KR20230099093A - 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 화합물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법 및 이에 의하여 제조된 화합물에 관한 것이다.
벤즈이미다졸은 의약 및 화학 분야에서 매우 중요한 약물특이분자단(pharmacophore)으로 알려져 있다. 이러한 화합물은 화학구조상 벤젠 고리와 이미다졸 고리의 융합형태를 가지고 있으며, 많은 약학적 특성을 가지고 있는 것으로 밝혀지고 있다. 1990년대에 플루오로, 프로필렌 등의 치환기를 가지는 많은 벤즈이미다졸 유도체가 합성되었고, 이들은 안정성, 생물학적 이용가능성과 활성이 있음을 보여주었다.
예를 들어, 벤즈이미다졸 유도체 중 옥시다졸-1H-벤즈이미다졸은 항미생물 활성을 가지고 있는 것으로 알려져 있고 진균에 대해서도 활성을 가지고 있음이 보고되고 있으며, 테트라하이드로-이미다졸[4,5,1-jk][1,4]-벤조디아제핀-2(1H)온과 N-알콕시-2-알킬-벤즈이미다졸은 HIV 억제제로도 개발되고 있다. 또한, 설폭사이드와 메틸렌기를 가지는 벤즈이미다졸 유도체들은 위장관펌프(proton pump)를 저해함으로써 위산분비를 억제하고 위점막보호기능을 가지고 있는 것으로 알려져 있으며, 그 외에도 항바이러스(antiviral), 항고혈압(antihypertensive) 효과 등이 있는 것으로 알려져 있다.
벤즈이미다졸 유도체는 섬유산업에 있어서도 매우 유용하게 이용되는데 주로 염료의 분산제나 유연화제 등으로 사용되는 것으로 알려져 있다.
이상과 같이, 벤즈이미다졸은 의약 및 화학 분야에서 활용도가 매우 높은 약물특이분자단으로서 많은 연구진들에 의해 그 합성법이 개발되고 있으며, 여러 문헌을 통해 제안되어 왔다.
국제공보 WO 2004/054984에는 2-아미노-3-니트로페놀을 이용한 제조방법이 기재되어 있다. 그러나, 상기 특허에 기재된 제조방법은 아미드화 반응에서 고가의 중간체 및 시약을 사용하고 있으며, 또한 제거가 어려운 금속 촉매의 사용으로 인하여 정제에 어려움이 있다. 이러한 이유로 제조 단가가 높으며 일부 중간체의 분리에 실리카 겔을 사용함으로 인하여 일반적인 대량합성의 공정에 적합하지 않다. 아울러 화재 혹은 폭발가능성이 있는 금속 촉매의 사용으로 인하여 특수한 설비에서만 생산해야 하는 어려움이 있다.
또한, 국제공보 WO 2007/072146에서는 아미드화 반응을 위해 카르보닐기를 도입하는 과정에서 일산화탄소를 사용하는 방법을 기재하고 있다. 그러나, 이러한 반응은 별도의 반응 장치가 필요하며 공정 중 일산화탄소 가스 노출로 인한 위험 요소가 있다. 또한 고가의 시약을 사용하고 있어 제조 단가가 높으며 일부 중간체의 분리에 실리카 겔을 사용함으로써 일반적인 대량합성의 공정에 적합하지 않다.
이에 본 발명자들은, 의약 및 화학 분야에서 매우 중요한 약물특이분자단으로 알려진 벤즈이미다졸을, 낮은 제조 원가를 가지며 통상적으로 사용 가능한 시약과 용매를 사용함에도 불구하고 산업적으로 대량생산이 가능하고 높은 수율로 제조할 수 있는 방법을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다.
본 발명은 상기 제조방법에 의하여 제조되는 화합물을 제공한다.
이를 구체적으로 설명하면 다음과 같다. 한편, 본 발명에서 개시된 각각의 설명 및 실시형태는 각각에 대한 다른 설명 및 실시형태에도 적용될 수 있다. 즉, 본 발명에 개시된 다양한 요소들의 모든 조합이 본 발명의 범주에 속한다. 또한, 하기에 기술된 구체적인 서술에 의하여 본 발명의 범주가 제한된다고 볼 수 없다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다:
1) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 1가의 구리 촉매와 하기 화학식 4로 표시되는 리간드 또는 이의 입체이성질체 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 염화아세틸 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있으며,
R2는 H, C1-4 알킬 또는 아세틸이고, 이때 상기 아세틸의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있으며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 3원 내지 7원의 지환족(alicyclic) 고리를 형성하고, 이때 상기 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 및 형성된 3원 내지 7원의 지환족 고리의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있으며,
R5는 H, C1-4 알킬 또는 아세틸이다.
상기 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법은 하기 단계를 추가로 포함할 수 있다:
4) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 pH를 조절하여 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
[화학식 1-1]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴이다.
본 발명은 하기 단계를 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법을 제공한다:
1) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 1가의 구리 촉매와 하기 화학식 4로 표시되는 리간드 또는 이의 입체이성질체 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 염화아세틸 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
4) 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 pH를 조절하여 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계,
[화학식 1-1]
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있으며,
R2는 H, C1-4 알킬 또는 아세틸이고, 이때 상기 아세틸의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있으며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 3원 내지 7원의 지환족(alicyclic) 고리를 형성하고, 이때 상기 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 및 형성된 3원 내지 7원의 지환족 고리의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있으며,
R5는 H, C1-4 알킬 또는 아세틸이다.
일 실시예에서, 상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 페닐의 하나 이상의 H는 C1-4 알킬로 치환될 수 있으며,
R2는 H 또는 아세틸이고, 이때 상기 아세틸의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있고,
R3 및 R4는 C1-4 알킬이거나, 또는 함께 3원 내지 7원의 지환족 고리를 형성하고,
R5는 H 또는 C1-4 알킬이다.
일 실시예에서, 상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬의 하나 이상의 H는 플루오로(F)로 치환될 수 있고, 상기 페닐의 하나 이상의 H는 메틸로 치환될 수 있으며,
R2는 H 또는 아세틸이고, 이때 상기 아세틸의 하나 이상의 H는 플루오로(F)로 치환될 수 있고,
R3 및 R4는 C1-4 알킬이거나, 또는 함께 3원 내지 7원의 지환족 고리를 형성하고,
R5는 H 또는 C1-4 알킬이다.
일 실시예에서, 상기 식에서,
R1은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴이고,
R2는 H, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고,
R3 및 R4는 메틸이거나, 또는 함께 6원의 지환족 고리를 형성하고,
R5는 H 또는 메틸이다.
본 발명에서, 상기 화학식 4로 표시되는 화합물은 1개 이상의 입체중심을 함유할 수 있으며, 이에 따라 라세미체(racemate)를 포함하는 거울상이성질체(enantiomer) 혼합물, 단일의 거울상이성질체, 부분입체이성질체(diastereomer) 혼합물 또는 단일의 부분입체이성질체로 존재할 수 있다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법은 1) 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 1가의 구리 촉매와 상기 화학식 4로 표시되는 리간드 또는 이의 입체이성질체 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 단계 1)의 1가의 구리 촉매는 염화제일구리, 브롬화 구리, 요오드화 구리 및 산화제일구리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나일 수 있으며, 구체적으로 브롬화 구리일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 1)의 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 1가의 구리 촉매 및 상기 화학식 4로 표시되는 리간드 또는 이의 입체이성질체의 몰비는 10:2:4 내지 10:0.5:0.5일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 1)은 물, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에서 수행되는 것일 수 있으며, 구체적으로 물 및 디메틸설폭사이드에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 1)은 온도를 37℃ 내지 60℃로 조절하고 10분 내지 60분 동안 교반하여 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법은 2) 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 단계 2)는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원 고리화(reductive cyclization) 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 것일 수 있다.
상기 단계 2)의 환원 고리화는 환원제 또는 환원제와 아세틸 공급원(acetyl source)을 첨가하여 수행될 수 있다.
상기 단계 2)의 환원 고리화는 환원제를 이용한 니트로 환원(nitro reduction) 또는 환원제를 이용한 니트로 환원과 아세틸 공급원을 첨가한 고리화를 포함하는 것일 수 있다.
상기 단계 2)의 환원제는 H2/10%팔라듐카본, 환원철 및 아이티온산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2)의 아세틸 공급원은 트리에틸 오소아세테이트 및 아세틸 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 2)는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 H2/10%팔라듐카본 및 트리에틸 오소아세테이트; 환원철 및 트리에틸 오소아세테이트; 또는 아이티온산나트륨과 반응시켜 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법은 3) 상기 화학식 5로 표시되는 화합물, 염화아세틸 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
상기 단계 3)의 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 암모니아수 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으며, 구체적으로 탄산칼륨 및 피리딘일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3)의 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:2.5일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3)의 염화아세틸 및 염기의 몰비는 1:2 내지 1:4일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3)의 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 염화아세틸의 몰비는 1:1 내지 1:1.5일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3)의 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 및 염기의 몰비는 1:1 내지 1:4일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3)은 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름 및 아세토나이트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에서 수행되는 것일 수 있으며, 구체적으로 염화메틸렌에서 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 3)은 다음의 단계를 포함하는 것일 수 있다:
a) 용매에 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 염화아세틸을 첨가하는 단계; 및
b) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 첨가하는 단계.
상기 단계 a)의 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 용매 대비 5(w/v)% 내지 33(w/v)%로 첨가되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 a)는 온도를 3℃ 내지 40℃로 조절하고 30분 내지 120분 동안 교반하여 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 b)는 온도를 27℃ 내지 40℃로 조절하고 10분 내지 180분 동안 교반하여 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법은 4) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 pH를 조절하여 상기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 단계 4)의 pH는 8 내지 12로 조절하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 단계 4)는 온도를 3℃ 내지 10℃로 조절하여 수행되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법은 상기 단계 3) 및 단계 4)를 in situ로 수행하는 것일 수 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있고, 상기 페닐의 하나 이상의 H는 C1-4 알킬로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, 상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬의 하나 이상의 H는 플루오로(F)로 치환될 수 있고, 상기 페닐의 하나 이상의 H는 메틸로 치환될 수 있다.
일 실시예에서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트;
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트; 및
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-메틸술포닐-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트;로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있다.
본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법은, 낮은 제조 원가를 가지며, 제조과정에서 크로마토그래피 공정이 필요하지 않고 고위험 및 고비용의 시약을 사용하지 않아 대량생산에 유리하며, 높은 수율로 제조할 수 있다.
또한, 상기 제조방법에 의하여 제조되는 화합물은 벤즈이미다졸 구조를 갖는 다른 화합물을 효과적으로 제조하는데 사용할 수 있으며, 특히 항균제, 항궤양제, 항염증 치료제로 사용 가능한 화합물의 제조를 위한 중간체로 사용할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1. 단계 1)
실시예 1-1. 4-아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 1034.8 g, 디메틸설폭사이드 701.9 g 및 탄산칼륨 144.4 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 37℃로 승온하여 30분 동안 교반하였다. 내부 온도 37℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 3.8 g, 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 7.4 g 및 정제수 344.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4-아세트아미도-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 172.5 g을 디메틸설폭사이드 38.5 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 37℃로 유지한 상태에서 60분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 345.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 128.4 g을 수득하였다(수율: 92%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.9(s, 1H), 9.8(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.0(s, 6H), 2.0(s, 3H)
실시예 1-2. 4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 899.8 g, 디메틸설폭사이드 610.3 g 및 탄산칼륨 125.6 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 60℃로 승온하여 30분 동안 교반하였다. 내부 온도 60℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 15.5 g, 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 6.4 g 및 정제수 299.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4-아미노-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 155.2 g을 디메틸설폭사이드 33.5 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 60℃로 유지한 상태에서 10분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 300.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 109.2 g을 수득하였다(수율: 90%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.7(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.1(s, 2H), 7.0(s, 1H), 3.0(s, 6H)
실시예 1-3. 4-트리플루오로아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 1010.8 g, 디메틸설폭사이드 685.6 g 및 탄산칼륨 141.1 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 45℃로 승온하여 90분 동안 교반하였다. 내부 온도 45℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 3.7 g, 트랜스-N,N-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 7.2 g 및 정제수 336.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4- 트리플루오로아세트아미도-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 163.0 g을 디메틸설폭사이드 37.6 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 45℃로 유지한 상태에서 60분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 337.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-트리플루오로아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 117.2 g을 수득하였다(수율: 86%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.9(s, 1H), 9.8(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.0(s, 6H)
실시예 1-4. 4-아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 1034.8 g, 디메틸설폭사이드 701.9 g 및 탄산칼륨 144.4 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 37℃로 승온하여 30분 동안 교반하였다. 내부 온도 37℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 3.8 g, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 5.9 g 및 정제수 344.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4-아세트아미도-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 172.5 g을 디메틸설폭사이드 38.5 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 37℃로 유지한 상태에서 60분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 345.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 125.6 g을 수득하였다(수율: 90%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.9(s, 1H), 9.8(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.0(s, 6H), 2.0(s, 3H)
실시예 1-5. 4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 899.8 g, 디메틸설폭사이드 610.3 g 및 탄산칼륨 125.6 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 60℃로 승온하여 30분 동안 교반하였다. 내부 온도 60℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 15.5 g, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 5.1 g 및 정제수 299.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4-아미노-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 155.2 g을 디메틸설폭사이드 33.5 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 60℃로 유지한 상태에서 10분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 300.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 104.3 g을 수득하였다(수율: 86%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.7(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.1(s, 2H), 7.0(s, 1H), 3.0(s, 6H)
실시예 1-6. 4-트리플루오로아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 1010.8 g, 디메틸설폭사이드 685.6 g 및 탄산칼륨 141.1 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 45℃로 승온하여 90분 동안 교반하였다. 내부 온도 45℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 3.7 g, 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산 5.8 g 및 정제수 336.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4-트리플루오로아세트아미도-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 163.0 g을 디메틸설폭사이드 37.6 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 45℃로 유지한 상태에서 60분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 337.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-트리플루오로아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 117.2 g을 수득하였다(수율: 86%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.9(s, 1H), 9.8(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.0(s, 6H)
실시예 1-7. 4-아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 1034.8 g, 디메틸설폭사이드 701.9 g 및 탄산칼륨 144.4 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 37℃로 승온하여 30분 동안 교반하였다. 내부 온도 37℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 3.8 g, 1,2-디메틸에틸렌디아민 4.6 g 및 정제수 344.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4-아세트아미도-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 172.5 g을 디메틸설폭사이드 38.5 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 37℃로 유지한 상태에서 60분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 345.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 132.6 g을 수득하였다(수율: 95%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.9(s, 1H), 9.8(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.0(s, 6H), 2.0(s, 3H)
실시예 1-8. 4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 899.8 g, 디메틸설폭사이드 610.3 g 및 탄산칼륨 125.6 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 60℃로 승온하여 30분 동안 교반하였다. 내부 온도 60℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 15.5 g, 1,2-디메틸에틸렌디아민 4.0 g 및 정제수 299.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4-아미노-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 155.2 g을 디메틸설폭사이드 33.5 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 60℃로 유지한 상태에서 10분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 300.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 117.7 g을 수득하였다(수율: 97%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.7(s, 1H), 7.6(d, 1H), 7.1(s, 2H), 7.0(s, 1H), 3.0(s, 6H)
실시예 1-9. 4-트리플루오로아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드의 제조
반응기에 정제수 1010.8 g, 디메틸설폭사이드 685.6 g 및 탄산칼륨 141.1 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 45℃로 승온하여 90분 동안 교반하였다. 내부 온도 45℃를 유지한 상태에서 브롬화구리(I) 3.7 g, 1,2-디메틸에틸렌디아민 4.5 g 및 정제수 336.9 g을 투입하여 교반하였다. 이어서, 4-트리플루오로아세트아미도-3-브로모-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 163.0 g을 디메틸설폭사이드 37.6 g으로 녹인 용액을 반응기에 투입하였다. 반응액을 45℃로 유지한 상태에서 60분 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 증류수 337.0 g을 투입하고 ice bath를 사용하여 내부 온도를 10~15℃로 냉각한 후 12시간 동안 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-트리플루오로아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 122.7 g을 수득하였다(수율: 90%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.9(s, 1H), 9.8(s, 1H), 7.3(d, 1H), 7.2(d, 1H), 3.0(s, 6H)
실시예 2. 단계 2)
실시예 2-1. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 메탄올 994.8 g 및 4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 104.3 g을 순서대로 투입하였다. 20~30℃에서 교반하여 고체를 모두 용해시킨 후 10%팔라듐카본 2.6 g을 투입하고, 내부 온도를 40℃로 승온하였다. 반응기 내부를 수소 가스로 치환시킨 후 수소 압력 0.2MPa로 가압한 상태에서 30분 동안 교반하였다. 반응기의 내부 온도를 20~30℃으로 천천히 냉각시킨 후 트리에틸 오소아세테이트 225.4 g을 투입하고 12시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액을 40℃하에서 진공농축하여 메탄올을 제거한 후 정제수 1564.5 g을 투입하였다. 20~30℃에서 12시간 동안 교반하여 결정질을 숙성시킨 후 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 96.5 g을 수득하였다(수율: 95%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 12.3, 12.2(d, 1H), 10.0, 9.8(d, 1H), 7.0, 6.9(d, 1H), 6.6, 6.5(d, 1H), 2.9(s, 6H), 2.5(s, 3H)
실시예 2-2. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 메탄올 548.2 g, 4-트리플루오로아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 138.4 g 및 트리에틸아민 45.8 g을 순서대로 투입하였다. 20~30℃에서 교반하여 고체를 모두 용해시킨 후 10%팔라듐카본 3.1 g을 투입하고, 내부 온도를 40℃로 승온하였다. 반응기 내부를 수소 가스로 치환시킨 후 수소 압력 0.2MPa로 가압한 상태에서 30분 동안 교반하였다. 반응기의 내부 온도를 20~30℃으로 천천히 냉각시킨 후 트리에틸 오소아세테이트 185.9 g을 투입하고 12시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액을 40℃하에서 진공농축하여 메탄올을 제거한 후 정제수 1840.5 g을 투입하였다. 20~30℃에서 12시간 동안 교반하여 결정질을 숙성시킨 후 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 73.7 g을 수득하였다(수율: 88%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 12.3, 12.2(d, 1H), 10.0, 9.8(d, 1H), 7.0, 6.9(d, 1H), 6.6, 6.5(d, 1H), 2.9(s, 6H), 2.5(s, 3H)
실시예 2-3. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 디메틸설폭사이드 1458.6 g, 에탄올 1046.2 g, 4-아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 132.6 g 및 아이티온산나트륨 432.0 g을 순서대로 투입하였다. 내부 온도를 90℃로 승온하여 24시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액을 40℃하에서 진공농축하여 에탄올을 제거한 후 정제수 1989.0 g을 투입하였다. 20~30℃에서 12시간 동안 교반하여 결정질을 숙성시킨 후 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 87.0 g을 수득하였다(수율: 80%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 12.3, 12.2(d, 1H), 10.0, 9.8(d, 1H), 7.0, 6.9(d, 1H), 6.6, 6.5(d, 1H), 2.9(s, 6H), 2.5(s, 3H)
실시예 2-4. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 아세트산 1387.7 g 및 4-아미노-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 132.2 g을 순서대로 투입하였다. 20~30℃에서 교반하면서 파우더타입의 환원철 65.6 g을 투입하고, 내부 온도를 70℃로 승온하여 12시간 동안 교반하였다. 반응기의 내부 온도를 20~30℃으로 천천히 냉각시킨 후 반응액을 셀라이트 여과지를 통과시켜 잔여고체를 제거하였다. 이후 트리에틸 오소아세테이트 285.6 g을 투입하고 12시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액에 정제수 1982.5 g을 투입하고 용액의 pH를 7~8로 조절한 후 20~30℃에서 12시간 동안 교반하여 결정질을 숙성시킨 후 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 96.5 g을 수득하였다(수율: 75%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 12.3, 12.2(d, 1H), 10.0, 9.8(d, 1H), 7.0, 6.9(d, 1H), 6.6, 6.5(d, 1H), 2.9(s, 6H), 2.5(s, 3H)
실시예 2-5. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 메탄올 548.2 g, 4-트리플루오로아세트아미도-3-히드록시-N,N-디메틸-5-니트로벤즈아미드 138.4 g 및 트리에틸아민 45.8 g을 순서대로 투입하였다. 20~30℃에서 1시간 동안 교반한 후 40℃하에서 진공농축하여 메탄올을 제거하였다. 농축액에 아세트산 1453.6 g을 투입하고 이어 파우더타입의 환원철 48.1 g을 투입한 후 내부 온도를 70℃로 승온하여 12시간 동안 교반하였다. 반응기의 내부 온도를 20~30℃으로 천천히 냉각시킨 후 반응액을 셀라이트 여과지를 통과시켜 잔여고체를 제거하였다. 이후 트리에틸 오소아세테이트 129.5 g을 투입하고 12시간 동안 교반하여 반응을 완결하였다. 반응액에 정제수 2076.0 g을 투입하고 용액의 pH를 7~8로 조절한 후 20~30℃에서 12시간 동안 교반하여 결정질을 숙성시킨 후 여과하고 정제수로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 73.7 g을 수득하였다(수율: 78%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 12.3, 12.2(d, 1H), 10.0, 9.8(d, 1H), 7.0, 6.9(d, 1H), 6.6, 6.5(d, 1H), 2.9(s, 6H), 2.5(s, 3H)
실시예 3. 단계 3)
실시예 3-1. 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트의 제조
반응기에 염화메틸렌 887.1 g 및 피리딘 65.0 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 3~5℃로 냉각한 후 서서히 교반하면서 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 66.7 g 및 염화아세틸 23.9 g을 순서대로 투입하고 3~5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 고체가 완전히 용해되었다가 다시 석출되는 것을 관찰한 후 반응액의 온도를 20~30℃으로 승온하여 탄산칼륨 42.0 g 및 p-톨루엔술포닐클로리드 58.0 g을 순서대로 투입하고 추가로 30분 동안 교반하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 정제수 333.5 g을 투입하여 반응을 종결하였다. 용액의 온도를 20~30℃으로 승온하면서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리 후 40℃하에서 진공농축하여 반응용매를 제거한 후 아세토니트릴 157.3 g과 정제수 200.1 g을 투입하고 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 아세토니트릴과 정제수의 혼합액으로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트 116.3 g을 수득하였다(수율: 92%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 8.0, 7.9(d, 2H), 7.5, 7.4(d, 2H), 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.0(s, 3H)
실시예 3-2. 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트의 제조
반응기에 염화메틸렌 691.6 g 및 피리딘 37.5 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 20~30℃에서 서서히 교반하면서 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 52.0 g 및 염화아세틸 18.6 g을 순서대로 투입하고 20~30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 고체가 완전히 용해되었다가 다시 석출되는 것을 관찰한 후 탄산칼륨 32.8 g 및 트리플릴클로리드 40.0 g을 순서대로 투입하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 정제수 260.0 g을 투입하여 반응을 종결하였다. 용액의 온도를 20~30℃으로 승온하면서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리 후 40℃하에서 진공농축하여 반응용매를 제거한 후 정제수 312.0 g을 투입하고 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트 76.5 g을 수득하였다(수율: 82%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H), 2.0(s, 3H)
실시예 3-3. 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트의 제조
반응기에 염화메틸렌 980.2 g 및 피리딘 26.6 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 35~40℃로 승온한 후 서서히 교반하면서 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 73.7 g 및 염화아세틸 26.4 g을 순서대로 투입하고 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 고체가 완전히 용해되었다가 다시 석출되는 것을 관찰한 후 용액의 온도를 20~30℃으로 냉각하여 탄산칼륨 46.5 g 및 메탄술포닐클로리드 38.5 g을 순서대로 투입하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 정제수 368.5 g을 투입하여 반응을 종결하였다. 용액의 온도를 20~30℃으로 승온하면서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리 후 40℃하에서 진공농축하여 반응용매를 제거한 후 메탄올 291.9 g을 투입하고 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트 91.3 g을 수득하였다(수율: 80%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H), 2.4(s, 3H), 2.0(s, 3H)
실시예 4. 단계 4)
실시예 4-1. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 메탄올 213.8 g 및 정제수 270.0 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 20~30℃에서 서서히 교반하면서 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트 90.0 g을 투입하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 30~35% 암모니아수를 이용하여 반응액의 pH를 10.0~10.2로 조절하였다. 반응액의 pH를 유지하면서 16시간 동안 3~5℃에서 추가 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올과 정제수의 혼합액으로 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 76.8 g을 수득하였다(수율: 95%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 8.0, 7.9(d, 2H), 7.5, 7.4(d, 2H), 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H), 2.4(s, 3H)
실시예 4-2. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 메탄올 130.8 g 및 정제수 165.1 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 20~30℃에서 서서히 교반하면서 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트 55.0 g을 투입하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 30~35% 암모니아수를 이용하여 반응액의 pH를 8.0~8.2로 조절하였다. 정제수 330.2 g을 추가로 투입한 후 반응액의 pH를 유지하면서 16시간 동안 3~5℃에서 추가 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올과 정제수의 혼합액으로 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 46.2 g을 수득하였다(수율: 94%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H)
실시예 4-3. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 메탄올 171.1 g 및 정제수 216.0 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 20~30℃에서 서서히 교반하면서 6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트 72.0 g을 투입하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 30~35% 암모니아수를 이용하여 반응액의 pH를 10.0~10.5로 조절하였다. 정제수 216.0 g을 추가로 투입한 후 반응액의 pH를 유지하면서 16시간 동안 3~5℃에서 추가 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올과 정제수의 혼합액으로 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 59.3 g을 수득하였다(수율: 94%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H), 2.4(s, 3H)
실시예 5. 단계 3) + 단계 4) (in situ)
실시예 5-1. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 염화메틸렌 663.7 g 및 피리딘 48.7 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 3~5℃로 냉각한 후 서서히 교반하면서 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 50.0 g 및 염화아세틸 17.9 g을 순서대로 투입하고 3~5℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액에 고체가 완전히 용해되었다가 다시 석출되는 것을 관찰한 후 반응액의 온도를 20~30℃으로 승온하여 탄산칼륨 31.5 g 및 p-톨루엔술포닐클로리드 87.0 g을 순서대로 투입하고 추가로 30분 동안 교반하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 정제수 50.0 g 및 테트라 n-부틸암모늄브롬화물 7.4 g을 투입하였다. 반응액을 강하게 교반하면서 탄산칼륨 157.6 g을 투입하여 16시간 동안 반응을 지속하였다. 정제수 250.0 g을 투입하고 반응액의 pH를 5~7로 조절하여 반응을 종결하였다. 용액의 온도를 20~30℃으로 승온하면서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리 후 40℃하에서 진공농축하여 반응용매를 제거한 후 메탄올 118.8 g과 정제수 150.0 g을 투입하고 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올과 정제수의 혼합액으로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 76.7 g 을 수득하였다(수율: 90%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 8.0, 7.9(d, 2H), 7.5, 7.4(d, 2H), 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H), 2.4(s, 3H)
실시예 5-2. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 염화메틸렌 663.6 g 및 피리딘 36.1 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 20~30℃에서 서서히 교반하면서 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 50.0 g 및 염화아세틸 17.9 g을 순서대로 투입하고 20~30℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 고체가 완전히 용해되었다가 다시 석출되는 것을 관찰한 후 탄산칼륨 31.5 g 및 트리플릴클로리드 76.9 g을 순서대로 투입하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 정제수 50.0 g 및 테트라 n-부틸암모늄브롬화물 7.4 g을 투입하였다. 반응액을 강하게 교반하면서 30~35% 암모니아수 44.0 g을 투입하여 16시간 동안 반응을 지속하였다. 정제수 250.0 g을 투입하고 반응액의 pH를 5~7로 조절하여 반응을 종결하였다. 용액의 온도를 20~30℃으로 승온하면서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리 후 40℃하에서 진공농축하여 반응용매를 제거한 후 메탄올 118.8 g과 정제수 450.0 g을 투입하고 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올과 정제수의 혼합액으로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 64.1 g을 수득하였다(수율: 80%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H)
실시예 5-3. 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드의 제조
반응기에 염화메틸렌 663.5 g 및 피리딘 18.0 g의 혼합액을 준비하였다. 용액을 35~40℃로 승온한 후 서서히 교반하면서 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 50.0 g 및 염화아세틸 17.9 g을 순서대로 투입하고 40℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응액에 고체가 완전히 용해되었다가 다시 석출되는 것을 관찰한 후 용액의 온도를 20~30℃으로 냉각하여 탄산칼륨 31.5 g 및 메탄술포닐클로리드 52.2 g을 순서대로 투입하고 추가로 3시간 동안 교반하였다. Ice bath를 사용하여 내부 온도를 3~5℃로 천천히 냉각하고 정제수 50.0 g 및 테트라 n-부틸암모늄브롬화물 7.4 g을 투입하였다. 반응액을 강하게 교반하면서 30~35% 암모니아수 88.0 g을 투입하여 16시간 동안 반응을 지속하였다. 정제수 250.0 g을 투입하고 반응액의 pH를 5~7로 조절하여 반응을 종결하였다. 용액의 온도를 20~30℃으로 승온하면서 1시간 동안 교반하였다. 유기층을 분리 후 40℃하에서 진공농축하여 반응용매를 제거한 후 메탄올 118.8 g과 정제수 300.0 g을 투입하고 교반하여 결정화하였다. 생성된 결정을 여과하고 메탄올과 정제수의 혼합액으로 여과물을 세척하였다. 얻어진 고체를 40℃에서 진공건조하여 4-히드록시-N,N,2-트리메틸-1-(메틸술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-6-카복시아미드 53.6 g을 수득하였다(수율: 80%).
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): 10.4(s, 1H), 7.3(s, 1H), 6.7(s, 1H), 3.0, 2.9(d, 6H), 2.8(s, 3H), 2.4(s, 3H)
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시예일뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (28)
1) 하기 화학식 3으로 표시되는 화합물을 1가의 구리 촉매와 하기 화학식 4로 표시되는 리간드 또는 이의 입체이성질체 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
2) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 염화아세틸 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있으며,
R2는 H, C1-4 알킬 또는 아세틸이고, 이때 상기 아세틸의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있으며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 3원 내지 7원의 지환족(alicyclic) 고리를 형성하고, 이때 상기 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 및 형성된 3원 내지 7원의 지환족 고리의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있으며,
R5는 H, C1-4 알킬 또는 아세틸이다.
2) 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 반응시켜 하기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
3) 하기 화학식 5로 표시되는 화합물, 염화아세틸 및 하기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 포함하는,
벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
[화학식 1]
[화학식 2]
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
[화학식 6]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있으며,
R2는 H, C1-4 알킬 또는 아세틸이고, 이때 상기 아세틸의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있으며,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, C1-4 알킬 및 C3-7 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 함께 3원 내지 7원의 지환족(alicyclic) 고리를 형성하고, 이때 상기 C1-4 알킬, C3-7 시클로알킬 및 형성된 3원 내지 7원의 지환족 고리의 하나 이상의 H는 할로겐으로 치환될 수 있으며,
R5는 H, C1-4 알킬 또는 아세틸이다.
제1항에 있어서, 상기 식에서,
R1은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴이고,
R2는 H, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고,
R3 및 R4는 메틸이거나, 또는 함께 6원의 지환족 고리를 형성하고,
R5는 H 또는 메틸인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
R1은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴이고,
R2는 H, 아세틸 또는 트리플루오로아세틸이고,
R3 및 R4는 메틸이거나, 또는 함께 6원의 지환족 고리를 형성하고,
R5는 H 또는 메틸인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 4) 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 pH를 조절하여 하기 화학식 1-1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
[화학식 1-1]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있다.
[화학식 1-1]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있다.
제1항 또는 제3항에 있어서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 1)의 1가의 구리 촉매는 염화제일구리, 브롬화 구리, 요오드화 구리 및 산화제일구리로 이루어진 군으로부터 선택된 하나인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 1)의 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물, 1가의 구리 촉매 및 상기 화학식 4로 표시되는 리간드 또는 이의 입체이성질체의 몰비는 10:2:4 내지 10:0.5:0.5인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 1)은 물, 아세토니트릴, 테트라히드로퓨란, 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드 및 1,4-디옥산으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에서 수행되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 1)은 온도를 37℃ 내지 60℃로 조절하고 10분 내지 60분 동안 교반하여 수행되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 2)는 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 환원 고리화(reductive cyclization) 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 제조하는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 2)의 환원 고리화는 환원제 또는 환원제와 아세틸 공급원을 첨가하여 수행되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 환원제는 H2/10%팔라듐카본, 환원철 및 아이티온산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제10항에 있어서, 상기 아세틸 공급원은 트리에틸 오소아세테이트 및 아세틸 아세톤으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 3)의 염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 암모니아수 및 피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 3)의 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 몰비는 1:1 내지 1:2.5인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 3)의 염화아세틸 및 염기의 몰비는 1:2 내지 1:4인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 3)의 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 염화아세틸의 몰비는 1:1 내지 1:1.5인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 3)의 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물 및 염기의 몰비는 1:1 내지 1:4인 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제1항에 있어서, 단계 3)은 아세톤, 메틸에틸케톤, 에틸 아세테이트, 염화메틸렌, 클로로포름 및 아세토나이트릴로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 용매에서 수행되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제18항에 있어서, 단계 3)은 다음의 단계를 포함하는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법:
a) 용매에 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 염화아세틸을 첨가하는 단계; 및
b) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 첨가하는 단계.
a) 용매에 상기 화학식 5로 표시되는 화합물 및 염화아세틸을 첨가하는 단계; 및
b) 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 염기 존재 하에 첨가하는 단계.
제19항에 있어서, 단계 a)의 상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 용매 대비 5(w/v)% 내지 33(w/v)%로 첨가되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제19항에 있어서, 단계 a)는 온도를 3℃ 내지 40℃로 조절하고 30분 내지 120분 동안 교반하여 수행되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제19항에 있어서, 단계 b)는 온도를 27℃ 내지 40℃로 조절하고 10분 내지 180분 동안 교반하여 수행되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제3항에 있어서, 단계 4)의 pH는 8 내지 12로 조절하는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제3항에 있어서, 단계 4)는 온도를 3℃ 내지 10℃로 조절하여 수행되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
제3항에 있어서, 단계 3) 및 단계 4)는 in situ로 수행되는 것인, 벤즈이미다졸 유도체의 제조방법.
하기 화학식 1로 표시되는 화합물:
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있다.
[화학식 1]
상기 식에서,
R1은 C1-4 알킬 또는 페닐이고, 이때 상기 C1-4 알킬 및 페닐의 하나 이상의 H는 할로겐 또는 C1-4 알킬로 치환될 수 있다.
제26항에 있어서, R1은 메틸, 트리플루오로메틸 또는 톨릴인 것인, 화합물.
제26항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트;
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트; 및
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-메틸술포닐-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트;로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-토실-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트;
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-((트리플루오로메틸)술포닐)-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트; 및
6-(디메틸카바모일)-2-메틸-1-메틸술포닐-1H-벤조[d]이미다졸-4-일 아세테이트;로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
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| PCT/KR2022/021316 WO2023128525A1 (en) | 2021-12-27 | 2022-12-26 | Method for preparation of benzimidazole derivatives |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR102689851B1 (ko) * | 2023-09-26 | 2024-07-30 | 스마트바이오팜 주식회사 | 테고프라잔 중간체를 제조하는 방법 및 이에 사용되는 신규 중간체 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004054984A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | 4-substituted benzimidazoles and their use as inhibitors of gastric secretion |
| WO2007072146A1 (en) | 2005-12-19 | 2007-06-28 | Pfizer Japan Inc. | Chromane substituted benzimidazoles and their use as acid pump inhibitors |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004054984A1 (en) | 2002-12-13 | 2004-07-01 | Altana Pharma Ag | 4-substituted benzimidazoles and their use as inhibitors of gastric secretion |
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| WO2023128525A1 (en) | 2023-07-06 |
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