KR20090054476A - 선택성 산 펌프 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 - Google Patents

선택성 산 펌프 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 그 화합물을 함유하는 조성물과, 산 펌프 길항 활성에 의해 중개되는 상태, 예를 들어 위장 질환, 위식도 질환, 위식도 역류증(GERD), 인후두 역류증, 소화성 궤양, 위 궤양, 십이지장 궤양, 비스테로이드성 소염제(NSAID)-유도 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리균 감염, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸린거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 동통, 암, 가슴앓이, 오심, 식도염, 연하곤란, 침흘림, 기도 장애 또는 천식(이들에 한정되지 않음)의 치료를 위해 상기 화합물을 포함하는 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112009023716710-PCT00015
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, A 및 E는 각각 본원에 기재된 바와 같다.

Description

선택성 산 펌프 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체{BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS SELECTIVE ACID PUMP INHIBITORS}
본 발명은 삼환식 화합물에 관한 것이다. 이 화합물은 선택적 산 펌프 억제 활성을 갖는다. 또한, 본 발명은 산 펌프 조절 활성, 특히 산 펌프 억제 활성에 의해 중개되는 질환 상태의 치료를 위해 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 치료 방법 및 용도에 관한 것이다.
양성자 펌프 억제제(PPIs)가, H+/K+-ATP아제의 시스테인 잔기에 공유 결합함으로써 H+/K+-ATP아제를 억제하는 산-촉매된 화학적 재배열이 일어나는 전구약물이라는 것은 잘 확증되어 있다(Sachs, G. et. al., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs et. al., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305.). 그러나, PPI와는 달리, 산 펌프 길항제는 H+/K+-ATP아제의 가역성 칼륨-경쟁적 억제를 통하여 산 분비를 억제한다. SCH28080은 이러한 가역성 억제제 중 하나이며 널리 연구되어 왔다. 다른 더 새로운 약품(레바프라잔, 소라프라 잔, AZD-0865 및 CS-526)은 인간에 대한 효능을 확인하는 임상 실험 단계에 들어섰다(Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14, 323-5; Vakil, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049.). 일반적으로, 산 펌프 길항제는 다양한 질환의 치료에 유용한 것으로 확인되었으며, 그 질환에는 위장 질환, 위식도 질환, 위식도 역류증(GERD), 인후두 역류증, 소화성 궤양, 위 궤양, 십이지장 궤양, 비스테로이드성 소염제(NSAID)-유도 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리균 감염, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸린거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 동통, 암, 가슴앓이, 오심, 식도염, 연하곤란, 침흘림, 기도 장애 또는 천식(이후, "APA 질환"이라 함; Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Suppl. 3A), 65S-71S; Ki-Baik Hahm et al., J. Clin. BioChem. Nutr., 2006, 38, (1), 1-8 .)이 포함된다.
WO04/87701호는 산 펌프 길항제로서, 삼환식 벤즈이미다졸과 같은 몇몇 화합물을 언급하고 있다.
양호한 약물 후보이고 질환 치료를 위해 PPI로 충족되지 못한 요구를 해결하는 새로운 산 펌프 길항제를 제공하고자 하는 요구가 있다. 특히, 바람직한 화합물은 강하게 산 펌프에 결합하면서 다른 수용체에는 작은 친화성을 나타내어 위장에서의 산 분비의 억제제로서의 기능적 활성을 나타내야 한다. 상기 화합물은 위장관으로부터 잘 흡수되고, 대사적으로 안정적이며 유리한 약물 동력학적 특성을 가져야 한다. 상기 화합물은 무독성이어야 한다. 또한, 이상적인 약물 후보는 안 정적이고, 비흡습성이며 쉽게 제형화되는 물리적 형태로 존재해야 한다.
발명의 개요
본 발명에서, 1위치에 치환된 알킬기를 갖는 새로운 부류의 삼환식 화합물이 산 펌프 억제 활성을 나타내며 약물 후보로서 양호한 생체이용률을 갖고, 따라서 APA 질환과 같은 산 펌프 억제 활성에 의해 중개되는 질환 상태의 치료에 유용하다는 것이 이제 밝혀졌다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112009023716710-PCT00001
상기 식에서,
R1은 비치환되거나 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시-치환된 C3-C7 사이클로알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬-치환된 C3-C7 사이클로알킬기, 아릴기, 하이드록시-치환된 아릴기, 헤테로아릴기 및 할로겐-치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내고;
R2는 수소 원자, 또는 비치환되거나 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 또는 비치환되거나 중수소, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 및 C3-C7 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 헤테로아릴기를 나타내거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로환식기를 형성하고;
A는 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기, -NR5SO2R6 및 -CONR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
R5, R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
R6은 C1-C6 알킬기를 나타내고;
E는 산소 원자 또는 NH를 나타낸다.
또한, 본 발명은 각각이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을, 상기 화합물에 대한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 각각이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 추가로 다른 약학적 활성제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류 환자의 산 펌프 조절 활성에 의해 중개되는 상태의 치료 방법으로서, 상기 치료가 필요한 포유류에게 각각이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료적 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 치료 방법을 제공한다.
산 펌프 조절 활성에 의해 중개되는 상태의 예로서는 APA 질환을 들 수 있으나, 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명은 산 펌프 억제 활성에 의해 중개되는 상태의 치료용 약제의 제조를 위한, 각각이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 약에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
바람직하게는, 본 발명은 또한, APA 질환으로부터 선택되는 질환의 치료용 약제의 제조를 위한, 각각이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도도 제공한다.
본 발명의 화합물은 양호한 산 펌프 억제 활성, 낮은 독성, 양호한 흡수성, 양호한 분포, 양호한 용해도, 산 펌프 이외의 단백질에 대한 낮은 결합 친화도, 작은 약물-약물 상호작용 및 양호한 대사 안정성을 나타낼 수 있다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물에서:
R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, 및 4원 내지 7원 헤테로환식기의 치환기 및 A가 C1-C6 알킬기일 경우, 이 C1-C6 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기일 수 있고, 그의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 1-에틸프로필 및 헥실을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, C1-C2 알킬이 더 바람직하고; 메틸이 더욱 바람직하다.
R3 및 R4가 C3-C7 사이클로알킬기일 경우, 이는 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬기를 나타내며, 그의 예는 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클 로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 이들 중, C3-C5 사이클로알킬기가 바람직하고; 사이클로프로필이 더욱 바람직하다.
R1, R3 및 R4의 치환기가 C1-C6 알콕시기일 경우, 이는 상기 C1-C6 알킬기에 산소 원자가 치환한 것을 나타내며, 그의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 아이소프로폭시, 뷰톡시, 아이소뷰톡시, sec-뷰톡시, tert-뷰톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, C1-C4 알콕시가 바람직하고; C1-C2 알콕시가 바람직하고; 메톡시가 더욱 바람직하다.
R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 4원 내지 7원 헤테로환식기를 형성하는 경우, 이 4원 내지 7원 헤테로환식기는 상기 질소 원자 이외의 탄소 원자, 수소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 3 내지 6개의 환 원자를 갖는 포화 헤테로환식기를 나타내고, 그의 예는 아제티딘일, 피롤리딘일, 이미다졸리딘일, 피라졸리딘일, 피페리딜, 피페라진일, 헥사하이드로아제핀일, 헥사하이드로다이아제핀일, 모폴리노, 싸이오모폴리노 및 호모모폴리노를 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, 아제티딘일, 피롤리딘일, 모폴리노 및 호모모폴리노가 바람직하고; 모폴리노가 더욱 바람직하다.
4원 내지 7원 헤테로환식기 또는 A의 치환기가 하이드록시-C1-C6 알킬기일 경우, 이는 상기 C1-C6 알킬기기 하이드록시기로 치환되었다는 것을 나타내며, 그의 예는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 1-하이드록시에틸 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시프로필, 2-하이드록시-1-메틸에틸, 4-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시뷰틸, 2-하이드록시뷰틸, 3-하이드록시-2-메틸프로필, 3-하이드록시-1-메틸프로필, 5-하이드록시펜틸 및 6-하이드록시헥실을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, 하이드록시-C1-C3 알킬이 바람직하고; 하이드록시메틸이 더욱 바람직하다.
A 및 R1의 치환기가 아릴기일 경우, 이는 페닐, 나프틸 또는 안트라센일일 수 있다. 이들 중, 페닐이 바람직하다.
R3, R4 및 A의 치환기가 할로겐 원자일 경우, 이는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자일 수 있다. 이들 중, 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
R1의 치환기가 하이드록시-치환된 아릴기일 경우, 이 하이드록시-치환된 아릴기는 하이드록시기(들)로 치환된 아릴기를 나타내며 그 아릴기는 위에 전술한 것이다. 그의 예는 2-하이드록시페닐, 3-하이드록시페닐, 4-하이드록시페닐, 2,3-다이하이드록시페닐, 2,4-다이하이드록시페닐, 3,5-다이하이드록시페닐, 1-하이드록시나프틸, 2-하이드록시나프틸, 1-하이드록시안트라센일을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, 3-하이드록시페닐이 바람직하다.
A, R3, R4 또는 R1의 치환기가 헤테로아릴기일 경우, 이는 N, O 및 S로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 환을 나타내며, 그의 예는 2-싸이엔일, 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴, 2-퓨릴, 2-옥사졸릴, 1-피라졸릴, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피라진일 및 2-피리미딘일을 포함하나 그에 한정되 지 않는다. 이들 중, 하나 이상의 질소 원자를 함유하는 헤테로아릴기가 바람직하고; 2-싸이아졸릴, 4-싸이아졸릴 및 1-피라졸릴이 R1의 치환기로 더욱 바람직하고; 2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이 A로 더욱 바람직하다.
R1의 치환기가 하이드록시-치환된 C3-C7 사이클로알킬기인 경우, 이 하이드록시-치환된 C3-C7 사이클로알킬기는 하이드록시기(들)로 치환된 C3-C7 사이클로알킬기를 나타내며 그 C3-C7 사이클로알킬는 위에 전술한 것이다. 하이드록시-치환된 C3-C7 사이클로알킬기의 예는 1-하이드록시사이클로프로필, 2-하이드록시사이클로프로필, 1-하이드록시사이클로뷰틸, 2-하이드록시사이클로뷰틸, 2,3-다이하이드록시사이클로뷰틸 2-하이드록시사이클로펜틸, 3-하이드록시사이클로펜틸, 1-하이드록시사이클로헥실, 2-하이드록시사이클로헥실, 3-하이드록시사이클로헥실, 4-하이드록시사이클로헥실, 2,4-다이하이드록시사이클로헥실, 3,5-다이하이드록시사이클로헥실, 1-하이드록시사이클로헵틸, 2-하이드록시사이클로헵틸, 3-하이드록시사이클로헵틸 및 4-하이드록시사이클로헵틸을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, 하이드록시-치환된 C3-C5 사이클로알킬이 바람직하고; 1-하이드록시사이클로프로필이 더욱 바람직하다.
R1의 치환기가 하이드록시-C1-C6 알킬-치환된 C3-C7 사이클로알킬기인 경우, 이 하이드록시-C1-C6 알킬-치환된 C3-C7 사이클로알킬기는 하이드록시-C1-C6 알킬기 (들)로 치환된 C3-C7 사이클로알킬기를 나타내고, 그 하이드록시-C1-C6 알킬 및 C3-C7 사이클로알킬은 위에 전술한 것이다. 하이드록시-C1-C6 알킬-치환된 C3-C7 사이클로알킬기의 예는 1-하이드록시메틸사이클로프로필, 1-(2-하이드록시에틸)-사이클로프로필, 2-하이드록시메틸사이클로프로필, 1-하이드록시메틸사이클로뷰틸, 2-하이드록시메틸사이클로뷰틸, 2,3-비스(하이드록시메틸)사이클로뷰틸, 1-하이드록시메틸사이클로펜틸, 2-하이드록시메틸사이클로펜틸, 3-하이드록시메틸사이클로펜틸, 1-하이드록스메틸사이클로헥실, 2-하이드록시메틸사이클로헥실, 3-하이드록시메틸사이클로헥실, 4-하이드록시메틸사이클로헥실, 1-하이드록시메틸사이클로헵틸, 2-하이드록시메틸사이클로헵틸, 3-하이드록시메틸사이클로헵틸 및 4-하이드록시메틸사이클로헵틸을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, 하이드록시-C1-C3 알킬-치환된 C3-C5 사이클로알킬이 바람직하고; 1-하이드록시메틸사이클로프로필 및 1-(2-하이드록시에틸)-사이클로프로필이 더욱 바람직하다.
R1의 치환기가 할로겐-치환된 헤테로아릴기인 경우, 이 할로겐-치환된 헤테로아릴기는 할로겐 원자(들)로 치환된 헤테로아릴기를 나타내고, 그 할로겐 원자 및 헤테로아릴은 위에 전술한 것이다. 할로겐-치환된 헤테로아릴기의 예는 4-플루오로-2-싸이엔일, 4-플루오로-2-싸이아졸릴, 2-플루오로-4-싸이아졸릴, 4-플루오로-2-퓨릴, 4-플루오로-2-옥사졸릴, 4-플루오로-1-피라졸릴, 4-플루오로-2-피리딜, 5-플루오로-3-피리딜, 3-플루오로-4-피리딜, 3,4-다이플루오로-2-피리딜, 3,5-다이 플루오로-2-피리딜, 5-플루오로-2-피라질, 5-플루오로-2-피리미딘일, 4-클로로-2-싸이엔일, 4-클로로-2-싸이아졸릴, 2-클로로-4-싸이아졸릴, 4-클로로-2-퓨릴, 4-클로로-2-옥사졸릴, 4-클로로-1-피라졸릴, 4-클로로-2-피리딜, 5-클로로-3-피리딜, 3-클로로-4-피리딜, 3,4-다이클로로-2-피리딜, 3,5-다이클로로-2-피리딜, 5-클로로-2-피라질 및 5-클로로-2-피리미딘일을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, 3,5-다이플루오로-2-피리딜이 바람직하다.
A의 치환기가 C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기인 경우, 이 C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기는 C1-C6 알콕시기(들)로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내고, 그 C1-C6 알콕시 및 C1-C6 알킬은 위에 전술한 것이다. C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기의 예는 메톡시메틸, 2-메톡시에틸, 3-메톡시프로필, 4-메톡시뷰틸, 5-메톡시펜틸, 6-메톡시헥실, 1-에톡시메틸, 2-에톡시에틸, 3-에톡시프로필, 4-에톡시뷰틸, 5-에톡시펜틸을 포함하나 그에 한정되지 않는다. 이들 중, C1-C3 알콕시-치환된 C1-C3 알킬이 바람직하고; 메톡시메틸이 더욱 바람직하다.
4원 내지 6원 헤테로환식기의 치환기가 C1-C6 아실기인 경우, 이는 카보닐기가 수소 원자 또는 상기 C1-C5 알킬기로 치환된 것을 나타내고, 그 예는 폼일, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티릴, 펜타노일 및 헥사노일을 포함한다. 이들 중, C2-C6 아실이 바람직하고 아세틸이 더욱 바람직하다.
본원에서 사용되는 "치료하기" 및 "치료"란 용어는 해당 용어가 적용되는 장 애 또는 상태, 또는 그 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 완화, 억제하거나 또는 예방하는 치유적, 완화적 및 예방적 처리를 말한다.
본 발명의 화합물의 바람직한 부류는 각각이 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로, 식중에서:
(a) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시-치환된 C3-C7 사이클로알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬-치환된 C3-C7 사이클로알킬기, 아릴기, 하이드록시-치환된 아릴기, 헤테로아릴기 및 할로겐-치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기인 것;
(b) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기인 것;
(c) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기인 것;
(d) R1이 하이드록시기, C1-C3 알콕시기, 아이속사졸기, 싸이아졸릴기 또는 피라졸릴기로 치환된 C2-C3 알킬기인 것;
(e) R1이 하이드록시기, 메톡시기 또는 아이속사졸기로 치환된 C2-C3 알킬기 인 것;
(f) R2가 비치환되거나 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기인 것;
(g) R2가 C1-C6 알킬기인 것;
(h) R2가 C1-C3 알킬기인 것;
(i) R2가 메틸기인 것;
(j) R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 또는 비치환되거나 중수소, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 및 C3-C7 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 헤테로아릴기인 것;
(k) R3 및 R4가 독립적으로 비치환되거나 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기 또는 -CD3인 것;
(l) R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 비치환되거나 하이드록시기로 치환된 C1-C3 알킬기 또는 -CD3인 것;
(m) R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 메틸기, -CD3 또는 2-하이드록시에틸기인 것;
(n) R3 및 R4가 독립적으로 메틸기, -CD3 또는 2-하이드록시에틸기인 것;
(o) R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로환식기를 형성하는 것;
(p) R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 모폴리노기를 형성하는 것;
(q) R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기 및 하이드록시-C1-C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 피페라진일 또는 모폴리노기를 형성하는 것;
(r) R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모폴리노기를 형성하는 것;
(s) A가 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기, -NR5SO2R6 및 -CONR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴기인 것;
(t) A가 비치환되거나 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴기인 것;
(u) A가 비치환되거나 수소 원자, 불소 원자, 메틸기 및 하이드록시메틸기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아릴기인 것;
(v) A가 비치환되거나 할로겐 원자로 치환된 아릴기인 것;
(w) A가 비치환되거나 불소 원자로 치환된 페닐기인 것;
(x) R5가 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 것;
(y) R5가 수소 원자 또는 메틸기인 것;
(z) R6이 C1-C4 알킬기인 것;
(aa) R6이 메틸기인 것;
(bb) R7이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 것;
(cc) R7이 수소 원자 또는 메틸기인 것;
(dd) R8이 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기인 것;
(ee) R8이 수소 원자 또는 메틸기인 것;
(ff) E가 산소 원자인 것이다.
이들 화합물의 부류 중에서, (a) 내지 (ff) 중 임의의 조합도 바람직하다.
본 발명의 바람직한 화합물은 각각 본원에 기재한 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염으로, 식중:
(A) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이고; R2가 C1-C6 알킬기이고; R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자 또는 비치환되거나 중수소, 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로환식기를 형성하고; A가 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기, -NR5SO2R6 및 -CONR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴기이고; R5, R7 및 R8이 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; R6이 C1-C6 알킬기이고; E가 산소 원자인 것;
(B) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이고; R2가 C1-C6 알킬기이고; R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 비치환되거나 하이드록시기로 치환된 C1-C3 알킬기 또는 -CD3이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 모폴리노기를 형성하고; A가 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기, -NR5SO2R6 및 -CONR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴기이고; R5, R7 및 R8이 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고; R6이 C1-C6 알킬기이고; E가 산소 원자인 것;
(C) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이고; R2가 C1-C6 알킬기이고; R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 비치환되거나 하이드록시기로 치환된 C1-C3 알킬기 또는 -CD3이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 모폴리노기를 형성하고; A가 비치환되거나 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴기인 것;
(D) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이고; R2가 메틸기이고; R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 메틸기, -CD3 또는 2-하이드록시에틸기이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 모폴리노기를 형성하고; A가 비치환되거나 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴기인 것;
(E) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 또는 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이고; R2가 메틸기이고; R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 메틸기, -CD3 또는 2-하이드록시에틸기이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기 및 하이드록시-C1-C3 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 피페라진일 또는 모폴리노기를 형성하고; C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기이고; A가 비치환되거나 수소 원자, 할로겐 원자, C1-C6 알킬기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴기인 것;
(F) R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고; R2가 C1-C6 알킬기이고; R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 메틸기, -CD3 또는 2-하이드록시에틸기이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모폴리노기를 형성하고; A가 비치환되거나 할로겐 원자로 치환된 아릴기이고; E가 산소 원자인 것이다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에는 둘 이상의 이성질성을 나타내는 화합물 및 그의 하나 이상의 혼합물을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체 및 기하 이성질체가 포함된다. 또한, 짝이온이 광학적 활성인 산 부가염, 예를 들어 D-락테이트 또는 L-라이신, 또는 라세메이트, DL-타르트레이트 또는 DL-아르기닌도 포함된다.
본 발명의 한 양태는 하기 군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
(-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드;
(-)-8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라 하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드
8-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-N,N,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드;
8-(4-플루오로페닐)-1-(아이속사졸-3-일메틸)-N,N,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드;
N,N-다이[2H3]메틸-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드;
8-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[8,7-d]이미다졸-5-카복사마이드;
(8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[8,7-d]이미다졸-5-일)(모폴리노)메탄온.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 그의 산 부가염(이(二)염 포함)을 포함한다.
적합한 산 부가염은 무독성 염을 형성하는 산으로부터 형성된다. 그의 예는 아세테이트, 아디페이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 사이클라메이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 히벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로아이오다이드/아이오다이 드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-납실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 피로글루타메이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 탄네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트라이플루오로아세테이트 및 지노포에이트 염을 포함한다.
적합한 염에 관한 개관을 위해, 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)]을 참고한다. 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물의 용액과 소망하는 산 또는 염기를 적절히 혼합함으로써 쉽게 준비될 수 있다. 상기 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수거되거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다. 염 중의 이온화도는 완전 이온화로부터 거의 비이온화까지 변할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 미용매화된 형태 및 용매화된 형태 둘 모두를 포함한다. 본원에서 "용매화물"이란 용어는 본 발명의 화합물 및 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 용매 분자, 예를 들어 에탄올을 포함하는 분자 착물을 기술하는데 이용된다. '수화물'이란 용어는 상기 용매가 물인 경우에 사용된다.
본 발명에 따른 약학적으로 허용가능한 용매화물은 결정화의 용매가 동위원 소적으로 치환될 수 있는, 예컨대 D2O, d 6 -아세톤, d 6 -DMSO의 수화물 또는 용매화물이다.
본 발명의 범위 내에는 포접 화합물(clathrate), 약물-호스트 포함 착물과 같은 착물이 포함되며, 상기 착물은 상기 용매화물과는 대조적으로, 약물 및 호스트가 화학량론적 또는 비-화학량론적 양으로 존재한다. 생성되는 착물은 이온화되거나, 부분 이온화되거나, 또는 비-이온화될 수 있다. 이러한 착물의 개관을 위해, 문헌[J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975)]을 참조한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 결정 형태로 존재할 수 있다. 이들 다형체도 그의 혼합물을 비롯하여 본 발명의 범위 내에 포함된다.
하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 둘 이상의 입체이성질체로서 존재할 수 있다.
본 발명의 범위 내에는 둘 이상의 유형의 이성질성을 나타내는 화합물을 포함하는 화학식 I의 화합물의 모든 입체이성질체, 및 그의 하나 이상의 혼합물이 포함된다.
본 발명은 하나 이상의 원자가, 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상 발견되는 원자량 또는 질량수와는 다른 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 화학식 I의 화합물의 모든 약학적으로 허용가능한 동위원소-표지된(labeled) 화합물을 포함한다.
본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다.
화학식 I의 특정한 동위원소-표지된 화합물, 예를 들어 방사능 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 이러한 목적에는 방사능 동위원소인 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C가, 혼입시키기 쉽고 검출 수단이 간편하다는 점에서 특히 유용하다.
중수소, 즉 2H와 같은 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은 더 큰 대사 안정성에 기인하는 특정한 치료적 이점, 예를 들어 생체내 반감기의 증가나 투여 요구량의 감소를 가져올 수 있으며, 따라서 몇몇 상황에서는 더 바람직하다.
11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 기질 수용체 점유율을 검사하기 위한 양전자 방출 단층진단(Positron Emission Tomography; PET) 연구에 유용할 수 있다.
화학식 I의 동위원소-표지된 화합물은 일반적으로 당업자에게 공지된 통상적인 기법에 의해, 또는 첨부된 실시예 및 제조예에 기재된 공정과 유사한 공정에 의 해, 종전에 사용되던 비-표지된 시약 대신 적절한 동위원소-표지된 시약을 사용하여 제조될 수 있다.
화학식 I의 모든 화합물은 이하에 제시하는 일반적인 방법에 기재된 절차에 의해 또는 실시예 부분 및 제조예 부분에 기재된 구체적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하나 이상의 상기 공정들뿐만 아니라, 그에 사용되는 임의의 신규한 중간체도 포괄한다.
일반적 합성
본 발명의 화합물은 이러한 유형의 화합물 제조에 잘 알려진 다양한 공정에 의해, 예를 들어 하기 방법 A 및 B로 나타내는 바와 같이 제조될 수 있다.
달리 지시하지 않는 한, 하기 방법에서 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A 및 E는 상기 정의된 바와 같다. 하기 일반적 합성에서 모든 출발 물질은 상업적으로 입수가능하거나 그 개시내용이 본원에 참고로 인용된 WO 2004054984와 같이 당업자에게 공지된 통상적인 방법으로 수득될 수 있다.
방법 A
이것은 E가 산소 원자인 화학식 Ia의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112009023716710-PCT00002
반응식 A에서, R1, R2, R3, R4 및 A는 각각 상기 정의된 바와 같고; Hal은 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬 원자이고; Lv는 이탈기이고; R1a는 상기 정의된 바와 같은 R1이거나 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R1이고; R2a는 상기 정의된 바와 같은 R2이거나 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R2이고; R3a는 상기 정의된 바와 같은 R3이거나 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R3이고; R4a는 상기 정의된 바와 같은 R4이거나 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 R4이고; Aa는 상기 정의된 바와 같은 A이거나 하이드록시기가 하이드록시-보호기에 의해 보호된 A이고, Prot는 하이드록시-보호기이고; 이하 동일하게 적용된다.
본원에서 "이탈기"란 용어는 친핵성기, 예컨대 하이드록시기 또는 아민으로 치환될 수 있는 기를 의미하고, 이들 이탈기의 예는 할로겐 원자, 알킬설폰일옥시기, 할로게노알킬설폰일옥시기 및 페닐설폰일옥시기를 포함한다. 이들 중, 브롬 원자, 염소 원자, 메틸설폰일옥시기, 트라이플루오로메틸설폰일옥시기 및 4-메틸페닐설폰일옥시기가 바람직하다.
본원에서 "하이드록시-보호기"란 용어는 가수소분해, 가수분해, 전기분해 또는 광분해와 같은 다양한 수단에 의해 절단되어 하이드록시기를 산출할 수 있는 보호기를 의미하고, 이러한 하이드록시-보호기는 문헌[Protective Groups in Organic Synthesis edited by T. W. Greene et al. (John Wiley & Sons, 1999)]에 기재되어 있다. 예를 들어, C1-C6 알콕시카보닐, C1-C6 알킬카보닐, 트라이-C1-C6 알킬실릴 또는 트라이-C1-C6 알킬아릴실릴기, 및 C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬기이다. 적합한 하이드록시-보호기는 아세틸 및 tert-뷰틸다이메틸실릴을 포함한다.
(단계 A1)
이 단계에서, 상업적으로 입수가능하거나 WO 2004054984에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있는 화학식(II)의 화합물의 아미노기와 산 무수물(III)의 아마이드 형성에 의해 화합물(IV)을 제조한다.
상기 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이클 로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인과 같은 할로겐화 탄화수소; 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 아세트산과 같은 카복실산; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드를 포함하고; 이들 용매 중, 아세트산이 바람직하다.
상기 반응은 산 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 산의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 같은 산; 메테인설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 설폰산을 포함한다. 이들 중, 황산이 바람직하다.
상기 반응은 염기의 존재하 또는 부재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 2,6-다이(tert-뷰틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이에틸아닐린, 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), 1,4-다이아자바이사이클로[2.2.2]옥테인(DABCO), 및 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)과 같은 아민을 포함한다. 이들 중, 염기 부재하의 반응이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간은 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 5분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(단계 A2)
이 단계에서, 화학식(IV)의 화합물을 화학식(V)의 화합물로 친핵성 치환하여 화학식(VI)의 화합물을 제조한다.
상기 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴과 같은 나이트릴; 및 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인과 같은 설폭사이드를 포함한다. 이들 용매 중, N,N-다이메틸폼아마이드가 바람직하다.
상기 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 리튬 하이드라이드, 나트륨 하이드라이드 및 칼륨 하이드라이드와 같은 알칼리 금속 하이드라이드; 및 리튬 아마이드, 나트륨 아마이드, 칼륨 아마이드, 리튬 다이아이소프로필 아마이드, 칼륨 다이아이소프로필 아마이드, 나트륨 다이아이소프로필 아마이드, 리튬 비스(트라이메틸실릴)아마이드 및 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드와 같은 알칼리 금속 아마이드를 포함한다. 이들 중, 나트륨 하이드라이드가 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 -20℃ 내지 80℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 30분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(단계 A3)
이 단계에서, 화학식(VI)의 화합물의 환원 및 환화(cyclization)에 의해 화학식(VII)의 화합물이 제조된다.
상기 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있 는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 아세트산과 같은 카복실산; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올과 같은 알코올; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴과 같은 나이트릴을 포함하고; 이들 용매 중, 아세트산이 바람직하다.
상기 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 아연 및 철과 같은 금속과, 염산, 아세트산 및 아세트산-염화암모늄과 같은 산과의 조합물; 수소 가스 및 암모늄 포메이트와 같은 수소 공급원과 팔라듐-카본, 백금 및 라니 니켈과 같은 촉매의 조합물을 포함하고; 이들 중에서, 철과 아세트산의 조합물이나 수소 원자와 팔라듐 카본의 조합물이 바람직하다.
상기 반응은 산의 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 산의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 같은 산; 아세트산과 같은 카복실산; 메테인설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 설폰산을 포함한다. 이들 중, 아세트산이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 120℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 30분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(단계 A4)
이 단계에서, 화학식(VII)의 화합물의 할로겐 원자를 금속 사이아나이드로 치환한 후(A4a) 가수분해하여(A4b) 화학식 VIII)의 화합물을 제조한다.
(A4a) 할로겐 원자의 치환
상기 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 지방족 탄화수소, 예컨대 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인과 같은 할로겐화 탄화수소; 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, 1-메틸피롤리딘-2-온 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드를 포함하고; 이들 용매 중, N,N-다이메틸폼아마이드가 바람직하다.
상기 반응은 금속 사이아나이드 시약의 존재하에 수행된다. 사용될 금속 사이아나이드 시약의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용 되는 임의의 금속 사이아나이드 시약을 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 금속 사이아나이드 시약의 예는 아연(II) 사이아나이드, 구리(I) 사이아나이드, 칼륨 사이아나이드 및 나트륨 사이아나이드를 포함하고; 이들 중, 아연(II) 사이아나이드가 바람직하다.
상기 반응은 팔라듐 촉매의 존재 또는 부재하에 수행된다. 사용될 팔라듐 촉매의 성질에는 특별한 제한은 없으며, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 팔라듐 촉매를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 팔라듐 촉매의 예는 팔라듐 금속, 팔라듐 클로라이드, 팔라듐(II) 아세테이트, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐클로로폼, 알릴 팔라듐 클로라이드, [1,2-비스(다이벤질포스피노)에테인]팔라듐 다이클로라이드, 비스(트라이-o-톨릴포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐 다이클로라이드, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐, 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐, 또는 이들의 반응 용액 내로 리간드를 첨가하여 용액 중에 생성되는 촉매를 포함한다. 상기 반응 용액에 첨가되는 리간드는 트라이페닐포스핀, 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센, 비스(2-다이페닐포스피노페닐)에테르, 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프톨, 1,3-비스(다이페닐포스피노)프로페인, 1,4-비스(다이페닐포스피노)뷰테인, 트라이-o-톨릴포스핀, 2-다이페닐포스피노-2'-메톡시-1,1'-바이나프틸 또는 2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸과 같은 포스포릭 리간드일 수 있다. 이들 중, 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 50℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 30분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
본 반응에서, 반응을 가속하기 위해 마이크로파를 이용할 수 있다. 밀봉관 내에서 마이크로파를 이용하는 경우, 통상 상기 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 180℃이고 반응 시간은 약 5분 내지 약 12시간으로 충분하다.
(A4b) 가수분해
본 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 뷰탄올 및 에틸렌 글라이콜과 같은 알코올; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인과 같은 설폭사이드; 물; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 용매 중, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 또는 에틸렌 글라이콜이 바람직하다.
상기 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드; 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트와 같은 알칼리 금속 카보네이트를 포함한다. 이들 중, 칼륨 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 또는 나트륨 하이드록사이드가 바람직하다.
상기 반응은 산의 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 산의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 아세트산 또는 프로피온산과 같은 카복실산; 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 같은 산을 포함한다. 이들 중, 염산이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 60분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
본 반응에서, 반응을 가속하기 위해 마이크로파를 이용할 수 있다. 밀봉관 내에서 마이크로파를 이용하는 경우, 통상 상기 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 180℃이고 반응 시간은 약 5분 내지 약 12시간으로 충분하다.
(단계 A5)
이 단계에서, 화학식(VIII)의 화합물을, 상업적으로 입수가능하거나 문헌[J. Org. Chem., 5935 (1990)] 및 [Canadian Journal of Chemistry, 2028 (1993)]에 기재된 화학식(IX)의 화합물로 아마이드화하여 화합물(X)을 제조한다.
상기 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인과 같은 할로겐화 탄화수소; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴과 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인과 같은 설폭사이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중, N,N-다이메틸폼아마이드가 바람직하다.
상기 반응은 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 염기를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 N-메틸모폴린, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 트라이뷰틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 다이사이클로헥실아민, N-메틸피페리딘, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 피콜린, 4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘, 2,6-다이(tert-뷰틸)-4-메틸피리딘, 퀴놀린, N,N-다이메틸아닐린, N,N-다이에틸아닐린, DBN, DABCO, 및 DBU와 같은 아민을 포함한다. 이들 중, 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민이 바람직하다.
상기 반응은 응축제의 존재하에 수행된다. 마찬가지로 사용하는 응축제의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 응축제를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 응축제의 예는 2-클로로-1-메틸피리디늄 아이오다이드 및 2-브로모-1-에틸피리디늄 테트라플루오로보레이트(BEP)와 같은 2-할로1-저급 알킬 피리디늄염; 다이페닐포스포릴 아자이드(DPPA)와 같은 다이아릴포스포릴 아자이드; 에틸 클로로포메이트 및 아이소뷰틸 클로로포메이트와 같은 클로로포메이트; 다이에틸 포스포로사이아니데이트(DEPC)와 같은 포스포로사이아니데이트; N,N'-카보닐다이이미다졸(CDI)과 같은 이미다졸 유도체; N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI)와 같은 카보다이이미드 유도체; 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 및 테트라메틸 플루오로폼아미디늄 헥사플루오로포스페이트(TFFH)와 같은 이미늄염; 및 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop)와 같은 포스포늄염을 포함한다. 이들 중, EDCI 또는 HBTU가 바람직하다.
4-(N,N-다이메틸아미노)피리딘(DMAP), 및 1-하이드록시벤즈트라이아졸(HOBt)과 같은 시약이 이 단계에서 사용될 수 있다. 이들 중, HOBt가 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 30분 내지 약 48시간의 시간으로 충분하다.
본 반응 후에, Prot1이 다음과 같이 탈보호될 수 있다.
(Prot의 탈보호)
본 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올과 같은 알코올; 아세트산 또는 폼산과 같은 카복실산을 포함하고; 이들 용매 중, 메탄올이 바람직하다.
상기 반응은 수소 가스 하의 팔라듐 촉매 존재하에 수행된다. 사용될 팔라듐 촉매의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 팔라듐 촉매를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 팔라듐 촉매의 예는 팔라듐 금속, 팔라듐-카본, 팔라듐 하이드록사이드를 포함하고, 이들 중, 팔라듐-카본 또 는 팔라듐 하이드록사이드가 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(단계 A6)
이 단계에서, 화학식(X)의 화합물을 에셴모저염(Eshenmoser's salt)(N,N-다이메틸메틸렌이미늄 아이오다이드)으로 마니히(Mannich) 반응시킨 후(A6a), 이후 화학식(XI)의 화합물과 커플링 반응시켜(A6b) 화합물(XII)을 제조한다. 화학식(XI)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5985-5986]에 기재된 방법으로 제조될 수 있다.
(A6a) 마니히 반응
본 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인과 같은 할로겐화 탄화수소; 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세 인과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 아세토나이트릴과 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인과 같은 설폭사이드를 포함한다. 이들 용매 중, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 다이클로로메테인이 바람직하다.
상기 반응은 염기의 존재 또는 부재하에 수행된다. 마찬가지로 사용하는 염기의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 염기를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 염기의 예는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드; 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트와 같은 알칼리 금속 카보네이트; 리튬 하이드로젠카보네이트, 나트륨 하이드로젠카보네이트 및 칼륨 하이드로젠카보네이트와 같은 알칼리 금속 하이드로젠카보네이트를 포함한다. 이들 중, 칼륨 카보네이트가 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 -20℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(A6b) 화학식(XI)의 화합물과의 커플링 반응
본 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴과 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인과 같은 설폭사이드; 아세톤 및 다이에틸케톤과 같은 케톤을 포함한다. 이들 용매 중, 톨루엔이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(단계 A7)
이 단계에서, 화학식(XII)의 화합물을 환원시킨 후(A7a), 환 형성 반응시켜(A7b) 화합물(Ia)을 제조한다.
(A7a) 환원
본 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인과 같은 할로겐화 탄화수소; 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인과 같은 설폭사이드; 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올 및 뷰탄올과 같은 알코올; 또는 그의 혼합된 용매를 포함한다. 이들 중, 메탄올 또는 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
상기 반응은 환원제의 존재하에 수행된다. 마찬가지로 사용하는 환원제의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 환원제를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 환원제의 예는 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드 및 나트륨 사이아노보로하이드라이드와 같은 금속 보로하이드라이드; 리튬 알루미늄 하이드라이드 및 다이아이소뷰틸 알루미늄 하이드라이드와 같은 하이드라이드 화합물; 및 보란-테트라하이드로퓨란 착물, 보란-다이메틸 설파이드 착물(BMS) 및 9-보라바이사이클로[3.3.1]노네인(9-BBN)과 같은 보레인 시약을 포함한다. 이들 중, 나트륨 보로하이드라이드가 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 8시간의 시간으로 충분하다.
(A7b) 환 형성 반응
본 반응은 용매 존재하에 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 헥세인, 헵테인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인과 같은 할로겐화 탄화수소; 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴과 같은 나이트릴을 포함한다. 이들 중, 테트라하이드로퓨란 또는 톨루엔이 바람직하다.
상기 반응은 응축제의 존재하에 수행된다. 마찬가지로 사용하는 응축제의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상 사용되는 임의의 응축제를 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 응축제의 예는 다이에틸 아조다이카복실레이트(DEAD), 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트(DIAD) 및 다이-tert-뷰틸 아조다이카복실레이트(DTAD)와 같은 아조다이카복실산 다이-저급 알킬 에스터; N,N,N',N'-테트라아이소프로필아조다이카복사마이드(TIPA), 1,1'-(아조다이카보닐)다이피페리딘(ADDP) 및 N,N,N',N'-테트라메틸아조다이카복사마이드(TMAD)와 같은 아조다이카복사마이드; (사이아노메틸렌)트라이뷰틸포스포레인(CMBP) 및 (사이아노메틸렌)트라이메틸포스포레인(CMMP)과 같은 포스포레인을 포함한다. 이들 중, DIAD 또는 ADDP가 바람직하다.
트라이페닐포스핀, 트라이메틸포스핀 및 트라이뷰틸포스핀과 같은 포스핀 시약이 이 단계를 위해 사용될 수 있다. 이들 중, 트라이페닐포스핀 또는 트라이뷰틸포스핀이 바람직하다.
다르게는, 설폰산 및 인산과 같은 무기 산, 및 물을 용매 및 응축제로서 사용할 수 있다. 이들 중, 인산 물 용액이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
하이드록시-보호기의 도입
R1, R2, R3, R4 또는 A가 하이드록시기를 갖는 경우, 필요하다면, 반응은 하이드록시기를 보호함으로써 완수될 수 있다.
하이드록시-보호기의 도입은 하이드록시기에 의해 영향을 받는 반응 전의 적절한 단계에서 수행될 수 있다.
이 반응은 그의 기재내용이 본원에 참고로 인용되는 문헌[T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999)]에 상세히 기재되어 있다. 이하에 보호기 tert-뷰틸다이메틸실릴과 관계되는 전형적인 반응을 예시한다.
예를 들어, 하이드록시-보호기가 " tert-뷰틸다이메틸실릴"인 경우, 이 단계는 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 목적하는 하이드록시-보호기 할라이드와 반응시킴으로써 실시된다.
적합한 용매의 예는 다이클로로메테인, 클로로폼, 사염화탄소 및 1,2-다이클로로에테인과 같은 할로겐화 탄화수소; 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 또는 이들의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중, 테트라하이드로퓨란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드가 바람직하다.
상기 반응에서 사용할 수 있는 하이드록시-보호기 할라이드의 예는 트라이메 틸실릴 클로라이드, 트라이에틸실릴 클로라이드, tert-뷰틸다이메틸실릴 클로라이드, 아세틸 클로라이드를 포함하고, 아세틸 클로라이드가 바람직하다.
염기의 예는 리튬 하이드록사이드, 나트륨 하이드록사이드 및 칼륨 하이드록사이드와 같은 알칼리 금속 하이드록사이드, 리튬 카보네이트, 나트륨 카보네이트 및 칼륨 카보네이트와 같은 알칼리 금속 카보네이트, 및 트라이에틸아민, 트라이뷰틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 이미다졸, 4-다이메틸아미노피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, DBN 및 DBU와 같은 유기 아민을 포함한다. 이들 중, 트라이에틸아민, 이미다졸, 또는 피리딘이 바람직하다. 액체 형태로 유기 아민을 이용할 경우, 큰 과량으로 사용하면 용매로서도 작용한다.
보호 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
탈보호 단계
R1a, R2a, R3a, R4a 또는 Aa가 보호된 하이드록시기인 경우, 이어서 탈보호 반 응을 행하여 하이드록시기를 얻는다. 이 반응은 문헌[T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 369-453, (1999)]에 상세히 기재되어 있으며, 그 기재내용은 본원에 참고로 인용된다. 이하에 보호기 tert-뷰틸다이메틸실릴에 관계되는 전형적인 반응을 예시한다.
하이드록실기의 탈보호는 아세트산, 불화수소, 불화수소-피리딘 착물과 같은 산, 또는 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(TBAF)와 같은 플루오라이드 이온으로 수행된다.
탈보호 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 메탄올, 에탄올과 같은 알코올 또는 그의 혼합 용매를 포함한다.
탈보호 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
방법 B
이것은 E가 NH인 화학식(Ia)의 화합물의 제조를 예시한다.
Figure 112009023716710-PCT00003
(단계 B1)
이 단계에서, 상업적으로 입수가능하거나 WO2004087701에 기재된 방법으로 제조될 수 있는 화학식(XIII)의 화합물을 화학식(V)의 화합물로 친핵성 치환시켜 화합물(XIV)를 제조한다. 상기 반응은 방법 A의 단계 A2에 기재된 것과 동일한 조건하에 수행될 수 있다.
(단계 B2)
이 단계에서, 화학식(XIV)의 화합물을 환원시켜 화합물(XV)을 제조한다. 본 반응은 방법 A의 단계 A3에 기재된 것과 동일한 조건하에 수행될 수 있다.
(단계 B3)
이 단계에서, 화학식(XV)의 화합물을 화학식(XVI)의 화합물로 이민 형성시킨 후(B3a) 바이닐마그네슘 브로마이드와 반응시켜(B3b) 화합물(XVII)을 제조한다.
(B3a) 이민 형성
본 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 나이트로벤젠과 같은 방향족 탄화수소; 폼아마이드, N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 헥사메틸포스포릭 트라이아마이드와 같은 아마이드; 아세토나이트릴 및 벤조나이트릴과 같은 나이트릴; 다이메틸 설폭사이드 및 설폴레인과 같은 설폭사이드; 또는 그의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중, 톨루엔이 바람직하다.
상기 반응은 산의 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 산의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 같은 산; 메테인설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 설폰산; 아세트산과 같은 카복실산을 포함한다. 이들 중, 톨루엔설폰산이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따 라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 5분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(B3b) 바이닐마그네슘 브로마이드와의 반응
본 반응은 용매의 존재하에 이루어질 수 있다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 헥세인, 헵테인 및 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소; 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소를 포함한다. 이들 중, 테트라하이드로퓨란이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 -78℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(단계 B4)
이 단계에서, 화학식(XVII)의 화합물을 열에 의해 아미노-클라이센(Claisen) 재배열한 후(B4a), 환화시켜(B4b) 화합물(XVIII)을 제조한다.
(B4a) 아미노-클라이센 재배열
본 반응은 용매의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 관계되는 시약의 반응에 악영향을 주지 않고 시약을 적어도 어느 정도까지는 용해시킬 수 있는 한, 사용되는 용매의 성질에 특별한 제한은 없다. 적합한 용매의 예는 다이에틸 에테르, 다이아이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란 및 다이옥세인과 같은 에테르; 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소; 또는 그의 혼합 용매를 포함한다. 이들 중, 톨루엔이 바람직하다.
상기 반응은 산의 존재하에 수행될 수 있다. 마찬가지로 사용하는 산의 성질에는 특별한 제한은 없고, 이러한 유형의 반응에 통상적으로 사용되는 임의의 산을 동등하게 사용할 수 있다. 이러한 산의 예는 염산, 황산 또는 브롬화수소산과 같은 산; 메테인설폰산 또는 톨루엔설폰산과 같은 설폰산; 삼불화붕소-다이에틸 에테레이트 또는 염화아연과 같은 루이스산을 포함한다. 이들 중, 톨루엔설폰산이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 48시간의 시간으로 충분하다.
(B4b) 환화
본 반응은 설폰산 및 인산과 같은 무기 산과 물의 존재하에 정상적으로 바람직하게 이루어진다. 둘 모두 용매 및 응축제로서 사용될 수 있다. 이들 중, 인산 물 용액이 바람직하다.
상기 반응은 넓은 온도 범위에 걸쳐 일어날 수 있고, 정확한 반응 온도는 본 발명에서 결정적이지 않다. 바람직한 반응 온도는 용매의 성질, 및 출발 물질과 같은 인자에 좌우된다. 그러나, 일반적으로, 상기 반응을 약 0℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행하는 것이 편리하다. 상기 반응에 소요되는 시간도 많은 인자에 따라, 특히 반응 온도 및 출발 물질 및 사용되는 용매의 성질에 따라 광범위하게 변할 수 있다. 그러나, 상기 반응이 상기 약술한 바람직한 조건하에 이루어질 경우, 보통 약 10분 내지 약 24시간의 시간으로 충분하다.
(단계 B5)
이 단계에서, 화학식(XVIII)의 화합물 내에서 할로겐 원자를 카복실기로 전환시킨 후 화학식(IX)의 화합물로 아마이드화하여 화학식(Ib)의 화합물을 제조한다. 본 반응은 방법 A의 단계 A4 및 A5에 기재된 것과 동일한 조건하에 수행될 수 있다.
개별 거울상이성질체의 제조/분리는 통상적인 기법, 예컨대 적합한 광학적으로 순수한 전구체로부터의 키랄 합성 또는 예컨대 키랄 고압 액체 크로마토그래 피(HPLC) 및 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 이용한 라세메이트(또는 염 또는 유도체의 라세메이트)의 분해와 같은 통상적인 기법으로 제조될 수 있다.
다르게는, 라세메이트(또는 라세미성 전구체)의 광학 분해 방법은 통상적인 절차, 예를 들어 우선 결정화(preferential crystallization), 또는 화학식 I의 화합물의 염기성 잔기와 적당한 광학적 활성 산, 예컨대 타르타르산과의 부분입체이성질체염의 분해로부터 적당히 선택될 수 있다.
화학식 I의 화합물, 및 상기한 제조 방법에서의 중간체는 통상적인 절차, 예컨대 증류, 재결정화 또는 크로마토그래피 정제에 의해 분리되고 정제될 수 있다.
약학적 용도가 의도된 본 발명의 화합물은 결정성 또는 비결정성 제품으로서 투여될 수 있다. 이들은 침전, 결정화, 동결건조, 분무건조, 또는 증발 건조와 같은 방법에 의해 예컨대 고체 플러그, 분말, 또는 필름으로서 수득될 수 있다. 마이크로파 또는 무선 주파수 건조가 이 목적으로 사용될 수 있다.
이들은 단독으로 또는 본 발명의 다른 1종 이상의 화합물과의 조합으로 또는 1종 이상의 다른 약물과의 조합으로(또는 이들의 임의의 조합으로서) 투여될 수 있다. 일반적으로, 이들은 1종 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 약학 조성물 또는 제형으로서 투여된다. 본원에서 "담체" 또는 "부형제"란 용어는 본 발명의 화합물(들) 이외의 임의의 성분을 기술하는 데 사용된다. 담체 또는 부형제의 선택은 특정한 투여 방법, 용해도 및 안정성에 대한 부형제의 효과, 및 투여 형태의 성질과 같은 인자에 크게 좌우된다.
본 발명의 화합물의 운송에 적합한 약학 조성물 및 그의 제조 방법은 당업자 가 쉽게 알 수 있다. 이러한 조성물 및 그의 제조방법은 예를 들어, 문헌['Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)]에서 찾을 수 있다.
경구 투여
본 발명의 화합물은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여는 상기 화합물이 위장관에 들어가도록 삼키기를 포함하거나, 또는 구강 또는 설하 투여를 이용하여 화합물이 입으로부터 직접 혈류로 들어가게 할 수 있다.
경구 투여에 적합한 제형은 예를 들어 정제, 미립자 함유 캡슐, 액체, 또는 분말과 같은 고체 제형, 마름모꼴정제(액충전형 포함), 씹는 과자, 멀티- 및 나노-미립자, 겔, 고체 용액, 리포솜, 필름(점막-부착형 포함), 소란체(ovule), 스프레이 및 액체 제형을 포함한다.
액체 제형은 예를 들어 현탁액, 용액, 시럽 및 엘릭서를 포함한다. 이러한 제형은 연질 또는 경질 캡슐의 충전물로서 사용될 수 있고 전형적으로 담체, 예를 들어 물, 에탄올, 폴리에틸렌 글라이콜, 프로필렌 글라이콜, 메틸셀룰로스, 또는 적당한 오일과, 1종 이상의 유화제 및/또는 현탁제를 포함한다. 액체 제형은 또한 고체의 재구성(reconstitution)에 의해, 예를 들어 사셰(sachet)으로부터 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 문헌[Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)]에 기재된 바와 같은 속용성(fast- dissolving), 속붕해성(fast-disintegrating) 투여 형태로 사용될 수 있다.
정제(tablet) 투여 형태를 위해, 투여량에 따라, 약물을 투여 형태의 약 1wt% 내지 약 80wt%로, 더 전형적으로는 투여 형태의 약 5wt% 내지 약 60wt%로 조제할 수 있다. 약물에 더하여, 정제는 일반적으로 붕해제를 함유한다. 붕해제의 예는 나트륨 전분 글라이콜레이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 크로스카멜로즈 나트륨, 크로스포비돈, 폴리비닐피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 미결정성 셀룰로스, 저급 알킬-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 전분, 예비젤라틴화된 전분 및 나트륨 알기네이트를 포함한다. 일반적으로, 붕해제는 투여 형태의 약 1wt% 내지 약 25wt%, 바람직하게는 약 5wt% 내지 약 20wt%를 차지한다.
결합제는 일반적으로 정제 제형에 응집성을 부여하기 위해 사용된다. 적합한 결합제는 미결정성 셀룰로스, 젤라틴, 설탕, 폴리에틸렌 글라이콜, 천연 및 합성 검, 폴리비닐피롤리돈, 예비젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 포함한다. 또한, 정제는 희석제, 예컨대 락토즈(모노하이드레이트, 분무건조된 모노하이드레이트, 무수물 등), 만니톨, 자일리톨, 덱스트로즈, 수크로즈, 소르비톨, 미결정성 셀룰로스, 전분 및 이염기성 칼슘 포스페이트 이무수물을 포함한다.
또한, 정제는 임의적으로 나트륨 라우릴 설페이트 및 폴리소르베이트 80과 같은 표면활성화제, 및 이산화규소 및 탈크와 같은 활제(glidant)를 포함할 수 있다. 존재할 경우, 표면활성화제는 정제의 약 0.2wt% 내지 약 5wt%를 차지할 수 있고, 활제는 정제의 약 0.2wt% 내지 약 1wt%를 차지할 수 있다.
또한, 정제는 일반적으로 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 및 마그네슘 스테아레이트와 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합물과 같은 활택제(lubricant)를 함유한다. 활택제는 일반적으로 정제의 약 0.25wt% 내지 약 10wt%, 바람직하게는 약 0.5wt% 내지 약 3wt%를 차지한다.
다른 가능한 성분은 항산화제, 착색제, 향미제, 보존제 및 차미제(taste-masking agent)를 포함한다.
예시적인 정제는 약 80% 이하의 약물, 약 10wt% 내지 약 90wt%의 결합제, 약 0wt% 내지 약 85wt%의 희석제, 약 2wt% 내지 약 10wt%의 계면활성제, 및 약 0.25wt% 내지 약 10wt%의 활택제를 함유한다.
정제 블렌드를 직접 압착하거나 롤러로 압착하여 정제를 형성한다. 다르게는, 정제 블렌드 또는 블렌드의 일부는 습식-, 건식-, 또는 용융-과립화되거나, 용융 응결되거나, 또는 압출된 후 정제화된다. 최종 제형은 하나 이상의 층을 포함할 수 있고 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있으며; 심지어 캡슐화될 수도 있다.
정제의 제형화는 문헌["Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1", by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)]에 논의되어 있다.
경구 투여용 고체 제형은 즉각적 및/또는 개질된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스화-, 제어-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
본 발명의 목적에 적합한 개질된 방출 제형은 미국 특허 제6,106,864호에 기재되어 있다. 고에너지 분산 및 삼투압 및 코팅된 입자와 같은 다른 적합한 방출 기법의 상세 내용은 문헌[Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]에서 찾을 수 있다. 제어된 방출을 달성하기 위해 츄잉검을 사용하는 것은 WO00/35298에 기재되어 있다.
장관외 투여
본 발명의 화합물은 또한 혈류, 근육, 또는 내부 장기로 직접 투여될 수 있다. 적합한 장관외 투여 수단은 정맥내, 동맥내, 복막내, 수막강내, 실내(뇌실, 심실), 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내 및 피하를 포함한다. 장관외 투여용 장치는 바늘(마이크로니들 포함) 주사기, 무침(無針) 주사기 및 주입(infusion) 기법을 포함한다.
장관외 제형은 전형적으로 염, 탄수화물 및 완충제(바람직하게는 약 3 내지 약 9의 pH로)와 같은 부형제를 함유할 수 있는 수용액이지만, 일부 용도에서는, 멸균된 비수 용액으로서, 또는 멸균된 무발열원 물과 같은 적합한 비히클(vehicle)과 함께 사용될 건조된 형태로서 더욱 적합하게 제형화될 수 있다.
멸균 조건하에서의 장관외 제형의, 예컨대 동결건조법에 의한 제조는, 당업자에게 공지된 표준 약학 기법을 이용하여 용이하게 성취될 수 있다.
장관외 용액의 제조에 사용되는 화학식 I의 화합물의 용해도는 적절한 제형화 기법, 예컨대 용해도개선제의 혼입에 의해 상승될 수 있다.
장관외 투여용 제형은 즉각적 및/또는 개질된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스화-, 제어-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 활성 화합물의 개질된 방출을 제공하는 이식된 저장소(depot)로서의 투여를 위해 고체, 반고체, 또는 요변성 액체로서 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 약물-코팅된 스텐트 및 PGLA 미소구를 포함한다.
국소 투여
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소적으로, 즉, 피부로 또는 경피로 투여될 수 있다. 이러한 목적에 전형적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 먼지털기 분말, 드레싱, 폼, 필름, 스킨 패치, 웨이퍼, 임플랜트, 스폰지, 섬유, 밴디지 및 마이크로에멀션을 포함한다. 리포솜도 사용될 수 있다. 전형적인 담체는 알코올, 물, 광유, 액상 바셀린, 백색 바셀린, 글리세린, 폴리에틸렌 글라이콜 및 프로필렌 글라이콜을 포함한다. 투과성개선제를 혼입시킬 수 있다. 예를 들어, 문헌[J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)]을 참조한다.
국소 투여의 다른 수단은 전기천공법(electroporation), 이온영동법(iontophoresis), 음파영동법(phonophoresis), 초음파영동법(sonophoresis) 및 마이크로니들 또는 무침(예컨대, Powderject™, Bioject™ 등) 주입을 포함한다.
국소 투여용 제형은 즉각적 및/또는 개질된 방출을 위해 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스화-, 제어-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
흡입/비강내 투여
본 발명의 화합물은 또한 비강내로 또는 흡입에 의해, 전형적으로는 건조 분말 형태로(단독으로나 혼합물로서, 예를 들어 락토즈와의 건조 블렌드로, 또는 예를 들어 포스파티딜콜린과 같은 인지질과 혼합된 혼합 성분 입자로서), 건조 분말 흡입기로부터, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에테인 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로페인과 같은 적합한 추진제를 사용하거나 사용하지 않는 압력 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저(바람직하게는 전자수력학을 이용하여 미세 안개를 만들어내는 아토마이저), 또는 네뷸라이저로부터의 에어로졸 스프레이로서 투여될 수 있다. 비강내 용도를 위해, 분말은 생접착제, 예를 들어 키토산 또는 사이클로덱스트린을 포함할 수 있다.
압력 용기, 펌프, 스프레이, 아토마이저, 또는 네뷸라이저는 예를 들어 에탄올, 수성 에탄올, 또는 활성 물질의 분산, 가용화, 또는 확장된 방출을 위한 적당한 대용제, 용매로서의 추진제 및 소르비탄 트라이올레에이트, 올레산, 또는 올리고락트산과 같은 임의적인 계면활성제를 포함한다.
건조 분말 또는 현탁액 제형으로 사용하기 전, 약물 제품을 흡입에 의해 운송되기 적합한 크기로(전형적으로 5마이크론 미만) 미세화한다. 이는 나선 제트 밀링, 유체층 제트 밀링, 초임계 유체 가공에 의한 나노입자 형성, 고압 균질화, 또는 분무 건조와 같은 적당한 분쇄 방법으로 달성될 수 있다.
흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐(젤라틴 또는 HPMC로부터 제조된), 블리스터 및 카트리지는 본 발명의 화합물, 락토즈 또는 전분과 같은 적합한 분말 베이스 및 l-류신, 만니톨 또는 마그네슘 스테아레이트와 같은 성능개질제의 분말 혼합물을 함유하도록 제형화될 수 있다. 락토즈는 무수물 또는 1수화물의 형태일 수 있고, 바람직하게는 1수화물이다. 다른 적합한 부형제는 덱스트란, 글루코스, 말토스, 소르비톨, 자일리톨, 프룩토스, 수크로스 및 트레할로스를 포함한다.
미세 안개를 생성하기 위해 전자수력학을 이용하는 아토마이저에 사용하기 적합한 용액 제형은 발동작용(actuation) 당 본 발명의 화합물을 약 1μg 내지 약 20mg 함유할 수 있으며, 상기 발동작용 부피는 약 1㎕로부터 약 100㎕까지 변할 수 있다. 전형적인 제형은 화학식 I의 화합물, 프로필렌 글라이콜, 멸균수, 에탄올 및 염화나트륨을 포함할 수 있다. 프로필렌 글라이콜 대신 사용될 수 있는 다른 용매는 글리세롤 및 폴리에틸렌 글라이콜을 포함한다.
멘톨 및 레보멘톨과 같은 적당한 향미제, 또는 사카린 또는 사카린 나트륨과 같은 감미제를 흡입/비강내 투여가 의도되는 상기 본 발명의 제형에 첨가할 수 있다. 흡입/비강내 투여용 제형은 예를 들어 폴리(DL-락틱-코글라이콜산(PGLA))을 사용하여 즉각적 및/또는 개질된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스화-, 제어-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
건조 분말 흡입기 및 에어로졸의 경우, 투여 단위는 계량된 양을 운송하는 밸브에 의해 결정된다. 본 발명에 따른 단위는 전형적으로 화학식 I의 화합물 약 1 내지 약 100μg을 함유하는 계량된 투여량 또는 "한입 부는 양(puff)"을 투여하도록 준비된다. 전체 1일 투여량은 전형적으로 약 50μg 내지 약 20mg의 범위에 있으며 단일 투여량으로 투여되거나, 또는 더 통상적으로는, 하루에 걸쳐 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
직장/질내 투여
본 발명의 화합물은 직장 또는 질내로, 예를 들어 좌약, 페서리(pessary) 또는 관장제 형태로 투여될 수 있다. 코코아 버터가 전통적인 좌약 베이스이지만, 다양한 대체물이 적절히 사용될 수 있다.
직장/질 투여용 제형은 즉각적 및/또는 개질된 방출이 되도록 제형화될 수 있다. 개질된 방출 제형은 지연-, 유지-, 펄스화-, 제어-, 표적화 및 프로그램화된 방출을 포함한다.
다른 기술
본 발명의 화합물은 그의 용해도, 용해 속도, 차미성, 생체이용률 및/또는 상기한 임의의 투여 방법에 사용하기 위한 안정성을 개선하기 위해, 사이클로덱스트린 및 그의 적합한 유도체 또는 폴리에틸렌 글라이콜-함유 중합체와 같은 가용성 고분자물과 조합될 수 있다.
예를 들어, 약물-사이클로덱스트린 착물은 대부분의 투여 형태 및 투여 경로에 일반적으로 유용한 것으로 밝혀졌다. 포접 화합물(inclusion complex) 및 비포 접 화합물 둘 다 사용될 수 있다. 약물과 직접 착화시키는 대신, 사이클로덱스트린을 보조 첨가제, 즉 담체, 희석제 또는 가용화제로서 사용할 수 있다. 이러한 목적에 대개 사용되는 것은 알파-, 베타- 및 감마-사이클로덱스트린이고, 이들의 예는 WO91/11172, WO94/02518 및 WO98/55148에서 찾을 수 있다.
부품의 키트
활성 화합물의 조합물을 예를 들어 특정 질환 또는 상태의 치료를 위해 투여하는 것이 바람직한 한, 하나 이상이 본 발명에 따른 화합물을 함유하는 둘 이상의 약학 조성물을 상기 조성물들의 동시투여에 적합한 키트의 형태로 편리하게 조합시키는 것이 본 발명의 범위 내에 있다.
따라서 본 발명의 키트는 하나 이상이 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 함유하는 둘 이상의 개별적인 약학 조성물, 및 상기 조성물을 개별적으로 보유하는 수단, 예컨대 용기, 분리된 보틀, 또는 분리된 호일 패킷을 포함한다. 이러한 키트의 예는 정제, 캡슐 등을 포장하는데 사용되는 친숙한 블리스터 팩이다.
본 발명의 키트는 상이한 투여 형태, 예컨대 경구 및 장관외로 투여하는 데, 상이한 투여 간격으로 개별적 조성물을 투여하는 데, 또는 개별 조성물을 서로에 대해 적정하는 데 특히 적합하다. 순응성을 보조하기 위해, 키트는 전형적으로 투여 지시서를 포함하며, 소위 기억 보조물(memory aid)이 제공될 수 있다.
투여량
인간 환자에게 투여하기 위해, 본 발명의 화합물의 총 1일 투여량은 물론 투여 방법에 좌우되지만 전형적으로 약 0.05mg 내지 약 500mg의 범위에 있고, 바람직하게는 약 0.1mg 내지 약 400mg의 범위에 있고 더 바람직하게는 약 0.5mg 내지 약 300mg의 범위에 있다. 예를 들어, 경구 투여는 약 1mg 내지 약 300mg의 총 1일 투여량을 필요로 하지만, 정맥내 투여량은 단지 약 0.5mg 내지 약 100mg만을 필요로 한다. 총 1일 투여량은 단일 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있다.
상기 투여량은 약 65kg 내지 약 70kg의 체중을 갖는 평균 인간 환자를 기준으로 한다. 내과의사는 체중이 상기 범위에서 벗어나는 환자, 예컨대 유아 및 노인에 대한 투여량을 쉽게 결정할 수 있을 것이다.
조합물
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 산 펌프 억제 활성을 나타낸다. 본 발명의 산 펌프 길항제는 특히 위식도 역류 질환의 치료에서 다른 약학적 활성 화합물과, 또는 둘 이상의 다른 약학적 활성 화합물과 유용하게 조합될 수 있다. 예를 들어, 산 펌프 길항제, 특히 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 하기로부터 선택되는 1종 이상의 약품과 조합되어 동시에, 또는 순차적으로, 또는 개별적으로 투여될 수 있다:
(i) 히스타민 H2 수용체 길항제, 예컨대 라니티딘, 라퓨티딘, 니자티딘, 시메티딘, 파모티딘 및 록사티딘;
(ii) 양성자 펌프 억제제, 예컨대 오메프라졸, 에소메프라졸, 판토프라졸, 라베프라졸, 테나토프라졸, 일라프라졸 및 란소프라졸;
(iii) 경구 제산제 혼합물, 예컨대 말록스(Maalox® ), 알루드록스(Aludrox®) 및 가비스콘(Gaviscon®);
(iv) 점막 보호제, 예컨대 폴라프레징크, 에카베트 소듐, 레바미파이드, 테프레논, 세트락세이트, 수크랄페이트, 클로로필린-구리 및 플라우노톨;
(v) 항위제(anti-gastric agent), 예컨대 안티-가스트린 백신, 이트리글루마이드 및 Z-360;
(vi) 5-HT3 길항제, 예컨대 돌라세트론, 팔로노세트론, 알로세트론, 아자세트론, 라모세트론, 미트라자핀, 그라니세트론, 트로피세트론, E-3620, 온단세트론 및 인디세트론;
(vii) 5-HT4 작용제, 예컨대 테가세로드, 모사프라이드, 시니타프라이드 및 옥스트립테인;
(viii) 하제, 예컨대 트리피바(Trifyba®), 파이보겔(Fybogel®), 콘실(Konsyl®), 이소겔(Isogel®), 레굴란(Regulan®), 셀레박(Celevac®) 및 노마콜(Normacol®);
(ix) GABAB 작용제, 예컨대 바클로펜 및 AZD-3355;
(x) GABAB 길항제, 예컨대 GAS-360 및 SGS-742;
(xi) 칼슘 채널 차단제, 예컨대 아라니디핀, 라시디핀, 팔로디핀, 아젤니디핀, 클리니디핀, 로메리진, 딜티아젬, 갈로파밀, 에포니디핀, 니솔디핀, 암로디핀, 레르카니디핀, 베반톨롤, 니카르디핀, 이스라디핀, 베니디핀, 베라파밀, 니트렌디핀, 바르니디핀, 프로파페논, 마니디핀, 베프리딜, 니페디핀, 닐바디핀, 니모디핀 및 파수딜;
(xii) 도파민 길항제, 예컨대 메토클로프라마이드, 돔페리돈 및 레보술피라이드;
(xiii) 타치키닌(NK) 길항제, 특히 NK-3, NK-2 및 NK-1 길항제, 예컨대 네파두탄트, 사레두탄트, 탈네탄트, (αR,9R)-7-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라하이드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]다이아조시노[2,1-g][1,7]나프트리딘-6-13-다이온(TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트라이플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모폴리닐]메틸]-1,2-다이하이드로-3H-1,2,4-트라이아졸-3-온(MK-869), 라네피탄트, 다피탄트 및 3-[[2-메톡시-5-(트라이플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘(2S,3S);
(xiv) 헬리코박터 파일로리 감염제, 예컨대 클라리트로마이신, 록시트로마이신, 로키타마이신, 플루리트로마이신, 텔리트로마이신, 아목시실린, 암피실린, 테모실린, 바캄피실린, 아스폭시실린, 술타미실린, 피페라실린, 레남피실린, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 비스무트 시트레이트 및 비스무트 서브살리실레이트;
(xv) 산화질소 합성효소 억제제, 예컨대 GW-274150, 틸라르기닌, P54, 구아니디오에틸다이설파이드 및 나이트로플루르비프로펜;
(xvi) 바닐로이드 수용체 1 길항제, 예컨대 AMG-517 및 GW-705498;
(xvii) 무스카린성 수용체 길항제, 예컨대 트로스피움, 솔리페나신, 톨테로딘, 티오트로피움, 시메트로피움, 옥시트로피움, 이프라트로피움, 티퀴지움, 달리페나신 및 이미다페나신;
(xviii) 칼모듈린 길항제, 예컨대 스쿠알라민 및 DY-9760;
(xix) 칼륨 채널 작용제, 예컨대 피나시딜, 틸리솔롤, 니코란딜, NS-8 및 레티가빈;
(xx) 베타-1 작용제, 예컨대 도부타민, 데노파민, 크사모테롤, 데노파민, 도카르파민 및 크사모테롤;
(xxi) 베타-2 작용제, 예컨대 살부타몰; 터부탈린, 아르포르모테롤, 멜루아드린, 마부테롤, 리토드린, 페노테롤, 클렌부테롤, 포르모테롤, 프로카테롤, 툴로부테롤, 피르부테롤, 밤부테롤, 툴로부테롤, 도펙사민 및 리보살부타몰;
(xxii) 베타 작용제, 예컨대 아이소프로테레놀 및 터부탈린;
(xxiii) 알파 2 작용제, 예컨대 클로니딘, 메데토미딘, 로펙시딘, 목소니딘, 티자니딘, 구안파신, 구아나벤즈, 탈리펙솔 및 덱스메데토미딘;
(xxiv) 엔텔린 A 길항제, 예컨대 본세탄, 아트라센탄, 암브리센탄, 클라조센탄, 시탁스센탄, 판도센탄 및 다루센탄;
(xxv) 오피오이드 μ 작용제, 예컨대 모르핀, 펜타닐 및 로페라마이 드;
(xxvi) 오피오이드 μ 길항제, 예컨대 날록손, 부프레노르핀 및 알비모판;
(xxvii) 모틸린 작용제, 예컨대 에리트로마이신, 미템시날, SLV-305 및 아틸모틴;
(xxviii) 그렐린 작용제, 예컨대 카프로모렐린 및 TZP-101;
(xxix) AchE 방출 자극제, 예컨대 Z-338 및 KW-5092;
(xxx) CCK-B 길항제, 예컨대 이트리글루마이드, YF-476 및 S-0509;
(xxxi) 글루카곤 길항제, 예컨대 NN-2501 및 A-770077;
(xxxii) 피페라실린, 레남피실린, 테트라사이클린, 메트로니다졸, 비스무트 시트레이트 및 비스무트 서브살리실레이트;
(xxxiii) 글루카곤-유사 펩타이드-1(GLP-1) 길항제, 예컨대 PNU-126814;
(xxxiv) 작은 컨덕턴스 칼슘-활성화된 칼륨 채널 3(SK-3) 길항제, 예컨대 아파민, 데쿠알리늄, 아트라쿠리움, 판쿠로늄 및 투보쿠라린.
(xxxv) mGluR5 길항제, 예컨대 ADX-10059 및 AFQ-056;
(xxxvi) 5-HT3 작용제, 예컨대 푸모세트라그(DDP733);
(xxxvii) mGluR8 작용제, 예컨대 (S)-3,4-DCPG 및 mGluR8-A.
생리학적 활성 평가 방법:
본 발명의 화합물의 산 펌프 억제 활성 및 다른 생리학적 활성은 하기 절차에 의해 결정했다. 기호들은 그들의 통상적인 의미를 갖는다: mL(밀리리터), μ L(마이크로리터), Kg(킬로그램), g(그램), mg(밀리그램), μg(마이크로그램), pmol(피코몰), mmol(밀리몰), M(몰 질량(m3/mol)), mM(밀리몰 질량), μM(마이크로몰 질량), quant.(정량적 수율), nm(나노미터), min(분), Cat#(카탈로그 번호), mV(밀리볼트), ms(밀리초), i.p.(복강내).
신선한 돼지 위로부터의 위 소포의 준비
신선한 돼지 위 내의 점액질 막으로부터 꽉끼는(tight-fitted) 폴리테트라플루오로에틸렌(테플론(Teflone®)) 균질화기를 사용하여 0.25M 수크로스 중에서 4℃에서의 균질화에 의해 돼지 위 H+/K+-ATP아제 억제 분석용 돼지 위 소포를 준비했다. 조질 펠릿을 30분 동안 20,000g의 원심분리로 제거했다. 이후 상청액에 30분 동안 100,000g의 원심분리를 행했다. 생성된 펠릿을 0.25M 수크로스에 재현탁시키고, 90분 동안 132,000g에서의 밀도 구배 원심분리시켰다. 위 소포를 7% FicollTM PM400(Amersham Biosciences)을 함유하는 0.25M 수크로스 층 상의 계면으로부터 수거했다. 이 절차는 냉실(cold room)에서 수행했다.
이온-누설성(ion-leaky) 돼지 위 H + /K + -ATP아제 억제
이온-누설성 돼지 위 H+/K+-ATP아제 억제를 문헌[Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236]에 기재된 변형된 방법에 따라 측정했다.
단리된 소포를 멸균하고, 사용전까지 초저온냉동고에 보관했다. 효소 애세이를 위해, 멸균된 소포를 3mM MgSO4 함유 40mM 비스-트리스(37℃에서 pH 6.4)로 희석시켰다.
시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 최종 60μl의 반응 혼합물(40mM 비스-트리스, pH 6.4) 중에서 5mM KCl, 3mM Na2ATP, 3mM MgSO4 및 1.0μg의 재구성된 소포를 30분 동안 37℃에서 항온처리하여 효소 반응을 수행시켰다. 10% 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 15mM 아연 아세테이트 하이드레이트 중의 35mM 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트 1부 및 10% 아스코르브산(pH 5.0) 4부의 혼합물과 함께 항온처리하여 750nm에서 광학 밀도를 갖는 포스포몰리브데이트를 생성함으로써, ATP로부터 방출된 무기 포스페이트를 검출했다. 모든 실시예 화합물은 유력한 억제 활성을 나타냈다.
하기 실시예의 화합물에 대한 억제 활성의 IC50값을 표 1에 나타낸다.
실시예 No. IC50 (μM) 실시예 No. IC50 (μM) 실시예 No. IC50 (μM)
1 0.098 2 0.52 3 0.068
4 0.19 5 0.088 6 0.23
7 0.038 8 0.34 9 0.35
10 0.10 11 0.21 12 0.090
13 0.34 14 0.27 15 0.20
16 0.074 17 1.0
모든 시험된 화합물은 산 펌프 길항 활성을 나타냈다.
이온-밀폐성(ion-tight) 돼지 위 H + /K + -ATP아제 억제
이온-밀폐 돼지 위 H+/K+-ATP아제 억제는 문헌[Biochemical Pharmacology, 1988, 37, 2231-2236]에 기재된 변형된 방법에 따라 측정했다.
분리된 소포를 사용전까지 초저온동결기에 보관했다. 효소 애세이를 위해, 소포를 3mM MgSO4 함유 5mM 트리스(37℃에서 pH 7.4)로 희석시켰다.
시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 최종 60μl의 반응 혼합물(5mM 트리스, pH 7.4) 중에서 30분 동안 37℃에서 150mM KCl, 3mM Na2ATP, 3mM MgSO4, 15μM 발리노마이신 및 3.0μg의 소포를 항온처리하여 효소 반응을 수행시켰다. 10% SDS를 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 15mM 아연 아세테이트 하이드레이트 중의 35mM 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트 1부 및 10% 아스코르브산(pH 5.0) 4부의 혼합물과 함께 항온처리하여 750nm에서 광학 밀도를 갖는 포스포몰리브데이트를 생성함으로써, ATP로부터 방출된 무기 포스페이트를 검출했다.
개 신장 Na + /K + -ATP아제 억제
분말화된 개 신장 Na+/K+-ATP아제(Sigma)를 3mM MgSO4 함유 40mM 트리스(37℃에서 pH 7.4)로 재구성시켰다. 시험 화합물을 갖거나 갖지 않는 최종 60μl의 반응 혼합물(40mM 트리스, pH 7.4) 중에서 100mM NaCl, 2mM KCl, 3mM Na2ATP, 3mM MgSO4 및 12μg의 효소를 30분 동안 37℃에서 항온처리하여 효소 반응을 수행시켰다. 10% SDS를 첨가하여 효소 반응을 정지시켰다. 15mM 아연 아세테이트 하이드레이트 중의 35mM 암모늄 몰리브데이트 테트라하이드레이트 1부 및 10% 아스코르브산(pH 5.0) 4부의 혼합물과 함께 항온처리하여 750nm에서 광학 밀도를 갖는 포스포몰리브데이트를 생성함으로써, ATP로부터 방출된 무기 포스페이트를 검출했다.
위 관강-관류된 래트의 산 분비 억제
위 관강-관류된 래트의 산 분비를 와타나베(Watanabe) 등[Watanabe K et al., J. Physiol. (Paris) 2000; 94: 111-116]에 따라 측정했다.
실험 전 18시간 동안 절식시키고 물은 자유롭게 먹게 한 8주령 웅성 스프라그-돌리(Sprague-Dawley) 래트를 우레탄(1.4g/kg, i.p.)으로 마취시키고 기관절개했다. 중간 복부 절개 후, 2중 폴리에틸렌 캐뉼러를 앞위(forestomach)에 삽입하고 위를 염수(37℃, pH 5.0)로 1ml/min의 속도로 관류했다. 관류물 중의 산 배출물을 pH 5.0으로의 0.02M NaOH를 이용한 적정으로 5분 간격으로 측정했다. 기부 산 분비를 30분 동안 측정한 후, 산 분비를 펜타가스트린의 연속적 정맥내 주입(16μg/kg/h)으로 자극했다. 자극된 산 분비가 고온 상태에 도달한 후에 시험 화합물을 정맥내 일시주사 또는 십이지장내 투여로 투여했다. 투여 후 산 분비를 감시했다.
활성을 투여후 0시간으로부터 1.5 또는 3.5시간까지의 총 산 분비의 억제 또는 투여후 최대 억제로 평가했다.
하이덴하인(Heidenhain) 파우치 개의 위 산 분비의 억제
하이덴하인 파우치[Heidenhain R: Arch Ges Physiol. 1879; 19: 148-167]를 갖는 체중 7 내지 15kg의 웅성 비글견을 사용했다. 상기 동물을 실험 전 적어도 3주 동안 수술에서 회복되게 했다. 상기 동물을 1마리씩 거주시켜 12시간 명암 리듬에 유지시켰다. 이들에게 매일 1회 오전 11:00에 표준 먹이를 주고, 수도물은 임의로 먹게 했으며, 실험 전에 밤새 금식시키고, 물에는 자유로이 접근하게 했다. 실험 동안 위액 샘플을 15분마다 중력 배수에 의해 수거했다. 위액의 산도를 종말점 pH 7.0으로 적정하여 측정했다. 히스타민의 연속적 정맥내 주입(80μg/kg/h)에 의해 산 분비를 자극하였다. 시험 화합물을 경구 또는 정맥내 일시 투여하는 것은 히스타민 주입의 개시 후 90분에 행해졌다. 투여 후 산 분비를 감시했다. 대응하는 대조군 값에 비한 최대 억제로 산도를 평가했다.
인간 도페틸라이드 결합
인간 에테르 아-고-고(a-go-go) 연관된 유전자(HERG) 핵산전달감염된 HEK293S 세포를 준비하고 조직내 성장시켰다. HERG 생성물을 발현하는 HEK-293 세포의 세포 페이스트는 1mM MgCl2, 10mM KCl을 함유하는 2M HCl로 25℃에서 pH 7.5로 조정된 10배 부피의 50mM 트리스 완충액으로 현탁시킬 수 있다. 폴리트론 균질화기를 사용하여(20초 동안 최대 출력으로) 세포를 균질화시키고 48,000g에서 20분 동안 4℃에서 원심분리했다. 펠릿을 동일한 방식으로 1회 더 재현탁시키고, 균질화시키고 원심분리했다. 생성된 상청액을 버리고 최종 펠릿을 재현탁시키고(10배 부피의 50mM 트리스 완충액) 최대 출력으로 20초 동안 균질화시켰다. 막 균질현탁액을 부분표본(aliquot)화하여, 사용할 때까지 -80℃에서 저장했다. 부분표본을 프로틴 애세이 래피드 키트(Protein assay rapid kit)(wako) 및 스펙트라 맥스 플레이트 리더(Spectra max plate reader)(Wallac)를 이용하는 단백질 농도 측정에 사용했다. 모든 조작, 스톡 용액 및 장비를 늘 얼음 위에 유지시켰다. 포화 애세이를 위해, 200μl의 총 부피로 실험을 실시했다. 각각 전체 또는 비특정 결합에 대해 최종 농도(4μl)에서 10μM 도페틸라이드의 부재 또는 존재하에 36μl의 [3H]-도페틸라이드, 및 160μl의 막 균질현탁액(웰 당 20-30μg 단백질)을 60분 동안 실온에서 항온처리하여 포화를 측정했다. 모든 항온처리는 스카트론(Statron) 세포 수확기를 이용하는 PEI 침투된 유리섬유 필터지 상에서의 급속 진공 여과 후 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.4)으로 2회 세척하여 종결시켰다. 수용체-결합된 방사능을 팩커드 LS 카운터를 이용한 액체 섬광 계수로 정량화했다.
경쟁 애세이를 위해, 화합물을 96웰 폴리프로필렌 플레이트에서 세미-로그 형식의 4점 희석으로서 희석했다. 모든 희석은 먼저 DMSO에서 수행한 후 1mM MgCl2, 10mM KCl을 함유하는 50mM 트리스 완충액(25℃에서 pH 7.4)으로 이행하여 최종 DMSO 농도가 1%와 같아지도록 했다. 화합물을 애세이 플레이트(4μl)에 3중으로 분배시켰다. 전체 결합 및 비특정 결합 웰을 각각 비히클 및 최종 농도 10μM 도페틸라이드로서의 6개 웰로 세팅했다. 방사능리간드를 5.6x 최종 농도로 준비하고 이 용액을 각 웰에 첨가했다(36μl). YSi 폴리-L-라이신 SPA 비드(50μl, 1mg/well) 및 막(110μl, 20μg/웰)을 첨가하여 애세이를 개시했다. 항온처리를 실온에서 60분 동안 계속했다. 비드가 정착되도록 플레이트를 추가로 3시간 동안 실온에서 항온처리했다. 수용체-결합된 방사능을 왈락 마이크로베타(Wallac MicroBeta) 플레이트 카운터로 계수하여 정량화했다.
인간 간 마이크로솜에서의 반감기(HLM)
시험 화합물(1μM)을 100mM 칼륨 포스페이트 완충액(pH 7.4) 중의 1mM MgCl2, 1mM NADP+, 5mM 아이소시트르산, 1U/mL 아이소시트릭 데하이드로게나제 및 0.8mg/mL HLM과 함께 37℃에서 다수의 384웰의 플레이트 상에서 항온처리했다. 몇몇 시점에서, 플레이트를 항온처리기로부터 제거하고 반응을 2항온처리 부피의 아세토나이트릴로 종결시켰다. 상청액 중의 화합물 농도를 LC/MS/MS 시스템으로 측정했다. 고유 투명도 값을 하기 수학식을 이용하여 계산했다:
Figure 112009023716710-PCT00004
식중, k=-ln(농도) 대 시간(min-1)의 경사
hERG 패치 클램프 애세이
hERG 채널을 억제하는 화합물의 잠재력을 측정하기 위한, 지연된 정류자 칼륨 유동(IKr)을 급속 불활성화하는 클로닝된 대응물.
hERG 채널을 안정적으로 발현하는 HEK293 세포를 주위 온도(26.5-28.5℃)에서 전체-세포 패치 클램프 전자생리학적 연구에 이용했다. HEK293 세포에서의 이 채널의 안정적인 핵산전달감염을 위한 방법론은 다른 곳에서 찾을 수 있다(Zhou et al 1998, Biophysical Journal, 74, pp230-241). 실험에 사용되는 용액은 다음 조성(mM)의 표준 세포외 용액; NaCl, 137; KCl, 4; CaCl2, 1.8; MgCl2, 1; Glucose, 10; HEPES, 10; pH 7.4ㅁ0.05 NaOH/HCl 이용; 및 다음 조성(mM)의 표준 세포내 용액이었다; KCl, 130; MgCl2, 1; HEPES, 10; EGTA , 5; MgATP, 5; pH 7.2ㅁ0.05 KOH 이용. 인가된 전압 프로토콜은 hERG 채널을 활성화하고 채널의 약물 차단을 측정할 수 있도록 설계되었으며 다음과 같다. 먼저 막 포텐셜을 -80mV의 유지 포텐셜로부터 1초 동안 +30mV로 올렸다. 이어서 0.5mV/ms의 속도로 하강하는 전압 경사로 -80mV의 유지 포텐셜까지 하강시키고, 재분극화 경사를 측정하는 동안 피크 외향 전류를 관찰했다. 이 절차를 4초마다 반복했다(0.25Hz). 비히클의 존재하에(0.1 % v/v DMSO) 안정적인 베이스라인 기간이 확립된 후에, 시험 화합물의 4개의 증가하는 농도를, 반응이 정상상태에 도달하거나 10분이 될 때까지(어느 쪽이든 먼저 발생한 쪽) 순차적으로 욕에 인가했다. 각 실험의 끝에 10마이크로몰/L 도페틸라이드를 내부 양성(positive) 대조군으로서 최대 차단을 정의하기 위해 사용했다.
래트에서의 생체 이용률
스프라그-돌리 계통의 성체 래트를 이용했다. 실험 전 1 내지 2일에 모든 래트를 마취 하에 우측 경정맥에 캐뉼러를 꽂아 준비하였다. 캐뉼러를 목덜미로 빼냈다. 시험 화합물을 정맥내 또는 경구 투여한 후 24시간까지 때때로 혈액 샘플(0.2-0.3mL)을 경정맥으로부터 뽑아냈다. 샘플을 분석할 때까지 동결시켰다. 경구 투여 또는 정맥내 투여에 따르는 혈장 농도 곡선(AUC) 밑의 면적 사이의 비율(quotient)로부터 생체 이용률을 평가했다.
개에서의 생체 이용률
성체 비글견을 이용했다. 시험 화합물의 정맥내 또는 경구 투여 후 24시간까지 때때로 혈액 샘플(0.2-0.5mL)을 두부 정맥으로부터 뽑아냈다. 분석할 때까지 샘플을 동결시켰다. 경구 투여 또는 정맥내 투여에 따르는 혈장 농도 곡선(AUC) 밑의 면적 사이의 비율로부터 생체 이용률을 평가했다.
혈장 단백질 결합
시험 화합물(1μM)의 혈장 단백질 결합을 96-웰 플레이트형 장치를 이용하는 평형 투석법에 의해 측정했다. 스펙트라-포르(Spectra-Por®), 재생 셀룰로스 막(분자량 절단 12,000-14,000, 22mm×120mm)을 증류수 중에 밤새 침액시킨 후, 20분 동안 30% 에탄올에 침액시키고, 최종적으로 15분 동안 투석 완충액(두벨코(Dulbecco's) 포스페이트 완충된 염수, pH 7.4)에 침액시켰다. 인간, 스프라그-돌리 래트, 및 비글견의 동결된 혈장을 사용했다. 투석 장치를 조립하고 150μL의 화합물-보강된 혈장을 각 웰의 한 측에 첨가하고 각 웰의 다른 측에 150μL의 투석 완충액을 첨가했다. 37℃에서 150r.p.m에 대하여 4시간 항온처리한 후, 혈장 및 완충액의 부분표본을 샘플링했다. 혈장 및 완충액 중의 화합물을 분석을 위해 내부 표준 화합물을 함유하는 300μL의 아세토나이트릴로 추출했다. 상기 화합물의 농도를 LC/MS/MS 분석으로 측정했다.
미결합된 화합물의 분율을 하기 수식으로 계산했다:
fu = 1-{([혈장]eq - [완충액]eq ) / ( [혈장]eq)}
식중, [혈장]eq 및 [완충액]eq은 각각 혈장 및 완충액 중의 상기 화합물의 농도이다.
다음의 실시예는 추가적인 설명을 위하여 제공되는 것이며 본 발명을 한정하고자 하는 것이 아니다. 하기 실시예에서 달리 언급하지 않는 한, 일반적인 실험 조건은 다음과 같다: 모든 조작은 실온 또는 주위 온도, 즉 18-25℃의 범위에서 수행되고; 용매의 증발은 60℃ 이하의 욕 온도에서 감압하에 회전 증발기를 사용하여 수행되고; 반응은 박막 크로마토그래피(TLC)로 감시되며 반응 시간은 설명을 위해서만 주어지고; 주어지는 융점(mp)은 보정되지 않았고(다형체는 상이한 융점을 초래할 수 있음); 모든 단리된 화합물의 구조 및 순도는 다음의 기법 중 적어도 하나 에 의해 확인되었다: TLC(메르크(Merck) 실리카 겔 60 F254 예비코팅된 TLC 플레이트 또는 메르크 NH2 겔(아민 코팅된 실리카 겔) F254s 예비코팅된 TLC 플레이트), 질량 분광법, 핵자기공명 스펙트럼(NMR), 적외선 흡수 스펙트럼(IR) 또는 미량분석. 수율은 설명 목적으로만 주어진다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피는 바이오티지(Biotage) KP-SIL(40-63μm), 바이오티지 KP-NH(아민 코팅된 실리카 겔)(40-75μM), 후지 실리시아 아미노 겔(Fuji Silysia amino gel)(30-50μm) 또는 와코 실리카 겔 300HG(40-60μM)를 사용하여 수행했다. 마이크로파 반응은 퍼스널 케미스트리 엠리스 옵티마이저(Personal Chemistry EmrysTM Optimizer) 또는 바이오티지 이니시에이터(InitiatorTM)를 사용하여 수행했다. 예비 TLC는 메르크 실리카 겔 60 F254 예비코팅된 TLC 플레이트(0.5 또는 1.0mm 두께)를 사용하여 수행했다. 모든 질량 데이터는 ZMDTM 또는 ZQTM(Waters) 및 질량 분광기를 사용하는 저해상도 질량 스펙트럼 데이터(ESI)로 얻어졌다. NMR 데이터는 270MHz(JEOL JNM-LA 270 스펙트로미터) 또는 300MHz(JEOL JNM-LA300 스펙트로미터)에서 달리 지시하지 않은 한 중수소화된 클로로폼(99.8%) 또는 다이메틸설폭사이드(99.9%)를 용매로서 사용하여, 내부 표준으로서의 테트라메틸실레인(TMS)에 대한 ppm으로 측정했고; 사용되는 전통적인 약어는 s = 일중항, d = 이중항, m = 다중항, dd = 이중항의 이중항, sep = 칠중항, br.s = 넓은 일중항, br.d = 넓은 이중항 등이다. IR 스펙트럼은 푸리에 변환 적외선 분광기(Shimazu FTIR-8300)로 측정했다. 선광도는 P-1020 디지털 폴 라리미터(JASCO Corporation)를 사용하여 측정했다.
실시예 1
1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
Figure 112009023716710-PCT00005
단계 1: N -[2-(벤질옥시)-4-브로모-6-나이트로페닐]아세트아마이드
아세트산(90mL) 중의 2-(벤질옥시)-4-브로모-6-나이트로아닐린(33.0g, 102mmol, WO 2004054984) 및 아세트산 무수물(14.5mL, 153mmol)의 용액에 진한 황산(2방울)을 70℃에서 첨가했다. 혼합물을 70℃에서 20분 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 물(800mL)을 첨가하고, 형성된 침전물을 여과로 수거하고 다이아이소프로필 에테르로 세척하여 표제 화합물을 갈색 고체(30.9g, 83%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.69 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (br.s, 1H), 7.47-7.38 (m, 5H), 7.34 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.16 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+.
단계 2: N -[2-(벤질옥시)-4-브로모-6-나이트로페닐]- N -(2-메톡시에틸)아세트아마이 드
N,N-다이메틸폼아마이드(100mL) 중의 나트륨 하이드라이드(광유 중 60% 분산액, 1.78g, 44.5mmol)의 현탁액에 N,N-다이메틸폼아마이드 중의 N-[2-(벤질옥시)-4-브로모-6-나이트로페닐]아세트아마이드 (13.5g, 37.1mmol, 단계 1)의 용액을 0℃에서 10분에 걸쳐 적가했다. 0℃에서 20분 동안 교반한 후, 1-브로모-2-메톡시에테인(7.21g, 51.9mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 물에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트/톨루엔(3:1)으로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인/에틸 아세테이트(3:1)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회색 고체(12.1g, 77%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.70 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.45-7.32 (m, 6H), 5.22-5.10 (m, 2H), 4.23-4.13 (m, 1H), 3.51-3.34 (m, 2H), 3.24-3.13 (m, 1H), 3.09 (s, 3H), 1.89 (s, 3H) ppm. (다른 회전이성질체의 신호도 관찰함)
MS (ESI) m/z: 423 (M+H)+.
단계 3: 7-(벤질옥시)-5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1 H -벤즈이미다졸
아세트산(150mL) 중의 N-[2-(벤질옥시)-4-브로모-6-나이트로페닐]-N-(2-메톡시에틸)아세트아마이드(11.7g, 27.7mmol, 단계 2) 및 철 분말(7.74g, 139mmol)의 혼합물을 5시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 물에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 함수(brine)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인/에틸 아세테이트(2:1로부터 1:1의 구배 용출)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연한 녹색 고체(9.74g, 93%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.47-7.37 (m, 6H), 6.89 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.39 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm.
단계 4: 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카보나이트릴
N,N-다이메틸폼아마이드(15mL) 중의 7-(벤질옥시)-5-브로모-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(1.00g, 2.66mmol, 단계 3), 아연 사이아나이드(376mg, 3.20mmol), 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(154mg, 0.13mmol)의 혼합물을 질소 가스하에 90℃에서 3시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 포화 칼륨 카보네이트 수용액(100mL)에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사 고체를 에틸 아세테이트/다이아이소프로필 에테르(1:2)로 세척하여 표제 화합물을 백색 고체(648mg, 76%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.67 (br.s, 1H), 7.45-7.38 (m, 5H), 6.96 (br.s, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.61 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+.
단계 5: 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복실산
에틸렌 글라이콜(10mL) 중의 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카보나이트릴(549mg, 1.71mmol, 단계 4) 및 칼륨 하이드록사이드(85%, 564mg, 8.54mmol)의 용액을 135℃에서 5시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 용액의 pH가 약 3이 될 때까지 2mol/L 염산을 첨가했다. 형상된 침전물을 여과로 수거하여 표제 화합물을 회색 고체(530mg, 91%)로서 수득했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 270 MHz) δ: 7.77 (br.s, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 4H), 5.30 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.52 (s, 3H) ppm. (COOH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 341 (M+H)+, 339 (M-H)-.
단계 6: 메틸 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복실레이트
메탄올 중의 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(10.0g, 29.4mmol, 단계 5)의 현탁액에 싸이오닐 클로라이드(8.57mL, 118mmol)를 실온에서 적가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 진공 중에서 증발시켰다. 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 다이아이소프로필 에테르(100mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 회색 고체(9.22g, 85%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 8.06 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.35 (m, 5H), 5.23 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 355 (M+H)+.
단계 7: 메틸 7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복실레이트
메탄올(150mL) 중의 메틸 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(9.21g, 26.0mmol, 단계 6) 및 10% 카본상 팔라듐(500mg)의 혼합물을 수소 가스(4atm) 하에 5시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 셀라이드의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 다이아이소프로필 에테르(150mL)에 현탁시키고, 침전물을 여과에 의해 수거하여 표제 화합물을 회색 고체(6.35g, 92%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 10.31 (br.s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 4.49 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 266 (M+H)+, 264 (M-H) -.
단계 8: 메틸 6-[(다이메틸아미노)메틸]-7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복실레이트
메틸 7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(3.00g, 단계 7)로부터 실시예 5의 단계 3과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 백색 고체로서 42% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.72 (s, 1H), 4.54 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.38 (s, 6H) ppm. (OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 322 (M+H)+, 320 (M-H) -.
단계 9: 메틸 7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-6-(3-옥소-3-페닐프로필)-1 H -벤즈이미다졸-5-카복실레이트
톨루엔(80mL) 중의 메틸 6-[(다이메틸아미노)메틸]-7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(2.04g, 6.35mmol, 단계 8) 및 1-(1-페닐바이닐)피롤리딘(1.43g, 8.25mmol, J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5985-5986.)의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 용매를 진공 중에서 제거했다. 잔사를 다이클로로메테인/메탄올(30:1)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 비정질체(2.08g, 82%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 9.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+, 395 (M-H) -.
단계 10: 메틸 7-하이드록시-6-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복실레이트
에탄올(50mL) 중의 메틸 7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-6-(3-옥소-3-페닐프로필)-1H- 벤즈이미다졸-5-카복실레이트(2.08g, 5.25mmol, 단계 9)의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(298mg, 7.87mmol)를 실온에서 첨가했다. 동 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔사를 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 다이클로로메테인/메탄올(20:1)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 갈색 비정질체(2.08g, 99%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 8.56 (br, 1H), 7.88 (br.s, 1H), 7.35-7.25 (m, 5H), 4.66 (dd, J = 3.3 및 11.2 Hz, 1H), 4.63-4.45 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.80-3.71 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H) ppm. (OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 399 (M+H)+, 397 (M-H) -.
단계 11: 메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복실레이트
85% 인산(40mL) 중의 메틸 7-하이드록시-6-(3-하이드록시-3-페닐프로필)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸 -1H-벤즈이미다졸-5-카복실레이트(2.00g, 5.01mmol, 단계 10)의 현탁액을 80℃에서 20분 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 얼음물(300mL)에 붓고, 용액을 10N 수산화나트륨 수용액으로 중화시켰다. 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(에틸 아세테이트 단독으로부터 20:1로의 구배 용출)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 연한 갈색 고체(1.47g, 77%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.96 (s, 1H), 7.46-7.35 (m, 5H), 5.14 (dd, J = 2.0 및 10.6 Hz, 1H), 4.50-4.39 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.65-3.58 (m, 2H), 3.39-3.31 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.39-2.28 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+.
단계 12: 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복실산
메틸 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d] 이미다졸-5-카복실레이트(1.37g, 3.61mmol, 단계 11), 2mol/L 수산화나트륨 수용액(3.60mL, 7.21mmol), 및 에탄올(20mL)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 실온까지 냉각한 후, 2mol/L 염산(3.60mL, 7.21mmol)을 첨가하고, 형상된 침전물을 여과로 수거하여 표제 화합물을 백색 고체(1.28g, 96%)로서 수득했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 300 MHz) δ: 12.52 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 5.24 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.09-1.92 (m, 1H) ppm.
MS (ESI) m/z: 367 (M+H)+, 365 (M-H) -.
단계 13: 1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(5mL) 중의 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d] 이미다졸-5-카복실산 (200mg, 0.55mmol, 단계 12), 트라이에틸아민 (0.30mL, 2.18mmol), 및 O-벤조트라이아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(228mg, 0.60mmol)의 용액에 다이메틸아민 하이드로클로라이드(49mg, 0.60mmol)를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물에 붓고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 다이클로로메테인/메탄올(20:1)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 비정질체(215mg, quant.)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.45-7.35 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (dd, J = 2.2 및 10.3 Hz, 1H), 4.52-4.35 (m, 2H), 3.69-3.58 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.2-2.7 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.40-2.10 (m ,2H) ppm.
MS (ESI) m/z: 394 (M+H)+.
실시예 2
(+)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 및
실시예 3
(-)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
분류-1(68mg) 및 분류-2(68mg)를 라세미성 1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드(200mg, 실시예 1의 단계 13)로부터 HPLC에 의해 다음과 같이 제조했다.
단리 조건
컬럼: CHIRALPAK AD-H (20mm x 250mm, DAICEL)
이동상: n-헥세인 / 에탄올 / 다이에틸아민 (90 / 10 / 0.1)
유량: 20mL/min
(+)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 (분류-1)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세메이트와 동일했다
선광도: [α]D 25 = +54.3° (c = 0.31, 메탄올)체류 시간: 33min
(-)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 (분류-2)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세메이트와 동일했다
선광도: [α]D 25 = -59.1° (c = 0.30, 메탄올)
체류 시간: 39min
실시예 4
N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
Figure 112009023716710-PCT00006
1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산(200mg, 0.55mmol, 실시예 1의 단계 12) 및 2-(메틸아미노)에탄올(45mg, 0.60mmol)로부터 실시예 1의 단계 13과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.48-7.33 (m, 5H), 7.14 (s, 1H), 5.16 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.50-4.40 (m, 2H), 3.98-3.89 (m, 2H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.26-3.15 (m, 2H), 3.2-2.7 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 2.35-1.80 (m, 2H) ppm. (OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
실시예 5
8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
Figure 112009023716710-PCT00007
단계 1: 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(10mL) 중의 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(520mg, 1.53mmol, 실시예 1의 단계 5), 다이메틸아민 하이드로클로라이드(374mg, 4.58mmol), 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(498mg, 2.60mmol), 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(413mg, 3.06mmol), 및 트라이에틸아민(0.64mL, 4.58mmol)의 혼합물을 실온에서 1일 동안 교반했다. 혼합물을 물에 붓고, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 다이클로로메테인/메탄올(10:1)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(524mg, 93%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.46-7.33 (m, 6H), 6.94 (br.s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.09 (br.s, 6H), 2.59 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+.
단계 2: 7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
에탄올(30mL) 중의 7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(483mg, 1.31mmol, 단계 1) 및 10% 팔라듐-카본(50mg)의 혼합물을 수소 가스 하에 19시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 셀라이드의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(347mg, 95%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 9.57 (br.s, 1H), 7.14 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.20 (s, 3H), 3.15 (br.s, 3H), 3.05 (br.s, 3H), 2.53 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 278 (M+H)+.
단계 3: 6-[(다이메틸아미노)메틸]-7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(36mL) 중의 7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(1.0g, 3.6mmol, 단계 2) 및 칼륨 카보네이트(748mg, 5.4mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 N,N-다이메틸메틸렌이미늄 아이오다이드(867mg, 4.7mmol)를 첨가했다. 동 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 급랭시키고 다이클로로메테인으로 추출했다. 조합된 유기 층을 함수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트/메탄올(30:1)로 용출하는 NH-겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(855mg, 71%)을 백색 비정질체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.97 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.65-3.82 (br.s, 2H), 3.75 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (s, 6H) ppm. (OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 335 (M+H)+.
단계 4: 6-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]-7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
6-[(다이메틸아미노)메틸]-7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(648mg, 1.94mmol, 단계 3) 및 1-[1-(4-플루오로페닐)바이닐]피롤리딘(556mg, 2.91mmol, WO9940091)으로부터 실시예 1의 단계 9와 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 갈색 비정질체로서 86% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 9.38 (s, 1H), 8.05 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.18 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.58 (s, 3H) ppm. (2 x CH2는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 428 (M+H)+, 426 (M-H) -.
단계 5: 6-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
6-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]-7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(713mg, 1.67mmol, 단계 4)로부터 실시예 1의 단계 10과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 갈색 비정질체로서 87% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.26 (m, 2H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 4.55-4.42 (m, 3H), 3.72 (br.s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.51 (s, 3H) ppm. (2 x CH2, 및 2 x OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 430 (M+H)+, 428 (M-H) -.
단계 6: 8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
6-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-7-하이드록시-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(273mg, 0.636mmol, 단계 5)로부터 실시예 1의 단계 11과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 백색 고체로서 93% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.40 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.12 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 4.48-4.33 (m, 2H), 3.64-3.57 (m, 2H), 3.2-2.7 (m, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.29-2.11 (m, 2H) ppm.
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
실시예 6
(+)-8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 및
실시예 7
(-)-8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
분류-1(73mg) 및 분류-2(73mg)를 라세미성 8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드(183mg, 실시예 5의 단계 6)로부터 HPLC에 의해 다음과 같이 제조했다.
단리 조건
컬럼: CHIRALCEL OJ-H (20mm x 250mm, DAICEL)
이동상: n-헥세인 / 2-프로판올 / 다이에틸아민 (88 / 12 / 0.1)
유량: 18.9mL/min
(-)-8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드 로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 (분류-1)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세메이트와 동일했다
선광도: [α]D 24 = -44.7° (c = 0.31, 메탄올)
체류 시간: 11min
(+)-8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 (분류-2)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세메이트와 동일했다
선광도: [α]D 24 = +44.0° (c = 0.30, 메탄올)
체류 시간: 18min
실시예 8
8-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
Figure 112009023716710-PCT00008
단계 1: 4-(벤질옥시)-6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸
아세트산(500mL) 중의 N-[2-(벤질옥시)-4-브로모-6-나이트로페닐]아세트아마이드(120g, 329mmol, 실시예 1의 단계 1) 및 철 분말(55.1g, 986mmol)의 혼합물을 6시간 동안 교반하면서 환류시켰다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축했다. 잔사를 에틸 아세테이트(1.5L)로 희석시켰다. 생성된 침전물을 셀라이트의 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트(500mL)로 세척했다. 여액을 진공 중에서 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(200mL)로 희석시켰다. 함수(800mL)를 유기 혼합물에 첨가하고, 생성된 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 물(200mL) 및 다이에틸 에테르(200mL)로 세척했다. 백색 고체를 다이클로로메테인/메탄올(10:1, 1.0L)로 용해시키고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축했다. 고체를 다이에틸 에테르(300mL)로 저작하고, 여과에 의해 수거하고, 진공 중에서 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(54.7g, 53%)로서 수득했다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 7.63-7.28 (m, 7H), 5.38 (s, 2H), 2.69 (s, 3H) ppm. (NH는 관찰되지 않음.)
MS (ESI) m/z: 317 (M+H)+, 315 (M-H)-.
단계 2: 4-(벤질옥시)-6-브로모-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1 H -벤즈이미다졸
N,N-다이메틸폼아마이드(500mL) 중의 4-(벤질옥시)-6-브로모-2-메틸-1H-벤즈이미다졸(79.2g, 250mmol, 단계 1)의 현탁액에 나트륨 하이드라이드(광유 중 60%, 12.0g, 300mmol)를 0℃에서 첨가했다. 실온에서 20분 동안 교반한 후, 반응 혼합 물을 0℃까지 냉각했다. 혼합물에 4-메틸벤젠설폰일 클로라이드(47.6g, 250mmol)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 혼합물을 물로 급랭시키고, 백색 침전물을 여과에 의해 수거하고, 다이아이소프로필 에테르로 세척하고, 진공 중에서 70℃에서 7시간 동안 건조시켜 표제 화합물을 백색 고체(116g, 98%)로서 수득했다.
1H NMR (DMSO-d 6 , 270 MHz) δ: 7.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.53-7.34 (m, 7H), 7.22 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 471 (M+H)+, 469 (M-H)-.
단계 3: 4-(벤질옥시)- N , N ,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1 H -벤즈이미다졸-6-카복사마이드
2mol/L 다이메틸아민 테트라하이드로퓨란 용액(580mL) 중의 4-(벤질옥시)-6-브로모-2-메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸(53.0g, 112mmol, 단계 2) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 (25.9g, 22.4mmol)의 혼합물을 65℃에서 일산화탄소 가스(1atm) 하에 32시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온까지 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 유기 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 및 함수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인/에틸 아세테이트(1:2로부터 1:3으로의 구배 용출)로 용출하는 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 고체(21.8g, 42%)로서 수득했 다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.45 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.40-7.22 (m, 5H), 6.86 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.11 (br. s, 3H), 2.89 (br. s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 464 (M+H)+.
단계 4: 4-하이드록시- N,N ,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1 H -벤즈이미다졸-6-카복사마이드
테트라하이드로퓨란(200mL) 중의 4-(벤질옥시)-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복사마이드(29.0g, 62.6mmol, 단계 3) 및 10% 카본상 팔라듐(6.0g)의 혼합물을 수소 가스(1atm) 하에 실온에서 24시간 동안 교반했다. 또 다른 4.0g의 10% 카본상 팔라듐을 첨가하고, 혼합물을 수소 가스(1atm) 하에 실온에서 추가로 6시간 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 셀라이드의 패드를 통해 여과하고, 여액을 진공 중에서 농축하여 표제 화합물을 백색 고체(23.0g, 98 %)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 3.14 (br. s, 3H), 3.01 (br. s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) ppm (-OH는 관찰되지 않음).
MS (ESI) m/z: 374 (M+H)+, 372 (M-H)-.
단계 5: 5-[(다이메틸아미노)메틸]-4-하이드록시- N , N ,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1 H -벤즈이미다졸-6-카복사마이드
다이클로로메테인(50mL) 중의 4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6- 카복사마이드(1.00g, 2.68mmol, 단계 4)의 용액에 N,N-다이메틸메틸렌이미늄 아이오다이드(545mg, 2.95mmol)를 실온에서 첨가하고 혼합물을 40℃에서 15시간 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출했다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축하여 표제 화합물을 황색 비정질체(1.04g, 90%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.32-7.24 (m, 2H), 3.83-3.56 (br, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.36 (s, 6H) ppm. (OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 431 (M+H)+, 429 (M-H)-.
단계 6: 5-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]-4-하이드록시- N , N ,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1 H -벤즈이미다졸-6-카복사마이드
5-[(다이메틸아미노)메틸]-4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복사마이드(1.15g, 단계 5) 및 1-[1-(4-플루오로페닐)바이닐]피롤리딘(766mg, WO9940091)으로부터 실시예 1의 단계 9와 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 갈색 고체로서 52% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 8.02 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.34-7.24 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 8.8 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) ppm. (OH 및 2 x CH2는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 524 (M+H)+, 522 (M-H)-.
단계 7: 5-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-하이드록시- N , N ,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1 H -벤즈이미다졸-6-카복사마이드
5-[3-(4-플루오로페닐)-3-옥소프로필]-4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸-1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복사마이드(300mg, 단계 6)로부터 실시예 1의 단계 10과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 갈색 고체로서 64% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.35-7.23 (m, 4H), 6.95 (dd, J = 8.9, 8.9 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) ppm. (CH, 2 x CH2, 및 2 x OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+, 524 (M-H)-.
단계 8: 8-(4-플루오로페닐)- N , N ,2-트라이메틸-3,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
5-[3-(4-플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-4-하이드록시-N,N,2-트라이메틸 -1-[(4-메틸페닐)설폰일]-1H-벤즈이미다졸-6-카복사마이드(192mg, 단계 7)로부터 실시예 1의 단계 11과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 갈색 오일로서 43% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.43 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.40-7.19 (br, 3H), 3.14 (s, 3H), 2.92-2.84 (br, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm. (CH, 2 x CH2, 및 NH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 354 (M+H)+, 352 (M-H)-.
단계 9: 1-(3-{[ tert -뷰틸( 다이메틸 )실릴] 옥시 }프로필)-8-(4- 플루오로페닐 )- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8- 테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸 -5- 카복사마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5mL) 중의 8-(4-플루오로페닐)-N,N,2-트라이메틸-3,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드(52.0mg, 0.147mmol, 단계 8)의 용액에, 나트륨 하이드라이드(7.1mg, 0.18mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 이후 (3-브로모프로폭시)(tert-뷰틸)다이메틸실레인(48.4mg, 0.191mmol)을 혼합물에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 4시간 동안 교반하고 동 온도에 밤새 방치했다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 및 함수로 세척했다. 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인/에틸 아세테이트(1:1 및 이후 1:4)로 용출하는 예비 TLC로 정제하여 표제 화합물을 갈색 오일(35.5mg, 46%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.41 (dd, J = 8.6, 5.3 Hz, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.11 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.2-2.7 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.37-2.02 (m, 2H), 1.90 (tt, J = 6.6, 6.6 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), -0.01 (s, 6H) ppm.
MS (ESI) m/z: 526 (M+H)+.
단계 10: 8-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
테트라하이드로퓨란 중의 1-(3-{[tert-뷰틸(다이메틸)실릴]옥시}프로필)-8-(4-플루오로페닐)-N,N,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드(35mg, 0.067mmol, 단계 9)의 용액에 테트라하이드로퓨란(0.1mL) 중의 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드의 1M 용액을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반했다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 물 및 함수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 다이클로로메테인/메탄올(20:1)로 용출하는 예비 TLC로 정제했다. 수득된 생성물을 헥세인으로 저작하여 표제 화합물을 연한 황색 고체(8.6mg, 31%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.43 (dd, J = 9.2, 5.3 Hz, 2H), 7.16-7.06 (m, 3H), 5.12 (dd, J = 10.2, 2.3 Hz, 1H), 4.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.46 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.2-2.7 (m, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.37-2.06 (m, 2H), 2.02-1.88 (m, 2H) ppm. (OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 412 (M+H)+.
실시예 9
8-(4-플루오로페닐)-1-(아이속사졸-3-일메틸)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
Figure 112009023716710-PCT00009
단계 1: 3-(브로모메틸)아이속사졸
다이클로로메테인(10mL) 중의 아이속사졸-3-일메탄올(100mg, 1.01mmol, EP87953)의 용액에 삼브롬화인(820mg, 3.03mmol)을 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 2회 추출했다. 조합된 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 N,N-다이메틸폼아마이드(1.0mL)와 함께 진공 중에서 농축하여 표제 화합물을 N,N-다이메틸폼아마이드 용액으로서 수득했다.
단계 2: 8-(4-플루오로페닐)-1-(아이속사졸-3-일메틸)- N , N ,2-트라이메틸-1,6,7,8- 테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
N,N-다이메틸폼아마이드(1.4mL) 중의 8-(4-플루오로페닐)-N,N,2-트라이메틸-3,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드(50.0mg, 0.141mmol, 실시예 8의 단계 8)의 용액에, 나트륨 하이드라이드(6.7mg, 0.17mmol)를 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반했다. 이후 N,N-다이메틸폼아마이드(1.0mL, 단계 1)중의 3-(브로모메틸)아이속사졸의 용액을 혼합물에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온까지 가온되게 하고, 4시간 동안 교반하고 동 온도에서 밤새 방치했다. 반응을 포화 염화암모늄 수용액으로 급랭시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 세척했다. 조합된 유기 층을 물 및 함수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 중에서 농축했다. 잔사를 헥세인/에틸 아세테이트(1:1, 2회)로, 이후 다이클로로메테인/메탄올(20:1, 2회)로 용출하는 예비 TLC로 정제하여, 표제 화합물을 연한 황색 고체(23.5mg, 38%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 8.31 (d, J = 1.5 Hz, 2H), 7.31 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 8.4, 8.4 Hz, 1H), 6.03 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.66 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 10.3, 2.2 Hz, 1H), 3.2-2.7 (m, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.91 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35-2.02 (m, 2H) ppm.
MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+.
실시예 10
N , N -다이[ 2 H 3 ]메틸-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
Figure 112009023716710-PCT00010
1-메틸-2-피롤리디논(3mL) 중의 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산(200mg, 0.55mmol, 실시예 1의 단계 12), N,N-다이[2H3]메틸아민 하이드로클로라이드(96mg, 1.09mmol), N,N-다이아이소프로필에틸아민(0.38mL, 2.18mmol), 1-[3-(다이메틸아미노)프로필]-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(157mg, 0.82mmol), 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 하이드레이트(125mg, 0.82mmol)의 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반했다. 이후, 혼합물을 물에 붓고(30mL), 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공 중에서 농축했다. 잔사를 다이클로로메테인/메탄올(20:1)로 용출하는 NH-겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 백색 비정질체(175mg, 80%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.44-7.34 (m, 5H), 7.13 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 2.6 및 10.6 Hz, 1H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.68-3.56 (m, 2H), 3.2-2.7 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.35-2.10 (m, 2H).
MS (ESI) m/z: 400 (M+H)+.
실시예 11
8-(2,4-다이플루오로페닐)- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
Figure 112009023716710-PCT00011
단계 1: 7-(벤질옥시)- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
7-(벤질옥시)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복실산(5.00g, 14.7mmol, 실시예 1의 단계 5) 및 2-(메틸아미노)에탄올(1.21g, 16.2mmol)로부터 실시예 1의 단계 13과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 백색 비정질체로서 99% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.43-7.39 (m, 6H), 6.97 (bs, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.45 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.98-3.81 (m, 2H), 3.81-3.75 (m, 2H), 3.61 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm. (OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 398 (M+H) +.
단계 2: 7-하이드록시- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
7-(벤질옥시)-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(1.15g, 2.89mmol, 단계 1)로부터 실시예 1의 단계 7과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 황색 오일로서 정량적 수율로 제조했다.
1H NMR (DMSO-d 6, 270 MHz) δ: 7.50-6.99 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61-4.31 (m, 2H), 4.04-3.37 (m, 6H), 3.27 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.58 (s, 3H) ppm. (2 x OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 308 (M+H)+
단계 3: 6-[(다이메틸아미노)메틸]-7-하이드록시- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
7-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(500mg, 1.63mmol, 단계 2)로부터 실시예 5의 단계 3과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 무색 오일로서 45% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 6.99 (s, 1H), 4.61-4.43 (m, 2H), 4.43-3.54 (m, 9H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.36 (s, 6H) ppm. (2 x OH 는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 365 (M+H)+. 363 (M-H)-.
단계 4: 1-[1-(2,4-다이플루오로페닐)바이닐]피롤리딘
헥세인(150mL) 중의 1-(2,4-다이플루오로페닐)에탄온(10.0g, 64.0mmol) 및 피롤리딘(32.1mL, 384mmol)의 용액에 사염화타이타늄(3.86mL, 35.2mmol) 을 0℃에서 15분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 여과했다. 여액을 진공 중에서 증발시켜 연한 황색 오일을 얻고, 이를 감압(0.3mmHg, 90-120℃)하에 증류하여 표제 화합물을 연한 황색 오일(4.90g, 36%)로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.33-7.25 (m, 1H), 6.91-6.76 (m, 2H), 3.81 (s, 1H), 3.68 (s, 1H), 3.11-2.98 (m, 4H), 1.92-1.78 (m, 4 H) ppm.
단계 5: 6-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-3-옥소프로필]-7-하이드록시- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
6-[(다이메틸아미노)메틸]-7-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(1.16g, 3.19mmol, 단계 3) 및 1-[1-(2,4-다이플루오로페닐)바이닐]피롤리딘(1.00g, 4.78mmol, 단계 4)으로부터 실시예 1의 단계 9와 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 백색 고체로서 40% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 9.10 (br s, 1H, OH), 7.96 (q, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.02-6.74 (m, 2H), 4.67-4.42 (m, 2H), 4.03-3.80 (m, 8H), 3.31 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.59 (s, 3H) ppm. (CH2 및 OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 476 (M+H)+, 474 (M-H) -.
단계 6: 6-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-7-하이드록시- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1 H -벤즈이미다졸-5-카복사마이드
6-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-3-옥소프로필]-7-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(617mg, 1.30mmol, 단계 5)로부터 실시예 1의 단계 10과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 백색 고체로서 정량적 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 7.67-7.38 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.95-6.47 (m, 2H), 4.99-4.70 (m, 1H), 4.70-4.29 (m, 2H), 4.07-3.88 (m, 2H), 4.07-2.80 (m, 8H), 3.42 (s, 3H), 2.92 (s, 3H), 2.57 (s, 3H) ppm. (3 x OH는 관찰되지 않음)
MS (ESI) m/z: 478 (M+H)+, 476 (M-H) -.
단계 7: 8-(2,4-다이플루오로페닐)- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
6-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-3-하이드록시프로필]-7-하이드록시-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸-1H-벤즈이미다졸-5-카복사마이드(640m g, 0.21mmol, 단계 6)로부터 실시예 1의 단계 11과 마찬가지 방식으로 표제 화합물을 백색 고체로서 64% 수율로 제조했다.
1H NMR (CDCl3, 270 MHz) δ: 9.72 (s, 1H), 8.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.59 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.46 (t, J=7.9 Hz, 2H), 4.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 4H), 3.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.60 (s, 3H) ppm.
MS (ESI) m/z: 460 (M+H)+.
실시예 12
(-)-8-(2,4-다이플루오로페닐)- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 및
실시예 13
(+)-8-(2,4-다이플루오로페닐)- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드
분류-1(158mg) 및 분류-2(148mg)를 라세미성 8-(2,4-다이플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드(356mg, 실시예 11의 단계 7)로부터 키랄 SFC에 의해 다음과 같이 제조했다.
단리 조건
기구: Berger MultiGram II™ (Mettler-Toledo)
컬럼: DAICEL CHIRALPAK AD-H (20mm x 250mm, DAICEL)
컬럼 온도: 35℃
출구 압력: 100bar
이동상: CO2/2-프로판올 중 0.1% 다이에틸아민 (80 / 20)
유량: 40mL/min
(-)-8-(2,4-다이플루오로페닐)- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 (분류-1)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세메이트와 동일했다
선광도: [α]D 21 = -22.9° (c = 0.21, 메탄올)
체류 시간: 10min
(+)-8-(2,4-다이플루오로페닐)- N -(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)- N ,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸-5-카복사마이드 (분류-2)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세메이트와 동일했다
선광도: [α]D 21 = +24.8° (c = 0.23, 메탄올)
체류 시간: 12min
하기 실시예 14 및 15를 1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복실산(실시예 1의 단계 12) 및 상응하는 다양한 아민으로부터 실시예 1의 단계 13에 기재된 절차에 따라 제조했다.
실시예 14 5-[(3-플루오로아제티딘-1-일)카보닐]-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸
Figure 112009023716710-PCT00012
 백색 고체 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.51-7.33 (m, 5H), 7.22 (s, 1H), 5.33 (br d, J = 56.5 Hz, 1H), 5.15 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.58-4.02 (m, 6H), 3.66-3.57 (m, 2H), 3.22-2.97 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.33-2.22 (m, 1H), 2.20-2.04 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+.
실시예 15 5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸
Figure 112009023716710-PCT00013
 백색 고체 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ: 7.50-7.32 (m, 5H), 7.21 (s, 1H), 5.15 (dd, J = 11.0, 2.2 Hz, 1H), 4.49-4.39 (m, 2H), 4.29-3.93 (m, 4H), 3.66-3.58 (m, 2H), 3.26-2.95 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 3H), 2.18-2.04 (m, 1H) ppm. MS (ESI) m/z: 406 (M+H)+.
실시예 16
(-)-5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸 및
실시예 17
(+)-5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸
분류-1(86mg) 및 분류-2(82mg)를 라세미성 5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸(230mg, 실시예 15)로부터 HPLC에 의해 다음과 같이 제조했다.
단리 조건
컬럼: CHIRALCEL OD-H (20mm x 250mm, DAICEL)
이동상: n-헥세인 / 에탄올 / 다이에틸아민 (85 / 15 / 0.1)
유량: 20mL/min
(-)-5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸 (분류-1)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세메이트와 동일했다
선광도: [α]D 21 = -23.5° (c = 0.21, 메탄올)
체류 시간: 15.7min
(+)-5-(아제티딘-1-일카보닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8- d ]이미다졸 (분류-2)
1H NMR: 스펙트럼 데이터는 라세메이트와 동일했다
선광도: [α]D 21 = +25.0° (c = 0.20, 메탄올)
체류 시간: 21.7min
발행 특허, 특허출원 및 저널 논문을 포함하나 그에 한정되지 않는 본원에 인용된 모든 공개문헌은 각각 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
개시된 실시양태를 참조하여 상기에 본 발명을 설명하였으나, 당업자는 상술된 특정 실험은 본 발명을 예시할 뿐이라는 것을 잘 알 것이다. 본 발명의 정수를 벗어나지 않고 다양한 변형이 이루어질 수 있음을 이해해야 한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112009023716710-PCT00014
    상기 식에서,
    R1은 비치환되거나 하이드록시기, C1-C6 알콕시기, 하이드록시-치환된 C3-C7 사이클로알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬-치환된 C3-C7 사이클로알킬기, 아릴기, 하이드록시-치환된 아릴기, 헤테로아릴기 및 할로겐-치환된 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    R2는 수소 원자, 또는 비치환되거나 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    R3 및 R4는 독립적으로 수소 원자, 또는 비치환되거나 중수소, 할로겐 원자, 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 및 C3-C7 사이클로알킬기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬 또는 헤테로아릴기를 나타내거나; 또는 R3 및 R4는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로환식기를 형성하고;
    A는 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기, -NR5SO2R6 및 -CONR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기를 나타내고;
    R5, R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    R6은 C1-C6 알킬기를 나타내고;
    E는 산소 원자 또는 NH를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 및 헤테로아릴기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;
    R2가 C1-C6 알킬기이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 또는 비치환되거나 중수소, 하이드록시기 및 C1-C6 알콕시기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환된 C1-C6 알킬이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 비치환되거나 하이드록시기, 옥소기, C1-C6 알킬기, C1-C6 아실기 및 하이드록시-C1-C6 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환된 4원 내지 6원 헤테로환식기를 형성하고;
    A가 비치환되거나 할로겐 원자, C1-C6 알킬기, 하이드록시-C1-C6 알킬기, C1-C6 알콕시-치환된 C1-C6 알킬기, -NR5SO2R6 및 -CONR7R8로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴기이고;
    R5, R7 및 R8이 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C6 알킬기이고;
    R6이 C1-C6 알킬기이고;
    E가 산소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1이 하이드록시기, C1-C6 알콕시기 또는 헤테로아릴기로 치환된 C1-C6 알킬기이고;
    R2가 C1-C6 알킬기이고;
    R3 및 R4가 독립적으로 수소 원자, 메틸기, -CD3 또는 2-하이드록시에틸기이거나; 또는 R3 및 R4가 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 모폴리노기를 형성하고;
    A가 비치환되거나 할로겐 원자로 치환된 아릴기이고;
    E가 산소 원자인 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    (-)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드;
    (-)-8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-N,N,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드
    8-(4-플루오로페닐)-1-(3-하이드록시프로필)-N,N,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트 라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드;
    8-(4-플루오로페닐)-1-(아이속사졸-3-일메틸)-N,N,2-트라이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드;
    N,N-다이[2H3]메틸-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-8-페닐-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[7,8-d]이미다졸-5-카복사마이드;
    8-(4-플루오로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-1-(2-메톡시에틸)-N,2-다이메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[8,7-d]이미다졸-5-카복사마이드;
    (8-(4-플루오로페닐)-1-(2-메톡시에틸)-2-메틸-1,6,7,8-테트라하이드로크로메노[8,7-d]이미다졸-5-일)(모폴리노)메탄온으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    다른 약학적 활성제를 추가로 포함하는 약학 조성물.
  7. 인간을 포함하는 포유류 환자(subject)의 산 펌프 억제 활성에 의해 중개되는 상태의 치료 방법으로서, 그 치료를 필요로 하는 포유류에게 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 치료 효과량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 상태가 위장 질환, 위식도 질환, 위식도 역류증(GERD), 인후두 역류증, 소화성 궤양, 위 궤양, 십이지장 궤양, 비스테로이드성 소염제(NSAID)-유도 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리균 감염, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸린거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 동통, 암, 가슴앓이, 오심, 식도염, 연하곤란, 침흘림, 기도 장애 또는 천식인 방법.
  9. 산 펌프 억제 활성에 의해 중개되는 상태의 치료용 약제의 제조를 위한 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 상태가 위장 질환, 위식도 질환, 위식도 역류증(GERD), 인후두 역류증, 소화성 궤양, 위 궤양, 십이지장 궤양, NSAID-유도 궤양, 위염, 헬리코박터 파일로리균 감염, 소화불량, 기능성 소화불량, 졸린거-엘리슨 증후군, 비미란성 역류 질환(NERD), 내장 동통, 암, 가슴앓이, 오심, 식도염, 연하곤란, 침흘림, 기도 장애 또는 천식인 용도.
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