JP2010504317A - 選択的アシッドポンプ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
(式中、R1、R2、R3、R4、A及びEは、それぞれ本明細書中に記載された通りである)の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩、又は薬学的に許容しうる塩、及び上記化合物を含有する組成物、並びにアシッドポンプアンタゴニスト活性により媒介される状態、例えば、限定されないが胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流性疾患(GERD)、咽喉頭逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID−誘導潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性胃食道逆流症(NERD)、内臓痛、癌、胸焼け、悪心、食道炎、えん下困難、過流涎、気道障害又はぜん息の処置のための、上記化合物を含む処置方法及び使用に関する。
Description
Sciences, 1995, 40, 3S−23S;Sachs et. al., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277−305.)。しかし、PPIと異なり、アシッドポンプアンタゴニストは、H+/K+−ATPaseの可逆的カリウム競合阻害を介して酸分泌を阻害する。SCH28080は、上記可逆的阻害剤の1つであり、広く研究されてきた。他のより新しい薬剤(レバプラザン(revaprazan)、ソラプラザン(soraprazan)、AZD−0865およびCS−526)は、ヒトにおけるそれらの有効性を確認する臨床試験に入った(Pope, A.;Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14, 323−5;Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041−1049.)。一般に、アシッドポンプアンタゴニストは、種々の疾患(胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流性疾患(GERD)、咽喉頭逆流症(laryngopharyngeal reflux disease)、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)誘導潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性胃食道逆流症(non−erosive reflux disease)(NERD)、内臓痛、癌、胸焼け、悪心、食道炎、えん下困難、過流涎、気道障害又はぜん息を含むさまざまな疾患(本明細書以後では「APA疾患」と呼ぶ;Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Suppl. 3A), 65S−71S;Ki−Baik Hahm et al., J. Clin. Biochem. Nutr., 2006, 38, (1), 1−8 .)の処置ために有用であることが見いだされる。
R1は、非置換であるか又はヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ−置換C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル−置換C3−C7シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ−置換アリール基、ヘテロアリール基及びハロゲン−置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基を示し;
R2は、水素原子又は非置換であるか若しくはヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基を示し;
R3及びR4は独立して、水素原子、又は非置換であるか若しくは重水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基及びC3−C7シクロアルキル基からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はヘテロアリール基を示し;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基、及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された4〜6員の複素環式基を形成し;
Aは、非置換であるか又はハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ−置換C1−C6アルキル基、−NR5SO2R6及び−CONR7R8からなる群より独立して選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基を示し;
R5、R7及びR8は独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し;
R6は、C1−C6アルキル基を示し;そして
Eは、酸素原子又はNHを示す]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の化合物において:
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、並びに4〜7員複素環式基の置換基及びAの置換基がC1−C6アルキル基である場合、このC1−C6アルキル基は、1〜6個の炭素原子を有する直鎖基又は分枝鎖基であり得、そして例としては、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、1−エチルプロピル及びヘキシルが挙げられる。これらのうち、C1−C2アルキルがより好ましく;メチルがより好ましい。
(a) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ−置換C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル−置換C3−C7シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ−置換アリール基、ヘテロアリール基及びハロゲン−置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基である;
(b) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基である;
(c) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基で置換されたC1−C6アルキル基である;
(d) R1が、ヒドロキシ基、C1−C3アルコキシ基、イソオキサゾール基、チアゾリル基又はピラゾリル基で置換されたC2−C3アルキル基である;
(e) R1が、ヒドロキシ基、メトキシ基又はイソオキサゾール基で置換されたC2−C3アルキル基である;
(f) R2が、非置換であるか又はヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基である;
(g) R2がC1−C6アルキル基である;
(h) R2がC1−C3アルキル基である;
(i) R2がメチル基である;
(j) R3及びR4が独立して、水素原子、又は非置換であるか若しくは重水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基及びC3−C7シクロアルキル基からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はヘテロアリール基である;
(k) R3及びR4は独立して、非置換であるか又はヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より選択された1つの置換基で置換されたC1−C6アルキル基、又は−CD3である;
(l) R3及びR4は独立して水素原子、非置換であるか若しくはヒドロキシ基で置換されたC1−C3アルキル基又は−CD3である;
(m) R3及びR4が独立して、水素原子、メチル基、−CD3又は2−ヒドロキシエチル基である;
(n) R3及びR4が独立して、メチル基、−CD3又は2−ヒドロキシエチル基である;
(o) R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか又はヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基、及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換される4〜6員複素環式基を形成する;
(p) R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリノ基を形成する;
(q) R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基及びヒドロキシ−C1−C3アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された、ピペラジニル基又はモルホリノ基を形成する;
(r) R3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共にモルホリノ基を形成する;
(s) Aが、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ−置換C1−C6アルキル基、−NR5SO2R6及び−CONR7R8からなる群より独立して選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基である;
(t) Aが、非置換であるか又は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基である;
(u) Aが、非置換であるか又は水素原子、フッ素原子、メチル基及びヒドロキシメチル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換されたアリール基である;
(v) Aが、非置換であるか又はハロゲン原子で置換されたアリール基である;
(w) Aが、非置換であるか又はフッ素原子で置換されたフェニル基である;
(x) R5が水素原子又はC1−C6アルキル基である;
(y) R5が水素原子又はメチル基である;
(z) R6がC1−C4アルキル基である;
(aa) R6がメチル基である
(bb) R7が水素原子又はC1−C6アルキル基である;
(cc) R7が水素原子又はメチル基である;
(dd) R8が水素原子又はC1−C6アルキル基である;
(ee) R8が水素原子又はメチル基である;
(ff) Eが酸素原子である、
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩(それぞれ本明細書において記載されるとおり)である。
(A) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基及びヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基であり;R2がC1−C6アルキル基であり;R3及びR4が独立して、水素原子、又は非置換であるか若しくは重水素、ヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキルであり;又はR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された4〜6員複素環式基を形成し;Aが、非置換であるか又はハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ−置換C1−C6アルキル基、−NR5SO2R6及び−CONR7R8からなる群より独立して選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基であり;R5、R7及びR8が独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基であり;そしてR6がC1−C6アルキル基であり;そしてEが酸素原子である;
(B) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基であり;R2がC1−C6アルキル基であり;R3及びR4が独立して、水素原子、非置換であるか若しくはヒドロキシ基で置換されたC1−C3アルキル基又は−CD3であり;又はR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリノ基を形成し;Aが、非置換であるか又はハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ−置換C1−C6アルキル基、−NR5SO2R6及び−CONR7R8からなる群より独立して選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基であり;R5、R7及びR8が独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基であり;そしてR6がC1−C6アルキル基であり;そしてEが酸素原子である;
(C) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基であり;R2がC1−C6アルキル基であり;R3及びR4は独立して、水素原子、非置換であるか若しくはヒドロキシ基で置換されたC1−C3アルキル基又は−CD3であり;又はR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリノ基を形成し;Aが、非置換であるか又は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基である;
(D) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基であり;R2がメチル基であり;R3及びR4が独立して、水素原子、メチル基、−CD3又は2−ヒドロキシエチル基であり;又はR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基又はモルホリノ基を形成し;Aが、非置換であるか又は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基である;
(E) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基であり;R2がメチル基であり;R3及びR4が独立して、水素原子、メチル基、−CD3又は2−ヒドロキシエチル基であり;又はR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、ヒドロキシ−C1−C3アルキル基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−CrC6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された、ピペラジニル又はモルホリノ基を形成し;Aが、非置換であるか又は水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基である;
(F) R1が、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基で置換されたC1−C6アルキル基であり;R2がC1−C6アルキル基であり;R3及びR4が独立して、水素原子、メチル基、−CD3又は2−ヒドロキシエチル基であり;又はR3及びR4が、それらが結合している窒素原子と共にモルホリノ基を形成し;Aが、非置換であるか又はハロゲン原子で置換されたアリール基であり;そしてEが酸素原子である、
式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩(それぞれ本明細書中に記載されるとおり)である。
(−)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(−)−8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド
8−(4−フルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
N,N−ジ[2H3]メチル−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[8,7−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[8,7−d]イミダゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノン
からなる群より選択された化合物又はその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明の化合物は、この種類の化合物の製造についてよく知られている種々の方法により、例えば以下の方法A及びBにおいて示されるように製造され得る。
これは、Eが酸素原子である式(Ia)の化合物の製造を説明する。
この工程において、化合物(IV)は、式(II)の化合物(これは市販されているか、又はWO 2004054984に記載される方法により製造され得る)のアミノ基の、酸無水物(III)とのアミド形成により製造される。
この工程では、式(VI)の化合物は、式(IV)の化合物の、式(V)の化合物との求核置換により製造される。
この工程では、式(VII)の化合物は、式(Vl)の化合物の還元及び環化により製造される。
この工程では、式(VIII)の化合物は、式(VII)の化合物のハロゲン原子の、金属シアン化物との置換(A4a)、続いて加水分解(A4b)により製造される。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。 適切な溶媒の例としては: 脂肪族炭化水素類、例えばハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、1−メチルピロリジン−2−オン及びヘキサメチルホスホリックトリアミドが挙げられ;これらの溶媒のうち、N,N−ジメチルホルムアミドが好ましい。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。 適切な溶媒の例としては: エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール、ブタノール及びエチレングリコール;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;水;又はこれらの混合溶媒が挙げられる。これらの溶媒のうち、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン又はエチレングリコールが好ましい。
この工程において、化合物(X)は、式(VIII)の化合物の、式(IX)の化合物(これは市販されているか又はJ. Org. Chem.、5935 (1990)及びCanadian Journal of Chemistry、2028 (1993)に記載される)とのアミド化により製造される。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては: エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルホスホリックトリアミド;アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール及びブタノール;カルボン酸類、例えば酢酸又はギ酸が挙げられ;これらの溶媒のうち、メタノールが好ましい。
この工程では、化合物(XII)は、式(X)の化合物とEshenmoser塩(ヨウ化N,N−ジメチルメチレンイミニウム)とのMannich反応(A6a)、続いて式(XI)の化合物とのカップリング反応(A6b)により製造される。式(XI)の化合物は、市販されているか、又はJ. Am. Chem. Soc、1994、116、5985−5986に記載される方法により製造され得る。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。 反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。 適切な溶媒の例としては: ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルホスホリックトリアミド;ニトリル類、例えばアセトニトリル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホランが挙げられる。これらの溶媒のうち、N,N−ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンが好ましい。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては: 芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルホスホリックトリアミド;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;ケトン類、例えばアセトン及びジエチルケトンが挙げられる。これらの溶媒のうち、トルエンが好ましい。
この工程では、化合物(Ia)は、式(XII)の化合物の還元(A7a)、続いて環形成反応(A7b)により製造される。
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては: ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;アルコール類、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、2−プロパノール及びブタノール;又はこれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、メタノール又はテトラヒドロフランが好ましい。
この反応は、溶媒の存在下でなされ得る。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては:脂肪族炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン及び石油エーテル;ハロゲン化炭化水素類、例えばジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素及び1,2−ジクロロエタン;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルホスホリックトリアミド;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリルが挙げられる。これらのうち、テトラヒドロフラン又はトルエンが好ましい。
R1、R2、R3、R4又はAがヒドロキシ基を有する場合、必要であれば、ヒドロキシ基を保護することにより反応が達成され得る。
R1a、R2a、R3a、R4a又はAaが保護されたヒドロキシ基を有する場合、脱保護反応を後で行い、ヒドロキシ基を生じる。この反応は、T. W. Greene et al.、Protective Groups in Organic Synthesis、369−453、(1999)(その開示は参照により本明細書に加入される)により詳細に記載される。以下は保護基tert−ブチルジメチルシリルを含む典型的な反応を例示する。
これは、EがNHである式(Ia)の化合物の製造を説明する。
この工程では、化合物(XIV)は、式(XIII)の化合物(これは市販されているか、又はWO2004087701に記載される方法により製造れされ得る)の、式(V)の化合物との求核置換により製造される。この反応は、方法Aの工程A2において記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程では、化合物(XV)は、式(XIV)の化合物の還元により製造される。この反応は、方法Aの工程A3に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
この工程では、化合物(XVII)は、式(XV)の化合物の、式(XVI)の化合物とのイミン形成(B3a)、続いて臭化ビニルマグネシウムとの反応(B3b)により製造される。
(B3a) イミン形成
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。 適切な溶媒の例としては: エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン及びニトロベンゼン;アミド類、例えばホルムアミド、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド及びヘキサメチルホスホリックトリアミド;ニトリル類、例えばアセトニトリル及びベンゾニトリル;スルホキシド類、例えばジメチルスルホキシド及びスルホラン;又はこれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、トルエンが好ましい。
この反応は、溶媒の存在下でなされ得る。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては:脂肪族炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン及び石油エーテル;エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素類、例えばベンゼン及びトルエンが挙げられる;これらのうち、テトラヒドロフランが好ましい。
この工程では、化合物(XVIII)は、式(XVII)の化合物の熱によるアミノ−Claisen転位(B4a)、続いて環化(B4b)により製造される。
(B4a) アミノ−Claisen転位
この反応は、通常かつ好ましくは溶媒の存在下でなされる。反応又は含まれる試薬に対して不利な影響を有さず、かつ試薬を少なくともある程度まで溶解させることができるならば、使用される溶媒の性質に関して特に制限はない。適切な溶媒の例としては: エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン;芳香族炭化水素類、例えばベンゼン、トルエン及びキシレン;又はこれらの混合溶媒が挙げられる。これらのうち、トルエンが好ましい。
この反応は、通常かつ好ましくは、無機酸類、例えばスルホン酸及びリン酸、並びに水の存在下でなされる。両方が溶媒及び縮合剤として使用され得る。これらのうち、リン酸水溶液が好ましい。
この工程では、式(Ib)の化合物は、ハロゲン原子を式(XVIII)の化合物内でカルボキシル基に変換すること、続いて式(IX)の化合物とのアミド化により製造される。この反応は、方法Aの工程A4及びA5に記載される条件と同じ条件下で行われ得る。
本発明の化合物は経口投与され得る。経口投与は、化合物が胃腸管に入るような嚥下を含み得、又はそれによって化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が使用され得る。
本発明の化合物はまた、血流、筋肉、および内部器官に直接投与され得る。非経口投与に適した手段としては、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋内、および皮下が挙げられる。非経口投与に適した装置としては、針(マイクロニードルを含む)注射器、無針注射器、および注入技法が挙げられる。
本発明の化合物はまた、皮膚または粘膜に、すなわち皮膚的または経皮的に局所投与し得る。このための典型的な製剤としては、ゲル、ヒドロゲル、ローション、液剤、クリーム、軟膏、散剤、包帯剤、フォーム、フィルム、皮膚パッチ、ウェハー、インプラント、スポンジ、ファイバー、包帯、およびミクロエマルションが挙げられる。リポソームも使用し得る。典型的な担体としては、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコール、およびプロピレングリコールが挙げられる。浸透促進剤を組み込んでもよく、例えば、J Pharm Sci, 88(10), 955−958, FinninおよびMorgan(October 1999)を参照のこと。
本発明の化合物は、典型的には乾燥粉末吸入器から乾燥粉末の形態で(単独で、例えばラクトースとの乾燥ブレンドの混合物として、または例えばリン脂質(例えばホスファチジルコリン)と混合した混合成分粒子として)、又は加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザ(好ましくは、微細ミストを生成するために電気流体力学を用いたアトマイザ)若しくはネブライザからエアロゾルスプレーとして、適切な噴射剤(例えば1,1,1,2−テトラフルオロエタンまたは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパン)を用いて又は用いずに、鼻腔内または吸入によって投与することもできる。鼻腔内用途について、粉剤は、生体接着剤、例えばキトサン、またはシクロデキストリンを含み得る。
本発明の化合物は、例えば坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で、直腸または膣に投与され得る。カカオ脂は伝統的な坐剤基剤であるが、種々の代替物を適宜使用し得る。
本発明の化合物は、前述のいずれかの投与様式での使用のためにそれらの溶解度、溶解速度、味マスキング、バイオアベイラビリティ、および/または安定性を改善するために、可溶性高分子実体(例えばシクロデキストリンおよびその適切な誘導体、またはポリエチレングリコール含有ポリマー)と組み合わせてもよい。
例えば特定の疾患または状態を治療する目的のために、活性化合物の組合せを投与することは望ましくあり得るので、少なくともその1つが本発明による化合物を含有する2つ又はそれ以上の医薬組成物は、組成物の併用投与(coadministration)に適したキットの形態で都合よく組み合わせられ得ることは本発明の範囲内である。
ヒト患者への投与について、本発明の化合物の総日用量は、当然ながら投与様式によって、典型的に約0.05mgから約500mgの範囲、好ましくは約0.1mgから約400mgの範囲、より好ましくは約0.5mgから約300mgの範囲である。例えば、経口投与は、約1mgから約300mgの総日用量を必要とし得るが、静脈内投与は約0.5mgから約100mgしか必要としないかもしれない。この総日用量は、単回用量または分割用量で投与され得る。
上で考察したように、本発明の化合物はアシッドポンプ阻害活性を示す。本発明のアシッドポンプアンタゴニストは、特に胃食道逆流性疾患の処置において、別の薬理活性化合物と、又は2つ若しくはそれ以上の他の薬理活性化合物と有効に組み合わせられ得る。例えば、アシッドポンプアンタゴニスト、特に上で定義された式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩は、以下より選択される1つ若しくはそれ以上の薬剤と組み合わせて、同時に、連続して、又は別々に投与され得る:
(i) ヒスタミンH2受容体アンタゴニスト、例えばラニチジン、ラフチジン、ニザチジン、シメチジン、ファモチジン及びロキサチジン;
(ii) プロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール、エソメプラゾール、パントプラゾール、ラベプラゾール、テナトプラゾール、イラプラゾール及びランソプラゾール;
(iii) 経口制酸混合物、例えばMaalox(登録商標)、Aludrox(登録商標)及びGaviscon(登録商標);
(iv) 粘膜保護剤、例えばポラプレジンク(polaprezinc)、エカベトナトリウム、レバミピド、テプレノン、セトラキサート、スクラルフェート、クロロピリン−銅(chloropylline−copper)及びプラウノトール;
(v) 抗胃(anti−gastric)薬剤、例えば抗ガストリンワクチン、イトリグルミド(itriglumide)及びZ−360;
(vi) 5−HT3アンタゴニスト、例えばドラセトロン、パロノセトロン、アロセトロン、アザセトロン、ラモセトロン、ミトラザピン(mitrazapine)、グラニセトロン、トロピセトロン、E−3620、オンダンセトロン及びインジセトロン;
(vii) 5−HT4アゴニスト、例えばテガセロド、モサプリド、シニタプリド及びオキシトリプタン(oxtriptane);
(viii) 緩下薬、例えばTrifyba(登録商標)、Fybogel(登録商標)、Konsyl(登録商標)、Isogel(登録商標)、Regulan(登録商標)、Celevac(登録商標)及びNormacol(登録商標);
(ix) GABABアゴニスト、例えばバクロフェン及びAZD−3355;
(x) GABABアンタゴニスト、例えばGAS−360及びSGS−742;
(xi) カルシウムチャネル遮断薬、例えばアラニジピン、ラシジピン、フェロジピン(falodipine)、アゼルニジピン、クリニジピン(clinidipine)、ロメリジン、ジルチアゼム、ガロパミル、エホニジピン、ニソルジピン、アムロジピン、レルカニジピン、ベバントロール、ニカルジピン、イスラジピン、ベニジピン、ベラパミル、ニトレンジピン、バルニジピン、プロパフェノン、マニジピン、ベプリジル、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン及びファスジル;
(xii) ドパミンアンタゴニスト、例えばメトクロプラミド、ドンペリドン及びレボスルピリド;
(xiii) タキキニン(NK)アンタゴニスト、特にNK−3、NK−2及びNK−1アンタゴニスト、例えばネパズタント(nepadutant)、サレズタント(saredutant)、タルネタント(talnetant)、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]ナフチリジン(naphthridine)−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、ラネピタント(lanepitant)、ダピタント(dapitant)及び3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]メチルアミノ]−2−フェニル−ピペリジン(2S,3S);
(xiv) ヘリコバクターピロリ感染薬、例えばクラリスロマイシン、ロキシスロマイシン、ロキタマイシン、フルリスロマイシン(flurithromycin)、テリスロマイシン、アモキシシリン、アンピシリン、テモシリン、バカンピシリン、アスポキシシリン、スルタミシリン、ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス;
(xv) 酸化窒素シンターゼ阻害剤、例えばGW−274150、チルアルギニン(tilarginine)、P54、グアニジノエチルジスルフィド及びニトロフルルビプロフェン;
(xvi) バニロイド受容体1アンタゴニスト、例えばAMG−517及びGW−705498;
(xvii) ムスカリン性受容体アンタゴニスト、例えばトロスピウム、ソリフェナシン、トルテロジン、チオトロピウム、シメトロピウム、オキシトロピウム、イプラトロピウム、チキジウム、ダリフェナシン及びイミダフェナシン;
(xviii) カルモジュリンアンタゴニスト、例えばスクアラミン及びDY−9760;
(xix) カリウムチャネルアゴニスト、例えばピナシジル、チリソロール、ニコランジル、NS−8及びレチガビン;
(xx) ベータ−1アゴニスト、例えばドブタミン、デノパミン、キサモテロール、デノパミン、ドカルパミン及びキサモテロール;
(xxi) ベータ−2アゴニスト、例えばサルブタモール;テルブタリン、アルフォルモテロール、メルアドリン、マブテロール、リトドリン、フェノテロール、クレンブテロール、フォルモテロール、プロカテロール、ツロブテロール、ピルブテロール、バンブテロール、ツロブテロール、ドペキサミン及びレボサルブタモール;
(xxii) ベータアゴニスト、例えばイソプロテレノール及びテルブタリン;
(xxiii) アルファ2アゴニスト、例えばクロニジン、メデトミジン、ロフェキシジン、モクソニジン、チザニジン、グアンファシン、グアナベンズ、タリペキソール及びデクスメデトミジン;
(xxiv) エンドセリンAアンタゴニスト、例えばボンセタン(bonsetan)、アトラセンタン、アンブリセンタン、クラゾセンタン、シタクスセンタン、ファンドセンタン(fandosentan)及びダルセンタン(darusentan);
(xxv) オピオイドμアゴニスト、例えばモルヒネ、フェンタニル及びロペラミド;
(xxvi) オピオイドμアンタゴニスト、例えばナロキソン、ブプレノルフィン及びアルビモパン;
(xxvii) モチリンアゴニスト、例えばエリスロマイシン、ミテムシナル、SLV−305及びアチルモチン(atilmotin);
(xxviii) グレリンアゴニスト、例えばカプロモレリン(capromorelin)及びTZP−101;
(xxix) AchE放出刺激剤、例えばZ−338及びKW−5092;
(xxx) CCK−Bアンタゴニスト、例えばイトリグルミド(itriglumide)、YF−476及びS−0509;
(xxxi) グルカゴンアンタゴニスト、例えばNN−2501及びA−770077;
(xxxii) ピペラシリン、レナンピシリン、テトラサイクリン、メトロニダゾール、クエン酸ビスマス及び次サリチル酸ビスマス;
(xxxiii) グルカゴン様ペプチド−1 (GLP−1)アンタゴニスト、例えばPNU−126814;
(xxxiv) 小コンダクタンスカルシウム−活性化カリウムチャネル3 (SK−3)アンタゴニスト、例えばアパミン、デクアリニウム、アトラクリウム、パンクロニウム及びツボクラリン、
(xxxv) mGluR5アンタゴニスト(anatagonists)、例えばADX−10059及びAFQ−056;
(xxxvi) 5−HT3アゴニスト、例えばプモセトラグ(pumosetrag)(DDP733);
(xxxvii) mGluR8アゴニスト、例えば(S)−3,4−DCPG及びmGluR8−A。
本発明の化合物のアシッドポンプ阻害活性及び他の生物学的活性を以下の手順により決定した。記号はそれらの通常の意味を有する: mL (ミリリットル)、μL (マイクロリットル)、Kg (キログラム)、g (グラム)、mg (ミリグラム)、μg (マイクログラム)、pmol (ピコモル)、mmol (ミリモル)、M (モル質量(m3/mol))、mM (ミリモル量)、μM (マイクロモル量)、quant.(定量的収率)、nm (ナノメートル)、min (分)、Cat# (カタログ番号)、mV (ミリボルト)、ms (ミリ秒)、i.p.(腹腔内)。
ブタ胃H+/K+−ATPase阻害アッセイのためのブタ胃小胞を、新鮮なブタ胃の粘膜から、好適なポリテトラフルオロエチレン(Teflone(登録商標))ホモジナイザーを用いたホモジナイゼーションにより0.25Mショ糖中4℃にて調製した。粗ペレットを20,000gで30分間の遠心分離により取り出した。次いで上清を100,000gにて30分間遠心分離した。生じたペレットを0.25Mショ糖に再懸濁し、次いで密度勾配遠心分離に132,000gで90分間かけた。胃小胞を、7% FicollTM PM400(Amersham Biosciences)を含有する0.25Mショ糖層上の界面から集めた。この手順を寒冷室で行った。
イオン漏出ブタ胃H+/K+−ATPase阻害を、Biochemical Pharmacology、1988、37、2231−2236に記載される改良法に従って測定した。
単離された小胞を凍結乾燥し、次いで使用するまでディープ・フリーザーで保存した。酵素アッセイのために、凍結乾燥した小胞を40mM Bis−tris(37℃でpH 6.4)を含有する3mM MgSO4を用いて再構成した。
5mM KCl、3mM Na2ATP、3mM MgSO4及び1.0μgの再構成した小胞を30分間37℃にて最終60μlの反応混合物(40mM Bis−tris、pH 6.4)中で試験化合物と共に又は試験化合物無しでインキュベートして酵素反応を行った。10% ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)を加えることにより酵素反応を停止させた。ATPから放出された無機ホスフェートを、15mM酢酸亜鉛水和物中の1部の35mM モリブデン酸アンモニウム四水和物及び4部の10%アスコルビン酸(pH 5.0)の混合物と共にインキュベートしてリンモリブデン酸塩(750nmに光学密度を有する)を生じることにより検出した。全ての実施例の化合物は、強力な阻害活性を示した。
イオンタイトブタ胃H+/K+−ATPase阻害を、Biochemical Pharmacology、1988、37、2231−2236に記載される改良法に従って測定した。
単離された小胞を使用するまでディープフリーザーで保存した。酵素アッセイのために、小胞を、3mM MgSO4含有5mM Tris(37℃でpH7.4)で希釈した。
150mM KCl、3mM Na2ATP、3mM MgSO4、15μM バリノマイシン及び3.0μgの小胞を30分間37℃にて最終60μlの反応混合物(5mM Tris、pH 7.4)中で試験化合物と共に又は試験化合物無しでインキュベートして酵素反応を行った。10% SDSを加えることにより酵素反応を停止した。ATPから放出された無機ホスフェートを、15mM 酢酸亜鉛水和物中1部の35mM モリブデン酸アンモニウム四水和物及び4部の10%アスコルビン酸(pH 5.0)の混合物と共にインキュベートしてリンモリブデン酸(750nmに光学密度を有する)を生じることにより検出した。
粉末状イヌ腎臓Na+/K+−ATPase(Sigma)を、3mM MgSO4含有40mM Tris(37℃でpH 7.4)を用いて再構成した。100mM NaCl、2mM KCl、3mM Na2ATP、3mM MgSO4及び12μgの酵素を30分間37℃で最終60μlの反応混合物(40mM Tris、pH 7.4)中で試験化合物と共に又は試験化合物無しでインキュベートして酵素反応を行った。10% SDSを加えることにより酵素反応を停止させた。ATPから放出された無機ホスフェートを、15mM酢酸亜鉛水和物中1部の35mM モリブデン酸アンモニウム四水和物及び4部の10%アスコルビン酸(pH 5.0)の混合物と共にインキュベートしてリンモリブデン酸塩(750nmに光学密度を有する)を生じることにより検出した。
胃管腔灌流ラットにおける酸分泌を、Watanabeら[Watanabe K et al.、J. Physiol. (Paris) 2000;94: 111−116]に従って測定した。
雄性Sprague−Dawleyラット(8週齢、水には自由にアクセスさせながら実験前18時間は食物を与えない)をウレタン(1.4g/kg、i.p.)で麻酔し、そして気管切開した。中腹部切開(middle abdominal incision)後、デュアルポリエチレンカニューレを噴門洞に挿入し、そして胃を生理食塩水(37℃、pH 5.0)で1ml/分の速度で灌流した。潅水への酸産出を5分間隔で0.02 M NaOHを用いたpH 5.0までの滴定により決定した。基礎酸分泌を30分間測定した後、ペンタガストリン(16μg/kg/h)の連続静脈内灌流により酸分泌を刺激した。刺激した酸分泌がプラトー期に達した後、試験化合物を静脈内ボーラス注射又は十二指腸内投与により投与した。酸分泌を投与後モニタリングした。
活性を、投与後0時間から1.5若しくは3.5時間までの総酸分泌の抑制、又は投与後の最大抑制のいずれかにより評価した。
体重7−15kgでハイデンハイン嚢を有する雄性ビーグル犬[Heidenhain R: Arch Ges Physiol. 1879;19: 148−167]を使用した。これらの動物を実験前少なくとも3週間手術から回復させた。これらの動物を12時間の明暗リズムで個々に飼育した。これらに1日1回11:00 a.m.に標準的な餌及び水道水を自由に与え、そして水へは自由にアクセスさせながら実験前一晩中絶食させた。胃液サンプルを実験の間中、重力排水により15分ごとに集めた。胃液の酸性度をpH 7.0の終点までの滴定により測定した。酸分泌を、ヒスタミン(80μg/kg/h)の連続静脈内注入により刺激した。試験化合物の経口投与又は静脈内ボーラス投与を、ヒスタミン注入の開始90分後に行った。酸分泌を投与後モニタリングした。活性を対応するコントロール値と比較した最大抑制により評価した。
ヒトether a−go−go関連遺伝子(HERG)トランスフェクトHEK293S細胞を施設内で調製し、増殖させた。HERG産物を発現しているHEK−293細胞の細胞ペーストを、10倍体積の50mM Tris緩衝液(pH 7.5に調節)に25℃にて1mM MgCl2、10mM KClを含有する2M HClと共に懸濁し得る。Polytronホモジナイザー(最大出力で20秒)を使用して細胞をホモジナイズし、そして48,000gで20分間4℃にて遠心分離した。ペレットを同じやり方でもう1度再懸濁し、ホモジナイズし、そして遠心分離した。結果として得られた上清を廃棄し、そして最終ペレットを再懸濁(10倍体積の50mM Tris緩衝液)し、そして最大出力で20秒間ホモジナイズした。この膜ホモジネートをアリコートに分け、そして使用するまで−80℃で貯蔵した。アリコートを、Protein Assay Rapid Kit (wako)及びSpectra max plate reader(Wallac)を使用するタンパク質濃度決定のために使用した。全ての操作、ストック溶液及び装置を常に氷上に維持した。飽和アッセイのために、実験を総体積200μlで行った。36μlの[3H]−ドフェチリド、及び160μlの膜ホモジネート(1ウェルあたり20−30μgのタンパク質)を60分間室温でドフェチリドなしで、又は最終濃度(4μl)で10μMのドフェチリドの存在下にてインキュベートしてそれぞれ総結合又は非特異的結合について飽和を決定した。全てのインキュベーションを、Skatron細胞ハーベスタを使用するPEI浸漬ガラスファイバーろ紙での急速真空ろ過、続いて50mM Tris緩衝液(pH 7.4、25℃)を用いた2回の洗浄により停止させた。受容体結合放射能を、液体シンチレーション計数によりPackard LSカウンターを使用して定量した。
試験化合物(1μM)を、100mM リン酸カリウム緩衝液(pH 7.4)中の1mM MgCl2、1mM NADP+、5mM イソクエン酸、1U/mL イソクエン酸デヒドロゲナーゼ及び0.8mg/mL HLMと共に37℃にて多数の384ウェルプレート上でインキュベートした。いくつかの時点において、プレートをインキュベータから外し、そして2インキュベーション量のアセトニトリルを用いて反応を終結させた。上清中の化合物濃度をLC/MS/MSシステムで測定した。固有クリアランス値を以下の式を使用して算出した:
hERGチャネルを阻害する化合物の可能性を決定するための、急速に失活する遅延整流カリウム電流(IKr)のクローニングされたカウンターパート。
Sprague−Dawley系統の成体ラットを使用した。実験の1〜2日前に全てのラットを麻酔下で右頚静脈にカニューレ挿入して準備した。カニューレを首筋で外に出した。血液サンプル(0.2−0.3mL)を頚静脈から試験化合物の静脈内投与又は経口投与の24時間後まで間隔を開けて抜き取った。サンプルを分析まで凍結した。バイオアベイラビリティを、経口投与又は静脈内投与後の血漿濃度曲線(AUC)下の面積間の商を計算することにより評価した。
成体ビーグル犬を使用した。血液サンプル(0.2−0.5mL)を、試験化合物の静脈内投与又は経口投与の24時間後まで間隔を空けて橈側皮静脈から抜き取った。サンプルを分析まで凍結した。バイオアベイラビリティを、経口投与又は静脈内投与後の血漿濃度曲線(AUC)下の面積間の商を計算することにより評価した。
試験化合物(1μM)の血漿タンパク質結合を、96ウェルプレート型装置を使用する平衡透析の方法により測定した。Spectra−Por(登録商標)、再生セルロース膜(分子量カットオフ12,000−14,000、22mm×120mm)を終夜蒸留水に浸漬し、次いで20分間30%エタノール中に浸漬し、そして最後に15分間透析緩衝液(ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、pH7.4)中に浸漬した。ヒト、Sprague−Dawleyラット、及びビーグル犬の凍結血漿を使用した。透析装置を組み立て、そして150μLの化合物強化(fortified)血漿を各ウェルの一方の側に加え、そして150μLの透析緩衝液を各ウェルの他方の側に加えた。37℃、150r.p.mで4時間のインキュベーションの後、血漿及び緩衝液のアリコートをサンプリングした。血漿及び緩衝液中の化合物を、分析用の内部標準化合物を含有する300μLのアセトニトリルで抽出した。化合物の濃度をLC/MS/MS分析により決定した。
fu=1−{ ( [血漿]eq − [緩衝液]eq )/( [血漿]eq)}
式中、[血漿]eq及び[緩衝液]eqは、それぞれ血漿中及び緩衝液中の化合物の濃度である。
2−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−6−ニトロアニリン (33.0g、102mmol、WO 2004054984)及び無水酢酸(14.5mL、153mmol)の酢酸(90mL)溶液に、濃硫酸(2滴)を70℃で加えた。混合物を70℃で20分間撹拌した。室温まで冷却した後、水(800mL)を加え、そして形成した沈殿物をろ過により集め、そしてジイソプロピルエーテルで洗浄して表題化合物を褐色固体として得た(30.9g、83%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.69(d,J=2.0 Hz、1H),7.56 (br.s、1H),7.47−7.38(m,5H),7.34(d,J=2.0 Hz、1H),5.14(s,2H),2.16(s,3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散、1.78g、44.5mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド (100mL)中懸濁液に、N−[2−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−6−ニトロフェニル]アセトアミド (13.5g、37.1mmol、工程1)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液を0℃で10分かけて滴下した。0℃で20分間撹拌した後、1−ブロモ−2−メトキシエタン(7.21g、51.9mmol)を加え、そして混合物を50℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を水上に注ぎ、そして水層を酢酸エチル/トルエン(3:1)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物をヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を灰色固体として得た(12.1g、77%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.70(d,J=2.6 Hz、1H), 7.45−7.32(m,6H), 5.22−5.10(m,2H),4.23−4.13 (m,1H), 3.51−3.34(m,2H), 3.24−3.13(m,1H), 3.09(s,3H), 1.89(s,3H) ppm. (他の回転異性体のシグナルも観測された)
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+。
N−[2−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−6−ニトロフェニル]−N−(2−メトキシエチル)アセトアミド (11.7g、27.7mmol、工程2)及び鉄粉(7.74g、139mmol)の酢酸(150mL)中混合物を、撹拌しながら5時間還流させた。室温まで冷却した後、この混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮した。残留物を水上に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル (2:1から1:1のグラジエント溶出)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を淡緑色固体として得た(9.74g、93%)。 1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.47−7.37(m,6H),6.89(d,J=1.3 Hz、1H), 5.14(s,2H), 4.39 (t、J=5.3 Hz,2H), 3.57 (t、J=5.3 Hz、2H),3.16(s,3H),2.57(s,3H) ppm。
7−(ベンジルオキシ)−5−ブロモ−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール (1.00g、2.66mmol、工程3)、シアン化亜鉛(376mg、3.20mmol)、及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (154mg、0.13mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)中混合物を9O℃で3時間、窒素ガス下にて撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を飽和炭酸カリウム水溶液(100mL)上に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物固体を酢酸エチル/ジイソプロピルエーテル(1 :2)で洗浄して表題化合物を白色固体として得た(648mg、76%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.67 (br.s、1H),7.45−7.38(m,5H),6.96 (br.s、1H),5.19(s,2H),4.45 (t、J =5.3 Hz、2H),3.60 (t、J=4.6 Hz、2H),3.19(s,3H), 2.61(s,3H) ppm。
MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+。
7−(ベンジルオキシ)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボニトリル(549mg、1.71mmol、工程4)及び水酸化カリウム (85%、564mg、8.54mmol)のエチレングリコール(10mL)中溶液を135℃で5時間撹拌した。室温まで冷却した後、2mol/L 塩酸を、溶液のpHが約3になるまで加えた。形成した沈殿物をろ過により集めて表題化合物を灰色固体として得た(530mg、91%)。
1H NMR (DMSO−d6、270 MHz) δ: 7.77 (br.s、1H),7.56−7.49(m,2H), 7.47−7.33(m,4H), 5.30(s,2H), 4.47 (t、J=5.3 Hz、2H),3.60 (t、J=5.3 Hz、2H),3.17(s,3H),2.52(s,3H) ppm. (COOHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+、339 (M−H)-。
7−(ベンジルオキシ)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (10.0g、29.4mmol、工程5)のメタノール中懸濁液に、塩化チオニル(8.57mL、118mmol)を室温で滴下し、そして混合物を撹拌しながら2時間還流させた。室温まで冷却した後、溶媒を真空でエバポレートした。残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル(100mL)中に懸濁させ、そして沈殿物をろ過により集めて表題化合物を灰色固体として得た(9.22g、85%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 8.06(s,1H), 7.51(s,1H), 7.48−7.35(m,5H), 5.23(s,2H),4.45 (t、J=5.3 Hz,2H), 3.94(s,3H), 3.61 (t、J=5.3 Hz、2H), 3.17(s,3H), 2.60(s,3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+。
7−(ベンジルオキシ)−1 −(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル(9.21g、26.0mmol、工程6)及び10%パラジウムカーボン(500mg)のメタノール(150mL)中混合物を水素ガス(4atm)下で5時間撹拌した。生じた混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、ろ液を真空で濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテル(150mL)に懸濁させ、そして沈殿物をろ過により集めて表題化合物を灰色固体として得た(6.35g、92%). 1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 10.31 (br.s、1H),7.62(s,1H),7.24(s,1H),4.49 (t、J=4.6 Hz、2H),3.83 (s,3H),3.68 (t、J=5.3 Hz、2H),3.21(s,3H) ppm.MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+、264 (M−H)-。
表題化合物を、7−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル(3.00g、工程7)から実施例5の工程3と同じやり方で白色固体として収率42%で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.72(s,1H),4.54 (t、J=5.3 Hz、2H), 4.24(s,2H), 3.88(s,3H), 3.76 (t、J =5.3 Hz、2H), 3.27(s,3H), 2.59(s,3H), 2.38(s,6H) ppm. (OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+、320 (M−H)-。
6−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル(2.04g、6.35mmol、工程8)及び1−(1−フェニルビニル)ピロリジン(1.43g、8.25mmol、J. Am. Chem. Soc、1994、116、5985−5986.)のトルエン(80mL)中混合物を100℃で3時間撹拌した。室温まで冷却した後、溶媒を真空で除去した。残留物を、ジクロロメタン(dichoromethane)/メタノール (30:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を褐色非晶質物質として得た(2.08g、82%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 9.72(s,1H),8.03(d,J=7.2 Hz、2H),7.95(s,1H),7.59 (t、J=7.9 Hz、1H),7.46 (t、J=7.9 Hz、2H),4.61 (t、J=5.3 Hz、2H),3.92(s,3H),3.83−3.73(m,4H),3.41 (t、J=5.3 Hz、2H), 3.29(s,3H), 2.60(s,3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+、395 (M−H)-。
7−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−6−(3−オキソ−3−フェニルプロピル)−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル(2.08g、5.25mmol、工程9)のエタノール(50mL)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(298mg、7.87mmol)を室温で加えた。同じ温度で4時間撹拌した後、溶媒をエバポレートし、そして残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を褐色非晶質物質(2.08g、99%)として得た。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 8.56 (br、1H),7.88 (br.s、1H),7.35−7.25(m,5H), 4.66 (dd、J=3.3及び11.2Hz、1H), 4.63−4.45(m,2H), 3.85(s,3H), 3.80−3.71(m,2H), 3.31(s,3H), 3.40−3.20(m,2H), 2.58(s,3H), 2.40−2.24(m,1H), 2.17−2.02(m,1H) ppm. (OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 399(M+H)+、397(M−H)-。
7−ヒドロキシ−6−(3−ヒドロキシ−3−フェニルプロピル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸メチル(2.00g、5.01mmol、工程10)の85%リン酸(40mL)中懸濁液を80℃で20分間撹拌した。室温まで冷却した後、この混合物を氷−水(300mL)上に注ぎ、そして溶液を10N水酸化ナトリウム水溶液により中和した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/メタノール (酢酸エチルのみから20:1のグラジエント溶出)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を淡褐色固体として得た(1.47g、77%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.96(s,1H),7.46−7.35(m,5H),5.14 (dd、J=2.0 and 10.6 Hz、1H),4.50−4.39(m、2H), 3.90(s,3H), 3.65−3.58(m,2H), 3.39−3.31(m,2H),3.17(s,3H), 2.59(s,3H), 2.39−2.28(m,1H), 2.20−2.04(m,1H) ppm.
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+。
1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボン酸メチル(1.37g、3.61mmol、工程11)、2mol/L 水酸化ナトリウム水溶液(3.60mL、7.21mmol)、及びエタノール(20mL)の混合物を80℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、2mol/L 塩酸(3.60mL、7.21mmol)を加え、そして形成した沈殿物をろ過により集めて表題化合物を白色固体として得た(1.28g、96%)。
1H NMR (DMSO−d6、300 MHz) δ: 12.52(s,1H), 7.69(s,1H), 7.52−7.32(m,5H), 5.24(d,J=8.8 Hz、1H), 4.45−4.38(m,2H), 3.62−3.55(m,2H), 3.26−3.18(m,2H), 3.13(s,3H), 2.34−2.22(m,1H),2.09−1.92(m,1H) ppm.
MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+、365 (M−H)-。
1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボン酸(200mg、0.55mmol、工程12)、トリエチルアミン(0.30mL、2.18mmol)、及びO−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(228mg、0.60mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(5mL)溶液に、ジメチルアミン塩酸塩(49mg、0.60mmol)を0℃で加えた。室温で12時間撹拌した後、この混合物を水上に注ぎ、そして水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール (20:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色非晶質物質として得た(215mg、定量的)。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ: 7.45−7.35(m,5H),7.14(s,1H),5.16 (dd、J=2.2 and 10.3 Hz、1H),4.52−4.35(m、2H), 3.69−3.58(m,2H), 3.18(s,3H),3.15(s,3H), 3.2−2.7(m,2H), 2.90(s,3H), 2.58(s,3H), 2.40−2.10(m ,2H) ppm.
MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+。
(+)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド及び
実施例3
(−)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド
フラクション−1(68mg)及びフラクション−2(68mg)を、ラセミ1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド (200mg、実施例1の工程13)からHPLCにより以下のように製造した。
単離条件
カラム: CHIRALPAK AD−H (20mm×250mm、DAICEL)
移動相: n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン(90/10/0.1)
流量: 20mL/分
(+)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド(フラクション−1)
1H NMR: スペクトルデータはラセミ化合物のスペクトルデータと同一であった
旋光度: [α]D 25=+54.3°(c=0.31、メタノール)
保持時間: 33分
(−)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド(フラクション−2)
1H NMR: スペクトルデータはラセミ化合物のスペクトルデータと同一であった
旋光度: [α]D 25=−59.1° (c=0.30、メタノール)
保持時間: 39分
N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ: 7.48−7.33(m,5H),7.14(s,1H),5.16(d,J=10.3 Hz、1H), 4.50−4.40(m,2H), 3.98−3.89(m,2H), 3.72−3.60(m,2H), 3.26−3.15(m,2H), 3.2−2.7(m,2H), 3.19(s,3H),2.96(s,3H),2.59(s,3H),2.35−1.80(m,2H) ppm. (OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+。
7−(ベンジルオキシ)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸 (520mg、1.53mmol、実施例1の工程5)、ジメチルアミン塩酸塩(374mg、4.58mmol)、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(498mg、2.60mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(413mg、3.06mmol)、及びトリエチルアミン(0.64mL、4.58mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(10mL)中混合物を室温で1日間撹拌した。この混合物を水上に注ぎ、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール(10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色固体として得た(524mg、93%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.46−7.33(m,6H),6.94 (br.s、1H),5.20(s,2H),4.44 (t、J=5.3 Hz、2H),3.61(t、J=5.3 Hz、2H),3.17(s,3H),3.09 (br.s、6H),2.59(s,3H) ppm。
MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+。
7−(ベンジルオキシ)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド(483mg、1.31mmol、工程1)及び10% パラジウムカーボン(50mg)のエタノール(30mL)中混合物を水素ガス下で19時間撹拌した。生じた混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮して表題化合物を白色固体として得た(347mg、95%)。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ: 9.57 (br.s、1H),7.14(d,J=1.5 Hz、1H),6.93(d,J=1.5 Hz、1H),4.43 (t、J=5.1 Hz、2H),3.64 (t、J=5.1 Hz、2H),3.20(s,3H),3.15 (br.s、3H),3.05 (br.s、3H),2.53(s,3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+。
7−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド(1.0g、3.6mmol、工程2)及び炭酸カリウム(748mg、5.4mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(36mL)中の撹拌溶液に0℃にてヨウ化N,N−ジメチルメチレンイミニウム(867mg、4.7mmol)を加えた。同じ温度で4時間撹拌した後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、酢酸エチル/メタノール (30:1)で溶出するNH−ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物(855mg、71%)を白色非晶質物質として得た。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 6.97(s,1H),4.51 (t、J=5.3 Hz、2H),3.65−3.82 (br.s、2H),3.75 (t、J=5.3 Hz、2H), 3.27(s,3H), 3.14(s,3H), 2.88(s,3H), 2.58(s,3H), 2.36(s,6H) ppm. (OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+。
表題化合物を、6−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド(648mg、1.94mmol、工程3)及び1−[1−(4−フルオロフェニル)ビニル]ピロリジン(556mg、2.91mmol、WO9940091)から、実施例1の工程9と同じやり方で、褐色非晶質物質として86%の収率で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 9.38(s,1H),8.05 (dd、J=8.6、5.3 Hz、2H),7.10 (t、J=8.6 Hz、2H),7.06(s,1H),4.57 (t、J=5.3 Hz、2H),3.79 (t、J=5.3 Hz、2H),3.30(s,3H),3.18(s,3H),2.87(s,3H),2.58(s,3H) ppm. (2×CH2は観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 428 (M+H)+、426 (M−H)-。
表題化合物を、6−[3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]−7−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド (713mg、1.67mmol、工程4)から実施例1の工程10と同じやり方で褐色非晶質物質として87%の収率で製造した。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ: 7.26(m,2H),6.94 (t、J=8.8 Hz、2H), 6.94(s,1H), 4.55−4.42(m,3H), 3.72(br.s、2H), 3.31(s,3H), 3.10(s,3H), 2.79(s,3H), 2.51(s,3H) ppm. (2×CH2、及び2×OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+、428 (M−H)-。
表題化合物を、6−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−7−ヒドロキシ−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド(273mg、0.636mmol、工程5)から実施例1の工程11と同じやり方で白色固体として93%の収率で製造した。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ: 7.40 (dd、J=8.8、5.1 Hz、2H),7.14(s,1H),7.11 (t、J=8.8 Hz、2H),5.12 (dd、J=10.3、2.2 Hz、1H), 4.48−4.33(m,2H), 3.64−3.57(m,2H), 3.2−2.7(m,2H), 3.19(s,3H),3.15(s,3H),2.90(s、3H),2.57(s,3H),2.29−2.11(m,2H) ppm.
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。
(+)−8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7.8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド及び
実施例7
(−)−8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7.8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド
フラクション−1(73mg)及びフラクション−2(73mg)を、ラセミ8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド(183mg、実施例5の工程6)からHPLCにより以下のように製造した。
単離条件
カラム: CHIRALCEL OJ−H (20mm×250mm、DAICEL)
移動相: n−ヘキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン (88/12/0.1)
流量: 18.9mL/分
(−)−8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド(フラクション−1)
1H NMR: スペクトルデータは、ラセミ化合物のスペクトルデータと同一であった
旋光度: [α]D 24=−44.7° (c=0.31、メタノール)
保持時間: 11分
(+)−8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド (フラクション−2)
1H NMR: スペクトルデータは、ラセミ化合物のスペクトルデータと同一であった
旋光度: [α]D 24=+44.0° (c=0.30、メタノール)
保持時間: 18分
N−[2−(ベンジルオキシ)−4−ブロモ−6−ニトロフェニル]アセトアミド (120g、329mmol、実施例1の工程1)及び鉄粉(55.1g、986mmol)の酢酸(500ml)中混合物を、撹拌しながら6時間還流させた。室温まで冷却した後、混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮した。残留物を酢酸エチル(1.5 L)で希釈した。生じた沈殿物をCeliteのパッドを通してろ過し、そして酢酸エチル(500mL)で洗浄した。ろ液を真空で濃縮し、そして残留物を酢酸エチル(200mL)で希釈した。ブライン(800mL)を有機混合物に加え、生じた白色沈殿物をろ過により集め、そして水(200mL)及びジエチルエーテル(200mL)で洗浄した。この白色固体をジクロロメタン/メタノール(10:1、1.0 L)に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。この固体をジエチルエーテル(300mL)を用いてトリチュレーションし、ろ過により集め、そして真空で乾燥して表題化合物を白色固体として得た(54.7g、53%)。
1H NMR (DMSO−d6、270 MHz) δ: 7.63−7.28(m,7H),5.38(s,2H),2.69(s,3H) ppm. (NHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+、315 (M−H)-。
4−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール(79.2g、250mmol、工程1)のN,N−ジメチルホルムアミド(500mL)中懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%、12.0g、300mmol)を0℃で加えた。室温で20分間撹拌した後、反応混合物を0℃に冷却した。この混合物に塩化4−メチルベンゼンスルホニル(47.6g、250mmol)を0℃で加え、そして反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を水でクエンチし、そして白色沈殿物をろ過により集めてジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空で70℃にて7時間乾燥し、表題化合物を白色固体として得た(116g、98%)。
1H NMR (DMSOd6、270 MHz) δ: 7.98(d,J=8.1 Hz、2H),7.64(d,J=1.9 Hz、1H), 7.53−7.34(m,7H), 7.22(d、J=1.9 Hz、1H), 5.28(s,2H), 2.74(s,3H), 2.38(s,3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+、469 (M−H)-。
4−(ベンジルオキシ)−6−ブロモ−2−メチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール(53.0g、112mmol、工程2)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(25.9g、22.4mmol)のジメチルアミンの2mol/L テトラヒドロフラン溶液(580mL)中の混合物を、65℃で一酸化炭素ガス(1atm)下にて32時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。有機混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル (1:2から1:3のグラジエント溶出)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を白色固体として得た(21.8g、42%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.80(d,J=8.1 Hz、2H), 7.70(s,1H), 7.45(d,J=8.1 Hz、2H), 7.40−7.22 (m,5H),6.86(s,1H),5.32(s,2H),3.11 (br.s、3H),2.89 (br.s、3H),2.81(s,3H),2.40(s,3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+。
4−(ベンジルオキシ)−N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(29.0g、62.6mmol、工程3)及び10% パラジウムカーボン(6.0g)のテトラヒドロフラン(200mL)中混合物を水素ガス(1atm)下にて室温で24時間撹拌した。さらに4.0gの10% パラジウムカーボンを加え、そしてこの混合物を水素ガス(1atm)下にて室温でさらに6時間撹拌した。生じた混合物をCeliteのパッドを通してろ過し、そしてろ液を真空で濃縮し、表題化合物を白色固体として得た(23.0g、98%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.82(d,J=8.1 Hz、2H),7.63(s,1H),7.31(d,J=8.1 Hz、2H),6.92(s,1H),3.14 (br.s、3H),3.01 (br.s、3H),2.79(s,3H),2.40(s,3H) ppm (−OHは観測されなかった)。
MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+、372 (M−H)-。
4−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(1.00g、2.68mmol、工程4)のジクロロメタン(50mL)溶液に、ヨウ化N,N−ジメチルメチレンイミニウム(545mg、2.95mmol)を室温で加え、そしてこの混合物を4O℃で15時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により反応混合物をクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮して表題化合物を黄色非晶質物質として得た(1.04g,90%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.78(d,J=8.6 Hz、2H),7.35(s,1H), 7.32−7.24(m,2H), 3.83−3.56 (br、2H), 3.17(s,3H), 2.87(s,3H), 2.77(s,3H), 2.40(s,3H), 2.36(s,6H) ppm. (OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+、429 (M−H)-。
表題化合物を、褐色固体として収率52%で5−[(ジメチルアミノ)メチル]−4−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(1.15g、工程5)及び1−[1−(4−フルオロフェニル)ビニル]ピロリジン(766mg、WO9940091)から、実施例1の工程9と同じやり方で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 8.02 (dd、J=8.8、5.1 Hz、2H),7.79(d,J=8.1 Hz、2H),7.44(s,1H),7.34−7 24(m,2H),7.08 (dd、J=8.8、8.8 Hz, 2H),3 18 (s、3H),2.87(s,3H),2.76(s,3H),2.39(s,3H) ppm (OH及び2×CH2は観測されなかった)
MS (ESI) m/z 524 (M+H)+、522 (M−H)-。
カルボキサミド
表題化合物を、褐色固体として収率64%で5−[3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル]−4−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド(300mg、工程6)から、実施例1の工程10と同じやり方で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ 7.82(d,J=86 Hz、2H),7.43(s,1H), 7.35−7.23(m,4H), 6.95 (dd、J=8.9、8.9 Hz、2H), 3.17(s,3H), 2.85(s,3H), 2.76(s,3H), 2.41(s,3H) ppm (CH、2×CH2、及び2×OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z 526 (M+H)+、524 (M−H)-。
表題化合物を、褐色油状物として収率43%で、5−[3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−4−ヒドロキシ−N,N,2−トリメチル−1−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1H−ベンゾイミダゾール−6−カルボキサミド (192mg、工程7)から実施例1の工程11と同じやり方で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ 743 (dd、J=8.6、5.3 Hz、2H),7.40−7.19 (br、3H),3.14(s,3H),2.92−2.84 (br,3H),2.59(s,3H) ppm (CH、2×CH2、及びNHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z 354 (M+H)+、352 (M−H)-。
8−(4−フルオロフェニル)−N,N,2−トリメチル−3,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド(52.0mg、0.147mmol、工程8)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml)溶液に、水素化ナトリウム(7.1mg、0 18mmol)を0℃で加え、そして混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで(3−ブロモプロポキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(484mg、0.191mmol)をこの混合物に0℃で加えた。混合物を室温まで昇温させて4時間撹拌し、そして同じ温度で終夜放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液により反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄した。これを硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル (1:1次いで1:4)で溶出する分取TLCにより精製して表題化合物を褐色油状物として得た(35.5mg,46%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ 7.41 (dd、J=8.6、5.3 Hz、2H),7.16−7.06(m,3H),5.11 (dd、J=10.2、2.3 Hz,1H),4.31 (t、J=7.3 Hz、2H),3.41 (t、J=5.3 Hz、2H),3.2−2.7(m,2H),3.15(s,3H),2.90(s,3H),2.57 (s,3H), 2.37−2.02(m,2H), 1.90 (tt、J=6.6、6.6 Hz、2H),0.88(s,9H),−0.01(s,6H) ppm
MS (ESI) m/z 526 (M+H)+。
1−(3−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)−8−(4−フルオロフェニル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド(35mg、0 067mmol、工程9)のテトラヒドロフラン溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液(0.1mL)を加えた。混合物を室温で2.5時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液により反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン/メタノール (20:1)で溶出する分取TLCにより精製した。得られた生成物をヘキサン中でトリチュレーションして表題化合物を淡黄色固体として得た(8.6mg、31%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.43 (dd、J=9.2、5.3 Hz、2H),7.16−7.06(m,3H),5.12 (dd、J=10.2、2.3 Hz、1H),4.35 (t、J=6.9 Hz、2H),3.46 (t、J=5.6 Hz、2H), 3.2−2.7(m,2H), 3.15(s,3H), 2.90(s,3H), 2.57(s,3H), 2.37−2.06(m,2H), 2.02−1.88(m,2H) ppm. (OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+。
イソオキサゾール−3−イルメタノール(100mg、1.01mmol、EP87953)のジクロロメタン(10mL)溶液に、三臭化リン(820mg、3.03mmol)を0℃で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液により反応混合物をクエンチした。混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そしてN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL)と共に真空で濃縮して表題化合物をN,N−ジメチルホルムアミド溶液として得た。
8−(4−フルオロフェニル)−N,N,2−トリメチル−3,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド (50.0mg、0.141mmol、実施例8の工程8)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.4mL)溶液に、水素化ナトリウム(6.7mg、0.17mmol)を0℃で加え、そして混合物を0℃で30分間撹拌した。次いで3−(ブロモメチル)イソオキサゾールのN,N−ジメチルホルムアミド(1.0mL、工程1)溶液をこの混合物に0℃で加えた。混合物を室温まで昇温させて4時間撹拌し、そして同じ温度で終夜放置した。飽和塩化アンモニウム水溶液により反応混合物をクエンチした。混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空で濃縮した。残留物を、ヘキサン/酢酸エチル(1:1、2回)次いでジクロロメタン/メタノール(20:1、2回)で溶出する分取TLCにより精製して表題化合物を淡黄色固体として得た(23.5mg、38%)。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 8.31(d,J=1.5 Hz、2H),7.31 (dd、J=8.8、5.1 Hz、2H),7.17(s,1H),7.06 (dd、J=8.4、8.4 Hz、1H),6.03(d,J=1.5 Hz、1H),5.66(d,J=16.1 Hz、1H),5.57(d,J=16.1 Hz、1H),5.13 (dd、J=10.3、2.2 Hz、1H), 3.2−2.7(m,2H), 3.16(s,3H), 2.91(s,3H), 2.57(s,3H), 2.35−2.02(m,2H) ppm.
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+。
N,N−ジ[ 2 H 3 ]メチル−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+。
8−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7.8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド
表題化合物を、白色非晶質物質として収率99%で、7−(ベンジルオキシ)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボン酸(5.0Og、14.7mmol、実施例1の工程5)及び2−(メチルアミノ)エタノール(1.21g、16.2mmol)から、実施例1の工程13と同じやり方で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.43−7.39(m,6H),6.97 (bs、1H),5.20(s,2H),4.45 (t、J=5.1 Hz、2H), 3.98−3.81(m,2H),3.81−3.75(m,2H),3.61 (t、J=5.1 Hz、2H),3.18(s,3H),3.12(s,3H),2.60(s,3H) ppm.(OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 398 (M+H)+。
表題化合物を、黄色油状物として定量的収率で、7−(ベンジルオキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド(1.15g、2.89mmol、工程1)から、実施例1の工程7と同じやり方で製造した。
1H NMR (DMSO−d6、270 MHz) δ: 7.50−6.99(m,1H), 6.81(s,1H), 4.61−4.31(m,2H), 4.04−3.37(m,6H),3.27(s,3H), 3.09(s,3H),2.58(s,3H) ppm. (2×OHは観測されなかった)MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+。
表題化合物を無色油状物として収率45%で、7−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド(500mg,1.63mmol、工程2)から、実施例5の工程3と同じやり方で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 6.99(s,1H), 4.61−4.43(m,2H), 4.43−3.54(m,9H), 3.28(s,3H),2.94(s,2H),2.58(s,3H), 2.36(s,6H) ppm. (2×OHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+, 363 (M−H)-。
1−(2,4−ジフルオロフェニル)エタノン(10.0g、64.0mmol)及びピロリジン(32.1mL,384mmol)のヘキサン(150mL)溶液に、四塩化チタン(3.86mL、35.2mmol)を0℃で15分かけて滴下した。反応混合物を室温で24時間撹拌し、そしてろ過した。ろ液を真空でエバポレートして淡黄色油状物を得、これを減圧蒸留(0.3mmHg、90−120℃)して表題化合物を淡黄色油状物として得た(4.90g、36%)。
1H NMR (CDCl3、300 MHz) δ: 7.33−7.25(m,1H),6.91−6.76(m,2H), 3.81(s,1H), 3.68(s,1H), 3.11−2.98 (m,4H),1.92−1.78(m,4H) ppm.
表題化合物を、白色固体として収率40%で6−[(ジメチルアミノ)メチル]−7−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド(1.16g、3.19mmol、工程3)及び1−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)ビニル]ピロリジン(1.00g、4.78mmol、工程4)から実施例1の工程9と同じやり方で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 9.10 (br s、1H、OH),7.96 (q、J=8.1 Hz、1H),7.07(s,1H),7.02−6.74(m,2H),4.67−4.42(m,2H),4.03−3.80(m,8H),3.31(s,3H),2.92(s,3H),2.59(s,3H) ppm. (CH2及びOHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+、474 (M−H)-。
表題化合物を白色固体として定量的収率で6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−オキソプロピル]−7−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド (617mg、1.30mmol、工程5)から、実施例1の工程10と同じやり方で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 7.67−7.38(m,1H), 7.12(s,1H), 6.95−6.47(m,2H), 4.99−4.70(m,1H),4.70−4.29(m,2H),4.07−3.88(m,2H),4.07−2.80(m,8H),3.42(s,3H),2.92(s,3H), 2.57(s,3H) ppm. (3xOHは観測されなかった)
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+、476 (M−H)-。
表題化合物を、白色固体として収率64%で6−[3−(2,4−ジフルオロフェニル)−3−ヒドロキシプロピル]−7−ヒドロキシ−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1H−ベンゾイミダゾール−5−カルボキサミド (640mg、0.21mmol、工程6)から、実施例1の工程11と同じやり方で製造した。
1H NMR (CDCl3、270 MHz) δ: 9.72(s,1H),8.03(d,J=7.2 Hz、2H), 7.95(s,1H), 7.59 (t、J=7.9Hz、1H), 7.46 (t、J=7.9 Hz、2H), 4.61 (t、J=5.3 Hz、2H), 3.92(s,3H), 3.83−3.73(m,4H), 3.41 (t、J=5.3 Hz、2H), 3.29(s,3H), 2.60(s,3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+。
(−)−8−(2,4−ジフルオロフェニル−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7.8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド及び
実施例13
(+)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド
フラクション−1(158mg)及びフラクション−2(148mg)を、ラセミ8−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド (356mg、実施例11の工程7)から、キラルSFCにより以下のように製造した。
単離条件
装置: Berger MultiGram IITM (Mettler−Toledo)
カラム: DAICEL CHIRALPAK AD−H (20mm×250mm、DAICEL)
カラム温度: 35℃
流出圧: 100 bar
移動相: CO2/0.1% 2−プロパノール中のジエチルアミン(80/20)
流量: 40mL/分
(−)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1.6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7.8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド (フラクション−1)
1H NMR: スペクトルデータはラセミ化合物のスペクトルデータと同一であった
旋光度: [α]D 21=−22.9° (c=0.21 、メタノール)
保持時間: 10分
(+)−8−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7.8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド (フラクション−2)
1H NMR: スペクトルデータはラセミ化合物のスペクトルデータと同一であった
旋光度: [α]D 21=+24.8° (c=0.23、メタノール)
保持時間: 12分
(−)−5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール及び
実施例17
(+)−5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール
フラクション−1(86mg)及びフラクション−2(82mg)を、ラセミ5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール(230mg、実施例15)からHPLCにより以下のように調製した。
単離条件
カラム: CHIRALCEL OD−H (20mm×250mm、DAICEL)
移動相: n−ヘキサン/エタノール/ジエチルアミン (85/15/0.1)
流量: 20mL/分
(−)−5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7.8−d]イミダゾール(フラクション−1)
1H NMR: スペクトルデータはラセミ化合物のスペクトルデータと同一であった
旋光度: [α]D 21=−23.5° (c=0.21、メタノール)
保持時間: 15.7分
(+)−5−(アゼチジン−1−イルカルボニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7.8−d]イミダゾール(フラクション−2)
1H NMR: スペクトルデータはラセミ化合物のスペクトルデータと同一であった
旋光度: [α]D 21=+25.0° (c=0.20、メタノール)
保持時間: 21.7分
Claims (10)
- 式(I):
R1は、非置換であるか又はヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ−置換C3−C7シクロアルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル−置換C3−C7シクロアルキル基、アリール基、ヒドロキシ−置換アリール基、ヘテロアリール基及びハロゲン−置換ヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基を示し;
R2は、水素原子又は非置換であるか若しくはヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基を示し;
R3及びR4は独立して、水素原子、又は非置換であるか若しくは重水素、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基及びC3−C7シクロアルキル基からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル又はヘテロアリール基を示し;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基、及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された4〜6員の複素環式基を形成し;
Aは、非置換であるか若しくはハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ−置換C1−C6アルキル基、−NR5SO2R6及び−CONR7R8からなる群より独立して選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基又はヘテロアリール基を示し;
R5、R7及びR8は独立して、水素原子又はC1−C6アルキル基を示し;
R6は、C1−C6アルキル基を示し;そして
Eは、酸素原子又はNHを示す]
の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式中、
R1は、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基及びヘテロアリール基からなる群より独立して選択された1〜2個の置換基で置換されたC1−C6アルキル基であり;
R2は、C1−C6アルキル基であり;
R3及びR4は独立して、水素原子又は非置換であるか若しくは重水素、ヒドロキシ基及びC1−C6アルコキシ基からなる群より独立して選択された1〜3個の置換基で置換されたC1−C6アルキルであり;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と共に、非置換であるか若しくはヒドロキシ基、オキソ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アシル基及びヒドロキシ−C1−C6アルキル基からなる群より選択された1〜2個の置換基で置換された4〜6員の複素環式基を形成し;
Aは、非置換であるか又はハロゲン原子、C1−C6アルキル基、ヒドロキシ−C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ−置換C1−C6アルキル基、−NR5SO2R6及び−CONR7R8からなる群より独立して選択された1〜5個の置換基で置換されたアリール基であり;
R5、R7及びR8は独立して水素原子又はC1−C6アルキル基であり;そして
R6は、C1−C6アルキル基であり;そして
Eは酸素原子である、
請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 式中、R1は、ヒドロキシ基、C1−C6アルコキシ基又はヘテロアリール基で置換されたC1−C6アルキル基であり;
R2はC1−C6アルキル基であり;
R3及びR4は独立して、水素原子、メチル基、−CD3又は2−ヒドロキシエチル基であり;又はR3及びR4は、それらが結合している窒素原子と共に、モルホリノ基を形成し;
Aは、非置換であるか又は1つのハロゲン原子で置換されたアリール基であり;そして
Eは酸素原子である、
請求項1に記載の化合物又は薬学的に許容しうる塩。 - (−)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(−)−8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド
8−(4−フルオロフェニル)−1−(3−ヒドロキシプロピル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−1−(イソオキサゾール−3−イルメチル)−N,N,2−トリメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
N,N−ジ[2H3]メチル−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−8−フェニル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[7,8−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
8−(4−フルオロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−1−(2−メトキシエチル)−N,2−ジメチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[8,7−d]イミダゾール−5−カルボキサミド;
(8−(4−フルオロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−2−メチル−1,6,7,8−テトラヒドロクロメノ[8,7−d]イミダゾール−5−イル)(モルホリノ)メタノン;
より選択された、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩。 - 請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩、及び薬学的に許容しうる担体を含む医薬組成物。
- 他の薬理活性剤をさらに含む、請求項5に記載の医薬組成物。
- アシッドポンプ阻害活性により媒介される状態の治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に、治療有効量の請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む、上記状態の治療方法。
- 状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流性疾患(GERD)、咽喉頭逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID−誘導潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリの感染、消化不良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性胃食道逆流症(NERD)、内臓痛、癌、胸焼け、悪心、食道炎、えん下困難、過流涎、気道障害又はぜん息である、請求項7に記載の方法。
- アシッドポンプ阻害活性により媒介される治療用医薬の製造のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載の式(I)の化合物又はその薬学的に許容しうる塩の使用。
- 状態が、胃腸疾患、胃食道疾患、胃食道逆流性疾患(GERD)、咽喉頭逆流症、消化性潰瘍、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、NSAID−誘導潰瘍、胃炎、ヘリコバクターピロリ感染、消化不
良、機能性消化不良、ゾリンジャー−エリソン症候群、非びらん性胃食道逆流症(NERD)、内臓痛、癌、胸焼け、悪心、食道炎、えん下困難、過流涎、気道障害又はぜん息である、請求項9に記載の使用。
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