JP5621148B2 - 5−ht2b受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−3−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
5−ht2b受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−3−カルボキサミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5621148B2 JP5621148B2 JP2010539267A JP2010539267A JP5621148B2 JP 5621148 B2 JP5621148 B2 JP 5621148B2 JP 2010539267 A JP2010539267 A JP 2010539267A JP 2010539267 A JP2010539267 A JP 2010539267A JP 5621148 B2 JP5621148 B2 JP 5621148B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- ethyl
- carboxamide
- pyrazole
- morpholin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/10—Laxatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Description
消化器での役割に関しては、電気刺激によるヒト腸管組織の収縮を抑制したことから、5−HT2B拮抗化合物が過敏性腸症候群に有用であることが示されている(特許文献1)。セロトニン刺激によるラット腸管組織の収縮を抑制したことから、5−HT2B拮抗化合物が機能性腸障害の治療に有効であるとの記載がある(特許文献2)。また、2,4,6−トリニトロベンゼンスルホン酸(以下TNBSと略す)処置ラットでは、結腸伸展刺激に対する痛覚閾値が低下することが報告されており、IBSにおける内臓知覚過敏モデルとされている。(非特許文献8)。
その他、一般的にIBSモデルと考えられているラットストレス誘発排便モデルにおいて、ストレス負荷による排便重量の増加を5−HT2B拮抗化合物が抑制し、下痢型IBSに有用であることが確認できる。さらに、ラットにストレス負荷を与えると、結腸伸展刺激に対する痛覚反応が増加し、5−HT2B拮抗化合物はその痛覚反応の増加を抑制する。
本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、当該化合物またはその薬理学的に許容される塩を有効成分とする5−HT2B受容体に関係する疾患の治療または予防剤、当該化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む医薬組成物、または当該化合物またはその薬理学的に許容される塩の使用方法を提供する。
[1]下記、一般式(I0)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
R1は炭素数1から6の直鎖状、分岐状、もしくは環状の低級アルキル基、または炭素数1から6の直鎖状、分岐状、もしくは環状のハロアルキル基;
R2は下記、一般式(Ar)で示される(ヘテロ)アリール環基;
R4は炭素数1から6の直鎖状、分岐状、もしくは環状の低級アルキル基、炭素数1から6の直鎖状、分岐状、もしくは環状のハロアルキル基、OH、OR1A、ハロゲン、−(CH2)aOH、CO2H、CONH2、CONHR1A、CONR1AR1A、CN、COR1A、NH2、NHR1A、NR1AR1A、NHCOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、SO2NH2、SO2NHR1A、SO2NR1AR1A、またはNHSO2R1Aであり、qが複数の場合、R4は同一でも異なってもよい。また、R4がR1Aを2個有する場合、それらは同一でも異なってもよく、場合によってはR1Aと他のR1Aとの間での結合も可能である;
R5は炭素数1から6の直鎖状、分岐状、もしくは環状の低級アルキル基、−(CH2)aOH、−(CH2)aOR1B、ハロゲン、CONH2、CONR1BR1B、COR1B、SO2R1B、−OCH2CH2NR1BR1Bまたは炭素数1から6の直鎖状、分岐状、もしくは環状のハロアルキル基であり、pが複数の場合、R5は同一でも異なってもよく、R5と他のR5との間での結合も可能である、;
R1A、R1Bはそれぞれ独立して炭素数1から6の直鎖状、分岐状、もしくは環状の低級アルキル基、または炭素数1から6の直鎖状、分岐状、もしくは環状のハロアルキル基;
aは0、1、または2;
mは0、1、または2;
nは1、または2;
pは0、1、2、3、4、または5;
qは0、1、2、または3;
XはCH2、NH、O、S、SO、SO2、CHR5、CR5R5(R5は前述と同意義で同一でも異なってもよい)、またはNR5(R5は前述と同意義);
Wは、XがCH2、NH、O、CHR5、CR5R5、またはNR5の場合には、酸素原子、(H,H)、(H,R5)、または(R5,R5)を表し、XがS、SO、SO2の場合には、(H,H)、(H,R5)、または(R5,R5)を表す。ただし、(H,H)、(H,R5)、または(R5,R5)は、Wが二つの一価の基を表し、その二つの一価の基がHとH、HとR5、またはR5とR5であることを意味する;
YはNH、NR1、O、またはS;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、およびZ6はそれぞれ独立してN、C、CH、またはCR4(R4は前述と同意義でZ1からZ6の中から1、2または3個は窒素原子を表してもよい)。]
[2]下記、一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
A環は、3から8員環でO、S、Nから選択されるヘテロ原子を0から4個含んでもよく;
R1はC1−C6アルキル基、またはC1−C6ハロアルキル基;
R2は飽和しているか、または、一部もしくは全部が不飽和である単環または二環のアリール環基であって、置換基R4で置換されてもよいアリール環基;
R3は水素原子またはハロゲン原子;
R4はC1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、OH、OR1A、ハロゲン、−(CH2)aOH、CO2H、CONH2、CONHR1A、CONR1AR1A、CN、COR1A、NH2、NHR1A、NR1AR1A、NHCOR1A、SR1A、SOR1A、SO2R1A、SO2NH2、SO2NHR1A、SO2NR1AR1A、またはNHSO2R1Aであり、qが複数の場合、R4は同一でも異なってもよい。また、R4がR1Aを2個有する場合、それらは同一でも異なってもよく、場合によってはR1Aと他のR1Aとの間での結合も可能である;
R5はC1−C6アルキル基、−(CH2)aOH、−(CH2)aOR1B、ハロゲン、CONH2、CONR1BR1B、COR1B、SO2R1B、−OCH2CH2NR1BR1BまたはC1−C6ハロアルキル基であり、pが複数の場合、R5は同一でも異なってもよく、R5と他のR5との間での結合も可能である;
R1A、R1Bはそれぞれ独立してC1−C6アルキル基、またはC1−C6ハロアルキル基;
aは0、1、または2;
nは1、または2;
pは0、1、2、3、4、または5;
qは0、1、2、または3。]
[3]R2が下記一般式Ar1、Ar2、Ar3、またはAr4で示される前記[2]に記載の化合物または、その薬学的に許容される塩。
R4およびqは前記[2]と同意義であり;
YはNH、NR6、O、またはS;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、およびZ6はそれぞれ独立してN、C、CH、またはCR4(Z1からZ6の中から1、2または3個は窒素原子を表してもよい);
R6は水素、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、C1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、ヒドロキシC1−C6アルキル基、ハロC1−C6アルコキシC1−C6アルキル基、ジC1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル基、モノC1−C6アルキルアミノC1−C6アルキル基、アミノC1−C6アルキル基、C3−C8シクロC1−C6アルキル基(該C3−C8シクロC1−C6アルキル基は、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシおよびC1−C6アシルオキシからなる群よりそれぞれ独立に選ばれる1または2の基で置換されてもよく、S(硫黄)、O(酸素)またはNR1を含んでもよい)、アミノカルボニルC1−C6アルキル基、モノC1−C6アルキルアミノカルボニルC1−C6アルキル基、ジC1−C6アルキルアミノカルボニルC1−C6アルキル基、ヒドロキシカルボニルC1−C6アルキル基およびC1−C6アルキルスルホニル基。]
R4およびqは前記[2]と同意義であり;
Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6、Z7およびZ8はそれぞれ独立してN、C、CH、またはCR4(Z1からZ8の中から1、2または3個は窒素原子を表してもよい)。]
[4]Ar1、Ar2、Ar3、またはAr4が下記一般式で示される前記[3]に記載の化合物または、その薬学的に許容される塩。
R4およびqは前記[2]と同意義であり;
R6は水素またはC1−C6アルキル基である。(R4)qは2つの環のどちらか一方または両方に置換していてもよい。]
[5]A環は、Nで結合するモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはアゼチジンであり;
nは1;
pは0、1、または2;
qは0、1、または2;
である前記[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[6]一般式(I)で示される化合物が、
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−5−{5−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−{7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−5−{5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{5−シアノ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{6−フルオロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]5−{5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{5−フルオロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−5−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−(4−アセトアミド−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;
5−{7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;
5−{6−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;
N−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−1−メチル−5−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;
N−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−1−メチル−5-{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;および5−{7−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド
からなる群より選択される前記[2]に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
[7]一般式(IA)で示される前記[2]に記載の化合物の中間体。
[式中、各記号は前記[2]と同意義である。]
[8]一般式(IB)で示される前記[2]に記載の化合物の中間体。
[9]前記[2]から[6]のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩を有効成分とする、5−HT2B受容体に関係する疾患の治療または予防剤。
[10]前記[2]から[6]のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[11]哺乳類対象において5−HT2B受容体によって媒介される疾患状態の治療または予防のための医薬組成物であって、有効量の前記[2]から[5]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
[12]前記[2]から[6]のいずれか一項に記載の化合物と別異の薬理学的活性剤との組合せを含む医薬組成物。
[13]5−HT2B受容体によって媒介される疾患状態の予防または治療における使用のための、前記[2]から[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
[14]5−HT2B受容体によって媒介される疾患状態の予防または治療のための医薬を製造するための、前記[2]から[6]のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
[15]前記[2]から[6]のいずれか一項に記載の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物の有効量をヒトまたは哺乳動物に投与することを特徴とする偏頭痛、炎症性痛覚、侵害受容性疼痛、線維筋痛症、慢性腰痛、内臓痛、胃食道逆流性疾患(GERD)、便秘、下痢、機能性胃腸疾患、過敏性腸症候群(IBS)、喘息、変形性関節炎、リウマチ性関節炎、クローン病、潰瘍性大腸炎、糸球体腎炎、腎炎、皮膚炎、肝臓炎、血管炎、腎虚血、脳卒中、心筋梗塞、脳虚血、アルツハイマー症、可逆的気道閉塞、成人呼吸器系統症候群、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、肺高血圧症(PH)、突発性間質性肺炎、気管支炎、肝線維症、多肺線維症、発性硬化症、抑うつ症、不安神経症、もしくは肥満の予防または治療方法、
に関する。
本発明の化合物とは、結合する5−HT2B受容体への結合親和性を有し、セロトニンが5−HT2B受容体へ結合する作用を阻害する活性(阻害活性)を表すIC50値が、好ましくは1000nM以下、より好ましくは100nM以下、さらにより好ましくは10nM以下、もっとも好ましくは1nM以下である。
ここで、「他の受容体」とは、既存の非選択的セロトニン拮抗剤において報告される他の受容体であって、ことに好ましくない作用に関与する受容体である。特に、5−HT2B選択的拮抗化合物として5−HT2A、5−HT2Cに対しての選択性を評価した後、代表的な化合物について、既存受容体及び酵素への影響を評価することが好ましい。
不飽和単環の基の例としては、フェニル基、ピラゾリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、チオフェニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基基、フラザニル基などを挙げることができる。
不飽和二環の基の例としては、ナフチル基、ベンゾフラニル基、イソベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、シンノリニル基、フタラジニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基などを挙げることができる。
飽和の環の基の例としては、上記の不飽和単環または不飽和二環の不飽和部分の一部または全部を飽和させた環の基を挙げることができる。
「R1Bと他のR1Bとの間での結合も可能」とは、上記と同意義で、R1AをR1Bと読み替える。
離脱可能な置換基とは、例えば、エトキシ、フェノキシ、ハロゲン、アルコキシカルボニルオキシ、アリルオキシカルボニルオキシ、イミダゾール−1−イル、4−ニトロフェノキシ基等をさすが、これらに限定されるものではない。
通常、酸付加塩は、非毒性塩を形成する酸から形成される。酸付加塩として具体的には、例えば酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩もしくは炭酸塩、重硫酸塩もしくは硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グリコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、イセチオン酸塩、乳酸、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩もしくはリン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩等が挙げられる。
また、塩基付加塩は、非毒性塩を形成する塩基から形成される。塩基付加塩として具体的には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミン、亜鉛塩等が挙げられる(必要であれば、StahlおよびWermuthによる「Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use」(Wiley−VCH,Weinheim,Germany,2002)を参照)。
本発明の化合物には、本明細書において前に定義されている一般式(I)の化合物、多形体、プロドラッグ、ならびに本明細書において後で定義されるそれらの異性体(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む)ならびに一般式(I)の同位体標識化合物を含む。
本発明によるプロドラッグは、例えば、一般式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H.Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier,1985)に記載の「プロモエティ(pro−moieties)」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。最後に、一般式(I)の特定の化合物は、薬理作用は減弱されているが、それら自体で一般式(I)の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことができる場合がある。
2種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの1個または複数の混合物を含む一般式(I)の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、D−乳酸塩またはL−リジン塩であるか、あるいはラセミである、例えば、DL−酒石酸塩またはDL−アルギニン塩である酸付加塩または塩基塩も本発明に含まれる。
あるいは、ラセミ化合物(またはラセミ前駆体)を、適当な光学活性化合物、例えばアルコール、または、一般式(I)の化合物が酸性または塩基性部分を含む場合には、酒石酸または1−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な1個または複数の鏡像異性体に変換することができる。
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる(必要であれば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley, New York, 1994.)を参照)。
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、36Clなどの塩素、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリン、および35Sなどのイオウの同位体を含む。
重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、1Hの通常化合物と目的によって使い分けることができる。
11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)研究において有用である。
一般式(I)の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素−14、すなわち14Cは、組み入れの容易さおよび敏速な検出手段に鑑みてこの目的に特に有用である。
本発明の一般式(I)の化合物は、自体公知の調製方法、または下記の反応スキームにおいて図示される一般的な手順もしくは調製方法に従って調製することができる。他に指示がない限り、続く反応スキームおよび考察におけるR1〜R5ならびにX、YおよびZは、上記で定義されている通りである。以下に使用する用語「保護基」は、T.W. Greene他によって編集されたProtecting Groups in Organic Synthesis (John Wiley & Sons, 1999)に記載の典型的なヒドロキシ、アセチレンまたはアミノ保護基から選択されるヒドロキシまたはアミノ保護基を意味する。さらに一般反応式に記載された各化合物は、反応を阻害しないのであれば、塩を形成していてもよく、かかる塩としては化合物(I)の塩と同様の塩等である。また、本発明化合物のプロドラッグは上記保護基と同様、原料および中間体の段階で特定の基を導入、或いは得られた化合物を用いて反応を行うことで調製できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者により公知の方法を適用することにより行うことができる。
このステップにおいて、式IIIのヨウ素化合物は、式IIから適切なヨウ素化剤の存在下、ジアゾニウム塩中間体を経由して1ポットでの調製またはジアゾニウム塩形成後、適切なヨウ素化剤の添加で調製することができる。ジアゾニウム塩形成は、従来公知の手順によって行うことができる。典型的な手順として、ジアゾニウム化は、酸性溶液下、亜硝酸ナトリウムを用いて行われる。適切な酸性溶液としては、例えば、酢酸、塩酸、ギ酸または硫酸の水溶液が挙げられ、中でも酢酸が好ましい。この反応時間は、10分〜12時間程度でよく、一般的には30分〜6時間程度である。反応温度は、−20℃〜30℃程度でよく、一般的には−10℃〜5℃程度である。適切なヨウ素化剤の例としては、ヨウ化カリウム、ヨウ化ナトリウム、またはヨウ素が挙げられ、中でもヨウ化カリウムが好ましい。上記の反応スキームにおいてMeはメチル基を意味する(以下も同じ)。
このステップにおいて、式VIの化合物は、上記の工程A−1で準備された化合物(式III)とのアリールクロスカップリング反応を用いて調製することができる。適当な遷移金属触媒と塩基の存在下(または塩基の非存在下)でのカップリング条件で水−有機混合溶液中、または、有機溶媒中でのアリール金属試薬(IV)と式IIIのカップリングで調製することができる。アリール金属試薬での適切なR’sB置換基としては、例えば、(OH)2B、(O−低級アルキル)2B、(低級アルキル)2B、トリフルオロボレート(BF3 −)のカリウム塩(BF3K)が挙げられるが、(O−低級アルキル)2Bの場合は、低級アルキル間で環状であっても良い。遷移金属触媒の例としては、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、銅(0)、酢酸銅(I)、臭化銅(I)、塩化銅(I)、ヨウ化銅(I)、酸化銅(I)、トリフルオロメタンスルフォン酸銅(I)、酢酸銅(II)、臭化銅(II)、塩化銅(II)、ヨウ化銅(II)、酸化銅(II)、トリフルオロメタンスルフォン酸銅(II)、酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド等が挙げられる。中でも、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド、酢酸パラジウム(II)、ビス(アセトニトリル)ジクロロパラジウム(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライドが好ましい。アリール金属試薬としては、例えば、2−インドイルボロン酸誘導体のようなボロン酸試薬や2−インドイルボロン酸エステル誘導体のようなボロン酸エステル試薬が挙げられるが、それらに限定されるものではない。水−有機混合溶液としての適切な有機溶媒の例としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化リチウムや炭酸カリウム水溶液などの水溶性塩基の存在下もしくは非存在下でのテトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、メタノールやエタノールなどのアルコール類;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素なのハロゲン化炭化水素;またはジエチルエーテルなどが挙げられる。この反応は、適当な付加因子の存在下で実施できる。そのような付加因子の例としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン、1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、トリ−2−フリールホスフィン、2−(ジクロロヘキシルホスフィノ)ビフェニル、トリフェニルアルシン、テトラブチルアンモニウムクロライド、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸リチウム、塩化リチウム、トリエチルアミン、カリウム(またはナトリウム)メトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭酸セシウム、重炭酸ナトリウム(sodium bicarbonate)、またはヨウ化ナトリウムが挙げられる。この反応は、0℃〜200℃程度であり、一般的には20℃〜120℃程度である。反応時間は、5分〜96時間程度であり、一般的には30分〜24時間程度である。また、反応時において、マイクロ波反応装置を用いて反応を行うこともできる。また、YがNHの場合には窒素原子を低級アルコキシカルボニル基(たとえばBoc基)や(p−アルキル)ベンゼンスルホニル基(たとえばベンゼンスルホニルやp−トルエンスルホニル基)で保護している反応を行うこともできる。
上記のR’sB置換基で示される鈴木−宮浦クロスクロスカップリング以外にも、R’sB置換基の代わりにトリアルキルスズを用いるStilleクロスカップリング反応や、亜鉛−ハロゲン(ハロゲンとしては塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる)で代用される根岸カップリング反応も利用可能である。
このステップにおいて、一般式R2に対応する[5+6]環を有する複素環化合物(式VI)の調製は、適当な遷移金属触媒(イリジウムなど)と添加付加物体の存在下で、適当な有機溶媒を用いて、ピナコールボラン(HBpin)またはビス(ピナコレート)ジボラン(B2pin2,pin=Me4C2O2)と[5+6]環状複素環化合物(V)との炭素−水素ボ−リレーション反応(C−H borylation;T.Ishiyama et al.,Organic Synthesis(2005),82,126−133)により、アリールボロン酸エステルへと誘導することで調製することができる。誘導されたアリールボロン酸エステル体を式IIIとの鈴木−宮浦反応を行うことで、カップリング化合物である式(VI)が調製される。これらの反応は1ポット反応もしくは2段階の操作で実施できる。
遷移金属触媒としては、例えば、[Ir(OMe)(COD)]2(CODは1,5−シクロオクタジエン)、Cp*Rh(η4−C6Me6)(Cp*はC5Me5)、Ir(η5−C9H7)(COD)、[IrCl(COD)]2、[IrCl(COE)2]2、または、RhCl{P(i−Pr)3}(N2)等が挙げられる。添加付加物体としては、例えば、1,2−ビス(ジメチルホスフィノ)エタン(dmpe)、2,2’−ビピリジン(dpy)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(dtbpy)、または、dppe等が挙げられる。適当な有機溶媒としては、例えば、n−ヘキサン、または、シクロへキサンのような炭化水素類が挙げられる。実用的な調製としては、ヘキサン溶媒中、1/2[IrCl(COD)]2と4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジン(dtbpy)の組み合わせを触媒として、ピナコールボランまたはビス(ピナコレート)ジボランとアリール体を反応させる。続いて、調製されたアリールボロン酸エステル体と式IIIとの鈴木−宮浦反応によって、式VIへと変換させる。この反応は、工程A−2と本質的に同一であり、上述の工程A−2と同じように、工程A−2と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。但し、この反応を1ポットで行う際の鈴木−宮浦反応では、溶媒としてN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)または1,4−ジオキサン、塩基として固体リン酸カリウム(K3PO4)、パラジウム触媒としては、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロライド(PdCl2(dppf))の組み合わせが好ましい。
上記で記載された炭素−水素ボーリレーション,続く鈴木−宮浦反応と同様のアリールハライド(式III)への直接的2環性ヘテロアリール基(式V)導入反応は、パラジウム(非特許文献10)、ロジウム(非特許文献11)や銅(非特許文献12)で媒介さてる直接アリレーション(Direct Arylation)反応でも代用可能である。
Aldrichimica Acta Vol.40, No.2 (2007) 35-41. Tetrahedron Letter 49 (2008) 1598-1600
このステップにおいて、式VIIのカルボン酸化合物は、反応溶媒中での式VIのエステル化合物の加水分解によって調製することができる。
加水分解は、従来公知の手順によって行うことができる。典型的な手順において、加水分解は、塩基性条件下、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムまたは水酸化リチウムの存在下で行うことができる。適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−メトキシメタノール、またはエチレングリコールなどのアルコール;テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、または1,4−ジオキサンなどのエーテル類;N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類;ならびにジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド、または水などが挙げられる。この反応時間は、30分〜48時間程度であり、一般的に、60分〜30時間程度である。反応温度は、−20℃〜100℃程度であり、一般的に、20℃〜75℃程度である。
また、加水分解は、酸性条件下、例えば、塩化水素または臭化水素などのハロゲン化水素;p−トルエンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸などのスルホン酸;P−トルエンスルホン酸ピリジウム;ならびに酢酸またはトリフルオロ酢酸などのカルボン酸の存在下で行うことができる。適当な溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、2−メトキシメタノール、またはエチレングリコールなどのアルコール;テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタン(DME)、または1,4−ジオキサンなどのエーテル類;ジクロロメタン、または1,2−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)またはヘキサメチルリン酸トリアミドなどのアミド類;ならびにジメチルスルホキシド(DMSO)などのスルホキシド、または水などが挙げられる。この反応時間は、30分〜24時間程度であり、一般的には60分〜10時間程度である。反応温度は、−20℃〜100℃程度であり、一般的には0℃〜65℃程度である。
このステップにおいて、式IAのアミド化合物は、不活性溶媒中、カップリング剤の存在下または非存在下でのアミン化合物(式VIII)とカルボン酸化合物(式VII)とのカップリング反応によって調製することができる。また、この反応は、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)または1−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールなどの添加剤の存在下または非存在下でも行うことができる。適当な溶媒の例としては、例えばアセトン、ニトロメタン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、スルホラン、ジメチルスルホキシド(DMSO)、1−メチル−2−ピロリジノン(NMP)、2−ブタノン、アセトニトリル;ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類;ならびにテトラヒドロフランおよび1,4−ジオキサンなどのエーテル類が挙げられる。この反応時間は、5分〜1週間程度であり、一般的には30分〜24時間程度である。反応温度は、−20℃〜100℃程度であり、一般的には0℃〜60℃程度である。適当なカップリング試薬としては、ペプチド合成で通常使用される試薬であれば制限されないが、例えば、ジイミド(例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、水溶性カルボジイミド(WSC)、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HBTU)、2−エトキシ−N−エトキシカルボニル−1,2−ジヒドロキノリン、テトラフルオロホウ酸2−ブロモ−1−エチルピリジニウム(BEP)、塩化2−クロロ−1,3−ジメチルイミダゾリニウム、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシ−トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム(BOP)、アゾジカルボン酸ジエチル−トリフェニルホスフィン、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化 2−クロロ−1−メチルピリジニウム、N,N’−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−1−イルジエチルホスフェート、クロロギ酸エチルまたはクロロギ酸イソブチルが挙げられる。また、反応は、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、4−(ジメチルアミノ)ピリジンまたはトリエチルアミンなどの塩基の存在下で行うことが望ましい。式IAのアミド化合物は、塩化オキサリル、オキシ塩化リンまたは塩化チオニルなどのハロゲン化剤との反応によって得ることができるハロゲン化アシルを介して調製することもできる。得られるハロゲン化アシルで、このステップに記載の縮合剤試薬を用いることなく、式VIIIのアミン化合物を処理することにより、対応するアミド化合物(式IA)に変換することができる。
このステップにおいて、式IXの化合物は、式IIIのエステル化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、前述の工程A−4と本質的に同一であり、工程A−4と同じように、工程A−4と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
このステップにおいて、式Xの化合物は、式IXのカルボン酸化合物とアミン化合物(式VIII)とのアミド化反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程A−5と本質的に同一であり、工程A−5と同じように、工程A−5と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
このステップにおいて、式XIの化合物は、触媒量のパラジウム試薬と銅(I)塩または、触媒量のパラジウム試薬とホスフィンリガンドの存在下で、塩基を含む適当な反応溶液中、または塩基のみを反応溶媒として用いた条件下で、式Xと、例えばトリメチルシリル基などのトリアルキルシリル基で保護されたアセチレンとのクロスカップリング反応を用いて調製することができる。パラジウム試薬の例としては、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムとビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライドなどが好ましく挙げられる。銅(I)塩の例としては、ヨウ化銅(I)と臭化銅(I)などが好ましく挙げられる。ホスフィンリガンドとしては、ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(DPPB)などが好ましく挙げられる。塩基の例としては、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムなどが挙げられる。また、反応溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、酢酸エチル、n−ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、ジエチルエーテルなどが挙げられる。反応時間は、5分〜96時間程度であり、一般的には30分〜24時間程度である。反応温度は、−78℃〜200℃程度であり、一般的には−20℃〜80℃程度である。また、反応時に、マイクロ波反応装置を用いて反応を行う場合もある。
このステップにおいて、式XIIの化合物は、John Wiley&Sons著のProtecting Groups in Organic Synthesis(1999)に記載されている方法など、一般的に知られている通常の方法を用いて、トリアルキルシリル基を脱保護することによって調製することができる。通常の方法として、脱保護は炭酸カリウム、炭酸ナトリウムなどの塩基存在下で、メチルアルコールやエチルアルコールなどのアルコール溶媒中にて脱保護することができる。
この反応は、前述の工程B−3と本質的に同一であり、工程B−3と同じように、工程B−3と同一の試薬および反応条件を用いてアセチレン化合物(式XII)とアリールハライド化合物(式XIII)(式中、P1は水素原子、またはtert−ブトキシカルボニル基もしくはトリフルオロアセチル基等のアミノ保護基を示す)との園頭カップリング反応で調製することができる。
このステップにおいて、式IBの化合物は、適当な塩基を用いてアセチレン化合物(式XIV)の分子内環化付加反応により調製される。適当な塩基としてtert−ブトキシカリウム、tert−ブトキシナトリウム、tert−ブトキシセシウム、水酸化セシウム、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)、1,1,3,3−テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン等が用いられ、適当な溶媒中で行われる。適当な溶媒としてはN,N−ジメチルホルムアミド(DMF),N−メチルピロリジノン(NMP),トルエン、1,4−ジオキサン、メタノールやエタノールなどのアルコール類等が使用される。反応時間は、5分〜96時間程度であり、一般的には30分〜24時間程度である。反応温度は、−78℃〜250℃程度であり、一般的には−20℃〜150℃程度である。好ましくは、DMF溶媒中tert−ブトキシカリウムを用いて、室温から80℃の範囲で行われる。また別法での分子内環化は、パラジウム触媒(代表的な組み合わせとしてジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II),ヨウ化銅(I),トリエチルアミン、DMF)の使用で行われる。または、銅、金、イリジウム、水銀、モリブデン、白金やロジウムを含む多様な金属触媒や金属複合体でも実施される。また、NHP1置換基が、フェノール基やチオール基の場合も上記の条件下で分子内環化が進行し、対応するベンゾチオフェンやベンゾフラン誘導体を調製することが可能である。さらに、環化反応終了後に保護基(P1)が残っている場合、適切な反応条件を用いて脱保護することができる
このステップにおいて、式XVIの化合物は、適当な塩基と適当なアルキルハライドを用いて既知文献から容易に調製できる式XVのN−アルキル化反応により調製される。適当な塩基としては、例えば、ナトリウムエトキシド、tert−ブトキシカリウム、水素化カリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムなどが挙げられるが、これらに限定するものではない。また適当な有機溶媒の例としては、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジエチルエーテル、アセトニトリルなどが挙げられる。反応時間は、5分〜96時間程度であり、一般的には30分〜24時間程度である。反応温度は、−78℃〜250℃程度であり、一般的には−20℃〜150℃程度である。
このステップにおいて、式XVIIの化合物は適当なハロゲン剤試薬による式XVIのα−ハロゲン化反応(X= Cl, Br, I)により調製できる。適当なハロゲン剤試薬としては、例えば、臭素、塩素、塩化スルフリル、臭化水素、N−ブロモコハク酸イミド(NBS),5,5−ジブロモ−2,2−ジメチル−4,6−ジオキソ−1,3−ジオキサン、フェニルトリメチルアンモニウムトリブロミドなどが挙げられる。また適当な有機溶媒の例としては、酢酸、二硫化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素なのハロゲン化炭化水素を用いる。反応時間は、5分〜96時間程度であり、一般的には30分〜24時間程度である。反応温度は、−78℃〜250℃程度であり、一般的には−20℃〜150℃程度である。
このステップにおいて、式XIXの化合物は、適当な溶媒存在下での加熱で、適当なアミン化合物(式XVIII)とα−ハロケトン化合物(式XVII)の環縮合反応により調製される。適当な溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)、アセトニトリル、メタノールやエタノールなどのアルコール類などが挙げられる。反応時間は、5分〜96時間程度であり、一般的には30分〜24時間程度である。反応温度は、0℃〜250℃程度であり、一般的には30℃〜150℃程度である。
このステップにおいて、式XXの化合物は、式XIXのエステル化合物の加水分解によって調製することができる。この反応は、前述の工程A−4と本質的に同一であり、工程A−4と同じように、工程A−4と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
このステップにおいて、式ICの化合物は、式XXのカルボン酸化合物とアミン化合物(式VIII)とのアミド化反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程A−5と本質的に同一であり、工程A−5と同じように、工程A−5と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
このステップにおいて、式XXIIの化合物は、式VIIのカルボン酸化合物とアミン化合物(式XXI)とのアミド化反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程A−5と本質的に同一であり、工程A−5と同じように、工程A−5と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
このステップにおいて、式XXIIIの化合物は、John Wiley&Sons著のProtecting Groups in Organic Synthesis(1999)に記載されている方法など、一般的に知られている通常の方法を用いて、アセタール基を脱保護することによって調製することができる。通常の方法として、脱保護は希塩酸、p−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下または酸性条件下で、一般的な有機溶媒中にて脱保護することができる。
このステップにおいて、式IDの化合物は、適当な還元剤を用いて、式XXIIIのアルデヒド化合物とアミン化合物(式XXIV)との還元的アミノ化反応によって調製することができる。適当な還元剤としては、例えば、ナトリウムボロハイドライド(NaBH4)、ナトリウムシアノボロハイドライド(NaBH3CN)、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド[NaBH(OAc)3]などが挙げられる。適当な溶媒としては、例えば、酢酸、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素なのハロゲン化炭化水素を用い、また必要なら触媒量の酢酸や四塩化チタン、テトライソプロポキシチタン[Ti(O−iPr)4]などのルイス酸を用い、シアノボロハイドライド(NaBH3CN)の使用時は、酸性条件下で反応を行う場合もある。反応時間は、5分〜96時間程度であり、一般的には30分〜24時間程度である。反応温度は、0℃〜250℃程度であり、一般的には30℃〜100℃程度である。
このステップにおいて、式IEの化合物は、式Xのハロゲン化合物とアリールボロン酸(またはエステル)誘導体とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程A−2と本質的に同一であり、工程A−2と同じように、工程A−2と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
このステップにおいて、式XXVIの化合物は、式Xのハロゲン化合物と式XXVの窒素原子を場合により、保護基P2として、例えばtert−ブトキシカルボニル基やベンゼンスルホニルまたは4−アルキルベンゼンスルホニル基で保護されたヘテロアリールボロン酸(またはエステル)誘導体とのカップリング反応によって調製することができる。この反応は、前述の工程A−2と本質的に同一であり、工程A−2と同じように、工程A−2と同一の試薬および反応条件を用いて行うことができる。
このステップにおいて、式IFの化合物は、John Wiley&Sons著のProtecting Groups in Organic Synthesis(1999)に記載されている方法など、一般的に知られている通常の方法を用いて、tert−ブトキシカルボニル基やアリールスルホニル基を脱保護することによって調製することができる。通常の方法として、tert−ブトキシカルボニル基の脱保護は、希塩酸、p−トルエンスルホン酸などの酸触媒存在下または酸性条件下で、一般的な有機溶媒中にて脱保護することができる。ベンゼンスルホニルまたは4−アルキルベンゼンスルホニル基の脱保護は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウムや水酸化ナトリウムなどのアルカリ試薬存在下で、一般的な有機溶媒との組み合わせで脱保護することができる。
このステップにおいて、式I’Fの化合物は、式IFのヘテロアリール環上にある窒素−水素結合部位をR6−X試薬を用いることにより、窒素−R6結合に変換することにより調製することができる。R6−X試薬がアルキルハライドの場合、通常のN−アルキル化と同様に、前途の工程C−1と本質的に同一であり、工程C−1と同じ条件下で行われる。また、ハライドの代わりに水酸基(−OH)に脱離基を有するO−トシレート、O−メシレートおよびO−トリフレートなども代用可能である。さらに、R6がアルキルスルホニル基の場合、アルキルスルホニルクロライドを用い、前途の工程C−1と本質的に同一であり、工程C−1と同じ条件下で行われる。
一般式(IB)で示される中間体は、本発明の化合物を製造するために有用である。たとえば、一般合成工程AのVI、VII、合成工程CのXIX、XX、合成工程DのXXIで示される中間体であり、本発明の化合物を製造するために有効に利用される。
また、本発明の化合物の5−HT2B拮抗薬としての他の薬理効果を、薬物やストレス処置した動物(ラット・マウス)モデルを用いて、下痢に対する改善効果を測定することで評価できる。比較対照化合物としては、既存の下痢治療薬(ロペラミド、ベルベリンなど)5−HT2B選択的拮抗薬として既知であるRS−127445を用いることができる。
製造された化合物の各種の異性体は異性体間の物理化学的な性質の差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は、ラセミ化合物を光学活性な酒石酸等の有機酸とのジアステレオマー塩に導いた後に分別再結晶する方法、或いは、キラル充填材を用いたカラムクロマトグラフィー等の手法により、各々分離または精製することができる。また、光学活性化合物は適当な光学活性化合物を原料として用いることにより製造することもできる。なお、ジアステレオマーの混合物は、分別再結晶化またはクロマトグラフィー等によりそれぞれの異性体に分離することができる。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与とは、化合物が胃腸管に入るように嚥下することを意味し、口腔内または舌下投与を用いた場合には、化合物は口から直接血流に入る。
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、散剤、トローチ剤(液体入りを含む)、咀嚼剤(chews)、多粒子、ナノ粒子、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤(粘膜付着剤を含む)、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を含む。
液状製剤としては、例えば、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤などが挙げられる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、一般的には、担体として、例えば、水、メタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤などが用いられる。また、液状製剤は、固体状の、例えば、分包された薬剤を水等に溶かすことによっても調製することができる。
本発明の化合物は、LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents, 11(6), 981−986(2001)に記載された剤形など、速溶または速崩壊剤形においても使用することができる。
錠剤は、有効成分としての薬物の他に崩壊剤を含有することができる。崩壊剤としては、例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウム等が挙げられる。崩壊剤の含有量は、錠剤全体に対して1重量%〜25重量%程度が好ましく、5重量%〜20重量%程度がより好ましい。
錠剤は、有効成分としての薬物の他に結合剤を含有することができる。結合剤としては、例えば、微結晶性セルロース、ゼラチン、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、ポリエチレングリコール、天然または合成ゴム、ポリビニルピロリドン、デンプン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、第二リン酸カルシウム二水和物等、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース等が挙げられる。
また、錠剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有しても良い。滑沢剤の含有量は、錠剤全体に対して0.25重量%〜10重量%程度が好ましく、0.5重量%〜3重量%程度がより好ましい。
他の配合可能な成分としては、例えば、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤または味覚マスキング剤等が挙げられる。
例示的錠剤としては、有効成分としての薬物が約80重量%まで、結合剤約10重量%〜約90重量%、希釈剤約0重量%〜約85重量%、崩壊剤約2重量%〜約10重量%、および滑沢剤約0.25重量%〜約10重量%を含有する錠剤が挙げられる。
錠剤の製造方法としては、特に制限されないが、一般的な錠剤の製造方法を適宜使用して製造することが出来る。例えば、錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、または融解式造粒するか、あるいは融解式凝結させるか、あるいは押し出すことによっても製造できる。最終製剤は、1つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
錠剤の製剤化については、H.LiebermanおよびL.Lachmanによる「Pharmaceutical Dosage Forms:T Tablets,Vol.1」、Marcel Dekker,N.Y.,1980(ISBN0−8247−6918−X).に記載の内容を参考にすることができる。
本発明の目的に適している改良放出製剤については、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Verma他、Pharmaceutical Technology On−line,25(2),1−14(2001)に記載されている。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、国際公開第00/35298号に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段としては、例えば、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内または皮下投与等が挙げられる。非経口投与に適している装置としては、例えば、針(極微針を含む)注射器、無針注射器または注入技法等が挙げられる。
非経口投与製剤は、塩、炭水化物または緩衝剤(pH3〜9が好ましい)などの添加剤を含有してもよい。非経口投与製剤は生理食塩水等の適当な溶媒に薬剤等を溶解させた水溶液でもよいが、滅菌非水溶液として、または乾燥形態の粉末として製剤化して、用時に滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより好ましい。
非経口投与製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法、例えば、無菌条件下での凍結乾燥等を用いて容易に行うことができる。
非経口投与液剤の調製において使用される一般式(I)の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の組み入れなどの適切な製剤技法の使用によって高めることができる。
非経口投与製剤は、即時放出および/または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤としては、例えば、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出またはプログラム放出等が挙げられる。また、本発明の化合物は、活性化合物の改良放出を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチクソトロピックな液体として製剤化することも可能である。そのような製剤としては、例えば、薬物をコーティングしたステントまたはPGLAミクロスフェアなどが含まれる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的(dermally)あるいは経皮的(transdermally)に、局所的に投与することもできる。局所投与製剤としては、例えば、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤、またはマイクロエマルジョン剤等が挙げられ、また、リポソームも使用することができる。担体としては、例えば、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、または水等が挙げられる。局所投与製剤には、例えば、FinninおよびMorganによるJ.Pharm.Sci.,88(10),955−958(Oct.1999)に記載の透過促進剤を組み入れることもできる。
局所投与に用いられる手段としては、例えば、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達等が挙げられる。
局所投与のための製剤は、即時放出および/または改良制御放出であるように製剤化することができる。改良放出製剤としては、例えば、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御二重放出、標的放出およびプログラム放出等が挙げられる。
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法等において使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および/または安定性を改善することができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の双方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法としては、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際公開第91/11172号、国際公開第94/02518号、および国際公開第98/55148号に記載されている。
本発明による化合物を含有する2つ以上の医薬組成物を、例えば、組成物の同時投与用など、組合せて投与する場合に適しているキットの形態で組み合わせることも、本発明の範囲に含まれる。
すなわち、本発明によるキットは、少なくとも1つは本発明による一般式(I)の化合物を含有する2つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットとしては、例えば、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるブリスターパック等が挙げられる。
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、または、お互いに対して別々の組成物を増量するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、通常、キットは投与説明書を含み、いわゆる記憶補助が提供されている。
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の1日当たりの総投与量は、約65〜70kgの体重を有する平均的なヒトを対象とした場合で、0.05mg〜1000mg程度が好ましく、0.1mg〜100mg程度がより好ましく、0.5mg〜20mg程度がさらに好ましい。投与方法に左右されることは言うまでもなく、例えば、経口投与の場合は、1日当たりの総投与量が1mg〜500mg程度が好ましく、静脈内投与の場合は0.5mg〜250mg程度が好ましい。1日当たりの総投与量は、単一投与量であっても分割投与量であってもよい。これらの用量は、対象となるヒトの性別や年齢、または、症状の程度によって適宜変更することが可能である。
例えば、5−HT2B拮抗剤、特に一般式(I)の化合物、または、上記で定義されている薬学的に許容できる塩は、以下のリスト1から選ばれる1つまたはそれ以上の薬剤と組み合わせて使用することが可能であり、同時、連続的、または別々に投与することができる。
[リスト1]
緩化薬:Regulan(登録商標)、Celevac(登録商標)などが挙げられる。
抗痙攣因子:平滑筋弛緩作用を有するメベベリン、ピナベリウム、otilonium bromide、トリメブチン;抗ムスカリン様作用を有するジシクロベリン、ヒヨスチアミン、シメトロピウムなどが挙げられる。
オピオイド/中枢性作動薬:MOR作動薬であるロペラミド、ナルトレキソン、メチルナルトレキソン、modulon(登録商標)、アルビモパン;KOR作動薬であるfedotozine、アシマドリン;低用量三環性抗うつ薬であるイミプラミン、アミトリプチンクロミプラミン、デシプラミン、ロフェプラミン;選択的セロトニン再吸収阻害剤であるセルトラリン、パロキセチン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム;セロトニン−ノールアドレナリン再吸収阻害剤であるベンラファキシン、デュロキセチン;可逆的モノアミンオキシダーゼ阻害剤であるモクロベミド;ベンゾジアゼピン作動薬であるジアゼパム、プラゼパム、クロナゼパム、dextofisopam;中枢作用性鎮痛剤であるオキシモルフォンER、トラマゾール;モノアミンオキシダーゼ阻害剤であるイソカルボキサジド、フェネルジン、tranycypromain、セレジリンなどが挙げられる。
セロトニン作動性受容体調節因子:5−HT3アンタゴニストであるアロセトロン、オンダンセトロン、トロピセトロン、パロノセトロン、ラモセトロン、ミルタザピン、インジセトロン、シランセトロン、グラニセトロン、ドラセトロン;5−HT4作動薬であるテガセロッド、モサプリド;5−HT3作動薬であるMKC−733;5−HT4作動薬/5−HT3アンタゴニストであるレンザプリド;5−HT3/5−HT4アンタゴニストであるインジセトロン;5−HT7アンタゴニストであるDR−4004、SB−269970、SB−258719、SB−258741;5−HT1A作動薬またはアンタゴニストであるブスピロン、ゲピロン;5−HT1A/1B/D作動薬であるブスピロン;片頭痛薬であるエルゴタミン、スマトリプタン、リザトリプタンなどが挙げられる。
消化器運動因子:NK1アンタゴニストであるマロピタント、アプレピタント、エズロピタント;NK2アンタゴニストであるnepadutant、saredutant;NK3アンタゴニストであるタルネタント;CRF1受容体アンタゴニストであるCP−154526、NBI−35965、CRA−1000;CCK−A受容体アンタゴニストであるdexioxigilumide、デクスロキシグルミド;モチリン作動薬であるミナムシナール、PF−4548043;クロライドチャンネル作動薬(タイプ2)であるルビプロストン;グアニル酸シクラーゼ作動薬であるリナクロチド;グルカゴン様ペプタイド−1作動薬であるGTP−010;グレリン受容体作動薬であるイブタモレン、カプロモレリンなどが挙げられる。
抗生物質:スルファセタミド、エリスロマイシン、リファキシミン、トブラマイシン、シプロフロキサシンなどが挙げられる。
プロバイオティクス細菌:bifidobacterium、Nonpathogenic、infantis 35624、E.coliなどが挙げられる。
抗鎮痛因子:α2−アドレナリン作動薬であるクロニジン、メデトミジン、lofexidine、デクスメデトミジン、AGN−2−3818;β3−アドレナリン作動薬であるsolabegron;カンナビノイド1または2作動薬であるGRC−10622、GW842166、S−777469;選択的COX−2阻害剤であるセレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ルミラコキシブ;非ステロイド系抗炎症薬(NSAIDs)であるピロキシカム、ナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナック、インドメタシン;NMDAアンタゴニストであるジゾシルピン;TRPs mogulators(V1、V3、V4、M8、A1 subtypes)であるレジニフェラトキシン、カプサゼピン;α−2−δリガンドであるガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン;GABA作動薬であるトピラマート、cinolazepam、クロナゼパムなどが挙げられる。
抗炎症因子:合成副腎皮質ホルモンであるデキサメタゾン、プレゾニドロン、シクレソニド、ブデソニド;インターロイキン由来治療剤であるアナキンラ、アトリズマブ、メポリズマブなどが挙げられる。
抗アレルギー因子:ロイコトリエンアンタゴニストであるモンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト;β2作動薬であるアルブテロール、レバルブテロール、サルメテロール、ホルモテロール、アルホルモテロール1;喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患薬であるロフルミラスト、チオトロピウム、イスラパファントなどが挙げられる。
その他の薬剤として:ポリフル(登録商標)、Metamucil(登録商標)、クロフェレマー、サイリウムーハスクなどが挙げられる。
肺性高血圧症関連:プロスタグランジン誘導隊であるベラプロスト、PDE5阻害剤であるシルデナフィル、エンドセリン−1アンタゴニストであるボセンタンなどが挙げられる。
反応で使用されたマイクロ波装置は、Personal chemistry社製Emrys optimzeかBiotage社製のInitiator(登録商標):Sixtyである。反応で使用された超音波装置は、アズワン社製Ultra Sonic Cleaner SINGLE Frequencyである。反応溶媒に関する略語は以下のように示す。テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)。また、アミド化縮合剤試薬に関する略語としてヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(HBTU)。
実施例化合物最終体におけるHPLCを用いる精製は、次の装置と条件で実施した。
装置:Waters MS−trigger AutoPurificationTMsystem(以下、精製装置Aと略す)
カラム:Waters XTerra C18,19×50mm,5μm particle
方法A:メタノールまたはアセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液
方法B:メタノールまたはアセトニトリル/0.01%(v/v)アンモニア水
上記精製装置Aを用いた精製法での化合物の化学純度確認は以下の装置と条件で実施した。
装置:Waters Acquity Ultra Parformance LC on TUV Detector and ZQ mass spectrometer
カラム:Waters ACQUITY C18, 2.1×50mm, 1.7μm particle
カラム温度:60℃、流速:1.0mL/分、UV検出:210nm
MS検出:ESI posiモード、メソッド名:QC_neutral_full_1pt5min
溶離液:アセトニトリル/10mM酢酸アンモニウム水溶液
勾配:5%(0−0.1分)、5−95%(0.1−0.8分)、95%(0.8−1分)、分析時間:1.5分
HPLCを用いる精製は、次の装置と条件で実施することもできる。
装置:UV−trigger preparative HPLC system(Waters社製)(以下、精製装置Bと略す)
カラム:XTerra MS C18.5μm、19×50mmもしくは30×50mm
検出器:UV 254nm
条件:アセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液、または、アセトニトリル/0.01%(v/v)アンモニア水溶液を用いて、室温で流速20mL/分(19×50mm)か40mL/分(30×50mm)
低分解能マススペクトルデーター(EI)は、Integrityマススペクトル(Waters社製)か、Automass120マススペクトル(日本電子社製)か、6890GC/5793MSD(GC−MS Agilent Technologies社製)で得た。
低分解能マススペクトルデーター(ESI)は、次の装置と条件で得た。
装置:ZQかZMDマススペクトロメーターとUV検出器付きWaters Alliance HPLC system
臭素を分子内に含む場合は、同位体存在比から、臭素の個数によって2つ、またはそれ以上の値を記載している場合がある。
カラム:Waters XTerra C18、2.1×30mm、3.5μm粒子
勾配:4−96%(0−2分)、96%(2−4分)、流速;0.5mL/分
UV検出:254nm、MS検出:ESI posi/negaモード
溶離液:アセトニトリル/0.025%(v/v)ギ酸アンモニウム水溶液(Neutral full range)、アセトニトリル/0.05%(v/v)ギ酸水溶液(Acidic full range)、アセトニトリル/0.01%(v/v)アンモニア水溶液(Basic full range)
NMRデータは、特に明示しない限り、溶媒として重水素化クロロホルム(99.8%D)またはジメチルスルホキシド(99.9%D)を用いて270MHz(JEOL JNM−LA 270分光計)、300MHz(JEOL JNM−LA300分光計)で測定し、データは、内部標準としてのテトラメチルシラン(TMS)からのppm(parts per million)で示した。
使用する慣用略語は、s=一重線、d=二重線、t=三重線、q=四重線、m=多重線、br.=幅広などである。IRスペクトルは、赤外分光計(IR−470:島津製作所製)により測定した。旋光度は、JASCO DIP−370デジタル偏光計(日本分光社製)を用いて測定した。化学記号は、通常の意味、すなわち、b.p.(沸点)、m.p.(融点)、L(リットル)、mL(ミリリットル)、g(グラム)、mg(ミリグラム)、mol(モル)、mmol(ミリモル)である。また保護基Tsはp−トルエンスルホニル基である。
金属ナトリウム(75.87g、2.79mol)を、氷冷下メタノール(1.2L)に小片を数回に分けて加えた。金属ナトリウム片の消失後、シュウ酸ジメチル(300g、2.541mol)とアセトニトリル(114.72g、2.79mol)のメタノール混合液を、上記調製されたナトリウムメトキシドのメタノール溶液へ滴下した。生じた反応混合液を6時間還流した。その後、混合物を減圧下で濃縮して、黄色固体状の中間体2(377.4g、収率99.5%)を得た。この中間体2は、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。
40(w/w)%メチルヒドラジン水溶液(25g、0.217mol)に、氷冷下で硫酸(23.4g,0.238mol)を滴下で加えた。全て加えた後、反応混合物を4時間、室温で攪拌した。混合物を凍結乾燥によって乾燥させて中間体3(30.5g、収率96%)を得た。
中間体2(263.39g、1.77mol)のメタノール懸濁液(1.5L)に、室温で中間体3(280g、1.94 mol)を加えた。生じた混合物を48時間、室温で攪拌した。その後、反応液に2M水酸化ナトリウム水溶液(200mL)とジクロロメタン(1L)を加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤をろ過後、得られたろ液を、減圧下で濃縮して、黄色結晶状の粗中間体4(82.20g、収率30%)を得た。この中間体4は、さらに精製することなく次の反応で直接使用した。
0℃に冷やした中間体4(32.0g、0.206mol)とヨウ化カリウム(342.4g、2.06mol)の酢酸−水混合溶液(3/1(v/v)、300mL)に、亜硝酸ナトリウム(17.06g、0.247mol)水溶液(50mL)を注意深く滴下で加えた。滴下終了後、反応溶液を、0℃で3時間攪拌した。中間体4が完全に消費されたことをTLC(酢酸エチル:ヘキサン=1:4(v/v))で確認した後、生じた混合液を、固体重曹を加えながら徐々に、pH10〜11に調整した。水溶液層は、酢酸エチル100mLで3回抽出し、集められた有機層は、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮して茶色シロップ状の粗中間体5を得た。さらに、得られた粗中間体5を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル(0/1〜1/3(v/v)))により精製して、白色結晶の中間体5(16.4g、収率30%)を得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),4.01(s,3H),3.92(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+267.
1H−インドール−(2.50g、21.3mmol),[Ir(OMe)(COD)]2(28.4mg、0.042mmol)、4,4’−ジ−tert−ブチル−2,2’−ビピリジル(dtbpy)(22.9mg、0.085mmol)とビス(ピナコレート)ジボラン(3.25g、12.8mmol)の無水ジオキサン混合溶液(25mL)を、マイクロ波照射下、80℃で1時間加熱攪拌した。この反応溶液はそのまま次の反応に用いた。
上記反応混合溶液に、中間体5(3.73g、14.0mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(128mg、0.14mmol)、リン酸カリウム水溶液(4.88g、23mmol)、トリシクロヘキシルホスフィン(78.5mg、0.28mmol)と水(3mL)を加え、反応混合液を80℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、混合溶液を少量のアミンシリカゲルでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣は、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル(4/1)(v/v))により精製し、白色の結晶である中間体6(751mg、収率21%)を得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ8.40(br s,1H),7.68(d,J=7.3Hz,1H),7.44(d,J=6.6Hz,1H),7.31−7.25(m,1H),7.21−7.15(m,1H),7.04(s,1H),6.75(s,1H),4.15(s,3H),3.97(s,3H).
中間体6(742mg,2.91mmol)と2M水酸化ナトリウム水溶液(5mL,10mmol)のメタノール(15mL)−THF(5mL)反応溶液は、70℃で1時間攪拌した。室温に冷却後、反応液は2M塩酸水溶液を用いてpH3に調節し、飽和食塩水で希釈した。混合液は、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮を行い、白色な固体として中間体7(673mg,96%)の粗生成物を単離した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.58(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz、1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.22−7.10(m,2H),7.09−7.02(m,1H),6.88(s,1H),4.12(s,3H).NHに起因するシグナルは観察されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+242,[M−H]−240.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.29(d,J=8.1Hz,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=7.3Hz,1H),7.31(t,J=7.3Hz,1H),6.88(s,1H),6.71(s,1H),3.96(s,3H),3.79(s,3H),1.39(s,9H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+356.
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.59(s,1H),7.61(d,J=7.3Hz,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.18(t,J=8.0Hz,1H),7.14(s,1H),7.06(t,J=8.1Hz,1H),6.88(s,1H),4.12(s,3H).NHに起因するシグナルは観察されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+242,[M−H]−240.
中間体5(2.50g、9.56mmol)、酢酸パラジウム(II)(215mg、0.96mmol)、トリフェニルホスフィン(1.00g、3.82mmol)とtert−ブチル 2−(ジヒドロキシボラニル)−5−フルオロ−1H−インドール−1−カルボン酸エステル(3.20g、11.47mmol)のジオキサン(20mL)、トルエン(10mL)混合液中に、炭酸ナトリウム(2.53g、23.89mmol)、水(3mL)を加えた。反応液を加熱還流下で1.5時間撹拌した。室温に冷却後、水(80mL)中に投入し酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧下で濃縮し得られた残渣はアミンシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1(v/v))により精製し、白色固体状の中間体10(990mg、収率37%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+374.
中間体9(990mg、2.65mmol)のTHF(10mL)溶液中に2M水酸化ナトリウム水溶液(6.6mL、13.26mmol)を加えて45℃で2時間撹拌し、室温で一晩撹拌した。反応液をそのまま減圧下で濃縮し、得られた残渣に2M塩酸水溶液(8mL)を加えた。酢酸エチル(120mL×2)で抽出し、合わせた抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、濾液を減圧下で濃縮し、薄茶黄色固体状の粗中間体10(680mg、収率100%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3/DMSO−d6(1drop))δ10.49(br s,1H),7.40−7.25(m,2H)7.13(s,1H),6.66(s,1H),7.00−6.94(m,1H),4.15(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+260,[M−H]−258.
中間体化合物7(15mg)、アミン体(1.1等量)(2−(ピペリジン−1−イル)エタン−1−アミンとして14mg)、トリエチルアミン(0.026mL,3等量)のDMF溶液(0.5mL)に室温で、ヘキサフルオロリン酸 O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(36mg、1.5等量)のDMF溶液(0.5mL)を加えた。反応溶液は50℃で2時間攪拌した。反応溶液を減圧下濃縮後、残渣に1M水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)を加え、酢酸エチル(1mL)で2度抽出操作を行った。合わせた有機層の残渣は少量のメタノールに溶かし、SCXカートリッジ(強陽イオン交換カートリッジ)に充填後、メタノール(10mL)で洗浄し、最後に1Mアンモニア−メタノール溶液(8mL)で溶出した。濃縮して得られた粗生成物は、分取HPLC([実施例]の冒頭説明に記載の精製装置A)を用いて精製した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+352.
実施例化合物2:5−(1H−インドール−2−イル)−N−[2−(4−メトキシピペリジン−1−イル)エチル]−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物3:N−[2−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル]−5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物4:N−[2−(4−エチルピペリジン−1−イル)エチル]−5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物5:N−[2−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)エチル]−5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物6:1−(2−{[5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]ホルムアミド}エチル)ピペリジン−3−カルボキサミド
実施例化合物7:5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−{2−[4−(プロパン−2−イル)ピペリジン−1−イル]エチル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物8:5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−[2−(4−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物9:5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物10:5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−[2−(2−メチルピペリジン−1−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物11:N−[2−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)エチル]−5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物12:N−[2−(2,6−ジメチルモルホリン−4−イル)エチル]−5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物13:5−(1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−[3−(モルホリン−4−イル)プロピル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物14:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−{2−[(2S)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物15:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−{2−[(2R)−2−(メトキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物16:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−{2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
中間体5(1.57g、5.90mmol)、3−キノリンボロン酸(1.02g、5.90mmol)、リン酸カリウム(1.88g、8.85mmol)とトリシクロヘキシルホスフィン(165mg、0.59mmol)の1,4−ジオキサン(65mL)と水(15mL)混合溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(540mg、0.59mmol)加え、反応混合液を100℃で終夜(15時間)攪拌した。室温に冷却後、混合溶液を酢酸エチル溶媒で希釈し、触媒除去のためにセライト濾過を行った。ろ液の有機層を分離後、水槽を再度、酢酸エチル溶媒で抽出した。合わせた有機層は飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥ろ過後、残渣を得た。残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル(1/1)(v/v)から(2/3)(v/v))により精製し、淡黄色結晶として中間体11(873mg、55%収率)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(d,J=2.2Hz,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),8.18(d,J=8.8Hz,1H),7.79−7.75(m,2H),7.54−7.52(m,1H),7.04(s,1H),4.05(s,3H),3.98(s,3H).
MS(ESI)m/z;[M+H]+268.
中間体11(870mg、3.25mmol)と2M水酸化ナトリウム水溶液(4.20mL,8.20mmol)のメタノール溶液(30mL)は、75度で2時間攪拌した。溶媒留去後、残った水溶液は2M塩酸水溶液を用いて液性をPH6−7に調整した。析出した固体は、吸引濾過し後、五酸化二リン存在化で真空乾燥し、淡褐色結晶として中間体12(790mg,96%収率)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.8(br s,1H),9.11(d,J=2.2Hz,1H),8.69(d,J=2.2Hz,1H),8.13−8.04(m,2H),7.90−7.81(m,1H),7.75−7.66(m,1H),7.13(s,1H),4.05(s,3H).
MS(ESI)m/z;[M+H]+254,[M−H]−252.
先に示した実施例化合物1の合成と同様の方法に従い、中間体12(506mg,2.00mmol)と4−(2−アミノエチル)モルホリン(286mg、2.20mmol)から白色結晶として実施例化合物17(628mg,86%収率)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.99(d,J=2.2Hz,1H),8.21(d,J=2.2Hz,1H),8.17(d,J=8.1Hz,1H),7.90(d,J=8.1Hz,1H),7.94−7.76(m,1H),7.70−7.60(m,1H),7.34−7.22(m,1H),7.01(s,1H),4.00(s,3H),3.79−3.72(m,4H),3.63−3.54(m,2H),2.66−2.48(m,6H).
MS(ESI)m/z;[M+H]+366.
実施例化合物18:1−メチル−N−[2−(ピペリジン−1−イル)エチル]−5−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物19:1−メチル−N−[2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−5−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
n−ブチルリチウム(8.3mL、1.65M、ヘキサン溶液)を、窒素雰囲気下氷冷下ジイソプロピルアミン(1.39g、13.8mmol)のTHF溶液(10mL)に5分間かけて滴下した。得られた混合液を氷冷下20分間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液とした。tert−ブチル1H−ピロロ[3、2−b]ピリジン−1−カルボキシレート12(2.00g、9.16mmol)とホウ酸トリイソプロピル(2.76g、14.66mmol)のTHF混合液(20mL)に先に調製したリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液を、窒素雰囲気下−20℃、1時間かけて、滴下した。生じた混合液を−10℃、3時間攪拌した後、反応液に10%硫酸水素カリウム水溶液を添加し、酢酸エチルで抽出した。得られた抽出層を飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過後、減圧下で濃縮を行い粗中間体13を単離した。得られた粗中間体13をジイソプロピルエーテルで、懸濁状にし、得られた沈殿をろ取し、結晶状の中間体13(1.90g、収率79%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.45(1H,d,J=4.4Hz),8.36(2H,s),8.33(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=8.1,5.1Hz),6.72(1H,s),1.61(9H,s).
MS(ESI)m/z:[M+H]+263.
先に示した中間体8と同様の方法に従い、中間体13(1.3g,5.0mmol)と中間体5(1.0g,3.8mmol)から収率27%で中間体14(0.37g)を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.61(1H,d,J=5.1Hz),8.53(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.8,5.1Hz),6.93(2H,s),3.96(3H,s),3.82(3H,s),1.41(9H,s).
MS(ESI)m/z:[M+H]+357.
先に示した中間体7の別途合成と同様の方法(加水分解)に従い、中間体14(210mg,0.59mmol)から収率61%で中間体15(87mg)を合成した。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ11.83(1H,br s),8.38(1H,d,J=2.9Hz),7.80(1H,d,J=8.1Hz),7.21(1H,s),7.18(1H,dd,J=4.4,8.1Hz),7.04(1H,s),4.15(3H,s).NHに起因するシグナルは観察されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+243.
中間体15(120mg、0.5mmol)とN−(2−アミノエチル)ピロリジン(59mg、0.5mmol)をDMF(4mL)に溶かした。トリエチルアミン(260mg、2.6mmol)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(98mg、0.5mmol)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾール−1水和物(39mg、0.3mmol)を順に混合液に室温で加えた。得られた混合液を室温で2日間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた粗生成物は分取HPLCシステム(精製装置B)を用いて生成し、結晶状の生成物(15mg、収率9%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+339.
更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
実施例化合物20の方法に従い中間体15(30mg、0.12mmol)と1−(2−アミノエチル)ピペリジン−3−オール(27mg、0.19mmol)から実施例化合物21(16mg、収率34%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+369.
更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
中間体5(6.0g、22.6mmol)のメタノール溶液(100mL)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(56.4mmol、28.2ml)を加えて50℃まで加温した。2時間後、メタノール溶媒を減圧下留去し、残った水溶液を氷冷しながら2M塩酸水溶液を用いてpH2〜3に調節した。得られた析出結晶は酢酸エチルで溶解後、有機層を分離、さらに水溶液層は酢酸エチルで抽出操作を2度繰り返した。合わせた有機抽出層を、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮して淡黄色固体状の粗中間体16(5.68g、定量的)を得た。
1H−NMR(270MHz,DMSO−d6)δ12.81(br.s,1H),6.89(s,1H),3.92(s,3H).
MS(ESI)m/z;[M+H]+253,[M−H]−251.
中間体16(7.3g、29.0mmol)のジクロロメタン溶液(150mL)に、4−(2−アミノエチル)モルホリン(4.15g、31.9mmol)、トリエチルアミン(12.1ml、86.9mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール・1水和物(8.9g、57.9mmol)とN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド塩酸塩(11.1g、57.9mmol)を室温で順次加えた。室温で20時間攪拌後、反応溶液に飽和重曹水溶液を添加し、続いて水溶液層をジクロロメタンで抽出した。得られた有機抽出層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過後、減圧下で濃縮を行い粗中間体17を単離した。シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール=9/1(v/v))で精製し、白色結晶状の中間体15(9.8g、収率93%)を得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ6.95(s,1H),3.95(s,3H),3.80−3.64(m,4H),3.62−3.40(m,2H),2.57(t,J=6.3Hz,2H),2.54−2.37(m,4H).NHに起因するシグナルは観察されなかった。
MS(ESI)m/z;[M+H]+365.
中間体17(4.00g、10.98mmol)、ヨウ化銅(I)(209mg、1.10mmol)、トリメチルシリルアセチレン(2.33mL、16.5mmol)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(770mg、1.10mmol)のTHF溶液(45mL)にトリエチルアミン(6.12mL、43.9mmol)を窒素雰囲気下で加え、反応溶液を室温で2時間攪拌した。その後、混合液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1(v/v))により精製して、黄褐色の固体である中間体18(3.67g、収率100%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.22−7.14(br s、1H),6.90(s,1H),3.93(s,3H),3.78−3.70(m,4H),3.58−3.48(m,2H),2.62−2.45(m,6H),0.28(s,9H).
MS(ESI)m/z;[M+H]+335.
中間体18(3.43g、10.3mmol)と炭酸カリウム(2.13g、15.4mmol)のメタノール溶液(60mL)を、室温で1.5時間攪拌した。その後、反応混合液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和食塩水/水(1/1(V/V))(40ml)とジクロロメタン(200mL)で希釈し、抽出操作後に有機層を分離した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(30/1−20/1)(v/v))により精製して、淡褐色な固体の中間体19(2.23g、収率83%)を得た。
1H−NMR(270MHz,CDCl3)δ7.20(br s,1H),6.96(s,1H),3.96(s,3H),3.77−3.70(m、4H),3.58−3.48(m,3H),2.62−2.46(m,6H).
MS(ESI)m/z;[M+H]+263.
中間体19(308mg、1.18mmol)、3−アミノ−2−ブロモ−6−メチルピリジン(200mg、1.07mmol)、1,4−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン(dppb)(18.3mg、0.043 mmol)と炭酸カリウム(444mg、3.21mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に、窒素雰囲気下で、酢酸パラジウム(19mg、0.027mmol)を加えた。この混合液は、80℃で15時間撹拌した。その後、反応混合液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=25/1−10/1(v/v))により精製し、暗黄色の結晶である中間体20(36.9mg、収率9.4%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.28−7.18(br s,1H),7.03−6.98(m,3H),4.14(br s,2H),4.04(s,3H),3.78−3.71(m,4H),3.59−3.50(m,2H),2.63−2.45(m,6H),2.47(s,3H).
MS(ESI)m/z;[M+H]+369.
中間体20(36.9mg、0.1mmol)のDMF(1mL)溶液にtert−ブトキシカリウム(56mg、0.5mmol)を室温下で1度に加えた。反応混合物は、35℃で2時間、攪拌しながら加熱した。反応終了後、水(0.5mL)で処理し、溶媒を減圧下で濃縮により除去した。得られた残渣は、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=25/1−10/1(v/v))により精製して、淡黄色の結晶である実施例化合物22(31.3mg、収率84%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ10.4(br s,1H),7.70(d,J=8.8Hz,1H),7.50−7.40(m,1H),7.42(s,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),6.87(s,1H),4.15(s,3H),3.80−3.69(m,4H),3.67−3.55(m,2H),2.68(s,3H),2.66−2.57(m,2H),2.55−2.44(m,4H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+369,[M−H]−367.
中間体21は、中間体20の合成方法に従い、中間体19(240mg、0.915mmol)と3−アミノ−2−ブロモ−4,6−ジメチルピリジン(184mg、0.915mmol)から暗黄色のアモルファスとして46.8mg(収率13.3%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.30−7.20(m,1H),7.02(s,1H),6.91(s,1H),4.11(br s,2H),4.04(s,3H),3.80−3.71(m,4H),3.60−3.50(m,2H),2.65−2.48(m,6H),2.43(s,3H),2.19(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+383,[M+HCO2]−427.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ9.75(br s,1H),7.40−7.35(m,1H),7.18(s,1H),6.88(s,1H),6.82(s,1H),4.09(s,3H),3.80−3.67(m,4H),3.57−3.44(m,2H),2.62(s,3H),2.60−2.40(m,6H),2.54(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+383,[M−H]−381.
中間体19(262mg、1.00mmol),2−アミノ−3−ヨードピリジン(264mg、1.20mmol),ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(70.1mg、0.1mmol)とヨウ化銅(I)(19mg、0.1mmol)のTHF溶液(6mL)にトリエチルアミン(404mg、4.0mmol)を窒素雰囲気下で加え、反応溶液を室温で7.5時間攪拌した。その後、混合液をセライトでろ過し、得られたろ液を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1(v/v))により精製して、黄色の結晶である中間体22(207mg、収率58.4%)を得た。
1H−NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.14−8.08(m,1H),7.65−7.60(m,1H),7.27−7.20(m,1H),6.99(s,1H),6.73−6.65(m,1H),5.06(br s, 2H), 4.01(s,3H),3.78−3.71(m,4H),3.59−3.50(m,2H),2.63−2.47(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+355,[M−H]−353.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体22(200mg、0.56mmol)から黄色の結晶である実施例化合物24(51.5mg、収率26%)を得た。
1H−NMR(300 MHz,CDCl3)δ12.2(br s,1H),8.45−8.38(m,1H),8.04−7.97(m,1H),7.36(s,1H),7.40−7.30(m,1H),7.23−7.14(m,1H),6.69(s,1H),4.16(s,3H),3.82−3.73(m,4H),3.71−3.62(m,2H),2.70−2.61(m,2H),2.60−2.50(m,4H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+355,[M−H]−353.
中間体23は、中間体22の合成過程と同様の方法に従い化合物19(200mg、0.762mmol)と4−ブロモピリミジン−5−アミン(159mg、0.914mmol)から100℃で16時間の加熱攪拌を行い、茶褐色の固体である中間体23(112mg、収率41%)を得た。
1H−NMR(300 MHz,CDCl3)δ8.64(s,1H),8.34(s,1H),7.09(s,1H),4.41(br s,2H),4.06(s,3H),3.82−3.69(m,4H),3.64−3.51(m,2H),2.62−2.46(m,6H).NHに起因するシグナルは観察されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+356,[M−H]−354.
実施例化合物25は、実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体23(112mg、0.315mmol)から淡茶褐色の固体である粗実施例化合物25(41mg、収率37%)として得られた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ11.51(br s,1H),9.03(s,1H),9.00(s,1H),7.65(s,1H),6.94(s,1H),4.22(s,3H),3.80−3.62(m,6H),2.67−2.42(m,6H).NHに起因するシグナルは観察されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+356,[M−H]−354.
更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
中間体24は、中間体22の合成過程と同様の方法に従い化合物19(200mg、0.762mmol)と5−ヨードピリミジン−4−アミン(253mg、1.14mmol)から90℃で16時間の加熱攪拌を行い、淡黄色のシロップ状である粗中間体24(129mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.56(s,1H),8.44(s,1H),7.32−7.28(m.1H),7.00(s,1H),6.08(br s,2H),4.00(s,3H),3.76−3.73(m,4H),3.57−3.51(m,2H),2.63−2.49(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+356,[M−H]−354.
実施例化合物26は、実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体24(115mg、0.324mmol)から70℃で1時間の加熱攪拌を行い、淡茶褐色の固体である粗実施例化合物26(41mg、収率37%)として得られた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ12.01(br s,1H),9.03(s,1H),8.90(s,1H),7.89(s,1H),7.55−7.51(m,1H),6.77(s,1H),4.22(s,3H),3.96−3.90(m,2H),3.78−3.75(m,4H),2.72−2.51(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+356,[M−H]−354.
更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
中間体25は、中間体20の合成過程と同様の方法に従い中間体19(262mg、1.00mmol)と3−アミノ−2−ヨード−6−トリフルオロメチルピリジン(288mg、1.00mmol)から80℃で14時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1−20/1(v/v))により精製して、白色結晶である中間体25(245mg、収率58%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.28−7.20(m,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.05(s,1H),4.67(br.s,2H),4.05(s, 3H),3.80−3.69(m,4H),3.59−3.49(m,2H),2.63−2.45(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+423,[M−H]−421.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体25(240mg、0.578mmol)とtert−ブトキシカリウム(324mg、2.89mmol)から白色結晶の粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1(v/v))により精製して、実施例化合物27(187mg、収率78%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.3(br.s,1H),8.17−8.08(m,1H),8.03(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),4.17(s,3H),3.62−3.52(m,4H),3.44−3.30(m,2H),2.54−2.36(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+383,[M−H]−381.
中間体26は、中間体20の合成過程と同様の方法に従い中間体19(393mg、1.50mmol)と2−アミノ−3−ヨード−5−メチルピリジン(421mg、1.80mmol)から80℃で14時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1−20/1(v/v))により精製して、白色結晶である中間体26(245mg、収率58%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.94(d,J=2.2Hz,1H),7.46(d,J=2.2Hz,1H),7.30−7.18(m,1H),6.98(s,1H),4.88(br.s,2H),4.00(s,3H),3.78−3.70(m,4H),3.60−3.50(m,2H),2.64−2.46(m,6H),2.21(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+369.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体26(460mg、1.25mmol)とtert−ブトキシカリウム(1200mg、10.7mmol)から粗生成体を得た。これを、アミンシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1(v/v))により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物28(229mg、収率50%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ11.8(br.s,1H),8.25(d、J=1.5Hz,1H),7.78(br.s,1H),7.38−7.27(m,1H),7.34(s,1H),6.59(s,1H),4.14(s,3H),3.80−3.62(m,6H),2.68−2.50(m,6H),2.47(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+369.
中間体19(200mg、0.76mmol)、5−フルオロ−3−ヨードピリジン−2−アミン(218mg、0.915mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)2塩化物(54mg、0.076mmol)、ヨウ化銅(I)(14.5mg、0.076mmol)のTHF(10mL)溶液中に、トリエチルアミン(309mg、3.05mmol)を室温にて加え、そのまま2日間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、得られた茶色油状残渣は、アミンシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(溶媒として酢酸エチル)により精製し、白色固体状の中間体27(187mg、収率66%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.00(d,J=2.9Hz, 1H),7.39(dd,J=2.9, 8.0Hz,1H),7.01(s,1H),4.91(br s,2H),4.01(s,3H),3.74(t,J=4.4Hz,4H),3.54(dd,J=5.9,11.7Hz,2H),2.59(t,J=6.6Hz,2H),2.50−2.20(m,4H).アミドNHに起因するシグナルは観察されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+373.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体27(180mg、0.48mmol)とtert−ブトキシカリウム(271mg、2.41mmol)から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1(v/v))により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物29(110mg、収率61%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ11.30(br s,1H),8.23(d,J=2.2Hz,1H),7.64(dd,J=2.9,8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.41(br s,1H),6.66(d,J=2.2Hz,1H),4.17(s,3H),3.83−3.70(m,6H),2.66(t,J=5.9Hz,2H),2.56−2.50(m,4H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+373,[M−H]−371.
中間体28は、中間体20の合成過程と同様の方法に従い中間体19(262mg、1.00mmol)と3−アミノ−2−ヨード−6−シアノピリジン(245mg、1.00mmol)から80℃で14時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1(v/v))により精製して、淡褐色固体の中間体28(231mg、収率61%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.20−8.12(m,1H),7.68(d、J=8.8Hz,1H),7.18(d、J=8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.83(br.s,2H),4.02(s,3H),3.60−3.53(m,4H),3.40−3.30(m,2H),2.48−2.35(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+380.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体28(227mg、0.60mmol)とtert−ブトキシカリウム(674mg、6.00mmol)から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1(v/v))により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物30(229mg、収率50%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.5(br.s,1H),8.20−8.12(m,1H),8.00(d、J=8.8Hz,1H),7.76(d、J=8.8Hz,1H),7.22(異なるピーク(s、1H)が重複し、全体で2H)、4.17(s,3H),3.62−3.52(m,4H),3.43−3.30(m,2H),2.55−2.35(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+380,[M−H]−378.
実施例化合物29の合成過程と同様の方法に従い中間体19(400mg、1.53mmol)、2−クロロ−5−フルオロ−3−ニトロピリジン(323mg、1.83mmol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)2塩化物(176mg、0.15mmol)、ヨウ化銅(I)(29mg、0.15mmol)、トリエチルアミン(617mg、6.10mmol)から、黄橙色固体状の中間体29(307mg、収率50%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.81(d,J=2.2Hz,1H),8.24(dd,J=2.2,7.3Hz,1H),7.18(s,1H),4.13(s,3H),3.75(t,J=5.1Hz,4H),3.58−3.52(m,2H),2.59(t,J=5.9Hz,2H),2.58−2.49(m,4H).アミドNHに起因するシグナルは観察されなかった。
中間体29(690mg、1.72mmol)、塩化スズ(II)(4877mg、25.7mmol)、塩化アンモニウム(1376mg、25.7mmol)、水(927mg、51.4mmol)のメタノール混合液を80℃で16時間撹拌した。室温に冷却後、2M水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH=12とした。得られた混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液は減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、得られた濾液を減圧下で濃縮して黄色固体状の粗中間体30(405mg、63%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+373,[M−H]−371.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体30(400mg、1.07mmol)とtert−ブトキシカリウム(603mg、5.37mmol)から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1(v/v))により精製し、さらにメタノールからの再結晶で実施例化合物31(71mg、収率18%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ11.23(br s,1H),8.36(s,1H),7.46(d,J=8.8Hz,1H),7.22(s,1H),6.87(s,1H),4.14(s,3H),3.77−3.73(m,4H),3.60−3.50(m,2H),2.63−2.50(m,6H).ピロロ[3,2−b]ピリジンのNHに起因するシグナルは観測されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+373,[M−H]−371.
中間体31は、中間体20の合成過程と同様の方法に従い中間体19(393mg、1.50mmol)と2−アミノ−3−クロロピラジン(233mg、1.80mmol)から80℃で14時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1−15/1(v/v))により精製して、淡黄色固体の中間体31(272mg、収率51%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04(d、J=2.2Hz,1H),7.99(d、J=2.2Hz,1H),7.30−7.20(m,1H),7.07(s,1H),5.13(br.s,2H),4.05(s,3H),3.80−3.70(m,4H),3.60−3.50(m,2H),2.65−2.45(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+380,[M−H]−378.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体31(267mg、0.75mmol)とtert−ブトキシカリウム(420mg、3.76mmol)から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1−15/1(v/v))により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物32(183mg、収率69%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.6(br.s,1H),8.46(d、J=2.9Hz,1H),8.31(d、J=2.9Hz,1H),8.18−8.09(m,1H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),4.17(s,3H),3.62−3.53(m,4H),3.43−3.30(m,2H),2.55−2.35(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+356,[M−H]−354.
中間体32は、中間体20の合成過程と同様の方法に従い中間体19(393mg、1.50mmol)と2−アミノ−3−ヨード−5−シアノピリジン(441mg、1.80mmol)から80℃で14時間の加熱攪拌を行い、粗生成物を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1(v/v))により精製して、淡黄色固体の中間体32(122mg、収率21%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.43(d、J=2.2Hz,1H),8.16(d、J=2.2Hz,1H),8.18−8.08(m,1H),7.50(br.s,2H),7.02(s,1H),4.00(s,3H),3.60−3.53(m,4H),3.40−3.30(m,2H),2.48−2.35(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+380,[M−H]−378.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体32(122mg、0.32mmol)とtert−ブトキシカリウム(360mg、3.20mmol)から粗生成体を得た。これを、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=15/1(v/v))により精製し、さらにメタノールとジイソプロピルエーテルからの再結晶で実施例化合物33(57mg、収率47%)を白色結晶として得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.9(br.s,1H),8.68(d、J=2.2Hz,1H),8.60(d、J=2.2Hz,1H),8.16−8.08(m,1H)7.22(s,1H),7.04(s,1H)4.14(s,3H),3.62−3.53(m,4H),3.42−3.30(m,2H),2.55−2.35(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+380,[M−H]−378.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.36(s,1H),4.43(q,J=7.3Hz,2H),4.24(s,3H),2.56(s,3H),1.42(t,J=7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+197.
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),4.44(q,J=7.3Hz,2H),4.31(s,2H),4.26(s,3H),1.42(t,J=7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+275&277.
中間体34(114mg、0.41mmol)と2−アミノピリジン(39mg、0.41mmol)のメタノール溶液(2mL)を20時間加熱還流した。冷却後、反応液を飽和重曹水溶液(20mL)に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した(20mLx2)。得られた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1/3(v/v))により精製して、淡黄色固体の中間体35(64mg、収率57%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.16(d,J=6.6Hz,1H),7.81(s,1H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.28−7.20(m,1H),7.09(s,1H),6.87(t,J=7.3Hz,1H),4.43(q,J=6.6Hz,2H),4.34(s,3H),1.43(t,J=6.6Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+271.
中間体35(60mg、0.22mmol)のメタノール溶液(1mL)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.25mL、0.50mmol)を加え、70℃で1時間攪拌した。冷却後、反応液に2M塩酸(0.25mL、0.50mmol)を加え、反応液を減圧下濃縮し、塩化ナトリウムとの混合物として白色結晶の中間体36(54mg)を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.57(d,J=7.3Hz,1H),8.42(s,1H),7.64(d,J=10.2Hz,1H),7.33(t,10.3Hz,1H),7.00(s,1H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),4.25(s,3H).COOHに起因するシグナルは観察されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+243,[M−H]−241.
中間体36(54mg)、4−(2−アミノエチル)モルホリン(32mg、0.24mmol)、及びトリエチルアミン(0.09mL、0.67mmol)のアセトニトリル溶液(1mL)に、ヘキサフルオロリン酸 O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(126mg、0.33mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。その後減圧下濃縮し、残渣をアミンで処理したシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1(v/v))により精製して、無色油状の粗生成体(79mg)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.17(d,J=7.3Hz,1H),7.83(s,1H),7.63(d,J=9.5Hz,1H),7.30−7.20(m,1H),7.04(s,1H),6.86(t,J=6.6Hz,1H),6.15(br s,1H),4.30(s,3H),3.78−3.68(m,4H),3.61−3.53(m,2H),2.65−2.45(m,6H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+355.
更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
中間体17(100mg、0.275mmol),ベンゾチアゾール(31mg、0.229mmol),ヨウ化銅(I)(44mg、0.229mmol),トリフェニルホスフィン(12mg、0.046mmol)とリン酸三カリウム(97mg、0.458mmol)のDMSO溶液(0.7mL)を窒素雰囲気下、160℃で1時間攪拌した。処理後の残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1(v/v))、および実施例化合物1と同様にSCX(強陽イオン交換カートリッジ)を用いて粗生成物35(100mg)を得た。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+372.
実施例化合物29(30mg、0.08mmol)と炭酸セシウム(52mg、0.16mmol)のアセトニトリル混合溶液(5mL)にヨウ化メチル(14.2mg、0.10mmol)を加え、反応溶液は60℃で3時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合液はジククロロメタンで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液を減圧化濃縮し、黄色のアモルファスとして粗生成物(32mg)を得た。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+387.
中間体10(230mg、0.89mmol)、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタール(93mg、0.89mmol)、トリエチルアミン(0.50mL,3.55mmol)のアセトニトリル溶液(10mL)に室温で、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム(505mg、1.33mmol)を加えた。反応溶液は室温で16時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液を減圧化濃縮し、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1/2(v/v))により精製して、白色固体の中間体37(307mg、定量的)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ9.28(s,1H),7.42−7.39(m, 1H),7.32−7.26(m, 1H),7.20−7.12(m, 2H),7.05−6.98(m, 1H),6.68(d,J=1.5Hz,1H),4.50(t,J=5.9Hz,1H),4.11(s,3H),3.64(t,J=5.9Hz,2H),3.42(s,6H).
MS(ESI)m/z:[M−H]−345.
中間体37(294mg、0.85mmol)のTHF溶液(5mL)に、2M塩酸水溶液(5mL)を加え、50℃で2時間攪拌した。冷却後、反応液に2M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液を減圧化濃縮して、白色固体として中間体38(300mg、定量的)を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:[M+H]+301.
中間体38(30mg、0.10mmol)、(R)−(−)−2−ピロリジンメタノール(15mg、0.15mmol)、酢酸(0.15mL)のTHF溶液(4.2mL)を室温で10分攪拌した。その後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(63mg、0.30mmol)のTHF溶液(0.2mL)を加え、室温で一晩攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣に酢酸エチル(0.7mL)と2M水酸化ナトリウム溶液(0.5mL)を加え完全に溶解させた。得られた有機層をSCX(強陽イオン交換カートリッジ)に充填後、メタノール(5mL)で洗浄し、最後にアンモニア−メタノール(1M、4mL)で溶出した。濃縮して得られた粗生成物は、分取HPLC([実施例]の冒頭説明に記載の精製装置A)を用いて精製した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+386.
実施例化合物38:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−{2−[(3R)−3−(ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物39:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−{2−[(3S)−3−(ヒドロキシピペリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物40:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−{2−[(1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル]エチル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物41:N−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物42:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−{2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物43:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−{2−[(3R)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物44:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−{2−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物45:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−N−[2−(4−フルオロピペリジン−1−イル]エチル}−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物46:5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−[2−(1,4−オキサゼパム−4−イル]エチル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物47:N−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
先に示した中間体11の合成と同様の方法に従い、中間体17(526mg、1.44mmol)、3−キノリンボロン酸(250mg、1.44mmol)、リン酸カリウム(458mg、2.16mmol)とトリシクロヘキシルホスフィン(40.4mg、0.14mmol)の1,4−ジオキサン(20ml)と水(3mL)混合溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(66mg、0.0723mmol)加え、反応混合液を100℃で終夜(15時間)攪拌した。得られた残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(20/1)(v/v))により精製し、白色の結晶を得た。このものは再度、ヘキサン−酢酸エチルからの再結晶により実施例化合物17(204mg、収率39%)を白色結晶として得た。
実施例化合物48:1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−(キノリン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物49: 1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−(キノリン−7−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物50: 1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−(ナフタレン−2−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物51:5−(6−メトキシナフタレン−2−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物52:5−(7−メトキシナフタレン−2−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物53:5−(1−ベンゾチオフェン−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物54:1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−(キノキサリン−6−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
中間体17(200mg、0.55mmol)、酢酸パラジウム(25mg、0.11mmol)、及びトリフェニルホスフィン(58mg、0.22mmol)をジオキサン/トルエン溶液(3.3/1(v/v)、5.2mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。その後、反応液に1−(フェニルスルフォニル)−3−インドール−ボロン酸(215mg、0.71mmol)、水(1.2mL)、及び炭酸ナトリウム(233mg、2.20mmol)を加え、16時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水を除くために硫酸ナトリウムを加え、ろ過した。ろ液を減圧化濃縮した後、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により前処理した。その後、得られた残渣をSCX(強陽イオン交換カートリッジ)に充填後、メタノールで洗浄し、最後にアンモニア−メタノール(1M)で溶出した。溶出液を減圧濃縮し、粗精製物として中間体39(271mg、定量的)を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
MS(ESI)m/z:[M+H]+494.
中間体39(271mg)をメタノール(5mL)に溶解し、2M水酸化ナトリウム水溶液(5mL)を加え、70℃で30分攪拌した。冷却後、反応液に水(10mL)を加え、ジクロロメタン(50mL)で3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤をろ過し、減圧濃縮した。残渣はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(10/1)(v/v))により精製し、淡褐色固体として粗生成物(169mg)を得た。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+354.
実施例化合物55(50mg)をアセトニトリル(1mL)に溶解し、炭酸セシウム(138mg、0.42mmol)及びヨウ化メチル(0.013mL、0.21mmol)を加え、1時間加熱環流した。冷却後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(10/1)(v/v))により精製し、無色透明なシロップ状な粗精製物(45mg)を得た。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+368.
実施例化合物58:1−メチル−5−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物59:1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物60:5−(5−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物61:5−(5−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物62:5−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物63:5−(1,3−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物64:1−メチル−5−{1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−3−イル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物65:5−(5−メトキシ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物66:5−(5−フルオロ−1−メチル−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミ
実施例化合物67:1−メチル−5−(1−メチル−1H−インドール−4−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物68:5−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル] −1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物69:5−(1−エチル−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物70:5−(4−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物71:5−(6−フルオロ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物72:5−(6−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物73:5−(7−メトキシ−1H−インドール−3−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物74:5−[1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
実施例化合物75:5−[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−メチル−1H−インドール−5−イル]−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
文献(特開平7−247263号公報)を参考に4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−4−オンから調製された1−(ベンゼンスルホニル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インドール−4−オン(1250mg、4.54mmol)のTHF(50mL)溶液中に、氷浴下、ナトリウムメタンチオラート(1300mg、18.16mmol)および1N塩酸−ジエチルエーテル溶液(20mL)を加えた後、室温にて一晩撹拌した。ジエチルエーテル(30mL)を加えて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、得られた濾液を減圧下で濃縮して油状残渣を得た。油状残渣をトルエン(15mL)に溶解して、DDQ(1500mg、6.81mmol)を加えて加熱還流下で2時間撹拌した。冷却後、減圧下で濃縮して油状粗中間体49を得た。得られた粗中間体49はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=10:1(v/v))により精製して、白色半固体状の中間体49(690mg、収率50%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ7.88−7.79(m,3H),7.58(d,J=4.0Hz,1H),7.57−7.50(m,1H),7.46−7.41(m,2H),7.43−7.24(m,1H),7.08(d,J=7.3Hz,1H),6.78(d,J=3.7Hz,1H),3.58(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+304.
ジイソプロピルアミン(417mg、0.58mmol)のTHF(5mL)溶液中に氷浴下でn−ブチルリチウム(2.5mL、4.12mmol、1.65M シクロヘキサン溶液)を滴下し、そのまま20分間撹拌し、リチウムジイソプロピルアミドを得た。
別途、中間体49(833mg、2.75mmol)とトリイソプロピルボロン酸エステル(620mg、3.29mmol)のTHF(25mL)溶液を調整し、氷浴下にて、先に得たリチウムジイソプロピルアミドを滴下した。2時間後、さらに同量のリチウムジイソプロピルアミドを氷浴下で滴下した。氷浴下にて1時間撹拌後、1M塩酸を加えてpH=3とした。酢酸エチル(25mL x 2)で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。乾燥剤を濾過後、得られた濾液を減圧下で濃縮後、得られた残渣は、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル)により精製して、黄色の半固体状の粗中間体50(953mg、収率100%)を得た。
実施例化合物1における中間体8の合成と同様の方法に従い中間体17(909mg、2.50mmol)、中間体50(953mg、2.74mmol)、酢酸パラジウム(II)(56mg、0.25mmol)、トリフェニルホスフィン(262mg、1.00mmol)、炭酸ナトリウム(661mg、6.24mmol)から、白色半固体状の中間体51(390mg、収率29%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+539.
中間体51(200mg、0.37mmol)のジオキサン/水(8mL/3mL)溶液中に、オキソン−過硫酸塩化合物(683mg、1.11mmol)を室温下で加えた。反応液は室温で2.5時間撹拌した。反応液に無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥させた。乾燥剤を濾過後、得られた濾液を減圧下で濃縮して黄色油状粗中間体52(61mg、収率29%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+572.
中間体52(61mg、0.11mmol)のTHF(5mL)溶液中にテトラブチルアンモニウムフルオリド・一水和物(140mg、0.53mmol)を加え、加熱還流下で3時間撹拌した。室温に冷却後、減圧下で濃縮して得られた残差を、実施例化合物1と同様にSCX(強陽イオン交換カートリッジ)を用いて精製し、黄色固体状の粗精製物76を得た。さらに、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=10/1(v/v))で精製し黄色状固体として実施例化合物76(17mg、収率37%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+432.
の合成
窒素雰囲気下、n−ブチルリチウム(0.63mL、1.65M、ヘキサン溶液)を氷冷したジイソプロピルアミン(105mg、1.04mmol)のTHF溶液(5mL)に5分間かけて滴下した。得られた混合液を20分間攪拌し、リチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液とした。
別途、1−(tert−ブチル)−4−(ジ−tert−ブチル)アミノインドール(300mg、0.694mmol)とトリイソプロピルホウ酸(157mg、0.832mmol)のTHF(5mL)溶液を調整し、氷浴下にて先に得たリチウムジイソプロピルアミドのTHF溶液を滴下した。氷浴下にて1時間撹拌後、1M塩酸水溶液を加えてpH=3とした。酢酸エチル(15mL×2)で抽出し、合わせた抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、1−(tert−ブチル)−4−(ジ−tert−ブチル)アミノ−2−インドール−ボロン酸の粗精製物53を得た。本粗精製物はさらなる精製を実施することなく次の反応に用いた。
中間体17(178mg、0.49mmol)、酢酸パラジウム(14mg、0.063mmol)、及びトリフェニルホスフィン(52mg、0.20mmol)をジオキサン/トルエン溶液(3.3/1(v/v)、5.2mL)に溶解し、室温で10分間攪拌した。その後、反応液に1−(tert−ブチル)−4−(ジ−tert−ブチル)アミノ−2−インドール−ボロン酸53(256mg、0.54mmol)、水(5mL)、及び炭酸ナトリウム(129mg、1.22mmol)を加え、1.5時間加熱還流した。冷却後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水を除くために硫酸ナトリウムを加え、ろ過した。ろ液を減圧化濃縮した後、アミンコートされたシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)により目的とする5−{1−(tert−ブチル)−4−(ジ−tert−ブチル)アミノインドール−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド54と5−{−4−(ジ−tert−ブチル)アミノインドール−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミドとの混合物(127mg、無色固体)として得た。本化合物はさらなる単離操作をすることなく次の反応に用いた。
窒素雰囲気下、100mlのナスフラスコに上記の中間体54を含む混合物(127mg)および10%塩化水素−メタノール溶液(15ml)を注ぎ、室温で16時間攪拌した。減圧濃縮し目的とする5−(1H−4−アミノインドール−2−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド2塩酸塩55を得た(99mg、定量的)。
1H−NMR(300MHz,CD3OD)δ7.50−7.47(m,1H),7.23−7.08(m,4H),4.10(s,3H),4.03−3.99(m,2H),3.87−3.76(m,4H),3.67−3.63(m,2H),3.43−3.40(m,2H),3.29−3.19(m,2H).その他に起因するプロトンは重メタノール溶媒のため観測されなかった。
MS(ESI)m/z:[M+H]+369.
実施例化合物78:5−(4−メタンスルホンアミド−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド
中間体55に、1,2−ジクロロエタン溶液中で塩基(トリエチルアミン)の存在化、試薬(アセチルクロライドまたは無水酢酸、メタンスルホニルクロライド)をそれぞれ用いて下記の表に示される実施例化合物77と78は調整された。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
DMF溶液中で塩基(水素化ナトリウム)の存在化、試薬(メタンスルホニルクロライド)をそれぞれ用いて下記の表に示される実施例化合物79と80は調整された。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
中間体17(50mg、0.14mmol)をDMF(1mL)に溶解し、3−メチルインドール(27mg、0.21mmol)、炭酸セシウム(179mg、0.55mmol)及びヨウ化銅(I)(52mg、0.28mmol)を加え、110℃で20時間攪拌した。冷却後、不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(10/1)(v/v))により前処理した。その後、SCX(強陽イオン交換カートリッジ)に充填後、メタノール(10mL)で洗浄し、最後にアンモニア−メタノール(1M、8mL)で溶出した。濃縮して得られた粗生成物は、分取HPLC([実施例]の冒頭説明に記載の精製装置A)を用いて精製した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+368.
先に示した実施例化合物1の合成と同様の方法に従い、中間体16(2. 00g、7.94mmol)、アミノアセトアルデヒド ジエチルアセタール(1.27g、9.52mmol)とHBTU(4. 52g、11.9mmol)の無水DMF混合溶液(50mL)に室温攪拌下、トリエチルアミン(3.32 ml、23.80mmol)を加え、最終的に得られた残渣は、シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2:1(v/v))で精製し淡黄色油状の中間体56(3.84g)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ6.99(br.s,1H),6.94(s,1H),4.61−4.55(m,1H),3.94(s,3H),3.80−3.68(m,2H),3.64−3.50(m,4H),1.23(t,J=7.0Hz,6H).
中間体56(3.84g、10.45mmol)のTHF(50mL)と2M塩酸水溶液(25mL)反応混合物は、50℃で2時間攪拌後した。室温に冷却後、反応混合液は飽和重曹水溶液でpH10以上に調節し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧化濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗アルデヒド中間体と3,3−ジフルオロアゼチジン一塩酸塩(1.35g、10.45mmol)の1,2−ジクロロエタン(50mL)と酢酸(10mL)混合溶液に室温で、数回に分けてトリアセトキシボロハイドライド(6.64g、31.35mmol)を加えた。室温で15時間攪拌後、反応混合液は飽和重曹水溶液でpH10以上に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧化濃縮して、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=40/1−30/1(v/v))で精製し無色の油状中間体57(2.93g、収率76%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ7.05(br.s,1H),6.94(s,1H),3.95(s,3H),3.70−3.58(m,4H),3.47−3.39(m,2H),2.80−2.74(m,2H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+371.
先に示した実施例化合物22における中間体18の合成と同様の方法に従い、中間体57(2. 30g、6.21mmol)、トリメチルシリルアセチレン(1.32mL、9.32mmol)、ヨウ化第一銅(118mg、0.621mmol)とビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド(436mg、0.621mmol)の無水THF溶液(30mL)に、トリエチルアミン(3.46mL、24.86mmol)を加え、室温で1.5時間攪拌した。通常処理後、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3:2−1:1(v/v))で精製し、黄褐色固体状の中間体58(1.76g、収率83%)を得た。得られた中間体58は、直ちに物理的データーを得ることなく次の反応に利用された。
中間体58(1.76g、5.17mmol)と炭酸カリウム(1.07g、7.75mmol)のメタノール混合溶液(30mL)は、室温で2時間攪拌した。反応終了後、炭酸カリウムをろ過し、ろ液は減圧化濃縮された。得られた残渣は再度、ジクロロメタンで希釈され、水に続いて飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧化濃縮して、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1:2(v/v))で精製し、淡黄色の固体状中間体59(1.32g、95%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ7.12(br.s,1H),6.95(s,1H),3.96(s,3H),3.70−3.54(m,5H),3.48−3.40(m,2H),2.82−2.74(m,2H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+269.
中間体60は、先に示した中間体20の合成方法に従い、中間体59(300mg、1.12mmol)と2−アミノ−3−ヨ−ド−5−シアノピリジン(329mg、1.34mmol)から85℃で14時間加熱攪拌を行い、淡黄色の固体状中間体60(29.0mg、収率6.7%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+386,[M−H]−384.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体60(29mg、0.075mmol)から淡黄色固体である実施例化合物82(21mg、収率72%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.85(br.s,1H),8.68(d,J=2.2Hz,1H),8.59(d,J=2.2Hz,1H),8.20−8.12(m,1H),7.23(s,1H),7.04(s,1H),4.14(s,3H),3.68−3.53(m,4H),3.31−3.20(m,2H),2.73−2.63(m,2H)
MS(ESI)m/z:[M+H]+355,[M−H]−353.
中間体61は、中間体18の合成方法に従い、中間体59(250mg、1.12mmol)と3−ヨ−ド−2−アミノピリジン(226mg、1.03mmol)から室温で3時間攪拌を行い、淡黄色の固体状中間体61(50.3mg、収率15%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+361.
実施例化合物22の合成過程と同様の方法に従い中間体61(50mg、0.075mmol)から淡黄色固体である実施例化合物83(37.9mg、収率75%)を得た。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ12.19(br.s,1H),8.31−8.26(m,1H),8.15−8.08(m,1H),8.05−7.98(m,1H),7.18−7.08(m,2H),6.89(s,1H),4.12(s,3H),3.66−3.54(m,4H),3.30−3.20(m,2H),2.72−2.63(m,2H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+361,[M−H]−359.
実施例化合物34における中間体35の合成と同様の方法に従い、中間体34(114mg、0.41mmol)と2−アミノ−5−フルオロピリジン(39mg、0.41mmol)のメタノール溶液(2mL)は20時間加熱還流を行い、続いて、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1/3(v/v))により精製して、淡黄色固体の中間体62(101mg、収率48%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ8.11−8.09(m,1H),7.81(s,1H),7.65−7.60(m,1H),7.21−7.14(m,1H),7.07(s,1H),4.43(t,J=7.3Hz,2H),4.33(s,3H),1.42(t,J=7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+289.
実施例化合物34における中間体36の合成と同様の方法に従い、中間体62(101mg、0.350mmol)のメタノール溶液(5mL)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.175mL、0.350mmol)を加え70℃で1時間攪拌を行い、2M塩酸水溶液で中和後、白色結晶の中間体63(67mg、73%)を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.75(br.s,1H),8.38(s,1H),8.23(s,1H),7.70―7.65(m,1H),7.39−7.33(m,1H),7.06(s,1H),4.24(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+261.
先に示した実施例化合物1の合成と同様の方法に従い、中間体63(67mg,0.257mmol)と4−(2−アミノエチル)モルホリン(36.9mg、0.283mmol)から白色結晶として粗実施例化合物84(52.3mg, 54%収率)を得た。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+373.
実施例化合物34における中間体35の合成と同様の方法に従い、中間体34(114mg、0.41mmol)と2−アミノ−4−フルオロピリジン(39mg、0.41mmol)のメタノール溶液(2mL)は20時間加熱還流を行い、続いて、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1/3(v/v))により精製して、淡黄色固体の中間体64(120mg、収率57%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ8.10(br,s,1H),7.81(s,1H),7.65−7.60(m,1H),7.22−7.15(m,1H),7.07(s,1H),4.46−4.40(t,J=7.3Hz,2H),4.33(s,3H),1.42(t,J=7.3Hz,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+289.
実施例化合物34における中間体36の合成と同様の方法に従い、中間体64(120mg、0.416mmol)のメタノール溶液(5mL)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.21mL、0.416mmol)を加え70℃で1時間攪拌を行い、2M塩酸水溶液で中和後、白色結晶の中間体65(67mg)を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.81−8.79(m,1H),8.41(s,1H),7.75−7.70(m,1H),7.46―7.39(m,1H),7.07(s,1H),4.23(s,3H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+261.
先に示した実施例化合物1の合成と同様の方法に従い、中間体65(67mg,0.257mmol)と4−(2−アミノエチル)モルホリン(36.9mg、0.283mmol)から白色結晶として粗実施例化合物85(102mg)を得た。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+373.
実施例化合物34における中間体35の合成と同様の方法に従い、中間体34(235m、0.854mmol)と2−アミノ−5−ブロモピリジン(148mg、0.854mmol)のエタノール溶液(10mL)は20時間加熱還流を行い、続いて、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=1/4(v/v)−ジクロロメタン/メタノール=30/1(v/v))により精製して、淡黄色固体の中間体66(106mg、収率36%)を得た。
1H−NMR(300MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),7.77(s,1H),7.56−7.53(m,1H),7.32−7.27(m,1H),7.09−7.08(m,1H),4.44−4.39(m,2H),4.34−4.33(m,3H),1.42(t,J=7.3Hz,3H)
MS(ESI)m/z:[M+H]+349&351.
実施例化合物34における中間体36の合成と同様の方法に従い、中間体66(106mg、0.304mmol)のメタノール溶液(15mL)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(0.304mL、0.608mmol)を加え70℃で1時間攪拌を行い、2M塩酸水溶液で中和後、白色結晶の中間体67(66.7mg)を得た。この中間体は更なる精製を行うことなく次の反応に用いた。
1H−NMR(300MHz,DMSO−d6)δ8.93(s,1H),8.38(s,1H),7.65(d,J=10.4Hz,1H),7.50(d,J=10.4Hz,1H),7.10(s,1H),4.23(s,3H)
MS(ESI)m/z:[M+H]+321&323.
先に示した実施例化合物1の合成と同様の方法に従い、中間体67(67mg,0.209mmol)と4−(2−アミノエチル)モルホリン(29.9mg、0.23mmol)から粗中間体68(77mg,0.078mmol)を得た。続いて、残渣はSCXを用いて精製し、白色固体の中間体68(74.9mg、収率83%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+433&435.
中間体68(74.9mg,0.173mmol)とシアン化亜鉛(12.5mg,0.107mmol)とテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(20.0mg, 0.017mmol)の無水DMF混合溶液(4mL)は、100℃で20時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物は水を加え、酢酸エチル/トルエン(9/1)混合液で抽出した。大部分の化合物は水層に移行していたので、再度、水層を減圧下濃縮後、得られて残渣固体を少量のメタノールを用いて分取した。得られた固体を減圧下乾燥し、白色固体状の粗実施例化合物86(58.0mg,収率88%)を得た。更なる精製は、実施例化合物1の精製で用いた分取HPLCシステム(精製装置A)を使用した。
MS(ESI)m/z:[M+H]+380,[M−H]−378.
先に示した実施例化合物17における中間体11の合成と同様の方法に従い、中間体57(224mg,0.605mmol)と3−キノリンボロン酸(122mg,0.666mmol)の1,4−ジオキサン溶液(10mL)は100℃で15時間加熱攪拌後、得られた残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール(30/1−20/1)(v/v))により精製して、淡褐色固体として実施例化合物81(181mg、収率80%)を得た。さらに実施例化合物(181mg)は、酢酸エチルとヘキサン溶液から再結晶を行い、実施例化合物87(121mg)へと精製した。
1H−NMR(300MHz,CDCl3) δ9.00−8.97(m,1H),8.23−8.14(m,2H),7.93−7.77(m,2H), 7.69−7.60(m,1H),7.19(br.s,1H),7.01(s,1H),4.00(s,3H),3.73−3.61(m,4H),3.54−3.45(m,2H),2.86−2.78(m,2H).
MS(ESI)m/z:[M+H]+372.
実施例化合物22における中間体16の合成と同様の方法に従い、中間体33(500mg、2.55mmol)のメタノール溶液(12mL)に、2M水酸化ナトリウム水溶液(2.55mL、5.10mmol)を加え16時間室温攪拌を行い、続いて、2M塩酸水溶液で中和後、残渣は冷水で洗浄することにより白色固体の中間体69(220mg、収率51%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+169,[M−H]−167.
実施例化合物82における中間体56の合成と同様の方法に従い、中間体69(220mg、1.31mmol)とアミノアセトアルデヒド ジエチルアセタール(192mg、1.44mmol)、HBTU(595mg、1.57mmol)の無水DMF混合溶液(5mL)は室温攪拌下、トリエチルアミン(397mg、3.93mmol)を加え、室温で3時間撹拌した。通常処理後、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=2/1(v/v))により精製して、白色固体の中間体70(351mg、収率95%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M−H]−282.27.
実施例化合物34における中間体34の合成と同様の方法に従い、中間体70(351mg、1.24mmol)のTHF溶液(5mL)にフェニルトリメチルアンモニウムトリブロミド(466mg、1.24mmol)を加え16時間室温攪拌を行い、通常処理後、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=3/1(v/v))により精製して、白色固体の中間体71(223mg、収率50%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+362&364,[M−H]−360&362.
実施例化合物34における中間体35の合成と同様の方法に従い、中間体71(222.9mg、0.615mmol)と2−アミノ−4シアノピリジン(73.3mg、0.615mmol)のエタノール溶液(10mL)は15時間加熱還流を行い、続いて、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1(v/v))により精製して、淡黄色固体の中間体72(174.1mg、収率74%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+337.
実施例化合物82の中間体57の合成と同様の方法に従い、中間体72(174.1mg、0.455mmol)のTHF溶液(5mL)と2M塩酸水溶液(2.5mL)反応混合物は、50度で1時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物は2M水酸化ナトリウム水溶液(2.5mL)でpH10以上に調節し、酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧下濃縮して、淡黄色固体を得た。この粗アルデヒド中間体とモルホリン(39.2mg、0.455mmol)の1,2−ジクロロエタン(5mL)と酢酸(1mL)混合溶液に室温で、トリアセトキシボロハイドライド(289.3mg、1.365mmol)を加えた。室温で15時間撹拌後、反応混合物は飽和重曹水溶液でpH10以上に調節し、ジクロロメタンで3回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ過後、ろ液減圧化濃縮して、残渣はシリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1−10/1(v/v))により精製して、淡橙色固体の実施例化合物88(7mg、収率4%)を得た。
MS(ESI)m/z:[M+H]+380.
本発明化合物の5−HT2B受容体への結合親和性を次の方法によって決定した。
ヒトの5−HT2B受容体を導入したCHO−K1細胞を、ユーロスクリーン社(カタログ番号;ES−314−F)より購入し培養した。培養後、回収した細胞は、タンパク質分解酵素阻害剤カクテル(SIGMA社製、1:100の割合で倍希)、および1mM EDTAを添加した50mM HEPES(pH7.4)に懸濁し、氷中において、ポリトロン破砕機PT1200を用い、最高出力で30秒間ホモジナイズした。懸濁液は遠心処理(1,000rpm、4℃、5分)を行い、上清を−80℃で10分間冷凍した。凍結させた上清を50mM HEPES(pH7.4)に再び懸濁して、ホモジナイズし、同様な遠心処理を行った。得られた上清をさらに、遠心処理(25,000rpm、4℃、60分)して、沈殿を50mM HEPES(pH7.4)に再び懸濁し、ホモジナイズした後に小分けし、使用するまで−80℃で保存した。一部の膜標品は、タンパク質濃度を求めるために使用した(BCAタンパク質測定キット(PIERCE)およびプレートリーダー:Wallac ARVOsxを使用)。
受容体結合試験においては、前述で得られた全ての実施例化合物各20μLと100μLの[3H]−mesulergine(GE healthcare、10nM)とを80μLの膜標品(20μgタンパク質含有)と共に室温で120分間インキュベーションした。非特異的結合は、最終濃度が10μLのmianserin(SIGMA社製)存在下で求めた。全てのインキュベーションは、Filtermate harvester(PerkinElmer社製)を用いて0.2(v/v)%のPEI溶液に浸したグラスフィルター上で急速減圧濾過することで終わらせ、続いて50mM HEPES(pH7.4)を用いて5回洗浄した。受容体に結合した放射活性は液体シンチレーションカウンター(TopCount:PerkinElmer社製)によって測定した。
実験の結果、全ての実施例化合物はヒトの5−HT2B受容体へ結合した。
本発明化合物の5−HT2B受容体への拮抗活性を次の方法によって決定した。
ヒト5−HT2B受容体を導入したCHO−K1細胞を、ユーロスクリーン社より購入し、培養した。細胞はG418(400μg/mL)、ゼオシン(250μg/mL)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、および透析した1%(v/v)FBS(fetal bovine serum)を添加したUltraCHO培地(Cambrex社製)を用いて37℃、5%CO2の条件下で培養した。60−80%コンフルエントまで培養した後、細胞培養液を5μM Fura−2 AMを含有するKRH緩衝液(CaCl2:1.8mM、MgSO4:1mM、NaCl:115mM、KCl:5.4mM、D−glucose:11mM、NaH2PO4:0.96mM、HEPES:25mM、pHはNaOHでpH7.4に調整)と置換した。細胞は室温で120分間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を0.05%(w/w)Trypsin/1mM EDTAで剥がし、PBSで洗浄した。細胞は1.0×106cells/mLとなるように、KRH緩衝液に懸濁した。
本発明の試験化合物を384ウェルプレートにウェルあたり50μL分注した。次いで、34μLの細胞懸濁液(3.4×104cells)を透明な底を持つ384ウェル黒色アッセイプレート(透明ボトム)に分注した。アッセイプレートをFDSS6000(浜松ホトニクス(株)製)に固定し、シグナル測定を開始した。30秒後に6μLの希釈した試験化合物を自動的に各ウェルに添加し、さらに4分30秒間FDSS6000による測定を続けることで、試験化合物の拮抗活性を求めた。次に細胞を暗下にて10分間、室温でインキュベーションした。アッセイプレートを再びFDSS6000に固定してシグナル測定を開始した。30秒後に20μLの9nM 5−HTを自動的に各ウェルに添加し、さらに4分間半FDSS6000による測定を続けることで試験化合物のIC50値を求めた。この実験についてはBr.J.Pharmacol.,1999 September;128(1):13−20.を参考にした。
以下の表12〜表15に示した88種類の全ての試験化合物の5−HT2B受容体拮抗活性(IC50(nM))は、0.1nMから100nMであった。
本発明化合物の5−HT2A受容体への拮抗活性を次の方法によって決定した。
ヒト5−HT2A受容体を導入した3T3細胞を作製し培養した。細胞はG418(400μg/mL)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、および10%(v/v)FBSを添加したDMEM培地(Invitrogen社製)を用いて37℃、5%CO2の条件下で培養した。60−80%コンフルエントまで培養した後、細胞培養液を5μM Fura−2 AMを含有するKRH緩衝液(CaCl2:1.8mM、MgSO4:1mM、NaCl:115mM、KCl:5.4mM、D−glucose:11mM、NaH2PO4:0.96mM、HEPES:25mM、pHはNaOHでpH7.4に調整)と置換した。細胞は室温で120分間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を0.05%Trypsin/1mM EDTAで剥がし、PBSで洗浄した。細胞は0.3×106cells/mLとなるように、KRH緩衝液に懸濁した。
本発明の試験化合物を384ウェルプレートにウェルあたり50μL分注した。次いで、34μLの細胞懸濁液(1.0×104cells)を透明な底を持つ384ウェル黒色アッセイプレート(透明ボトム)に分注した。アッセイプレートをFDSS6000(浜松ホトニクス(株)製)に固定し、シグナル測定を開始した。30秒後に6μLの希釈した試験化合物を自動的に各ウェルに添加し、さらに4分30秒間FDSS6000による測定を続けることで、試験化合物の拮抗活性を求めた。次に細胞を暗下にて10分間、室温でインキュベーションした。アッセイプレートを再びFDSS6000に固定してシグナル測定を開始した。30秒後に20μLの90nM 5−HTを自動的に各ウェルに添加し、さらに4分間半FDSS6000による測定を続けることで試験化合物のIC50値を求めた。この実験についてはBr.J.Pharmacol.,1999 September;128(1):13−20.を参考にした。
本発明化合物の5−HT2c受容体への拮抗活性を次の方法によって決定した。
ヒト5−HT2c受容体を導入した3T3細胞を作製し培養した。細胞はG418(20μg/mL)、ペニシリン(100U/mL)、ストレプトマイシン(100μg/mL)、および10%(v/v)FBS(fetal bovine serum)を添加したDMEM培地(Invitrogen社製)を用いて37℃、5%CO2の条件下で培養した。60−80%コンフルエントまで培養した後、細胞培養液を5μM Fura−2AMを含有するKRH緩衝液(CaCl2:1.8mM、MgSO4:1mM、NaCl:115mM、KCl:5.4mM、D−glucose:11mM、NaH2PO4:0.96mM、HEPES:25mM、pHはNaOHでpH7.4に調整)と置換した。細胞は室温で120分間インキュベーションした。インキュベーション後、細胞を0.05%Trypsin/1mM EDTAで剥がし、PBSで洗浄した。細胞は0.45×106cells/mLとなるように、KRH緩衝液に懸濁した。
本発明の試験化合物を384ウェルプレートにウェルあたり50μL分注した。次いで、34μLの細胞懸濁液(1.5×104cells)を透明な底を持つ384ウェル黒色アッセイプレート(透明ボトム)に分注した。アッセイプレートをFDSS6000(浜松ホトニクス(株)製)に固定し、シグナル測定を開始した。30秒後に6μLの希釈した試験化合物を自動的に各ウェルに添加し、さらに4分30秒間FDSS6000による測定を続けることで、試験化合物の拮抗活性を求めた。次に細胞を暗下にて10分間、室温でインキュベーションした。アッセイプレートを再びFDSS6000に固定してシグナル測定を開始した。30秒後に20μLの3nM 5−HTを自動的に各ウェルに添加し、さらに4分間半FDSS6000による測定を続けることで試験化合物のIC50値を求めた。この実験についてはBr.J.Pharmacol.,1999 September;128(1):13−20.を参考にした。
本発明における試験化合物の薬理効果を、ラットTNBS誘発IBSモデルを用いて、結腸伸展刺激時の痛覚閾値低下に対する改善効果を測定することで評価した。詳細についてはKatsuyo Ohashiら著作のPharmacology,81(2):144−150(2008)を参照されたい。
試験法
動物(240〜270gで購入したSD系雄性ラット)を麻酔下で正中切開し、結腸起始部にTNBS溶液(50mg/kg:30%メタノール含有)を処置した。その後、盲腸を腹腔内に戻し切開部を縫合した。手術後の動物は通常環境で飼育し、術後7日目以降に薬物評価に使用した。試験化合物の評価は結腸伸展刺激法を用いた(Diop L.ら著作のJ Pharmacol Exp Ther.302(3):1013−22(2002))。大腸伸展刺激は長さ5cmのバルーンを肛門より挿入し、その先端が肛門から10cmのところに位置するよう留置して、バロスタット(Barostat DISTENDER II R,G&J,CANADA)を用いてバルーン内圧を0から5mmHgずつ最大で70mmHgまで段階的に負荷した。ラットが腹筋収縮(abdominal cramp:Wesselmann Uら著作のNeurosci Lett.24;246(2):73−6)を示したバルーン内圧(mmHg)を痛覚閾値として評価した。
実施例化合物24の結果を、図1に示す。各群の動物数は8匹である。グラフ中のデータは中央値を示す。バーは25%値および75%値を示す。統計解析はMann−Whitney testを用いた閉検定にて行った。
縦軸は痛覚閾値圧を表している。この場合、TNBSで誘発した痛覚閾値の低下に対して、10mg/kgの経口投与で有意な改善効果を示した。したがって、本発明の5−HT2B受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−3−カルボキサミド誘導体もIBSの治療に有用であることが示された。
Claims (5)
- 下記、一般式(I)で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
A環は、3から8員環でO、S、Nから選択されるヘテロ原子を0から4個含んでもよく;
R1はC1−C6アルキル基、またはC1−C6ハロアルキル基;
R 2 が下記一般式Ar 1 、Ar 2 、Ar 3 、またはAr 4 で示され、
R 4 はC 1 −C 6 アルキル基、C 1 −C 6 ハロアルキル基、OH、OR 1A 、ハロゲン、−(CH 2 ) a OH、CO 2 H、CONH 2 、CONHR 1A 、CONR 1A R 1A 、CN、COR 1A 、NH 2 、NHR 1A 、NR 1A R 1A 、NHCOR 1A 、SR 1A 、SOR 1A 、SO 2 R 1A 、SO 2 NH 2 、SO 2 NHR 1A 、SO 2 NR 1A R 1A 、またはNHSO 2 R 1A である。また、R 4 がR 1A を2個有する場合、それらは同一でも異なってもよく、場合によってはR 1A と他のR 1A との間での結合も可能である;
qは0、1、2、または3であり;
YはNH、NR 6 、O、またはS;
Z 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、およびZ 6 はそれぞれ独立してN、C、CH、またはCR 4 (Z 1 からZ 6 の中から1、2または3個は窒素原子を表してもよい);
R 6 は水素、C 1 −C 6 アルキル基、C 1 −C 6 ハロアルキル基、C 1 −C 6 アルコキシC 1 −C 6 アルキル基、ヒドロキシC 1 −C 6 アルキル基、ハロC 1 −C 6 アルコキシC 1 −C 6 アルキル基、ジC 1 −C 6 アルキルアミノC 1 −C 6 アルキル基、モノC 1 −C 6 アルキルアミノC 1 −C 6 アルキル基、アミノC 1 −C 6 アルキル基、C 3 −C 8 シクロC 1 −C 6 アルキル基(該C 3 −C 8 シクロC 1 −C 6 アルキル基は、ヒドロキシ、C 1 −C 6 アルコキシおよびC 1 −C 6 アシルオキシからなる群よりそれぞれ独立に選ばれる1または2の基で置換されてもよく、S(硫黄)、O(酸素)またはNR 1 を含んでもよい)、アミノカルボニルC 1 −C 6 アルキル基、モノC 1 −C 6 アルキルアミノカルボニルC 1 −C 6 アルキル基、ジC 1 −C 6 アルキルアミノカルボニルC 1 −C 6 アルキル基、ヒドロキシカルボニルC 1 −C 6 アルキル基またはC 1 −C 6 アルキルスルホニル基。]
R 4 は上記と同意義であり、qは0、1、2または3であり;
Z 1 、Z 2 、Z 3 、Z 4 、Z 5 、Z 6 、Z 7 およびZ 8 はそれぞれ独立してN、C、CH、またはCR 4 (Z 1 からZ 8 の中から1、2または3個は窒素原子を表してもよい)。];
R3は水素原子またはハロゲン原子;
R5はC1−C6アルキル基、−(CH2)aOH、−(CH2)aOR1B、ハロゲン、CONH2、CONR1BR1B、COR1B、SO2R1B、−OCH2CH2NR1BR1BまたはC1−C6ハロアルキル基であり、pが複数の場合、R5は同一でも異なってもよく、R5と他のR5との間での結合も可能である;
R1A、R1Bはそれぞれ独立してC1−C6アルキル基、またはC1−C6ハロアルキル基;
aは0、1、または2;
nは1、または2;
pは0、1、2、3、4、または5。] - A環は、Nで結合するモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、またはアゼチジンであり;
nは1;
pは0、1、または2;
qは0、1、または2;
である請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式(I)で示される化合物が、
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−5−{5−メチル−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−{7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−5−[5−(トリフルオロメチル)−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−5−{5−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{5−シアノ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{6−フルオロ−1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]5−{5H−ピロロ[2,3−b]ピラジン−6−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{5−シアノ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{5−フルオロ−1−メチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
N−[2−(アゼチジン−1−イル)エチル]−5−(5−フルオロ−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
1−メチル−5−(2−メチル−1H−インドール−5−イル)−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−(1,2−ジメチル−1H−インドール−5−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−[1−(2−メトキシエチル)−1H−インドール−3−イル]−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−(4−アセトアミド−1H−インドール−2−イル)−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド;
5−{6−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;
5−{7−フルオロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;
5−{6−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;
N−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−1−メチル−5−(キノリン−3−イル)−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;
N−[2−(3,3−ジフルオロアゼチジン−1−イル)エチル]−1−メチル−5-{1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−イル}−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミド;および
5−{7−シアノイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル}−1−メチル−N−[2−(モルホリン−4−イル)エチル]−1H−ピラゾ−ル−3−カルボキサミドからなる群より選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2008298821 | 2008-11-21 | ||
JP2008298821 | 2008-11-21 | ||
JP2009112344 | 2009-05-01 | ||
JP2009112344 | 2009-05-01 | ||
PCT/JP2009/069816 WO2010058858A1 (ja) | 2008-11-21 | 2009-11-24 | 5-ht2b受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール-3-カルボキサミド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPWO2010058858A1 JPWO2010058858A1 (ja) | 2012-04-19 |
JP5621148B2 true JP5621148B2 (ja) | 2014-11-05 |
Family
ID=42198297
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010539267A Active JP5621148B2 (ja) | 2008-11-21 | 2009-11-24 | 5−ht2b受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−3−カルボキサミド誘導体 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8252790B2 (ja) |
EP (1) | EP2386546B1 (ja) |
JP (1) | JP5621148B2 (ja) |
KR (1) | KR101637337B1 (ja) |
CN (1) | CN102224142B (ja) |
BR (1) | BRPI0921097B8 (ja) |
CA (1) | CA2741511C (ja) |
ES (1) | ES2549005T3 (ja) |
HK (1) | HK1163063A1 (ja) |
MX (1) | MX2011005221A (ja) |
RU (1) | RU2528406C2 (ja) |
WO (1) | WO2010058858A1 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101582335B1 (ko) * | 2008-10-29 | 2016-01-04 | 삼성전자주식회사 | 휴대용 단말기에서 전압 강하 보상 장치 및 방법 |
US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
MX2016008653A (es) | 2014-01-03 | 2016-09-26 | Bayer Animal Health Gmbh | Nuevas pirazolil-heteroarilamidas como agentes plaguicidas. |
US9884836B2 (en) | 2014-01-28 | 2018-02-06 | Virginia Commonwealth University | 2-substituted-5-hydroxy-4H-chromen-4-ones as novel ligands for the serotonin receptor 2B (5-HT2B) |
WO2017070320A1 (en) | 2015-10-21 | 2017-04-27 | University Of Pittsburgh - Of The Commonwealth System Of Higher Education | Phenyl indole allosteric inhibitors of p97 atpase |
RU2021133849A (ru) | 2015-12-09 | 2022-03-21 | Рисерч Трайэнгл Инститьют | Улучшенные агонисты апелинового рецептора (apj) и их использование |
EP3753924A1 (en) | 2019-06-18 | 2020-12-23 | AnaMar AB | New tricyclic 5-ht2 antagonists |
JP2023501956A (ja) * | 2019-11-01 | 2023-01-20 | ブリストル-マイヤーズ スクイブ カンパニー | 置換ピラゾール化合物 |
WO2021231474A1 (en) * | 2020-05-12 | 2021-11-18 | Pmv Pharmaceuticals, Inc. | METHODS AND COMPOUNDS FOR RESTORING MUTANT p53 FUNCTION |
WO2022025636A1 (ko) * | 2020-07-29 | 2022-02-03 | 주식회사 비보존 | Mglur5 및 5-ht2a 수용체의 이중 조절제 및 이의 용도 |
CN116270635A (zh) * | 2021-12-13 | 2023-06-23 | 清华大学 | 杂环化合物用于减轻化疗药物引起的不良反应的用途 |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997043277A1 (en) * | 1996-05-15 | 1997-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
WO1999043663A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Pfizer Products Inc. | N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia |
WO2001025181A1 (fr) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Eisai Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique et medicaments les contenant |
WO2002080899A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-17 | Eisai Co., Ltd. | Agent de traitement de maladie digestive |
WO2005016877A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Merck & Co., Inc. | Pyrazole carboxamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
WO2005049578A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted pyrazoles as ppar agonists |
US20050203160A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Jean Ackermann | Indolyl derivatives |
WO2007037513A1 (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | アリール置換含窒素複素環化合物 |
WO2007129052A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2745553B2 (ja) | 1988-08-22 | 1998-04-28 | ミツミ電機株式会社 | 低電圧基準電源回路 |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
JP3534816B2 (ja) | 1994-03-10 | 2004-06-07 | 日本曹達株式会社 | メチルチオベンゼン類の製造方法 |
JPH09510216A (ja) | 1994-03-11 | 1997-10-14 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 5−ht▲下2b▼受容体に関連する病態を治療するための方法 |
US5470862A (en) | 1995-02-03 | 1995-11-28 | Ohmeda Pharmaceutical Products Division Inc. | Substituted pyrazolyl compounds and methods employing such compounds |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
WO2000035296A1 (en) | 1996-11-27 | 2000-06-22 | Wm. Wrigley Jr. Company | Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating |
AP1246A (en) * | 1997-05-22 | 2004-02-07 | Searle & Co | Substituted pyrazoles as p38 Kinase inhibitors. |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
US6439387B1 (en) | 2000-07-20 | 2002-08-27 | Air Fresh Inc. | Liquid detergent container and dispensing |
JP5157893B2 (ja) * | 2006-02-20 | 2013-03-06 | アステラス製薬株式会社 | ピロール誘導体またはその塩 |
AR063302A1 (es) | 2006-10-13 | 2009-01-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de 4-benzo[b]tiofen-4-il-piperazin-1-il con accion antagonista del receptor 5-ht2a de serotonina y receptor de adrenalina alfa1 y agonista parcial del receptor d2, una composicion farmaceutica que lo comprende y un proceso para producirla. |
-
2009
- 2009-11-24 JP JP2010539267A patent/JP5621148B2/ja active Active
- 2009-11-24 MX MX2011005221A patent/MX2011005221A/es active IP Right Grant
- 2009-11-24 KR KR1020117014181A patent/KR101637337B1/ko active IP Right Grant
- 2009-11-24 EP EP09827639.7A patent/EP2386546B1/en active Active
- 2009-11-24 WO PCT/JP2009/069816 patent/WO2010058858A1/ja active Application Filing
- 2009-11-24 CA CA2741511A patent/CA2741511C/en active Active
- 2009-11-24 US US13/129,916 patent/US8252790B2/en active Active
- 2009-11-24 CN CN200980146558.8A patent/CN102224142B/zh active Active
- 2009-11-24 ES ES09827639.7T patent/ES2549005T3/es active Active
- 2009-11-24 RU RU2011125314/04A patent/RU2528406C2/ru active
- 2009-11-24 BR BRPI0921097A patent/BRPI0921097B8/pt active IP Right Grant
-
2012
- 2012-03-28 HK HK12103083.8A patent/HK1163063A1/xx unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1997043277A1 (en) * | 1996-05-15 | 1997-11-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2,4-diaminopyrimidine derivatives |
WO1999043663A1 (en) * | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Pfizer Products Inc. | N-[(substituted five-membered di- or triaza diunsaturated ring)carbonyl] guanidine derivatives for the treatment of ischemia |
WO2001025181A1 (fr) * | 1999-10-01 | 2001-04-12 | Eisai Co., Ltd. | Derives d'acide carboxylique et medicaments les contenant |
WO2002080899A1 (fr) * | 2001-03-30 | 2002-10-17 | Eisai Co., Ltd. | Agent de traitement de maladie digestive |
WO2005016877A2 (en) * | 2003-08-07 | 2005-02-24 | Merck & Co., Inc. | Pyrazole carboxamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase-1 |
WO2005049578A1 (en) * | 2003-11-17 | 2005-06-02 | Smithkline Beecham Corporation | Substituted pyrazoles as ppar agonists |
US20050203160A1 (en) * | 2004-03-09 | 2005-09-15 | Jean Ackermann | Indolyl derivatives |
WO2007037513A1 (ja) * | 2005-09-30 | 2007-04-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | アリール置換含窒素複素環化合物 |
WO2007129052A1 (en) * | 2006-05-03 | 2007-11-15 | Astrazeneca Ab | Pyrazole derivatives and their use as pi3k inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6014011781; Carbohydrate Research (1989), 189, 349-58 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2011125314A (ru) | 2012-12-27 |
EP2386546A4 (en) | 2012-08-15 |
ES2549005T3 (es) | 2015-10-22 |
WO2010058858A1 (ja) | 2010-05-27 |
CA2741511C (en) | 2017-01-24 |
KR20110091550A (ko) | 2011-08-11 |
CA2741511A1 (en) | 2010-05-27 |
BRPI0921097B1 (pt) | 2021-03-02 |
KR101637337B1 (ko) | 2016-07-07 |
BRPI0921097B8 (pt) | 2021-05-25 |
RU2528406C2 (ru) | 2014-09-20 |
EP2386546B1 (en) | 2015-08-19 |
CN102224142A (zh) | 2011-10-19 |
CN102224142B (zh) | 2015-07-22 |
EP2386546A1 (en) | 2011-11-16 |
US8252790B2 (en) | 2012-08-28 |
US20110275628A1 (en) | 2011-11-10 |
BRPI0921097A2 (pt) | 2016-09-06 |
HK1163063A1 (en) | 2012-09-07 |
JPWO2010058858A1 (ja) | 2012-04-19 |
MX2011005221A (es) | 2011-08-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5621148B2 (ja) | 5−ht2b受容体拮抗活性を有する新規ピラゾール−3−カルボキサミド誘導体 | |
KR101062583B1 (ko) | Gaba 수용체에 의해 알츠하이머병의 치료에 유용한아릴-아이속사졸-4-일-이미다조[1,2-a]피리딘 | |
JP7426398B2 (ja) | Ras阻害剤としての新規イソインドリノン置換インドールおよび誘導体 | |
JP5800814B2 (ja) | 複素環化合物およびその用途 | |
US20110312992A1 (en) | Inhibitors of C-Kit and Uses Thereof | |
CN116041346A (zh) | 作为ehmt2抑制剂的胺取代的杂环化合物及其使用方法 | |
WO2020210828A1 (en) | (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions | |
KR101109866B1 (ko) | 선택성 산 펌프 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 | |
JP2012521428A (ja) | 疼痛治療用のp2x3受容体アンタゴニスト | |
TW201010977A (en) | Amide compound | |
US20130165472A1 (en) | Heteroaryls and uses thereof | |
JP2012188363A (ja) | アザベンゾイミダゾロン誘導体 | |
JP3332232B2 (ja) | ピペリジル―置換されたインドール | |
JP2016540811A (ja) | N−アシルピペリジンエーテルトロポミオシン関連キナーゼ阻害剤 | |
CN101506181A (zh) | 三环化合物及其制药用途 | |
JP6762300B2 (ja) | アミノピラゾール誘導体 | |
JP2001122855A (ja) | インドール化合物及びその医薬用途 | |
CN114341135A (zh) | 雌激素相关受体α(ERRα)调节剂 | |
CN113631548B (zh) | 血清素5-ht2b抑制化合物 | |
TW200924765A (en) | Piperidine derivative | |
EP4066895A1 (en) | Compound having lysophosphatidic acid receptor agonistic activity and pharmaceutical use of said compound | |
JP2010155802A (ja) | 5−ht2b受容体拮抗活性を有する新規5−エチニルピラゾール−3−カルボキサミド誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121121 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121121 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140325 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140520 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140819 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140903 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5621148 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |