JP7454589B2 - セロトニン5-ht2b阻害化合物 - Google Patents
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Description
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
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(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン、
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(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(6-フェニルピリジン-3-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
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(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)フェニル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
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(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-1-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
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(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1-フェニル-1H-インドール-5-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)フェニル)メタノン、
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(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
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[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノン、
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(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
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(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
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(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。
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(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。
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[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノン、
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(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む。さらに別の態様では、組成物は、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、組成物は、経口または非経口注射によって投与される。別の態様では、組成物は、経口投与される。さらに別の態様では、組成物は、皮下注射または筋肉内注射によって投与される。別の態様では、組成物は、少なくとも1日1回投与される。さらに別の態様では、組成物は、1日1回投与される。さらに別の態様では、組成物は、1日1回、経口投与される。
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
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(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む。さらに別の態様では、組成物は、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、組成物は、経口または非経口注射によって投与される。別の態様では、組成物は、経口投与される。さらに別の態様では、組成物は、皮下注射または筋肉内注射によって投与される。別の態様では、組成物は、少なくとも1日1回投与される。さらに別の態様では、組成物は、1日1回投与される。さらに別の態様では、組成物は、1日1回、経口投与される。
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(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、および
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む。別の態様では、組成物は、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、組成物は、経口または非経口注射によって投与される。別の態様では、組成物は、経口投与される。さらに別の態様では、組成物は、皮下注射または筋肉内注射によって投与される。別の態様では、組成物は、少なくとも1日1回投与される。さらに別の態様では、組成物は、1日1回投与される。さらに別の態様では、組成物は、1日1回、経口投与される。
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む。さらに別の態様では、組成物は、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む。別の態様では、組成物は、経口または非経口注射によって投与される。別の態様では、組成物は、経口投与される。さらに別の態様では、組成物は、皮下注射または筋肉内注射によって投与される。別の態様では、組成物は、少なくとも1日1回投与される。さらに別の態様では、組成物は、1日1回投与される。さらに別の態様では、組成物は、1日1回、経口投与される。
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(フェニルアミノ)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(6-フェニルピリジン-3-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)フェニル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(9H-カルバゾール-2-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(ジベンゾ[b,d]フラン-3-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-1-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1-フェニル-1H-インドール-5-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1H,1’H-[3,4’-ビインドール]-6-イル)メタノン、
[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。さらに別の態様では、動物は伴侶動物である。別の態様では、伴侶動物は、イヌである。
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。さらに別の態様では、動物は、伴侶動物、好ましくはイヌである。
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、および
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。別の態様では、動物は、伴侶動物である。別の態様では、伴侶動物は、イヌである。
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される。さらに別の態様では、動物は伴侶動物である。別の態様では、伴侶動物は、イヌである。
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(フェニルアミノ)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(6-フェニルピリジン-3-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)フェニル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(9H-カルバゾール-2-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(ジベンゾ[b,d]フラン-3-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-1-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1-フェニル-1H-インドール-5-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1H,1’H-[3,4’-ビインドール]-6-イル)メタノン、
[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の使用である。別の態様では、動物は、伴侶動物である。別の態様では、伴侶動物は、イヌである。
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の使用である。別の態様では、動物は、伴侶動物である。別の態様では、伴侶動物は、イヌである。
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、および
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の使用である。別の態様では、動物は、伴侶動物である。別の態様では、伴侶動物は、イヌである。
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の使用である。別の態様では、動物は、伴侶動物である。別の態様では、伴侶動物は、イヌである。
本明細書に記載され、かつ特許請求される本発明の目的のために、以下の用語および語句を、以下のように定義する。
4-オキソピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(5g、25.12mmol)、1H-イミダゾール-2-アミン塩酸塩(4.48g、37.68mmol)、トリメチルアミン(10.31mL、75.36mmol)、およびチタン(IV)イソプロポキシド(15.22mL、50.24mmol)の混合物を、THF(100mL)中で、25℃で一晩撹拌した。次いで、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(2.37g、37.68mmol)およびメタノール(10mL)を添加した。反応混合物を、25℃で4時間維持した。水(100mL)および酢酸エチル(100mL)を添加し、有機層を分離し蒸発させて、油状物を得た。これをクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
4-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、3.7mmol)を、ジオキサン(10mL)中4NのHCl中で、25℃で4時間撹拌した。混合物を蒸発させて、標題化合物を褐色の固体として得た。
4’-フルオロ-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸(500mg、2.31mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、6.94mmol)をDMF(20mL)中で撹拌した。それに、室温でHATU(1.3g、3.47mmol)を添加し、10分間撹拌した。次いで、4-(1H-イミダゾール-2-イルアミノ)ピペリジン塩酸塩(701mg、3.47mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。反応が完了したら、それを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.95(bs,1H),7.94(d,1H),7.78-7.73(m,4H),7.49(d,2H),7.33(t,2H),6.99(s,2H),4.50(bs,1H),3.8-3.6(m,2H),3.16-2.97(m,2H),2.1-1.8(m,2H),1.6-1.4(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=365.1。
DMF(10mL)中の(3-ブロモフェニル)(メチル)スルファン(1.5g、7.38mmol)および(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(1.72g、9.6mmol)の撹拌した溶液に、25℃でK3PO4(4.69g、22.1mmol)を添加した。反応混合物を10分間アルゴンで飽和した。それに、PdCl2(dppf)DCM(301mg、0.36mmol)を添加し、80℃で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機部分を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
メタノール/H2O(20+8mL)中の3’-(メチルチオ)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル(1g、3.8mmol)の撹拌した溶液に、25℃でペルオキシ一硫酸カリウム化合物(KHSO5・0.5KHSO4・0.5K2SO4;Oxone(登録商標))(3.5g、11.6mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを蒸発させ、粗反応混合物を得た。それを酢酸エチル100mLで希釈し、ブラインで洗浄した。有機部分を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
THF/メタノール/H2O(12+4+2mL)中の3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸メチル(1g、3.4mmol)の撹拌した溶液に、25℃で水酸化リチウム一水和物(434mg、10.3mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを蒸発させ、粗反応混合物を得た。0℃で1NのHCl(10mL)で酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を白色の固体として得た。粗表題化合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-カルボン酸(500mg、1.81mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.98mL、5.43mmol)を、DMF(10mL)中で撹拌した。それに、室温でHATU(1.03g、2.71mmol)を添加し、10分間撹拌した。次いで、4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン塩酸塩(460mg、2.41mmol(スキーム5))を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中3%メタノール)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 13.19(bs,1H),8.2(s,1H),8.09(d,1H),7.95(d,1H),7.87(d,2H),7.78(t,1H),7.55(d,2H),7.20(s,2H),4.54(bs,1H),3.72-3.71(m,1H),3.31(s,3H),3.17-3.11(m,2H),2.98(bs,1H),2.02-1.91(m,2H),1.73(bs,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=410.1。
DME/H2O(18+2mL)中の3-ブロモ-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、3.37mmol)および(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(725mg、4.05mmol)の撹拌した溶液に、25℃でNa2CO3(1.07g、10.13mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間飽和した。それに、Pd(Ph3P)4(390mg、0.33mmol)を添加し、85℃で16時間撹拌した。反応をTLC&LCMSによって監視した。反応が完了したら、それを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機部分を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。
THF/メタノール/H2O(12+4+2mL)中の3-(4-(メトキシカルボニル)フェニル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(500mg、1.42mmol)の撹拌した溶液に、25℃で水酸化リチウム一水和物(180mg、4.27mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をTLCによって監視した。反応が完了したら、それを蒸発させ、粗反応混合物を得た。0℃で1NのHCl(10mL)で酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を白色の固体として得た。粗表題化合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
4-(1H-インドール-3-イル)安息香酸(280mg、1.18mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.64mL、3.54mmol)をDMF(10mL)中で撹拌した。それに、室温でHATU(672mg、1.77mmol)を添加し、10分間撹拌した。次いで、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン塩酸塩(308mg、1.53mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。反応が完了したら、それを水(1000mL)で希釈し、酢酸エチル(2×500mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.45(bs,2H),7.90(d,1H),7.79-7.75(m,3H),7.46-7.44(m,3H),7.18-7.09(m,2H),6.54(bs,1H),4.45(bs,1H),3.83(bs,1H),3.32-2.86(m,3H),2.07(s,3H),1.90(bs,2H),1.75-1.60(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=385.1。
トルエン/エタノール/H2O(15+5+2mL)中の3-ブロモ-1H-インダゾール(1.5g、7.6mmol)および(4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸(1.5g、8.3mmol)の撹拌した溶液に、25℃でNa2CO3(2.4g、22.8mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間飽和した。それに、Pd(Ph3P)4(870mg、0.7mmol)を添加し、100℃で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。有機部分を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)により精製して、標題化合物を淡黄色の固体として得た。
THF/メタノール/H2O(15+5+2mL)中の4-(1H-インダゾール-3-イル)安息香酸メチル(990mg、3.92mmol)の撹拌した溶液に、25℃で水酸化リチウム一水和物(824mg、19.62mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をTLCによって監視した。反応が完了したら、それを蒸発させ、粗反応混合物を得た。0℃で1NのHCl(10mL)で酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を白色の固体として得た。粗表題化合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
4-(1H-インダゾール-3-イル)安息香酸(900mg、3.78mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.07mL、11.3mmol)をDMF(20mL)中で撹拌した。それに、室温でHATU(2.1g、5.67mmol)を添加し、10分間撹拌した。次いで、4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン塩酸塩(912mg、4.53mmol)を添加し、混合物を16時間撹拌した。反応が完了したら、それを水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機部分を乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)により精製して、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 13.34(s,1H),11.54(bs,1H),8.1-8.06(m,3H),7.60(d,1H),7.54(d,2H),7.43(t,1H),7.23(t,1H),6.57(s,1H),4.49(bs,1H),3.78(bs,1H),3.25-3.1(m,1H),2.85-3.0(m,2H),2.08(s,3H),1.97-1.80(m,2H),1.70-1.60(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=386.2。
ジクロロメタン(30mL)中の4-アミノ安息香酸エチル(1g、6.0536mmol)、フェニルボロン酸(2当量、1.48g、12.107mmol)、酢酸銅(II)(1.5当量、1.65g、9.0805mmol)、モレキュラーシーブ(4A、活性化、100mg)、ピリジン(4当量、1.96mL、24.215mmol、100質量%)の混合物を、乾燥空気中で室温で4日間撹拌した。混合物をDCMで希釈し、5%アンモニア溶液で洗浄し、シリカおよびMgSO4を通して濾過し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を得た。残渣をクロマトグラフィー(DCM)により精製し、標題化合物を白色のろう状固体として得た。
4-アニリノ安息香酸エチル(C、617mg、2.714mmol、100質量%)をメタノール(10mL)に溶解し、それに、水中2Mの水酸化ナトリウム(4当量、5.1mL、10.86mmol)を添加し、30分間にわたって70℃まで加熱した後、室温に冷却し、3日間撹拌した。2MのHCl(水溶液)(10mL)を添加し、混合物をDCMで抽出し、蒸発させて、4-アニリノ安息香酸を白色の固体として得た。
4-アニリノ安息香酸(150mg、0.7036mmol)、HATU(1.5当量、4.1mg、1.055mmol)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(5当量、0.61mL、3.518mmol)を、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中で10分間撹拌した。それに、室温で4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン、2,2,2-トリフルオロ酢酸(E、1.2当量、517mg、0.8443mmol、62質量%)を添加し、7日間撹拌した。溶液をSFC精製により精製し、(4-アニリノフェニル)-[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]メタノンを白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.8(bs,1H),8.45(s,1H),7.28(t,4H),7.14(d,2H),7.06(d,2H),6.94-6.83(m,3H),4.1(bs,1H),3.15-2.9(m,3H),1.97-1.85(m,3H),1.73-1.57(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=347.2。
DMF(10mL)中の4-ブロモ安息香酸(200mg、1mmol)の撹拌した溶液に、HATU(570mg、1.5mmol)を添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下で、室温で15分間撹拌し、0℃までさらに冷却した。DIPEA(0.55mL、3mmol)および化合物4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(151mg、1mmol)を上記反応混合物に添加し、16時間撹拌した。反応混合物を過剰のDCMで希釈し、水およびブライン溶液洗浄を行い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た。粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製した。(SiO2230-400)DCM中5%MeOHを溶出剤として使用することにより化合物を溶出して、標題化合物を白色の固体として得た。
10mLの引張シールチューブに、窒素下で、3(90mg、0.270mmol)、4(52mg、0.216mmol)、炭酸ナトリウム(25mg、0.810mmol)、およびPd(dppf)Cl2DCM(22mg、0.027mmol)、ジオキサン(6mL)、ならびに水(3mL)を充填した。反応混合物を、窒素ガスで5分間パージし、密封した。反応混合物を、65℃で30時間加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、DCM(30mL)と水(20mL)との間で分配した。水層をDCM(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を、ブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、130mgの褐色の固体を粗製物として得た。粗生成物を、分取HPLC精製により精製した。画分を含有する生成物を凍結乾燥させ、標題化合物をオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(d4-MeOD,400MHz):δ ppm 7.8(d,2H),7.55(d,2H),7.42(d,1H),7.31(d,1H),7.25-7.15(m,1H),7.15-7.05(m,3H),6.6(d,1H),4.8(bs,1H),4.02(bs,1H),3.25-3.0(m,2H),2.25-1.75(m,4H)。LC-MS(m/z):[M+H]=371.2。
DMSO(20mL)中の1H-インドール(1g、8.54mmol)および4-ヨード安息香酸(2.33g、9.40mmol)の撹拌した溶液に、25℃でK2CO3(3.5g、25.6mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間飽和した。それに、CuI(324mg、1.70mmol)および8-ヒドロキシキナルジン(407mg、2.56mmol)を添加し、90℃で24時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを水(100mL)で希釈し、0℃で1.5NのHClで酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、4-(1H-インドール-1-イル)安息香酸を褐色の固体として得、さらに精製せずに次のステップで使用した。
4-(1H-インドール-1-イル)安息香酸(350mg、1.47mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、3.1mmol)をDMF(10mL)中で撹拌した。それに、室温でHATU(841mg、2.21mmol)を添加し、10分間撹拌した。次いで、4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン塩酸塩(302mg、1.62mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ ppm 7.73-7.60(m,7H),7.25-7.14(m,4H),6.75(d,1H),4.55(bs,1H),3.95(bs,1H),3.20-2.9(m,3H),2.00(bs,2H),1.90-1.65(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=371.1。
DMSO(10mL)中の1H-インドール-5-カルボン酸メチル(0.5g、2.85mmol)およびヨードベンゼン(0.64g、3.14mmol)の撹拌した溶液に、25℃でK2CO3(1.2g、8.57mmol)、CuI(0.011g、0.57mmol)、および8-ヒドロキシキナルジン(0.136g、0.857mmol)を添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。有機部分を乾燥させて濃縮し、フラッシュカラム精製して(ヘキサン中30%酢酸エチル)、標記化合物を褐色の液体として得た。
THF/メタノール/H2O(6+2+2mL)中の1-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸メチル(0.7g、2.78mmol)に、25℃で水酸化リチウム一水和物(0.35g、8.36mmol)を添加した。反応混合物を25℃で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを濃縮し、粗反応混合物を得た。粗反応塊(reaction mass)を、0℃で1.5NのHCl(2mL)で酸性化した。得られた固体を濾過し、水で洗浄して、標題化合物を白色の固体として得た。表題化合物をさらに精製せずに次のステップで使用した。
1-フェニル-1H-インドール-5-カルボン酸(200mg、0.84mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.45mL、2.52mmol)をDMF(10mL)中で撹拌した。それに、室温でHATU(479mg、1.26mmol)を添加し、10分間撹拌した。次いで、4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン塩酸塩(190mg、1.08mmol)を添加し、混合物を室温で16時間撹拌した。反応をTLCおよびLCMSによって監視した。反応が完了したら、それを酢酸エチル(100mL)で希釈し、水(2×50mL)で洗浄した。有機部分を乾燥させて濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中5%メタノール)により精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δ ppm 7.75-7.73(m,2H),7.62-7.58(m,5H),7.44-7.41(m,1H),7.25(dd,1H),7.08(s,2H),6.77(d,1H),4.31(bs,1H),3.44(bs,1H),3.10-2.90(m,3H),1.91(d,2H),1.76-1.65(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=371.2。
THF(50mL)中の2-メチル-1H-インドール(5g、16.84mmol)の撹拌した溶液に、0℃でN-ブロモスクシンイミド(3.15g、17.68mmol)を少しずつ添加した。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。完了後、反応混合物を冷水(100mL)でクエンチし、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗塊をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~10%酢酸エチル)により精製して、3-ブロモ-2-メチル-1H-インドールを白色の固体として得た。
DCM(30mL)中の3-ブロモ-2-メチル-1H-インドール(2g、9.52mol)の撹拌した溶液に、0℃で二炭酸ジ-tert-ブチル(2.84mL、12.38mmol)、DIPEA(3.31mL、19.05mmol)、続いてDMAP(233mg、1.91mmol)を添加した。得られた反応混合物を室温で4時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~10%酢酸エチル)により精製して、3-ブロモ-2-メチル-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを白色の固体として得た。
ジオキサン(30mL)中の3-ブロモ-2-メチル-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(1g、3.23mol)の撹拌した溶液に、ビスピナコラトジボロン(1.23g、4.84mmol)および酢酸カリウム(950mg、9.68mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、Pd(PPh3)2Cl2(240mg、0.32mmol)を添加した。得られた混合物を、100℃で16時間加熱した。完了後、反応混合物を、短いセライトパッドを通して濾過し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中5~10%酢酸エチル)により精製して、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルを白色の固体として得た。
2-メチルテトラヒドロフラン(5mL)および水(0.5mL)中の(4-ブロモフェニル)-[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]メタノン(200.0mg、0.58mmol)の撹拌した溶液に、2-メチル-3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)インドール-1-カルボン酸 tert-ブチル(246.21mg、0.69mmol)および炭酸カリウム(238.28mg、1.72mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、Pd(PPh3)2Cl2(36.31mg、0.05mmol)を添加した。得られた混合物を、85℃で16時間加熱した。完了後、反応混合物を、短いセライトパッドを通して濾過し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20~40%酢酸エチル)により精製して、2-メチル-3-(4-{[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチルをオフホワイト色の固体として得た。
DCM(2mL)中の2-メチル-3-(4-{[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)-1H-インドール-1-カルボン酸tert-ブチル(100.0mg、0.20mmol)の撹拌した溶液に、0℃でジオキサン中のHCl(4M、2mL、8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で6時間撹拌した。完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ジクロロメタン中10%メタノール(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2~5%メタノール)により精製して、(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノンを白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,100℃で400MHz):δ ppm 11.08(bs,1H),10.89(bs,1H),7.57-7.54(m,3H),7.48(d,2H),7.35(d,1H),7.10-6.99(m,2H),6.54(bs,1H),4.13(d,2H),3.19-3.12(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.49(s,3H),2.11(s,3H),1.97-1.92(m,2H),1.79-1.69(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=399.2。
ジオキサン(30mL)中の1-[(4-ブロモフェニル)カルボニル]-4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(3.5g、10.05mmol)の撹拌した溶液に、ビスピナコラトジボロン(3.83g、15.07mmol)および酢酸カリウム(2.96g、30.15mmol)を添加した。それをアルゴンで10分間脱気し、Pd(PPh3)2Cl2(705mg、1.01mmol)を添加した。得られた混合物を、90℃で16時間加熱した。完了後、反応混合物を、短いセライトパッドを通して濾過し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5~10%メタノール)により精製して、4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジンを褐色の固体として得た。
2-メチルテトラヒドロフラン(6mL)および水(2mL)中の6-ブロモ-1H-インドール(100.0mg、0.51mmol)の撹拌した溶液に、[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]メタノン(241.84mg、0.61mmol)および炭酸カリウム(211.53mg、1.53mmol)を添加した。それをアルゴンで10分間脱気し、PdCl2(PPh3)2(35.81mg、0.05mmol)を添加した。得られた混合物を、80℃で10時間加熱した。完了後、反応混合物を、短いセライトパッドを通して濾過し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2~5%メタノール)により精製して、(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノンを白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,100℃で400MHz):δ ppm 11.10(bs,1H),10.87(bs,1H),7.72(t,3H),7.63(d,1H),7.47(d,2H),7.34(d,2H),6.62(bs,1H),6.46(bs,1H),4.10-4.06(m,2H),3.14(t,2H),2.97-2.95(m,1H),2.15(s,3H),1.96-1.93(m,2H),1.74-1.72(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=385.2。
THF(20mL)中の3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボン酸(1g、4.19mmol)の攪拌した溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.16mL、12.56mmol)およびHATU(2.07g、5.44mmol)を添加し、10分間撹拌した。4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(759mg、5.02mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。完了後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、DCM(2×50mL)中10%メタノールで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM中2~5%メタノール)により精製して、3-ブロモ-6-{[4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドールを白色の固体として得た。
ジオキサン(2.5mL)、DMF(0.5mL)、および水(0.5mL)中の3-ブロモ-6-{[4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール(300.0mg、0.81mmol)および1H-インドール-4-イルボロン酸(168.84mg、1.05mmol)の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム(256.39mg、2.42mmol)を添加した。それをアルゴンで10分間脱気し、PdCl2(dppf)(59mg、0.08mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下で100℃で1時間加熱した。完了後、揮発物を減圧下で除去し、水(50mL)で希釈し、ジクロロメタン中10%メタノール(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2~5%メタノール)、続いて分取HPLCにより精製して、[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-4-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノンを白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,100℃で400MHz):δ ppm 11.38(bs,1H),11.17(bs,1H),10.82(bs,1H),7.74(d,1H),7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.23(d,1H),7.17(t,1H),7.11(d,1H),6.95(bs,1H),6.78(bs,1H),6.56-6.53(m,1H),4.18-4.14(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.04-2.98(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.81-1.75(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=410.2。
THF(20mL)中の3-ブロモ-1H-インドール-6-カルボン酸(1g、4.19mmol)の攪拌した溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.16mL、12.56mmol)およびHATU(2.07g、5.44mmol)を添加し、10分間撹拌した。4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン(829mg、5.02mmol)を添加し、得られた混合物を室温で16時間撹拌した。完了後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、ジクロロメタン中10%メタノール(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗材料を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2~5%メタノール)により精製して、3-ブロモ-6-{[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドールを白色の固体として得た。
ジオキサン(2.5mL)、DMF(0.5mL)、および水(0.5mL)中の3-ブロモ-6-{[4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1H-インドール(250.0mg、0.65mmol)およびフェニルボロン酸(102.74mg、0.84mmol)の撹拌した溶液に、炭酸ナトリウム(205.90mg、1.94mmol)を添加した。混合物をアルゴンで10分間脱気し、PdCl2(dppf)(47.38mg、0.07mmol)を添加した。得られた混合物を、マイクロ波照射下で100℃で1時間加熱した。完了後、揮発物を減圧下で除去し、水(50mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2~5%メタノール)、続いて分取HPLCにより精製して、標題化合物を白色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,20℃で400MHz):δppm 11.55(bs,1H),11.48(bs,1H),7.89(d,1H),7.81(s,1H),7.69(d,2H),7.50(s,1H),7.44(t,2H),7.25(t,1H),7.13(d,1H),6.66-6.40(bs,1H),3.98-3.88(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.08(s,3H),1.91-1.85(m,2H),1.70-1.64(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=385.2。
2-メチルテトラヒドロフラン(15mL)および水(5mL)中の3-ブロモ-5-フルオロ-1-トシル-1H-インドール(600.0mg、1.63mmol)の撹拌した溶液に、4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-1-{[4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル]カルボニル}ピペリジン(772.81mg、1.96mmol)および炭酸カリウム(675.57mg、4.89mmol)を添加した。反応混合物をアルゴンで10分間脱気し、Pd(PPh3)2Cl2(35.81mg、0.05mmol)を添加した。得られた混合物を、85℃で16時間加熱した。完了後、反応混合物を、短いセライトパッドを通して濾過し、水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中5~10%メタノール)により精製して、5-フルオロ-3-(4-{[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-1H-インドールを褐色の固体として得た。
メタノール:THF(12mL、1:1)中の5-フルオロ-3-(4-{[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)-1-[(4-メチルベンゼン)スルホニル]-1H-インドール(200.0mg、0.75mmol)の撹拌した溶液に、0℃で4MのNaOH(0.45mL、1.8mmol)を滴加した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、4時間撹拌した。完了後、それを水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗化合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中2~5%メタノール)により精製して、5-フルオロ-3-(4-{[4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}フェニル)-1H-インドールをオフホワイト色の固体として得た。1H NMR(d6-DMSO,100℃で400MHz):δppm 11.23(bs,2H),7.76(s,1H),7.72(d,2H),7.57(d,1H),7.48-7.45(t,2H),6.99(t,1H),6.53(bs,2H),4.11(d,2H),3.15(t,2H),2.85-2.80(m,1H),2.11(s,3H),1.97-1.93(m,2H),1.77-1.69(m,2H)。LC-MS(m/z):[M+H]=403.2。
比較評価では、セロトニン5-HT2BおよびhERGの受容体親和性(IC50)を本発明の化合物と比較した。本発明の化合物および比較対象のそれぞれの阻害データを表2に示す。最大半量(50%)阻害濃度(IC50)は、特定の生物学的機能、すなわち受容体を阻害する化合物の効力の尺度である。いくつかの比較対象は、以前にWO2010/080357に記載された。観察されるように、コア分子において若干の変更、例えば、a)CA-1のメチレンリンカーを、Ex-1のアミンに変更すること、b)パラ-フッ素(CA-4)またはパラ-シアノ(CA-5)の代わりに置換(メタ)スルホニルメチル(Ex-2)、c)フッ素(CA-4)またはシアノ(CA-5)の代わりにCF3(Ex-3)、およびd)パラ-フッ素(CA-4)の代わりに置換メタ-塩素(Ex-10)が行われ、5-HT2Bおよび/またはhERGの阻害活性において予測されない結果をもたらした。本発明の化合物のいくつかについて、本発明の実施例を比較類似体から区別する比較表を表1に提供する。比較類似体(CA-1~CA-7)を以下に示す。
イヌ5-HT2B受容体を安定して発現するCHO-K1細胞を、20μlの培養培地(透明底の384ウェルブラックプレートのGlutaMAX(商標)高グルコース+5%透析FBS+10mMのHEPES+1×MEM非必須アミノ酸を含むDMEMに、37℃および5%CO2で少なくとも18時間、ウェルあたり20,000細胞で播種した。細胞プレートに、20mMのHEPESおよび5mMのプロベネシド、pH7.4で補充したカルシウムおよびマグネシウムを含有するHBSSにおいて調製したFLIPR(登録商標)カルシウム5アッセイキットを20μl/ウェルで充填し、37℃および5%のCO2で30分間、次いで室温でさらに30分間インキュベートした。細胞内カルシウム応答を、室温で、470~495nmの励起波長および515~575nmの発光波長でのカルシウム5色素の動態応答を測定するFLIPR Tetra(登録商標)機器を使用して測定した。細胞を、初期ベースラインを記録した後、5×濃度のアンタゴニスト(10μl/ウェル)で最初に曝露し、カルシウム応答をほぼ2分間記録した。最初のアンタゴニスト曝露が完了した後、細胞プレートを、FLIPR Tetra(登録商標)機器において室温で10分間インキュベートした。最後に、10分間の室温でのインキュベーション後に第2の動態アッセイを行い、初期ベースラインを記録した後のEC80濃度のセロトニン(15μl/ウェル)の阻害応答を測定した。試験した各アンタゴニストについてIC50濃度を決定した。
本発明の化合物および陽性対照(シサプリド;0.001~3μM)のストック溶液をDMSO中で調製した。ストック溶液を、HEPES緩衝生理食塩水溶液に希釈した。試験および対照溶液は、0.3%DMSOを含有した。完全長hERG cDNAで安定してトランスフェクトされたヒトhERG/HEK293腎上皮細胞を、10%ウシ胎仔血清、100U/mLペニシリンGナトリウム、100μg/mLの硫酸ストレプトマイシン、および500μg/mLのG418で補充したダルベッコの改変イーグル培地/栄養混合物F-12(D-MEM/F-12)中で培養した。試験前に、培養皿中の細胞をハンクス平衡塩溶液(HBSS)ですすぎ、アキュターゼで剥離した。IonWorks Barracuda(商標)システムで使用する直前に、細胞を緩衝生理食塩水(HB-PS)緩衝液で洗浄して、アキュターゼを除去し、5mLのHB-PSに再懸濁した。試験物の効果は、IonWorks Barracuda(商標)システム(Molecular Devices Corporation、Union City,CA)を使用して評価した。全細胞を記録するためのHEPES緩衝細胞内溶液を、Population Patch Clamp(商標)(PPC)平面電極の細胞内区画に充填した。細胞外緩衝液(HB-PS)をPPC平面電極プレートウェル(11μL/ウェル)に充填した。細胞懸濁液を、PPC平面電極(9μL/ウェル)のウェルにピペットで入れた。全細胞構成(穿孔パッチ)を確立した後、膜電流をIonWorks Barracuda(商標)システムのパッチクランプ増幅器を使用して記録した。電流の記録は、試験物を細胞(ベースライン)に適用する前に1回、試験物を適用した後に1回実施した。試験物の濃縮物をナイーブ細胞に適用した。各適用は、20μLの2×濃縮試験物溶液を、合計40μLの、PPCプレートの細胞外ウェルの最終体積に添加することからなった。各化合物濃度への曝露時間は5分であった。hERG電流は、0mVの保持電位(「ゼロ保持」手順)から、固定振幅を有するパルスパターンを使用して誘発された(第1のコンディショニングプレパルスは、60秒間にわたって10mVまで、第2のコンディショニングプレパルス:-90mV、20ms、試験パルス:100msにわたって+40mV)。hERG電流は、1msでのピーク電流と、+40mVまでの試験ステップの終了時の電流との差として測定した。IonWorks Barracuda(商標)システム操作ソフトウェア(バージョン2.0.2)を使用して、データ取得および分析を実施した。試験物を適用した後の電流振幅の減少を使用して、対照に対する遮断パーセントを計算した。各試験物濃度(n≧1)の結果を平均化し、平均値および標準偏差値を計算し、用量応答曲線を生成するために使用した。
Claims (15)
- (4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(フェニルアミノ)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(9H-カルバゾール-2-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-1-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1-フェニル-1H-インドール-5-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1H,1’H-[3,4’-ビインドール]-6-イル)メタノン、
[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される、化合物。 - (4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。 - (4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項2に記載の化合物。 - (4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。 - (4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノンまたは(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、およびそれらの獣医学的に許容される塩である、請求項4に記載の化合物。
- (4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(フェニルアミノ)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(9H-カルバゾール-2-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-1-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1-フェニル-1H-インドール-5-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1H,1’H-[3,4’-ビインドール]-6-イル)メタノン、
[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む、組成物。 - (4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物を含む、請求項6に記載の組成物。 - 前記組成物が、少なくとも1つの獣医学的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項6または7に記載の組成物。
- 粘液腫性僧帽弁疾患、うっ血性心不全、および/または無症候性心不全を有する動物を治療するための医薬を調製するための、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(フェニルアミノ)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(9H-カルバゾール-2-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-1-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1-フェニル-1H-インドール-5-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1H,1’H-[3,4’-ビインドール]-6-イル)メタノン、
[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される化合物の、使用。 - 粘液腫性僧帽弁疾患、うっ血性心不全、および/または無症候性心不全を有する動物を治療するための医薬を調製するための、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項9に記載の化合物の、使用。 - 粘液腫性僧帽弁疾患、うっ血性心不全、および/または無症候性心不全を有する動物を治療するための組成物であって、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-(メチルスルホニル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-フェノキシフェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(フェニルアミノ)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3’-クロロ-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、トリフルオロ酢酸塩、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(9H-カルバゾール-2-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-1-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-4-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1-フェニル-1H-インドール-5-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(5-(トリフルオロメチル)チオフェン-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-(1H-インドール-6-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(1H,1’H-[3,4’-ビインドール]-6-イル)メタノン、
[4-(1H-イミダゾール-2-イル)-1-ピペリジル]-[3-(1H-インドール-3-イル)-1H-インドール-6-イル]メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-2-イル)フェニル)メタノン、
(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(3-フェニル-1H-インドール-6-イル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)アミノ)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される、治療有効量の化合物を含む、組成物。 - 前記化合物が、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(トリフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-(4-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4-(2-メチル-1H-インドール-3-イル)フェニル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項11に記載の組成物。 - 前記化合物が、
(4-(1H-インドール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-インダゾール-3-イル)フェニル)(4-(5-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)メタノン、
(4-(1H-イミダゾール-2-イル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、および
(4-((1H-イミダゾール-2-イル)メチル)ピペリジン-1-イル)(4’-(ジフルオロメチル)-[1,1’-ビフェニル]-4-イル)メタノン、ならびにそれらの獣医学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項12に記載の組成物。 - 前記動物がイヌである、請求項11~13のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物が、経口、局所、または注射可能な投与経路によって前記動物に投与され、前記組成物が、少なくとも1日1回投与される、請求項14に記載の組成物。
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