CN113631548B - 血清素5-ht2b抑制化合物 - Google Patents

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Abstract

如本文所述，本发明的化合物是新型血清素5‑HT2B拮抗剂，可用于治疗动物，优选犬的粘液瘤性二尖瓣变性(MMVD)、充血性心力衰竭(CHF)和/或无症状性心力衰竭。

Description

血清素5-HT2B抑制化合物
技术领域
本发明描述了作为血清素5-HT2B受体拮抗剂的新型化合物，所述新型化合物可用于治疗动物的二尖瓣疾病和充血性心力衰竭。本发明还描述了包括本发明的化合物的组合物以及使用所述化合物治疗患有二尖瓣疾病和充血性心力衰竭的动物的方法。
背景技术
血清素5-HT2B受体最初的特征是控制大鼠胃底收缩的血清素源性G蛋白偶联受体(Clineschmidt等人,1985,《药理学和实验治疗学杂志(J.Pharmacol.Exp.Ther.》,235,696)。此后，在人体组织中检测到5-HT2B，包含脂肪组织、中枢神经系统、心脏、肝脏、肠、肺、骨骼肌、脾脏和其他器官和组织(Kursar等人,1994,《分子药理学(Mol.Pharmacol.),46,227；Sanden等人,2000,《国际神经化学(Neurochem Int.》,36,427-435；Borman等人,2002《英国药理学杂志(Br.J.Pharmacol)》,135,1144；Schmuck等人,1994年,《欧洲生化学会联合会快报(FEBS Lett)》,342,85)和犬组织，包含肺、心脏、平滑肌和脑(Bonaventure等人,《欧洲药理学杂志(Eur J.Pharmacol)》,2005 4 25,513(3)181-192；Oyama等人,《兽医内科学杂志(J.Vet.Intern.Med.》,2010,24,27-36)。5-HT2B调节剂包含拮抗剂、部分拮抗剂、反向激动剂和5-HT2B脱敏剂，可用于治疗5-HT2B的激活在其中具有直接或间接作用的这些组织中的疾病。
血清素(5-羟色胺，5HT)水平和信号传导的控制用于治疗中枢神经系统疾病、肠道收缩和运动以及血管功能。5-HT具有血管收缩和舒张的作用，并且可以影响血管功能、生长和形态。野生型小鼠在缺氧条件下会出现肺动脉高压(PAH)症状，而5-HT2B受体敲除小鼠则不会，这表明5-HT2B的调节可以减轻PAH。5-HT2B受体敲除小鼠的表型证明了这一受体对心脏发育的重要性。存活的小鼠具有由肌细胞增殖受损导致的发育不良的心脏(Nebigil等人,2001,《循环(Circulation)》,103,2973)。相反，小鼠中5-HT2B过度表达会导致心脏肥大(Nebigil等人,2003,《循环》,107(25),3223)。选择性5-HT2B拮抗剂可预防异丙肾上腺素诱导的心脏肥大(Jaffre等人，2004，《循环》,110,969)。最近，来自犬快速起搏诱导的失代偿性心力衰竭模型的基因组学数据显示，5-HT2BmRNA上调(Ojaimi等人,2007,《生理基因组学(Physiol.Genomics)》,29,76)。因此，调节5-HT2B可以治疗与心脏肥大相关的疾病，诸如充血性心力衰竭。事实上，在人类和实验动物模型中，血清素信号增加可诱导瓣膜间质细胞(VIC)分化和粘液瘤性瓣膜损伤。
粘液瘤性二尖瓣疾病(MMVD)是犬心血管疾病的主要原因。MMVD会导致二尖瓣关闭不全，导致二尖瓣反流，从而促使钠和水潴留、神经激素系统激活、容量超负荷以及最终的充血性心力衰竭(CHF)。本文使用的同义MMVD医学术语包含二尖瓣疾病(MVD)、退行性二尖瓣疾病(DMVD)；慢性瓣膜疾病(CVD)；慢性心脏瓣膜病(CVHD)；和心房心室瓣膜功能不全(AVVI)的患者。MMVD的病理涉及正常静止的二尖瓣VIC分化和激活为更活跃的肌成纤维细胞表型，其介导了瓣膜组织中的许多组织学和分子变化。大约30％的10岁以上的犬中存在MMVD，它是引起犬CHF的最常见原因。MMVD最常见于小型犬，诸如骑士国王查尔斯西班牙犬、奇瓦瓦犬、马耳他犬、北京犬、玩具和微型贵宾犬。该病的自然病史为成年发病，随着年龄的增长病情会有不同程度的发展以及最终在病情严重的狗身上发展成CHF。
目前治疗MMVD的药物包含血管紧张素酶抑制剂、利尿剂、血管扩张剂和正性肌力药物，这些药物主要用于缓解症状，而非阻止疾病进展。进一步地，其中一些治疗对动物造成另外的不良风险，例如：食欲不振、嗜睡、心脏功能改变(例如极化)和肾损伤。本发明的化合物已显示调节5-HT，同时对心脏极化的影响最小或没有影响。本发明的化合物与其他5-HT2B拮抗剂相比，对作为由hERG基因编码的钾离子通道的α亚单位的Kv11.1蛋白具有较低的结合亲和力。hERG(人Ether-a-go-go-Related Gene)离子通道对心脏电活动的贡献最为著名：hERG通道介导心脏动作电位中的复极化IKr电流，帮助协调心脏跳动。当这一通道传导电流通过细胞膜的能力受到抑制或损害时，无论是通过应用药物还是通过罕见突变，都可能导致一种称为长QT综合征(LQTS)的潜在致命性疾病。LQTS是一种会影响心跳后心脏复极的疾病。它会导致心跳不规则的风险增加，从而导致晕厥或猝死。市场上许多临床上成功的药物倾向于在延长QT的同时抑制hERG，并且可能导致致命的心跳不规则(称为尖端扭转型室速的室性快速性心律失常)。这使得hERG抑制成为MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭药物开发过程中必须避免的重要抗靶点。
鉴于与人心脏的解剖学和生理学的相似性，已经开发了犬体内心脏模型以将人和犬ERG相关联。然而，所述模型的开发取决于负责建立IK电流的犬钾通道的信息。在此背景下，通过逆转录法分离并测序了cERG(c-犬)。(Pflugers Arch,2001年5月；442(2):188-91。互补的脱氧核糖核酸衍生的cERG多肽显示由1,158个氨基酸组成，其序列与人、大鼠和小鼠ERG亚基具有显著同源性(分别为97％、94％和95％同一性)。在高度保守的肽结构域中，如PAS结构域、跨膜片段S1、S3-S6和造孔区，存在100％同一性。cERG转录分析显示，cERG信使核糖核酸在心脏和脑中表达丰富，在肝、脾和肾中表达较低。在表达cERG通道的非洲爪蟾卵母细胞中记录的膜电流显示出与人钾通道hERG(h-人)非常相似的功能特性，后者编码心脏快速激活延迟整流器(IKr)通道的α亚基。因此，待开发用于治疗心脏病的化合物，例如CHF和MMVD，需要对c5-HT2B受体具有亲和力，但对cERG不具有亲和力。
WO2010/080357描述了某些血清素5-HT2B受体抑制剂，包含苄基咪唑和咪唑类似物。在对比分析中测试了许多此类类似物，以评估对hERG和c5-HT2B的结合亲和力。本发明的化合物显示出比其他已知的c5-HT2B拮抗剂更好的安全性特征，因为它们对c5-HT2B受体具有亲和力，但对hERG没有亲和力。因此，本发明的化合物可为兽医提供治疗犬MMVD患者的新的和更安全的药物疗法，以减缓MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的进展。
发明内容
在本发明的一方面，是用于治疗动物，特别是犬的二尖瓣疾病和充血性心力衰竭的新型血清素5-HT2B受体拮抗剂。本发明的化合物是新型5-HT2B受体拮抗剂，其对5-HT2B受体具有亲和力，对hERG的亲和力最小或不具有亲和力。在本发明的一方面，是选自由以下组成的群组的化合物：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基氨基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(6-苯基吡啶-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)苯基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(9H-咔唑-2-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(二苯并[b,d]呋喃-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1H,1'H-[3,4'-联吲哚]-6-基)甲酮；
[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在本发明的另一方面，是选自由以下组成的群组的化合物：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；及其可兽用的盐。
在本发明的另一方面，是选自由以下组成的群组的化合物：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在本发明的另一方面，是选自由以下组成的群组的化合物：
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在本发明的另一方面，是选自以下的化合物
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮或4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在本发明的另一方面，是化合物(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在本发明的另一方面，是化合物4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在本发明的一方面，是包括选自由以下组成的群组的化合物的组合物：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基氨基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(6-苯基吡啶-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)苯基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(9H-咔唑-2-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(二苯并[b,d]呋喃-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1H,1'H-[3,4'-联吲哚]-6-基)甲酮；
[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在又另一方面，所述组合物进一步包括至少一种可兽用的赋形剂。在另一方面，所述组合物经口或肠胃外注射施用。在另一方面，所述组合物是经口施用。在又另一方面，所述组合物通过皮下注射或肌肉注射施用。在另一方面，所述组合物每天至少施用一次。
在又另一方面，所述组合物每天施用一次。在又另一方面，所述组合物经口施用，每天一次。
在本发明的一方面，是包括选自由以下组成的群组的化合物的组合物：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；及其可兽用的盐。在又另一方面，所述组合物进一步包括至少一种可兽用的赋形剂。在另一方面，所述组合物经口或肠胃外注射施用。在另一方面，所述组合物是经口施用。在又另一方面，所述组合物通过皮下注射或肌肉注射施用。在另一方面，所述组合物每天至少施用一次。在又另一方面，所述组合物每天施用一次。在又另一方面，所述组合物经口施用，每天一次。
在本发明的一方面，是包括选自由以下组成的群组的化合物的组合物：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括至少一种可兽用的赋形剂。在另一方面，所述组合物经口或肠胃外注射施用。在另一方面，所述组合物是经口施用。在又另一方面，所述组合物通过皮下注射或肌肉注射施用。在另一方面，所述组合物每天至少施用一次。在又另一方面，所述组合物每天施用一次。在又另一方面，所述组合物经口施用，每天一次。
在本发明的一方面，是包括选自由以下组成的群组的化合物的组合物：
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。在又另一方面，所述组合物进一步包括至少一种可兽用的赋形剂。在另一方面，所述组合物经口或肠胃外注射施用。在另一方面，所述组合物是经口施用。在又另一方面，所述组合物通过皮下注射或肌肉注射施用。在另一方面，所述组合物每天至少施用一次。在又另一方面，所述组合物每天施用一次。在又另一方面，所述组合物经口施用，每天一次。
在本发明的一方面，是包括选自由(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮或(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮组成的化合物的组合物；及其可兽用的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括至少一种可兽用的赋形剂。在另一方面，所述组合物经口或肠胃外注射施用。在另一方面，所述组合物是经口施用。在又另一方面，所述组合物通过皮下注射或肌肉注射施用。在另一方面，所述组合物每天至少施用一次。在又另一方面，所述组合物每天施用一次。在又另一方面，所述组合物经口施用，每天一次。
在本发明的一方面，是一种包括以下组合物的组合物：(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括至少一种可兽用的赋形剂。在另一方面，所述组合物经口或肠胃外注射施用。在另一方面，所述组合物是经口施用。在又另一方面，所述组合物通过皮下注射或肌肉注射施用。在另一方面，所述组合物每天至少施用一次。在又另一方面，所述组合物每天施用一次。在又另一方面，所述组合物经口施用，每天一次。
本发明的另一方面是一种包括以下组合物的组合物：4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。在另一方面，所述组合物进一步包括至少一种可兽用的赋形剂。在另一方面，所述组合物经口或肠胃外注射施用。在另一方面，所述组合物是经口施用。在又另一方面，所述组合物通过皮下注射或肌肉注射施用。在另一方面，所述组合物每天至少施用一次。在又另一方面，所述组合物每天施用一次。在又另一方面，所述组合物经口施用，每天一次。
在本发明的另一方面，是通过对需要治疗的动物施用治疗量的化合物来治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基氨基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(6-苯基吡啶-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)苯基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(9H-咔唑-2-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(二苯并[b,d]呋喃-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1H,1'H-[3,4'-联吲哚]-6-基)甲酮；
[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。在又另一方面，所述动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的另一方面，是通过对需要治疗的动物施用治疗量的化合物来治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；及其可兽用的盐。在又另一方面，动物是伴侣动物，优选犬。
在本发明的另一方面，是通过对需要治疗的动物施用治疗量的化合物来治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在另一方面，所述动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的另一方面，是通过对需要治疗的动物施用治疗量的化合物来治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的方法，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。在又另一方面，所述动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的又另一方面，是一种治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的方法，所述方法是将治疗量的化合物给予需要治疗的动物，其中该化合物是(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮或4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮及其可兽用的盐。在另一方面，所述动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的又另一方面，是一种治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的方法，通过对需要治疗的动物施用治疗量的(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其兽医上可接受的盐。在另一方面，所述动物是伴侣动物。在另一方面所述伴侣动物是犬。
在本发明的又另一方面，是一种治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的方法，通过对需要治疗的动物施用治疗量的4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮；及其兽医上可接受的盐的药物组合物。在另一方面，所述动物是伴侣动物。在又另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的又另一方面，是选自由以下的组成的群组的化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物的用途：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基氨基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(6-苯基吡啶-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)苯基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(9H-咔唑-2-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(二苯并[b,d]呋喃-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1H,1'H-[3,4'-联吲哚]-6-基)甲酮；
[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。
在另一方面，动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的另一方面，是选自由以下的组成的群组的化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物的用途：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；及其可兽用的盐，以制备用于治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物。在另一方面，动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的另一方面，是选自由以下的组成的群组的化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物的用途：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。在另一方面，动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的一方面，是选自由以下组成的群组的化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物的用途：
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。在另一方面，动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的一方面，是选自以下的化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物的用途：(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮或4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮的化合物；及其可兽用的盐。在另一方面，动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的一方面，是以下化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物：(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。在另一方面，动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
本发明的另一方面是以下化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物：4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。在另一方面，动物是伴侣动物。在另一方面，所述伴侣动物是犬。
在本发明的另一方面中，通过对需要治疗的动物将治疗有效量的本发明的化合物与至少一种另外的心血管药物组合来治疗动物的MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭。在本发明的另一方面，所述至少一种另外的心血管药剂选自由以下组成的群组：ACE抑制剂、利尿剂和螺内酯。另一方面，所述ACE抑制剂是依那普利、卡托普利或雷米普利。
具体实施方式
定义
为了本发明的目的，如本文所述和所要求保护的，以下术语和短语定义如下：
除非另有说明，本文所用的“其他兽医(或药物)剂”是指提供治疗有效量的所述试剂的其他兽医或药物化合物或产品(即药物)，其可用于治疗动物(优选犬)的MMVD、CHF和/或无症状性心力衰竭。
除非另有说明，本文所用的“动物”是指哺乳动物个体。具体地，哺乳动物是指人类和非人类的脊椎动物，是哺乳动物分类类别的成员。非人类哺乳动物的非排他性示例包含伴侣动物。伴侣动物的非排他性示例包含：狗、猫和马。优选的伴侣动物是犬。
除非另有说明，本文所用的“无症状(隐匿性、临床前)心力衰竭”是指由MMVD引起的任何心脏收缩障碍或疾病。
除非另有说明，“本发明的化合物”是指本文所述的5-HT2B拮抗剂非对照化合物；(即实例1-34)。
除非另有说明，“充血性心力衰竭”或“心力衰竭”是指一种明显的过程，其中心脏不能跟上对身体的血液供应的需求，并且通常由于心脏和肺的压力增加而导致肺中的液体积聚。所述术语也指任何心脏收缩障碍或疾病。临床表现通常是心脏细胞和分子成分以及驱动稳态控制的介质发生变化的结果，这种变化会导致心脏尺寸增大和心脏功能恶化。
除非另有说明，“粘液瘤性二尖瓣变性(MMVD)”是指二尖瓣变性的明显过程。MMVD通常通过听诊检测为心脏杂音。MMVD还包括同义医学术语：二尖瓣疾病(MVD)；退行性二尖瓣病变(DMVD)；慢性瓣膜疾病(CVD)；慢性心脏瓣膜病(CVHD)；和心房心室瓣膜功能不全(AVVI)。
除非另有说明，“治疗有效量”是指本发明的化合物的量，其(I)治疗动物的MMVD、CHF和/或无症状性心力衰竭，(ii)减轻、改善或消除动物的MMVD、CHF和/或无症状性心力衰竭的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟动物的MMVD、CHF和/或无症状性心力衰竭的发作。
除非另有说明，本文所用的“治疗(Treatment)”、“治疗(treating)”、“治疗(treat)”等是指减轻、中止或减缓动物中MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的进展。如本文所用，根据动物的状况，这些术语还包括预防病症或状况或与病症或状况相关的症状的发作，包含降低病症或状况或与其相关的症状的严重性。因此，治疗可以指将本发明的化合物施用于在施用时未诊断为CHF的动物。
除非另有说明，“可兽用的”是指与接受所述物质或组合物的动物在化学和/或毒理学上相容的物质或组合物。所述术语还考虑了“药物或药学上”可接受的。
粘液瘤性二尖瓣变性(MMVD)是老年犬最常见的获得性心脏病和新发心脏杂音。心脏杂音是随着每一次心跳听到的声音，由心脏中的湍流血流引起。MMVD是可以影响二尖瓣的过程的表现。MMVD主要影响晚年的小型犬，但也可能影响大型犬。一些较小品种的狗比其他狗更早受到影响，查尔斯王骑士猎犬是迄今为止描述的最著名的品种。
二尖瓣是左心房和左心室之间的瓣膜。来自肺部的含氧血液进入左心房，通过二尖瓣进入左心室，随后泵入体内。当左心室收缩时，二尖瓣关闭，防止血液回流到左心房。健康的二尖瓣薄而柔软，通过腱索(CT)固定到位。粘液瘤变性是指瓣膜增厚并形成小结节，阻止瓣膜完全关闭，从而使血液回流(二尖瓣回流)到左心房时发生的一种过程。随着时间的推移，心房和心室通过扩大进行补偿，渗漏逐渐恶化。随着渗漏量增加，心房压力增加。在某些情况下，CT可能会导致二尖瓣部分未固定的破裂(二尖瓣提前脱落)。压力的增加会传递到肺部，从而导致CHF。
心脏杂音通常是检测MMVD的最早方法。在检测到杂音后，MMVD症状可能在三至四年内不会出现。通常，MMVD恶化的第一个外部体征是咳嗽或呼吸努力增加，这可能是由于心脏扩大导致的气道压力和/或肺和心脏中的液体充血。
没有药物经证明可以减缓或预防MMVD的进展，尤其是在疾病的早期阶段。管理MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的治疗药物包含：呋塞米、匹莫苯丹、ACE抑制剂(例如依那普利)和螺内酯。呋塞米是一种强效利尿剂，可清除体内水分，从而减少肺部液体充血。匹莫苯丹有助于心脏更有效地工作，有助于减少心脏重塑，并已显示可提高MMVD患者的生存率。ACE抑制剂和螺内酯可阻断严重心脏病患者出现的有害代偿机制，并已显示可延长生存期。这些药物的副作用包含过敏反应、摇晃、食欲不振、嗜睡、腹泻和晕厥。有时用于治疗CHF的其他药物包含氢氯噻嗪、氨氯地平、托塞米和地高辛。
尽管开发了新的药物和治疗方案，但对其中一些动物来说，何时治疗以及最佳干预措施仍存在不确定性。2009年，开发了一个客观分类系统，根据风险因素以及临床和诊断影像学体征对心脏病进行分类。
心力衰竭分为不同的阶段，由不同的分类系统定义，例如国际小动物心脏健康委员会(ISACHC)、美国纽约心脏病协会(NYHA)的功能性分类系统以及根据美国兽医内科医学院(ACVIM)2009年共识声明的当前使用的分类。为了消除分类系统之间的任何歧义，以下描述的分类系统应被视为同义的。
根据国际小动物心脏健康委员会(ISACHC)系统分类：I类：无症状(也称为隐匿性或临床前)；IA类：没有证据表明对潜在的心脏病有补偿(没有体积超负荷或压力超负荷检测或超声心动图)；IB类：潜在心脏病补偿的临床症状(放射学或超声心动图检测到容量超负荷或压力超负荷)；II类：轻度至中度心力衰竭，休息或轻度运动时有临床症状(需要治疗)；III类：晚期心力衰竭；严重充血性心力衰竭的临床体征；IIIA类：可居家治疗；以及IIIB类：需要住院治疗。
美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能系统分类：I类：描述无症状心脏病患者(例如，存在慢性瓣膜性心脏病(CVHD)，但即使运动也没有明显的临床症状)；II类：描述仅在剧烈运动中引起临床症状的心脏病患者；III类：描述患有心脏病的患者，这些患者通过日常活动或轻度运动引起临床症状；IV类：描述即使在休息时也会引起严重临床症状的心脏病患者。
ACVIM系统描述了心脏病和心力衰竭的四个基本阶段：A期：处于患心脏病高风险但目前没有可识别的心脏结构性疾病的患者；B期：患有结构性心脏病(例如，存在典型的二尖瓣回流杂音)，但从未出现过由心力衰竭引起的临床体征的患者(由于对预后和治疗具有重要的临床意义，这一小组将B期进一步细分为B1期和B2期)。B1期：无影像学或超声心动图证据显示CVHD效应导致心脏重塑的无症状患者。B2期：无症状患者，有血流动力学显著的瓣膜回流，如左侧心脏扩大的影像学或超声心动图结果所示。C期：既往或当前有心力衰竭临床体征且伴有结构性心脏病的患者。D期：具有CVHD病导致的心力衰竭临床体征且对于标准治疗是难治的终末期疾病患者。
心脏的病理学以ISACHC I类、NYHA I类和ACVIM B2期开始，表现为心脏杂音或心腔扩大，但不存在临床症状(ISACHC I类或无症状/隐匿/临床前阶段)。临床症状在疾病进展过程中变得明显(ISACHC II类或III类；NYHA II类、III类或IV类；ACVIM C和D期)。
尽管有关于心脏病严重程度分类的信息，但几乎没有证据支持对B期疾病动物进行医学干预的效用。然而，在2016年，发表了一项大型的前瞻性、随机、安慰剂对照、盲法临床试验评估匹莫苯丹(正性肌力药物)对B2期疾病的狗的治疗的结果。EPIC试验(《兽医内科学杂志(J.Vet Intern Med)》,.2016,11；30(6),1765-1779)旨在评估使用匹莫苯丹(每天两次，每次0.2或0.3mg/kg)治疗是否会延迟左侧充血性心力衰竭(CHF)体征的发作。狗必须至少有3/6级心脏杂音，最大强度点位于二尖瓣上方；有心脏扩大的影像学证据，定义为VHS＞10.5；有二尖瓣病变和反流的超声心动图证据，以及左心房和左心室扩张的证据，定义为左心房与主动脉根部比值≥1.6和舒张期体重标准化左心室内径≥1.7。在一个月时评估狗，然后在试验期间每四个月评估一次。研究结果显示，接受匹莫苯丹治疗的B2期MMVD犬比接受安慰剂的犬发生CHF或死于MMVD的时间长462天(15个月)，导致临床前阶段延迟60％。这种早期干预似乎延长了CHF的发病时间。
本发明的化合物对5-HT2B具有亲和力，对hERG具有最小(如果有的话)亲和力。因此，本发明的化合物可以为兽医提供用于治疗MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的潜在新药，而没有与对ERG具有亲和力的化合物相关的额外心脏风险。
本发明的化合物可以通过合成路线合成，所述合成路线包含类似于化学领域中众所周知的那些方法的方法，特别是鉴于本文所含有的描述。起始原料通常可从商业来源获得，如奥尔德里奇化学公司(Aldrich Chemicals)(威斯康星州密尔沃基)，或使用本领域技术人员熟知的方法容易地制备(例如，通过Louis F.Fieser和Mary Fieser,“《有机合成试剂手册(Reagents for Organic Synthesis)》”，1；19，威利，纽约(1967，1999年版)，或《贝尔斯坦有机化学手册(Beilsteins Handbuch der organischen Chemie)》,第4版,施普林格出版社(Springer-Verlag),柏林,包含增刊(也可通过贝尔斯坦在线数据库获得)。为了说明的目的，下面描述的反应方案证明了合成本发明的化合物和关键中间体的潜在途径。单个反应步骤的更详细描述见“实例”部分。本领域技术人员将会理解，本发明的化合物可以通过不同于本文所述的方法来制备，通过本文所述方法的改编和/或本领域已知方法的改编，例如本文所述的技术，或使用标准教科书，例如“《综合有机转化-官能团转化指南》(Comprehensive Organic Transformations-A Guide to Functional GroupTransformations)”,RC Larock，Wiley-VCH(1999或较新版本)。
方案1-7概述了用于制备和分离本发明的化合物的一般程序。然而，应当理解，如在此充分描述的和在权利要求中列举的本发明并不旨在由以下方案或制备模式的细节来限制。
在下面的方案和实例中，以下反应物和其他缩写包含：四氢呋喃(THF)；二氯甲烷(DCM)；叔丁基甲醚(tBME)；盐酸(HCl)；三氟乙酸(TFA)；N,N-二甲基甲酰胺(DMF)；二甲基亚砜(DMSO)；二甲氧基甲烷(DME)；[二甲氨基(三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧)亚甲基]-二甲基-氮杂鎓六氟磷酸盐(HATU)；(二甲基氨基)吡啶(DMAP)；N,N-二异丙基碳二亚胺(DIC)；N-乙基-N'-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EdCl)；六氟磷酸四甲基脲(HBTU)；N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)；1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)；2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐(TBTU)；2-(6-氯-1-H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基氨基六氟磷酸盐(HCTU)；异丙氧基钛(IV)(Ti(OiPr)4)；芳基/杂芳基(Ar/Het)；(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷六氟磷酸盐)(PyBOP)；丁氧羰基(BOC，保护基)；(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧基)二甲基氨基-吗啉代-六氟磷酸碳鎓盐(COMU)；1-丙基膦酸酐(T3P)；碘化铜(I)(CuI)；乙酸铜(II)(Cu(OAC2)；钯-四(三苯基膦)(Pd(Ph3P)4)；氰基硼氢化钠(NaCNBH3)；碳酸氢钠(NaHCO3)；[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯钯(II)与二氯甲烷(1:1；PdCl2(dppf)DCM)；碳酸钠(Na2CO3)；磷酸三钾(K3PO4)；碳酸钾(K2CO3)；氢氧化锂(LiOH)；Pd(钯)；薄层色谱法(TLC)；核磁共振(NMR)；高压液相色谱(HPLC)和液相色谱质谱(LCMS)。
在以下方案中，变量A、A1、A2、X、Ar、Het、R1、R2、R3和R4的定义如下：A＝O或NH；A1＝C或N；A2＝键或CH2；X＝F、Cl、Br或I；R1＝H、F、Cl，-CF2、-CF3、-OR2、-NH2、-CN、-SO2CH3、-SO2CF3、稠合杂环(例如吲哚、二氧杂环戊烷)；和-C(O)NH2；R2＝烷基；R3和R4独立地是H或-CH3；另外，R3和R4可以连接形成环(即，稠合的苯并咪唑环)；Ar/Het指Ar或Het；Ar指苯基、取代苯基、取代二苯基、苯基吲哚、苯基吲唑、取代二苯醚、咔唑、二苯并呋喃、苯并二噁唑、吲哚、取代二苯胺；Het指咪唑、噻唑、三唑、取代噻吩、吡啶基取代苯基、氨基三唑、噻二唑、噁唑和吡啶。本文所用的“烷基”是指通式CnH2n+1的饱和单价烃基(例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、仲丁基、叔丁基、正丙基、正丁基、异丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基等；并且进一步定义为具有1-8个碳原子(即，C1-C8)。
本文所述的许多化合物由商售羧酸(例如，3 4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸)和胺(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐)合成。本发明的化合物还包含其可兽用的盐。
本发明的化合物的可兽用的盐也可以以常规方式制备。例如，可以用合适的酸(纯的或在合适的溶剂中)处理游离碱溶液，并通过过滤或在反应溶剂减压下蒸发分离所得盐。有关合适盐的综述，请参阅Stahl和Wermuth的“《药用盐手册：性质、选择和使用(Handbookof Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use)》”(Wiley-VCH,德国魏因海姆,2002)。
本发明的化合物可以以其天然形式或作为盐使用。在需要形成稳定的无毒酸或碱的情况下，将化合物作为可兽用的盐给药可能是合适的。本发明的化合物的可兽用盐包含但不限于：乙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、酮戊二酸(etoglutarate)、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、甘油磷酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、硝酸盐、2-萘磺酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
Chan-Lam反应(偶联)是芳基硼酸与醇或胺之间的交叉偶联反应，分别形成相应的芳基仲胺或芳基醚。所述反应由铜络合物催化。布赫瓦尔德(Buchwald)(Buchwald-Hartwig)反应用于通过钯催化的胺与芳基卤化物的偶联反应合成C-N键。
本发明的化合物可以如本文所述制备。方案1-7提供了制备化合物和类似类似物的方法。
方案1
Figure SMS_1
在方案1中，在2个芳环之间具有杂原子A的化合物可以使用芳基硼酸和苯酚或苯胺之间的Chan-Lam反应来合成(《四面体快报(Tetrahedron Letters)》,39(19),2937-2940；1998)或通过取代的苯酚或苯胺与卤代苯甲酸酯在芳族亲核取代条件(X＝Cl，F在碱存在下)或布赫瓦尔德型条件(X＝Cl，Br或I)和钯催化作用下的反应，(Castillo等人,《化学综述(Chem Rev)》,2016,116(19)pp12564-12649)。在苯甲酸酯水解之后，可以用许多已知的酰胺偶联剂(例如，HATU、DIC、EDCI、HBTU、TBTU、HCTU、PyBOP、COMU、T3P等)中的任何一种将酸偶联到取代的哌啶上。
方案2
Figure SMS_2
在方案2中，使用四异丙氧基钛(以促进亚胺合成)由哌啶酮和氨基-咪唑合成哌啶氨基咪唑，然后使用氰基硼氢化钠还原(WO2007/014409；p.19)。游离胺与HCl一起释放，并与芳基羧酸和HATU偶联。
方案3
Figure SMS_3
在方案3中，二芳基羧酸可以用铃木反应(或其他经典的芳基偶联反应，诸如Stille或Negishi)在带有1个或多个取代基的卤代(卤素；X)芳环和芳基硼酸4-羧酸之间合成。苯甲酸酯水解后，用酰胺偶联剂将酸偶联到取代的哌啶上。
方案4
Figure SMS_4
在方案4中，吲哚/吲唑的芳基羧酸(其中A1＝C或N)可以用铃木反应(或其他经典的芳基偶联反应，诸如Stille或Negishi)在具有零或多个取代基的卤代吲哚/吲唑与芳基硼酸4-羧酸之间合成。苯甲酸酯水解后，用酰胺偶联剂将酸偶联到取代的哌啶上。
方案5
Figure SMS_5
在方案5中，哌啶咪唑可以由容易获得的Boc保护的哌啶醛通过与α-二羰基化合物和氨反应来合成。除Boc外，还可使用其他胺保护基团来封闭或保护化合物上的胺，从而保护其功能性，同时允许化合物上的其他官能团发生反应。胺保护基团的非排他性示例包含：酰基(例如：甲酰基、乙酰基、氯乙酰基、三氯乙酰基、邻硝基苯乙酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、三氟乙酰基、乙酰乙酰基、4-氯丁酰基、异丁酰基、邻硝基肉桂酰基、吡啶酰基、酰基异硫氰酸酯、氨基己基、苯甲酰等)、酰氧基(例如，1-叔丁氧基羰基(Boc)、甲氧基羰基、9-芴基-甲氧基羰基、2,2,2-三氟乙氧基羰基、2-三甲基硅氧基羰基、乙烯基氧基羰基、烯丙氧基羰基、1,1-二甲基-丙氧基羰基、苄氧基羰基、对硝基苄氧基羰基、2,4-二氯苄氧基羰基等)、二苯甲烷和苄基氨基甲酸酯。然后可以用强酸(例如TFA酸、HCl等)除去Boc基团(或其他胺保护基团)。
方案6
Figure SMS_6
在方案6中，通过使用酰胺偶联剂将4-溴-苯甲酸与取代的哌啶偶联来合成溴-芳基前体。然后将溴芳基前体与芳基硼酸偶联，得到所需的二芳基片段。
方案7
Figure SMS_7
在方案7中，可以用许多已知的酰胺偶联剂(例如，HATU、DIC、EDCI、HBTU、TBTU、HCTU、PyBOP、COMU、T3P等)中的任何一种将酸偶联到取代的哌啶上。
本发明的化合物可用作5-HT2B拮抗剂，用于治疗动物，特别是犬的MMVP病、CHF和/或无症状性心力衰竭(c5-HT2B)。本发明的另一方面是包括治疗有效量的本发明的化合物，及其可兽用的盐的兽用组合物。本发明的另一方面是包括治疗有效量的本发明的化合物，及其可兽用的盐和可兽用赋形剂的兽用组合物。本发明的化合物(包含其中使用的组合物和方法)还可以用于制造用于本文所述的治疗应用的药物。
本发明的化合物可以单独施用或以适合于所设想的特定用途和被治疗的动物种类的制剂施用。通常，本发明的化合物将作为与一种或多种可兽用的赋形剂联合的制剂施用。术语“赋形剂(excipient)”在本文中用于描述除本发明的化合物或任何其他兽药之外的任何成分。赋形剂的选择在很大程度上取决于特定的施用方式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质等因素。除了赋形剂之外，施用的本发明的化合物的量和该化合物治疗病症或障碍的剂量方案取决于多种因素，包含动物的年龄、体重、性别和医学状况、疾病的严重程度、施用途径和频率，因此可以广泛变化。
一方面，所述兽用组合物包括本发明的化合物和可兽用的赋形剂。浓度范围视组合物而定(例如经口或注射)。对于经口剂量，活性物(即本发明的化合物)的范围为约0.1到10mg/kg，优选约0.5到5mg/kg，甚至更优选约0.5到3mg/kg，并且最优选约0.5到约1.5mg/kg。对于可注射溶液，活性物的范围为约0.1到50mg/mL，优选约0.5到25mg/mL，更优选约1到10mg/mL，甚至更优选约2到5mg/mL。优选的给药途径是经口。浓度范围和优选的浓度范围被认为是治疗有效剂量。进一步地，剂量范围和优选剂量范围可以高于或低于本文所述的浓度。
可以使用常规溶解和混合程序制备制剂。这样的组合物和制备方法可以在例如“《雷明顿兽医科学(Remington's Veterinary Sciences)”,第19版(麦克出版公司(MackPublishing Company),1995)中找到；和“《兽用剂型：片剂(Veterinary Dosage Forms:Tablets)》,第1卷”,H.Lieberman和L.Lachman,Marcel Dekker,纽约,1980(ISBN 0-8247-6918-X).
通过将本发明的化合物与至少一种可兽用的赋形剂混合来制备典型的制剂。合适的赋形剂是本领域技术人员熟知的，包含诸如碳水化合物、蜡、水溶性和/或可溶胀聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等材料。具体的赋形剂将取决于施用本发明的化合物的方式和目的。溶剂通常基于本领域技术人员认为对动物施用安全的溶剂来选择。制剂还可以包含一种或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、润湿剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、混浊剂、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、加香剂、调味剂和其他已知的添加剂，以提供药物(即本发明的化合物或其兽用组合物)的精美外观或有助于制造兽用产品(即药物)。本发明的化合物通常被配制成兽用剂型，以提供易于控制的施用剂型。
本发明的化合物的施用方法包含经口和注射(例如肠胃外和皮下)。
本发明的化合物可以通过胶囊、丸剂、片剂、粉剂、锭剂、咀嚼物、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固体溶液、薄膜、喷雾剂或液体形式经口施用。这是一种优选的施用方法，因此需要开发用于经口施用的化合物。这种制剂可以用作软或硬胶囊、软或硬可口咀嚼物中的填充剂，所述填充剂通常包括赋形剂，例如水、乙醇、聚乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、丙二醇、甲基纤维素或合适的油，以及一种或多种乳化剂、香料和/或悬浮剂。液体形式包含悬浮剂、溶液剂、糖浆剂、淋洗剂和酏剂。液体制剂也可以通过例如从药囊中重构固体来制备。
可注射制剂可以以无菌溶液的形式制备，其中可能含有其他物质，例如足以使溶液与血液等渗的盐或葡萄糖。可用的液体赋形剂包含植物油诸如如芝麻油和棉籽油，甘油酯诸如三醋精，酯诸如苯甲酸苄酯、肉豆蔻酸异丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物，以及有机溶剂诸如吡咯烷-2-酮、苯甲醇和甘油缩甲醛。通过将本发明的化合物单独或与另外的兽药一起溶解或悬浮在液体赋形剂中制备制剂，使得最终制剂含有约0.01-30重量％的活性成分。
适合注射施用的装置包含针(包含微针)注射器、无针注射器和输注技术。可注射制剂通常是水溶液，所述水溶液可以含有赋形剂诸如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选至3-9的pH值)，但对于一些应用，它们可以更合适地配制成无菌非水溶液或干粉形式，与合适的载体诸如无菌、无热原的水一起使用。在无菌条件下，例如通过冻干，可注射制剂的制备可以使用本领域技术人员众所周知的标准兽医技术容易地完成。用于制备可注射溶液的本发明的化合物的溶解度可以通过使用适当的制剂技术来增加，诸如掺入溶解度增强剂。
本发明的化合物的施用预期为每天一次或两次。最好一天一次(qd)。
如上所述，本发明的组合物可以单独施用，或与至少一种其他附加的兽药联合给药，从而提供更广泛的兽用用途。这些至少一种其他附加的兽药，包含药剂，可以与本发明的化合物同时给药，或在动物治疗期间的任何时间给药。
下面列出的可以与本发明的化合物一起用于治疗心脏病(例如，MMVD、CHF和/或无症状性心力衰竭)的其他药物(兽用)心血管药剂旨在说明可能的组合，而不是对其施加任何限制。附加药物(兽用)剂的非限制性示例包含：利尿剂(例如呋塞米、氯噻嗪、吲达帕胺、三氨蝶呤、氢氯噻嗪等)以减少水肿和积液；醛固酮拮抗剂(例如螺内酯、依普利酮等)，以减少醛固酮介导的心肌纤维化，从而可能减缓心脏病的进展并阻断钠的重吸收，钠促进水的损失；以及ACE抑制剂(例如依那普利、喹那普利、卡托普利、雷米普利等)以抑制血管紧张素转化酶的作用，通过舒张血管产生平衡的血管舒张。
根据用于施用本发明的化合物或其组合的方法，用于应用于动物的兽用组合物可以以多种方式包装。通常，用于分配的物品包含其中沉积有适当形式的兽用组合物的容器。合适的容器是本领域技术人员熟知的，包含诸如瓶子(塑料和玻璃)、药囊、安瓿、塑料袋、金属圆筒等材料。容器还可以包含防篡改组件以防止不正确地接近包装的内容物。此外，容器上还放置了描述容器内容物的标签。标签还可能包含适当的警告。
本发明的化合物(包含其中使用的组合物和方法)还可以用于制造用于本文所述的治疗应用的药物。
以下实例中的化合物结构通过以下方法中的一种或多种来确认：质子磁共振光谱和质谱。质子磁共振(1H NMR)光谱是使用在400兆赫(MHz)场强下工作的布鲁克光谱仪测定的。化学位移以内部四甲基硅烷标准品或残留质子化NMR溶剂的低场百万分率(PPM，δ)报告。质谱(MS)数据采用安捷伦质谱仪(1290 Infinity II)通过多模式电喷雾和大气压化学电离(MM-ES+APCI)法获得。在安捷伦1260 infinity II上使用X-Bridge C8(50×4.6)mm、3.5μm色谱柱进行高效液相色谱法(HPLC)。流动相是乙腈和10mM碳酸氢铵在水中的二元梯度，流速为1.0mL/分钟。
实例
以下实例提供了制备本发明的化合物的方法条件的更详细描述。然而，应当理解，如本文完全描述的和权利要求中所述的，本发明并不旨在受以下制备模式的细节的限制。
实例1.(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(方案2)
Figure SMS_8
步骤1. 4-(1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备。
将4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，25.12mmol)、1H-咪唑-2-胺盐酸盐(4.48g，37.68mmol)、三甲胺(10.31mL，75.36mmol)和异丙醇钛(IV)(15.22mL，50.24mmol)的混合物在THF(100mL)中于25℃搅拌过夜。然后加入氰基硼氢化钠(2.37g，37.68mmol)和甲醇(10mL)。反应混合物在25℃保持4小时。加入水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)，分离有机层并蒸发，得到油状物。通过色谱法(5％甲醇DCM)纯化，得到白色固体形式的标题化合物。
步骤2. 4-(1H-咪唑-2-氨基)哌啶盐酸盐的制备。
4-(1H-咪唑-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g，3.7mmol)在25℃下于4N HCl二恶烷(10mL)中搅拌4小时。蒸发混合物，得到棕色固体形式的标题化合物。
步骤3.实例1的制备
在DMF(20mL)中搅拌4'-氟-[1,1'-联苯]-4-羧酸(500mg，2.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.2mL，6.94mmol)。在室温下向其中加入HATU(1.3g，3.47mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(1H-咪唑-2-基氨基)哌啶氢氯化物(701mg，3.47mmol)，并将混合物搅拌16小时。反应完成后用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(5％甲醇DCM)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.95(bs,1H),7.94(d,1H),7.78-7.73(m,4H),7.49(d,2H),7.33(t,2H),6.99(s,2H),4.50(bs,1H),3.8-3.6(m,2H),3.16-2.97(m,2H),2.1-1.8(m,2H),1.6-1.4(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝365.1.
实例2.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(方案3)
Figure SMS_9
步骤1. 3'-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
在25℃下，向(3-溴苯基)(甲基)磺胺(1.5g，7.38mmol)和(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(1.72g，9.6mmol)DMF(10mL)的搅拌溶液中，加入K3PO4(4.69g，22.1mmol)。将反应混合物用氩气饱和10分钟。向其中加入PdCl2(dppf)DCM(301mg，0.36mmol)，并在80℃下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(30％乙酸乙酯己烷溶液)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。
步骤2. 3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯的制备
在25℃下，向3'-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(1g，3.8mmol)的甲醇/H2O(20+8mL)的搅拌溶液中，下加入过氧单硫酸钾化合物(KHSO5·0.5KHSO4·0.5K2SO4；
Figure SMS_10
)(3.5g，11.6mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将其蒸发，得到粗反应混合物。用100mL乙酸乙酯稀释，并用盐水洗涤。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(25％乙酸乙酯己烷溶液)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。
步骤3. 3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸的制备
在25℃下，向3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸甲酯(1g，3.4mmol)的THF/甲醇/H2O(12+4+2mL)的搅拌溶液中，加入氢氧化锂一水合物(434mg，10.3mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，将其蒸发，得到粗反应混合物。在0℃下用1N HCl(10mL)酸化。过滤所得固体并用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物。粗标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤4.实例2的制备.
在DMF(10mL)中搅拌3'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(500mg，1.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.98mL，5.43mmol)。在室温下向其中加入HATU(1.03g，2.71mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(460mg，2.41mmol(方案5))，并将混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(2×50mL)洗涤。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(3％甲醇DCM)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 13.19(bs,1H),8.2(s,1H),8.09(d,1H),7.95(d,1H),7.87(d,2H),7.78(t,1H),7.55(d,2H),7.20(s,2H),4.54(bs,1H),3.72-3.71(m,1H),3.31(s,3H),3.17-3.11(m,2H),2.98(bs,1H),2.02-1.91(m,2H),1.73(bs,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝410.1
实例3.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(方案7)
Figure SMS_11
在DMF(200mL)中搅拌4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(18g，67.61mmol)和N,N-二异丙基乙胺(37mL，202mmol)。在室温下向其中加入HATU(38.5g，101mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(14g，74.37mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(1000mL)稀释，并用水(2×500mL)洗涤。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(3％甲醇DCM)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 13.97(bs,1H),7.95(d,2H),7.87-7.84(m,4H),7.61(s,2H),7.55(d,2H),4.60(bs,1H),3.73-3.71(m,1H),3.36-3.21(m,2H),2.96(bs,1H),2.08-1.98(m,2H),1.79-1.74(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝400.1.
实例4.(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(方案7)
Figure SMS_12
在DMF(10mL)中搅拌4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(350mg，1.31mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.72mL，4.05mmol)。在室温下向其中加入HATU(746mg，1.96mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(319mg，1.57mmol)，并将混合物搅拌16小时。反应完成后，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(5％甲醇DCM)纯化残留物，得到棕色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 7.94(d,2H),7.83(t,4H),7.53(d,2H),6.72(s,1H),4.48(bs,1H),3.66(bs,1H),3.31-2.90(m,3H),2.11(s,3H),1.99-1.87(m,2H),1.70-1.60(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝414.2.
实例5.(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(方案4)
Figure SMS_13
步骤1. 3-(4-(甲氧羰基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
在25℃下，向3-溴-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1g，3.37mmol)和(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(725mg，4.05mmol)在DME/H2O(18+2mL)中的搅拌溶液中，加入Na2CO3(1.07g，10.13mmol)。用氩气将反应混合物饱和10分钟。向其中加入Pd(Ph3P)4(390mg，0.33mmol)，并在85℃下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(30％乙酸乙酯己烷溶液)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。
步骤2. 4-(1H-吲哚-3-基)苯甲酸的制备
在25℃下，向3-(4-(甲氧羰基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(500mg，1.42mmol)在THF/甲醇/H2O(12+4+2mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂一水合物(180mg，4.27mmol)。反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将其蒸发，得到粗反应混合物。在0℃下用1N HCl(10mL)酸化。过滤所得固体并用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物。粗标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3.实例5的制备
在DMF(10mL)中搅拌4-(1H-吲哚-3-基)苯甲酸(280mg，1.18mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.64mL，3.54mmol)。在室温下向其中加入HATU(672mg，1.77mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(308mg，1.53mmol)，并将混合物搅拌16小时。反应完成后，用水(1000mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(5％甲醇DCM)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.45(bs,2H),7.90(d,1H),7.79-7.75(m,3H),7.46-7.44(m,3H),7.18-7.09(m,2H),6.54(bs,1H),4.45(bs,1H),3.83(bs,1H),3.32-2.86(m,3H),2.07(s,3H),1.90(bs,2H),1.75-1.60(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝385.1.
实例6.(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮(方案4)
Figure SMS_14
步骤1. 4-(1H-吲唑-3-基)苯甲酸甲酯的制备
在25℃下，向3-溴-1H-吲唑(1.5g，7.6mmol)和(4-(甲氧羰基)苯基)硼酸(1.5g，8.3mmol)在甲苯/乙醇/H2O(15+5+2mL)中的搅拌溶液中，加入Na2CO3(2.4g，22.8mmol)。将反应混合物用氩气饱和10分钟。向其中加入Pd(Ph3P)4(870mg，0.7mmol)，并在100℃下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(30％乙酸乙酯己烷溶液)纯化残留物，得到淡黄色固体的标题化合物。
步骤2. 4-(1H-吲唑-3-基)苯甲酸的制备
在25℃下，向4-(1H-吲唑-3-基)苯甲酸甲酯(990mg，3.92mmol)在THF/甲醇/H2O(15+5+2mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂一水合物(824mg，19.62mmol)。反应混合物在25℃下搅拌16小时。通过TLC监测反应。反应完成后，将其蒸发，得到粗反应混合物。在0℃下用1N HCl(10mL)酸化。过滤所得固体并用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物。粗标题化合物无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤3.实例6的制备
在DMF(20mL)中搅拌4-(1H-吲唑-3-基)苯甲酸(900mg，3.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.07mL，11.3mmol)。在室温下向其中加入HATU(2.1g，5.67mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(912mg，4.53mmol)，并将混合物搅拌16小时。反应完成后用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱法(5％甲醇DCM)纯化残留物，得到灰白色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 13.34(s,1H),11.54(bs,1H),8.1-8.06(m,3H),7.60(d,1H),7.54(d,2H),7.43(t,1H),7.23(t,1H),6.57(s,1H),4.49(bs,1H),3.78(bs,1H),3.25-3.1(m,1H),2.85-3.0(m,2H),2.08(s,3H),1.97-1.80(m,2H),1.70-1.60(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝386.2.
实例7.(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(方案2)
Figure SMS_15
在DMF(10mL)中搅拌4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸(450mg，1.69mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.92mL，5.07mmol)。在室温下向其中加入HATU(960mg，2.53mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(1H-咪唑-2-基氨基)哌啶盐酸盐(384mg，2.19mmol)，并将混合物搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(2×50mL)洗涤。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱(5％甲醇DCM))纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.93(bs,1H),7.95(d,2H),7.89-7.83(m,5H),7.54(d,2H),6.98(s,2H),4.41(bs,1H),3.66-3.61(m,2H),3.22-2.95(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.47(bs,2H),LC-MS(m/z):[M+H]＝415.1
实例8.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮(方案7)
Figure SMS_16
4-苯氧基苯甲酸(95mg，0.4435mmol，100质量％)、HATU(253mg，0.6653mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.232mL，1.331mmol，100质量％)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL，64.6mmol，100质量％)中搅拌10分钟。在室温下向其中加入在N,N-二甲基甲酰胺(5mL，64.6mmol，100质量％)中的4-(1H-咪唑-2-基)哌啶(67mg，0.4435mmol)，并搅拌24小时。将溶液在DCM(20mL)和NaHCO3饱和水溶液(20mL)之间分配，分离并蒸发。通过HPLC纯化残留物得到[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-(4-苯氧基苯基)甲酮；2,2,2-三氟乙酸，为固体树胶。然后将其在DCM(10mL)和NaHCO3饱和水溶液(10mL)之间分配，分离有机层并蒸发，得到树胶，将其溶解在tBME中并蒸发，得到白色结晶固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm12.5(bs,1H),7.4-7.5(m,4H),7.78(t,1H),7.2-7.3(m,1H),6.9-7.2(m,6H),4.5(bs,1H),2.8-4.0(m,6H),2.0-1.9(m,2H),1.8-1.9(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝348.3.
实例9.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基氨基)苯基)甲酮(方案1)
Figure SMS_17
步骤1. 4-苯胺基苯甲酸甲酯的制备
4-氨基苯甲酸乙酯(1g，6.0536mmol)、苯硼酸(2当量，1.48g，12.107mmol)、乙酸铜(II)(1.5当量，1.65g，9.0805mmol)、分子筛(4A，活化，100mg)、吡啶(4当量，1.96mL，24.215mmol，100质量％)溶于二氯甲烷(30mL)中，在室温下在干燥空气中搅拌4天。混合物用DCM稀释，用5％氨水溶液洗涤，用二氧化硅和MgSO4过滤，减压浓缩，得到橙色油状物。通过色谱法(DCM)纯化残留物，得到白色蜡状固体形式的标题化合物。
步骤2. 4-苯胺基苯甲酸的制备
将4-苯胺基苯甲酸乙酯(C，617mg，2.714mmol，100质量％)溶于甲醇(10mL)中，并在水中加入2M氢氧化钠(4当量，5.1mL，10.86mmol)，并在30分钟内加热至70℃，然后冷却至室温并搅拌3天。加入2M HCl(aq)(10mL)，混合物用DCM萃取并蒸发，得到白色固体的4-苯胺基苯甲酸。
步骤3.实例9的制备
4-苯胺基苯甲酸(150mg，0.7036mmol)、HATU(1.5当量，4.1mg，1.055mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5当量，0.61mL，3.518mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中搅拌10分钟。在室温下向其中加入4-(1H-咪唑-2-基)哌啶；2,2,2-三氟乙酸(E，1.2当量，517mg，0.8443mmol，62质量％)，并搅拌7天。通过SFC纯化溶液，得到白色固体(4-苯胺基苯基)-[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]甲酮，为白色固体1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.8(bs,1H),8.45(s,1H),7.28(t,4H),7.14(d,2H),7.06(d,2H),6.94-6.83(m,3H),4.1(bs,1H),3.15-2.9(m,3H),1.97-1.85(m,3H),1.73-1.57(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝347.2.
实例10.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；三氟乙酸盐，(方案7)
Figure SMS_18
除了使用3'-氯-[1,1'-联苯]-4-羧酸代替4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸，并且通过制备型HPLC用TFA作为改性剂纯化最终物质之外，以与实例3中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 14.1(s,2H),7.83-7.75(m,3H),7.7(d,1H),7.64(s,2H),7.56-7.45(m,4H),4.6(bs,1H),3.8-2.8(m,4H),2.2-1.9(m,2H),1.90-1.7(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝366.1.
实例11.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(6-苯基吡啶-3-基)甲酮,三氟乙酸盐(方案7)
Figure SMS_19
除了使用6-苯基烟酸代替4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸，并且通过制备型HPLC用TFA作为改性剂纯化最终物质之外，以类似于实例3的方法合成这一化合物。1HNMR(d4-MeOD,400MHz):δppm 8.73(s,1H),8.1-7.95(m,4H),7.6-7.45(m,5H),3.95(bs,1H),3.5-3.4(m,2H),3.2-3.0(m,1H),2.3-2.0(m,2H),2.0-1.8(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝333.2.
实例12.(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐(方案7)
Figure SMS_20
除了使用4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶盐酸盐代替4-((1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐之外，以与实例3中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm13.95(bs,1H),7.95(d,2H),7.9-7.8(m,4H),7.58(s,2H),7.51(d,2H),4.5(bs,1H),3.63(bs,1H),3.1(bs,1H),2.88(d,2H),2.8(bs,1H),2.15-2.0(m,1H),1.70-1.45(m,2H),1.3-1.15(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝414.4.
实例13.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-5-基)苯基)甲酮,三氟乙酸盐(方案3)
Figure SMS_21
除了使用5-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯代替(3-溴苯基)(甲基)磺胺且没有氧化步骤并且通过制备型HPLC用TFA作为改性剂纯化最终物质之外，以与实例2(步骤1)中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d4-MeOD,400MHz):δppm 7.7(d,2H),7.55-7.45(m,4H),7.2-7.15(m,2H),6.94(d,1H),6.02(s,2H),4.0(bs,1H),3.5-3.4(m,1H),3.2-3.0(m,1H),2.3-2.0(m,2H),2.0-1.80(bs,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝376.1.
实例14.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(9H-咔唑-2-基)甲酮(方案7)
Figure SMS_22
除了使用9H-咔唑-2-羧酸代替4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸之外，以与实例3中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.98(bs,1H),11.39(s,1H),8.2-8.1(m,2H),7.55-7.45(m,2H),7.42(t,1H),7.25-7.15(m,2H),6.93(s,2H),4.5(bs,1H),3.8(bs,1H),3.2-2.95(m,3H),2.0-1.8(m,2H),1.8-1.60(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝345.2.
实例15.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(二苯并[b,d]呋喃-3-基)甲酮,三氟乙酸盐(方案7)
Figure SMS_23
除了使用二苯并[b,d]呋喃-3-羧酸代替4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-羧酸，并且通过制备型HPLC用TFA作为改性剂纯化最终物质之外，以与实例3中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 14.06(s,2H),8.3-8.2(m,2H),7.8-7.7(m,2H),7.65(s,2H),7.61(t,1H),7.5-7.4(m,2H),4.68(bs,1H),3.7(bs,2H),2.97(bs,2H),2.2-1.9(m,2H),1.9-1.75(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝346.1.
实例16.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(方案3)
Figure SMS_24
除了使用1-溴-4-(二氟甲基)苯代替(3-溴苯基)(甲基)磺胺且没有氧化步骤之外，以与实例2(步骤1)中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm11.72(s,1H),7.87(d,2H),7.8(d,2H),7.69(d,2H),7.53(d,2H),7.1(t,1H),7.0(s,1H),6.77(s,1H),4.48(bs,1H),3.7(bs,1H),3.22(bs,1H),3.1-2.9(m,2H),2.05-1.8(m,2H),1.8-1.60(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝382.2.
实例17.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)甲酮(方案6)
Figure SMS_25
步骤-1.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-溴苯基)甲酮的制备
向4-溴苯甲酸(200mg，1mmol)DMF(10mL)的搅拌溶液中加入HATU(570mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下在氮气气氛下搅拌15分钟，并进一步冷却至0℃。向上述反应混合物中加入DIPEA(0.55mL，3mmol)和化合物4-(1H-咪唑-2-基)哌啶(151mg，1mmol)，并搅拌16小时。用过量DCM稀释反应混合物，用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗制品。用柱色谱法纯化所述粗制品。(SiO2 230-400)使用在DCM中的5％MeOH作为洗脱剂洗脱化合物，得到白色固体的标题化合物。
步骤-2.实例17的制备
将3(90mg，0.270mmol)、4(52mg，0.216mmol)、碳酸钠(25mg，0.810mmol)和Pd(dppf)Cl2DCM(22mg，0.027mmol)、二恶烷(6mL)和水(3mL)在氮气下加入10mL的张力密封管中。用氮气吹扫反应混合物5分钟并密封。将反应混合物在65℃加热30分钟。将反应混合物冷却至室温，并在DCM(30mL)和水(20mL)之间分配。水层用DCM(10mL×2)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，用Na2SO4干燥，减压浓缩，得到130mg棕色固体，为粗制产物。通过制备型HPLC纯化来纯化粗制品。将含有级分的产物冷冻干燥，得到灰白色固体形式的标题化合物。1H NMR(d4-MeOD,400MHz):δppm 7.8(d,2H),7.55(d,2H),7.42(d,1H),7.31(d,1H),7.25-7.15(m,1H),7.15-7.05(m,3H),6.6(d,1H),4.8(bs,1H),4.02(bs,1H),3.25-3.0(m,2H),2.25-1.75(m,4H).LC-MS(m/z):[M+H]＝371.2.
实例18.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲酮(方案1)
Figure SMS_26
步骤1. 4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酸的制备
在25℃下，向1H-吲哚(1g，8.54mmol)和4-碘苯甲酸(2.33g，9.40mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌溶液中加入K2CO3(3.5g，25.6mmol)。用氩气将反应混合物饱和10分钟。向其中加入CuI(324mg，1.70mmol)和8-羟基喹哪啶(407mg，2.56mmol)，并在90℃下搅拌24小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，用水(100mL)稀释，并在0℃下用1.5N HCl酸化。过滤所得固体并用水洗涤，得到棕色固体形式的4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酸，无需进一步纯化即可用于下一步。
步骤2.实例18的制备
在DMF(10mL)中搅拌4-(1H-吲哚-1-基)苯甲酸(350mg，1.47mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.8mL，3.1mmol)。在室温下向其中加入HATU(841mg，2.21mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(302mg，1.62mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(2×50mL)洗涤。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱(5％甲醇DCM)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 7.73-7.60(m,7H),7.25-7.14(m,4H),6.75(d,1H),4.55(bs,1H),3.95(bs,1H),3.20-2.9(m,3H),2.00(bs,2H),1.90-1.65(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝371.1.
实例19.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(方案7)
Figure SMS_27
除了使用3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸代替4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-羧酸之外，以与实例3中程序类似的方式合成这一化合物。分离出三氟乙酸盐形式的化合物。(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮2,2,2-三氟乙酸酯(4.73mg)溶于二氯甲烷(1mL)中，用NaHCO3(1mL饱和水溶液)洗涤，然后蒸发得到游离碱。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 11.98(bs,1H),8.07-8.0(m,2H),7.84(d,2H),7.8-7.7(m,2H),7.53(d,2H),6.95(s,2H),4.5(bs,1H),3.7(bs,1H),3.26-3.15(m,1H),3.07-2.93(m,2H),2.11-1.78(m,2H)1.78-1.6(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝400.1.
实例20.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧代-4-基)苯基)甲酮(方案3)
Figure SMS_28
除了使用4-溴苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯代替(3-溴苯基)(甲基)-磺胺且没有氧化步骤之外，以与实例2(步骤1)中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 13.83(bs,1H),7.83(d,2H),7.55-7.45(m,4H),7.22-7.15(m,1H),6.95-7.05(m,2H),6.1(s,2H),4.6(bs,1H),3.74(bs,1H),2.96(bs,1H),2.15-1.9(m,2H),1.85-1.7(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝376.2.
实例21.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮(方案1)
Figure SMS_29
步骤1. 1-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯的制备
在25℃下，向1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.5g，2.85mmol)和碘苯(0.64g，3.14mmol)DMSO(10mL)的搅拌溶液中，加入K2CO3(1.2g，8.57mmol)、CuI(0.011g，0.57mmol)和8-羟基喹哪啶(0.136g，0.857mmol)。反应混合物在100℃搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机部分干燥、浓缩并通过快速柱纯化(30％乙酸乙酯溶于己烷中)，得到棕色液体形式的标题化合物。
步骤2. 1-苯基-1H-吲哚-5-羧酸的制备
1-苯基-1H-吲哚-5-羧酸甲酯(0.7g，2.78mmol)在THF甲醇/H2O(6+2+2mL)中于25℃加入氢氧化锂一水合物(0.35g，8.36mmol)。反应混合物于25℃搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，浓缩得到粗制反应混合物。在0℃下用1.5N HCl(2mL)将粗制反应物料酸化。过滤所得固体并用水洗涤，得到白色固体形式的标题化合物。下一步使用的标题化合物无需进一步纯化。
步骤3.实例21的制备
在DMF(10mL)中搅拌1-苯基-1H-吲哚-5-羧酸(200mg，0.84mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.45mL，2.52mmol)。在室温下向其中加入HATU(479mg，1.26mmol)，并搅拌10分钟。然后加入4-(1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐(190mg，1.08mmol)，并将混合物在室温下搅拌16小时。通过TLC和LCMS监测反应。反应完成后，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并用水(2×50mL)洗涤。干燥有机部分，浓缩，通过快速柱色谱(5％甲醇DCM)纯化残留物，得到白色固体的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm 7.75-7.73(m,2H),7.62-7.58(m,5H),7.44-7.41(m,1H),7.25(dd,1H),7.08(s,2H),6.77(d,1H),4.31(bs,1H),3.44(bs,1H),3.10-2.90(m,3H),1.91(d,2H),1.76-1.65(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝371.2.
实例22.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)苯基)甲酮(方案3)
Figure SMS_30
除了使用2-溴-5-(三氟甲基)噻吩代替(3-溴苯基)(甲基)磺胺且没有氧化步骤之外，以与实例2(步骤1)中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz):δppm13.92(bs,1H)7.85(d,2H),7.75(d,2H),7.55(d,2H),7.55-7.45(m,4H),4.55(bs,1H),3.70(bs,1H),2.95(bs,1H),2.15-1.85(m,2H),1.85-1.65(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝406.0.
实例23.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮(方案4)
Figure SMS_31
除了使用4-((1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐代替4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐之外，以与实例5(步骤3)中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO),400MHz):δppm 11.73(bs,1H),11.45(s,1H),7.91(d,1H),7.8-7.75(m,3H),7.46(d,3H),7.25-7.05(m,2H),6.89(s,2H),4.41(bs,1H),3.92(bs,1H),3.25-2.9(m,3H),2.0-1.85(m,2H),1.8-1.6(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝371.2.
实例24.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)甲酮(方案4)
Figure SMS_32
除了使用4-((1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐代替4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐之外，以与实例6(步骤3)中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO),400MHz):δppm 13.35(s,1H),8.15-8.05(m,3H),7.61(d,1H),7.55(d,2H),7.42(t,1H),7.23(t,1H),7.00(s,2H),4.51(bs,1H),3.78(bs,1H),3.1-2.9(m,3H),2.1-1.85(m,2H),1.8-1.6(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝372.2.
实例25.(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮
Figure SMS_33
除了使用1-溴-4-(二氟甲基)苯代替(3-溴苯基)(甲基)磺胺、使用4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶盐酸盐代替4-((1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐且没有氧化步骤之外，以与实例2(步骤1)中程序类似的方式合成这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm7.82(d,2H),7.75(d,2H),7.66(d,2H),7.47(d,2H),7.16-6.88(m,4H),4.06-4.03(m,2H),2.64(d,3H),2.06-2.04(m,1H),1.69(d,2H),1.28-1.22(m,3H).LC-MS(m/z):[M+H]＝396.2.
实例26.(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮
Figure SMS_34
步骤1. 3-溴-2-甲基-1H-吲哚的制备
在0℃下，向2-甲基-1H-吲哚(5g，16.84mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中，分批加入N-溴代琥珀酰亚胺(3.15g，17.68mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌3小时。完成后，用冷水(100mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(5-10％乙酸乙酯己烷溶液)纯化粗物料，得到白色固体的3-溴-2-甲基-1H-吲哚。
步骤2. 3-溴-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
向3-溴-2-甲基-1H-吲哚(2g，9.52mol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中加入二碳酸二叔丁酯(2.84mL，12.38mmol)、DIPEA(3.31mL，19.05mmol)，随后在0℃下加入DMAP(233mg，1.91mmol)。所得反应混合物在室温下搅拌4小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(5-10％乙酸乙酯己烷溶液)纯化原料，得到白色固体的3-溴-2-甲基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
步骤3. 2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
向3-溴-2-甲基-吲哚-1-羧酸叔丁酯(1g，3.23mol)在二恶烷(30mL)的搅拌溶液中加入双戊酰二硼(1.23g，4.84mmol)和乙酸钾(950mg，9.68mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，并加入Pd(PPh3)2Cl2(240mg，0.32mmol)。将所得混合物在100℃下加热16小时。完成后，用硅藻土垫过滤反应混合物，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。粗化合物通过快速柱色谱法(5-10％乙酸乙酯己烷溶液)纯化，得到白色固体形式的2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
步骤4. 2-甲基-3-(4-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的制备
向(4-溴苯基)-[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]甲酮(200.0mg，0.58mmol)在2-甲基四氢呋喃(5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中加入2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吲哚-1-羧酸叔丁酯(246.21mg,0.69mmol)和碳酸钾(238.28mg，1.72mmol)。将反应混合物用氩气脱气10min，并加入Pd(PPh3)2Cl2(36.31mg，0.05mmol)。将所得混合物在85℃下加热16小时。完成后，用硅藻土垫过滤反应混合物，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(20-40％乙酸乙酯己烷溶液)纯化粗化合物，得到灰白色固体形式的2-甲基-3-(4-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯。
步骤5.实例26的制备
在0℃下，向2-甲基-3-(4-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(100.0mg，0.20mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中，加入在二恶烷(4M，2mL，8mmol)中的HCl。所得混合物在室温下搅拌6小时。完成后，将反应混合物减压浓缩，用水稀释，用碳酸氢钠溶液洗涤，并用10％甲醇二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％甲醇二氯甲烷溶液)纯化粗化合物，得到白色固体形式的(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm 11.08(bs,1H),10.89(bs,1H),7.57-7.54(m,3H),7.48(d,2H),7.35(d,1H),7.10-6.99(m,2H),6.54(bs,1H),4.13(d,2H),3.19-3.12(m,2H),2.98-2.94(m,1H),2.49(s,3H),2.11(s,3H),1.97-1.92(m,2H),1.79-1.69(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝399.2.
实例27.(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
Figure SMS_35
步骤1. 4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]羰基}哌啶的制备
向1-[(4-溴苯基)羰基]-4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶(3.5g，10.05mmol)在二恶烷(30mL)中的搅拌溶液中，加入双戊酰二硼(3.83g，15.07mmol)和乙酸钾(2.96g，30.15mmol)。用氩气脱气10分钟，并加入Pd(PPh3)2Cl2(705mg，1.01mmol)。将所得混合物在90℃下加热16小时。完成后，用硅藻土垫过滤反应混合物，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(5-10％甲醇溶于二氯甲烷)纯化粗化合物，得到棕色固体形式的4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]羰基}哌啶。
步骤2.实例27的制备
向6-溴-1H-吲哚(100.0mg，0.51mmol)在2-甲基四氢呋喃(6mL)和水(2mL)的搅拌溶液中，加入[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]甲酮(241.84mg，0.61mmol)和碳酸钾(211.53mg，1.53mmol)。用氩气脱气10分钟，并加入PdCl2(PPh3)2(35.81mg，0.05mmol)。将所得混合物在80℃下加热10小时。完成后，用硅藻土垫过滤反应混合物，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱(2-5％甲醇二氯甲烷溶液)纯化粗化合物，得到白色固体形式的(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm 11.10(bs,1H),10.87(bs,1H),7.72(t,3H),7.63(d,1H),7.47(d,2H),7.34(d,2H),6.62(bs,1H),6.46(bs,1H),4.10-4.06(m,2H),3.14(t,2H),2.97-2.95(m,1H),2.15(s,3H),1.96-1.93(m,2H),1.74-1.72(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝385.2.
实例28.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1H,1'H-[3,4'-联吲哚]-6-基)甲酮
Figure SMS_36
步骤1. 3-溴-6-{[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚的制备
向3-溴-1H-吲哚-6-羧酸(1g，4.19mmol)在THF(20mL)的搅拌溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.16mL，12.56mmol)和HATU(2.07g，5.44mmol)并搅拌10分钟。加入4-(1H-咪唑-2-基)哌啶(759mg，5.02mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物，并用在DCM(2×50mL)中的10％甲醇萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(DCM中2-5％甲醇)纯化原料，得到白色固体3-溴-6-{[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚。
步骤2.实例28的制备
向3-溴-6-{[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚(300.0mg，0.81mmol)和1H-吲哚-4-基硼酸(168.84mg，1.05mmol)在二恶烷(2.5mL)、DMF(0.5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钠(256.39mg，2.42mmol)。用氩气脱气10分钟，并加入PdCl2(dppf)(59mg，0.08mmol)。将所得混合物在100℃微波辐射下加热1小时。完成后，减压除去挥发物，用水(50mL)稀释，并用10％甲醇二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％甲醇溶于二氯甲烷)纯化粗化合物，然后通过制备型HPLC得到白色固体形式的[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-[3-(1H-吲哚-4-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm 11.38(bs,1H),11.17(bs,1H),10.82(bs,1H),7.74(d,1H),7.69(s,1H),7.55(s,1H),7.36(d,1H),7.31(t,1H),7.23(d,1H),7.17(t,1H),7.11(d,1H),6.95(bs,1H),6.78(bs,1H),6.56-6.53(m,1H),4.18-4.14(m,2H),3.19-3.13(m,2H),3.04-2.98(m,1H),1.99-1.95(m,2H),1.81-1.75(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝410.2.
实例29.[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮
Figure SMS_37
向3-溴-6-{[4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚(400.0mg，1.08mmol)和(1-叔丁氧基羰基-3-基)硼酸(364.90mg，1.40mmol)在二恶烷(3mL)、DMF(0.5mL)和水(0.5mL)的搅拌溶液中，加入碳酸钠(341.86mg，3.23mmol)。将混合物用氩气脱气10分钟，并加入PdCl2(dppf)(78.67mg，0.11mmol)。将所得混合物在100℃微波辐射下加热1小时。完成后，减压除去挥发物，用水(50mL)稀释，并用10％甲醇二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱(3-7％甲醇DCM)纯化粗化合物，然后通过制备型HPLC得到白色固体形式的[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-[3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm 11.40(bs,1H),11.02(bs,1H),10.84(bs,1H),7.78-7.73(m,2H),7.66(bs,1H),7.57(bs,1H),7.52(s,1H),7.46(d,1H),7.17-7.04(m,3H),6.94(bs,1H),6.79(bs,1H),4.18-4.15(m,2H),3.15(t,2H),3.04-2.99(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.81-1.75(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝410.2.
实例30.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮(方案6)
Figure SMS_38
除了使用(1-(叔丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基)硼酸代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-1H-吲哚以外，以与实例17(步骤2)中程序类似地方式合成这一化合物。使用HCl介导的脱保护步骤制备最终化合物(如下)。
在0℃下，向2-(4-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)苯基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯(0.1g，0.21mmol)在干燥DCM(5mL)中的搅拌溶液中，逐滴加入HCl在1,4二恶烷4M(5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，在真空下浓缩反应混合物。通过制备型HPLC纯化所得粗残留物，得到棕色固体形式的(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm 7.94(d,2H),7.56(d,1H),7.50(d,2H),7.42(d,1H),7.13(t,1H),6.95-7.05(m,3H),6.78(bs,1H),4.44(bs,1H),3.74(bs,1H),3.15-3.30(m,1H),2.9-3.1(m,2H),1.8-2.1(m,2H),1.6-1.8(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝371.1.
实例31.(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮
Figure SMS_39
步骤1. 3-溴-6-{[4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚的制备
向3-溴-1H-吲哚-6-羧酸(1g，4.19mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.16mL，12.56mmol)和HATU(2.07g，5.44mmol)并搅拌10分钟。加入4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶(829mg，5.02mmol)，所得混合物在室温下搅拌16小时。完成后，用水(100mL)稀释反应混合物，并用10％甲醇二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％甲醇二氯甲烷溶液)纯化原料，得到白色固体3-溴-6-{[4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚。
步骤2.实例31的制备
向3-溴-6-{[4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}-1H-吲哚(250.0mg，0.65mmol)和苯基硼酸(102.74mg，0.84mmol)在二恶烷(2.5mL)、DMF(0.5mL)和水(0.5mL)中的搅拌溶液中，加入碳酸钠(205.90mg，1.94mmol)。将混合物用氩气脱气10分钟，并加入PdCl2(dppf)(47.38mg，0.07mmol)。将所得混合物在100℃微波辐射下加热1小时。完成后，减压除去挥发物，用水(50mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(2-5％甲醇二氯甲烷溶液)纯化粗化合物，然后通过制备型HPLC纯化，得到白色固体形式的标题化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 20℃):δppm 11.55(bs,1H),11.48(bs,1H),7.89(d,1H),7.81(s,1H),7.69(d,2H),7.50(s,1H),7.44(t,2H),7.25(t,1H),7.13(d,1H),6.66-6.40(bs,1H),3.98-3.88(m,1H),3.08-3.02(m,2H),2.89-2.80(m,2H),2.08(s,3H),1.91-1.85(m,2H),1.70-1.64(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝385.2.
实例32.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮
Figure SMS_40
/>
除了在步骤1中使用4-((1H-咪唑-2-基)哌啶盐酸盐代替4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶之外，以与实例31类似的方式制备这一化合物。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm 11.38(bs,1H),11.20(bs,1H),7.88(d,1H),7.70-7.68(m,3H),7.53(s,1H),7.44(t,2H),7.25(t,1H),7.18-7.14(m,1H),6.86(bs,2H),4.16-4.13(m,2H),3.15(t,2H),3.02-3.00(m,1H),1.98-1.94(m,2H),1.81-1.75(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝371.2
实例33.(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮(方案2)
Figure SMS_41
除了在步骤3中使用4-[4-(二氟甲基)苯基]苯甲酸代替4'-氟-[1,1'-联苯基]-4-羧酸以得到白色固体的1-({4-[4-(二氟甲基)苯基]羰基)-N-(1H-咪唑-2-基)哌啶-4-胺之外，以类似于实例1的方式制备。1H NMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm 8.14(bs,1H),7.83(d,2H),7.76(d,2H),7.67(d,2H),7.50(d,2H),7.16-6.88(m,1H),6.54(s,2H),5.51-5.49(m,1H),4.00-3.96(m,2H),3.73-3.69(m,1H),3.21-3.11(m,2H),2.00-1.91(m,2H),1.52-1.44(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝397.2.
实例34.(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
Figure SMS_42
步骤1. 5-氟-3-(4-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1-[(4-甲苯)磺酰基]-1H-吲哚的制备
向3-溴-5-氟-1-对甲苯磺酰-1H-吲哚(600.0mg，1.63mmol)在2-甲基四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的搅拌溶液中，加入4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)-1-{[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯基]羰基]哌啶(772.81mg，1.96mmol)和碳酸钾(675.57mg，4.89mmol)。将反应混合物用氩气脱气10分钟，并加入Pd(PPh3)2Cl2(35.81mg，0.05mmol)。将所得混合物在85℃下加热16小时。完成后，用硅藻土垫过滤反应混合物，用水(100mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过快速柱色谱法(5-10％甲醇溶于二氯甲烷)纯化粗化合物，得到棕色固体形式的5-氟-3-(4-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1-[(4-甲苯)磺酰基]-1H-吲哚。
步骤2.实例34的制备
在0℃下，向5-氟-3-(4-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1-[(4-甲基苯)磺酰基]-1H-吲哚(200.0mg，0.75mmol)在甲醇:THF(12mL；1:1)中的搅拌溶液中，逐滴加入4M NaOH(0.45mL，1.8mmol)。将反应混合物缓慢加热至室温并搅拌4小时。完成后，用水(30mL)稀释，并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。通过柱色谱法(2-5％甲醇二氯甲烷溶液)纯化粗化合物，得到灰白色固体形式的5-氟-3-(4-{[4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-1H-吲哚。1HNMR(d6-DMSO,400MHz at 100℃):δppm 11.23(bs,2H),7.76(s,1H),7.72(d,2H),7.57(d,1H),7.48-7.45(t,2H),6.99(t,1H),6.53(bs,2H),4.11(d,2H),3.15(t,2H),2.85-2.80(m,1H),2.11(s,3H),1.97-1.93(m,2H),1.77-1.69(m,2H).LC-MS(m/z):[M+H]＝403.2.
对照品类似物(CA-#)
在比较评估中，将血清素5-HT2B和hERG的受体亲和力(IC50)与本发明的化合物进行比较；本发明的化合物和对照品各自的抑制数据列于表2中。半数(50％)最大抑制浓度(IC50)是对化合物抑制特定生物功能(即受体)的效力的度量。一些对照品先前已在WO2010/080357中进行了描述；可以观察到，核心分子的微小变化，例如：a)将CA-1中的亚甲基连接体改变为Ex-1中的胺；b)取代(间)磺酰基甲基(Ex-2)代替对氟(CA-4)或对氰基(CA-5)；c)CF3(Ex-3)代替氟(CA-4)或氰基(CA-5)；以及d)取代偏氯(Ex-10)代替对氟(CA-4)；提供了5-HT2B和/或hERG抑制活性的不可预测的结果。对于本发明的一些化合物，表1中提供了区分本发明的实施例与对照品类似物的比较表。对照品类似物(CA-1到CA-7)如下所示。
CA-1.(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮，描述于WO2010/080357(实例54)
Figure SMS_43
CA-2.(4-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯基]-4-基)甲酮，描述于WO2010/080357(实例37)
Figure SMS_44
CA-3.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)([1,1'-联苯基]-4-基)甲酮，描述于WO2010/080357(实例39)
Figure SMS_45
CA-4.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮
Figure SMS_46
CA-5. 4'-(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-腈
Figure SMS_47
CA-6.(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮
Figure SMS_48
CA-7.(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(2'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮
Figure SMS_49
表1.发明实例与对照品类似物的区别
Figure SMS_50
/>
Figure SMS_51
犬5-HT2B(c5-HT2B)体外试验
将稳定表达犬5-HT2B受体的CHO-K1细胞以每孔20,000个细胞的接种量接种于20μl培养基中(在37℃和5％CO2条件下，在384孔透明底黑色平板上，使用DMEM与GlutaMAXTM高糖+5％透析FBS+10mM HEPES+1X MEM非必需氨基酸培养基至少18小时。将在HBSS中制备的、含有钙和镁的
Figure SMS_52
钙5测定试剂盒装载到细胞板上，20μl/孔，并补充pH 7.4的20mMHEPES和5mM丙磺舒，在37℃和5％CO2下培养30分钟，然后在室温下再培养30分钟。使用FLIPR/>
Figure SMS_53
仪器测量细胞内钙响应，所述仪器在室温下测量钙5染料在470-495nm激发波长和515-575nm发射波长下的动力学响应。在初始基线记录后，首先用5X浓度的拮抗剂(10μl/孔)攻击细胞，记录钙反应近2分钟。完成初始拮抗剂激发后，将细胞平板在FLIPR/>
Figure SMS_54
仪器中于室温培养10分钟。最后，在室温下培养10分钟后进行第二次动力学分析，以测量初始基线记录后血清素EC80浓度(15μl/孔)的抑制反应。测定每种受试拮抗剂的IC50浓度。
hERG体外试验
本发明的化合物和阳性对照的贮备溶液(西沙必利；0.001-3μM)在DMSO中制备。贮备溶液在HEPES缓冲生理盐水溶液中稀释。试验溶液和对照溶液含有0.3％DMSO。在补充有10％胎牛血清、100U/mL青霉素G钠、100μg/mL硫酸链霉素和500μg/mL G418的达尔伯克改良伊格尔(Dulbecco's Modified Eagle)培养基/营养混合物F-12(D-MEM/F-12)中培养稳定转染了全长hERG cDNA的人hERG/HEK293肾上皮细胞。检测前，用汉克(Hank)平衡盐溶液(HBSS)冲洗培养皿中的细胞，并用细胞消化液(accutase)分离细胞。要在IonWorksBarracudaTM系统中使用前，用缓冲生理盐水(HB-PS)缓冲液洗涤细胞以去除细胞消化液，并重新悬浮在5mL HB-PS中。使用IonWorks BarracudaTM系统(加利福尼亚尤宁城的MolecularDevices Corporation)评估受试品效果。将用于全细胞记录的HEPES缓冲细胞内溶液加载到群体膜片钳(PPC)平面电极的细胞内隔室中。将细胞外缓冲液(HB-PS)加载到PPC平面电极板孔(11μL/孔)中。用移液管将细胞悬液移入PPC平面电极的孔中(9lμL/孔)。建立全细胞配置(穿孔贴片)后，在IonWorks BarracudaTM系统中使用膜片钳放大器记录膜电流。在向细胞施用试验物质前一(1)次(基线)和施用试验物质后一(1)次进行当前记录。试验物质浓度应用于幼稚细胞。每次应用有以下组成：向PPC板胞外孔的最终体积40μL中添加20μL的2X浓缩试验物质溶液。每种化合物浓度的暴露持续时间为五(5)分钟。使用固定幅度的脉冲模式来诱发hERG电流(第一次调节预脉冲至10mV持续60秒，第二次调节预脉冲：-90mV持续20ms；测试脉冲：+40mV持续100ms，保持电位为0mV(‘零保持’程序)。hERG电流测量为1ms时与测试步骤结束时至+40mV的峰值电流之间的差值。采用IonWorks BarracudaTM系统操作软件(版本2.0.2)进行数据采集和分析。使用试验样品应用后电流幅度的降低来计算相对于对照的百分比阻滞。每个试验样品浓度(n≥1)的结果取平均值；计算平均值和标准偏差值并用于生成剂量-反应曲线。
根据上述体外试验，表2中描述了本发明的化合物和对照类似物的c5-HT2B和hERG受体的IC50亲和力。
表2.化合物对c5-HT2B和hERG的受体IC50亲和力
Figure SMS_55
/>
Figure SMS_56
*文献价值
如表2所示，与类似的化学类似物相比，本发明的化合物对c5-HT2B受体具有高亲和力，对hERG受体具有低亲和力。如本文所述，优选的化合物是对hERG具有较低(或无)亲和力的化合物，以免导致潜在致命的LQTS病。

Claims (13)

1.一种化合物，所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基氨基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯基)甲酮,三氟乙酸盐；(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(9H-咔唑-2-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(二苯并[b,d]呋喃-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1H,1'H-[3,4'-联吲哚]-6-基)甲酮；
[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；及其可兽用的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苯基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
5.权利要求4的化合物，所述化合物是
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮或(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
6.一种组合物，所述组合物包括选自由以下组成的群组的化合物：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基氨基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯基)甲酮,三氟乙酸盐；(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(9H-咔唑-2-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(二苯并[b,d]呋喃-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1H,1'H-[3,4'-联吲哚]-6-基)甲酮；
[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。
7.根据权利要求6所述的组合物，所述组合物包括选自由以下组成的群组的化合物:(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苯基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述组合物进一步包括至少一种可兽用的赋形剂。
9.化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物的用途，所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-苯氧基苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯基氨基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-氯-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)苯基)甲酮,三氟乙酸盐；(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(9H-咔唑-2-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(二苯并[b,d]呋喃-3-基)甲酮,三氟乙酸盐；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-1-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1-苯基-1H-吲哚-5-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-6-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(1H,1'H-[3,4'-联吲哚]-6-基)甲酮；
[4-(1H-咪唑-2-基)-1-哌啶基]-3-(1H-吲哚-3-基)-1H-吲哚-6-基]甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-2-基)苯基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(3-苯基-1H-吲哚-6-基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(5-氟-1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；及其可兽用的盐。
10.根据权利要求9所述的化合物用于制备治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物的用途，所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-((1H-咪唑-2-基)氨基)哌啶-1-基)(4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)苯基)甲酮；(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-(4-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)苯基)甲酮；及其可兽用的盐。
11.根据权利要求10的化合物在制备用于治疗患有MMVD、CHF和/或无症状心力衰竭的动物的药物中的用途，其中所述化合物选自由以下组成的群组：
(4-(1H-吲哚-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-吲唑-3-基)苯基)(4-(5-甲基-1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)甲酮；
(4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；和
(4-((1H-咪唑-2-基)甲基)哌啶-1-基)(4'-(二氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲酮；及其可兽用的盐。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的用途，其中所述动物是犬。
13.根据权利要求12所述的用途，其中所述药物被配制成通过经口、局部或注射施用途径施用于所述动物；并且其中所述药物被配制成每天施用至少一次。
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