BRPI0717102A2 - Derivados de benzimidazol como inibidores seletivos de bomba de ácido - Google Patents

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BRPI0717102A2
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Hiroki Koike
Mikio Morita
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Raqualia Pharma Inc
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Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOS DE BENZIMIDAZOL COMO INIBIDORES SELETIVOS DE BOMBA DE Á- CIDO".
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se aos compostos tricíclicos. Estes
compostos têm atividade seletiva de inibidor de bomba de ácido. A presente invenção também refere-se a uma composição farmacêutica, método de tra- tamento e uso, compreendendo os derivados acima para o tratamento de condições de doença mediadas por atividade moduladora de bomba de áci- do; em particular atividade de inibidor de bomba de ácido.
Foi bem estabelecido que inibidores de bomba de próton (PPIs) são pró-fármacos que sofrem um rearranjo químico catalisado por ácido que lhes permite inibir H+/K+-ATPase covalentemente ligando a seus resíduos de Cisteína (Sachs, G. et. al., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S- 23S; Sachs et. al., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305.). Po- rém, diferente dos PPIs, os antagonistas de bomba de ácido inibem a secre- ção do ácido por meio da inibição competitiva de potássio reversível de H4YK+-ATPase. SCH28080 é um de tais inibidores reversíveis e foram exten- sivamente estudados. Outros agentes mais novos (revaprazan, soraprazan, AZD-0865 e CS-526) têm entrado em experimentações clínicas que confir- mam sua eficácia em humano (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmaco- Iogical Sciences, 1993, 14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049.). Em geral, os antagonistas de bomba de ácido são observados ser úteis para o tratamento de uma variedade de doenças, incluindo doença gastrointestinal, doença gastroesofágica, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), doença de refluxo laringofaríngeo, úlce- ra péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras induzidas por fármaco antiinflamatório não-esteróide (NSAID), gastrite, infecção de Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, doença de refluxo não-erosiva (NERD), dor visceral, câncer, azia, náusea, esofagite, disfagia, hipersalivação, distúrbios das vias aéreas ou asma (doravante, re- feridos como "Doenças de ΑΡΑ"; Kiljander, Toni O., American Journal of Medicina, 2003, 115 (Supl. 3A), 65S-71S; Ki-Baik Hahm et ai., J. Clin. Bio- chem. Nutr., 2006, 38, (1), 1-8).
-W604/87701 refere-se a alguns compostos, tais como derivados de benzimidazol tricíclico, como antagonistas de bomba de ácido.
Há uma necessidade em fornecer novos antagonistas de bomba
de ácido que sejam bons candidatos de fármaco e tratar necessidades não- satisfeitas por PPIs para tratar doenças. Em particular, os compostos prefe- ridos deveriam ligar de modo potente à bomba de ácido ainda mostrando pouca afinidade por outros receptores e mostrando atividade funcional como inibidores de secreção de ácido no estômago. Eles deveriam ser bem absor- vidos do trato gastrointestinal, ser metabolicamente estáveis e possuir pro- priedades farmacocinéticas favoráveis. Eles deveriam ser não-tóxicos. Além disso, o candidato de fármaco ideal existirá em uma forma física que seja estável, não-higroscópica e facilmente formulada. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Nesta invenção, foi agora descoberto que a classe nova de compostos tricíclicos tendo um grupo alquila substituída na posição 1 mostra atividade de inibidor de bomba de ácido e biodisponibilidade boa como can- didatos de fármaco, e desse modo são úteis para o tratamento de condições de doença mediadas por atividade de inibidor de bomba de ácido tais como Doenças de ΑΡΑ.
A presente invenção fornece um composto da fórmula a seguir
(I):
(O
E A
ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que;
R1 representa um grupo C1-C6 alquila sendo insubstituído ou
substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do gru- po que consiste em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi, um grupo C3- C7 cicloalquila hidróxi-substituído, um grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi-Ci-C6 alquil-substituído, um grupo arila, um grupo arila hidróxi-substituído, um gru- po heteroarila e um grupo heteroarila halogênio-substituído;
R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo Ci-C6 alqui-
Ia sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo CrC6 alcóxi;
R3 e R4 independentemente representam um átomo de hidrogê- nio, ou um grupo Ci-C6 alquila, C3-C7 cicloalquila ou heteroarila sendo in- substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente sele- cionados do grupo que consiste em um deutério, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi e um grupo C3-C7 cicloalquila; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Iiga- dos formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo CrC6 alquila, um grupo Ci-C6 acila, e um grupo hidróxi-Ci-C6 alquila;
A representa um grupo arila ou heteroarila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo Ci-C6 alquila, um grupo hidróxi-CrC6 alquila, um grupo C1-C6 alquila C1-C6 alcóxi-substituído, - NR5SO2R6 e -CONR7R8;
R5, R7 e R8 independentemente representam um átomo de hi- drogênio ou um grupo C1-C6 alquila;
R6 representa um grupo C1-C6 alquila; e
E representa um átomo de oxigênio ou NH.
Também, a presente invenção fornece uma composição farma- cêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, cada como descrito aqui, junto com um veícu- lo farmaceuticamente aceitável para o dito composto.
Também, a presente invenção fornece uma composição farma- cêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, cada como descrito aqui, também compreen- dendo outro(s) agente(s) farmacologicamente ativo(s).
Também, a presente invenção fornece um método para o trata- mento de uma condição mediada por atividade moduladora de bomba de ácido em um sujeito mamífero, incluindo um ser humano, compreendendo administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo, cada como descrito aqui. Exemplos de condições mediadas por atividade moduladora de
bomba de ácido incluem, mas não são limitados a, Doenças de ΑΡΑ.
Também, a presente invenção fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada como descrito aqui, para a fabricação de um fármaco para o tratamento de uma condição mediada por atividade de inibidor de bomba de ácido.
Também, a presente invenção fornece um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em medici- na.
Preferivelmente, a presente invenção também fornece o uso de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, cada como descrito aqui, para a fabricação de um fármaco para o tratamento de doenças selecionadas de Doenças de ΑΡΑ.
Os compostos da presente invenção podem mostrar boa ativida- de de inibidor de bomba de ácido, menos toxicidade, absorção boa, distribui- ção boa, solubilidade boa, menos afinidade de ligação de proteína diferente de bomba de ácido, menos interação de fármaco-fármaco e estabilidade me- tabólica boa.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO Nos compostos da presente invenção: Onde R21 R3, R4, R5, R6, R71 R8, e os substituintes do grupo hete-
rocíclico de 4 a 7 membros e A forem grupo Ci-C6 alquila, este grupo C1-C6 alquila pode ser um grupo de cadeia reta ou ramificada tendo um a seis á- tomos de carbono, e exemplos incluem, mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila, pentila, 1- etilpropila e hexila. Destes, CrC2 alquila é mais preferido; metila é mais pre- ferido.
Onde R3 e R4 forem o grupo C3-C7 cícloalquila, este representa
grupo cícloalquila tendo três a sete átomos de carbono, e exemplos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila e cicloeptila. Destes, grupo C3- C5 cícloalquila é preferido; ciclopropila é mais preferido.
Onde os substituintes de R11 R3 e R4 forem o grupo Ci-C6 alcóxi, este representa o átomo de oxigênio substituído com o dito grupo C1-Ce al- quila, e exemplos incluem, mas não são limitados a, metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, pentilóxi e hexilóxi. Des- tes, um C1-C4 alcóxi é preferido; um C1-C2 alcóxi é preferido; metóxi é mais preferido.
Onde R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao
qual eles estão ligados formarem um grupo heterocíclico de 4 a 7 membros, este grupo heterocíclico de 4 a 7 membros representa um grupo heterocícli- co saturado tendo três a seis átomos no anel selecionados de átomo de car- bono, átomo de nitrogênio, átomo de enxofre e átomo de oxigênio diferente do dito átomo de nitrogênio, e exemplos incluem, mas não são limitados a, azetidinila, pirrolidinila, imidazolidinila, pirazolidinila, piperidila, piperazinila, hexa-hidroazepinila, hexa-hidrodiazepinila, morfolino, tiomorfolino e homo- morfolino. Destes, azetidinila, pirrolidinila, morfolino e homomorfolino são preferidos; morfolino é mais preferido. Onde o substituinte do grupo heterocíclico de 4 a 7 membros ou
A for um grupo hidróxi-CrC6 alquila, este representa o dito grupo C1-C6 al- quila substituído com um grupo hidróxi, e exemplos incluem, mas não são limitados a, hidroximetila, 2-hidroxietila, 1-hidroxietila, 3-hidroxipropila, 2- hidroxipropila, 2-hidróxi-1 -metiletila, 4-hidroxibutila, 3-hidroxibutila, 2- hidroxibutila, 3-hidróxi-2-metilpropila, 3-hidróxi-1 -metilpropila, 5-hidroxipentila e 6-hidroxiexila. Destes, Ndroxi-C1-C3 alquila é preferido; hidroximetila é mais preferido. Onde A e os substituintes de R1 forem um grupo arila, este pode ser fenila, naftila ou antracenila. Destes, fenila é preferido.
Onde os substituintes de R31 R4 e A forem um átomo de halogê- nio, eles podem ser um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo. Destes, um átomo de flúor e um átomo de cloro são preferidos.
Onde o substituinte de R1 for um grupo arila hidróxi-substituído, este grupo arila hidróxi-substituído representa um grupo arila sendo substitu- ído com grupo(s) hidróxi e o grupo arila é acima mencionado. Exemplos in- cluem, mas não limitados a, 2-hidroxifenila, 3-hidroxifenila, 4-hidroxifenila, 2,3-diidroxifenila, 2,4-diidroxifenila, 3,5-diidroxifenila, 1-hidroxinaftila, 2- hidroxinaftila, 1-hidroxiantracenila. Destes, 3-hidroxifenila é preferido.
Onde A, R3, R4 ou os substituintes de R1 forem um grupo hete- roarila, este representa anel de 5 a 6 membros contendo pelo menos um heteroátomo selecionado de N, O e S, e exemplos incluem, mas não Iimita- dos a, 2-tienila, 2-tiazolila, 4-tiazolila, 2-furila, 2-oxazolila, 1-pirazolila, 2- piridila, 3-piridila, 4-piridila, 2-pirazinila e 2-pirimidinila. Destes, o grupo hete- roarila contendo pelo menos um átomo de nitrogênio é preferido; 2-tiazolila, 4-tiazolila e 1-pirazolila são mais preferidos para o substituinte de R1; 2- piridila, 3-piridila e 4-piridila são mais preferidos para A. Onde o substituinte de R1 for um grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi-
substituído, este grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi-substituído representa um grupo C3-C7 cicloalquila sendo substituído com grupo(s) de hidróxi e a C3-C7 cicloalquila é acima mencionada. Exemplos de um grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi-substituído incluem, mas não são limitados a, 1-hidroxiciclopropila, 2- hidroxiciclopropila, 1-hidroxiciclobutila, 2-hidroxiciclobutila, 2,3-diidroxici- clobutila 2-hidroxiciclopentila, 3-hidroxiciclopentila, 1-hidroxicicloexila, 2- hidroxicicloexila, 3-hidroxicicloexila, 4-hidroxicicloexila, 2,4-diidroxicicloexila, 3,5-diidroxicicloexila, 1-hidroxicicloeptila, 2-hidroxicicloeptila, 3- hidroxicicloeptila e 4-hidroxicicloeptila. Destes, C3-C5 cicloalquila hidróxi- substituído é preferido; 1-hidroxiciclopropila é mais preferido.
Onde o substituinte de R1 for um grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi- CrC6 alquil-substituído, este grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi-Ci-C6 alquil- substituído representa um grupo C3-C7 cicloalquila sendo substituído com grupo(s) Ndroxi-CrC6 alquila e a C3-C7 cicloalquila é acima mencionada. Exemplos de um grupo C3-C7 cicloalquila Iiidroxi-C1-C6 alquil-substituído in- cluem, mas não são limitados a, 1-hídroximetilciclopropila, 1 -(2-hidroxietil)- ciclopropila, 2-hidroximetilciclopropila, 1-hidroximetilciclobutila, 2- hidroximetilciclobutila, 2,3-bis(hidroximetil)ciclobutila, 1-
hidroximetilciclopentila, 2-hidroximetilciclopentila, 3-hidroximetilciclopentila, 1 -hidroxmetilcicloexila, 2-hidroximetilcicloexila, 3-hidroximetilcicloexila, 4- hidroximetilcicloexila, 1-hidroximetilcicloeptila, 2-hidroximetilcicloeptila, 3- hidroximetilcicloeptila e 4-hidroximetilcicloeptila. Destes, C3-C5 cicloalquila hidróxi-Ci-C3 alquil-substituído é preferido; 1-hidroximetilciclopropila e 1-(2- hidroxietil)-ciclopropila são mais preferidos.
Onde o substituinte de R1 for um grupo heteroarila halogênio- substituído, este grupo heteroarila halogênio-substituído representa um gru- po heteroarila sendo substituído com átomo(s) de halogênio, e o átomo de halogênio e a heteroarila são acima mencionados. Exemplos de um grupo heteroarila halogênio-substituído incluem, mas não são limitados a, 4-fluoro- 2-tienila, 4-fluoro-2-tiazolila, 2-fluoro-4-tiazolila, 4-fluoro-2-furila, 4-fluoro-2- oxazolila, 4-fluoro-1-pirazolila, 4-fluoro-2-piridila, 5-fluoro-3-piridila, 3-fluoro- 4-piridila, 3,4-difluoro-2-piridila, 3,5-difluoro-2-piridila, 5-fluoro-2-pirazila, 5- fluoro-2-pirimidinila, 4-cloro-2-tienila, 4-cloro-2-tiazolila, 2-cloro-4-tiazolila, 4- cloro-2-furila, 4-cloro-2-oxazolila, 4-cloro-1-pirazolila, 4-cloro-2-piridila, 5- cloro-3-piridila, 3-cloro-4-piridila, 3,4-dicloro-2-piridila, 3,5-dicloro-2-piridila, 5- cloro-2-pirazila e 5-cloro-2-pirimidinila. Destes, 3,5-difluoro-2-piridila é prefe- rido.
Onde o substituinte de A for um grupo CrC6 alquila Ci-C6 alcóxi- substituído, este grupo CrC6 alquila CrC6 alcóxi-substituído representa um grupo CrC6 alquila sendo substituído por grupo(s) CrC6 alcóxi e o CrC6 alcóxi e a CrC6 alquila são acima mencionados. Exemplos de um grupo C-r C6 alquila Ci-C6 alcóxi-substituído incluem, mas não são limitados a, meto- ximetila, 2-metoxietila, 3-metoxipropila, 4-metoxibutila, 5-metoxipentila, 6- metoxiexila, 1-etoximetila, 2-etoxietila, 3-etoxipropila, 4-etoxibutila, 5- etoxipentila. Destes, CrC3 alquila C1-C3 alcóxi-substituído é preferido; meto- ximetila é mais preferido.
Onde os substituintes do grupo heterocíclico de 4 a 6 membros for um grupo C1-C6 acila, este representa um grupo carbonila substituído com átomo de hidrogênio ou o dito grupo Ci-C5 alquila, e exemplos incluem, mas não são limitados a, uma formila, acetila, propionila, butirila, pentanoíla e hexanoíla. Destes, C2-C6 acila é preferido e acetila é mais preferido.
Os termos "tratando" e "tratamento", como aqui usados, referem- se a remédio, tratamento paliativo e profiláctico, incluindo inverter, aliviar, inibir o progresso, ou impedir o distúrbio ou condição à qual tal termo se a- plica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição.
Classes preferidas de compostos da presente invenção são a- queles compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada como descrito aqui em que: (a) R1 é um grupo Ci-C6 alquila sendo substituído com 1 a 2
substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi- substituído, um grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi-CrC6 alquil-substituído, um grupo arila, um grupo arila hidróxi-substituído, um grupo heteroarila e um grupo heteroarila halogênio-substituído;
(b) R1 é um grupo CrC6 alquila sendo substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi ou um grupo heteroarila;
(c) R1 é um grupo CrC6 alquila sendo substituído com um grupo hidróxi, grupo CrC6 alcóxi ou um grupo heteroarila;
(d) R1 é um grupo C2-C3 alquila sendo substituído com um grupo hidróxi, um grupo CrC3 alcóxi, um grupo isoxazol, um grupo tiazolila ou um grupo pirazolila;
(e) R1 é um grupo C2-C3 alquila sendo substituído com um grupo hidróxi, um grupo metóxi ou um grupo isoxazol;
(f) R2 é um grupo Ci-C6 alquila sendo insubstituído ou substituí- do com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo C1-C6 alcóxi;
(g) R2 é um grupo Ci-C6 alquila;
(h) R2 é um grupo C1-C3 alquila;
(i) R2 é um grupo metila;
(j) R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, ou
um grupo CrC6 alquila, C3-C7 cicloalquila ou heteroarila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um deutério, um átomo de halogênio, um grupo hi- dróxi, um grupo CrC6 alcóxi e um grupo C3-C7 cicloalquila;
(k) R3 e R4 são independentemente um grupo CrC6 alquila sen-
do insubstituído ou substituído com um substituinte selecionado do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo CrC6 alcóxi ou -CD3;
(I) R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo Ci-C3 alquila sendo insubstituído ou substituído com um grupo hidróxi
Ou-CD3;
(m) R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, -CD3 ou grupo 2-hidroxietila;
(n) R3 e R4 são independentemente um grupo metila, -CD3 ou grupo 2-hidroxietila;
(o) R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao
qual eles estão ligados formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo Ci-C6 al- quila, um grupo CrC6 acila, e um grupo Iiidroxi-C1-C6 alquila;
(p) R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao
qual eles estão ligados formam um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperazinila ou morfolino sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes sele- cionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 acila e um grupo hidróxi-CrC6 alquila;
(q) R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao
qual eles estão ligados formam um grupo piperazinila ou morfolino sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo e um grupo hidróxi-Ci-C3 alquila;
(r) R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo morfolino;
(s) A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a
substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo hidróxi-C-i-C6 al- quila, um grupo CrC6 alquila Ci-C6 alcóxi-substituído, -NR5SO2R6 e - CONR7R8;
(t) A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a
substituintes selecionados do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila e um grupo hidróxi-Ci-C6 alquila;
(u) A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, um átomo de flúor, um grupo metila e um grupo hidroximetila;
(ν) A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com um átomo de halogênio;
(w) A é um grupo fenila I sendo insubstituído ou substituído com um átomo de flúor;
(x) R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; (y) R5 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; (z) R6 é um grupo Ci-C4 alquila; (aa) R6 é um grupo metila (bb) R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila;
(cc) R7 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; (dd) R8 é um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila; (ee) R8 é um átomo de hidrogênio ou um grupo metila; (ff) E é um átomo de oxigênio. Destas classes de compostos, qualquer combinação entre (a) a
(ff) é também preferida. Compostos preferidos da presente invenção são aqueles compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, cada como descrito aqui em que:
(a) R1 é um grupo CrC6 alquila sendo substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi e um grupo heteroariia; R2 é um grupo CrC6 alquila; R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio ou uma C1-Ce alquila sendo insubstituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um deutério, um grupo hidróxi e um grupo CrC6 alcóxi; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocícli- co de 4 a 6 membros sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substitu- intes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 acila e um grupo hidróxi-Ci-C6 alquila; A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo hidróxi-Ci-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila C1-C6 alcóxi-substituído, -NR5SO2R6 e -CONR7R8; R5, R7 e R8 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e R6 é um grupo C1-C6 alquila; e E é um átomo de oxigênio;
(B) R1 é um grupo C1-C6 alquila sendo substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi ou um grupo heteroariia; R2 é um grupo Ci-C6 alquila; R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo C1-C3 alquila sendo insubstituído ou substituído com um grupo hidróxi ou -CD3; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperazinila ou morfolino sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecio- nados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 acila e um grupo Ndroxi-C1-C6 alquila; A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes inde- pendentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halo- gênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo alquila, um grupo C1-C6 alquila Ci- C6 alcóxi-substituído, -NR5SO2R6 e -CONR7R8; R5, R7 e R8 são independen- temente um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6 alquila; e R6 é um gru- po Ci-C6 alquila; e E é um átomo de oxigênio;
(C) R1 é um grupo CrC6 alquila sendo substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um
grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi ou um grupo heteroarila; R2 é um grupo C1-C6 alquila; R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo CrC3 alquila sendo insubstituído ou substituído com um grupo hidróxi ou -CD3; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperazinila ou morfolino sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecio- nados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 acila e um grupo hidróxi-CrC6 alquila; A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes sele- cionados do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, um átomo de ha- logênio, um grupo CrC6 alquila e um grupo hidróxi-Ci-C6 alquila;
(D) R1 é um grupo Ci-C6 alquila sendo substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi ou um grupo heteroarila; R2 é um grupo metila; R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo
metila, -CD3 ou grupo 2-hidroxietila; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo azetidinila, pirrolidinila, piperazinila ou morfolino sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 acila e um grupo hi- dróxi-CrC6 alquila; A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila e um grupo hi- dróxi-CrC6 alquila;
(E) R1 é um grupo CrC6 alquila sendo substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um
grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi ou um grupo heteroarila; R2 é um grupo metila; R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, -CD3 ou grupo 2-hidroxietila; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo piperazinila ou morfolino sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes sele- cionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo e um grupo hidróxi-CrC3 alquila; um grupo CrC6 alquila, um grupo Ci-C6 acila e um grupo hidróxi-CrC6 alquila; A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes selecionados do grupo que consiste em átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila e um grupo alquila;
(F) R1 é um grupo CrC6 alquila sendo substituído com um grupo
hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi ou um grupo heteroarila; R2 é um grupo Ci-C6 alquila; R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, -CD3 ou grupo 2-hidroxietila; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo morfolino; A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com um átomo de ha- logênio; e é um átomo de oxigênio.
Os compostos da fórmula (I) contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros.
Incluídos dentro do escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros e isômeros geométricos dos compostos da fórmula (I)', in- cluindo compostos que exibem por um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. Também incluído estão os sais de adição de ácido em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, D-Iactato ou L-lisina, ou racemato, DL-tartarato ou DL-arginina. Uma modalidade da invenção fornece um composto selecionado
do grupo que consiste em:
(-)-1-(2-metoxietil)-A/,A/,2-trimetil-8-fenil-1,6,7,8-tetraidrocromeno[7,8- cdimidazol-5-carboxamida;
(-)-8-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-A/,A/,2-trimetil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c(jimidazol-5-carboxamida
8-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-/V,/V,2-trimetil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c/]imidazol-5-carboxamida; 8-(4-fluorofenil)-1 -(isoxazol-3-ilmetil)-A/,A/,2-trimetil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c(]imidazol-5-carboxamida; A/,/V-di[2H3]metil-1-(2-metoxietil)-2-metil·^ a(]imidazol-5-carboxamida;
8-(4-fluorofenil)-N-(2-hidroxietil)-1 -(2-metoxietil)-A/,2-dimetil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[8,7-c/]imidazol-5-carboxamida; (8-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1,6,7,8-tetraidrocromeno[8,7- c/]imidazol-5-il)(morfolino)metanona ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos. Sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto da fórmula
(I) incluem os sais de adição de ácido (incluindo dissais) dos mesmos.
Sais de adição de ácido adequados são formados de ácidos que formam sais não-tóxicos. Exemplos incluem os sais de acetato, adipato, as- partato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bissulfto/sulfato, borato, cansilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bro- midrato/brometo, iodrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malona- to, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato de hidrogênio/fosfato de diidro- gênio, piroglutamato, saccarato, estearato, succinato, tanato, tartarato, tosi- Iato1 trifluoroacetato e de xinofoato.
A uma revisão sobre sais adequados, vide "Handbook of Phar- maceutical Salts: Properties1 Selection1 and Use" por Stahl e Wermuth (Wi- ley-VCH, Weinheim1 Alemanha, 2002). Um sal farmaceuticamente aceitável de um composto da fórmula (I) pode ser preparado facilmente misturando soluções do composto da fórmula (I) e o ácido ou base desejado, quando apropriado. O sal pode precipitar-se da solução e ser colhido através de fil- tração ou restabelecido por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar de completamente ionizado a quase-ionizado. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção
incluem formas não-solvatadas e solvatadas. O termo "solvato" é aqui usado para descrever um complexo molecular compreendendo um composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente farmaceuticamente aceitá- vel, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando o dito sol- vente for água.
Solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a inven- ção incluem hidratos e solvatos em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo D2O1 afe-acetona, cfe-DMSO.
Incluídos dentro do escopo da invenção estão os complexos tais como clatratos, complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que, em contraste com os solvatos acima mencionados, o fármaco e hospedeiro es- tão presentes em quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas. Também incluídos estão os complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos que podem estar em quantidades estequiométricas ou não-estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados, ou não-ionizados. Para uma revisão de tais complexos, vide J Pharm Sei. 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (agos- to de 1975).
Os compostos da fórmula (I) podem existir em uma ou mais for- mas cristalinas. Estes polimorfos, incluindo misturas dos mesmos, estão também incluídos dentro do escopo da presente invenção. Os compostos da fórmula (I) contendo um ou mais átomos de
carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros.
Incluídos dentro do escopo da presente invenção estão todos os estereoisômeros dos compostos da fórmula (I), incluindo compostos que e- xibem por um tipo de isomerismo, e misturas de um ou mais dos mesmos. A presente invenção inclui todos compostos isotopicamente
marcados farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos tendo o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou valor de massa diferente da massa atômica ou valor de massa usualmente encontrados na natureza. Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos
da invenção incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tais como 36CI, flúor, tais como 18F, iodo, tais co- mo 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O1 fósforo, tais como 32P, e enxofre, tais como 35S.
Certos compostos isotopicamente marcados da fórmula (I), por exemplo, aqueles incorporando um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido de fármaco e/ou de substrato. Os isótopos radioati- vos trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios prontos de detecção.
Substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, isto é, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior es- tabilidade metabólica, por exemplo, meia-vida in vivo aumentada ou reque- rimentos de dosagem reduzidos, e consequentemente pode ser preferida em algumas circunstâncias.
Substituição com isótopos emissores de pósitrons, tais como 11C, 18F, 15O e 13N, podem ser úteis em estudos de Tomografia de Emissão de Pósitrons (PET) para examinar ocupação do receptor do substrato.
Compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) podem ser em geral preparados por técnicas convencionais conhecidas àqueles versa- dos na técnica ou através de processos análogos àqueles descritos nos e- xemplos em anexo e preparações usando uns reagentes isotopicamente marcados apropriados no lugar do reagente não-marcado previamente em- pregado.
Todos os compostos da fórmula (I) podem ser preparados pelos procedimentos descritos nos métodos gerais apresentados abaixo ou pelos métodos específicos descritos na seção de exemplos e na seção de prepa- rações, ou através de modificações rotineiras dos mesmos. A presente in- venção também abrange qualquer um ou mais destes processos para prepa- rar os compostos da fórmula (I), além de qualquer intermediário novo nele usado. SÍNTESE GERAL
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por uma variedade de processos bem conhecidos pela preparação dos compos- 10
tos deste tipo, por exemplo como mostrado no Método AeBa seguir.
A menos que do contrário indicado, R1, R2, R31 R41 R51 R6, R7, R8, AeE nos métodos a seguir são como definidos acima. Todos os materiais de partida nas sínteses gerais a seguir podem encontrar-se comercialmente disponíveis ou obtidos por métodos convencionais conhecidos àqueles ver- sados na técnica, tais como WO 2004054984 e as revelações desta são in- corporadas aqui por referências. Método A
Este ilustra a preparação dos compostos da fórmula (Ia) em que E é um átomo de oxigênio. ESQUEMA DE REAÇÃO A
HalviX^Np2 Etapa A1 vNH2 _
Λ?,
Hal
Prof
Etapa A3
(H)
(RjtCO)2O (III)
N°2 Etapa A2
Prot'
NH
0' "R2* (IV)
RliLv
(V)
Halv^. NO2
Prot'
Hal
XXH*
ι 'i"
HOOC
R2a (VI)
Etapa A5
Prot'
Prot
(VII)
O
Etapa R^mJL 2. A6 N-
R4B
y_pç2a A7
OH
(X)
No Esquema de Reação A, R1, R2, R3, R4 e A são cada como definidos acima; Hal é um átomo de halogênio, preferivelmente um átomo de bromo; Lv é um grupo de partida; R1a é R1 como definido acima ou R1 em
é R2 co-
2a
que grupo hidróxi é protegido por um grupo protetor de hidróxi; R
mo definido acima ou R2 em que grupo hidróxi é protegido por um grupo pro- tetor de hidróxi; R3a é R3 como definido acima ou R3 em que grupo hidróxi é protegido por um grupo protetor de hidróxi; R4a é R4 como definido acima ou R4 em que grupo hidróxi é protegido por um grupo protetor de hidróxi; Aa é A como definido acima ou A em que grupo hidróxi é protegido por um grupo protetor de hidróxi, Prot é grupo protetor de hidróxi; e o mesmo aplicar-se-á doravante. O termo "grupo de partida", como aqui usado, significa um grupo capaz de ser substituído por grupos nucleofílicos, tais como um grupo hidróxi ou aminas e exemplos de tais grupos de partida incluem um átomo de halo- gênio, um grupo alquilsulfonilóxi, um grupo halogenoalquilsulfonilóxi e um grupo fenilsulfonilóxi. Destes, um átomo de bromo, um átomo de cloro, um grupo metilsulfonilóxi, um grupo trifluorometilsulfonilóxi e um grupo 4- metilfenilsulfonilóxi são preferidos.
O termo "grupos protetores de hidróxi", como aqui usado, signifi- ca um grupo de proteção capaz de ser clivado por vários meios para render um grupo hidróxi, tal como hidrogenólise, hidrólise, eletrólise ou fotólise, e tais grupos protetores de hidróxi são descritos em Protective Groups in Or- ganic Synthesis editado por T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999). Tais como por exemplo, grupos Ci-C6 alcoxicarbonila, CrC6 alquilcarbonila, tri-C-i-Ce alquilsilila ou tri-Ci-C6 alquilarilsilila, e grupos CrC6 alcóxi-Ci-C6 alquila. Grupos protetores de hidróxi adequados incluem acetila e terc- butildimetilsilila. ETAPA A1
Nesta etapa, o composto (IV) é preparado por formação de ami- da do grupo amino do composto da fórmula (II) que se encontra comercial- mente disponível ou pode ser preparado pelos métodos descritos em WO 2004054984, com anidrido de ácido (III).
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrai- drofurano e dioxano; ácidos carboxílicos, tais como ácido acético; hidrocar- bonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, /V,/V-dimetilformamida, Λ/,/V-dimetilacetamida e triami- da hexametilfosfórico; destes solventes, ácido acético é preferido.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Igual- mente não há nenhuma restrição particular na natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode ser igual- mente usado aqui. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido hidrobrômico; ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido toluenossulfônico. Destes, ácido sulfúrico é preferido.
A reação pode ser realizada na presença ou ausência de uma base. Igualmente não há nenhuma restrição particular na natureza das ba- ses usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode ser usada aqui igualmente. Exemplos de tais bases incluem: aminas, tais como /V-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropile- tilamina, /V-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N- dimetilamino)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N- dimetilanilina, Λ/,/V-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4- diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO), e 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU). Destas, a reação na ausência de base é preferida.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura precisa da reação não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 10G°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas será usualmente suficiente. ETAPA A2
Nesta etapa, o composto da fórmula (VI) é preparado pela subs-
tituição nucleofílica do composto da fórmula (IV) com o composto da fórmula (V). A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado; contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou os reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais co- mo éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, A/,A/-dimetilformamida, /V,/\/-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; e sulfóxidos, tais como dimetil sulfóxido e sulfolano. Destes solventes, N,/V-dimetiIforma- mida é preferido.
A reação é realizada na presença de uma base. Igualmente não nenhuma restrição particular na natureza das bases usadas, e qualquer ba- se comumente usada em reações deste tipo pode ser usada aqui igualmen- te. Exemplos de tais bases incluem: hidretos de metal alcalino, tais como hidreto de lítio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e amidas de metal alcalino, tais como amida de lítio, amida de sódio, amida de potássio, diiso- propil amida de lítio, diisopropil amida de potássio, diisopropil amida de só- dio, bis(trimetilsilil)amida de lítio e bis(trimetilsilil)amida de potássio. Destas, hidreto de sódio é preferido. A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu-
ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como a natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de -20°C a cerca de 80°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. ETAPA A3
Nesta etapa, o composto da fórmula (VII) é preparado por redu- ção e ciclização do composto da fórmula (VI). A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; ácidos car- boxílicos, tais como ácido acético; amidas, tais como formamida, N,N- dimetilformamida, A/,/\/-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; alco- ois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e butanol; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; Destes solventes, ácido acético é preferido.
A reação é realizada na presença de um agente redutor. Igual- mente não há nenhuma restrição particular na natureza dos agentes reduto- res usados, e qualquer agente redutor comumente usado em reações deste tipo pode ser igualmente usado aqui. Exemplos de tais agentes redutores incluem: uma combinação de metais, tais como zinco e ferro, e ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido acético e complexo de ácido acético-cloreto de amônio; uma combinação de um provedor de hidrogênio, tal como gás de hidrogênio e formato de amônio, e um catalisador, tal como paládio-carbono, platina e níquel de Raney; destes, a combinação de ferro e ácido acético ou uma combinação de gás de hidrogênio e carbono de paládio é preferida.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Igual- mente não há nenhuma restrição particular na natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode ser igual- mente usado aqui. Exemplos de tal ácidos incluem: ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido hidrobrômico; ácidos carboxílicos, tais como ácido acético; ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido toluenossulfônico. Destes, ácido acético é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar em temperatura de reação de cerca de 0°C a cerca de 120°C. O tempo re- querido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas será suficiente. ETAPA A4
Nesta etapa, o composto da fórmula (VIII) é preparado por subs- tituição do átomo de halogênio do composto da fórmula (VII) com cianeto de metal (A4a) seguido por hidrólise (A4b). (A4a) SUBSTITUIÇÃO DO ÁTOMO DE HALOGÊNIO
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos alifáticos, tais como hidrocarbonetos halogenados, tais como dicloro- metano, cloroformiza, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbo- netos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, Λ/,Ν-dimetilformamida, N1N- dimetilacetamida, 1- metilpirrolidin-2-ona e triamida hexametilfosfórica; Destes solventes, N1N- dimetilformamida é preferido.
A reação é realizada na presença de um reagente de cianeto de metal. Não há nenhuma restrição particular na natureza do reagente de cia- neto de metal a ser empregado, e qualquer reagente de cianeto de metal comumente usado em reações deste tipo pode ser igualmente usado aqui. Exemplos de tais reagentes de cianeto de metal incluem: cianeto de zin- co(ll), cianeto de cobre(l), cianeto de potássio e cianeto de sódio; Destes, cianeto de zinco(ll) é preferido.
A reação é realizada na presença ou ausência de um catalisador de paládio. Não há nenhuma restrição particular na natureza do catalisador de paládio a ser empregado, e qualquer catalisador de paládio comumente usado em reações deste tipo pode ser igualmente usado aqui. Exemplos de tais catalisadores de paládio incluem: um metal de paládio, cloreto de palá- dio, acetato de paládio (II), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio-clorofórmio, cloreto de paládio de alila, dicloreto de [1,2-bis(difenilfosfino)etano]paládio, dicloreto de bis(tri-o-tolilfosfino)paládio, dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio, tetraquis(trifenilfosfino)paládio, dicloro[1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]palá- dio, ou um catalisador produzido em solução adicionando um Iigante na so- lução de reação deste. O Iigante adicionado na solução de reação pode ser um Iigante fosfórico tal como trifenilfosfina, 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, bis(2-difenilfosfinofenil)éter, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftol, 1,3-bis(dife- nilfosfino)propano, 1,4-bis(difenilfosfino)butano, tri-o-tolilfosfina, 2-difenilfos- fino-2'-metóxi-1,1'-binaftila ou 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila. Destes, tetraquis(trifenilfosfino)paládio é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de 50°C a cerca de 1509C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 30 minutos a cerca de 24 horas será suficiente.
Nesta reação, micro-onda pode ser empregada para acelerar a reação. No caso de empregar micro-onda em tubo vedado, a reação em uma temperatura pode ser de cerca de 50eC a cerca de 180°C e o tempo de reação de cerca de 5 minutos a cerca de 12 horas será usualmente suficien- te.
(A4b) HIDRÓLISE
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença
de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; alcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol e etileno glicol; sulfóxi- dos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; água; ou solventes mistura- dos dos mesmos. Destes solventes, metanol, etanol, tetraidrofurano ou etile- no glicol são preferidos.
A reação pode ser realizada na presença de uma base. Igual- mente não há nenhuma restrição particular na natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode ser usada a- qui igualmente. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de metal alcali- no, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonato de metal alcalino, tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbonato de potássio. Destas, hidróxido de potássio, hidróxido de lítio ou hidróxido de sódio são preferidas.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Igual- mente não há nenhuma restrição particular na natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode ser igual- mente usado aqui. Exemplos de tal ácidos incluem: ácidos carboxílicos, tais como ácido acético ou ácido propiônico; ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido hídrobrômico. Destes, ácido clorídrico é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 60 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente.
Nesta reação, micro-onda pode ser empregada para acelerar a reação. No caso de empregar micro-onda em tubo vedado, a reação em uma temperatura pode ser de cerca de 50QC a cerca de 180SC e o tempo de reação de cerca de 5 minutos a cerca de 12 horas será usualmente suficien- te.
ETAPA A5
Nesta etapa, o composto (X) é preparado por amidação do com- posto da fórmula (VIII) com o composto da fórmula (IX) que se encontra co- mercialmente disponível ou descrito em J. Org. Chem., 5935 (1990) e Cana- dian Journal of Chemistry, 2028 (1993). A reação é normalmente e de preferência realizada na presença
de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, A/,A/-dimetilforma- mida, /V,/V-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfo- lano; ou solventes misturados dos mesmos. Destes, A/,/\/-dimetilformamida é preferido.
A reação é realizada na presença de uma base. Igualmente não há nenhuma restrição particular na natureza das bases usadas, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode ser usada aqui igual- mente. Exemplos de tais bases incluem: aminas, tais como N-metilmorfolina, trietilamina, tripropilamina, tributilamina, diisopropiletilamina, dicicloexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(A/,/V-dimetilami- no)piridina, 2,6-di(terc-butil)-4-metilpiridina, quinolina, Λ/,/V-dimetilanilina, Λ/,/V-dietilanilina, DBN, DABCO, e DBU. Destas, trietilamina ou diisopropileti- lamina são preferidas.
A reação é realizada na presença de um agente condensador. Igualmente não há nenhuma restrição particular na natureza dos agentes condensadores usados, e qualquer agente condensador comumente usado em reações deste tipo pode ser igualmente usado aqui. Exemplos de tais agentes condensadores incluem: sais de piridínio de 2-halo-1-alquila inferior, tais como iodeto de 2-cloro-1 -metilpiridínio e tetrafluoroborato de 2-bromo-1- etilpiridínio (BEP); azidas de diarilfosforila, tais como azida de difenilfosforila (DPPA); cloroformatos, tais como cloroformato de etila e cloroformato de isobutila; fosforocianidatos, tais como fosforocianidato de dietila (DEPC); derivados de imidazol, tais como Α/,Λ/'-carbonildiimidazol (CDI); derivados de carbodiimida, tais como Λ/,Λ/'-dicicloexilcarbodiimida (DCC) e clorídrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDCI); sais de imínio, tais como hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio (HBTU) e hexafluorofosfato de tetrametil fluoroformamidínio (TFFH); e sais de fosfô- nio, tais como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fos- fônio (BOP) e hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio (PyBrop). Destes, EDCI ou HBTU são preferidos.
Reagentes, tais como 4-(/V,A/-dimetilamino)piridina (DMAP), e 1- hidroxibenztriazol (HOBt), podem ser empregados para esta etapa. Destes, HOBt é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de OsC a cerca de 80°C. O tempo re- querido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 30 minutos a cerca de 48 horas, será usualmente suficiente.
Seguindo esta reação, Prot1 pode ser desprotegido como segue. DESPROTEÇÃO DE PROT
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; amidas, tais como formamida, /V,/V-dimetilformamida, Λ/,/V-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; alcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e butanol; ácido carboxílico, tais como ácido acético ou ácido fórmico; Des- tes solventes, metanol é preferido.
OA reação é realizada na presença de um catalisador de paládio sob o gás de hidrogênio. Não há nenhuma restrição particular na natureza do catalisador de paládio a ser empregado, e qualquer catalisador de paládio comumente usado em reações deste tipo pode ser igualmente usado aqui. Exemplos de tais catalisadores de paládio incluem: metal de paládio, palá- dio-carbono, hidróxido de paládio. Destes, paládio-carbono ou hidróxido de paládio são preferidos.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de OsC a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. ETAPA A6
Nesta etapa, o composto (XII) é preparado por reação de Manni- ch do composto da fórmula (X) com o sal de Eshenmoser (iodeto de N,N- dimetilmetilenoimínio) (A6a), seguido por reação de acoplamento com o composto da fórmula (XI)(A6b). O composto da fórmula (XI) encontra-se co- mercialmente disponível ou pode ser preparado pelos métodos descritos em J. Am. Chem. Soe, 1994, 116, 5985-5986. (A6a) REAÇÃO DE MANNICH
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropíli- co, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benze- no, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, N,N-ú'\metiIfor- mamida, Λ/,/V-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; nitritos, tais como acetonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano. Destes solventes, Λ/,/V-dimetilformamida ou diclorometano são preferidos.
A reação é realizada na presença ou ausência de uma base. Igualmente não há nenhuma restrição particular na natureza das bases usa- das, e qualquer base comumente usada em reações deste tipo pode ser i- gualmente usadas aqui. Exemplos de tais bases incluem: hidróxidos de me- tal alcalino, tais como hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio; carbonato de metal alcalino, tais como carbonato de lítio, carbona- to de sódio e carbonato de potássio; hidrogencarbonatos de metal alcalino, tais como hidrogencarbonato de lítio, hidrogencarbonato de sódio e hidro- gencarbonato de potássio. Destes, carbonato de potássio é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de -20°C a cerca de 100QC. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. (A6b) A REAÇÃO DE ACOPLAMENTO COM O COMPOSTO DA FÓRMULA (XI)
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, A/./V-dimetilforrnamida, Λ/,/V-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; cetonas, tais como acetona e dietilcetona. Destes solventes, tolueno é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de OqC a cerca de 150eC. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. ETAPA A7
Nesta etapa, o composto (Ia) é preparado por redução do com- posto da fórmula (XII) (A7a), seguido pela reação de formação do anel (A7b).
(A7a) REDUÇÃO
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbo- netos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropíli- co, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos- tais como benze- no, tolueno e nitrobenzeno; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sul- folano; alcoois, tais como metanol, etanol, propanol, 2-propanol e butanol; ou solventes misturados dos mesmos. Destes, metanol ou tetraidrofurano são preferidos.
A reação é realizada na presença de um agente redutor. Igual- mente não há nenhuma restrição particular na natureza dos agentes reduto- res usados, e qualquer agente redutor comumente usado em reações deste tipo pode ser igualmente usado aqui. Exemplos de tais agentes redutores incluem: boroidretos de metal, tais como boroidreto de sódio, boroidreto de lítio e cianoboroidreto de sódio; compostos de hidreto, tais como hidreto de alumínio de lítio e hidreto de alumínio de diisobutila; e reagentes de borano, tais como complexo de borano-tetraidrofurano, complexo de borano-sulfeto de dimetila (BMS) e 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (9-BBN). Destes, boroidreto de sódio é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O-C a cerca de 80SC. O tempo re- querido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 8 horas será suficiente. (A7b) REAÇÃO DE FORMAÇÃO DO ANEL
A reação pode ser realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, con- tanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes en- volvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano, heptano e éter de petróleo; hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano;
hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, Λ/,/V-dimetilformamida, /V,/\/-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila. Des- tes, tetraidrofurano ou tolueno são preferidos.
A reação pode ser realizada na presença de um agente conden- sador. Igualmente não há nenhuma restrição particular na natureza dos a- gentes condensadores usados, e qualquer que agente condensador comu- mente usado em reações deste tipo pode ser igualmente usado aqui. Exem- plos de tais agentes condensadores incluem: diésteres de alquila inferior de ácido azodicarboxílico, tais como azodicarboxilato de dietila (DEAD), azodi- carboxilato de diisopropila (DIAD) e azodicarboxilato de di-terc-butila (DTAD); azodicarboxamidas, tais como /V,/V,N',N'-tetraisopropilazodicar- boxamida (TIPA), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (ADDP) e Λ/,Λ/,Ν',Ν'- tetrametilazodicarboxamida (TMAD); fosforanos, tais como (cianometile- no)tributilfosforano (CMBP) e (cianometileno)trimetilfosforano (CMMP). Des- tes, DIAD ou ADDP são preferidos.
Reagentes de fosfina, tais como trifenilfosfina, trimetilfosfina e tributilfosfina, podem ser empregados para esta etapa. Destes, trifenilfosfino ou tributilfosfino são preferidos.
Alternativamente, os ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfôni- co e ácido fosfórico, e água podem ser usados como solvente e reagente condensador. Destes, solução de água de ácido fosfórico é preferida.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 100QC. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente.
INTRODUÇÃO DO GRUPO PROTETOR DE HIDRÓXI
No caso onde R1, R2, R31 R4 ou A tiverem um grupo hidróxi, se necessário, a reação pode ser realizada protegendo o grupo hidróxi.
A introdução do grupo protetor de hidróxi pode ser realizada em uma etapa apropriada antes da reação afetada pelo grupo hidróxi. Esta reação é descrita em detalhes por T.W. Greene et al., Pro-
tective Groups in Organic Synthesis, 15 369-453, (1999), as revelações des- ta são aqui incorporadas por referência. O seguinte exemplifica uma reação típica que envolve o grupo de proteção terc-butildimetilsilila.
Por exemplo, quando o grupo protetor de hidróxi for uma "terc- butildimetilsilila", esta etapa é conduzida reagindo com um haleto do grupo de proteção de hidróxi desejado em um solvente inerte na presença de uma base.
Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono e 1,2-dicloroetano; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrai- drofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno, tolue- no e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, /V,A/-dimetilformamida, Λ/,/V-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; ou solventes misturados dos mesmos. Destes, tetraidrofurano ou Λ/,/V-dimetilformamida são preferi- dos.
Exemplos do haleto do grupo protetor de hidróxi utilizável na re- ação acima incluem cloreto de trimetilsilila, cloreto de trietilsilila, cloreto de terc-butildimetilsilila, cloreto de acetila são preferidos.
Exemplos da base incluem hidróxidos de metal alcalino tais co- mo hidróxido de lítio, hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, carbonato de metal alcalino tais como carbonato de lítio, carbonato de sódio e carbona- to de potássio, e aminas orgânicas tais como trietilamina, tributilamina, N- metilmorfolina, piridina, imidazol, 4-dimetilaminopiridina, picolina, lutidina, colidina, DBN e DBU. Desdes, trietilamina, imidazol, ou piridina são preferi- dos. Sob uso de uma amina orgânica na forma líquida, ela também serve como um solvente quando usada em excesso grande.
A reação de proteção pode ocorrer em uma gama extensiva de
temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A temperatura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do solvente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente rea- lizar a reação em uma temperatura de cerca de O9C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependen- do de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um perío- do de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. ETAPA DE DESPROTEÇÃO
No caso onde R1a, R2a, R3a, R4a ou Aa tiverem um grupo hidróxi protegido, a reação de desproteção seguirá para render um grupo hidróxi. Esta reação é descrita em detalhes por T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999), as revelações desta são aqui incorporadas por referência. O seguinte exemplifica uma reação típica que envolve o grupo de proteção terc-butildimetilsilila.
A desproteção dos grupos de hidroxila é realizada com um áci- do, tal como ácido acético, fluoreto de hidrogênio, complexo de fluoreto de hidrogênio-piridina, ou íon de fluoreto, tal como fluoreto de tetrabutilamônio (TBAF).
A reação de desproteção é normalmente e de preferência reali- zada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natu- reza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem, mas não são limitados a: álcool, tais como metanol, etanol ou sol- ventes misturados dos mesmos. A reação de desproteção pode ocorrer em uma gama extensiva de temperaturas, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A temperatura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natu- reza do solvente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependen- do de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a rea- ção seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um perío- do de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. MÉTODO B
Este ilustra a preparação dos compostos da fórmula (Ia) em que
Eé NH.
ESQUEMA DE REAÇÃO B
Etapa „ Etapa B2 ^Nf^VA „
TX^r" ■■ XX?-*· y>R
ÍO, H Jo2 X- - NH, R"
(V)
(XIII) (X(V) (XV)
EtaDa B3
Etapa B4 Hal^^^N Etapa B5
_. ,xx?^ _ xxt* _.
A-CHO P Nu Rla LNH r1" R3W4*
(XVI) vYlY nV)
À» (XVlI) À· (XVIII)
ETAPA B1
Nesta etapa, o composto (XIV) é preparado por substituição nu- cleofílica do composto da fórmula (XIII) que se encontra comercialmente dis- ponível ou pode ser preparado pelos métodos descritos em W02004087701, com o composto da fórmula (V). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na etapa A2 do Método A. ETAPA B2
Nesta etapa, o composto (XV) é preparado é preparado através de redução do composto da fórmula (XIV). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na etapa A3 do Método A.
ETAPA B3
Nesta etapa, o composto (XVII) é preparado por formação de imina do composto da fórmula (XV) com o composto da fórmula (XVI) (B3a) seguido pela reação com brometo de vinilmagnésio (B3b). (B3a) FORMAÇÃO DE IMINA A reação é normalmente e de preferência realizada na presença
de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbo- netos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e nitrobenzeno; amidas, tais como formamida, A/,A/-dimetilformamida, Λ/,/V-dimetilacetamida e triamida hexametilfosfórica; nitrilas, tais como acetonitrila e benzonitrila; sulfóxidos, tais como sulfóxido de dimetila e sulfolano; ou solventes misturados dos mesmos. Destes, tolueno é preferido.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Igual- mente não há nenhuma restrição particular na natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode ser igual- mente usado aqui. Exemplos de tais ácidos incluem: ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido hidrobrômico; ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido toluenossulfônico; ácidos carboxílicos, tais como ácido acético. Destes, ácido toluenossulfônico é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto-que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 5 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. (B3b) REAÇÃO COM BROMETO DE VINILMAGNÉSIO
A reação pode ser realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, con- tanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes en- volvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo menos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: hidrocarbonetos alifáticos, tais como hexano, heptano e éter de petróleo; éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbonetos aromáticos, tais como benzeno e tolueno. Destes, tetraidrofurano é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de -78SC a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. ETAPA B4
Nesta etapa, o composto (XVIII) é preparado por rearranjo de amino-Claisen do composto da fórmula (XVII) através de calor (B4a), segui- do pela ciclização (B4b). (B4a) REARRANJO DE AMINO-CLAISEN
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença de solvente. Não há nenhuma restrição particular na natureza do solvente a ser empregado, contanto que não tenha nenhum efeito adverso na reação ou nos reagentes envolvidos e que possa dissolver os reagentes, pelo me- nos até certo ponto. Exemplos de solventes adequados incluem: éteres, tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano e dioxano; hidrocarbo- netos aromáticos, tais como benzeno, tolueno e xileno; ou solventes mistu- rados dos mesmos. Destes, tolueno é preferido.
A reação pode ser realizada na presença de um ácido. Igual- mente não há nenhuma restrição particular na natureza dos ácidos usados, e qualquer ácido comumente usado em reações deste tipo pode ser igual- mente usado aqui. Exemplos de tal ácidos incluem: ácidos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico ou ácido hidrobrômico; ácidos sulfônicos, tais como ácido metanossulfônico ou ácido toluenossulfônico; ácido de Lewis, tais co- mo trifluoreto de boro-eterato de dietila ou cloreto de zinco. Destes, ácido toluenossulfônico é preferido.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 150°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 48 horas, será usualmente suficiente. (B4b) CICLIZAÇÃO
A reação é normalmente e de preferência realizada na presença
os ácidos inorgânicos, tais como ácido sulfônico e ácido fosfórico, e água. Podem ser usados como solvente e reagente de condensação. Destes, so- lução de água de ácido fosfórico é preferida.
A reação pode ocorrer em uma gama extensiva de temperatu- ras, e a temperatura de reação precisa não é crítica à invenção. A tempera- tura de reação preferida dependerá de tais fatores como da natureza do sol- vente, e dos materiais de partida. Porém, em geral, é conveniente realizar a reação em uma temperatura de cerca de O0C a cerca de 100°C. O tempo requerido para a reação pode também variar amplamente, dependendo de muitos fatores, notavelmente da temperatura de reação e da natureza dos materiais de partida e solvente empregados. Porém, contanto que a reação seja realizada sob as condições preferidas delineadas acima, um período de cerca de 10 minutos a cerca de 24 horas, será usualmente suficiente. ETAPA B5
Nesta etapa, o composto da fórmula (Ib) é preparado pela con- versão do átomo de halogênio em grupo carboxila dentro do composto da fórmula (XVIII) seguido pela amidação com o composto da fórmula (IX). A reação pode ser realizada sob a mesma condição como descrito na etapa A4 e A5 do Método A.
A preparação/isolamento dos enantiômeros individuais pode ser preparado através de técnicas convencionais, tais como síntese de quiral de um precursor opticamente puro adequado ou resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de quiral de pressão alta (HPLC) e cromatografia de fluido supercrítica (SFC).
Alternativamente, um método de resolução óptica de um race- mato (ou um precursor racêmico) pode ser apropriadamente selecionado dos procedimentos convencionais, por exemplo, cristalização preferencial, ou resolução de sais diastereoméricos entre uma metade básica do compos- to da fórmula (I) e um ácido opticamente ativo adequado tais como ácido tartárico.
Os compostos da fórmula (I), e os intermediários nos métodos
de preparação supracitados, podem ser isolados e purificados por procedi- mentos convencionais, tais como destilação, recristalização ou purificação cromatográfica.
Os compostos da invenção intencionados para o uso farmacêu- tico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como tampões sólidos, pós, ou filmes por métodos tais como precipitação, cristalização, congelação-descongelação, secagem por pulverização, ou secagem evaporativa. Micro-onda ou seca- gem por radiofreqüência podem ser usados para este propósito.
Eles podem ser administrados sozinhos ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como qualquer combinação dos mesmos). Em ge- ral, eles serão administrados como uma composição ou formulação farma- cêutica em associação com um ou mais veículos ou excipientes farmaceuti- camente aceitáveis. Os termos "veículo" ou "excipiente" são aqui usados para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto(s) da inven- ção. A escolha do veículo ou excipiente em grande parte dependerá dos fa- tores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma de dosagem.
Composições farmacêuticas adequadas para a liberação dos compostos da presente invenção e métodos para sua preparação serão fa- cilmente evidentes àqueles versados na técnica. Tais composições e méto- dos para sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em Reming- ton's Pharmaceutical Sciences, 19ã Edição (Mack Publishing Company, 1995).
ADMINISTRAÇÃO ORAL Os compostos da invenção podem ser administrados oralmente.
Administração oral pode envolver engolir, de forma que o composto entre no trato gastrointestinal, ou administração bucal ou sublingual pode ser empre- gada por que o composto entra o fluxo sangüíneo diretamente da boca.
Formulações adequadas para administração oral incluem formu- lações sólidas tais como, por exemplo, comprimidos, cápsulas contendo par- ticulados, líquidos, ou pós, pastilhas (incluindo enchidas com líquido), gomas de mascar, multi e nanoparticulados, géis, solução sólida, lipossoma, filmes (incluindo mucoadesivos), óvulos, pulverizações e formulações líquidas.
Formulações líquidas incluem, por exemplo, suspensões, solu- ções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregadas como en- chedores em cápsulas macias ou duras e tipicamente compreendem um ve- ículo, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metilcelu- lose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsificantes e/ou agen- tes de suspensão. Formulações líquidas podem também ser preparadas pe- la reconstituição de um sólido, por exemplo, de um sachê.
Os compostos da invenção podem também ser usados para formas de dosagem de dissolução rápida, desintegração rápida tais como aquelas descritas em Expert Opinion in Therapeutics Patents. 11 (6), 981- 986 por Liang e Chen (2001).
Para formas de dosagem de comprimido, dependendo da dose, o fármaco pode compor de cerca de 1% em peso a cerca de 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de cerca de 5% em peso a cerca de 60% em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, comprimidos em ge- ral contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulo- se, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída por alquila infe- rior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Em geral, o desinte- grante compreenderá de cerca de 1% em peso a cerca de 25% em peso, preferivelmente de cerca de 5% em peso a cerca de 20% em peso da forma de dosagem.
Aglutinantes são em geral usados para dar qualidades de ade-
rência a uma formulação de comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Comprimidos podem também conter diluentes, tais como Iactose (monoidrato, monoidrato secado por pulverização, anidro e outros), manitol, xilitol, dextrose, sucrose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e diidrato de fosfato de cálcio dibásico.
Comprimidos podem também opcionalmente compreender agen- tes ativos de superfície, tais como Iauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agen- tes ativos de superfície podem compreender de cerca de 0,2% em peso a cerca de 5% em peso do comprimido, e deslizantes podem compreender de cerca de 0,2% em peso a cerca de 1% em peso do comprimido.
Comprimidos também em geral contêm lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de estearila de sódio, e misturas de estearato de magnésio com Iauril sulfato de sódio. Lubrificantes em geral compreendem de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso, preferivelmente de cerca de 0,5% em peso a cerca de 3% em peso do comprimido.
Outros possíveis ingredientes incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes de mascaramento de gosto.
Comprimidos exemplares contêm até cerca de 80% de fármaco,
de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
Misturas de comprimido podem ser comprimidas diretamente ou
através de Iaminador para formar comprimidos. Misturas de comprimido ou porções de misturas podem ser alternativamente granuladas a úmido, a seco ou fundidas, congeladas fundidas ou extrusadas antes da formação em com- primido.
A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e
pode ser revestida ou não-revestida; pode ser até mesmo encapsulada.
A formulação de comprimidos é debatida em "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", por H. Lieberman e L. Lachman, Mareei Dekker, N.I., N.I., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Formulações sólidas para administração oral podem ser formu-
ladas para ser liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, contínua, pulsada, controlada, alve- jada e programada.
Formulações de liberação modificada adequadas para o propósi-
to da invenção são descritas na patente US No. 6.106.864. Detalhes de ou- tras tecnologias de liberação adequadas tais como dispersões de energia alta e partículas osmóticas e revestidas serão encontrados em Verma et AL., Pharmaceutical Technology On-line. 25(2), 1-14 (2001). O uso de chiclete para alcançar liberação controlada é descrito em WOOO/35298. ADMINISTRAÇÃO PARENTERAL
Os compostos da invenção podem também ser administrados diretamente no fluxo de sangue, no músculo, ou em um órgão interno. Meios adequados para administração parenteral incluem intravenoso, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracra- niano, intramuscular e subcutâneo. Dispositivos adequados para administra- ção parenteral incluem injetores de agulha (incluindo microagulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
Formulações parenterais são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes tamponan- tes (preferivelmente para um pH de cerca de 3 a cerca de 9), mas, para al- gumas aplicações, eles podem ser formulados mais adequadamente como uma solução não-aquosa estéril ou como uma forma secada a ser usada junto com um veículo adequado tal como água estéril, livre de pirógeno.
A preparação das formulações parenterais sob condições esté- reis, por exemplo, através de liofilização, pode ser facilmente realizada u- sando técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidos àqueles versados na técnica.
A solubilidade dos compostos da fórmula (I) usados na prepara- ção de soluções parenterais pode ser aumentada pelo uso de técnicas de formulação apropriadas, tais como a incorporação de agentes intensificado- res de solubilidade.
Formulações para administração parenteral podem ser formula- das para ser liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modificadas incluem liberação atrasada, contínua, pulsada, controlada, alve- jada e programada. Desse modo, os compostos da invenção podem ser for- mulados como um sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico para administra- ção como um depósito implantado que fornece liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e microesferas de PGLA. ADMINISTRAÇÃO TÓPICA
Os compostos da invenção podem também ser administrados topicamente à pele ou mucosa, isto é, dérmica ou transdermicamente. For- mulações típicas para este propósito incluem géis, hidrogéis, loções, solu- ções, cremes, unguentos, pós, pensos, espumas, filmes, emplastos dérmi- cos, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Lipos- somas podem também ser usados. Veículos típicos incluem álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Intensificadores de penetração podem ser incorporados - vide, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 por Finnin e Morgan (outu- bro de 1999).
Outros meios de administração tópica incluem liberação por ele- troporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagulha ou sem agulha (por exemplo Powderject®, Bioject®, etc.). As formulações para administração tópica podem ser formuladas
para ser liberação imediata e/ou modificada. Formulações de liberação modi- ficada incluem liberação atrasada, contínua, pulsada, controlada, alvejada e programada.
ADMINISTRAÇÃO INALADA/INTRANASAL Os compostos da invenção podem também ser administrados
intranasalmente ou através de inalação, tipicamente na forma de um pó seco (ou sozinho, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misturado, por exemplo, mis- turado com fosfolipídeos, tais como fosfatidileolina) de um inalador de pó seco ou como uma pulverização de aerossol de um recipiente pressurizado, bomba, pulverização, atomizador (preferivelmente um atomizador usando eletro-hidrodinâmicas para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode compreen- der um agente bioadesivo, por exemplo, quitosana ou ciclodextrina.
O recipiente pressurizado, bomba, pulverização, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da inven- ção compreendendo, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente al- ternativo adequado para dispersar, solubilizar, ou estender a liberação do ativo, um/uns propulsor(es) como solvente e um tensoativo opcional, tal co- mo trioleato de sorbitano, ácido oleico, ou um ácido oligolático.
O produto de fármaco é micronizado para um tamanho adequa-
do para liberação antes do uso em um pó seco ou formulação de suspensão, através de inalação (tipicamente menos de 5 mícrons). Isto pode ser alcan- çado por qualquer método de cominuição apropriado, tal como moagem a jato espiral, moagem a jato de leito fluido, processamento de fluido supercrí- tico para formar nanopartículas, homogeneização de pressão alta, ou seca- gem por pulverização.
Cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou HPMC), bolhas e cartuchos para o uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó do composto da invenção, uma base de pó adequada tal como Iactose ou amido e um modificador de desempenho tal como /-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A Iactose pode ser ani- dra ou na forma do monoidrato, preferivelmente a última. Outros excipientes adequados incluem dextrana, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sucro- se e trealose.
Uma formulação de solução adequada para o uso em um atomi-
zador usando as eletro-hidrodinâmicas para produzir uma névoa fina pode conter de cerca de 1 pg a cerca de 20 mg do composto da invenção por atu- ação e o volume da atuação pode variar de cerca de 1 μΙ a cerca de 100 μΙ. Uma formulação típica pode compreender um composto da fórmula (I), pro- pileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietile- no glicol.
Sabores adequados, tais como mentol e levomentol, ou adoçan- tes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados àquelas formulações da invenção intencionadas para administração inalada/intrana- sal. Formulações para administração inalada/intranasal podem ser formula- das para ter liberação imediata e/ou modificada usando, por exemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Formulações de liberação modificada incluem liberação atrasada, contínua, pulsada, controlada, alvejada e pro- gramada.
No caso de inaladores de pós secos e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que libera uma quantidade controlada. Unidades de acordo com a invenção são tipicamente dispostas para administrar uma dose controlada ou "bombada" contendo cerca de 1 a cerca de 100 pg do composto da fórmula (I). A dose diária geral tipicamente será na faixa de cerca de 50 pg a cerca de 20 mg, que pode ser administra- da em uma dose simples ou, mais usualmente, como doses divididas ao longo do dia.
ADMINISTRAÇÃO RETAL/INTRAVAGINAL
Os compostos da invenção podem ser administrados retal ou vaginalmente, por exemplo, na forma de um supositório, pessário, ou ene- ma. Manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.
As formulações para administração retal/vaginal podem ser for- muladas para ter liberação imediata e/ou modificadas. Formulações de libe- ração modificadas incluem liberação atrasada, contínua, pulsada, controla- da, alvejada e programada. OUTRAS TECNOLOGIAS
Os compostos da invenção podem ser combinados com entida- des macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequa- dos da mesma ou polímeros contendo polietileno glicol para melhorar sua solubilidade, taxa de dissolução, mascaramento do gosto, biodisponibilidade e/ou estabilidade para o uso em quaisquer dos modos acima mencionados de administração.
Complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, são observa- dos serem em geral úteis para a maioria das formas dosagem e rotas de administração. Complexos de inclusão e não-inclusão podem ser usados. Para direcionar a complexação com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usa- da como um aditivo auxiliar como uma alternativa, isto é, como um veículo, diluente, ou solubilizante. Comumente usadas para estes propósitos são al- fa, beta e gama-ciclodextrinas, exemplos destas podem ser encontrados em W091/11172, W094/02518 e W098/55148. KIT DE PARTE
Já que pode ser desejável administrar uma combinação de com-
postos ativos, por exemplo, para o propósito de tratar uma doença ou condi- ção particular, está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma destas contém um com- posto de acordo com a invenção, podem ser convenientemente combinadas na forma de um kit adequado para coadministração das composições.
Desse modo, o kit da invenção compreende duas ou mais com- posições farmacêuticas separadas, pelo menos uma desta contém um com- posto da fórmula (I) de acordo com a invenção, e meios para reter as ditas composições separadamente, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou pacote laminado dividido. Um exemplo de um tal kit é o pacote de bolha fa- miliar usado para a embalagem de comprimidos, cápsulas e outros.
O kit da invenção é particularmente adequado para administrar formas de dosagem diferentes, por exemplo, oral e parenteral, para adminis- trar as composições separadas em intervalos de dosagem diferentes, ou para titular as composições separadas uma com a outra. Para ajudar a com- placência, o kit tipicamente compreende direções para administração e pode ser fornecido com um assim-chamado auxiliar de memória. DOSAGEM
Para administração em pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção é tipicamente na faixa de cerca de 0,05 mg a cerca de 500 mg dependendo, claro que, do modo de administração, preferi- do na faixa de cerca de 0,1 mg a cerca de 400 mg e mais preferido na faixa de cerca de 0,5 mg a cerca de 300 mg. Por exemplo, administração oral po- de requerer uma dose diária total de cerca de 1 mg a cerca de 300 mg, en- quanto uma dose intravenosa pode apenas requerer de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg. A dose diária total pode ser administrada em doses sim- ples ou dividida. Estas dosagens são com base em um sujeito humano médio tendo um peso de cerca de 65 kg a cerca de 70 kg. O médico facilmente se- rá capaz de determinar doses para sujeitos cujo peso cai fora desta faixa, tais como Iactentes e idosos. COMBINAÇÕES
Como debatido acima, um composto da invenção exibe atividade de inibidor de bomba de ácido. Antagonista de bomba de ácido da presente invenção de forma útil pode ser combinado com outro composto farmacolo- gicamente ativo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente ativos, particularmente no tratamento de doença de refluxo gastroesofágico. Por exemplo, o antagonista de bomba de ácido, particularmente um compos- to da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido acima, pode ser administrado simultânea, seqüencialmente ou se- paradamente em combinação com um ou mais agentes selecionados de:
(i) antagonistas do receptor de histamina H2, por exemplo raniti- dina, lafutidina, nizatidina, cimetidina, famotidina e roxatidina;
(ii) inibidores de bomba de próton, por exemplo omeprazol, eso- meprazol, pantoprazol, rabeprazol, tenatoprazol, ilaprazol e lansoprazol;
(iii) misturas antiácidas orais, por exemplo Maalox®, Aludrox® e
Gaviscon®;
(iv) agentes protetores da mucosa, por exemplo polaprezinco, ecabet de sódio, rebamipida, teprenona, cetraxato, sucralfato, cloropilina-
cobre e plaunotol;
(v) agentes antigástricos, por exemplo Vacina anti-gastrina, itri-
glumida e Z-360;
(vi) antagonistas de 5-HT3, por exemplo dolasetron, palonose- tron, alosetron, azasetron, ramosetron, mitrazapina, granisetron, tropisetron, E-3620, ondansetron e indisetron;
(vii) agonistas de 5-HT4, por exemplo tegaserod, mosaprida, cini-
taprida e oxtriptano;
(viii) laxantes, por exemplo Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Iso- gel®, Regulan®, Celevac® e Normacol®; (ix) agonistas de GABAb, por exemplo baclofeno e AZD-3355;
(x) antagonistas de GABAb, por exemplo GAS-360 e SGS-742;
(xi) bloqueadores de canal de cálcio, por exemplo aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopa-
mila, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipi- na, isradipina, benidipina, verapamila, nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridil, nifedipina, nilvadipina, nimodipina e fasudil;
(xii) antagonistas de dopamina, por exemplo metoclopramida, domperidona e levosulpirida;
(xiii) antagonistas de taquicinina (NK), particularmente antago-
nistas de NK-3, NK-2 e NK-1, por exemplo nepadutant, saredutant, talnetant, (aR,9R)-7-[3,5-bis(trifluorometil)benzil]-8,9,10,11 -tetraidro-9-metil-5-(4- metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1 -g][1,7]naftridino-6-13-diona (TAK-637), 5- [[(2R,3S)-2-[(1 R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-etóxi-3-(4-fluorofenil)-4-
morfolinil]metil]-1,2-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapi- tant e 3-[[2-metóxi-5-(trifluorometóxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S,3S);
(xiv) agentes de infecção de Helicobacter pylori, por exemplo claritromicina, roxitromicina, roquitamicina, fluritromicina, telitromicina, amo-
xicilina, ampicilina, temocilina, bacampicilina, aspoxicilina, sultamicilina, pipe- racilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citrato de bismuto e subsa- Iicilato de bismuto;
(xv) inibidores de oxido nítrico sintase, por exemplo GW-274150, tilarginina, P54, guanidioetildissulfeto e nitroflurbiprofeno;
(xvi) antagonistas do receptor de vanilóide 1, por exemplo AMG-
517 e GW-705498;
(xvii) antagonistas do receptor muscarínico, por exemplo tróspio, solifenacina, tolterodina, tiotrópio, cimetrópio, oxitrópio, ipratrópio, tiquízio, dalifenacina e imidafenacina;
(xviii) antagonistas de calmodulina, por exemplo esqualamina e
DY-9760;
(xix) agonistas de canal de potássio, por exemplo pinacidila, tili- solol, nicorandila, NS-8 e retigabina;
(xx) agonistas beta-1, por exemplo dobutamina, denopamina, xamoterol, denopamina, docarpamina e xamoterol;
(xxi) agonistas beta-2, por exemplo salbutamol; terbutalina, ar- formoterol, meluadrina, mabuterol, ritodrina, fenoterol, clenbuterol, formote-
rol, procaterol, tulobuterol, pirbuterol, bambuterol, tulobuterol, dopexamina e levosalbutamol;
(xxii) agonistas betas, por exemplo isoproterenol e terbutalina;
(xxiii) agonistas alfa 2, por exemplo clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol e dex-
medetomidina;
(xxiv) antagonistas de endtelina, por exemplo bonsetan, atrasen- tan, ambrisentan, clazosentan, sitaxsentan, fandosentan e darusentan;
(xxv) agonistas de opióide μ, por exemplo morfina, fentanila e
loperamida;
(xxvi) antagonistas de opióide μ, por exemplo naloxona, bupre- norfina e alvimopan;
(xxvii) agonistas de motilina, por exemplo eritromicina, mitenci- nal, SLV-305 e atilmotina;
(xxviii) agonistas de grelina, por exemplo capromorrelina e TZP-
101;
(xxix) estimulantes de liberação de dor, por exemplo Z-338 e
KW-5092;
(xxx) antagonistas de CCK-B, por exemplo itriglumida, YF-476 e
S-0509;
(xxxi) antagonistas de glucagon, por exemplo NN-2501 e A-
770077;
(xxxii) piperacilina, lenampicilina, tetraciclina, metronidazol, citra- to de bismuto e subsalicilato de bismuto;
(xxxiii) antagonistas de peptídeo-1 Glucagon-símile (GLP-1), por
exemplo PNU-126814;
(xxxiv) antagonistas de canal de potássio 3 ativado por cálcio de condutância pequena (SK-3), por exemplo apamin, dequalínio, atracúrio, pancurônio e tubocurarina.
(xxxv) antagonistas de mGluR5, por exemplo ADX-10059 e
AFQ-056;
(xxxvi) agonistas de 5-HT3, por exemplo pumosetrag (DDP733);
(xxxvii) agonistas mGluR8, por exemplo (S)-3,4-DCPG e m-
GluR8-A.
MÉTODO PARA AVALIAR ATIVIDADES BIOLÓGICAS:
A atividade de inibidor de bomba de ácido e outras atividades biológicas dos compostos desta invenção é determinada pelos procedimen- tos a seguir. Símbolos têm seus significados usuais: ml (mililitro(s)), μΙ (mi- crolitro(s)), Kg (quilograma(s)), g (grama(s)), mg (miligrama(s)), pg (micro- grama(s)), pmol (pico molar(es)), mmol (mili molar(es)), M (massa molar (m3/mol)), mM (mili massa molar), μΜ (micro massa molar), quant. (rendi- mento quantitativo), nm (nanômetro(s)), min (minuto(s)), N0 Cat (número do catálogo), mV (milivolt(s)), ms (milissegundo(s)), i.p. (intraperitoneal). PREPARAÇÃO DAS VESÍCULAS GÁSTRICAS DE ESTÔMAGOS PORCI- NOS FRESCOS
As vesículas gástricas porcinas para ensaios de inibição de H+/K+-ATPase gástrica porcinas foram preparadas de membrana mucosa em estômagos porcinos frescos através de homogeneização com um homoge- neizador de politetrafluoroetileno encaixado apertado (Teflone®) em sucrose a 0,25 M a 4QC. O pélete bruta foi removida com centrifugação a 20.000 g por 30 min. Depois o sobrenadante foi centrifugado a 100.000 g por 30 min. O pélete resultante foi ressuspensa em sucrose a 0,25 M, e depois submeti- da à centrifugação de gradiente de densidade a 132.000 g por 90 min. As vesículas gástricas foram colhidas da interface em camada de sucrose a 0,25 M contendo 7% Ficoll® PM400 (Amersham Biosciences). Este procedi- mento foi executado em uma sala fria. INIBIÇÃO DE H+/K+-ATPase GÁSTRICA PORCINA DE PERDA DE ION
Inibição de H+/K+-ATPase gástrica porcina com perda de íon foi medida de acordo com o método modificado descrito em Biochemical Phar- macology, 1988, 37, 2231-2236. As vesículas isoladas foram liofilizadas, e depois mantidas em congelamento profundo até o uso. Para o ensaio da enzima, as vesículas liofilizadas foram reconstituídas com MgSO4 a 3 mM contendo Bis-tris a 40 mM (pH 6,4 a 37eC).
A reação da enzima foi executada incubando KCI a 5 mM, Na2ATP a 3 mM, MgSO4 a 3 mM e 1,0 μg de vesículas reconstituídas duran- te 30 minutos a 37QC em um final de 60 μΙ da mistura de reação (Bis-tris a 40 mM, pH 6,4) com ou sem o composto de teste. A reação da enzima foi para- da adicionando 10% de dodecil sulfato de sódio (SDS). Fosfato inorgânico liberado de ATP foi detectado através de incubação com mistura de 1 parte de tetraidrato de molibdato de amônio a 35 mM em hidrato de acetato de zinco a 15 mM e 4 partes de 10% de ácido ascórbico (pH 5,0), resultando em fosfomolibdato tendo densidade óptica a 750 nm. Todos os compostos exemplares mostraram atividade inibidora potente.
Os resultados dos valores de IC5o da atividade inibidora para os compostos dos exemplos a seguir são mostrados na tabela 1.
TABELA 1.
N0 do Exemplo IC5O (μΜ) N0 do Exemplo IC50 (μΜ) N0 do Exem- plo IC50 (μΜ) 1 0,098 2 0,52 3 0,068 4 0,19 5 0,088 6 0,23 7 0,038 8 0,34 9 0,35 0,10 11 0,21 12 0,090 13 0,34 14 0,27 15 0,20 16 0,074 17 1,0
Todos os compostos testados mostraram atividade para antago-
nística de bomba de ácido.
INIBIÇÃO DE H*/K*-ATPase GÁSTRICA PORCINA COM PERDA DE ÍON
Inibição de H+/K+-ATPase gástrica porcina com perda de íon foi medida de acordo com o método modificado descrito em Biochemical Phar- macology, 1988, 37, 2231-2236.
As vesículas isoladas foram mantidas em congelamento profun- do até o uso. Para ensaio da enzima, as vesículas foram diluídas com Mg- SO4 a 3 mM contendo Tris a 5 mM (pH 7,4 a 37QC).
A reação da enzima foi executada incubando KCI a 150 mM, Na2ATP a 3 mM, MgSO4 a 3 mM, valinomicina a 15 μΜ e 3,0 Mg de vesículas durante 30 minutos a 37-C em um final de 60 μΙ da mistura de reação (Tris a mM, pH 7,4) com ou sem o composto de teste. A reação da enzima foi pa- rada adicionando 10% de SDS. O fosfato inorgânico liberado de ATP foi de- tectado incubando com mistura de 1 parte de tetraidrato de molibdato de amônio a 35 mM em hidrato de acetato de Zinco a 15 mM e 4 partes de 10% de ácido ascórbico (pH 5,0), resultando em fosfomolibdato tendo densidade óptica a 750 nm.
INIBIÇÃO DE Na+/K+-ATPase DE RIM CANINO
Na+/K+-ATPase de rim canino em pó (Sigma) foi reconstituído com MgSO4 a 3 mM contendo Tris a 40 mM (pH 7,4 a 37QC). A reação da enzima foi executada incubando NaCI a 100 mM, KCI a 2 mM, Na2ATP a 3 mM, MgSO4 a 3 mM e 12 pg de enzima durante 30 minutos a 37SC em um final de 60 μΙ da mistura de reação (Tris a 40 mM, pH 7,4) com ou sem o composto de teste. A reação da enzima foi parada adicionando 10% de SDS. O fosfato inorgânico liberado de ATP foi detectado incubando com mis- tura de 1 parte de tetraidrato de molibdato de amônio a 35 mM em hidrato de acetato de Zinco a 15 mM e 4 partes de 10% de ácido ascórbico (pH 5,0), resultando em fosfomolibdato tendo densidade óptica a 750 nm. INIBIÇÃO DA SECREÇÃO DE ÁCIDO NO RATO PERFUNDIDO NO LÚ- MEN GÁSTRICO
A secreção de ácido no rato perfundido no lúmen gástrico foi
medida de acordo com Watanabe et al., [Watanabe K et al., J. Physiol. (Pa- ris) 2000; 94: 111-116].
Ratos Sprague-Dawley machos, 8 semanas de idade, privados de alimento durante 18 horas antes do experimento com acesso livre à água, foram anestesiados com uretano (1,4 g/kg, i.p.) e traqueotimizados. Após uma incisão abdominal mediana, uma cânula de polietileno dual foi inserida no pré-estomago e o estômago foi perfundido com solução salina (37QC, pH 5,0) a uma taxa de 1 ml/min. O ácido produzido no perfusado foi determina- do em intervalo de 5 minutos através de titulação com NaOH a 0,02 M para pH 5,0. Após a determinação da secreção de ácido basal por 30 min, a se- creção de ácido foi estimulada por uma infusão intravenosa contínua de pen- tagastrina (16 pg/kg/h). Os compostos de teste foram administrados por uma injeção de bolo intravenosa ou administração intraduodenal após a secreção do ácido estimulada ter alcançado uma fase de planalto. A secreção de áci- do foi monitorada após a administração.
A atividade foi avaliada ou inibição de secreção de ácido total de 0 hora a 1,5 ou 3,5 horas após administração ou a inibição máxima após administração.
INIBIÇÃO DA SECREÇÃO DE ÁCIDO GÁSTRICO NA BOLSA DE HEIDE- NHAIN EM CÃES
Cães beagle machos pesando 7 - 15 kg com bolsas de Heide- nhain [Heidenhain R: Arch Ges Physioi 1879; 19: 148-167] foram usados. Os animais foram deixados restabelecer da cirurgia por pelo menos três se- manas antes dos experimentos. Os animais foram mantidos em um ritmo de 12 horas luz-escuro, alojados isoladamente. Eles receberam alimento pa- drão uma vez diariamente às 11:00 da manhã e água de torneira ad libitum, e submetidos ao jejum durante a noite antes do experimento, com acesso livre à água. As amostras de suco gástrico foram colhidas ao longo do expe- rimento através de drenagem por gravidade a cada 15 min. Acidez no suco gástrico foi medida através de titulação para o ponto final de pH 7,0. Secre- ção de ácido foi estimulada por uma infusão intravenosa contínua de hista- mina (80 pg/kg/h). Administração de bolo oral ou intravenosa dos compostos de teste foi feita 90 minutos após o começo da infusão de histamina. A se- creção de ácido foi monitorada após a administração. A atividade foi avalia- da pela inibição máxima com relação ao valor de controle correspondente. LIGAÇÃO DE DOFETILIDA HUMANA
Células HEK293S transfeccionadas com Human Ether a-go-go Related Gene (HERG) foram preparadas e crescidas internamente. A pasta de célula de células HEK-293 que expressam o produto de HERG pode ser suspensa em volume de 10 vezes de tampão Tris a 50 mM ajustado em pH 7,5 a 25-C com HCI a 2 M contendo MgCI2 a 1 mM, KCI a 10 mM. As células foram homogeneizadas usando um homogeneizador de Polytron (em potên- cia máxima durante 20 segundos) e centrifugado a 48.000 g durante 20 mi- nutos a 4°C. O pélete foi ressuspensa, homogeneizada e centrifugada mais uma vez da mesma maneira. O sobrenadante resultante foi descartado e o pélete final foi ressuspenso (volume de 10 vezes de tampão Tris a 50 mM) e homogeneizado em potência máxima por 20 segundos. O homogeneizado de membrana foi aliquotado e armazenado a -80QC até o uso. Uma alíquota foi usada para determinação da concentração de proteína usando um kit de Ensaio de Proteína Rápido (Wako) e leitora de placa Spectra max (Wallac). Toda a manipulação, solução de matéria-prima e equipamento foram manti- dos em gelo toda hora. Para ensaios de saturação, os experimentos foram conduzidos em um volume total de 200 μΙ. Saturação foi determinada incu- bando 36 μΙ de [3H]-dofetilida, e 160 μΙ dos homogeneizados de membrana (20-30 μg de proteína por cavidade) durante 60 minutos em temperatura ambiente na ausência ou presença de dofetilida a 10 μΜ em concentrações finais (4 μΙ) para ligação total ou não-específica, respectivamente. Todas as incubações foram feitas através de filtração a vácuo rápida em papeis de filtro de fibra de vidro intumescidos com PEI usando coletora de células Ska- tron seguido por duas lavagens com tampão Tris a 50 mM (pH 7,4 a 25SC). Radioatividade ligada ao receptor foi quantificada por contagem de cintilação líquida usando contador Packard LS.
Para o ensaio de competição, os compostos foram diluídos em placas de polipropileno de 96 cavidades como diluições de 4 pontos em for- mato semilog. Todas as diluições foram executadas primeiro em DMSO e depois transferidas em tampão Tris a 50 mM (pH 7,4 a 25QC) contendo Mg- Cl2 a 1 mM, KCI a 10 mM de forma que a concentração de DMSO final ficou igual a 1%. Compostos foram dispensados em triplicata em placas de ensaio (4 μΙ). Cavidades de ligação total e não-específica foram fixados em 6 cavi- dades como veículo e dofetilida a 10 μΜ em concentração final, respectiva- mente. O radioligante foi preparado em 5,6x concentração final e esta solu- ção foi adicionada a cada cavidade (36 μΙ). O ensaio foi iniciado por adição de contas de SPA de poli-L-lisina de YSi (50 μΙ, 1 mg/cavidade) e membra- nas (110 μΙ, 20 pg/cavidade). Incubação foi continuada durante 60 minutos em temperatura ambiente. As placas foram incubadas durante um adicional de 3 horas em temperatura ambiente para as contas repousarem. Radioati- vidade ligada ao receptor foi quantificada pelo contador de placa MicroBeta de Wallac.
meia-vida em microssomas de fígado humano (hlm)
Compostos de teste (1 μΜ) foram incubados com MgCI2 a 1 mM, NADP+a 1 mM, ácido isocítrico a 5 mM, 1 U/ml de desidrogenase isocítrica e 0,8 mg/ml de HLM em potássio a 100 mM, tampão de fosfato (pH 7,4) a 37°C em várias placas de 384 cavidades. Em vários pontos de tempo, uma placa era removida da incubadora e a reação era feita com dois volumes de incubação de acetonitrila. A concentração do composto no sobrenadante foi medida através do sistema de LC/MS/MS. O valor de liberação intrínseca foi calculado usando as equações a seguir: Clint (ul/min/MG proteína) = k χ volume da incubação
concentração de proteína Onde, k = - declive de In(concentração) vs. tempo (min-1) ENSAIO DE CLAMPE DE EMPLASTRO DE hERG
Para determinar o potencial dos compostos para inibir o canal de hERG, a contraparte clonada da corrente de potássio do retificador tardio de
inativação rápida (IKr).
Células HEK293 estavelmente expressando o canal de hERG foram usadas em estudos de eletrofisiologia de clampe de emplasto de célu- la inteira em temperatura ambiente (26,5-28,5eC). A metodologia para trans- fecção estável deste canal em células de HEK293 pode ser encontrada em outro lugar (Zhou et al 1998, Biophysical Journal, 74, páginas 230-241). As soluções usadas para experimentação foram solução extracelular padrão da composição a seguir (mM); NaCI1 137; KCI, 4; CaCI2, 1,8; MgCI2, 1; Glicose, 10; HEPES, 10; pH 7,4 ± 0,05 com NaOH/HCI; e solução intracelular padrão da composição a seguir (mM); KCI, 130; MgCI2, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; MgATP, 5; pH 7,2 ± 0,05 com ΚΟΗ. O protocolo de voltagem aplicado foi projetado para ativar o canal de hERG e permitir a medição do bloco de fár- maco do canal e é como segue. Primeiro o potencial da membrana foi gra- duado de um potencial de propriedade de -80 mV a +30 mV por 1 s. Isto foi seguido por uma elevação de voltagem descendente para uma taxa de 0,5 mV/ms para reter o potencial de -80mV e a corrente extrínseca de pico ob- servada durante a elevação de repolarização ter sido medida. Este protocolo foi evocado a cada 4 segundos repetidamente (0,25 Hz). Após estabelecer um período de linha base estável na presença de veículo (0,1% v/v DMSO), quatro concentrações crescentes do composto de teste foram depois aplica- das em banho seqüencialmente até que a resposta alcançasse estado cons- tante ou 10 minutos (qualquer que ocorresse primeiro). 10 micromol/L de dofetilida foram usados ao término de cada experimento como um controle positivo interno e para definir o bloco máximo. BIODISPONIBILIDADE EM RATO
Ratos adultos da cepa de Sprague-Dawley foram usados. Um a dois dias antes dos experimentos todos os ratos foram preparados por canu- lação da veia jugular direita sob anestesia. A cânula foi exteriorizada na nuca do pescoço. Amostras de sangue (0,2-0,3 ml) foram tiradas da veia jugular em intervalos até 24 horas após administrações intravenosas ou orais do composto de teste. As amostras foram congeladas até análise. Biodisponibi- Iidade foi avaliada calculando o quociente entre a área sob a curva de con- centração de plasma (AUC) seguindo administração oral ou administração intravenosa.
BIODISPONIBILIDADE EM CACHORRO
Cães Beagle adultos foram usados. Amostras de sangue (0,2- 0,5 ml) foram tiradas da veia cefálica em intervalos até 24 horas após admi- nistrações intravenosas ou orais do composto de teste. As amostras foram congeladas até análise. Biodisponibilidade foi avaliada calculando o quocien- te entre a área sob curva de concentração de plasma (AUC) seguindo admi- nistração oral ou administração intravenosa. LIGAÇÃO DE PROTEÍNA DO PLASMA Ligação de proteína do plasma do composto de teste (1 μΜ) foi medida pelo método de diálise de equilíbrio usando equipamento do tipo placa de 96 cavidades. Spectra-Por®, membranas de celulose regeneradas (peso molecular de expansão 12.000-14.000, 22 mm χ 120 mm) foram intu- mescidas durante a noite em água destilada, depois durante 20 minutos em 30% de etanol, e por fim durante 15 minutos em tampão de diálise (a solu- ção salina tamponada de fosfato de Dulbecco, pH 7,4). Plasma congelado de humano, ratos Sprague-Dawley, e cães Beagle forem usados. O equipa- mento de diálise foi montado e 150 μΙ de plasma enriquecido com composto adicionados em um lado de cada cavidade e 150 μΙ de tampão de diálise no outro lado de cada cavidade. Após incubação de 4 horas a 37SC para 150 r.p.m, as alíquotas de plasma e tampão foram amostrados. O composto em plasma e tampão foi extraído com 300 μΙ de compostos padrões internos contendo acetonitrila para análise. A concentração do composto foi determi- nada com análise de LC/MS/MS.
A fração do composto não-ligado foi calculada pela equação a
seguir:
fu = 1 - {([plasma]eq - [tampão]eq)/([plasma]eq)}
em que [plasma]eq e [tampão]eq são as concentrações do composto no plas- ma e tampão, respectivamente. EXEMPLOS
Os exemplos a seguir são fornecidos para o propósito de ilustra- ção adicional apenas e não são intencionados serem limitações na invenção descrita. A menos que do contrário declarado nos exemplos a seguir, condi- ções experimentais gerais são como segue: todas as operações foram reali- zadas em temperatura local ou ambiente sendo na faixa de 18-25°C; evapo- ração do solvente foi realizada usando um evaporador rotativo sob pressão reduzida com uma temperatura de banho de até 60°C; reações foram moni- toradas através de cromatografia de camada fina (TLC) e tempos de reação são dados para ilustração apenas; pontos de fundição (mp) são dados não corrigidos (polimorfismo pode resultar em pontos de fundição diferentes); a estrutura e pureza de todos os compostos isolados foram garantidas por pe- Io menos uma das técnicas a seguir: TLC (placas de TLC pré-revestidas com F254 de sílica-gel 60 de Merck ou placas de TLC pré-revestidas com F254S de gel de NH2 de Merck (uma sílica-gel revestida com amina)), espectrometria de massa, espectros de ressonância magnética nuclear (RMN), espectros de absorção infravermelha (IR) ou microanálise. Rendimentos são dados para propósitos ilustrativos apenas. Cromatografia instantânea de coluna foi reali- zada usando Biotage KP-SIL (40-63 pm), Biotage KP-NH (uma sílica-gel re- vestida com amina) (40-75 μΜ), amino gel de Fuji Silysia (30-50 pm) ou síli- ca-gel 300HG de Wako (40-60 μΜ). Reações de micro-onda foram realiza- das usando Personel Chemistry Emrys® Optimizer ou Biotage Initiator®. TLC preparativa foi realizada usando placas de TLC pré-revestidas com F254 de sílica-gel 60 de Merck (0,5 ou 1,0 mm de espessura). Todos os dados de massa foram obtidos em dados espectrais de massa de resolução baixa (E- Sl) usando ZMD® ou ZQ® (Waters) e espectrômetro de massa. Dados de RMN foram determinados a 270 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA 270) ou 300 MHz (espectrômetro JEOL JNM-LA300) usando clorofórmio deuterado (99,8%) ou dimetilsulfóxido (99,9%) como solvente a menos que do contrário indicado, com relação ao tetrametilsilano (TMS) como padrão interno em partes por milhões (ppm); abreviações convencionais usadas são: s = single- to, d = dupleto, m = multipleto, dd = dupleto de dupleto, sep = septeto, br.s = singleto vasto, br.d = dupleto vasto, etc. Espectros de IR foram medidos por um espectrofotômetro infravermelho de transformada de Fourier (Shimazu FTIR-8300). Rotações ópticas foram medidas usando um P-1020 Polarime- ter Digital (JASCO Corporation). EXEMPLO 1
1 -(2-METOXIETIL)-/V,/V,2-TRIMETIL-8-FENIL-1.6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-d]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA ETAPA 1: /V-[2-(BENZILÓXI)-4-BROMO-6-NITROFENIL]ACETAMIDA
A uma solução de 2-(benzilóxi)-4-bromo-6-nitroanilina (33,0 g, 102 mmol, WO 2004054984) e anidrido acético (14,5 ml, 153 mmol) em áci- do acético (90 ml) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (2 gotas) a 70°C. A mistura foi agitada a 70-C durante 20 minutos. Após esfriar para temperatura ambiente, água (800 ml) foi adicionada, e o precipitado formado foi colhido através de filtração e lavado com éter diisopropílico para fornecer o composto do título como um sólido marrom (30,9 g, 83%). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,69 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (br.s, 1H), 7,47- 7,38 (m, 5H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,16 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
ETAPA 2: /V-[2-(BENZILÓXI)-4-BROMO-6-NITROFENIL]-/V-(2-
METOXIETIL)ACETAMIDA
A uma suspensão de hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 1,78 g, 44,5 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (100 ml) foi adi- cionada uma solução de /V-[2-(benzilóxi)-4-bromo-6-nitrofenil]acetamida a gotas (13,5 g, 37,1 mmol, etapa 1) em A/,A/-dimetilformamida a 0°C por 10 minutos. Após agitar a 0°C durante 20 minutos, 1 -bromo-2-metoxietano (7,21 g, 51,9 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada a 50SC durante 2 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi vertida sobre água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila/tolueno (3:1).
A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magné- sio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/acetato de etila (3:1) para forne- cer o composto do título como um sólido cinza (12,1 g, 77%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,70 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,45-7,32 (m, 6H), 5,22-5,10 (m, 2Η), 4,23-4,13 (m, 1 Η), 3,51-3,34 (m, 2Η), 3,24-3,13 (m, 1 Η), 3,09 (s, 3Η), 1,89 (s, 3Η) ppm. (Sinais de outros rotâmeros foram também observados)
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
ETAPA 3: 7-(BENZILÓXI)-5-BROMO-1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-1 H-BEN- ZIMIDAZOL
Uma mistura de A/-[2-(benzilóxi)-4-bromo-6-nitrofenil]-A/-(2- metoxietil)acetamida (11,7 g, 27,7 mmol, etapa 2) e pó de ferro (7,74 g, 139 mmol) em ácido acético (150 ml) foi refluxada com agitação durante 5 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi vertido sobre água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada em sulfato de magné- sio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexano/acetato de etila (elução de gra- diente de 2:1 a 1:1) para fornecer o composto do título como um sólido páli- do, verde (9,74 g, 93%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,47-7,37 (m, 6H), 6,89 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,39 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,57 (s, 3H) ppm.
ETAPA 4: 7-(Benzilóxi)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1 H-benzimidazol-5-carbonitrila
Uma mistura de 7-(benzilóxi)-5-bromo-1-(2-metoxietil)-2-metil- 1 H-benzimidazol (1,00 g, 2,66 mmol, etapa 3), cianeto de zinco (376 mg, 3,20 mmol), e tetraquis(trifenilfosfino)paládio (154 mg, 0,13 mmol) em N,N- dimetilformamida (15 ml) foi agitada a 909C durante 3 horas sob gás de ni- trogênio. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi vertida sobre solução aquosa de carbonato de potássio saturado (100 ml), e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O sólido residual foi lavado com acetato de etila/éter diisopropílico (1:2) para fornecer o compos- to do título como um sólido branco (648 mg, 76%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,67 (br.s, 1 H), 7,45-7,38 (m, 5H), 6,96 (br.s, 1 Η), 5,19 (s, 2Η), 4,45 (t, J = 5,3 Hz, 2Η), 3,60 (t, J = 4,6 Hz1 2Η), 3,19 (s, 3Η), 2,61 (s, 3Η) ppm. MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
ETAPA 5: ÁCIDO 7-(BENZILÓXI)-1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-1 H-BENZIMI- DAZOL-5-CARBOXÍLICO
Uma solução de 7-(benzilóxi)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1/-/- benzimidazol-5-carbonitrila (549 mg, 1,71 mmol, etapa 4) e hidróxido de po- tássio (85%, 564 mg, 8,54 mmol) em etileno glicol (10 ml) foi agitada a 135eC durante 5 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, 2 mol/L de ácido clorídrico foram adicionados até pH da solução se tornasse cerca de 3. O precipitado formado foi colhido através de filtração para fornecer o com- posto do título como um sólido cinza (530 mg, 91%).
1H RMN (DMSO-d6, 270 MHz) δ: 7,77 (br.s, 1 H), 7,56-7,49 (m, 2H), 7,47- 7,33 (m, 4H), 5,30 (s, 2H), 4,47, (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,60 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,52 (s, 3H) ppm. (COOH não foi observado) MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+, 339 (M-H)-.
ETAPA 6: 7-(BENZILÓXI)-1 -(2-METOXIETIL)-2-METIL-1 H-BENZIMIDAZOL- 5-CARBOXILATO DE METILA
A uma suspensão de ácido 7-(benzilóxi)-1-(2-metoxietil)-2-metil- 1 /-/-benzimidazol-5-carboxílico (10,0 g, 29,4 mmol, etapa 5) em metanol foi adicionado cloreto de tionila a gotas (8,57 ml, 118 mmol) em temperatura ambiente, e a mistura foi refluxada com agitação durante 2 horas. Após es- friar para temperatura ambiente, o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi vertido sobre solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica com- binada foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resí- duo foi suspenso em éter diisopropílico (100 ml), e o precipitado foi colhido através de filtração para fornecer o composto do título como um sólido cinza (9,22 g, 85%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 8,06 (s, 1 H), 7,51 (s, 1H), 7,48-7,35 (m, 5H), 5,23 (s, 2H), 4,45 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,61 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
ETAPA 7: 7-HIDRÓXI-1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-1 H-BENZIMIDAZOL-5- CARBOXILATO DE METILA
Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1/-/-benzi- midazol-5-carboxilato de metila (9,21 g, 26,0 mmol, etapa 6) e 10% de palá- dio em carbono (500 mg) em metanol (150 ml) foi agitada sob gás de hidro- gênio (4 atm) durante 5 horas. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi suspenso em éter diisopropílico (150 ml), e o precipitado foi colhido através de filtração para fornecer o composto do título como um sólido cinza (6,35 g, 92%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 10,31 (br.s, 1H), 7,62 (s, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 4,49 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,68 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,21 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+, 264 (M-H)". ETAPA 8: 6-[(DIMETILAMINO)METIL]-7-HIDRÓXI-1-(2-METOXIETIL)-2- METIL-1H- BENZIMIDAZOL-5-CARBOXILATO DE METILA
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 42% de rendimento de 7-hidróxi-1-(2-metoxietil)-2-metil-1 /-/-benzimidazol-5- carboxilato de metila (3,00 g, etapa 7) pela mesma maneira na etapa 3 do Exemplo 5.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,72 (s, 1 H), 4,54 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 4,24 (s, 2H), 3,88 (S, 3H), 3,76 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,38 (s, 6H) ppm. (OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+, 320 (M-H)-. ETAPA 9: 7-HIDRÓXI-1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-6-(3-OXO-3-FENILPRO- PIL)-1 H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXILATO DE METILA
Uma mistura de 6-[(dimetilamino)metil]-7-hidróxi-1-(2-metoxietil)- 2-metil-1 /-/-benzimidazol-5-carboxilato de metila (2,04 g, 6,35 mmol, etapa 8) e 1-(1-fenilvinil)pirrolidina (1,43 g, 8,25 mmol, J. Am. Chem. Soe, 1994, 116, 5985-5986,) em tolueno (80 ml) foi agitada a 100QC durante 3 horas. Após esfriar para temperatura ambiente o solvente foi removido a vácuo. O resí- duo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (30:1) para fornecer o composto do título como um marrom amorfo (2,08 g, 82%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 9,72 (s, 1 H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,95 (s, 1 H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, 4H), 3,41 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+, 395 (M-H)-.
ETAPA 10: 7-HIDRÓXI-6-(3-HIDRÓXI-3-FENILPROPIL)-1 -(2-METOXIETIL)- 2-METIL-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXILATO DE METILA A uma solução de 7-hidróxi-1-(2-metoxietil)-2-metil-6-(3-oxo-3-
fenilpropil)-1/-/-benzimidazol-5-carboxilato de metila (2,08 g, 5,25 mmol, eta- pa 9) em etanol (50 ml) foi adicionado boroidreto de sódio (298 mg, 7,87 mmol) em temperatura ambiente. Após agitar na mesma temperatura duran- te 4 horas, o solvente foi evaporado, e o resíduo foi vertido sobre solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado, e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20:1) para fornecer o composto do título como um marrom amorfo (2,08 g, 99%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 8,56 (br, 1H), 7,88 (br.s, 1H), 7,35-7,25 (m, 5H), 4,66 (dd, J = 3,3 e 11,2 Hz1 1H), 4,63-4,45 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80- 3,71 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,40-3,20 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,40-2,24 (m, 1H), 2,17-2,02 (m, 1H) ppm. (OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+, 397 (M-H)"
ETAPA 11:1 -(2-METOXIETIL)-2-METIL-8-FENIL-1,6,7,8-TETRAIDROCRO- MENO[7,8-c(]IMIDAZOL-S-CARBOXILATO DE METILA
Uma suspensão de 7-hidróxi-6-(3-hidróxi-3-fenilpropil)-1-(2- metoxietil)-2-metil-1H-benzimidazol-5-carboxilato de metila (2,00 g, 5,01 mmol, etapa 10) em 85% de ácido fosfórico (40 ml) foi agitada a 80SC duran- te 20 minutos. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi vertida sobre gelo-água (300 ml), e a solução foi neutralizada por 10 N de solução aquosa de hidróxido de sódio. A camada aquosa foi extraída com diclorome- tano. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com acetato de etila/metanol (elução de gradi- ente de acetato de etila apenas para 20:1) para fornecer o composto do títu- lo como um sólido marrom pálido (1,47 g, 77%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,96 (s, 1 H), 7,46-7,35 (m, 5H), 5,14 (dd, J = 2,0 e 10,6 Hz, 1 H), 4,50-4,39 (m, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,65-3,58 (m, 2H), 3,39- 3,31 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,39-2,28 (m, 1 H), 2,20-2,04 (m, 1 H) ppm.
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
ETAPA 12: ÁCIDO 1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-8-FENIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-cfllMIDAZOL-5-CARBOXÍLICO
Uma mistura de 1-(2-metoxietil)-2-metil-8-fenil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-cflimidazol-5-carboxilato de metila (1,37 g, 3,61 mmol, etapa 11), 2 mol/L de solução aquosa de hidróxido de sódio (3,60 ml, 7,21 mmol), e etanol (20 ml) foi agitada a 80°C durante 2 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, 2 mol/L de ácido clorídrico (3,60 ml, 7,21 mmol) fo- ram adicionados, e o precipitado formado foi colhido através de filtração para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,28 g, 96%).
1H RMN (DMSO-de, 300 MHz) δ: 12,52 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 5,24 (d, J = 8,8 Hz1 1H), 4,45-4,38 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 3,26-3,18 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,34-2,22 (m, 1 H), 2,09-1,92 (m, 1 H) ppm. MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+, 365 (M-H)". ETAPA 13: 1-(2-METOXIETIL)-/V,A/,2-TRIMETIL-8-FENIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-c(]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
A uma solução de ácido 1-(2-metoxietil)-2-metil-8-fenil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c(]imidazol-5-carboxNico (200 mg, 0,55 mmol, etapa 12), trietilamina (0,30 ml, 2,18 mmols), e hexafluorofosfato de O- benzotriazol-1-il-A/,A/,/V,/V-tetrametilurônio (228 mg, 0,60 mmol) em N,N- dimetilformamida (5 ml) foi adicionado cloridrato de dimetilamina (49 mg, 0,60 mmol) a 0SC. Após agitar em temperatura ambiente por 12 h, a mistura foi vertida sobre água, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio e concen- trada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (20:1) para fornecer o composto do título como um branco amorfo (215 mg, quant.).
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,45-7,35 (m, 5H), 7,14 (s, 1H), 5,16 (dd, J = 2,2 e 10,3 Hz, 1 H), 4,52-4,35 (m, 2H), 3,69-3,58 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 3,2-2,7 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,40-2,10 (m ,2H) ppm. MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+. EXEMPLO 2
(+)-1 -(2-METOXIETIL)-/V,/V,2-TRIMETIL-8-FENIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-cOIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA E EXEMPLO 3
(-)-1 -(2-METOXIETIL)-A/,/V,2-TRIMETIL-8-FENIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-cOMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
As fração-1 (68 mg) e fração-2 (68 mg) foram preparadas de 1 - (metoxietil)-/V,/V,2-trimetil-8-fenil-1,6,7,8-tetraidrocromeno[7,8-c/limidazol-5- carboxamida racêmica (200 mg, etapa 13 no Exemplo 1) por HPLC como segue.
CONDIÇÃO DE ISOLAMENTO
Coluna: CHIRALPAK AD-H (20 mm χ 250 mm, DAICEL) Fase Móvel: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (90/10/0,1) Taxa de Fluxo: 20 mUmin (+).1 -(2-METOXIETIL)-/V,/V,2-TRIMETIL-8-FENIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA (FRAÇÃO-1) 1H RMN: dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato Rotação óptica: [a]D25 = +54,3° (c = 0,31, Metanol) Tempo de retenção: 33 min (-)-1 -(2-METOXIETIL)-A/,/V,2-TRIMETIL-8-FENIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA (FRAÇÃO-2) 1H RMN: dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato Rotação óptica: [a]D25 = -59,1 ° (c = 0,30, Metanol) Tempo de retenção: 39 min EXEMPLO 4
N-(2-HIDROXIETIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,2-DIMETIL-8-FENIL-1,6,7,8-
TETRAI DROCROMENO[7,8-c(]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
0
HOx^n
O composto do título foi preparado como um sólido branco em
rendimento quantitativo de ácido 1-(2-metoxietil)-2-metil-8-fenil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c(]imidazol-5-carboxílico (200 mg, 0,55 mmol, etapa 12 do Exemplo 1) e 2-(metilamino)etanol (45 mg, 0,60 mmol) pela mesma ma- neira na etapa 13 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,48-7,33 (m, 5H), 7,14 (s, 1 H), 5,16 (d, J = 10,3 Hz, 1 H), 4,50-4,40 (m, 2H), 3,98-3,89 (m, 2H), 3,72-3,60 (m, 2H), 3,26- 3,15 (m, 2H), 3,2-2,7 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,59 (s, 3H), 2,35- 1,80 (m, 2H) ppm. (OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
EXEMPLO 5
8-(4-FLUOROFENIL)-1 -(2-METOXIETIL)-/V,A/,2-TRIMETIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-c(]IMIDAZOL
racemico
F
ETAPA 1: 7-(BENZILÓXI)-1 -(2-METOX!ETIL)-/V,/V,2-TRIMETIL-1 H- BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA Uma mistura de ácido 7-(benzNóxi)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1H- benzimidazol-5-carboxílico (520 mg, 1,53 mmol, etapa 5 do Exemplo 1), clo- ridrato de dimetilamina (374 mg, 4,58 mmol), cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (498 mg, 2,60 mmol), hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (413 mg, 3,06 mmol), e trietilamina (0,64 ml, 4,58 mmol) em /V,/V-dimetilformamida (10 ml) foi agitada em temperatura ambiente du- rante 1 dia. A mistura foi vertida sobre água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com diclorometano/metanol (10:1) para fornecer o composto do título como um sólido branco (524 mg, 93%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,46-7,33 (m, 6H), 6,94 (br.s, 1 H), 5,20 (s, 2H), 4,44 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,61 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 3,09 (br.s, 6H), 2,59 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
ETAPA 2: 7-HIDRÓXI-1 -(2-METOXIETIL)-/V,/\/,2-TRIMETIL-1 H-BENZIMIDA- ZOL-5-CARBOXAMIDA
Uma mistura de 7-(benzilóxi)-1 -(2-metoxietil)-A/,/V,2-trimetil-1 H- benzimidazol-5-carboxamida (483 mg, 1,31 mmol, etapa 1) e 10% de palá- dio-carbono (50 mg) em etanol (30 ml) foi agitada sob gás de hidrogênio por 19 horas. A mistura resultante foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (347 mg, 95%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 9,57 (br.s, 1 H), 7,14 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,64 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,20 (s, 3H), 3,15 (br.s, 3H), 3,05 (br.s, 3H), 2,53 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
ETAPA 3: 6-[(DIMETILAMINO)METIL]-7-HIDRÓXI-1-(2-METOXIETIL)- /V,A/,2-TRIMETIL-1 H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
A uma solução agitada de 7-hidróxi-1 -(2-metoxietil)-/V,A/,2- trimetii-1/-/-benzimidazol-5-carboxamida (1,0 g, 3,6 mmol, etapa 2) e carbo- nato de potássio (748 mg, 5,4 mmol) em Λ/,/V-dimetilformamida (36 ml) a OqC foi adicionado iodeto de A/,/\/-dimetilmetilenoimínio (867 mg, 4,7 mmol). Após agitar na mesma temperatura durante 4 horas, a mistura de reação foi extin- guida com solução aquosa de hidrogencarbonato de sódio saturado e extra- ida com diclorometano. A camada orgânica combinada foi lavada com sal- moura, secada em sulfato de magnésio, e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em NH-gel eluindo com acetato de etila/metanol (30:1) para fornecer o composto do título (855 mg, 71%) como um branco amorfo. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 6,97 (s, 1 H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,65-3,82 (br.s, 2H), 3,75 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,36 (s, 6H) ppm. (OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
ETAPA 4: 6-[3-(4-FLUOROFENIL)-3-OXOPROPIL]-7-HIDRÓXI-1-(2- METOXIETIL)-A/,/V,2-TRIMETIL-1 H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um marrom amorfo em 86% de rendimento de 6-[(dimetilamino)metil]-7-hidróxi-1-(2-metoxietil)- /V,/V,2-trimetil-1H-benzimidazol-5-carboxamida (648 mg, 1,94 mmol, etapa 3) e 1-[1-(4-fluorofenil)vinil]pirrolidina (556 mg, 2,91 mmol, W09940091) pela mesma maneira na etapa 9 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 9,38 (s, 1H), 8,05 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 7,10 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 7,06 (s, 1 H), 4,57 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,79 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) ppm. (não foram observados 2 χ CH2) MS (ESI) m/z: 428 (M+H)+, 426 (M-H)".
ETAPA 5: 6-[3-(4-FLUOROFENIL)-3-HIDROXIPROPIL]-7-HIDRÓXI-1-(2- METOXIETIL)-A/,A/,2-TRIMETIL-1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um marrom amorfo em 87% de rendimento de 6-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-7-hidróxi-1-(2- metoxietil)-A/,/V,2-trimetil-1/-/-benzimidazol-5-carboxamida (713 mg, 1,67 mmol, etapa 4) pela mesma maneira na etapa 10 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,26 (m, 2H), 6,94 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 6,94 (s, 1 Η), 4,55-4,42 (m, 3Η), 3,72 (br.s, 2Η), 3,31 (s, 3H), 3,10 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,51 (s, 3H) ppm. (2 χ CH2, e 2 χ OH não foram observados) MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+, 428 (M-H)-.
ETAPA 6: 8-(4-FLUOROFENIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,/V,2-TRIMETIL- 1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c(]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 93% de rendimento de 6-[3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil]-7-hidróxi-1-(2- metoxietil)-/V,/V,2-trimetil-1 H-benzimidazol-5-carboxamida (273 mg, 0,636 mmol, etapa 5) pela mesma maneira na etapa 11 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,40 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 2H), 7,14 (s, 1 H), 7,11 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 5,12 (dd, J = 10,3, 2,2 Hz, 1 H), 4,48-4,33 (m, 2H), 3,64-3,57 (m, 2H), 3,2-2,7 (m, 2H), 3,19 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,29-2,11 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+. EXEMPLO 6
(+)-8-(4-FLUOROFENIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,/V,2-TRIMETIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-o(]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA E EXEMPLO 7
(-)-8-(4-FLUOROFENIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,/V,2-TRIMETIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-d]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
As fração-1 (73 mg) e fração-2 (73 mg) foram preparadas de 8- (4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-/V,A/,2-trimetil-1,6,7,8-tetraidrocromeno[7,8- cOimidazol-5-carboxamida racêmica (183 mg, ETAPA 6 no Exemplo 5) por HPLC como segue. CONDIÇÃO DE ISOLAMENTO
Coluna: CHIRALCEL OJ-H (20 mm χ 250 mm, DAICEL) Fase móvel: n-Hexano/2-propanol/dietilamina (88/12/0,1) Taxa de fluxo: 18,9 mlimin (-)-8-(4-FLUOROFENIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,A/,2-TRIMETIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA (FRAÇÃO-1) 1H RMN: dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato Rotação óptica: [a]D24 = -44,7° (c = 0,31, Metanol) 10
15
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Tempo de retenção: 11 min (+)-8-(4-FLUOROFENIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,/V,2-TRIMETIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-a(|IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA (FRAÇÃO-2) 1H RMN: dados de espectro foram idênticos àqueles do racemato
Tempo de retenção: 18 min EXEMPLO 8
8-(4-FLUOROFENIL)-1 -(3-HIDROXIPROPIL)-A/,A/,2-TRIMETIL-1,6,7,8- TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
F
ETAPA 1: 4-(BENZILÓXI)-6-BROMO-2-METIL-1 H-BENZIMIDAZOL
Uma mistura de A/-[2-(benzilóxi)-4-bromo-6-nitrofenil]acetamida (120 g, 329 mmol, etapa 1 do Exemplo 1) e pó de ferro (55,1 g, 986 mmol) em ácido acético (500 ml) foi refluxada com agitação durante 6 horas. Após esfriar para temperatura ambiente, a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite1 e o filtrado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi diluído com ace- tato de etila (1,5 L). Os precipitados resultados foram filtrados através de um bloco de Celite1 e lavados com acetato de etila (500 ml). O filtrado foi con- centrado a vácuo, e o resíduo foi diluído com acetato de etila (200 ml). A sal- moura (800 ml) foi adicionada à mistura orgânica, os precipitados brancos resultados foram colhidos através de filtração, e lavados com água (200 ml) e éter dietílico (200 ml). O sólido branco foi dissolvido com diclorometa- no/metanol (10:1, 1,0 L), secados em sulfato de magnésio, e concentrado. O sólido foi triturado com éter dietílico (300 ml), colhido através de filtração, e secado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (54,7 g, 53%).
Rotação óptica: [a]D24 = +44,0° (c = 0,30, Metanol)
O 1H RMN (DMSO-de, 270 MHz) δ: 7,63-7,28 (m, 7H), 5,38 (s, 2H), 2,69 (s, 3H) ppm. (NH não foi observado.) MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+, 315 (M-H)".
ETAPA 2: 4-(BENZILÓXI)-6-BROMO-2-METIL-1-[(4-METILFENIL)SULFO- NIL]-1 H-BENZIMIDAZOL
A uma suspensão de 4-(benzilóxi)-6-bromo-2-metil-1H-benzi- midazol (79,2 g, 250 mmol, etapa 1) em Λ/,/V-dimetilformamida (500 ml) foi adicionado hidreto de sódio (60% em óleo mineral, 12,0 g, 300 mmol) a 0SC. Após agitar em temperatura ambiente durante 20 minutos, a mistura de rea- ção foi esfriada para 0°C. À mistura foi adicionado cloreto de 4- metilbenzenossulfonila (47,6 g, 250 mmol) a 0°C, e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi extingui- da com água, e os precipitados brancos foram colhidos por filtração, lavados com éter diisopropílico, e secados a vácuo a 70°C durante 7 horas para for- necer o composto do título como um sólido branco (116 g, 98%).
1H RMN (DMSO-c/6, 270 MHz) δ: 7,98 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,64 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,53-7,34 (m, 7H), 7,22 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 5,28 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,38 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+, 469 (M-H)". ETAPA 3: 4-(BENZILÓXI)-A/,A/,2-TRIMETIL-1-[(4-METILFENIL)SULFONIL]- 1H-BENZIMIDAZOL-6-CARBOXAMIDA
Uma mistura de 4-(benzilóxi)-6-bromo-2-metil-1-[(4-metilfe- nil)sulfonil]-1 H-benzimidazol (53,0 g, 112 mmol, etapa 2) e tetra- quis(trifenilfosfino)paládio (25,9 g, 22,4 mmols) em 2 mol/L de solução de tetraidrofurano de dimetilamina (580 ml) foi agitada a 65°C sob gás de mo- nóxido de carbono (1 atm) durante 32 horas. A mistura foi esfriada para tem- peratura ambiente, e diluída com acetato de etila. A mistura orgânica foi la- vada com solução aquosa de cloreto de amônio saturado e salmoura, seca- da em sulfato de magnésio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna em sílica-gel eluindo com hexa- no/acetato de etila (elução de gradiente de 1:2 a 1:3) para fornecer o com- posto do título como um sólido branco (21,8 g, 42%). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,80 (d, J = 8,1 Hz, 2Η), 7,70 (s, 1Η), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2Η), 7,40-7,22 (m, 5Η), 6,86 (s, 1 Η), 5,32 (s, 2Η), 3,11 (br. s, 3H), 2,89 (br. s, 3H), 2,81 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm. MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
ETAPA 4: 4-HIDRÓXI-/V,A/,2-TRIMETIL-1-[(4-METILFENIL)SULFONIL]-1 H- BENZIMIDAZOL-6-CARBOXAMIDA
Uma mistura de 4-(benzilóxi)-A/,A/,2-trimetil-1 -[(4-metilfenil)sulfo- nil]-1H-benzimidazol-6-carboxamida (29,0 g, 62,6 mmols, etapa 3) e 10% de paládio em carbono (6,0 g) em tetraidrofurano (200 ml) foi agitada sob gás de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente durante 24 horas. Outros 4,0 g de 10% em pesoaládio em carbono foram adicionados, e a mistura foi agitada sob gás de hidrogênio (1 atm) em temperatura ambiente por adicio- nal de 6 horas. A mistura resultada foi filtrada através de um bloco de Celite, e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer o composto do título como um sólido branco (23,0 g, 98%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,82 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,63 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 6,92 (s, 1 H), 3,14 (br. s, 3H), 3,01 (br. s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,40 (s, 3H) ppm (-OH não foi observado). MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)'. ETAPA 5: 5-[(DIMETILAMINO)METIL]-4-HIDRÓXI-/V,A/,2-TRIMETIL-1-[(4- METILFENIL)SULFONIL]-1 H-BENZIMIDAZOL-6-CARBOXAMIDA
A uma solução de 4-hidróxi-/V,/V,2-trimetil-1-[(4-metilfenil)sulfo- nil]-1H-benzimidazol-6-carboxamida (1,00 g, 2,68 mmols, etapa 4) em diclo- rometano (50 ml) foi adicionado iodeto de Λ/,/V-dimetilmetilenoimínio (545 mg, 2,95 mmols) em temperatura ambiente e a mistura foi agitada a 40eC durante 15 horas. A reação foi extinguida através de solução aquosa de hi- drogencarbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída com diclorometa- no. A camada orgânica foi secada em sulfato de sódio e concentrada a vá- cuo para fornecer o composto do título como um amarelo amorfo (1,04 g, 90%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,78 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,35 (s, 1 H), 7,32- 7,24 (m, 2H), 3,83-3,56 (br, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,40 (s, 3Η), 2,36 (s, 6Η) ppm. (OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+, 429 (M-H)".
ETAPA 6: 5-[3-(4-FLUOROFENIL)-3-OXOPROPIL]-4-HIDRÓXI-A/,A/,2- TRIMETIL-1-[(4-METILFENIL)SULF0NIL]-1 /-/-BENZIMIDAZOL-6- CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um sólido marrom em 52% de rendimento de 5-[(dimetilamino)metil]-4-hidróxi-A/,A/,2-trimetil-1 -[(4- metilfenil)sulfonil]-1H-benzimidazol-6-carboxamida (1,15 g, etapa 5) e 1-[1- (4-fluorofenil)vinil]pirrolidina (766 mg, W09940091) pela mesma maneira na etapa 9 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 8,02 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (s, 1 H), 7,34-7,24 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,8, 8,8 Hz, 2H), 3,18 (S, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,39 (s, 3H) ppm (OH e 2 χ CH2 não foram observados) MS (ESI) m/z 524 (M+H)+, 522 (M-H)". ETAPA 7
5-[3-(4-FLUOROFENIL)-3-HIDROXIPROPIN-4-HIDRÓXI-A/,A/,2-TRIMETIL-1 - [(4-METILFENIL)SULFONIL]-1H-BENZIMIDAZOL-6-CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um sólido marrom em 64% de rendimento de 5-[3-(4-fluorofenil)-3-oxopropil]-4-hidróxi-/V,/\/,2-tn- metil-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-1 /-/-benzimidazol-6-carboxamida (300 mg, etapa 6) pela mesma maneira na etapa 10 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7 82 (d, J = 86 Hz, 2H), 7,43 (s, 1 H), 7,35-7,23 (m, 4H), 6,95 (dd, J = 8,9, 8,9 Hz, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,41 (s, 3H) ppm (CH, 2 χ CH2, e 2 χ OH não foram observados) MS (ESI) m/z 526 (M+H)+, 524 (M-H)'. ETAPA 8
8-(4-FLUOROFENIL)-A/,A/,2-TRIMETIL-3,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8- c/]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA O composto do título foi preparado como um óleo marrom em
43% de rendimento de 5-[3-(4-flurofenil)-3-hidroxipropil]-4-hidróxi-A/,A/,2- trimetil-1 -[(4-metilfenil)sulfonil]-1 H-benzimidazol-6-carboxamida (192 mg, etapa 7) pela mesma maneira na etapa 11 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 743 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 7,40-7,19 (br, 3H), 3,14 (s, 3H), 2,92-2,84 (br, 3H), 2,59 (s, 3H) ppm (CH, 2 χ CH2, e NH não foram observados) MS (ESI) m/z 354 (M+H)+, 352 (M-H)-. ETAPA 9
1-(3-{[TERC-BUTIL(DIMETILSILI)ÓXI]PROPIL}-8-(4-FLUOROFENIL)-A/,A/,2- TRIMETIL-1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL-5- CARBOXAMIDA
A uma solução de 8-(4-fluorofenil)-/V,A/,2-trimetil-3,6,7,8-
tetraidrocromeno[7,8-c(]imidazol-5-carboxamida (52,0 mg, 0,147 mmol, etapa 8) em /V,/V-dimetilformamida (1,5 ml), foi adicionado hidreto de sódio (7,1 mg, 0,18 mmol) a O0C e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Depois (3-bromopropóxi)(terc-butil)dimetilsilano (48,4 mg, 0,191 mmol) foi adiciona- do à mistura a 0°C. A mistura foi deixada aquecer-se para temperatura am- biente, agitada durante 4 horas e deixada na mesma temperatura durante a noite. A reação foi extinguida através de solução aquosa de cloreto de amô- nio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com água e salmoura. Foram secadas em sulfato de sódio e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com hexano/acetato de etila (1:1 e depois 1:4) para for- necer o composto do título como um óleo marrom (35,5 mg, 46%). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,41 (dd, J = 8,6, 5,3 Hz, 2H), 7,16-7,06 (m, 3H), 5,11 (dd, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H), 4,31 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,2-2,7 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,37-2,02 (m, 2H), 1,90 (tt, J = 6,6, 6,6 Hz, 2H), 0,88 (s, 9H), -0,01 (s, 6H) ppm. MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.
ETAPA 10: 8-(4-FLUOROFENIL)-1-(3-HIDROXIPROPIL)-/V,/V,2-TRIMETIL- 1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-d]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA À solução de 1-(3-{[terc-butil(dimetil)silil]óxi}propil)-8-(4-fluorofe-
nil)-A/,A/,2-trimetil-1,6,7,8-tetraidrocromeno[7,8-c/]imidazol-5-carboxamida (35 mg, 0,067 mmol, etapa 9) em tetraidrofurano, solução de fluoreto de tetrabu- 10
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tilamônio a 1M foi adicionado em tetraidrofrano (0,1 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi extinguida através de solução aquosa de cloreto de amônio saturado. A mistura foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água e salmoura, secadas em sulfato de sódio, e concentradas a vácuo. O resíduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com diclorometa- no/metanol (20:1). O produto obtido foi triturado em hexano para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (8,6 mg, 31%). 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,43 (dd, J = 9,2, 5,3 Hz, 2H), 7,16-7,06 (m, 3H), 5,12 (dd, J = 10,2, 2,3 Hz, 1H), 4,35 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,46 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,2-2,7 (m, 2H), 3,15 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,37-2,06 (m, 2H), 2,02-1,88 (m, 2H) ppm. (OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+. Exemplo 9
8-(4-FLUOROFENIL)-1-(ISOXAZOL-3-ILMETIL)-A/,A/,2-TRIMETIL-1,6,7,8-
TETRAIDROCROMENO[7,8-d]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
O
F
ETAPA 1: 3-(BROMOMETIL)ISOXAZOL
A uma solução de isoxazol-3-ilmetanol (100 mg, 1,01 mmol, EP87953) em diclorometano (10 ml) foi adicionado tribrometo de fósforo (820 mg, 3,03 mmol) a 0°C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi extinguida através de solução aquosa de hidrogen- carbonato de sódio saturado. A mistura foi extraída duas vezes com dicloro- metano. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de sódio e concentrada com /V,/V-dimetilformamida (1,0 ml) a vácuo para fornecer o composto do título como uma solução de Λ/,/V-dimetilformamida. 10
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ETAPA 2: 8-(4-FLUOROFENIL)-1 -(ISOXAZOL-3-iLMETIL)-A/,A/,2-TRIMETIL- 1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c/|IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
A uma solução de 8-(4-fluorofenil)-A/,A/,2-trimetil-3,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c(limidazol-5-carboxamida (50,0 mg, 0,141 mmol, etapa 8 do Exemplo 8) em Λ/,/V-dimetilformamida (1,4 ml), foi adicionado hidreto de sódio (6,7 mg, 0,17 mmol) a OsC e a mistura foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Depois uma solução de 3-(bromometil)isoxazol em A/,/V-dimetilfor- mamida (1,0 ml, etapa 1) foi adicionado à mistura a O0C. A mistura foi deixa- da aquecer-se para temperatura ambiente, agitada durante 4 horas e deixa- da na mesma temperatura durante a noite. A reação foi extinguida através de solução aquosa de cloreto de amônio saturado. A mistura foi extraída du- as vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O re- síduo foi purificado por TLC preparativa eluindo com hexano/acetato de etila (1:1, duas vezes), depois diclorometano/metanol (20:1, duas vezes) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo pálido (23,5 mg, 38%).
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 8,31 (d, J = 1,5 Hz, 2H), 7,31 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 2H), 7,17 (s, 1 H), 7,06 (dd, J = 8,4, 8,4 Hz1 1 H), 6,03 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,66 (d, J = 16,1 Hz, 1 H), 5,57 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 10,3, 2,2 Hz, 1 H), 3,2-2,7 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,35- 2,02 (m, 2H) ppm. MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+. EXEMPLO 10
A/,/V-DI[2H3]METIL-1 -(2-METOXIETIL)-2-METIL-8-FENIL-1,6,7,8-
TETRAI DROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
O
D3C.
O Uma mistura de ácido 1-(2-metoxietil)-2-metil-8-fenil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c0imidazol-5-carboxflico (200 mg, 0,55 mmol, etapa 12 do Exemplo 1), cloridrato de A/,/V-di[2H3]metilamina (96 mg, 1,09 mmol), N,N- diisopropiletilamina (0,38 ml, 2,18 mmols), cloridrato de 1-[3- (dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida (157 mg, 0,82 mmol), e hidrato de 1- hidroxibenzotriazol (125 mg, 0,82 mmol) em 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) foi agitada em temperatura ambiente durante 8 horas. Depois, a mistura foi ver- tida sobre água (30 ml), e a camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la. A camada orgânica combinada foi secada em sulfato de magnésio e con- centrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na em NH-gel eluindo com diclorometano/metanol (20:1) para fornecer o composto do título como um branco amorfo (175 mg, 80%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,44-7,34 (m, 5H), 7,13 (s, 1H), 5,15 (dd, J = 2,6 e 10,6 Hz, 1H), 4,50-4,35 (m, 2H), 3,68-3,56 (m, 2H), 3,2-2,7 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,35-2,10 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+. EXEMPLO 11
8-(2,4-DIFLUOROFENIL)-/V-(2-HIDROXIETIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,2- DIMETIL-1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c(]IMIDAZOL-5- CARBOXAMIDA
F
ETAPA 1: 7-(BENZILÓXI)-A/-(2-HIDROXIETIL)-1-(2-METOXIETIL)-A/,2- DIMETIL-1 /-/-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um branco amorfo em 99% de rendimento de ácido 7-(benzilóxi)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1 H- benzimidazol-5-carboxílico (5,00 g, 14,7 mmols, etapa 5 do Exemplo 1) e 2- (metilamino)etanol (1,21 g, 16,2 mmols) pela mesma maneira na etapa 13 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,43-7,39 (m, 6H), 6,97 (bs, 1 H), 5,20 (s, 2H), 4,45 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,98-3,81 (m, 2H), 3,81-3,75 (m, 2H), 3,61 (t, J = 5,1 Hz, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,12 (s, 3H), 2,60 (s, 3H) ppm. (OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+.
ETAPA 2: 7-HIDRÓXI-A/-(2-HIDROXIETIL)-1 -(2-METOXIETIL)-A/,2-DIMETIL- 1H-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um óleo amarelo em rendimento quantitativo de 7-(benzilóxi)-/V-(2-hidroxietil)-1-(2-metoxietil)-/V,2- dimetil-1 H-benzimidazol-5-carboxamida (1,15 g, 2,89 mmol, etapa 1) pela mesma maneira na etapa 7 do Exemplo 1.
1H RMN (DMSO-afe, 270 MHz) δ: 7,50-6,99 (m, 1 H), 6,81 (s, 1 H), 4,61-4,31 (m, 2H), 4,04-3,37 (m, 6H), 3,27 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 2,58 (s, 3H) ppm. (2 χ OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+
ETAPA 3: 6-[(DIMETILAMINO)METIL]-7-HIDRÓXI-/V-(2-HIDROXIETIL)-1-(2- METOXI ETIL)-/V,2-DIMETIL-1 /-/-BENZIMIDAZOL-5-CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um óleo incolor em 45% de rendimento de 7-hidróxi-/V-(2-hidroxietil)-1 -(2-metoxietil)-/V/,2-dimetil- 1 /-/-benzimidazol-5-carboxamida (500 mg, 1,63 mmol, etapa 2) pela mesma maneira na etapa 3 do Exemplo 5.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 6,99 (s, 1 H), 4,61-4,43 (m, 2H), 4,43-3,54 (m, 9H), 3,28 (s, 3H), 2,94 (s, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,36 (s, 6H) ppm. (2 χ OH não foi observado)
MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+. 363 (M-H)-.
ETAPA 4: 1-[1-(2,4-DIFLUOROFENIL)VINIL]PIRROLIDINA
A uma solução de 1-(2,4-difluorofenil)etanona (10,0 g, 64,0 mmol) e pirrolidina (32,1 ml, 384 mmol) em hexano (150 ml) foi adicionado tetracloreto de titânio (3,86 ml, 35,2 mmol) a gotas a OgC por 15 minutos. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas e filtrada. O filtrado foi evaporado a vácuo para dar óleo amarelo pálido que foi destilado sob pressão reduzida (0,3 mmHg, 90-120°C) para dar o composto do título como um óleo amarelo pálido (4,90 g, 36%). 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,33-7,25 (m, 1 H), 6,91 -6,76 (m, 2H), 3,81 (s, 1 H), 3,68 (s, 1 H), 3,11 -2,98 (m, 4H), 1,92-1,78 (m, 4 H) ppm. ETAPA 5: 6-[3-(2,4-DIFLUOROFENIL)-3-OXOPROPIL]-7-HIDRÓXI-/V-(2- HIDROXIETIL)-1 -(2-METOXIETIL)-/V,2-DIMETIL-1 H-BENZIMIDAZOL-5- CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 40% de rendimento de 6-[(dimetilamino)metil]-7-hidróxi-/V-(2-hidroxietil)-1-(2- metoxietil)-A/,2-dimetil-1 /-/-benzimidazol-5-carboxamida (1,16 g, 3,19 mmol, etapa 3) e 1-[1-(2,4-difluorofenil)vinil]pirrolidina (1,00 g, 4,78 mmol, etapa 4) pela mesma maneira na etapa 9 do Exemplo 1.
1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 9,10 (br s, 1 Η, OH), 7,96 (q, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,07 (s, 1H), 7,02-6,74 (m, 2H), 4,67-4,42 (m, 2H), 4,03-3,80 (m, 8H), 3,31 (s, 3H), 2,92 (s, 3H), 2,59 (s, 3H) ppm. (CH2 e OH não foram observados) MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+, 474 (M-H)'.
ETAPA 6: 6-[3-(2,4-DIFLUOROFENIL)-3-HIDROXIPROPIL]-7-HIDRÓXI-/V-
(2-HIDROXIETIL)-1-(2-METOXIETIL)-A/,2-DIMETIL-1H-BENZIMIDAZOL-5-
CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um sólido branco em
rendimento quantitativo de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-3-oxopropil]-7-hidróxi-/\/-(2- hidroxietil)-1 -(2-metoxietil)-/V,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-carboxamida (617 mg, 1,30 mmol, etapa 5) pela mesma maneira na etapa 10 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 7,67-7,38 (m, 1 H), 7,12 (s, 1 H), 6,95-6,47 (m, 2H), 4,99-4,70 (m, 1 H), 4,70-4,29 (m, 2H), 4,07-3,88 (m, 2H), 4,07-2,80 (m, 8H), 3,42 (s, 3H), 2,92 (s, 3H)1 2,57 (s, 3H) ppm. (3 χ OH não foi observado) MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+, 476 (M-H)'.
ETAPA 7: 8-(2,4-DIFLUOROFENIL)-/V-(2-HIDROXIETIL)-1 -(2-METOXIETIL)- /V,2-DIMETIL-1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL-5- CARBOXAMIDA
O composto do título foi preparado como um sólido branco em 64% de rendimento de 6-[3-(2,4-difluorofenil)-3-hidroxipropil]-7-hidróxi-/V-(2- hidroxietil)-1 -(2-metoxietil)-/V,2-dimetil-1 H-benzimidazol-5-carboxamida (640 mg, 0,21 mmol, etapa 6) pela mesma maneira na etapa 11 do Exemplo 1. 1H RMN (CDCI3, 270 MHz) δ: 9,72 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 7,95 (s, 1 H), 7,59 (t, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,46 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,61 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, 4H), 3,41 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 3,29 (s, 3H), 2,60 (s, 3H)ppm.
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+. EXEMPLO 12
(-)-8-(2,4-DIFLUOROFENIL)-/V-(2-HI DROXI ETIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,2- DIMETIL-1,6,7,8-TETRAIDROCHOMENO[7,8-cOIMIDAZOL-5- CARBOXAMIDA E EXEMPLO 13
(+)-8-(2,4-DIFLUOROFENIL)-A/-(2-HIDROXIETIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,2- DIMETIL-1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL-5- CARBOXAMIDA
As fração-1 (158 mg) e fração-2 (148 mg) foram preparadas de 8-(2,4-difluorofenil)-/V-(2-hidroxietil)-1-(2-metoxietil)-A/,2-dimetil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7, 8-d]imidazol-5-carboxamida racêmica (356 mg, ETAPA 7 no Exemplo 11) através de SFC de quiral como segue. CONDIÇÃO DE ISOLAMENTO
Aparelho: Berger MuItiGram II® (MettIer-ToIedo) Coluna: DAICEL CHIRALPAK AD-H (20 mm χ 250 mm, DAICEL) Temperatura da coluna: 35°C Pressão de saída: 10 Mpa (100 bar) Fase móvel: C02/0,1% de Dietilamina em 2-propanol (80/20)
Taxa de Fluxo: 40 mUmin (-)-8-(2,4-DIFLUOROFENIL)-A/-(2-HIDROXIETIL)-1-(2-METOXIETIL)-A/,2- DIMETIL-1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-cdlMIDAZOL-5- CARBOXAMIDA (FRAÇÃO-1) 1H RMN: dados de espectro foram idênticos àqueles do racema-
to
Rotação óptica: [a]D21 = -22,9° (c = 0,21, Metanol) Tempo de retenção: 10 min (+)-8-(2,4-DIFLUOROFENIL)-/V-(2-HIDROXIETIL)-1-(2-METOXIETIL)-/V,2- DIMETIL-1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c(]IMIDAZOL-5- CARBOXAMIDA (FRAÇÃO-2)
1H RMN: dados de espectro foram idênticos àqueles do racema- to Rotação óptica: [a]D21 = +24,8° (c = 0,23, Metanol)
Tempo de retenção: 12 min Os Exemplos 14 e 15 a seguir foram preparados de
ácido 1 -(2-metoxietil)-2-metil-8-fenil-1,6,7,8-tetraidrocromeno[7,8-c(]imidazol- 5-carboxílico (etapa 12 do Exemplo 1) e várias aminas correspondentes de acordo com o procedimento descrito na etapa 13 do Exemplo 1._
Exemplo 14 5-[(3-Fluoroazetidin-1 -il)carbonil]-1 -(2-metoxietil)-2- metil-8-fenil-1,6,7,8-tetraidrocromeno[7,8-c/]imidazol O JTT U Sólido branco 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,51-7,33 (m, 5H), 7,22 (s, 1H), 5,33 (br d, J = 56,5 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 4,58-4,02 (m, 6H), 3,66-3,57 (m, 2H), 3,22-2,97 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,33-2,22 (m, 1 H), 2,20-2,04 (m, 1 H) ppm. MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+. Exemplo 15 5-(Azetidin-1 -ilcarbonil)-1 -(2-metoxietil)-2-metíl-8- fenil-1,6,7,8-tetraidrocromeno[7,8-cdimidazol O CnVYV U s I 0— Sólido branco 1H RMN (CDCI3, 300 MHz) δ: 7,50-7,32 (m, 5H), 7,21 (s, 1H), 5,15 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz1 1H), 4,49- 4,39 (m, 2H), 4,29-3,93 (m, 4H), 3,66-3,58 (m, 2H), 3,26-2,95 (m, 2H), 3,17 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,38- 2,25 (m, 3H), 2,18-2,04 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
EXEMPLO 16
(-)-5-(AZETIDIN-l-ILCARBONIL)-1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-8-FENIL- 1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL E EXEMPLO 17
(+)-5-(AZETIDIN-1-ILCARBONIL)-1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-8-FENIL- 1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-c/]IMIDAZOL
As fração-1 (86 mg) e fração-2 (82 mg) foram preparadas de 5- (azetidin-1 -ilcarbonil)-1 -(2-metoxietil)-2-metil-8-fenil-1,6,7,8-
tetraidrocromeno[7,8-c/]imidazol racêmico (230 mg, Exemplo 15) por HPLC como segue.
CONDIÇÃO DE ISOLAMENTO
Coluna: CHIRALCEL OD-H (20 mm χ 250 mm, DAICEL) Fase móvel: n-Hexano/Etanol/Dietilamina (85/15/0,1)
Taxa de fluxo: 20 mL/min (-)-5-(AZETIDIN-1-ILCARBONIL)-1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-8-FENIL- 1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-cOIMIDAZOL (FRAÇÃO-1)
1H RMN: dados de espectro foram idênticos àqueles do racema- to Rotação óptica: [a]D21 = -23,5° (c = 0,21, Metanol)
Tempo de retenção: 15,7 min (+)-5-(AZETIDIN-1 -ILCARBONIL)-1-(2-METOXIETIL)-2-METIL-8-FENIL- 1,6,7,8-TETRAIDROCROMENO[7,8-d]IMIDAZOL (FRAÇÃO-2)
1H RMN: dados de espectro foram idênticos àqueles do racema-
to
Rotação óptica: [a]D21 = +25,0° (c = 0,20, Metanol) Tempo de retenção: 21,7 min
Todas as publicações, incluindo mas não limitadas a, patentes emitidas, pedidos de patente, e artigos de diário, citadas neste relatório des- critivo são cada uma aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
Embora a invenção tenha sido descrita acima com referência às modalidades descritas, aqueles versados na técnica apreciarão facilmente que os experimentos específicos detalhados são apenas ilustrativos da in- venção. Deveria ser entendido que várias modificações poderiam ser feitas sem abandono do espírito da invenção.

Claims (10)

1. Composto da fórmula (I): <formula>formula see original document page 84</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que; R1 representa um grupo CrC6 alquila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independentemente selecionados do gru- po que consiste em um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi, um grupo C3- C7 cicloalquila hidróxi-substituído, um grupo C3-C7 cicloalquila hidróxi-Ci-C6 alquil-substituído, um grupo arila, um grupo arila hidróxi-substituído, um gru- po heteroarila e um grupo heteroarila halogênio-substituído; R2 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo CrC6 alqui- la sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes independente- mente selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi e um grupo Ci-C6 alcóxi; R3 e R4 independentemente representam um átomo de hidrogê- nio, ou um grupo CrCe alquila, C3-C7 cicloalquila ou heteroarila sendo in- substituído ou substituído com 1 a 3 substituintes independentemente sele- cionados do grupo que consiste em um deutério, um átomo de halogênio, um grupo hidróxi, um grupo C1-C6 alcóxi e um grupo C3-C7 cicloalquila; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão Iiga- dos formam um grupo heterocíclico de 4 a 6 membros sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substituintes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 acila, e um grupo hidróxi-CrC6 alquila; A representa um grupo arila ou heteroarila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo CrC6 alquila, um grupo Ndroxi-C1-C6 alquila, um grupo CrC6 alquila CrC6 alcóxi-substituído, - NR5SO2R6 e -CONR7R8; R5, R7 e R8 independentemente representam um átomo de hi- drogênio ou um grupo CrC6 alquila; R6 representa um grupo C1-C6 alquila; e E representa um átomo de oxigênio ou NH.
2. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo CrC6 alquila sendo substituído com 1 a 2 substi- tuintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um gru- po hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi e um grupo heteroarila; R2 é um grupo C1-C6 alquila; R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio ou uma CrC6 alquila sendo insubstituída ou substituída com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um deutério, um grupo hidróxi e um grupo CrC6 alcóxi; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo heterocícli- co de 4 a 6 membros sendo insubstituído ou substituído com 1 a 2 substitu- intes selecionados do grupo que consiste em um grupo hidróxi, um grupo oxo, um grupo CrC6 alquila, um grupo CrC6 acila e um grupo Ndroxi-C1-C6 alquila; A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com 1 a 5 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo C1-C6 alquila, um grupo Ndroxi-C1-C6 alquila, um grupo C1-C6 alquila C1-C6 alcóxi-substituído, -NR5SO2R6 e -CONR7R8; R5, R7 e R8 são independentemente um átomo de hidrogênio ou um grupo C1-C6 alquila; e R6 é um grupo C1-C6 alquila; e E é um átomo de oxigênio.
3. Composto ou o sal farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, em que R1 é um grupo C1-C6 alquila sendo substituído com um grupo hidróxi, um grupo CrC6 alcóxi ou um grupo heteroarila; R2 é um grupo Ci-C6 alquila; R3 e R4 são independentemente um átomo de hidrogênio, um grupo metila, -CD3 ou grupo 2-hidroxietila; ou R3 e R4 considerados juntos com o átomo de nitrogênio ao qual eles estão ligados formam um grupo mor- folino; A é um grupo arila sendo insubstituído ou substituído com um átomo de halogênio; e E é um átomo de oxigênio.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, que é seleciona- do de: (-)-1 -(2-metoxietil)-/V,/V,2-trimetil-8-fenil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxamida; (-) -8-(4-fluorofenil)-1 -(2-metoxietil)-A/,A/,2-trimetil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-cdimidazol-5-carboxamida 8-(4-fluorofenil)-1-(3-hidroxipropil)-/V,/V,2-trimetil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-d]imidazol-5-carboxamida; 8-(4-fluorofenil)-1-(isoxazol-3-ilmetil)-/V,/V,2-trimetil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c(]imidazol-5-carboxamida; /V,/V-di[2H3]metil-1-(2-metoxietil)-2-metil-8-fenil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[7,8-c0imidazol-5-carboxamida; 8-(4-fluorofenil)-/V-(2-hidroxietil)-1-(2-metoxietil)-/V,2-dimetil- 1,6,7,8-tetraidrocromeno[8,7-c(|imidazol-5-carboxamida; (8-(4-fluorofenil)-1-(2-metoxietil)-2-metil-1,6,7,8- tetraidrocromeno[8,7-cdimidazol-5-il)(morfolino)metanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
5. Composição farmacêutica compreendendo o composto ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
6. Composição farmacêutica farmacologicamente ativa de acor- do com a reivindicação 5 também compreendendo outro(s) agente(s).
7. Método para o tratamento de uma condição mediada por ati- vidade de inibidor de bomba de ácido em um sujeito mamífero incluindo um ser humano, que compreende administrar a um mamífero em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto ou do sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4.
8. Método de acordo com a reivindicação 7, em que a dita condi- ção é doença gastrointestinal, doença gastroesofágica, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), doença de refluxo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras induzidas por NSAID, gastrite, in- fecção de Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, doença de refluxo não-erosiva (NERD), dor visceral, cân- cer, azia, náusea, esofagite, disfagia, hipersalivação, distúrbios das vias aé- reas ou asma.
9. Uso do composto da fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, para a fabricação de um fármaco para o tratamento de uma condição me- diada por atividade de inibidor de bomba de ácido.
10. Uso de acordo com a reivindicação 9, em que a dita condi- ção é doença gastrointestinal, doença gastroesofágica, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), doença de refluxo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras induzidas por NSAID, gastrite, in- fecção de Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, doença de refluxo não-erosiva (NERD), dor visceral, cân- cer, azia, náusea, esofagite, disfagia, hipersalivação, distúrbios das vias aé- reas ou asma.
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