WO2007037513A1 - アリール置換含窒素複素環化合物 - Google Patents

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Kensuke Kobayashi
Hirokatsu Ito
Tomohiro Tsujita
Satoshi Ozaki
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Definitions

  • the present invention acts to inhibit the binding of nociceptin to the nociceptin receptor ORL1 (Opioidre 1 1 1 ⁇ .- 1 receptor).
  • Blocks nociceptin binding to nociceptin receptor ORL 1 cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, concomitant, analgesics for diseases, narcotic analgesia typified by morphine morphine Dependence or withdrawal due to narcotic analgesics such as: Analgesic potentiators, anti-obesity drugs or appetite regulators, aging, cerebrovascular disorders Drugs for learning memory decline or dementia symptoms typified by Imah's disease Developmental cognitive dysfunction typified by attention deficit hyperactivity disorder and learning disorder, degenerative nerve typified by Parkinson's disease and chorea, antidepressant or emotional regulator, antidiarrheal remedy or It is useful as a prophylactic agent, or as a prophylactic agent, a hypotens
  • Nociceptin is a peptide consisting of 17 amino acid units with a structure similar to orbi, which enhances responsiveness to noxious stimuli, promotes appetite, has spatial activity, Antagonistic action against analgesic action of classic aviation agonist, anti-release action, water diuretic action, vasodilatory action, systemic blood pressure lowering action, etc. [Nature, 3 7 7 ⁇ , 5 3 eedings for Na tionalacad emynces), 94 ⁇ , 1 48 pages 58 (1 99 7)].
  • nociceptin itself has been shown to cause cessation as seen during withdrawal of morphine, and to improve non-peptide nociceptin receptor aldehyde tolerance, dependence, and withdrawal syndrome-like symptoms.
  • Colossy P sychophar ma co 1 ogy
  • nociceptin precursor protein-deficient mice show altered responses to anxiety tres [Proceedings Academy Off, Science (P ro c e e d i n g s f o r 1 a c a d em y o f s c i e n c e s), 96, 10
  • the substance that inhibits nociceptin to the nociceptin receptor ORL 1 is an analgesic agent for painful diseases such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatic neuralgia, morphine, etc.
  • Dependence due to narcotic analgesics such as morphine is also a conqueror of the symptoms group, analgesic potentiator, anti-obesity or appetite regulator,
  • the compounds disclosed in these specifications are specifically disclosed as R 3 corresponding to the book, whereas in the present invention, R 3 is phenyl. It is not a group and is the present invention.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 6-73014
  • Patent Document 2 International Publication W02003 / 40107 Disclosure of Invention of Pamphlet
  • the inventors of the present invention have found that a compound having a specific substituent on an aryl-substituted nitrogen-containing heterocyclic compound as a compound having the action of nociceptin on the nociceptin receptor OR L 1 antagonizes the binding to the nociceptin receptor OR L 1. It has been found that it has an effect, and has come to be based on such knowledge.
  • R 3 represents a hydrogen atom, optionally a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a lower or cyano group, or a lower alkyl group which may be substituted with a group or a halogen atom.
  • R 4 is a lower alkyl group, optionally a halogen atom, a lower cycloalkyl group that may be substituted with a hydroxyl group or a norecoxy group, a case atom, a hydroxyl group or a lower alkoxy group that may be substituted with a lower alkoxy group, or Tetrahydro-2H-pyran.
  • the present invention provides:
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable additive and an effective amount of the pharmaceutically acceptable salt thereof according to (1),
  • “Lower cycloalkyl group” includes cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cycle and a hexyl group.
  • a lower alkyl group is bonded to an oxygen atom.
  • a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxyloxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, a tert-butoxyloxy group, etc. Is given. ',
  • “Lower alkyl-lower alkyl group” means a group in which a lower alkyl group is substituted with a lower cycloalkyl group. Specifically, a propylmethyl group, a 2-cyclopropylethyl group, a cyclobutyl cyclobutyl group, and the like.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts of the compound represented by the formula (I) include a til group, a cyclopentylmethyl group, a 2-cyclohexylmethyl group, a 2-cyclohexylhexyl group, and the like.
  • Examples include acid addition salts of compounds represented by formula (I), including salts. '
  • acid addition salt examples include hydrochloride, sulfate, acetic acid, hydrobromide, organic acid salt, maleate, fumarate, tartrate, citrate, and sulfonate such as tansulfonate. Is mentioned.
  • a 2 is a carbon atom, and A 3 or a nitrogen atom,
  • a 3 is a carbon atom, and A 2 is a nitrogen atom.
  • a 2 and A 3 are preferably 1) A 2 and A 3 are nitrogen atoms, is a carbon atom,
  • a 3 is a nitrogen atom
  • a 2 is a carbon atom
  • R 1 may be a halogen atom, optionally a lower alkoxy group, a phenyl group substituted with a lower alkyl group or a halogen atom.
  • R 1 include halogen atoms such as fluorine, chlorine, and bromine, til group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, t-butylmethyl group, methoxetyl group, ethoxymethyl group, and ethoxy group.
  • Lower alkyl group which may be substituted with lower alkoxy group
  • halogen atom such as fenenore group, o, p-diphenololenophenole group, o-chloropheninodichlorophenyl group, etc. More preferably, methyl, ethyl, isopropyl, and methoxy are recommended. '
  • R 2 is optionally substituted with a halogen atom and / or a lower alkyl group, optionally substituted with a halogen atom and / or a lower substituted pyridinyl group, or optionally substituted with a halogen lower alkyl group. Represents a good thiazolyl group.
  • R 2 include phenyl group, 3-chlorophenyl group, nyl group, 3-fluorophenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-l group, 4-methinolephenyl group, 3-ethynolephenyl group, 4 —Ethino 3,5-dichlorophenoreno group, 3,4-difunoleolopheninole group, orophenyl group, 3—black mouth 5—fluorophenyl group, 3, 4, Trifluorophenyl group, 4-chloro-3,5-cyclofluorophenyl 2-methylpyridine 1-5-yl group, 2-methylpyridine 2-methyl-1- 1, '3-thiazol-5-yl group Recommended.
  • R 3 is a hydrogen atom, optionally a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with a group or a cyano group, or a hydroxyl group or a halogen atom which may be substituted with a lower atom group.
  • R 3 include a hydrogen group, a methyl group, an ethyl group, an ethyl group, a 2-cyanoethyl group, a ⁇ -propyl group, an isopropyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, etc. ⁇ which may be lower alk-propyl group group or Shiano group, a cyclobutyl group, a preferably substituted lower cycloalkyl group optionally substituted by a halogen atom example R 3 optionally such a cyclopentyl group, a hydrogen atom, Methyl group, ethyl group, n-sopropyl group, tert-butyl group, 2-cyanoethyl group, cyclo recommended.
  • R 4 is a lower alkyl group, optionally a halogen atom, a lower cycloalkyl group that may be substituted with a hydroxyl alkoxyl group, a rogen atom, a hydroxyl group or a lower alkoxyl group, a chloroalkyl lower alkyl group; or And tetrahydro 2 H-pi group.
  • R 4 examples include methyl group, ethyl group, n-propyl group, group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group and other lower chloropropyl groups, cyclobutyl group, cyclopentyl group, and 3-hydride.
  • the compound represented by the formula (I) is preferably
  • R la represents a phenyl group optionally substituted with a lower alkoxy group or a phenyl group optionally substituted with halogen.
  • R 4 is the same as described above. ]
  • the amount of compound ⁇ used is, for example, 1 mole of the compound represented by the formula (I I), preferably 1 to 15 moles.
  • Examples of the base include lithium hexamethyldisilazide, sodium silazide, and potassium hexamethyldisilazide, and hexamethyldisilazide is preferred.
  • the amount of the base used is exemplified by 1 mol of the compound represented by the formula (II), and preferably 1-2 mol is recommended.
  • Organic solvents include jetyl ether, tetrahydrofuran Reaction containing the compound represented by the formula (III) obtained by the above method
  • a compound represented by the formula (I I I) can be isolated. (Below
  • the amount of the compound represented by the formula (I V) is as follows:
  • Organic solvents include methanol, ethanol, and n-propano
  • Alcohol solvents such as diols, diethyl ether, THF, dio
  • Examples include tellurium, DMF, DMSO and the like.
  • hydrochloric acid acidic organic solvents examples include 4M-nodoxa hydrochloride.
  • reaction temperature examples include 0 to 150 ° C, preferably 20 to
  • reaction is completed in 1 to 24 hours.
  • the acetyl group is hydrolyzed by a conventionally known method.
  • the compound represented by the formula (V) is oxidized in an organic solvent, and the formula (V To obtain a compound.
  • the compound represented by the formula (V I) is subjected to reductive amination in the organic solvent using the compound represented by the reduction (V I l a) to obtain the compound represented.
  • the compound represented by the formula (VI) and the compound represented by the formula (V ila) are usually used in equimolar amounts or in a small excess of either one.
  • sodium cyanoborohydride examples include sodium triacetate, biscianoborohydride and biscianohydrogenation.
  • the amount of the reducing agent used is, for example, 1 mol to excess mol of the compound represented by the formula (VI), preferably 1 to 5 mol is recommended.
  • Organic solvents include methanol, ethanol, propanols, jetyl ether, ethers such as THF and dioxane, halogenated hydrocarbons such as chloroform and dichloroethane, aromatic hydrocarbons such as benzene black benzene and xylene, Examples thereof include DMF, ace solvent, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from 20 ° C to 100 ° C, preferably room temperature, and the reaction time is usually from 5 minutes to 7 days from 1 hour to 6 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (I I) include the following:
  • the compound of formula (I I I) can also be prepared by the following method
  • X represents a halogen such as a fluorine atom or a chlorine atom
  • R la is the same as Ij 'self.
  • the compound represented by the formula (IIa) and the compound are produced to obtain a compound represented by the formula (IIIa).
  • the formula (II l compound is added in an organic solvent with n-tetraptylammonium fluoride F) and reacted at a temperature of 0 to 30 ° C. for 1 to 30 minutes.
  • a compound represented by general formula (IIIb) is obtained by condensation.
  • J Ch em S oc, Perkin T ra Examples of the reaction temperature include 30 to 100 ° C, preferably 3 are recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 24 hours.
  • the production method 1 is performed using the compound represented by the formula (I I I b) to obtain a compound represented by the formula (I 1 a).
  • Examples of the compound represented by the formula (II a) and the compound represented by the formula (I Va) 3, 5-difluoroacetophenone, 3, 4, 5-trifluoro 6-acetyl-2-picoline, etc. Can be used on the market or can be prepared by a conventionally known method.
  • Production method 1-13 is a method for producing a compound represented by the formula (I 1 a), ie, a compound represented by the formula (I 1 a,), when R 1 is halogen.
  • Production Method 1-4 is a separate synthesis of the compound represented by the formula (I 1 a)
  • R represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms
  • R ld represents R 1 or an isopropenyl group
  • X, R lb , R 2 and R 3 are the same.
  • the halogen monometal exchange reaction of the compound represented by the formula (V I c) is performed in the presence of an alkyl metal reagent.
  • alkyl metal reagent examples include n-butyl lithium, sec-butyl tert-butylene lithium and the like.
  • Examples of the amount of the alkyl organic metal used include 1 to 3 moles per unit of the formula (VI c), preferably 1 to 15 moles recommended.
  • Examples of organic solvents include jetyl ether, THF, dioxane and the like. 0 exemplified.
  • the reaction temperature is preferably from 100 ° C. to 50 ° C., preferably 0 ° C. is recommended, and the reaction is usually completed by reaction for 05 to 2 hours. Subsequently, an alkylation reaction is carried out by adding the compound of formula (I V compound) to the reaction mixture, preferably at 78 ° C.
  • the amount of the compound represented by the formula (I Va) to be used is 1 to 3 mol, preferably 1 to 15 mol per mol of the compound of the formula (V I 'c).
  • the reaction temperature is, for example, 100 ° C to 50 ° C, preferably 0 ° C is recommended, and the reaction is usually completed in 1 to 2 hours.
  • the compound represented by the formula (VI c) and the chemical ring reaction represented by the formula (I Va 1) are carried out in an organic solvent in the presence of a catalytic amount of palladium.
  • the amount used is exemplified by the formula (1-3 moles per mole of Vi compound, preferably 1-1
  • Examples of the compound represented by the formula (IV a 1) include tributyl (butyl (isoprobenyl) soot), which can be used in the field or can be prepared by a conventionally known method.
  • a compound represented by the formula (IVa) can be obtained by using the following compound ⁇ instead of the compound and manufacturing method 1-4.
  • R, R la , R lb , R 2 , R 3 and X are the same as described above, that is, a method for producing a compound represented by the formula (II a) and a compound ⁇ by sequentially reacting, A compound represented by the formula (VI d 1) ′ is obtained.
  • the compound represented by (VI dl) is a compound represented by the formula (VI a) which is reacted in a mixed solvent of trifluoroacetic acid (hereinafter referred to as water) at a temperature of 0 to 100 ° C for 1 to 24 hours. It can be.
  • R 3 is a hydrogen atom.
  • Excess acid preferably trifluoroacetic acid, formic acid, hydrochloric acid, etc., or excess base, preferably potassium hydroxide, calcium hydroxide, etc., chemical reduction using metal hydride complex, etc., para-carbon catalyst, catalyst, etc. It can be carried out by catalytic reduction using
  • a compound in which A 2 is a carbon atom and is a elementary atom that is, a compound represented by the formula (I 1 b) can be prepared by: Reaction formula 6 OEt
  • the compound represented by the formula (I I I c) and the compound A are condensed in the presence of the presence of mercury and mercury chloride, and can be represented by the formula (Vdl). (Refer to J Hete ro c y c l i c Ch em, 24, 17)) '
  • the amount of the compound used is, for example, 10 to 10 mol of the compound represented by the formula (I I I c), preferably 2 to 3 mol is recommended.
  • Examples of the amount of mercury chloride used include the compounds represented by the formula (I I I c) 0 01 to 0 2 mol, preferably 0 0 1 to 0 0.
  • the amount of aluminum used is 1 to 10 moles, preferably 2 to 4 moles, preferably 50 to 100 ° C., preferably 2 to 4 moles, based on formula (III c). The reaction is usually completed in 1 to 5 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (I lb) include 3,5-difluoro 4,5-trifluoroaniline and the like, which can be used in the field and can be prepared by a conventionally known method.
  • R la , R 2 , R 3 and R 4 are the same as defined above.
  • the amount of the compound represented by the formula (I I b) is as follows:
  • reaction temperature examples include 50 to 100 ° C, preferably 6
  • the reaction is usually completed in 10 minutes to 24 hours.
  • Examples of the compound represented by the formula (II c) are those described in Examples. When there are stereoisomers such as isomers, geometric isomers, or tautomers, the obvious compounds are all these stereoisomers, tautomers, and the like. '
  • a cDNA encoding the human nociceptin receptor gene is incorporated into an expression vector (I ⁇ V 1 tr 0 gen), and pCR 3 / ORL 1 and pCR 3ZORL 1 are transferred into transfectum (N 1 ppong).
  • the cells were introduced into CH0 cells to obtain 1 mgZm l G 4 1 8 resistant OZORL 1 cells).
  • a membrane fraction was prepared from this stable expression strain and tested.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I)
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and by formulating it into a form, it is accompanied by pain such as cancer pain, postoperative pain, migraine, gusset, chronic pain, neuralgia.
  • Analgesics against diseases, drugs that overcome resistance to drug-induced analgesics, drugs that overcome narcotic analgesia or withdrawal syndrome, such as morphine, analgesic drugs, anti-obesity drugs, aging, cerebrovascular disorders, and Alzheimer's disease Learning memory represented by Specifically, for example, gelatin, lactose, starch, crystalline cellulose, hydroxypropinolemethyl cell, xymethinorescenellose, corn starch, microcriss white petrolatum, aluminate metasilicate McNesium, anhydrous phosphoric acid, trisodium citrate, hydroxypropylcellulose, sorbitan fatty acid ester, polysorbate, sucrose fatty acid esethylene, hydrogenated castor oil,
  • dosage forms formulated using these additives include solid preparations such as preparations, granules, powders, suppositories, etc./night preparations such as syrups, eluents, etc. Can be prepared normally in the pharmaceutical field.
  • the liquid preparation may be dissolved or suspended in water or at the time of use. In particular, it may be dissolved or suspended in physiological saline or glucose / night in the case of injections, and may be further added.
  • compositions can contain the compound of the present invention in a proportion of preferably 1 to 60% by weight based on the pharmaceutical composition. These may contain other therapeutically effective compounds.
  • the compound of the present invention is treated with cancer pain, postoperative pain, migraine, gout, chronic pain, neuralgia and other painful diseases, morphine as a substitute for analgesic resistance, and narcotic analgesia represented by morphine.
  • Drug overcoming addictive syndrome, analgesic enhancer, anti-obesity agent or appetite regulation You can.
  • the dosage is from about 0 to about 2 SmgZ per day, preferably from about 0 to about 1 OmgZkg per day.
  • Ethinole 4 (6—Metinolepyridine 1 3 L) 1,2,4-Zio
  • Razine hydrochloride (225 mg) was added to a solution of the compound (316 mg) obtained in Production Example 3 in acetic acid (5 m 1).
  • the reaction / night was distilled off under reduced pressure for 1 hour at 90 ° C, diluted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, and discharged.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off / dissolved in 1N aqueous sodium hydroxide solution (1/1, 5 ml). After stirring at room temperature, the reaction solution was extracted with black mouth form.
  • the organic layer was dried over anhydrous sulfur and the solvent was distilled off.
  • the title compound was obtained as a colorless oil by reacting according to the production using ethylhydrazine instead of hydrazine monohydrate.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step 2) of compound 30 obtained in 3) instead of 1-methyl-1-H-pyrazole.
  • Methylchlorosilane (10 lmg) and imidazole (9 lmg) were stirred in a dimethylformamide (2 ml) solution of the compound obtained in 1) for 45 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. After washing with saturated brine and drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent residue was purified by silica gel column chromatography (hexane / acetic acid 1/2) to give the title compound (143 mg).
  • step 5 Stir methanesulfonyl chloride (10 hours at room temperature for 15 hours in a solution of the compound (183 g) and triethylamine (1 18 methane (2 8 1)) obtained in step 5 at 0 ° C.
  • the reaction solution was saturated with sodium bicarbonate. Water was concentrated under reduced pressure, and ethyl acetate was added to the resulting residue, and the solution was purified, dried over magnesium anhydride, and then the solvent was distilled off to obtain the title compound.
  • Trans-4-hydroxysigrohexylamine 23 g is dissolved in 1, 4 36 Om 1) and water (36 Om 1) and cooled to 0 ° C did.
  • Aqueous sodium hydroxide solution (16 Oml) and benzil chloroformate then added, then returned to room temperature and stirred for 64 hours. After washing sequentially with white water and ethyl acetate formed in the reaction system, 50 ° (: under reduced pressure) To give 23 g) as a white solid.
  • the compound (1 30 g) obtained in 2) was added to methanol (4 Om 1) with palladium hydroxide (II) / carbon (30 Omg) and stirred for a while under a hydrogen atmosphere.
  • the reaction solution was filtered and 10% hydrochloric acid methanol solution (1 Om solvent was distilled off.
  • the resulting residue was dissolved in an ethanol / heptane mixture.
  • 78. . 1 58M n-butyllithium monohexane / volume solution (0 39 Stir for 15 minutes at the same temperature.
  • Hexachloro mg at _78 ° C) was added THF (2m 1) at room temperature. Stir for 1 hour 20 minutes. Ammonium fluoride aqueous solution was added, and the mixture was extracted with black mouth form.
  • the compound obtained in 1) was dissolved in trifluoroacetic acid (45 ml) and water, and stirred at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was extracted with 5N sodium hydroxide methylene chloride.
  • the extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sulfur, and the solvent was evaporated to give the title compound (136 mg).
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 obtained in Production Example 16 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 obtained in Production Example 19 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 obtained in Production Example 20 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 obtained in Production Example 21 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 obtained in Production Example 22 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 obtained in Production Example 40 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by reacting according to the step of Example 1 obtained in Production Example 26 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • the title compound was obtained by carrying out the reaction according to the step of Example 1 obtained in Production Example 28 instead of the compound obtained in Production Example 15.
  • This compound inhibits the binding of nociceptin to the nociceptin receptor OR L 1 (Op ioidr 1 ike— 1 receptor), postoperative pain, migraine, gout, chronic rheumatism, chronic pain, neuropathy Analgesic, narcotic analgesic resistance typified by morphine Dependent or withdrawal syndrome due to narcotic analgesics typified by ne

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Abstract

　式（Ｉ）［式中、Ａ１、Ａ２及びＡ３は、同一又は異なって、炭素原子又は窒素原子を表し、但し、Ａ１、Ａ２及びＡ３のうちいずれか１又は２つが炭素原子であり、Ｒ１は、低級アルキル基等を表し、Ｒ２は、場合によりハロゲン原子で置換されていてもよいフェニル基等を表し、Ｒ３は、水素原子、低級アルキル基等を表し、Ｒ４は、低級アルキル基等を表す。］で表されるアリール置換含窒素複素環化合物又は薬学的に許容されうるその塩を提供する。この化合物は、ノシセプチン受容体拮抗剤として作用し、ノシセプチン受容体が関連する疾患の医薬として有用である。

Description

明 細 書
ァリール置換含窒素複素環化合物
技 術 分 野 '
本発明は、 ノシセプチン受容体 O R L 1 (O p i o i d r e 1 1 1^。ー 1受容体） へのノシセプチンの結合を阻害する作用を する。 ノシセプチン受容体 O R L 1へのノシセプチンの結合を阻 、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウマチ、 慢性疼痛、 みを伴う,疾患に対する鎮痛薬，モルヒネに代表される麻薬性鎮痛 モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性 鎮痛作用増強薬，抗肥満薬もしくは食欲調節薬，加齢、 脳血管障 イマ一病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬 ，注意欠陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知機能 裂症治療薬，パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経 ，抗うつ薬もしくは感情調節薬，尿崩症治療薬もしくは予防薬'， しくは予防薬，低血圧治療薬等として有用である。
背 景 技 術
ノシセプチン （o r p h a n 1 n F Qと同一物質） は、 オビ と類似の構造を持つ 1 7個のアミノ酸単位よりなるペプチドであ ンは侵害刺激に対する反応性の増強活性、 食欲増進活性、 空間学 せる活性、 古典的オビエイ ト作動薬の鎮痛作用に対する拮抗作用、 出抑制作用、 水利尿作用、 血管拡張作用、 全身血圧降下作用など 脳内でノシセプチン受容体 O R L 1を介して痛みや食欲の調節又 に関与していると考えられている [ネイチヤー， 3 7 7卷， 5 3 e e d i n g s f o r Na t i o n a l a c a d emy n c e s) ， 94卷， 1 48 58頁 （1 99 7) 参照] 。
また、 ノシセプチン受容体 ORL 1の発現が阻止されたノック においては、 モルヒネ耐性が減弱されること又は記憶 ·学習能力 が知られている [ニューロサイエンスレタース （Ne u r o s c e t t e r s) , 23 7巻， 1 36頁 （1 9 9 7) ，ネイチヤー， 77頁 （1 998) 参照] 。
更に、 ノシセプチン自身はモルヒネ退薬時に見られるような禁 を引き起こすこと、 及び非ぺプチド性のノシセプチン受容体ァン ルヒネ耐性、 依存性、 退薬症候群様の症状を改善することが報告 ィコフ了— コロシー (P s y c h o p h a r ma c o 1 o g y) 344— 3 50頁 （2000) 、 ジャーナルォブニューロサイエ n a 1 o f Ne u r o s c i e n c e) , 20巻， 7640 参照） ] 。
一方、 ノシセプチン前駆蛋白質の欠損マウスにおいては、 不安 トレスに対する反応の変化が示されている [プロシーディングフ アカデミーオフ、、サイエンス (P r o c e e d i n g s f o r 1 a c a d emy o f s c i e n c e s) , 96巻， 1 0
99 ) 参照] 。
したがっ 、 ノシセプチン受容体 ORL 1へのノシセプチンの 阻害する物質は、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リウ 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬，モルヒネに代表され 耐性克服薬，モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性も 候群克服薬，鎮痛作用増強薬，抗肥満薬もしくは食欲調節薬，加 し力、しなから、 これらの明細書に開示されている化合物ては、 本 に相当する R 3の部分として具体的に開示されているのはアルキ るに対し、 本発明では R3はフエニル基とはならず、 本発明とは る。
特許文献 1 特開平 6— 73014号
特許文献 2 国際公開 W02003/40107号パンフレ 発 明 の 開 示
発明者らは、 ノシセプチン受容体 OR L 1へのノシセプチンの 作用を有する化合物としてァリール置換含窒素複素環化合物につ 特定の置換基を有する化合物が、 ノシセプチン受容体 OR L 1へ の結合を拮抗する作用を有することを見いだし、 係る知見に基づ 成するに至った。
即ち、 本発明は、
(1) 式 （I)
Figure imgf000005_0001
[式中、
A2及び A3は、 同一又は異なって、 炭素原子又は窒素 R 3は、 水素原子，場合により水酸基、 ハロゲン原子、 低級 しくはシァノ基て置換されていてもよい低級アルキル基，又は、 基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級シク口アル
R 4は、 低級アルキル基，場合によりハロゲン原子、 水酸基 ノレコキシ基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基，場合 原子、 水酸基若しくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい キル—低級アルキル基，又は、 テトラヒ ドロ— 2 H—ピラン— す。 ] で表されるァリール置換含窒素複素環化合物又は薬学的に の塩、 を提供する。 „
更に、 本発明は、
( 2 ) ( 1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその する、 ノシセプチン受容体拮抗剤、 ―
( 3 ) 薬学的に許容される添加剤および有効量の （1 ) に記 薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物、
( 4 ) ( 1 ) に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその して含有する、 鎮痛薬，モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性 ネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群 用増強薬，抗肥満薬もしくは食欲調節薬，加齢、 脳血管障害及び 病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改善薬もしく 欠陥多動性 害及び学習障害に代表される発達期認知機能改善薬， 療薬，パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性神経変性疾 つ薬もしくは感情調節薬：尿崩症治療薬もしくは予防薬，多尿症 予防薬，又は低血圧治療薬、 を提供する。
以下、 本発明についてさらに詳細に説明する。 ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 ィソへキシル基、 1—メチ 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 1 , 1—ジメチ 2—ジメチルプチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 1—ェチル 1 ， 2—トリメチルプロピル基、 1 ， 2， 2—トリメチルプロピ ル一 2—メチルプロピル基、 1 ーェチル— 1—メチルプロピル基 「低級シクロアルキル基」 には、 炭素数 3〜 6のシクロアルキ 具体的には、 例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シク びシク口へキシル基が挙げられる。
「低級アルコキシ基」 には、 酸素原子に低級アルキル基が結合 れ、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロピルォキシ ルォキシ基、 n—ブトキシ基、 イソブトキシ基、 t e r t—ブト ンチルォキシ基等が挙けられる。' ,
「低級シク口アルキル—低級アルキル基」 は、 低級アルキル基 子が低級シクロアルキル基と置換した基を意味し、 具体的には、 プロピルメチル基、 2—シクロプロピルェチル基、 シクロブチル シクロブチルェチル基、 シクロペンチルメチル基、 2—シクロペ シク口へキシルメチル基、 2—シク口へキシルェチル基等が挙げ 式 （ I ) で表される化合物の 「薬学上許容されうる塩」 として 許容されうる通常の塩が包含され、 式 （ I ) で表される化合物の おける酸付加 ^塩が例示される。 '
該酸付加塩としては、 塩酸塩、 硫酸塩、 酢酸、 臭化水素塩、 り 機酸塩、 マレイン酸塩、 フマール酸塩、 酒石酸塩、 くえん酸塩等 タンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
以下、 本発明の化合物について、 具体例を挙げて詳細に説明す A2が炭素原子であり、 及び A3か窒素原子、
A3が炭素原子であり、 及び A2が窒素原子、 が挙げられる。
なかでも、 A2及び A3のうち窒素原子が 2つのものが好 1) A2及ぴ A3が、 窒素原子であり、 が炭素原子、
2) 及ひ A3が、 窒素原子で'あり、 A2が炭素原子、 が推奨
R1としては、 ハロゲン原子、 場合により低級アルコキシ基で もよレ、低級アルキル基又はハ口ゲン原子で置換されているフエ二
R1として具体的には、 フッ素、 塩素、 臭素等のハロゲン原子， チル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 t-ブ シメチル基、 メ トキシェチル基、 エトキシメチル基、 エトキシェ により低級アルコキシ基で置換されていてもよい低級アルキル基 フエ二ノレ基、 o , p—ジフノレオロフェニノレ基、 o—クロ口フエ二ノ ジクロロフエニル基等のハ口ゲン原子で置換されているフエニル より好ましくは、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基、 メ トキ 推奨される。 '
R2としては、 場合によりハロゲン原子及び 又は低級アルキ ていてもよいフエニル基，場合によりハロゲン原子及び/又は低 置換されていてもよいピリジニル基，又は、 場合によりハロゲン 低級アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基を表す。
R2として具体的には、 フエニル基、 3—クロ口フエ二ル基、 ニル基、 3—フルオロフェニル基、 4—フルオロフェニル基、 3 ル基、 4—メチノレフェニル基、 3—ェチノレフェニル基、 4—ェチノ 3, 5—ジクロ ロフエ二ノレ基、 3, 4—ジフノレオロフェニノレ基、 オロフェニル基、 3—クロ口一 5—フルオロフェニル基、 3, 4, トリフルオロフェニル基、 4—クロロー 3， 5—シフルオロフェ ルォ口一 2—メチルピリジン一 5—ィル基、 2—メチルピリジン 2—メチル一 1，' 3—チアゾ一ル一 5—ィル基か推奨される。
R 3としては、 水素原子，場合により水酸基、 ハロゲン原子、 基若しくはシァノ基で置換されていてもよい低級アルキル基，又 水酸基若しくはハ口ゲン原子で置換されていてもょレ、低級シク口 す。
R 3として具体的には、 水素原子のほかにメチル基、 ェチル基、 ェチル基、 2—シァノエチル基、 η—プロピル基、 イソプロピル 基、 イソブチル基、 tert-ブチル基等の場合により水酸基、 ハロ アルコキシ基若しくはシァノ基で齄換されていてもよい低級アル プロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基等の場合により ハロゲン原子で置換されていてもよい低級シクロアルキル基が例 R 3として好ましくは、 水素原子、 メチル基、 ェチル基、 n— ソプロピル基、 tert-ブチル基、 2—シァノエチル基、 シクロプ 奨される。
R 4としては、 低級アルキル基，場合によりハロゲン原子、 水 級アルコキシル基で置換されていてもよい低級シクロアルキル基， ロゲン原子、 水酸基若しくは低級アルコキシル基で置換されてい クロアルキル一低級アルキル基；又は、 テトラヒ ドロ一 2 H—ピ 基が例示される。
R 4として具体的には、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 基、 n—ブチル基、 ィソブチル基、 t e r t—ブチル基等の低級 クロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 3—ヒ ド a 式 （I一 a
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1 R2、 R3及び R4は、 前記こ同じである。 ] で表 は薬学的に許容されうるその塩、
(b) 式 （ I— b) ,
Figure imgf000010_0002
[式中、 R R2、 R3及び R4は、 前記に同じである。 ] で表 は薬学的に許容されうるその塩、
(c) 式 （I一 c)
Figure imgf000010_0003
は薬学的に許容されうるその塩」 が例示される。
式 （ I) で表される化合物として好ましくは、
1) 3— [ ('1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァ 5 - ( 5—フルオロー 6 メチルピリジン一 3—ィル） 一 1— 4—メチル一 1 H—ピラゾール、
2) 5- (3, 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ ( 1 S, 3 ォロシク口ペンチノレアミノ] メチノレ一 4ーメチノレー 1 H—ピラゾ
3) 1 (2—シァノエチル） 一 5— (3, 5—ジフルオロフ [ ( 1 S, 3 R) —3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル 1H—ピラゾール、
4) 5 - (3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 ォロシクロペンチノレアミノ] メチル一4—メ トキシメチル一 1— ピラゾーノレ、
5) 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 5—ェチル— 2 [ (1 S, 3 R) —3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル ゾール、
6) 5— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ ( 1 S, 3 ォロシクロペンチルァミノ] メチル一4—メ トキシメチル一 1 H
7) 5— (3， 5—ジフルオロフヱニル） 一3— [ ( 1 S, 2 ォロシクロペンチルァミノ] メチル一4—メ トキシメチルー 1 H
8) 1—シクロプロピノレ一 5— (3, 5—ジフルオロフェニル） S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一 4— ピラン一ノレ、
9) 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一3— (シクロペン 口へキシルァミノ） メチル一 5—ェチル一 2—メチル一 1 H—ィ 例示され、 より好ましくは、
a ) 3— [ ( S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァ 5— （5—フノレオ口一 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 1— 4—メチル一 1 H—ピラゾール、
b) 5 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ ( 1 S, 3 ォロシク口ペンチノレアミノ] メチル一 4—メチル一 1 H—ピラゾ c) 1— (2—シァノエチル） 一5— （3， 5—ジフノレオロフ [ ( 1 S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチノレアミノ] メチル 1H—ピラゾール、
d) 1一 （3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 5—ェチルー 2 [ ( 1 S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル ゾール、
e) 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (1 S, 3 ォロシクロペンチルァミノ] メチル一4—メ トキシメチル一 1 H f ) 1— (3， 5—ジフノレオロフエニスレ） 一4一 （シス一 4— へキシルァミノ） メチルー 5—ェチルー 2—メチル一 1 H—ィミ 奨される。
式 （I) で表される化合物の製造方法
製造方法 1一 1
式 （I ) で表される化合物において、 が炭素原子であり、 素原子である化合物、 即も、 式 （I一 a) で表される化合物は、 により調製可能である。
Figure imgf000013_0001
[式中、 Rl aは、 場合により低級アルコキシ基で置換さ てい ルキル基又はハロゲンで置換されていてもよいフエ二ル基を表
R4は、 前記に同じである。 ]
式 （ I I) で表される化合物と、 化合物丄とを有機溶媒'中、 塩 合し、 式 （I I I ) で表される化合物を得る。
化合物丄の使用量としては、 式 （I I) で表される化合物 1モ モルが例示され、 好ましくは 1〜1 5モルが推奨される。
塩基としては、 リチウムへキサメチルジシラジド、 ナトリウム シラジド、 カリウムへキサメチルジシラジド等が例示され、 好ま へキサメチルジシラジドが推奨される。
塩基の使用量としては、 式 （I I) で表される化合物 1モルに が例示され、 好ましくは 1〜2モルが推奨される。
有機溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン 上記方法て得られた式 （ I I I) で表される化合物を含む反応
る試薬、 副生成物等を含むため、 従来公知の方法により抽出、 精
り式 （ I I I ) で表される化合物を単離することができる。 （以
おいて同様である。 ） "
続いて、 式 （I I I) で表され'る化合物と式 （I V) で表され
機溶媒中又は塩酸酸性有機溶媒中で縮合し、 得られた化合物のァ
分解して式 （V) で表される化合物を得る。
式 （I V) で表される化合物の使用量としては、 式 （I I I)
物 1モルにつき 1〜 4モルが例示され、 好ましくは 1〜 2モルが
有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 n—プロパノー
ノール等のアルコール系溶媒， ジ チルエーテル、 THF、 ジォ
テル類， DMF、 DMSO等が例示される。
又、 塩酸酸性有機溶媒としては、 例えば 4M—塩酸ノジォキサ
Zメタノール等が例示される。
反応温度としては 0〜1 50°Cが例示され、 好ましくは 20〜
れ、 通常 1〜 24時間で反応が完結する。
そしてァセチル基の加水分解は、 従来公知の方法により行なう
続いて式 （V) で表される化合物を有機溶媒中で酸化し、 式 （
Figure imgf000014_0001
る化合物を得る。
酸化剤としては、 二酸化マンガン、 デスマーチン試薬 （De s
n p e r i o d i n a n e ,以下、 「DMP」 という） が例示
酸化剤の使用量としては、
1) DMPを用いる場合、 式 （V) で表される化合物 1モルにつ
例示され、 好ましくは 1〜2モルが推奨される。 奨され、 通常 0 5〜 2時間で反応が完結する。
2) 二酸化マンカンを用いる場合、 0〜50°Cが例示され、 好ま 0°Cが推奨され、' 通常 1〜24時間で反応が完結する。
そして、 式 （V I ) で表される化合物を、 有機溶媒中、 還元 (V i l a) で表される化合物を用いて還元的アミノ化を行い、 表される化合物を得る。
式 （V I) で表される化合物と式 （V i l a) で表される化合 しては、 通常、 両者を等モル又はいずれか一方を少過剰モル用い 還元剤としては、 シァノ水素化ホウ素ナトリウム、 トリァセト 素ナトリウム、 ビスシァノ水素化ホウ素亜 ビスシァノ水素化 等が例示される。
還元剤の使用量としては、 式 （V I) で表される化合物 1 モル ル〜過剰モルが例示され、 好ましくは 1〜 5モルが推奨される。
有機溶媒としては、 メタノール、 エタノール、 プロパノール 類， ジェチルエーテル、 THF、 ジォキサン等のエーテル類，塩 ロロホルム、 ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類，ベンゼ クロ口ベンゼン、 キシレン等の芳香族炭化水素類， DMF、 ァセ 溶媒、 又はその混合溶媒等が挙げられる。
反応温度としては、 通常、 一 20°C〜100°Cが例示され、 好 室温が推奨され、 また、 反応時間としては、 通常、 5分間〜 7日 1時間〜 6時間である。
式 （I I) で表される化合物としては、 例えば、 以下のものが
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
製造方法 1一 2
式 （I I I) で表される化合物は下記の方法によっても調製可
Figure imgf000016_0002
[式中、 Xは、 フッ素原子、 塩素原子等のハロゲンを表し、 Rl a 言 Ij '己に同じである。 ]
即ち、 式 （ I I a) で表される化合物と化合物上とを製造方法 し、 式 （I I I a) で表される化合物とする。 続いて式 （I I l 化合物を有機溶媒中で n—テトラプチルアンモニゥムフルオラィ F) を加えて、 温度 0〜30°Cにて 1〜30分間反応させた後、 に式 （ I Va) で表される化合物を加えて縮合し、 式 （I I I b) 合物を得る。 （J Ch em S o c ， P e r k i n T r a 反応温度としては、 30〜100°Cが例示され、 好ましくは 3 奨され、 通常、 1〜24時間で反応が完結する。
続いて、 式 （I I I b) で表される化合物を用いて製造方法 1 行い、 式 （ I一 a) で表される化合物とする。
式 （I I a) で表される化合物及び式 （ I Va) で表される化 3, 5—ジフルォロアセトフエノン、 3, 4, 5—トリフルォロ 5—ァセチルー 2—ピコリン等が例示され、 更には市場で利用可 できるほか、 従来公知の方法で調製することもできる。
製造方法 1一 3
製造方法 1一 3は、 R1が、 ハロゲンである場合の式 （I一 a) 合物、 即ち、 式 （I一 a， ) で表きれる化合物の製造方法である。
Figure imgf000017_0001
[式中、 Rl bは、 ハロゲン原子を表し、 R2、 R3及び R4は、 る。 ] 物を得る。 更に、 式 （V I a) で表される化合物を用いて製造方 応を行い、 式 （ I一 a， ) て表される化合物を得る。
式 （ I I I a で表される化合物としては、 実施例に記載のも 用可能な試薬が使用できるほか、 従来公知の方法で調製すること 製造方法 1一 4
製造方法 1—4は、 式 （ I一 a) で表される化合物の別途合成
ヽロゲン化
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000018_0002
[式中、 Rは、 炭素数 1〜4のアルキル基を表し、 Rl dは、 Rl たはイソプロぺニル基を表し、 X、 Rl b、 R2及ぴ R3は、 前 る。 ] ― d) で表される化合物を得る。
ルート A
式 （V I c) で表される化合物のハロゲン一金属交換反応は、 ルキル金属試薬の存在下で行なわれる。
5 アルキル金属試薬としては、 n—プチルリチウム、 sec—ブ tert—プチノレリチウム等が例示される。
アルキル有機金属の使用量としては、 式 （V I c) で表される つき 1〜3モルが例示され、 好ましくは 1〜1 5モルが推奨さ 有機溶媒としては、 ジェチルエーテル、 THF、 ジォキサン等 0 例示される。
反応温度としては一 1 00°C〜50°Cが例示され、 好ましく 0°Cが推奨され、 通常、 0 5〜2時間反応で反応が完結する。 続いて、 前記反応混合物に、 好ましくは一 78 °Cにて式 （I V 化合物を加えてアルキル化反応を行なう。
5 式 （I Va) で表される化合物の使用量としては、 式 （V I 'c) 合物 1 モルにつき 1〜 3モルが例示され、 好ましくは 1〜1 5 る。
反応温度としては一 100°C〜50°Cが例示され、 好ましく 0°Cが推奨され、 通常 1〜2時間で反応が完結する。
0 ノレ一卜 B '
式 （V I c) で表される化合物と式 （I Va 1) で表される化 リング反応は、 有機溶媒中、 触媒量のパラジウム存在下で行なわ 式 （I Va l) で表される化合物の使用量としては、 式 （V i 化合物 1 モルにつき 1〜 3モルが例示され、 好ましくは 1〜1 式 （ I V a 1 ) で表される化合物としては、 トリブチル（ビュ チル (ィソプロべニル)スス等が例示され、 これらは巿場て利用可 できるほか、 従来公知の方法て調製することかできる。
製造方法 1一 5
化合物 の代わりに下記の化合物^を用い、 製造方法 1ー4と い、 式 （ I V a ) で表される化合物を得ることができる。
J5 、式 5
R2,
(H
Figure imgf000020_0001
(VIcl) (VIdl)
[式中、 R、 Rl a、 Rl b、 R2、 R3及び Xは、 前記に同じである 即ち、 式 （ I I a) で表される化合物と化合物^とを製造方法 順次反応を行い、 式 （V I d 1)' で表される化合物を得る。 そし (V I d l ) で表される化合物は、 トリフルォロ酢酸 （以下、 う） ノ水の混合溶媒中、 度 0〜1 00°Cで 1〜24時間反応さ 式 （V I a) で表される化合物とすることができる。
尚、 式 （ I V) で表される化合物において、 R3が水素原子で 過剰の酸、 好ましくはトリフルォロ酢酸、 ギ酸、 塩酸等、 又は等 剰の塩基、 好ましくは水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等を作 水素化金属錯体等を用いる化学的還元，パラシゥム一炭素触媒、 触媒等を用いる接触還元等により行うことかできる。
製造方法 2 '
式 （ I) で表される化合物において、 A2が炭素原子であり、 素原子である化合物、 即ち、 式 （I一 b) で表される化合物は、 により調製可能である。 反応式 6 OEt
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
Figure imgf000021_0003
R3
(I-b) [式中、 Rl d、 Rl a、 Rlb、 R2、 R3及び Rは、 前記に同じで 推奨され、 通常 1〜4時間で反応が完結する。
続いて、 式 （I I I c) で表される化合物と化合物 Aとを、 有 ミニゥム及び塩化水銀の存在下で縮合を行い、 式 （Vd l) で表 得る。 （J He t e r o c y c l i c Ch em ， 24， 1 7) 参照） '
化合物 の使用量としては、 式 （I I I c) で表される化合物 丄〜 10モルが例示され、 好ましくは 2〜3モルが推奨される。 塩化水銀の使用量としては、 式 （I I I c) で表される化合物 0 01〜0 2モルが例示され、 好ましくは 0 0 1〜0 0 れる。 又、 アルミニウムの使用量としては、 式 （I I I c) で表 モルに対して 1〜 10モルが例示され、 好ましくは 2〜4モルが 反応温度としては 50〜 100°Cが例示され、 好ましくは 60 され、 通常 1〜 5時間て反応が完結する。
続いて、 式 （Vd l) で表される化合物を製造方法 1—4に準 式 （I— b) で現される化合物を得ることができる。 、
式 （ I l b) で表される化合物としては、 3, 5—ジフルォロ 4, 5—トリフルォロア二リン等が例示され、 巿場で利用可能な るほか、 従来公知の方法で調製することができる。
更に、 式 （I Va 2) で表される化合物及び式 （I Va 3) で としては、 実施例に記載のもの叉は市場で利用可能な試薬が使用 来公知の方法で調製することができる。
製造方法 3 '
式 （ I ) で表される化合物において、 A2及び A3が炭素原子で 素原子である化合物、 即ち、 式 （I一 c) で表される化合物は、 反応式 7
Figure imgf000023_0001
(Ve2) (I-c)
[式中、 Rl a、 R2、 R3及び R4は、 前記に同じである。 ]
即ち、 式 （I I c) で表される化合物と式 （l i b) で表され
酸中で縮合し、 式 （Ve 1) で表される化合物を得る。 、
式 （I I b) で表される化合物の使用量としては、 式 （I I c)
合物 1モルにつき 1〜 5モルが例示され、 好ましくは 1〜 2モル
反応温度としては、 50〜100°Cが例示され、 好ましくは 6
Figure imgf000023_0002
奨され、 通常 10分〜 24時間で反応が完結する。
続いて、 (Ve 1) で表される化合物のエステル部位を水素
リチウムで還元後、 二酸化マンガンで酸化して、 式 （Ve 2) で
とし、 更に式 （Ve 2) で表される化合物を製造方法 1に準じて
(I -c) で表される化合物を得る。
式 （I I c) で表される化合物としては、 実施例に記載のもの 性体、 幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合 明の化合物はこれら全ての立体異性体、 互変異性体及びそれらの する。 '
薬理試験例 1 (ノシセプチン受容体結合阻害実験）
ヒ トノシセプチン受容体遺伝子をコードする c DNAを発現ベ ( I η V 1 t r 0 g e n社製） に組み込み、 p CR 3/ORL 1 に、 p CR 3ZORL 1をトランスフエクタム （N 1 p p o n g 用いて CH〇細胞に導入し、 l mgZm l G 4 1 8に耐性の安 OZORL 1細胞） を得た。 この安定発現株より膜画分を調製し、 験を行なった。 膜画分 1 l / g、 50 pM [125 l ] Ty r 14- t i n {Am e r s h a m P h a r ma c i a社製) 、 1 m g e r m a g g l u t i n i n S PA b e a d s (PVTベ me r s h am P h a r ma c i a社製） 及び被験化合物を N r (5 OmM He p e s、 l OmM塩化ナトリウム、 I mM塩 2 5 mM塩化カルシウム、 0 1%B SA、 0 025%バシ 7 4) に懸濁させ、 3 7°Cで 60分間インキュベーションした 測定した。 ノシセプチン受容体に対する結合活性は、 被試験化合 I ] Ty r 14— N o c i c e p t i n結合の 50%阻害濃度 （ I 示する。 その結果を表 1に示す。
表 1 実施例 IC50(nM)
2 0.92
8 7.5
13 8.2 S] (NEN社製） 、 1 5mgの Wh e a t g e r m a g g S PA b e a d s (Am e r s h am Ph a rma c i a社 合物を GDP b u f f e r (20 mM He p e s、 1◦ 0 m ム、 1 OmM塩化マグネシウム、 ImM EDTA、 5 Μ G 4) 中で混合し、 25°Cで 150'分間インキュベートした後、 放 た。 ノシセプチン誘導 G蛋白質活性化に対する拮抗作用は、 被試 GTP γ [35S] 結合の 50%阻害濃度 （I C5。値） で表示す 表 2に示す。
表 2
Figure imgf000025_0001
式 （ I) で表される化合物を含んで成る医薬組成物
本発明の化合物は、 経口又は非経口的に投与することができ、 る形態に製剤化することにより、'癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 マチ、 慢性疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬，モ れる麻薬性鎮痛薬耐性克服薬，モルヒネに代表される麻薬性鎮痛 もしくは退薬性症候群克服薬，鎮痛作用増強薬，抗肥満薬もしく 加齢、 脳血管障害及びアルツハイマー病に代表される学習記憶力 剤を使用することがてき、 具体的には例えば、 ゼラチン、 乳糖、 ン、 デンプン、 結晶セルロース、 ヒ ドロキシプロピノレメチルセル キシメチノレセノレロース、 トウモロコシデンプン、 マイクロクリス 白色ワセリン、 メタケイ酸アルミン酸マクネシゥム、 無水りん酸 ェン酸、 クェン酸三ナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 ソルビタン脂肪酸エステル、 ポリソルベート、 ショ糖脂肪酸エス シエチレン、 硬化ヒマシ油、 ポリビュルピロリ ドン、 ステアリン 軽質無水ケィ酸、 タルク、 植物油、 ベンジルアルコール、 アラビ レングリコール、 ポリアノレキレングリコーノレ、 シクロデキストリ シプロピルシク口テキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤を用いて製剤化される剤形としては、 例えば、 剤、 顆粒剤、 散剤、 坐剤等の固形製剤，例えばシロップ剤、 エリ 剤等の/夜体製剤等が挙げられ、 これらは、 製剤分野における通常 調製することができる。 なお、 液体製剤としては、 用時に水又は に溶解又は懸濁させる形であってもよい。 また、 特に注射剤の場 て生理食塩水又はブドウ糖/夜に溶解又は懸濁させてもよく、 更に を添加してもよレ、。
これらの製剤は、 本発明の化合物を医薬組成物を基準にして 1 好ましくは 1〜6 0重量％の割合で含有することができる。 これ らに治療上 効な他の化合物を含んでレ、てもよい。
本発明の化合物を、 癌性疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性 疼痛、 神経痛等の痛みを伴う疾患に対する鎮痛薬，モルヒネに代 鎮痛薬耐性克服薬，モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依 薬性症候群克服薬，鎮痛作用増強薬，抗肥満薬もしくは食欲調節 とができる。 投与量は、 1 日あたり約 0 0 1から約 2 SmgZ 好ましく、 1 日あたり約 0 05から約 1 OmgZk gであるの 発明 を実施するための最良の形態
以下に実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、 本発明は実 るものではない。 尚、 実施例で用いた各種試薬は、 特に記載の無 使用した。 なお、 カラム用シリカゲルとしては、 Wa k o g e 1 0 (和光純薬工業株式会社） 、 Wa k o g e l TM C— 300 株式会 ίφ) , c h r oma t o r e x NH (富士シリシァ化学 レ、、 分取用薄層クラマトグラフィ一としては K 1 e s e 1 g e 1 (メノレク社） を用いた。 キラルカラムは、，キラルパック AD (ダ 株式会社） を用いた。 1 H— NMRは J E〇L社製、 AL— 40 MH z) を使用し、 テトラメチルシランを標準物質として用いて マススぺク トノレは W a t e r s社製 m ι c r o m a s s ZQを使 ロスプレイイオン化法 （E S I ) もしくは大気圧化学イオン化法 測定した。
製造例 1 、
2 - (1 H— 1 , 2， 3—ベンゾトリアゾール一 1—ィル） 一2 醉酸エステノレ
窒素雰囲気下 1 , 2， 3—ペンゾトリアゾール（1 22 g)の塩 (1 2 1)に塩化チォニル（1 8 '5m 1 )を室温で加えた。 1 5分 反応溶液にァセトキシ酢酸（30 g)を加え、 さらに 3時間撹拌し 物をグラスフィルターによりろ別し、 ろ液を減圧下濃縮した。 得 リ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン /酢酸ェチル = 9/1 4)により精製することによって表題化合物（53 g)を白色固体と シリカゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 9/ 表題化合物（29 5 g )を得た。
2) ジ t e r t—プチノレ [5— ( t e r tーブトキシカノレポ二ノレ） — 3—フノレオ口ピリジン 2—ィノレ] マロネー ト
60%水素化ナトリ ゥム（オイ/レディスパージョン）（3 34 g ノレムアミ ド（40 Om 1 )に懸濁し、 0°Cにてマロン酸ジ tart-ブ )を加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に 1)で得られた化合物 ジメチルホルムアミ ド（10 Om 1)溶液を加え、 更に 2 5時間 液を 0°Cにて 10%クェン酸水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶 題化合物の粗生成物を得た。
3) ジ t e r t—ブチノレ [5— ( t e r t—ブトキシカノレポ二ノレ） 口ピリジン一 2—ィノレ] マロネー ト
2) で得られた化合物のエタノール（50 Om l )溶液にトリェ 3 2m 1 )および活性炭担持水酸化パラジウム（6 O g)'を加え、 1 3KP a) の水素雰囲気下、 室温で 7時間攪拌した。 不溶物 を濃縮した。 得られた残渣に酢酸ェチルを加え、 水おょぴ飽和食 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物の粗
4) 5—フルオロー 6—メチルニコチン酸
濃塩酸（2 p Om 1 )に 3) で得られた化合物を加え、 120°C た。 反応液を減圧下濃縮し、 表題化合物の粗生成物を得た。
5) 5—フルオロー N—メ トキシ一 N， 6—ジメチルニコチン酸
4) で得られた化合物および N， 0-ジメチルヒ ドロキシルァミ 0 g)のクロロホルム（40 Om 1 )およびピリジン（ 1 30m l ) 加え、 同温度で 30分間攪拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥ 酢酸ェチルで抽出した。 抽出/夜を飽和食塩水で冼浄し、 無水硫酸 乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマ へキサン/酢酸ェチル =4/1)で精製し、 表題化合物（1 1 7 g) 製造例 3 '
4— (5—フノレオロー 6—メチノレピリジン一 3—ィノレ） 一3—メ 製造例 2で得られた化合物（3 1 6 g)のテトラヒ ドロフラン（ に窒素雰囲気下、 一 78°Cにてリチウムへキサメチルジシラジド（ ヒ ドロフラン溶液、 22 8m l )を加えた。 一 78 °Cにて 1時間 造例 1で合成した化合物（5 3 9 g)を加えた。 室温にて 1時間 酸ェチルにて希釈し、 飽和塩化アンモニゥム水溶液にて洗浄した。 硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル グラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 5/1)にて精製し、 無色油状 合物（2 77 g)を得た。 1 ' 製造例 4
4— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3—メチノレー 2, 4—ジ セテート
1一 （5—フルオロー 6—メチノレピリジン一 3—^ fル） プロパ 代わりに 1-(3， 5-ジフルオロフェエル）プロパン- 1-オンを用いて に準じて反応を行い、 表題化合物を赤色油状物として得た。
製造例 5
1 - (4—ブロ^ 3」 5—ジ 7ノレオロ ェニノレ） プロノヽ。ン一 1
1) 2— (3, 5—ジフルオロフェニル） 一2—ェチノレ一 1 , 3 ジ才キソラン '
2 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ェチル一 1 , 3 (1 0 1 g)のテトラヒ ドロフラン（20m 1 )溶液に窒素雰囲気 て n—ブチルリチウム（1 56Mへキサン溶液、 4 84 m 1 )を を— 78。Cにて 1 5分間撹拌した ¾、 1， 2—ジブ口モー 1, 1， ラクロロェタン（3 0 7 g)のテトラヒ ドロフラン（1 Om 1 )溶/ 温にて 45分間撹拌した後、 水を加え、 クロ口ホルムにて抽出し 水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 50/1)にて精製し、 淡黄 表題化合物（1 20 g)を得た。
3) 1— (4ープ、ロモ一 3， 5—ジフノレオロフェニノレ） プロノ ン
2 - (4—ブロモ一 3, 5—ジフルオロフェニル） 一 2—ェチノ ォキソラン（1 20 g)を 1 N塩酸/テトラヒ ドロフラン/酢酸（1/ 1 )に溶解した。 反応液を加熱還流下一晩撹拌した後、 酢酸ェチ 和炭酸水素ナトリゥム水溶液にて洗浄した。 有機層を無水 酸ナ 燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ 酢酸ェチル二 1 0/1)にて精製し、 淡黄色油状物として表題化合 を得た。
製造例 6
4— (4—ブロモー 3， 5—ジフルオロフェニノレ） 一3—メチノレ キソブチルァセテート
1— ( 5—フノレオ口一 6—メチノレピリジン一 3—ィノレ） プロノ 代わりに製造例 5で得られた化合物を用いて製造例 3の工程に準 表題化合物を白色粉末として得た。 1— (5—フノレオ口一 6—メチノレピリジン一 3—ィル） プロパ 代わりに 3 , 5-ジフルォロアセトフエノンを用いて製造例 3の 応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 9 '
4— (3, 5—ジフノレオロフェニル） 一 3—ェチノレ一 2， 4—ジ セテート
製造例 8で得られた化合物（1 1 Omg)のテトラヒ ドロフラン 1 Nテトラプチルアンモニゥムフルオラィ ド一テトラヒ ドロフラ 1 )を加え、 この反応液を減圧下濃縮した。 得られた残渣をクロ口 )に溶解し、 ヨウ化工チル（5 2 μ 1 )を加え、 70°Cで終夜攪拌 2 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカ マトグラフィー（ぺキサン/酢酸ェチル =4/1)で精製し、 表題化 を得た。
製造例 1 0
4— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3—イソプロピル一 2， チルァセテート
ョゥ化工チルの代わりにヨウ化ィソプロピルを用いて製造例 9
Figure imgf000031_0001
反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 1 1 ,
ェチノレ 4— (6—メチノレピリジン一 3 ル） 一2， 4—ジォ
1 Nリチウムへキサメチルジシラジド一テトラヒ ドロフラン溶 のテトラヒ ドロフラン（1 5m l )溶液に、 一 78°Cにて 5-ァセチ (58 3mg)のテトラヒ ドロフラン（5m l )溶液を加え、 同温度
° 1 (3, 5—ジフルオロフェニル） 一4， 4—ジエトキシブタ オン
1 Nリチウムへキサメチルジシラジドーテトラヒ ドロフラン/容 テトラヒ ドロフラン（1 80m 1 )溶液に、 一 78。Cにて 3， 5-ジ フエノン（8 86 g)のテトラヒ ドロフラン（20m 1)溶液を加 時間攪拌した。 この反応液に— 78°Cにてジェトキシ酢酸ェチル を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応液に 0°Cにて 2N 塩酸（6 O 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を（16 5 g)として得た。 製造例 14
1— (3， 4， 5—トリフルォロラエニル） 一4， 4—ジェトキ 3—ジオン
3, 5—ジフノレオロアセトフエノンの代わりに 3, 4， 5—ト トフエノンを用いて、 製造例 13の工程に準じて反応を行い、 表 製造例 15 '
1 - t e r t—ブチルー 5— ( 5—フルオロー 6—メチルビリ ノレ） 一 3—ホルミル一 4—メチルー 1 H—ピラゾール
1) 1— t e r t—ブチル一 5— ( 5—フルオロー 6—メチノレピ ノレ） 一 3—ヒ ドロキシメチル一 4—メチノレ一 1 H—ピラゾーノレ 製造例 3て得られた化合物（7'9mg)のエタノール（5 m 1 )溶 ルヒ ドラジン塩酸塩（45mg)を加えた。 反応液を加熱還流下、 した後、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムに 機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣を 薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 10/1)に 白色粉末として表題化合物（3 O m g )を得た。
製造例 1 6
_5 ( 5—フノレオ口一 6—メチノレピリジン一 3—ィル） 一 3—ホノ ソプロピノレー 4—メチノレ一 1 H—ビラゾーノレ
tert-ブチルヒ ドラジン塩酸塩め代わりにイソプロピルヒ ドラ いて製造例 1 5の工程に準して反応を行い、 表題化合物を無色油 製造例 1 7
1 , 4—ジメチル一 5— ( 5—フルオロー 6—メチルピリジン 3—ホノレミノレ一 1 H—ピラゾーノレ
tert -ブチルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒ ドラジンお 用いて製造例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色 た。 _ 製造例 1 8 '
1—ェチノレ一 5— ( 5—フノレオ口一 6—メチノレピリジン一 3—ィノ ミル一 4—メチノレ一 1 H—ピラゾール 1
tert -ブチルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにェチルヒ ドラジンを 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得 製造例 1 9
5 - ( 5—フルオロー 6—メチノレピリジン一 3 fル） 一 3—ホノ チルー 1一プロピル一 1 H—ピラゾール
tert-プチルヒ ドラジン塩酸塩の代わりに n—プロピルヒ ドラジ トを用いて製造例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を て得た。
製造例 2 0 1) 1一べンジノレ一 5— ( 5—フノレオ口一 6—メチノレピリジン 3—ヒ トロキシメチル一 4—メチルー 1 H—ピラゾール
製造例 3て得られた化合物（316mg)の酢酸（5m 1 )溶液に、 ラジン塩酸塩（225m g)を加えた。 反応/夜を 90°Cにて 1時間 媒を減圧留去し、 飽和炭酸水素ナ'トリウム水溶液にて希釈し、 ク 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去 /1 N水酸化ナトリウム水溶液（1/1， 5m l )に溶解した。 室温 拌した後、 反応液をクロ口ホルムにて抽出した。 有機層を無水硫 て乾燥した後溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル分取薄層クロマト ロロホルム/メタノ一ル= 10/1)にて精製し、 無色油状物として 73mg)を得た。
2) 1—べンジノレ一 5— ( 5—フルオロー 6—メチルピリジン 3—ホノレミノレ一 4—メチル一 1 H—ピラゾール
1) で得られた化合物を用いて製造例 1 5の 2) の工程に準じ 表題化合物を無色油状物として得た。 ' 製造例 22
5 (3， 5—ジフルオロフェニル） 一3—ホルミル— 4—メチ ゾール
4— (5—フノレオ口一 6—メチノレピリジン一 3—ィノレ） 一 3 4—ジォキソブチルァセテ一トの代わりに製造例 4で得られた化 チルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにヒ ドラジン一水和物および 4 N ンを用いて製造例 1 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を 得た。
製造例 23 メチルヒ ドラジンの代わりに 2—シァノエチルヒ ドラジンを用 の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。 製造例 2 5 ,
5— ( 3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ェチルー 3—ホノレ ル一 1 H—ピラゾール '
ヒ ドラジン一水和物の代わりにェチルヒ ドラジンを用いて製造 準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物として得た。
製造例 2 6
1—シク ロプロピノレ一 5— ( 3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 4—メチル一 1 H—ビラゾール
ヒ ドラジン一水和物の代わりにシクロプロピルヒ ドラジン塩酸 例 2 2の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を無色油状物とし 製造例 2 7
5— （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3—ホルミル一 1一イソ メチルー 1 H—ピラゾール
4— ( 5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 3
4—ジォキソブチルアセテートの代わりに製造例 4で得られた化 チルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにィソプロピルドラジン塩酸塩を 5の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を白色粉末として得た。 製造例 2 8
5 ( 4一クロ口一 3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ェチ ノレ一 4—メチルー 1 H—ピラゾーノレ
1 ) 5 ( 4—ブロモ一 3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 1—ェ ロキシメチノレ一 4—メチノレ一 1 H—ピラゾーノレ 1) で得られた化合物（ 1 54mg)のジメチルホルムアミ ド（ tert-フチノレクロロジメチノレシラン（1 4 Omg)、 ィミダゾ一ノレ（ 加えた。 80°Cにて 90分間撹拌した後、 酢酸ェチルにて希釈し 有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後溶媒を留去し、 残渣 取薄層クロマトグラフィー（へキ ン /酢酸ェチル =20/1)にて 合物（ 2 1 2 m g )を無色/由状物として得た。
3) 5 (4—クロロー 3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ェ ル— 3— { [t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メ ラゾーノレ
2) で得られた化合物（207mg)のテトラヒ ドロフラン（5m 雰囲気下、 _ 78°Cにて n—ブチルリチウム（1 56Mへキサン m l )を加えた。 反応液を一 78°Cにて 1 5分間撹拌した後、 へ ン（1 6 5mg)のテトラヒ ドロフラン（2m 1 )溶液を加えた。 更 にて 1時間撹拌した後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えてク 抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥムにて乾燥した後溶媒を留 リ力ゲル分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 9 / 奉題化合物（ 1 73 m g )を無色油状物として得た。
4) 5 - (4—クロ口一 3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ェ ロキシメチノレ一 4—メチ Λ^— 1 Η—ピラゾーノレ
3) で得ら た化合物（1 73riig)のテトラヒ ドロフラン（5m テトラブチルアンモニゥムフルオラィ ドーテトラヒ ドロフラン 1 )を加えた。 反応液を室温にて一晩撹拌した後溶媒を留去し、 Ν 分取薄層クロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 1/2)にて 合物（1 1 3mg)を白色粉末として得た。 ノレ） 一 1 H—ピラゾーノレ '
製造例 4て得られた化合物の代わりに製造例 7で得られた化合 造例 23の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 30 "
5 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 4—ェチル一 3—ホル ノレ一 1 H—ピラゾーノレ
1) 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 4—ェチノレ一 3— ノレ一 1ーメチノレー 1 H—ピラゾーノレ
4— (5—フノレオロー 6—メチノレピリジン一 3—ィノレ） 一3 4—ジォキソブチルァセテー卜の代わり 製造例 9で得られた化 チルヒ ドラジン塩酸塩の代わりにメチルヒ ドラジンおよび 4 N塩 を用いて製造例 15の 1) の工程に準じて反応を行い、 表題化合
2) 5 - (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 1—ジメチノレー 4— ルミノレ一 1 H—ピラゾーノレ
1) で得られた化合物（22 m g)のクロ口ホルム（2 m 1 )溶液 ン（l O Omg)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 不溶物を濾去後、 表題化合物を粗生成物として得た。
製造例 31
5— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ホノレミノレ一 4—イ ソ メチル一 1 H—ピラゾール
製造例 9で得られた化合物の代わりに製造例 10で得られた化 製造例 30の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 32
4—クロ口一 5— (3， 5—ジフノレオロフェニル） 一 3—ホルミ / 1〜 2/ 1 )で精製し、 表題化合物（1 4 4m g)を得た。
2) 3—ァセトキシメチルー 4—クロ口一 5— （3， 5—ジフル - 1—メチル一 1 H—ピラゾール
1 ) て得られた化合物（3 9 m g)および N-クロロコハク酸ィ をァセトニトリル（ 1 m 1 )に溶解し、 8 0°Cで終夜攪拌した。 反 ロコハク酸イミ ド（1 Om g)を加え、 8 0°Cで更に 7時間攪拌し を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 シゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラ フィー（へキサン/酢酸ェチル = 2/ 1 )で精製し、 表題化合物（ 4 2 3) 4一クロ口一 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3—ヒ 一 1—メチル一 1 H—ピラゾーノレ ，
2) で得られた化合物（4 2 m g)のメタノール（2m 1 )溶液に リウム水/容液（1 m l )を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応液に 口ホルムで抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 表題化合物を粗生成物として得た。
4) 4一クロ口一 5— (3， 5—ジフルオロフェニノレ） 一 3—ホノ チル一 1 H—ピラゾーノレ
5— (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一4ーェチノレ一 3—ヒ ド
1—メチル一 1 H—ピラゾールの代わりに 3 ) で得られた化合物 3 0の 2) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
製造例 3 3
4—ェチル一 3—ホルミノレ一 1ーメチルー 5 (6—メチノレピリ ) - 1 H—ピラゾーノレ
1 ) 3—エトキシカルボニル一 1—メチルー 5— (6—メチルピ g)をァセトニトリル（4m 1 )に溶解し、 80°Cで終夜攪拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶/夜を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出/ で洗浄し、 無水硫酸マクネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得ら 力ゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =4/1 精製し、 表題化合物（33 lmg)を得た。
3) 3—エトキシカルボニル一 1—メチル一 5— (6—メチルピ ノレ） 一4—ビニノレ一 1H—ピラゾーノレ
2) で得られた化合物（1 6 Omg)のトルエン（3m 1 )溶液に ニル）スズ（216 μ 1 )およびテトラキス（トリフエニルホスフィ 28mg)を加え、 1 10°Cで終夜攪拌した。 反応/夜に 1 0%フ 溶/夜を加え、 室温て 1時間攪拌した後、 酢酸ェチルで抽出した。 塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =4/ )で精製し、 表題化合物（1 1 9mg)を得た。
4) 3—エトキシカルボニル一 4一ェチル— 1—メチル一5— ( ジン一 3—ィノレ） 一1H—ピラゾーノレ
3) で得られた化合物（1 19mg)および活性炭担持パラジウ エタノール（3m 1 )に懸濁し、 1気圧 （101 3KP a) の水 温で 2日間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮し表題化合物 て得た。 ， '
5) 4—ェチノレ一 3—ヒ ドロキシメチノレ一 1—メチノレ一 5— (6 ン一 3—^ fル） 一 1H—ピラゾーノレ
4) で得られた化合物のテトラヒ ドロフラン（3m l )溶液に 0° ノレミニゥムリチウム（25m g)を加え、 同温度で 30分間攪拌し 4—ビニノレー 5— （3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 3—ホノレミノ 一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 1 1で得られた化合物の代わりに製造例 1 2で得られた 製造例 33の 1) 〜3) 、 5) 、 6) の工程に準して反応を行い、 得た。 '
製造例 35
3—ホルミル一 4—メ トキシメチノレ一 1—メチル一 5— (6—メ 3 fル） 一 1 H—ピラゾール
1) 4—ビニル一 3—ヒ ドロキシメチル一 1—メチル一 5— (6 ン一 3—ィル） 一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 3 3の 3) で得られた化合物（1 5 2mg)のテトラヒ ド 1 )溶液に 0。Cにて水素化アルミニウムリチウム（3 2mg)を加 5分間攪拌した。 反応液に硫酸ナトリウム十水和物を加え、 室温 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮し表題化合物を粗生成物として得た。 2) 3 - { [3— t e r t—ブチル （ジメチル） シリル」 ォキシ } メチルー 5— (6—メチルピリジン一 3—ィル） 一 4—ビュル —ノレ
1) で得られた化合物のジメチルホルムアミ ド（2 m l )溶液に メチルクロロシラン（1 0 lmg)およびィミダゾール（9 lmg) 45分間攪件、した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェ 1/2)で精製し、 表題化合物（143mg)を得た。
3) 3 - { [3— t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } m g )を得た。
4) 3 - { [3 - t e r t一ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチノレ一 5— (6—メチノレピリジン一 3—ィノレ） 一 4—ヒ ドロ H—ピラゾール "
3) で得られた化合物（7 l mg)のメタノール（2m l )溶液に トリウム（1 2mg)を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液に ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ 後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生成物として得た。
5) 3 - { [3 - t e r t—ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } メチル一 5— (6—メチルピリジン一 3—ィル） 一4—ヒ ドロキ ーピラゾーノレ ，
4) で得られた粗生成物のテトラヒ ドロフラン（2 m 1 )寧液に 水素化ナトリゥム（オイルデイスパージョン）（1 3mg)を加え、 間攪拌した。 反応液に 0°Cにてヨウ化メチル（1 4 i 1 )を加え、 した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を ムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 4/1 - 1/2)で 合物（1 7mg)を得た。
6) 3—ヒ ドロキシメチル一 4—メ トキシメチルー 1—メチル一 ノレピリジン一 3—ィル） 一 1 H—ピラゾール
5) で得られた化合物（1 7 mg)のテトラヒ ドロフラン（lm 1 トラブチルアンモニゥムフルオラィ ド一テトラヒ ドロフラン溶液 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、 製造例 36
5 - (3, 5—ジフノレオロフェニル） 一 3—ホノレミノレ一 4ーメ ト - { [2- (トリメチルシリル） ェトキシ], メチル } — 1H—ピ
1) 3—ジエトキシメチル一 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） ゾーノレ
製造例 13で得られた化合物（16 5 g)のエタノール（10 O ドラジン一水和物（3 03m l)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 下濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加えた。 この溶液を飽和 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣を ムマトグラフィ一（へキサン/酢酸ェチル =3/1)で精製し、 表題 g)を得た。
2) 3—ジェトキシメチノレ一 5— (3, 5—ジフノレオロフェニル） ― (トリメチノレシリル） エトキシ] メチル } 一 1H—ピラゾール
1) で得られた化合物（14 0 g)のテトラヒ ドロフラン（25 0°Cにて 60%水素化ナトリゥム（オイルデイスパージヨン）（2 同温度で 10分間攪拌した。 反応液に 0 °Cにて塩化 2— (トリメチ キシメチル（10 5m l)を加え、 室温で 40分間攪拌した。 反 ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 ムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生成物として得た。 3) 4—ブロ,モ一 3—ジェトキシメチル一 5— (3， 5—ジフル —1— { [2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ] メチル } — 1H
3ーェトキシカノレポ二ノレ一 1—メチノレ-— 5— (6—メチノレピリ ) — 1 H—ピラゾールの代わりに 2) で得られた化合物を用いて ) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカケ トグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 10/1〜 7/1)で精製し、 59 g)を得た。 '
5) 5 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一3—ホノレミル一 4— - 1 - { [2- (トリメチノレシリノレ） エトキシ] メチル } — 1H 4) で得られた化合物（7 59 g)および P-トルエンスルホン 58mg)をァセトン（80m l )および水（20 m 1 )に溶解し、 した。 反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチ 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/ 0/1)で精製し、 表題化合物（5 1 2 g)を得た。
製造例 37
5 - (3， 4， 5—トリフルオロフェニル） 一3—ホルミル一 4 ル一 1— { [2— (トリメチノレシリノレ） エトキシ] メチル } — 1 1) 4—ブロモ一 3—ジェトキシメチルー 5— (3， 4, 5—ト ニル） 一 1— { [2- (トリメチノレシリノレ） エトキシ] メチル } 一ノレ
製造例 13で得られた化合物の代わりに製造例 14で得られた 製造例 36の 1) 〜3) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物 て得た。 ， '
2) 4—ビニル一 3—ジエトキシメチル一 5— (3， 4, 5—ト ニル） 一 1— { [2— （トリメチルシリル） エトキシ] メチル } 一ノレ
1) で得られた化合物を用いて、 製造例 33の 3) の工程に準 一ノレ '
3) で得られた化合物を用いて、 製造例 36の 5) の工程に準 表題化合物を無色ァモルファスとして得た。
製造例 38 '
1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一5—ェチル一4—ホルミ —イ ミダゾーノレ
I) 1一 （3, 5—ジフルオロフェニル） 一 4—エトキシカルボ ノレーィ ミダゾーノレ
3， 5—ジフルォロアニリン（6 75 g)、 二トロ酢酸ェチルエ m 1 )、 オルトギ酸ェチル（9 56m l )、 酢酸（1 2 m 1 )を混 て 1 時間加熱攪拌した。 反応液^放冷し析出した固体をへキサン
I I)を用いてろ過により集めた。 得られた固体（14 3 g)に 40m l), オルト'酢酸ヱチル（19 lm l), 塩化水銀（II) (71 た。 さらに攪拌しながらアルミ箔（2 84 g)を少しずつ加えた。 ミ箔が溶けた後、 さらに 80°Cで 4時間加熱攪拌した。 反1応液を 酸ェチルと水の混合物に注ぎ析出した固体をセライ 卜ろ過により 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル / 1)で精製し、 淡褐色固体として表記化合物（8 50 g)を得た。 2) 5—ブロモ一 1— (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一4—エ ル一 2—メチノレ一ィ ミダゾール
1) で得られた化合物を用いて、 製造例 33の 2) の工程に準 表題化合物を淡褐色固体として得た。
3) 1— (3， 5—ジフルオロフ ニル） 一5—ェチル一4—ホ 製造例 33の 4) 〜6) の工程に準じて反応を行い、 表題化合物 て得た。
製造例 40 '
5— （2， 4ージクロ口フエ二ノレ） 一 1— (3, 5—ジフノレオロ —ホノレミノレ一 2—メチノレ一ィ ミダゾール
1) 5— (2, 4—ジクロロフヱ二ノレ） 一 1— (3， 5—ジフノレ —4—ェトキシカルボ二ルー 2—メチル一ィミダゾ一ノレ
製造例 38の 2) で得られた化合物（27 Omg)をジォキサン（ し、 2.4—ジクロロフェニルボロン酸（1 5 Omg)、 テトラキ フォスフィンパラジウム（0) (4 Omg) 0 8M炭酸ナトリウ m l )を加え、 窒素気流下、 100°Cにて 1 2時間加熱攪拌した。 後、 水と酢酸ェチルの中に注き、 有機層を分け、 有機層を^酸マ 燥後、 減圧濃縮した。 得られた残渣をシリカゲル薄層クロマトグ ェチル /へキサン =3/1)で精製し、 表記化合物（8 Omg)を淡 て得た。
2 ) 5— (2, 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 1— (3， 5—ジフ ル） —4—ホルミル一 2—メチル—イミダゾール
1) で得られた化合物を用いて製造例 33の 5) 、 6) の工程 行い、 表題化合物を得た。
製造例 41 ( '
1— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一2—ェチル一5—メチル 二 1 H—ピロール
1) 1— (3， 5—ジフルオロフェニル） — 3—エトキシカルボ ノレ一 5，メチノレ一 1 H—ピロ一ノレ ミノレ一 1 H—ピロ一ノレ
1) で得られた化合物を角いて製造例 33の 5) 、 6) の工程 行い、 表題化合物を無色/由状物として得た。
製造例 42
1 - (3, 5—ジフルオロフェニノレ） 一2—メ トキシメチルー 5 ホノレミノレ一 1 H—ピロ一ノレ
ェチル 3—ォキソ一 2—(2—ォキソプロピル）ペンタノエー チル 2—メ トキシァセチル一 4—ォキソペンタノエートを用い 工程に準じて反応を行い、 表題化合物を褐色固体として得た。
製造例 43
(I S, 3 R) 一 3—フルォロシクロペンチルァミン塩酸塩
1) ( 1 R, 4 R) — 4—ァセトキシ一 1—フタルイミ ド一 2— ( 1 R, 4 S) 一 （ + ) — 2—シクロペンテン一 1， 4ージオ テート（1 90 g)、 フタルイミ ド（220 g)及ぴトリフエニルホ 3 g)のテトラヒ ドロフラン（6 8 1 )溶液に、 0〜5°Cにてジェ ルポキシレート（261 g)を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応 し、 得られた残渣にジェチルエーテル（1 1)およびへキサン（2 1 で 30分間攪拌した。 反応液を濾過し、 へキサンで洗浄後、 得ら 力ゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン）で精製し、 表 7 g )を得た。' '
2) (1 S, 3 S) — 3—ァセトキシ一 1—フタルイミ ドシクロ
1) で得られた化合物（297 g)および活性炭担持水酸化パラ g)をメタノール（4 1 )に懸濁し、 1気圧 （101 3KP a) 室温で 4時間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液を濃縮し表題化合 ] アミノ} シクロペンタン '
3) て得られた化合物（122 g)、 クロロギ酸べンジル（218 水素ナトリ ウム（143 g)を水（2 44 1 )およびジォキサン（2 し、 室温で 3時間攪拌しだ。 反応/夜を酢酸ェチルで抽出した。 抽 水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウ で乾燥後、 溶媒を留去し、 表 成物として得た。
5) ( 1 S, 3 S) - 1 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] ヒ ドロキシシクロペンタン
4) で得られた化合物のエタノール（3 45 1)溶液に水（1 1 酸化リチウム一水和物（53 6 g)を加え、 室温で 3時間攪拌し 圧下濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加えた。 この溶液を飽 し、 無水硫酸マクネシゥムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物（ た。
6) ( 1 S, 3 S) - 1 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] [ (メチルスルホニル） ォキシ] シクロペンタン
5) で得られた化合物（183 g)及びトリェチルァミン（1 18 メタン（2 8 1 )溶液に 0°Cにてメタンスルホニルクロリ ド（10 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液を飽和炭酸水素ナトリゥム水 減圧下濃縮し、 得られた残渣に酢酸ェチルを加えた。 この溶液を 浄し、 無水 酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合 得た。
7) ( 1 S, 3 R) - 1 - { [ (ベンジルォキシ） カルボニル] フノレオ口一シク口ペンタン
6) で得られた化合物（200 g)及ぴテトラブチルアンモニゥ 下、 室温で 20時間攪拌した。 不溶物を濾去後、 濾液に 4 N塩酸 液（1 26m l )を加え、 溶媒を留去した。 得られた残渣をエタノ 力 ら再結晶して表題化合物（50 2 g)を得た。
製造例 44
(1 S, 2 R) 一 2—フルォロシ 'クロペンチルァミン塩酸塩
1 ) トランスー 2—フノレオ口シク口ペンタノ一ノレ
トリェチルァミン（ 166 m 1 )と 6 -ォキソビシク口 [3 1 0]へ の混合物にトリエチルァミン · トリハイ ドロフルオラィ ド（95 100°Cに昇温し、 同温度で 3日間撹拌した。 この反応混合物に 00m l)を加え、 ジェチルエーテル（40 Om 1 )で 3回抽出し 機層を水で 3回、 1 N塩酸で 2回及び飽和食塩水で洗浄した後、 ゥムを加え乾燥した。 硫酸ナトリウムをろ別し、 ろ液を 圧下 よって表題化合物の粗精製物（24 8 g)を淡黄色油状物として得
2) (1 S, 2 R) — 2—フルオロー 1—フタルイミ ドシクロペ 1) で得られた化合物（24 8 g)のテトラヒ ドロフラン溶液（ トリフエニルホスフィン（93 6 g)およびフタルイミ ド（52 6 この反応溶液に氷冷下ジイソプロピル ァザジカルポキシレート を加えた後、 室温に昇温した。 同温度で 3時間撹拌後、 飽和炭酸 水溶液を加え反応を停止した。 混合物を酢酸ェチルにより 2回抽 せた有機層 水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム た。 硫酸ナトリウムをろ別後、 ろ液を減圧下濃縮し、 得られた残 カラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 100/0〜 り精製することによって淡黄色固体の表題化合物ラセミ体（38 このラセミの生成物をキラルカラム（キラルパック AD、 へキサン テルで冼净しながらろ別するこ'とによって表題化合物（6 94 g して得た。
製造例 45
シス— 4一フルォロシク口へキシルァミン塩酸塩
1) ベンジノレ（トランス- 4-ヒ ドロキシシクロへキシノレ）カノレパメー トランス- 4-ヒ ドロキシシグロへキシルァミン（23 g)を 1， 4 36 Om 1 )および水（36 Om 1 )に溶解し、 0°Cに冷却した。 水酸化ナトリゥム水溶液（16 Om l)およびクロロギ酸べンジル（ 次加え、 室温に戻して 64時間撹拌した。 反応系に生成した白色 水、 酢酸ェチルで順次洗った後、 50° (：、 減圧下にて乾燥させ、 2 3 g)を白色固体として得た。 '
2) ベンジノレ （シス一 4一フルォロシクロへキシル） 力ルバメー
1) で得られた化合物（13 7 g)を窒素雰囲気下でクロ口ホル )に懸濁させ、 反応液に [ビス（2—メ トキシェチル）ァミノ]サル オライ ド（1 1 6m l )を滴下して加え、 30分間撹拌した。 反 クロ口ホルムで抽出を行い、 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水 ムで乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラム ィー（へキサン/酢酸ェチル =9/1〜 1/1)で精製し、 表題化合物 白色固体として得た。
3) シス- 4-フルォロシクロへキシルァミン塩酸塩
2) で得られた化合物（1 30 g)をメタノール（4 Om 1 )に 水酸化パラジウム（II)/炭素（30 Omg)を加え、 水素雰囲気下、 間撹拌した。 反応液をろ過し、 10%塩酸メタノール溶液（1 Om 溶媒を留去した。 生成した残渣をエタノール/ヘプタン混合液中 78。。にて 1 58M n-ブチルリチウム一へキサン/容液（0 39 同温度で 1 5分間攪拌した。 反応液に _ 78°Cにてへキサクロロ mg)の THF (2m 1 )を加え、 室温で 1時間 20分攪拌した。 化アンモニゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 抽出液 /先浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られ ゲル力ラムクロマトグラフイ （へキサン/酢酸ェチル = 5/1)で 合物 （ 232 m g ) を得た。
2) 5 - (4—クロ口一 3， 5—ジフルオロフェニル） 一3—ホノ トキシメチル一 1 H—ピラゾール
1) で得られた化合物をトリフルォロ酢酸（4 5m l)および水 溶解し、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に 5 N水酸化ナトリウム 塩化メチレンで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 で乾燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物（136m g)を得た。
実施例 1
1一 t e r tーブチルー 3 - [ (I S, 3 R) — 3—フルォロシ ミノ] メチル一5— (5—フルオロー 6—メチノレピリジン一 3— チル一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 15で得られた化合物（3 Omg)のメタノール（lm 1) 3で得られた化合物（18mg)、 ビスシァノ水素化ホウ素亜鉛（0 ル溶液、 1 09m 1 )を加えた。'反応液を室温にて 2時間撹拌し ルにて希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。 有 ナトリウムにて乾燥した 溶媒を留去し、 残渣を N H-シリ力ゲ マトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル =1/1)にて精製し、 無色油 化合物（ 29 m g )を得た。
' 3 - [ ( 1 S， 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ Ί ( 5—フノレオ口 ― 6ーメチノレピリジン一 3—ィノレ） 一 1ーィソプ チル一 1 H—ピラゾール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 16で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ二 1 41 (6 Η, d， J = 6 7Hz H， m) ， 1 96 (3 H, s), 2 03 (2H, m) , 2 21 (1 0 (3 H, d, J = 1.0Hz), 3 25 ( 1 H, m)， 3 76 ( 1 3 3H z), 3 80 (1 H, d， J = 1 3 3 H z) ， 4 27 ( 1 3 (1 H, m)， 7 25 ( 1 H, d， J = 9 8H z), 8 24 ( E S I -MS (+ 20 e V) m/ z ' 349 2 [M+H] +
実施例 3
1， 4ージメチル— 3— [ (i s, 3 R) — 3—フルォロシク ノ] メチノレ一 5— (5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィ ラゾール ' 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 1 7で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
ー NMR(CDC 13) 6 = 1 80 (5 H, m) ， 2 00 (3 1 (2H, m)， 2 60 (3H, d, J = 2 9Hz), 3 26 (1 3 (1 H， d， J = 1 2 7Hz)'， 3 74 (3 H， s), 3 79 ( 12 7Hz) , 5 1 3 (1 H, m)， 7 27 ( 1 H, m)， 8 2 E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 321 2 [M+H] +
実施例 4
1—ェチル一 3— [ (I S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチ 1 H, m)， 7 27 ( 1 H, m)，' 8 26 ( 1 H, s)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 335 2 [M + H] +
実施例 5 ■ 3 - [ (I S, 3 R) — '3—フルォロシクロペンチルァミノ] ( 5ーフノレオロー 6—メチノレピリジン一 3—ィノレ） 一 4—メチノ ノレ一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 19で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMRCCDC 13) δ =0 79 (3Η, t， ] = 7 4H z H， m) , 1 97 (3 H, s)， 2 1 1 (2H, m) , 2 60 (3 7H z), 3 25 (1 H, m) , 3 76 (1 H, d， J = 13 OH 1 H, d， J = 1 3 OH z) , 3 91 (2H, m) , 5 13 ( 1 7 (1 H, m)， 8 ' 26 (1 H， s)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 349 2 [M + H] +
実施例 6
1—シクロプロピル一 3— [ (1 S, 3 R) — 3—フルォロシク ノ] メチノレ一 5— (5—フルォロ一 6—メチルピリジン一 3—ィ ル一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 20で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
— NMR(CDC 13) δ = 0 86 (2 H, m) , 1 00 (2 9 (5H， m) , 2 01 (3H, s), 2 1 8 (2H, m) , 2 6 J = 2 7H z), 3 25 (1 H, m), 3 39 ( 1 H， m)， 3 7 J = 1 3 OH z), 3 76 ( 1 H, d, J = 1 3 OH z), 5 1 1) 1一べンジノレ一 3— [ ( l'S, 3 R) — 3—フルォロシク ノ] メチル一5— (5—フルオロー 6—メチルピリジン一 3—ィ ノレ一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 21で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 3 - [ (1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] ( 5—フルオロー 6—メチノレビリジン一 3—ィル） 一 4—メチノ ゾーノレ
1) で得られた化合物（45mg)をメタノール（5m l)に溶解 パラジウム（25mg)、 1 N塩酸-メタノール（1 m 1 )を加え、 3KP a) の水素雰囲気下、 室温でー晚攪拌した。 不溶物をセラ 濾液を濃縮した。 残渣をシリ力ゲル分取薄層クロマトグラフィー（ メタノ一ル= 10/1)にて精製し、 無色油状物として表題化合物（ 'H-NMRCCDC 13) δ = 1 95 (8 Η, m)， 2 1 7 (3 6 (3H， d， J = 2 9Hz)， 3 27 (1 H, m)， 3 87 (2
6 (1 H, m)， 7 64 (1 H, d, J = 10 4H z), 8 59 ( E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 307 2 [M+H],+
実施例 8
5 (3， 5—ジフルオロフヱニル） 一 3— [ (1 S, 3 R) — ク口ペンチノレアミノ] メチノレ一 4ーメチノレ一 1 H—ピラゾール
製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 22で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMRCCDC 13) δ = 1 90 (8 Η, m)， 2 1 8 (3
7 ( 1 H, m), 3 85 (2 H, m)， 5 1 5 ( 1 H, m)， 6 7 1 ( 1 H, m)， 2 3 0 ( 1 H, m) , 3 2 6 ( 1 H, m) , 3 7 3 7 6 (2 H, m), 5 1 3 ( 1 H, m)， 6 8 8 (3 H, m) E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 2 4 2 [M+H] +
実施例 1 0 '
5— ( 3 , 5—ジフノレオロフェニル） 一4一ェチル一 3— [ ( 1 3—フルォロシク口ペンチノレアミノ] メチル一 1—メチノレ一 1 H 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 3 0で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR CCDC 1 3) δ = 1 0 3 (3 Η, t , ] = 7 3 Η ζ 2 3 5 (6 Η, m), 2 4 0 (2 Η, q, J = 7 3 H z )， 3 2 H, m), 3 6 9 (3 H, s )， 3 7 9 (2 H, d， J = l 5 H 5 2 4 ( 1 H, m)， 6 7 8— 6 9 4 (3 H， m)
E S I -MS (+ 2 e V) m/ z 3 3 8 3 [M+H] +
実施例 1 1
5— ( 3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) — ク口ペンチルァミノ] メチルー 4—イソプロピル一 1—メチノレ一 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 3 1で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CD C 1 3) δ = 1 1 4 (6 H, d, J = 6 8 H z
2 3 5 (6 H, m)， 2 7 2— 2 8 8 ( 1 H, m)， 3 2 5— 3 )， 3 6 1 (3 H, s ), 3 8 4 (2 H, s ), 5 0 2— 5 2 4 ( 7 5 - 6 9 2 (3 H， m)
E S I — MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 5 2 2 [M+H] + E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 4 4 2 [M + H] +
実施例 1 3
1 - ( 2—シァノエチル） 一 5— (3， 5—ジフルオロフヱニル） S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一4— ビラゾーノレ
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 2 4で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ = 1 7 9 ( 5 Η, m) , 1 9 7 ( 3 1 (2 Η， m)， 2 8 9 (2 Η, t , J = 6 7 H z), 3 2 6 ( 1 8 (2 Η, m)， 4 2 1 (2 Η, t , J = 6 7 H z ), 5 1 4 ( 1 0 (3 Η, m)
Ε S I -MS (+ 2 0 e V) m/ ζ 3 6 3 2 [M + H] +
実施例 1 4 '
4—ェチル一 3— [ ( I S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチ ル一 1—メチル一 5— (6—メチルピリジン一 3—^ fル） 一 1 H 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 3 3で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ = 1 0 3 ( 3 Η, t， J = 7 8 H 2 3 3 (6 H, m)， 2 3 8 (2 H, q , J = 7 8 H z ), 2 6 3 2 3— 3 3 4 ( 1 H, m) , 3 6 8 (3 H, s)， 3 8 0 (2 H 5 H z ), 5 0 4— 5 2 3 ( 1 H, m)， 7 2 8 ( 1 H, d , J 7 5 1 ( 1 H, d d, J = 2 4, 7 3 H z ), 8 4 5 ( 1 H, H z)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 1 7 3 [M+H] + 2) 3— ( { ( t e r t—ブトキシカルボニル） [ (I S, 3 R) ロシクロペンチノレ] ァミノ） メチノレ） 一 5— （3， 5—ジフルオ 1—メチノレ一 4 ビニノレ一 1 H—ピラゾーノレ
ί ) で得られた化合物および二炭酸シ- tert-ブチル（244 mg ム（4m l )に溶解し、 室温で 3日 ^攪拌した。 反応液を減圧下濃 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチ /1)で精製し、 表題化合物（1 6 3mg)を得た。
3) 3— ( { ( t e r t—ブトキシカルボニル） [ (I S, 3 R) ロシクロペンチル] アミノ} メチル） 一 5— (3, 5—ジフルオ 4—ホノレミノレ一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾーノレ
2) で得られた化合物（1 4 6 mg)およひ過ヨウ素酸ナトリウ のテトラヒ ドロフラン（3m 1 ) および水（3m l ) 懸濁液 1 % ム水溶液（3滴） を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応/夜に 1 0 ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリ 口マトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル =4/1〜 1/1)で精製 (98mg)を得た。
4) 3— ( { ( t e r t—ブトキシカルボニル） [ (1 S, 3 R) ロシクロペンチノレ] アミノ} メチル） - 5 - (3, 5—ジフノレオ 4—ヒ ドロ^;シメチノレ一 1—メチル一 1 H—ピラゾール
3) で得られた化合物（9 8mg)のメタノール（2m 1 )溶液に トリウム（1 0m g) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応液 酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ 燥後、 溶媒を留去し、 表題化合物を粗生成物として得た。 た
6 ) 5 - ( 3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) ロシク口ペンチノレアミノ] メチノレ一 4ーメ トキシメチノレ一 1—メ ラン一ノレ '
5) て得られた化合物をメタノール（0 5 m 1 )および 4 N塩 溶液（0 5 m l )に溶解し、 室温で 2時間攪拌した。 反応液を减 られた残渣をシリカゲル分取薄層クロマトグラフィー （クロロホ ル /アンモニア水 = 1 5 0/ 1 0/ 1 )で精製し、 表題化合物（1 5 m 物として得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ = 1 6 0— 2 3 0 (6 Η, m)， 3 ( 1 H， m)， 3 3 3 ( 3 H, s ),' 3 7 7 (3 H, s)， 3 8 6 (
2 0 (2 H, s)， 5 0 2 - 5 2 5 ( 1 H, m), 6 8 5— 6 9 E S I -MS (4- 2 0 e V) m/ z 3 5 4 2 [M+H] +
実施例 1 6
1 - ( 3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 5—ェチル一 2— 'メチル
3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチノレ一 1 H—イ 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 3 8で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR CCD C 1 3) δ = 0 9 1 ( 3 Η, t , J = 7 6 H z 2 3 0 (7 H, m)， 2 1 9 (3 H, s)， 2 4 6 (2 H, q , J 3 2 4 ( 1 H, m)， 3 6 5 (2 H, d， J = l 9H z ), 5 1 6 7 8 (2 H, m)， 6 9 6 ( 1 H， m)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 3 8 2 [M+H] +
実施例 1 7 1 H, d， = 7 8H z), 7 60 (1 H, d d , J = 2 4， 7 5 1 ( 1 H, d, J = 2 4H z)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 333 3 [M+H]+
実施例 1 8 (
5 - (3, 5—ジフノレオロフェニル） 一 1—ェチル一 3— 「 （ 1 3—フルォロシク口ペンチルァミノ] メチル一 4—メチノレー 1 H 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 25で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
— NMR(CDC 1 3) δ = 1 3 1 (3Η, t， J = 7 2H z H, m)， 1 9 7 (3 H, s)， 2 1 6 (2 H, m)， 3 25 ( 1 5 ( 1 H, d， J = 1 3 OH z), 3 79 ( 1 H, d, J = 1 3 2 (2H, q, J = 7 2H z), 5 1 3 ( 1 H, m)， 6 85 (3 E S I -MS (+ 2 Ό e V) m/ z 338 3 [M+H] +
実施例 1 9
5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (1 S, 3 R) — クロペンチノレアミノ] メチル—4—メ トキシメチル一 1 H—ピラ
1) 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (l S, 3 R) ロシク口ペンチルアミノ] メチルー 4—メ トキシメチル一 1— { チノレシリル） エトキシ] メチル } — 1 H—ピラゾール
製造例 1 5,で得られた化合物の代わりに製造例 36で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
2) 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 S, 3 R) ロシクロペンチルァミノ] メチノレ一 4—メ トキシメチル一 1 H—
1) で得られた化合物をトリフルォロ酢酸（1 1 7m l )および 2 2 - 7 3 1 (2H, m) '
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 340 3 [M + H] +
実施例 20 '
5 (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1， 4—ジメチル一 3 R) — 3—ヒ ドロキシシクロペンチルァミノ] メチルー 1 H—ピ 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 2 3で得られた 造例 4 3で得られた化合物の代わりに （1 S, 3 R) — 3—ヒ ド ンチルァミン （絶対配置は未決定のため仮に 1 S, 3 Rとした） 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 1 3) δ = 1 5 9— 1 6 5 ( 1 H， m) , 1 (5H, m), 1 9 8 (3H, s)， 3 44 ( 1 H， b r s)， 3 7 J = 1 2 7H z), 3 74 (3H, s)， 3 7 8 ( 1 H, d, J
4 2 7 (1 H, b r s), 6 80— 6 9 1 (3H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 3 22 3 [M + H] +
実施例 2 1 '
5 (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 1， 4—ジメチノレ一 3— ノレォロシク口へキシルアミノ） メチル一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 2 3で得られた 造例 4 3で得られた化合物の代わりに製造例 4 5で得られた化合 例 1の工程に準じて反応を行い、' 表題化合物を得た。
'H-NMRCCDC 1 3) δ = 1 48— 1 6 6 (4Η, m)， 1 (2H, m)， 1 9 9 (3H, s)， 2 0 3— 2 1 0 (2H, m)，
6 7 ( 1 H, m)， 3 7 3 (3 H, s)， 3 80 (2 H, s)， 4 1 H， m), 6 80— 6 9 0 (3H, m)
+ (2H, m)， 1 87 - 1 90 (2 H， m)， 1 99 (3 H, s)， 67 ( 1 H, m)， 3 3 1 (3 H, s)， 3 34— 3 38 ( 1 H, 3 H, s), 3 78 (2H, s)， 6 80— 6 90 (3H, m) E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 350 3 [M + H] +
実施例 23 '
5— （3， 5—ジフノレオロフェニノレ） -3- [ (1 S, 2 R) — クロペンチノレアミノ] メチノレー 4—メ トキシメチルー 1 H—ピラ 製造例 43で得られた化合物の代わりに製造例 44で得られた 実施例 19の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMRCCDC 13) δ = 1 48— 1 65 (2Η, m)， 1 (4H, m), 2 92- 3 09 ( 1 H, m) , 3 33 (3 H, s)， d, J = 14 6Hz)， 4 07 (1 H, d, J = 14 6 H z), d， J = l OH z), 4 93- 5 1 2 ( 1 H， m) , 6 75— m), 7 25 - 7 33 (2H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 340 3 [M+H] +
実施例 24
5 - (2， 4—ジクロロフエニル） 一 1— (3, 5—ジフノレオ
2—メチル一4— [ (1 S， 3 R) — 3—フルォロシクロペンチ ル一 1 H—ピラゾール
製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 40で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMRCCDC 13) δ =1 50— 2 20 (6 Η, m)， 2 )， 3 1 5 (1 H, m)， 3 50 (2 H, d d， J = l l 5, 13
60 (2 H, d d, J = 6 1, 1 3 3H z), 5 07 ( 1 H, m 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
— NMR (CDC 1 3) δ =0 89 (3Η, t， J = 7 6 H
2 28 (9H, m)， 2 46 (2H, q, J = 7 5Hz)， 3 3 H, m)， 3 62 (2H, s), 5 1 3 ( 1 H, d, J = 54 6H 1H， s)， 6 75- 6 82 (2H, m)， 6 89 ( 1 H， t t, 9H z) ,
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 337 3 [M+H] +
実施例 26
1—シクロプロピノレ一 5— (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） - 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 4—メチ ゾーノレ '
製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 26で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR (CDC 13) δ = 0 88 (2Η, m)， 0 99 (2 0 (5H, m)， 2 00 (3 H, s)， 2 1 7 (2H, m) , ' 3 2
3 40 (1 H, m)， 3 72 (1 H, d, J二 1 3 1Η ζ)， 3 J = 1 3 1 H z), 5 1 3 ( 1 H, m) , 6 89 (3H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 350 3 [M+H] +
実施例 27
5— (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 1—ェチノレー 4—メチノレ ヒ ドロ一 2 H—ピラン一 4 Tルァミノ） メチル一 1H—ピラゾ 製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 25で得られた 造例 43で得られた化合物の代わりにテトラヒ ドロ一 2H—ピラ ミンを用いて実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 2 2で得られた 造例 4 3て得られた化合物の代わりに製造例 4 5で得られた化合 例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMR CCD C 1 3) δ二 1 4 5— 1 6 2 (4 Η, m)， 1 (2 H, m)， 2 0 5 - 2 0 6 (2 H, m)， 2 1 7 (3 H, s ),
6 1 ( 1 H, m)， 3 8 9 (3 H, s ), 4 7 1— 4 8 5 (2 H,
6 8 0 ( 1 H, m)， 7 1 5— 7 2 1 (2 H, m)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 24 2 [M + H] +
実施例 2 9
1 (3 , 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 5—ェチノレ一 4— (シス シク口へキシルァミノ） メチル一'2—メチル一 1 H—イミダゾー 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 3 8で得られた 造例 4 3で得られた化合物の代わりに製造例 4 5で得られた化合 例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR CCDC 1 3) δ = 0 9 2 (3 Η, t , J = 7 6 H z
H, m)， 1 8 0 (2 H, m) , 2 0 6 (4 H, m)， 2 2 0 (3
6 (2 H, q , ] = 7 6 H z)， 2 6 3 ( 1 H, m)， 3 6 8 (2
8 ( 1 H, m), 6 8 0 (2 H, m), 6 9 8 ( 1 H， m)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 5 2 2 [M+H] +
実施例 3 0 '
5 (3 , 5—ジフルオロフェニル） 一 3— (シクロペンチルァ
4ーメ トキシメチル一 1 ピラゾール
製造例 4 3で得られた化合物の代わりにシク口ペンチルァミン
1 9の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。 製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 39で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMRCCDC 13) δ二 1 1 8 (6 Η, d， ] = 7 3H z 2 '24 (6H, m)， 2 1 3 (3H， s), 2 66 ( 1 H， m) , m), 3 74 (2H, s)， 5 14 ( 1 H, m)， 6 78 (2H, m H， m) '
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 352 2 [M+H] +
実施例 32
1， 4—ジメチノレ— 3— (シス一 4—フノレォロシクロへキシノレア 5 (3, 4, 5—トリフルオロフェニル） 一 1H—ピラゾール 製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 29で得られた 造例 43で得られた化合物の代わりに製造例 45で得られ 化合 例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
1H-NMR(CDC 13) δ = 1 47— 1 66 (4Η, m)， 1 (2H, m)， 1 97 (3H, s), 2 02— 2 1 0 (2H, m)， 68 (1 H, m)， 3 72 (3 H, s), 3 79 (2 H, s), 4 1H， m)， 6 89-6 97 (2H, m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 356 2 [M+H]+
実施例 33
1 (3， 5—ジフルオロフェ ル） 一3— [ ( 1 S, 3 R) — クロペンチルァミノ] メチルー 2—メ トキシメチルー 5—メチル ル 酒石酸塩
1) 1 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一3— [ (1 S, 3 R) ロシクロペンチルァミノ] メチル一2—メ トキシメチル一 5—メ 'H-NMR (CD3OD) δ二 1 63 - 2 45 (9H, m) , 3 ), 3 60— 3.68 (1 H, m)， 4 05 (2H, d, J = 2 4 (2H， s)， 4 30 (2H, s)， 5 10 ( 1 H, d, J = 53 8 (1 H, s), 6 87- 6 95 (2H, m) , 7 05— 7 1 2 ( E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 353 1 [M+H] +
実施例 34
5 - (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一3— (シス一 4—メ トキ ルァミノ） メチルー 4—メ トキシメチル一 1 H—ピラゾール
製造例 43で得られた化合物の代わり【こシス一 4—メ トキシシ ミンを用いて実施例 19の工程に準じて反応を行い、 表題化合物 'H-NMRCCDC 13) δ = 1 40— 1 60 (4Η, m)， 1 (2H， m)， 1 82 - 1 92 (2 H, m)， 2 55— 2 65 ( 3 1(3 H, s)， 3 32- 3 45 ( 1 H, m)， 3 41 (3 H, 2H, s)， 4 34 (2H, s)， 6 74— 6 82 (1 H, m), 2 (2H, m) ' E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 366 3 [M+H] +
実施例 35
5— (3， 5—ジフノレオロフェニル） 一 1—イ ソプロピノレー 4 (テトラヒ ドロ一 2 H—ピラン 4—ィルァミノ） メチル一 1 H 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 27で得られた 造例 43で得られた化合物の代わりにテトラヒ ドロ- 2 H-ピラン を用いて実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMRCCDC 13) δ = 1 41 (6 H, d , J = 6 7H z 実施例 1 9の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
1H-NMR (CD C 1 3) δ = 1 6 8— 2 1 7 (6 Η, m)， 3 ( 1 H, m)， 3 4 2 ( 3 H, s)， 3 9 2 ( 1 H, d, J = 1 4 6 ( 1 H, d， J = 1 4 9 H z)， 4 3 1 (2 H, s)， 5 0 8 m), 7 3 9 - 7 4 6 (2 H, m)
E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 5 8 1 [M+H]+, 3 5 6 実施例 3 7
5 - (4—クロロー 3 , 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 1—ェチノレ 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一4—メチ ゾール
製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 2 8で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
^-NMR (CDC 1 3) δ = 1 3 1 (3 Η, t , ] = 7 3 H z Η, m)， 1 9 7 (3 Η, s )， 2 1 6 (2 Η, m)， 3 2 5 ( 1 5 ( 1 H, d , J = 1 3 1 H z), 3 7 9 ( 1 H， d， J = 1 3 1 (2 H, q , J = 7 3 H z )， 5 1 3 ( 1 H, m)， 6 9 3 (2 E S I -MS (+ 2 0 e V) m/ z 3 7 2 2 [M+H] +
実施例 3 8
1— ( 3， 5—ジフノレオロフェニル） 一4— (シス一 4—フルォ ルァミノ） メチルー 5—ェチルー 2—メチル一 1 H—イミダゾー 製造例 1 5で得られた化合物の代わりに製造例 3 8で得られた 造例 4 3で得られた化合物の代わりに製造例 4 5て得られた化合 例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
— NMR (CD C 1 3) δ = 0 9 2 (3 Η, t , J = 7 6 H z
Figure imgf000065_0001
ミンを用いて実施例 1 9の工程'に準じて反応を行い、 表題化合物 して得た。
— NMR(CDC 13) δ = 1 39-1 5 1 (2H， m) , 1' 2 (2Η, m)， 2 72-2 82 ( 1 Η, m) , 3 35-3 43 ( 94— 4 02 (4Η, m) , 4 34 (2 Η, s)， 6 76— 6 7 21-7 28 (2 Η, m)'
Ε S I -MS (+ 20 e V) m/ ζ 338 3 [Μ + Η] +
実施例 40
5 - (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） 一 4—メ トキシメチノレ一 1 (テトラヒ ドロ一 2 Η—ピラン一 4—ィルァミノ） メチル一 1 Η
1) 3— { ( t e r t—ブトキシカルボニル） （テトラヒ ドロ一 4 fル） アミノ} メチル一5— (3， 5—ジフルオロフェニル） シメチルー 1 H—ピラゾール
実施例 39で得られた化合物（36mg)および二炭酸ジ- tert- g)をクロ口ホルム（2m l )に溶解し、 室温で終夜攪拌した。 反 縮し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へ チル =4/1〜 1/1)で精製し、 表題化合物（4 Omg)を得た。
2) 3— { ( t e r t—ブトキシカルボ二ノレ） （テトラヒ ドロ一 4—ィノレ） アミノ} メチノレ一 5— (3， 5—ジフノレオロフェニノレ） シメチノレ一 1—メチノレ一 1 H—ピラゾーノレ
1) で得られた化合物のテトラヒ ドロフラン（lm 1 )溶液に 0° 素化ナトリウム（オイルデイスパージヨン）（1 2mg) を加え、 間攪拌した。 反応液に 0°Cにてヨウ化メチル（30 μ 1 ) を加え、 拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽 クロロホルム/メタノール/アンモニア水二 100/1 0/1)で精 物（ 20 m g )を無色油状物として得た。
'H-NMR (CDC 13) δ = 1 45-1 56 (2Η, m) , 1 3 (2Η, m)， 2 76-2 84 ( 1 Η, m) , 3 32 (5 Η, s 48 (2 Η, m)， 3 77 (3 Η, ' s), 3 88 (2Η, s)， 3 2H, m)， 4 1 9 (2H, s), 6 88-6 95 (3H, m) E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 352 3 [M + H] +
実施例 41
5 (4—クロ口一 3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ ( 1 3—フルォロシク口ペンチノレアミノ] メチル一 4—メ トキシメ ノレ一 1 H—ピラゾーノレ
製造例 15で得られた化合物の代わりに製造例 46で得られた 実施例 1の工程に準じて反応を行い、 表題化合物を得た。
'H-NMRCCDC 13) δ = 1 90 (5 Η, m)， 2 01 (2 0 (1 H, m)， 3 25 (1 H, m)， 3 33 (3 H, s)， 3 7 3 83 (2H, s)， 4 18 (2H, s)， 5 1 9 ( 1 H， m)， m)
E S I -MS (+ 20 e V) m/ z 388 2 [M + H]+
産 業 上 の 利 用 可 能 性
この化合物は、 ノシセプチン受容体 OR L 1 (Op i o i d r 1 i k e— 1受容体） へのノシセプチンの結合を阻害する作 疼痛、 術後疼痛、 偏頭痛、 痛風、 慢性リゥマチ、 慢性疼痛、 神経 う疾患に対する鎮痛薬，モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬耐性 ネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退薬性症候群

Claims

請 求 の 範
Figure imgf000068_0001
式 u)
Figure imgf000068_0002
[式中、
A2及び A3は、 同一又は異なって、 炭素原子又は窒素 し、 A1 A2及び A3のうちいずれか 1又は 2つが炭素原子であ 子であり、
R1は、 ハロゲン原子、 場合により低級アルコキシ基で置換 レ、低級アルキル基又はハ口ゲン原子で置換されているフヱ二ル基 R2は、 場合によりハロゲン原子及び Z又は低級アルキル基 てもよいフエニル基，場合によりハロゲン原子及びノ又は低級ア されていてもよいピリジニル基，又は、 場合によりハロゲン原子 アルキル基で置換されていてもよいチアゾリル基を表し、
R3は、 水素原子，場合により水酸基、 ハロゲン原子、 低級 しくはシァノ基で置換されていてもよい低級アルキル基，又は、 基若しくはハロゲン原子で置換されていてもよい低級シク口アル
R4は、 低級アルキル基，場合によりハロゲン原子、 水酸基 3 式 ( I— a
Figure imgf000069_0001
[式中、 R R2、 R3及び R4は、 請求項 1に記載のものと同 表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
4 式 （I— b)
Figure imgf000069_0002
[式中、 R R2、 R3及び R4は、 請求項 1に記載のものと同 表される化合物又は薬学 に許容されうるその塩。
5 式 （ I— c
Figure imgf000069_0003
表される化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
6 R1が、 メチル基、 ェチル基、 イソプロピル基又はメ ある請求項 1〜'5のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的 その塩。
5 7 R2力 4-フルオロフヱニル基、 3， 5—ジフルオ
3, 4, 5— ト リ フノレオロフェニノレ基、 4—クロ口一 3, 5—ジ ル基、 2—メチノレピリジン一 5—ィル基、 3—フルオロー 2—メ 5—ィル基又は 2—メチル— 1， 3—チアゾール— 5—ィル基で 6のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的に許容されうる 10 8 R3が、 水素原子、 メチル基、， 2—シァノエチル基、 又はシク口プロピル基である請求'項 1〜 7のいずれかの請求項に は薬学的に許容されうるその塩。
9 R4が、 ' 3—フノレォロシクロペンチノレ基、 3—ヒ ドロ チル基、 4—メ トキシシクロへキシノレ基又は 4—フルォロシクロ 15 る請求項 1〜 8のいずれかの請求項に記載の化合物又は薬学的 ίこ の塩。
10 式 （I) で表される化合物が、
1) 3 - [ ( 1 S, 3 R) —3—フルォロシクロペンチルァミ ― ( 5—フノレオ口一' 6—メチノレピリジン一 3—ィノレ） 一 1—イソ
' 20 メチル一 1 Η—ピラゾール、 '
2) 5 - (3, 5—ジフノレオロフェニノレ） 一3— [ ( 1 S, 3 ォロシク口ペンチノレアミノ] メチノレ一 4—メチノレ一 1 H—ピラゾ
3) 1— (2—シァノエチル） 一5— (3， 5—ジフルオロフ [ (1 S, 3 R) —3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル
25 1H—ピラゾール、 ォロシクロペンチルァミノ] メチノレ一 4—メ トキシメチルー 1 H
7) 5 - (3， 5—ジフルオロフェニル） 一 3— [ (1 S, 2 ォロシクロペンチノレアミノ] メチノレ一 4—メ トキシメチノレー 1 H
8) 1—シクロプロピル一 5— (3， 5—ジフルオロフェニル） S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル一 4一 ピラン一ノレ、 '
9) 5 - (3, 5—ジフルオロフェニル） 一 3— (シクロペン チノレ一 4—メ トキシメチノレ一 1 H—ピラゾーノレ、
1 0) 3 - [ (1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチノレア 4—メ トキシメチル一 5— (3， 4, 5—トリフルオロフェニル） ゾール、
1 1) 5— （4—クロ口一 3， 5—ジフノレオロフェニル 1 ― 1
[ (1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチル 1 H—ピラゾール、 及び
1 2) 1— （3， 5—ジフルオロフェニル） 一4— (シス一 4 口へキシルァミノ） メチルー 5—ェチル一 2—メチル一 1 H—ィ なる群から選択される、 請求項 1に記載の化合物又は薬学的に許 塩。
1 1 式 （ I ) で表される化合物が、 3— [ (1 S， 3 R) ロシクロペンチルァミノ] メチノレ一 5— (5—フルオロー 6—メ 3 fル） 一 1—イソプロピル一 4—メチル一 1 H—ピラゾール 1に記載の化合物又は薬学的に許容されうるその塩。
1 2 式 （ I ) で表される化合物が、 5— (3, 5—ジフ ) - 3 - [ (1 S, 3 R) — 3—フルォロシクロペンチルァミノ] メチルー 1 H—ピラゾールである、 請求項 1に記載の化合物又は チルァミノ] メチル— 1H—ィ'ミダゾールてある、 請求項 1に記 薬学的に許容されうるその塩。
1 5 式 （I ) て表される化合物が、 5— (3, 5—ジフ ) - 3 - [ ( 1 S, 3 R) —3—フルォロシクロペンチルァミノ] 5 メ トキシメチルー 1 H—ピラゾールである、 請求項 1に記載の化 に許容されうるその塩。
16 式 （I) で表される化合物が、 1— (3, 5—ジフ ) — 4— (シス一 4—フノレォロシクロへキシルァミノ） メチノレー ーメチルー 1 H—ィミダゾールである、 請求項 1に記載の化合物 10 容されうるその塩。
1 7 請求項 1〜16に記載の化合物又は薬学的に許容さ 有効成分とするノシセプチン受容体拮抗薬。 -
1 8 薬学的に許容される添加剤および有効量の請求項 1 化合物又は薬学的に許容されうるその塩を含有する医薬組成物。 15 1 9 請求項 1〜16に記載の化合物又は薬学的こ許容さ 有効成分として含有する、 鎮痛薬，モルヒネに代表される麻薬性 薬，モルヒネに代表される麻薬性鎮痛薬による依存性もしくは退 薬，鎮痛作用増強薬，抗肥満薬もしくは食欲調節薬，加齢、 脳血 ッハイマー病に代表される学習記憶力低下もしくは痴呆症状の改 , 20 防薬，注意 陥多動性障害及び学習障害に代表される発達期認知 神分裂症治療薬，パーキンソン病及び舞踏病に代表される退行性 ' 療薬，抗うつ薬もしくは感情調節薬，尿崩症治療薬もしくは予防 薬もしくは予防薬，又は低血圧治療薬。
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