CN101277932A - 芳基取代含氮杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式(I)所示的芳基取代含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐。式中，A1、A2和A3相同或不同，表示碳原子或氮原子，A1、A2和A3中的任意1或2个为碳原子，R1表示低级烷基等，R2表示根据情况可被卤素原子取代的苯基等，R3表示氢原子、低级烷基等，R4表示低级烷基等。该化合物起到孤腓肽受体拮抗剂的作用，可用作与孤腓肽受体相关的疾病的药物。

Description

芳基取代含氮杂环化合物
技术领域
本发明涉及具有抑制孤腓肽(ノシセプチン)与孤腓肽受体ORL1(阿片受体样-1受体)结合的作用的物质。抑制孤腓肽与孤腓肽受体ORL1结合的化合物可用作癌症性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿、慢性疼痛、神经痛等伴随有疼痛的疾病的镇痛药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐性解除药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药依赖性或戒断综合征解除药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以老年、脑血管障碍和阿尔茨海默病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状改善药或者预防药；以注意力缺陷多动性障碍以及学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或情感调节药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等。
背景技术
孤腓肽(与orphanin FQ为同一物质)是含有与鸦片样肽具有类似结构的17个氨基酸单元的肽。孤腓肽具有增强对侵害刺激的反应性的活性、增进食欲的活性、使空间学习能力低下的活性、对经典的阿片激动剂的镇痛作用的拮抗作用、抑制多巴胺释放的作用、水利尿作用、血管扩张作用、全身血压降低作用等，在脑内经由孤腓肽受体ORL1，与疼痛或食欲的调节或记忆、学习等有关[参照Nature，377卷，532页(1995)；Society for Neuroscience，22卷，455页(1996)；NeuroReport，8卷，423页(1997)；Eur.J.Neuroscience，9卷，194页(1997)；Neuroscience，75卷，1页(1996)；ibid.，333页(1996)；Life Science，60卷，PL15页(1997)；ibid.，PL 141页(1997)；Proceedings for National academy ofscience，94卷，14858页(1997)]。
孤腓肽受体的ORL1的表达受到抑制的剔除小鼠中，已知吗啡耐受性减弱，或记忆、学习能力提高[参照Neuroscience Letters，237卷，136页(1997)；Nature，394卷，577页(1998)]。
并且有报道称：孤腓肽本身会引起吗啡戒断时可见到的类似戒断的症状，以及非肽性的孤腓肽受体拮抗剂可改善吗啡耐受性、依赖性、类似戒断综合征的症状[参照Psychopharmacology，151卷，344-350页(2000)；Journal of Neuroscience，20卷，7640页(2000)]。
另一方面，孤腓肽前体蛋白缺损小鼠中，显示类似焦虑的作用和对应激的反应的变化[参照Proceedings for National academy of sciences，96卷，10444页(1999)]。
因此，特异性地抑制孤腓肽与孤腓肽受体ORL1结合的物质可用作癌症性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿、慢性疼痛、神经痛等伴随有疼痛的疾病的镇痛药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐性解除药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药依赖性或戒断综合征解除药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以老年、脑血管障碍和阿尔茨海默病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状改善药或者预防药；以注意力缺陷多动性障碍以及学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或情感调节药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等。
日本特开平6-73014号中公开了作为大麻素受体配体的、与本发明的化合物类似的吡唑化合物。另外，WO2003/40107号中公开了与本发明化合物类似的咪唑化合物。但是，这些说明书中所公开的化合物中，相当于本发明的式(I)的R3的部分具体公开的是烷基苯基，而本发明中R3不为苯基，这与本发明不同。
专利文献1  日本特开平6-73014号
专利文献2  国际公开WO2003/40107号手册
发明内容
作为具有抑制孤腓肽与孤腓肽受体ORL1结合的作用的化合物，本发明人对于芳基取代含氮杂环化合物进行了研究，发现：具有特定取代基的化合物具有拮抗孤腓肽与孤腓肽受体ORL1结合的作用，基于上述认识完成了本发明。
即，本发明提供
(1)式(I)所示的芳基取代含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐：
[式中，A1、A2和A3相同或不同，表示碳原子或氮原子，A1、A2和A3中的任意一或两个为碳原子，其它为氮原子，
R1表示卤素原子、根据情况可被低级烷氧基取代的低级烷基、或被卤素原子取代的苯基，
R2表示根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的苯基、根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的吡啶基、或者根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的噻唑基，
R3表示氢原子，根据情况可被羟基、卤素原子、低级烷氧基或氰基取代的低级烷基，或者根据情况可被羟基或卤素原子取代的低级环烷基，
R4表示低级烷基，根据情况可被卤素原子、羟基或低级烷氧基取代的低级环烷基，根据情况可被卤素原子、羟基或低级烷氧基取代的低级环烷基-低级烷基，或四氢-2H-吡喃-4-基]。
本发明又提供
(2)孤腓肽受体拮抗剂，该受体拮抗剂以(1)的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
(3)药物组合物，该药物组合物含有药学上可接受的添加剂以及有效量的(1)的化合物或其药学上可接受的盐。
(4)镇痛药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐性解除药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药依赖性或戒断综合征解除药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以老年、脑血管障碍和阿尔茨海默病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状改善药或者预防药；以注意力缺陷多动性障碍以及学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或情感调节药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药，这些药物含有(1)的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
以下进一步详细说明本发明。
本说明书中，
“卤素原子”有氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“低级烷基”包含碳原子数1-6的直链或碳原子数3-6的支链烷基，具体例如有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基等。
“低级环烷基”包含碳原子数3-6的环烷基，具体例如有：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
“低级烷氧基”包含低级烷基与氧原子结合而得的基团，具体有：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基等。
“低级环烷基-低级烷基”是指低级烷基的一个氢原子取代为低级环烷基所得的基团，具体有例如：环丙基甲基、2-环丙基乙基、环丁基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、2-环戊基乙基、环己基甲基、2-环己基乙基等。
式(I)所示的化合物的“药学上可接受的盐”包含作为药物可接受的通常的盐，可列举式(I)所示化合物的含氮杂环的酸加成盐。
该酸加成盐有盐酸盐、硫酸盐、乙酸、氢溴酸盐、磷酸盐等无机盐，马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐，甲磺酸盐等磺酸盐等。
以下，给出具体例子进一步详细说明本发明的化合物。
式(I)中，A1、A2和A3相同或不同，表示碳原子或氮原子，A1、A2和A3中的任意一或两个为碳原子，其它为氮原子。
具体的A1、A2和A3的组合有：
A1为氮原子，A2和A3为碳原子；
A2为氮原子，A1和A3为碳原子；
A3为氮原子，A1和A2为碳原子；
A1为碳原子，A2和A3为氮原子；
A2为碳原子，A1和A3为氮原子；
A3为碳原子，A1和A2为氮原子。
其中，优选A1、A2和A3中氮原子优选为两个，特别优选
1)A2和A3为氮原子，A1为碳原子；
2)A1和A3为氮原子，A2为碳原子。
R1表示卤素原子；根据情况可被低级烷氧基取代的低级烷基；或被卤素原子取代的苯基。
R1具体的例子有：氟、氯、溴等卤素原子；甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等根据情况可被低级烷氧基取代的低级烷基；邻氟苯基、邻，对-二氟苯基、邻氯苯基、邻，对-二氯苯基等被卤素原子取代的苯基，更优选甲基、乙基、异丙基、甲氧基乙基等。
R2表示根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的苯基；根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的吡啶基；或根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的噻唑基。
R2具体有：苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、3，5-二氯苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯-5-氟苯基、3，4，5-三氟苯基、4-氯-3，5-二氟苯基、5-氟-3-甲基苯基、吡啶-3-基、2-氯吡啶-5-基、3-氯吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、3-氟-2-甲基吡啶-5-基、6-氟-2-甲基吡啶-5-基、3-氯-2-甲基吡啶-5-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-氯-1，3-噻唑-5-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基等，优选4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、4-氯-3，5-二氟苯基、3-氟-2-甲基吡啶-5-基、2-甲基吡啶-5-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基。
R3表示氢原子；根据情况可被羟基、卤素原子、低级烷氧基或氰基取代的低级烷基；或根据情况可被羟基或卤素原子取代的低级环烷基。
R3具体除氢原子之外，还可列举甲基、乙基、2-氟乙基、2-氰基乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等的根据情况可被羟基、卤素原子、低级烷氧基或氰基取代的低级烷基；环丙基、环丁基、环戊基等的根据情况可被羟基或卤素原子取代的低级环烷基。
R3优选氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、2-氰基乙基、环丙基等。
R4可列举：低级烷基；根据情况可被卤素原子、羟基或低级烷氧基取代的低级环烷基；根据情况可被卤素原子、羟基或低级烷氧基取代的低级环烷基-低级烷基；或四氢-2H-吡喃-4-基。
R4具体有：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基等低级烷基；环丙基、环丁基、环戊基、3-羟基环戊基、2-氟环戊基、3-氟环戊基、环己基、4-甲氧基环己基、4-氟环己基等的根据情况可被卤素原子、羟基或低级烷氧基取代的低级环烷基；四氢-2H-吡喃-4-基，更优选3-氟环戊基、3-羟基环戊基、4-甲氧基环己基、4-氟环己基、四氢-2H-吡喃-4-基等。
优选式(I)所示化合物组列举如下：
(a)式(I-a)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068003602200111
[式中，R1、R2、R3和R4与上述相同]；
(b)式(I-b)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068003602200112
[式中，R1、R2、R3和R4与上述相同]；
(c)式(I-c)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20068003602200121
[式中，R1、R2、R3和R4与上述相同]
式(I)所示化合物优选以下：
1)3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑、
2)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、
3)1-(2-氰基乙基)-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、
4)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑、
5)1-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-2-甲基-4-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1H-咪唑、
6)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基-1H-吡唑、
7)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，2R)-2-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑、
8)1-环丙基-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、
9)5-(3，5-二氟苯基)-3-(环戊基氨基)甲基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑、
10)3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑、
11)5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、以及
12)1-(3，5-二氟苯基)-4-(顺式-4-氟环己基氨基)甲基-5-乙基-2-甲基-1H-咪唑等，更优选
a)3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑、
b)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、
c)1-(2-氰基乙基)-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、
d)1-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-2-甲基-4-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1H-咪唑、
e)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑、
f)1-(3，5-二氟苯基)-4-(顺式-4-氟环己基氨基)甲基-5-乙基-2-甲基-1H-咪唑等。
式(I)所示化合物的制备方法
制备方法1-1
式(I)所示化合物中，A1为碳原子、A2和A3为氮原子的化合物，即，式(I-a)所示化合物可通过以下制备方法制备。
反应式1
Figure A20068003602200131
[式中，R1a表示根据情况可被低级烷氧基取代的低级烷基、或可被卤素取代的苯基，R2、R3、R4与前述相同]。
式(II)所示化合物与化合物1在有机溶剂中、在碱的存在下缩合，得到式(III)所示化合物。
相对于1mol式(II)所示化合物，化合物1的用量可列举1-2mol，优选使用1-1.5mol。
碱可列举六甲基二硅烷化锂、六甲基二硅烷化钠、六甲基二硅烷化钾等，优选六甲基二硅烷化锂。
相对于1mol式(II)所示化合物，碱的用量可列举1-3mol，优选1-2mol。
有机溶剂可列举二乙醚、四氢呋喃(以下成为“THF”)、1，4-二噁烷(以下称为“二噁烷”)等醚类；N，N-二甲基甲酰胺(以下称为“DMF”)、二甲基亚砜(以下称为“DMSO”)等。
反应温度可列举-78至20℃，优选-78至0℃，通常在1-2小时内结束反应。
优选的方案是在-78℃下，使式(II)所示化合物与碱反应，接着向反应混合液中加入化合物1，进行缩合反应，得到式(III)所示化合物。
含有由上述方法得到的式(III)所示化合物的反应液中包含残留的试剂、副产物等，因此可以按照公知的方法进行萃取、纯化，由此可分离式(III)所示化合物(以下的制备方法中也同样)。
接着，在有机溶剂中或盐酸酸性有机溶剂中，使式(III)所示化合物与式(IV)所示化合物缩合，将所得化合物的乙酰基水解，得到式(V)所示化合物。
相对于1mol式(III)所示化合物，式(IV)所示化合物的用量可列举1-4mol，优选1-2mol。
有机溶剂可列举甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇系溶剂；二乙醚、THF、二噁烷等醚类；DMF、DMSO等。
盐酸酸性有机溶剂例如有4M-盐酸/二噁烷、4M-盐酸/甲醇等。
反应温度可列举0-150℃，优选20-90℃，通常在1-24小时内完成反应。
乙酰基的水解可按照以往公知的方法进行。
接着，将式(V)所示化合物在有机溶剂中氧化，得到式(VI)所示化合物。
氧化剂可列举二氧化锰、戴斯-马丁试剂(以下称为“DMP”)。
氧化剂的用量如下：
1)使用DMP时，相对于1mol式(V)所示化合物，可列举1-4mol，优选1-2mol。
2)使用二氧化锰时，相对于100重量份式(V)所示化合物，可列举100-600重量份，优选200-400重量份。
有机溶剂可以在任意的氧化剂中列举二乙醚、THF、二噁烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；DMF、DMSO等。
反应温度如下：
1)使用DMP时，可列举0-100℃，优选0-30℃。通常为在0.5-2小时内完成反应。
2)使用二氧化锰时，可列举0-50℃，优选10-30℃，通常在1-24小时内完成反应。
在有机溶剂中、在还原剂的存在下，使用式(VIIa)所示化合物与式(VI)所示化合物进行还原性氨基化，得到式(I-a)所示化合物。
式(VI)所示化合物和式(VIIa)所示化合物的用量通常是使两者以等摩尔或者使其中任意一方以稍微过量的摩尔进行。
还原剂可列举氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、二氰基硼氢化锌、二氰基硼氢化镍等。
相对于1mol式(VI)所示化合物，还原剂的用量可列举1mol-过量摩尔，优选1-5mol。
有机溶剂有：甲醇、乙醇、丙醇等醇类；二乙醚、THF、二噁烷等醚类；二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等卤代烃类；苯、甲苯、氯苯、二甲苯等芳族烃类；DMF、腈等溶剂；或它们的混合溶剂等。
反应温度通常列举-20℃至100℃，优选0℃-室温，反应时间通常为5分钟-7天，优选1小时-6小时。
式(II)所示化合物可例举以下化合物。
Figure A20068003602200161
式(IV)所示化合物可列举：例如肼、甲基肼、乙基肼、正丙基肼、异丙基肼、叔丁基肼、环丙基肼、2-氰基乙基肼等。
式(VIIa)所示化合物可列举以下化合物。
Figure A20068003602200162
制备方法1-2
式(III)所示化合物也可按照以下方法制备。
反应式2
Figure A20068003602200163
[式中，X表示氟原子、氯原子等卤素，R1a、R2和X与上述相同]。
即，将式(IIa)所示化合物与化合物1按照制备方法1进行缩合，制成式(IIIa)所示化合物。接着，将式(IIIa)所示化合物在有机溶剂中加入正四丁基氟化铵(n-TBAF)，在温度0-30℃下反应1-30分钟，然后向该反应混合液中加入式(IVa)所示化合物，进行缩合，得到式(IIIb)所示化合物(参照J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I.1977，1743-1745)。
相对于1mol式(IIIa)所示化合物，n-TBAF的用量可列举1-5mol，优选1-1.5mol。
反应溶剂可列举二乙醚、THF、二噁烷等醚类等。
相对于1mol式(IIIa)所示化合物，式(IVa)所示化合物的用量可列举列举1-10mol，优选1-5mol。
反应温度可列举30-100℃，优选30-80℃，通常在1-24小时内完成反应。
接着，使用式(IIIb)所示化合物，按照制备方法1进行反应，制成式(I-a)所示化合物。
式(IIa)所示化合物和式(IVa)所示化合物可列举3，5-二氟苯乙酮、3，4，5-三氟苯乙酮、5-乙酰基-2-甲基吡啶等，并且还可使用市场上可利用的试剂，除此之外还可按照以往公知的方法制备。
制备方法1-3
制备方法1-3是R1为卤素时的式(I-a)所示化合物，即式(I-a’)所示化合物的制备方法。
反应式3
Figure A20068003602200171
[式中，R1b表示卤素原子，R2、R3和R4与上述相同]。
即，将式(IIIa)所示化合物和式(IV)所示化合物按照制备方法1-1进行缩合，得到式(Va)所示化合物，将式(Va)所示化合物与N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺或N-碘琥珀酰亚胺等卤化剂反应，得到式(Vb)所示化合物。卤化可按照以往公知的方法进行。
接着，将式(Vb)所示化合物的乙酰基进行水解，然后按照制备方法1对所得醇进行氧化，得到式(VIa)所示化合物。还可以用式(VIa)所示化合物，按照制备方法1进行反应，得到式(I-a’)所示化合物。
式(III-a)所示化合物可使用实施例中记载的或者是市场上可利用的试剂，除此之外还可以按照以往公知的方法制备。
制备方法1-4
制备方法1-4是式(I-a)所示化合物的另外的合成方法。
反应式4
Figure A20068003602200181
[式中，R表示碳原子数1-4的烷基，R1d表示R1a、乙烯基或异丙烯基，X、R1b、R2和R3与上述相同]。
式(IIa)所示化合物与化合物2按照制备方法1进行反应，得到式(IIIb)所示化合物。接着，将式(IIIb)所示化合物按照制备方法1-3进行反应，得到式(VIc)所示化合物。
将式(VIc)所示化合物进行卤素-金属交换反应，然后使用式(IVa)所示化合物对所得产物进行烷基化(途径A)，或者使用Pd使式(VIc)所示化合物和式(IVa1)所示化合物进行偶联反应(途径B)，得到式(Vid)所示化合物。
途径A
式(VIc)所示化合物的卤素-金属交换反应在有机溶剂中、在烷基金属试剂的存在下进行。
烷基金属试剂可列举正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
相对于1mol式(VIc)所示化合物，烷基有机金属的用量可列举1-3mol，优选1-1.5mol。
有机溶剂可列举二乙醚、THF、二噁烷等醚类。
反应温度可列举-100℃至50℃，优选-78℃至20℃，通常在0.5-2小时内完成反应。
接着，优选在-78℃下，向上述反应混合物中加入式(IVa)所示化合物，进行烷基化反应。
相对于1mol式(VIc)所示化合物，式(IVa)所示化合物的用量可列举1-3mol，优选1-1.5mol。
反应温度可列举-100℃至50℃，优选-78℃至20℃，通常在1-2小时内完成反应。
途径B
式(VIc)所示化合物与式(IVa1)所示化合物的偶联反应是在有机溶剂中、在催化剂量的钯存在下进行。
相对于1mol式(VIc)所示化合物，式(IVa1)所示化合物的用量可列举1-3mol，优选1-1.5mol。
反应温度可列举50-200℃，优选70-150℃，通常在1-24小时内完成反应。
上述所得的式(VId)所示化合物可以通过氢化铝锂将酯部位还原，然后用二氧化锰氧化，制成式(VIa)所示化合物。
这里，通过氢化，R1d为乙烯基时可以变换为乙基，为异丙烯基时可以变换为异丙基。
式(IVa1)所示化合物可列举三丁基(乙烯基)锡、三丁基(异丙烯基)锡等，它们可使用市场上可利用的试剂，除此之外还可按照以往公知的方法制备。
制备方法1-5
使用下述化合物3代替化合物2，与制备方法1-4同样进行反应，可得到式(IVa)所示化合物。
反应式5
Figure A20068003602200201
[式中，R、R1a、R1b、R2、R3和X与上述相同]。
即，将式(IIa)所示化合物与化合物3按照制备方法1-4依次进行反应，得到式(VId1)所示化合物。所得的式(VId1)所示的化合物在三氟乙酸(以下称为“TFA”)/水的混合溶剂中、在温度0-100℃下反应1-24小时，可以制成式(VIa)所示化合物。
式(IV)所示化合物中，R3为氢原子时，式(Vb1)所示化合物的氨基被三甲基甲硅烷基乙氧基甲基(以下称为“SEM基”)保护，然后进行各种缩合反应，在将式(VId1)所示化合物用TFA进行处理时可以除去SEM。
保护基团的导入和除去根据保护基团的种类或目标化合物的稳定性等而不同，例如可按照文献记载的方法[参照Protective Groups inOrganic Synthesis，T.W.Greene，John Wiley & Sons(1981年)]或与其类似的方法，例如通过使用酸或碱的溶剂分解、即例如与0.01mol至过量较多的酸、优选三氟乙酸、甲酸、盐酸等，或者等摩尔至过量较多的碱、优选氢氧化钾、氢氧化钙等作用的方法；使用氢化金属络合物等的化学还原；通过使用披钯碳催化剂、拉尼镍催化剂等的接触还原等进行。
制备方法2
在式(I)所示化合物中，A2为碳原子、A1和A3为氮原子的化合物，即式(I-b)所示化合物可按照以下制备方法制备。
反应式6
Figure A20068003602200211
[式中，R1d、R1a、R1b、R2、R3和R与上述相同]。
将式(IIb)所示化合物与硝基乙酸乙酯(化合物4)在乙酸中、在化合物5的存在下缩合，得到式(IIIc)所示化合物(参照An.Quim.，C，81，139(1985))。
相对于1mol式(IIb)所示化合物，硝基乙酸乙酯的用量可列举1-5mol，优选1-2mol。相对于1mol式(IIb)所示化合物，化合物5的用量可列举1-5mol。
反应温度可列举80-200℃，优选100-120℃，通常在1-4小时内完成反应。
接着，将式(IIIc)所示化合物与化合物6在有机溶剂中、在铝和氯化汞的存在下进行缩合，得到式(Vd1)所示化合物(参照J.HeterocyclicChem.，24，1757(1987))。
相对于1mol式(IIIc)所示化合物，化合物6的用量可列举1-10mol，优选2-3mol。
相对于1mol式(IIIc)所示化合物，氯化汞的用量可列举0.01-0.2mol，优选0.01-0.05mol。相对于1mol式(IIIc)所示化合物，铝的用量可列举1-10mol，优选2-4mol。
反应温度可列举50-100℃，优选60-80℃，通常在1-5小时内完成反应。
接着，将式(Vd1)所示化合物按照制备方法1-4进行反应，可得到式(I-b)所示化合物。
式(IIb)所示化合物可列举3，5-二氟苯胺、3，4，5-三氟苯胺等，可使用市场上可利用的试剂，除此之外还可以按照以往公知的方法制备。
式(IVa2)所示化合物和式(IVa3)所示化合物可以使用实施例所述或者可使用市场上可利用的试剂，除此之外还可以按照以往公知的方法制备。
制备方法3
式(I)中所示化合物中，A2和A3为碳原子、A1为氮原子的化合物，即式(I-c)所示化合物可按以下制备方法制备。
反应式7
[式中，R1a、R2、R3和R4与上述相同]。
即，使式(IIc)所示化合物与式(IIb)所示化合物在乙酸中缩合，得到式(Ve1)所示化合物。
相对于1mol式(IIc)所示化合物，式(IIb)所示化合物的用量可列举1-5mol，优选1-2mol。
反应温度可列举50-100℃，优选60-90℃，通常在10分钟-24小时内完成反应。
接着，将式(Ve1)所示化合物的酯部位用氢化铝锂还原，然后用二氧化锰氧化，制成式(Ve2)所示化合物，再将式(Ve2)所示化合物按照制备方法1进行反应，得到式(I-c)所示化合物。
式(IIc)所示化合物可以使用实施例记载的化合物或市场上可利用的试剂，除此之外还可以按照公知的方法制备。
对于A1、A2和A3具有上述以外的组合的化合物，也可以按照制备方法1-3进行反应。
上述方法得到的式(I)所示化合物可通过以往公知的分离方法容易地分离纯化。所述方法例如有溶剂萃取、重结晶、柱层析、液相色谱、制备薄层层析等。
本发明的化合物根据其取代基的形式，可能存在光学异构体、非对映异构体、几何异构体等立体异构体或互变异构体，本发明的化合物也包含这些所有的立体异构体、互变异构体及它们的混合物。
药理试验例1(孤腓肽受体结合抑制试验)
将编码孤腓肽受体基因的cDNA掺入表达载体pCR3(Invitrogen制备)，制备pCR3/ORL1。接着，使用transfectam(Nippongene制备)将pCR3/ORL1导入CHO细胞中，得到1mg/ml G418抗性稳定表达株(CHO/ORL1细胞)。由该稳定表达株制备膜组分，进行受体结合试验。将11μg膜组分、50pM[125I]Tyr14-孤腓肽(Amersham Pharmacia制备)、1mg麦胚凝集素SPA珠(以PVT为基材，Amersham Pharmacia制备)和受试化合物悬浮于NC缓冲液中(50mM Hepes、10mM氯化钠、1mM氯化镁、2.5mM氯化钙、0.1％BSA、0.025％杆菌肽、pH7.4)，在37℃下温育60分钟，然后测定放射活性，以利用受试化合物的[125I]Tyr14-孤腓肽的50％抑制浓度(IC50值)表示对孤腓肽受体的结合活性。其结果如表1所示。
表1
  实施例   IC50(nM)
  2   0.92
  8   7.5
  13   8.2
  19   0.62
  34   1.1
  38   6.8
药理试验例2(对孤腓肽诱导G蛋白活化的拮抗作用)
使用稳定表达孤腓肽受体ORL1的CHO细胞，研究受试化合物对孤腓肽诱导G蛋白活化的作用。将由CHO/ORL1细胞制备的膜组分、50nM孤腓肽、200pM GTPγ[35S](NEN制备)、1.5mg麦胚凝集素SPA珠(Amersham Pharmacia制备)以及受试化合物在GDP缓冲液(20mMHepes、100mM氯化钠、10mM氯化镁、1mM EDTA、5μM GDP、pH7.4)中混合，在25℃下温育150分钟，然后测定放射活性。对于孤腓肽诱导G蛋白活性的拮抗作用是用受试化合物的GTPγ[35S]结合的50％抑制浓度(IC50值)表示。其结果如表2所示。
表2
  实施例   IC50(nM)
  2   0.61
  8   7.5
  13   4.6
  19   0.47
  34   0.6
  38   6
含有式(I)所示化合物的药物组合物
本发明的化合物可以口服或非口服给予，通过制成与给予相适应的形式的制剂，可用作癌症性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿、慢性疼痛、神经痛等伴随有疼痛的疾病的镇痛药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐性解除药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药依赖性或戒断综合征解除药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以老年、脑血管障碍和阿尔茨海默病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状改善药或者预防药；以注意力缺陷多动性障碍以及学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或情感调节药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等。
本发明的化合物在实际应用于临床时，通常结合其给予形式，与药学上可接受的添加剂一起制成各种剂型的制剂，然后给予。此时的添加剂可以使用在制剂领域中通常使用的各种添加剂，具体例如有：明胶、乳糖、蔗糖、氧化钛、淀粉、结晶纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、玉米淀粉、微晶蜡、白色凡士林、硅铝酸镁、无水磷酸钙、柠檬酸、柠檬酸三钠、羟丙纤维素、山梨醇、失水山梨醇脂肪酸酯、聚山梨醇酯、蔗糖脂肪酸酯、聚氧乙烯、氢化蓖麻油、聚乙烯基吡咯烷酮、硬脂酸镁、轻质硅酸酐、滑石粉、植物油、苄醇、阿拉伯树胶、丙二醇、聚亚烷基二醇、环糊精或羟基丙基环糊精等。
使用这些添加剂得到的制剂化例如有：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、栓剂等固体制剂；例如糖浆剂、酏剂、注射剂等液体制剂等，它们可以按照制剂领域中通常的方法制备。液体制剂可以是在使用时溶解或悬浮于水或其它适当的介质中的形式。特别是注射剂可以根据需要，溶解或悬浮于生理盐水或葡萄糖液中，还可以添加缓冲剂或防腐剂。
以药物组合物为基准，这些制剂中可以以1-100重量％、优选1-60重量％的比例含有本发明的化合物。这些制剂还可以含有治疗上有效的其它化合物。
本发明的化合物用作癌症性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿、慢性疼痛、神经痛等伴随有疼痛的疾病的镇痛药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐性解除药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药依赖性或戒断综合征解除药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以老年、脑血管障碍和阿尔茨海默病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状改善药或者预防药；以注意力缺陷多动性障碍以及学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或情感调节药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等时，其给予量和给予次数可根据患者的性别、年龄、体重、症状的程度和目标治疗效果的种类或范围等改变，给予量通常是每天1kg体重为0.001-50mg，可以单次或多次给予。给予量优选每天约0.01-约25mg/kg，更优选每天约0.05-约10mg/kg。
具体实施方式
以下给出实施例详细说明本发明，但本发明并不限定于这些实施例。如无特别说明，实施例中使用的各种试剂可以使用市售商品。柱用硅胶使用Wakogel TM C-200(和光纯药工业株式会社)、Wakogel TMC-300(和光纯药工业株式会社)、chromatorex NH(富士シリシア化学株式会社)，使用Kieselgel60F254(メルク制造)作为制备用薄层层析。手性柱使用キラルパツクAD(ダイセル化学制造)。1H-NMR使用JEOL制造的AL-400-2(400MHz)，使用四甲基硅烷作为标准品进行测定。质谱是使用Waters公司制造的micromass ZQ，通过电喷离子法(ESI)或大气压化学离子法(APCI)测定。
制备例1
2-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基)-2-氧代乙基乙酸酯
在氮气氛下、在室温下，向122g 1，2，3-苯并三唑的1.2L二氯甲烷溶液中加入185ml亚硫酰氯。搅拌15分钟后，向反应溶液中加入30g乙酰氧基乙酸，再搅拌3小时。将生成的沉淀物通过玻璃滤器过滤，减压浓缩滤液。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1-7/3-6/4)纯化，得到53g为白色固体的标题化合物。
制备例2
1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-酮
1)2，6-二氯-5-氟烟酸叔丁酯
向24.5g 2，6-二氯-5-氟烟酸的100ml吡啶和300ml叔丁醇溶液中加入53.5g对甲苯磺酰氯，在室温下搅拌过夜。将反应液注入到10％碳酸氢钠水溶液中，在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到29.5g标题化合物。
2)[5-(叔丁氧基羰基)-6-氯-3-氟吡啶-2-基]丙二酸二叔丁酯
将3.34g 60％氢化钠(油分散液)悬浮于400ml二甲基甲酰胺中，在0℃下加入28.8g丙二酸二叔丁酯，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入29.5g 1)所得的化合物的100ml二甲基甲酰胺溶液，再搅拌2.5小时。将反应液在0℃下倒入10％柠檬酸水溶液中，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
3)[5-(叔丁氧基羰基)-3-氟吡啶-2-基]丙二酸二叔丁酯
向500ml 2)所得化合物的乙醇溶液中加入23.2ml三乙胺和6.0g担载于活性炭上的氢氧化钯，在1个大气压(101.3KPa)的氢气氛下、在室温下搅拌7小时。滤除不溶物质，浓缩滤液。向所得残余物中加入乙酸乙酯，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
4)5-氟-6-甲基烟酸
向200ml浓盐酸中加入3)所得化合物，在120℃下搅拌过夜。减压浓缩反应液，得到标题化合物的粗产物。
5)5-氟-N-甲氧基-N，6-二甲基烟酰胺
向4)所得化合物以及13.0g N，O-二甲基羟基胺盐酸盐的400ml氯仿和130ml吡啶溶液中加入31.9g盐酸1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-2/3)纯化，得到17.5g标题化合物。
6)1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-酮
在0℃下，向17.5g 5)所得的化合物的400ml四氢呋喃溶液中加入100ml1N乙基溴化镁-四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到11.7g标题化合物。
制备例3
4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯
在氮气氛下、在-78℃下，向3.16g制备例2所得的化合物的60ml四氢呋喃溶液中加入六甲基二硅烷化锂(1.0M四氢呋喃溶液，22.8ml)。在-78℃下搅拌1小时，然后加入5.39g制备例1合成的化合物。在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到2.77g为无色油状物的标题化合物。
制备例4
4-(3，5-二氟苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯
使用1-(3，5-二氟苯基)丙烷-1-酮代替1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-酮，按照制备例3的步骤进行反应，得到为红色油状物的标题化合物。
制备例5
1-(4-溴-3，5-二氟苯基)丙烷-1-酮
1)2-(3，5-二氟苯基)-2-乙基-1，3-二氧戊环
在1.06g 1-(3，5-二氟苯基)丙烷-1-酮的20ml甲苯溶液中加入773mg乙二醇和催化剂量的对甲苯磺酸一水合物。安装迪安-斯达克管，在加热回流下将反应液搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到1.31g为无色油状物的标题化合物。
2)2-(4-溴-3，5-二氟苯基)-2-乙基-1，3-二氧戊环
在氮气氛下、-78℃下，向1.01g 2-(3，5-二氟苯基)-2-乙基-1，3-二氧戊环的20ml四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(1.56M己烷溶液、4.84ml)。将反应液在-78℃下搅拌15分钟，然后加入3.07g 1，2-二溴-1，1，2，2-四氯乙烷的10ml四氢呋喃溶液。在室温下搅拌45分钟，然后加入水，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝50/1)纯化，得到1.20g为淡黄色油状物的标题化合物。
3)1-(4-溴-3，5-二氟苯基)丙烷-1-酮
将1.20g 2-(4-溴-3，5-二氟苯基)-2-乙基-1，3-二氧戊环溶解于1N盐酸/四氢呋喃/乙酸(1/1/1，30ml)中。在加热回流下将反应液搅拌过夜，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到806mg为淡黄色油状物的标题化合物。
制备例6
4-(4-溴-3，5-二氟苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯
使用制备例5所得的化合物代替1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-酮，按照制备例3的步骤进行反应，得到为白色粉末的标题化合物。
制备例7
4-(3，4，5-三氟苯基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯
使用1-(3，4，5-三氟苯基)丙烷-1-酮代替1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-酮，按照制备例3的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例8
4-(3，5-二氟苯基)-2，4-二氧代丁基乙酸酯
使用3，5-二氟苯乙酮代替1-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)丙烷-1-酮，按照制备例3的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例9
4-(3，5-二氟苯基)-3-乙基-2，4-二氧代丁基乙酸酯
向110mg制备例8所得的化合物的3ml四氢呋喃溶液中加入0.5ml 1N四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液，将该反应液减压浓缩。将所得残余物溶解于3ml氯仿中，加入52μl乙基碘，在70℃下搅拌过夜。向反应液中加入2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化，得到36mg标题化合物。
制备例10
4-(3，5-二氟苯基)-3-异丙基-2，4-二氧代丁基乙酸酯
使用异丙基碘代替乙基碘，按照制备例9的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例11
4-(6-甲基吡啶-3-基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
在-78℃下，向5.2ml 1N六甲基二硅烷化锂-四氢呋喃溶液的15ml四氢呋喃溶液中加入583mg 5-乙酰基-2-甲基吡啶的5ml四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌1小时。在-78℃下向该反应液中加入701μl草酸二乙酯，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入4ml 4N盐酸-二噁烷溶液，减压浓缩，得到标题化合物的粗产物。
制备例12
4-(3，5-二氟苯基)-2，4-二氧代丁酸乙酯
使用3，5-二氟苯乙酮代替5-乙酰基-2-甲基吡啶，按照制备例11的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例13
1-(3，5-二氟苯基)-4，4-二乙氧基丁烷-1，3-二酮
在-78℃下，向68ml 1N六甲基二硅烷化锂-四氢呋喃溶液的180ml四氢呋喃溶液中加入8.86g 3，5-二氟苯乙酮的20ml四氢呋喃溶液，在该温度下搅拌1小时。在-78℃下向该反应液中加入12.2ml二乙氧基乙酸乙酯，在室温下搅拌过夜。在0℃下向反应液中加入60ml 2N盐酸，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到16.5g标题化合物。
制备例14
1-(3，4，5-三氟苯基)-4，4-二乙氧基丁烷-1，3-二酮
使用3，4，5-三氟苯乙酮代替3，5-二氟苯乙酮，按照制备例13的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例15
1-叔丁基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
1)1-叔丁基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-羟基甲基-4-甲基-1H-吡唑
向79mg制备例3所得的化合物的5ml乙醇溶液中加入45mg叔丁基肼盐酸盐。在加热回流下将反应液搅拌9.5小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶制备薄层层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到34mg为无色油状物的标题化合物。
2)1-叔丁基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
向34mg 1)所得的化合物的5ml氯仿溶液中加入154mg戴斯-马丁试剂。在室温下搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶制备薄层层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到30mg为白色粉末的标题化合物。
制备例16
5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑
使用异丙基肼盐酸盐代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例17
1，4-二甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-1H-吡唑
使用甲基肼和1N盐酸代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例18
1-乙基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
使用乙基肼代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例19
5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-4-甲基-1-丙基-1H-吡唑
使用正丙基肼-草酸盐代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例20
1-环丙基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑
使用环丙基肼盐酸盐代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例21
1-苄基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
1)1-苄基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-羟基甲基-4-甲基-1H-吡唑
向316mg制备例3所得的化合物的5ml乙酸溶液中加入225mg苄基肼盐酸盐。将反应液在90℃下搅拌1小时，然后减压馏去溶剂，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，溶解于甲醇/1N氢氧化钠水溶液(1/1，5ml)中。在室温下搅拌10分钟，然后将反应液用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶制备薄层层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到373mg为无色油状物的标题化合物。
2)1-苄基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
使用1)所得的化合物，按照制备例15的2)的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例22
5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
使用制备例4所得的化合物代替4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯，使用肼一水合物和4N盐酸-二噁烷代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的步骤进行反应，得到为褐色粉末的标题化合物。
制备例23
5-(3，5-二氟苯基)-1，4-二甲基-3-甲酰基-1H-吡唑
使用制备例4所得的化合物代替制备例3所得的化合物，使用甲基肼代替苄基肼盐酸盐，按照制备例21的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例24
1-(2-氰基乙基)-5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
使用2-氰基乙基肼代替甲基肼，按照制备例23的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例25
5-(3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
使用乙基肼代替肼一水合物，按照制备例22的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例26
1-环丙基-5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
使用环丙基肼盐酸盐代替肼一水合物，按照制备例22的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例27
5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑
使用制备例4所得的化合物代替4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯，使用异丙基肼盐酸盐代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的步骤进行反应，得到为白色粉末的标题化合物。
制备例28
5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
1)5-(4-溴-3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-羟基甲基-4-甲基-1H-吡唑
使用制备例6所得的化合物代替4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯，使用乙基肼和4N盐酸-二噁烷代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的1)的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
2)5-(4-溴-3，5-二氟苯基)-1-乙基-4-甲基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基-1H-吡唑
向154mg 1)所得化合物的5ml二甲基甲酰胺溶液中加入140mg叔丁基氯二甲基硅烷、127mg咪唑。在80℃下搅拌90分钟，然后用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶制备薄层层析(己烷/乙酸乙酯＝20/1)纯化，得到212mg为无色油状物的标题化合物。
3)5-(4-溴-3，5-二氟苯基)-1-乙基-4-甲基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基-1H-吡唑
在氮气氛下、-78℃下，向207mg 2)所得化合物的5ml四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(1.56M己烷溶液，0.39ml)。在-78℃下，将反应液搅拌15分钟，然后加入165mg六氯乙烷的2ml四氢呋喃溶液。在室温下将反应液搅拌1小时，然后加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过硅胶制备薄层层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1)纯化，得到173mg为无色油状物的标题化合物。
4)5-(4-溴-3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-羟基甲基-4-甲基-1H-吡唑
向173mg 3)所得化合物的5ml四氢呋喃溶液中加入863μl 1N四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液。将反应液在室温下搅拌过夜，然后馏去溶剂，通过NH-硅胶制备薄层层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到113mg为白色粉末的标题化合物。
5)5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-甲酰基-4-甲基-1H-吡唑
使用4)所得的化合物代替5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-羟基甲基-4-甲基-1-叔丁基-1H-吡唑，按照制备例15-2)的步骤进行反应，得到115mg为无色油状物的标题化合物。
制备例29
1，4-二甲基-3-甲酰基-5-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑
使用制备例7所得化合物代替制备例4所得化合物，按照制备例23的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例30
5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑
1)5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-3-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑
使用制备例9所得化合物代替4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯，使用甲基肼和4N盐酸-二噁烷代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15的1)的步骤进行反应，得到标题化合物。
2)5-(3，5-二氟苯基)-1-二甲基-4-乙基-3-甲酰基-1H-吡唑
向22mg 1)所得化合物的2ml氯仿溶液中加入100mg二氧化锰，在室温下搅拌3小时。滤取不溶物质，浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物。
制备例31
5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-4-异丙基-1-甲基-1H-吡唑
使用制备例10所得化合物代替制备例9所得化合物，按照制备例30的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例32
4-氯-5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑
1)3-乙酰氧基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将322mg制备例8所得化合物和74μl甲基肼溶解于3ml乙酸中，在80℃下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，将所得残余物用乙酸乙酯稀释。将该溶液用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1-2/1)纯化，得到144mg标题化合物。
2)3-乙酰氧基甲基-4-氯-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将39mg 1)所得化合物和30mg N-氯琥珀酰亚胺溶解于1ml乙腈中，在80℃下搅拌过夜。向反应液中加入10mg N-氯琥珀酰亚胺，再在80℃下搅拌7小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到42mg标题化合物。
3)4-氯-5-(3，5-二氟苯基)-3-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑
向42mg 2)所得化合物的2ml甲醇溶液中加入1ml 1N氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用氯仿萃取。将萃取液用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
4)4-氯-5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑
使用3)所得化合物代替5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-3-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑，按照制备例30的2)的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例33
4-乙基-3-甲酰基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
1)3-乙氧基羰基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
使用制备例11所得化合物代替4-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-2，4-二氧代丁基乙酸酯，使用甲基肼代替叔丁基肼盐酸盐，按照制备例15之1)的步骤进行反应，得到标题化合物。
2)4-溴-3-乙氧基羰基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
将283mg 1)所得化合物和411mg N-溴琥珀酰亚胺溶解于4ml乙腈中，在80℃下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-0/100)纯化，得到331mg标题化合物。
3)3-乙氧基羰基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4-乙烯基-1H-吡唑
向160mg 2)所得化合物的3ml甲苯溶液中加入216μl三丁基(乙烯基)锡和28mg四(三苯膦)合钯，在110℃下搅拌过夜。向反应液中加入10％氟化钾水溶液，在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-0/100)纯化，得到119mg标题化合物。
4)3-乙氧基羰基-4-乙基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
将119mg 3)所得化合物和30mg活性炭担载的钯悬浮于3ml乙醇中，在1个大气压(101.3KPa)的氢气氛下、在室温下搅拌2天。过滤除去不溶物质，浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物。
5)4-乙基-3-羟基甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
在0℃下，向4)所得化合物的3ml四氢呋喃溶液中加入25mg氢化铝锂，在该温度下搅拌30分钟。向反应液中加入硫酸钠十水合物，在室温下搅拌过夜。过滤除去不溶物质，将滤液浓缩，得到标题化合物的粗产物。
6)4-乙基-3-甲酰基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
使用5)所得化合物代替5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-3-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑，按照制备例30的2)的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例34
4-乙烯基-5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑
使用制备例12所得化合物代替制备例11所得化合物，按照制备例33的1)至3)、5)、6)的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例35
3-甲酰基-4-甲氧基甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
1)4-乙烯基-3-羟基甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
在0℃下向152mg制备例33的3)所得化合物的4ml四氢呋喃溶液中加入32mg氢化铝锂，在该温度下搅拌15分钟。向反应液中加入硫酸钠十水合物，在室温下搅拌过夜。滤除不溶物质，然后浓缩滤液，得到标题化合物的粗产物。
2)3-{[3-叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4-乙烯基-1H-吡唑
向1)所得化合物的2ml二甲基甲酰胺溶液中加入101mg叔丁基二甲基氯硅烷和91mg咪唑，在室温下搅拌45分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/2)纯化，得到143mg标题化合物。
3)3-{[3-叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4-甲酰基-1H-吡唑
向143mg 2)所得化合物和225mg高碘酸钠的3ml四氢呋喃和3ml水悬浮液中加入3滴1％四氧化锇水溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入10％亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/2)纯化，得到97mg标题化合物。
4)3-{[3-叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4-羟基甲基-1H-吡唑
向71mg 3)所得化合物的2ml甲醇溶液中加入12mg硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
5)3-{[3-叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-4-羟基甲基-1H-吡唑
在0℃下，向2ml 4)所得粗产物的四氢呋喃溶液中加入13mg 60％氢化钠(油分散液)，在该温度下搅拌10分钟。在0℃下向反应液中加入14μl甲基碘，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/2)纯化，得到17mg标题化合物。
6)3-羟基甲基-4-甲氧基甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
向17mg 5)所得化合物的1ml四氢呋喃溶液中加入0.1ml 1N四丁基氟化铵-四氢呋喃溶液，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水和饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶制备薄层层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到7mg标题化合物。
7)3-甲酰基-4-甲氧基甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑
使用6)所得化合物代替5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-3-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑，按照制备例30的2)的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例36
5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-4-甲氧基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
1)3-二乙氧基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-1H-吡唑
向16.5g制备例13所得的化合物的100ml乙醇溶液中加入3.03ml肼一水合物，在室温下搅拌2小时。将反应液减压浓缩，向所得残余物中加入乙酸乙酯。将该溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到14.0g标题化合物。
2)3-二乙氧基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
在0℃下，向14.0g 1)所得化合物的250ml四氢呋喃溶液中加入2.39g 60％氢化钠(油分散液)，在该温度下搅拌10分钟。在0℃下向反应液中加入10.5ml 2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯，在室温下搅拌40分钟。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
3)4-溴-3-二乙氧基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
使用2)所得的化合物代替3-乙氧基羰基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3-基)-1H-吡唑，按照制备例33的2)步骤进行反应，得到标题化合物。
4)3-二乙氧基甲基-5-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
在-78℃下，向13.9g 3)所得化合物的120ml二乙醚溶液中加入17.9ml 1.58M正丁基锂-己烷溶液，在该温度下搅拌20分钟。在-78℃下向反应液中加入2.3ml氯甲基甲基醚，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1-7/1)纯化，得到7.59g标题化合物。
5)5-(3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-4-甲氧基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
将7.59g 4)所得化合物和158mg对甲苯磺酸一水合物溶解于80ml丙酮和20ml水中，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到5.12g标题化合物。
制备例37
5-(3，4，5-三氟苯基)-3-甲酰基-4-甲氧基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷 基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
1)4-溴-3-二乙氧基甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
使用制备例14所得的化合物代替制备例13所得的化合物，按照制备例36的1)至3)的步骤进行反应，得到为白色固体的标题化合物。
2)4-乙烯基-3-二乙氧基甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
使用1)所得的化合物，按照制备例33的3)的步骤进行反应，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
3)4-甲氧基甲基-3-二乙氧基甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
使用2)所得的化合物，按照制备例35的3)至5)的步骤进行反应，得到为浅黄色油状物的标题化合物。
4)4-甲氧基甲基-3-甲酰基-5-(3，4，5-三氟苯基)-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
使用3)所得的化合物，按照制备例36的5)的步骤进行反应，得到为无色非晶的标题化合物。
制备例38
1-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-4-甲酰基-2-甲基咪唑
1)1-(3，5-二氟苯基)-4-乙氧基羰基-2-甲基咪唑
将6.75g 3，5-二氟苯胺、5.85ml硝基乙酸乙酯、9.56ml原甲酸乙酯、1.2ml乙酸混合，在120℃下加热搅拌1小时。将反应液放置冷却，将析出的固体用己烷-乙醇(1∶1)过滤收集。向14.3g所得固体中加入140ml乙醇，再加入19.1ml原乙酸乙酯、714mg氯化汞(II)。边搅拌边少量多次加入2.84g铝箔。在所有的铝箔溶解后再在80℃下加热搅拌4小时。将反应液放置冷却，然后注入到乙酸乙酯和水的混合物中，将析出的固体用C盐过滤除去。将滤液用乙酸乙酯萃取，用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯/己烷＝2/1)纯化，得到8.50g为淡褐色固体的标题化合物。
2)5-溴-1-(3，5-二氟苯基)-4-乙氧基羰基-2-甲基咪唑
使用1)所得化合物，按照制备例33的2)的步骤进行反应，得到为淡褐色固体的标题化合物。
3)1-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-4-甲酰基-2-甲基咪唑
使用2)所得化合物，按照制备例33的3)至6)的步骤进行反应，得到为淡褐色固体的标题化合物。
制备例39
1-(3，5-二氟苯基)-4-甲酰基-5-异丙基-2-甲基咪唑
使用制备例38的2)所得的化合物、以及使用三丁基(异丙烯基)锡代替三丁基(乙烯基)锡，进行制备例33的3)的步骤，然后按照制备例33的4)至6)的步骤进行反应，得到为白色固体的标题化合物。
制备例40
5-(2，4-二氯苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲酰基-2-甲基咪唑
1)5-(2，4-二氯苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-4-乙氧基羰基-2-甲基咪唑
将270mg制备例38的2)所得的化合物溶解于4ml二噁烷中，加入150mg 2，4-二氯苯基硼酸、40mg四(三苯膦)合钯(0)和1.6ml 0.8M碳酸钠水溶液，在氮气流下、100℃下加热搅拌12小时。将反应液放置冷却后注入到水和乙酸乙酯中，分离有机层，用硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。将所得残余物通过硅胶薄层层析(乙酸乙酯/己烷＝3/1)纯化，得到80mg为淡黄色油状物的标题化合物。
2)5-(2，4-二氯苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-4-甲酰基-2-甲基咪唑
使用1)所得化合物，按照制备例33的5)、6)的步骤进行反应，得到标题化合物。
制备例41
1-(3，5-二氟苯基)-2-乙基-5-甲基-3-甲酰基-1H-吡咯
1)1-(3，5-二氟苯基)-3-乙氧基羰基-2-乙基-5-甲基-1H-吡咯
将200mg 3-氧代-2-(2-氧代丙基)戊酸乙酯和380mg 3，5-二氟苯胺溶解于10ml乙酸中，在80℃下搅拌2.5小时。将反应液冷却至室温，然后馏去溶剂，用氯仿稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用饱和食盐水洗涤提取液，用无水硫酸钠干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化，得到287mg为淡黄色油状物的标题化合物。
2)1-(3，5-二氟苯基)-2-乙基-5-甲基-3-甲酰基-1H-吡咯
使用1)所得化合物，按照制备例33的5)、6)的步骤进行反应，得到为无色油状物的标题化合物。
制备例42
1-(3，5-二氟苯基)-2-甲氧基甲基-5-甲基-3-甲酰基-1H-吡咯
使用2-甲氧基乙酰基-4-氧代戊酸甲酯代替3-氧代-2-(2-氧代丙基)戊酸乙酯，按照制备例41的步骤进行反应，得到为褐色固体的标题化合物。
制备例43
(1S，3R)-3-氟环戊胺盐酸盐
1)(1R，4R)-4-乙酰氧基-1-邻苯二甲酰亚胺-2-环戊烯
在0-5℃下，向190g 1-乙酸(1R，4S)-(+)-2-环戊烯-1，4-二醇酯、220g邻苯二甲酰亚胺和393g三苯膦的6.8L四氢呋喃溶液中加入261g偶氮二甲酸二乙酯，在室温下搅拌4小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入1L二乙醚和2L己烷，在室温下搅拌30分钟。过滤反应液，用己烷洗涤，将所得残余物通过硅胶柱层析(二氯甲烷)纯化，得到307g标题化合物。
2)(1S，3S)-3-乙酰氧基-1-邻苯二甲酰亚胺环戊烷
将297g 1)所得化合物和29.7g活性炭担载的氢氧化钯悬浮于4L甲醇中，在1个大气压(101.3KPa)的氢气氛下、在室温下搅拌4小时。滤除不溶物质，浓缩滤液，得到287g标题化合物。
3)(1S，3S)-3-乙酰氧基-1-氨基环戊烷
将287g 2)所得的化合物和78.9g肼一水合物溶解于5.8L乙醇中，加热回流3小时。滤除不溶物质，然后浓缩滤液。向所得残余物中加入8.6L二氯甲烷，滤除不溶物质。用饱和食盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到122g标题化合物。
4)(1S，3S)-3-乙酰氧基-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}环戊烷
将122g 3)所得的化合物、218g氯甲酸苄酯和143g碳酸氢钠悬浮于2.44L水和2.44L二噁烷中，在室温下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
5)(1S，3S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-羟基环戊烷
向4)所得的化合物的3.45L乙醇溶液中加入1.15L水和53.6g氢氧化锂一水合物，在室温下搅拌3小时。减压浓缩反应液，向所得残余物中加入乙酸乙酯。将该溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到183g标题化合物。
6)(1S，3S)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-[(甲基磺酰基)氧基]环戊烷
在0℃下，向183g 5)所得的化合物和118g三乙胺的2.8L二氯甲烷溶液中加入107g甲磺酰氯，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后减压浓缩，向所得残余物中加入乙酸乙酯。将该溶液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到200g标题化合物。
7)(1S，3R)-1-{[(苄氧基)羰基]氨基}-3-氟-环戊烷
向200g 6)所得化合物和334g四丁基氟化铵三水合物溶解于4.4L乙腈中，加热回流1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝6/1)纯化，得到98.8g标题化合物。
8)(1S，3R)-3-氟环戊胺盐酸盐
将98.8g 7)所得的化合物和29.7g活性炭担载的氢氧化钯悬浮于4L甲醇中，在1个大气压(101.3KPa)的氢气氛下、在室温下搅拌20小时。滤除不溶物质，向滤液中加入126ml 4N盐酸-二噁烷溶液，馏去溶剂。将所得残余物从乙醇-己烷中重结晶，得到50.2g标题化合物。
制备例44
(1S，2R)-2-氟环戊胺盐酸盐
1)反式-2-氟环戊醇
向166ml三乙胺和25g 6-氧代双环[3.1.0]己烷的混合物中加入95.8g三乙胺·三氟化氢，升温至100℃，在该温度下搅拌3天。在冰冷却下，向该反应混合物中加入200ml水，用400ml二乙醚萃取三次。合并有机层，用水洗涤三次、用1N盐酸洗涤两次和用饱和食盐水洗涤，然后加入无水硫酸钠进行干燥。滤除硫酸钠，减压浓缩滤液，由此得到24.8g为淡黄色油状物的标题化合物的粗纯化物。
2)(1S，2R)-2-氟-1-邻苯二甲酰亚胺环戊烷
向24.8g 1)所得的化合物的500ml四氢呋喃溶液中加入93.6g三苯膦和52.6g邻苯二甲酰亚胺。在冰冷却下向该反应溶液中加入70.8ml氮杂二羧酸二异丙酯，然后升温至室温。在该温度下搅拌3小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，中止反应。用乙酸乙酯将混合物萃取两次，然后将合并的有机层用水和饱和食盐水洗涤，加入无水硫酸钠进行干燥。滤除硫酸钠后减压浓缩滤液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝100/0-85/15)纯化，得到38.6g为淡黄色固体的标题化合物的外消旋体。将该外消旋的产物通过手性柱(キラルパツクAD、己烷/乙醇＝9/1+0.1％二乙胺)进行光学分割，得到15.9g为淡黄色固体的手性标题化合物(＞99.9％ee)。
3)(1S，2R)-2-氟环戊胺盐酸盐
向15.9g 2)所得化合物中加入300ml浓盐酸，加热至120℃，搅拌过夜。将该反应溶液冰冷却，搅拌2小时，然后滤除生成的沉淀，将滤液用300ml氯仿洗涤三次。减压浓缩水层，将所得残余物溶解于80ml甲醇中，然后向该溶液中缓慢加入320ml二乙醚。将生成的沉淀物用二异丙醚洗涤，同时过滤，得到6.94g为白色固体的标题化合物。
制备例45
顺式-4-氟环己胺盐酸盐
1)(反式-4-羟基环己基)氨基甲酸苄酯
将23g反式-4-羟基环己胺溶解于360ml 1，4-二噁烷和360ml水中，冷却至0℃。向反应液中依次加入160ml 5N氢氧化钠水溶液和72ml氯甲酸苄酯，恢复至室温，搅拌64小时。滤取反应体系中生成的白色固体，用水、乙酸乙酯依次洗涤，在50℃下减压干燥，得到32.3g为白色固体的标题化合物。
2)(顺式-4-氟环己基)氨基甲酸苄酯
在氮气氛下，将13.7g 1)所得的化合物悬浮于140ml氯仿中，向反应液中滴加11.6ml[双(2-甲氧基乙基)氨基]三氟化硫，搅拌30分钟。向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂。将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1)纯化，得到1.30g为白色固体的标题化合物。
3)顺式-4-氟环己基胺盐酸盐
将1.30g 2)所得的化合物溶解于40ml甲醇中，加入300mg 10％氢氧化钯(II)/碳，在氢气氛下、在室温下搅拌5小时。过滤反应液，加入10ml10％盐酸甲醇溶液，然后馏去溶剂。将生成的残余物用乙醇/庚烷混合液固化，得到307mg为白色固体的标题化合物。
制备例46
5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑
1)5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-3-二乙酰基甲基-4-甲氧基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
在-78℃下，向216mg制备例36的4)所得的化合物的8ml THF溶液中加入0.39ml 1.58M正丁基锂-己烷溶液，在该温度下搅拌15分钟。在-78℃下向反应液中加入224mg六氯乙烷的2ml THF，在室温下搅拌1小时20分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取，将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到232mg标题化合物。
2)5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-3-甲酰基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑
将1)所得的化合物溶解于4.5ml三氟乙酸和0.5ml水中，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入5N氢氧化钠水溶液，用二氯甲烷萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到136mg标题化合物。
实施例1
1-叔丁基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3- 基)-4-甲基-1H-吡唑
向30mg制备例15所得的化合物的1ml甲醇溶液中加入18mg制备例43所得的化合物、二氰基硼氢化锌(0.3M甲醇溶液，1.09ml)。将反应液在室温下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后馏去溶剂，将残余物通过NH-硅胶制备薄层层析(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到29mg为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41(9H，s)，1.74(3H，s)，1.81(4H，m)，2.03(2H，m)，2.22(1H，m)，2.60(3H，d，J＝2.9Hz)，3.26(1H，m)，3.73(1H，d，J＝13.0Hz)，3.77(1H，d，J＝13.0Hz)，5.13(1H，m)，7.24(1H，m)，8.22(1H，s)
ESI-MS(+20eV)m/z 363.2[M+H]+
实施例2
3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1- 异丙基-4-甲基-1H-吡唑
使用制备例16所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41(6H，d，J＝6.7Hz)，1.80(4H，m)，1.96(3H，s)，2.03(2H，m)，2.21(1H，m)，2.60(3H，d，J＝1.0Hz)，3.25(1H，m)，3.76(1H，d，J＝13.3Hz)，3.80(1H，d，J＝13.3Hz)，4.27(1H，m)，5.13(1H，m)，7.25(1H，d，J＝9.8Hz)，8.24(1H，s)
ESI-M S(+20eV)m/z 349.2[M+H]+.
实施例3
1，4-二甲基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶 -3-基)-1H-吡唑
使用制备例17所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.80(5H，m)，2.00(3H，s)，2.11(2H，m)，2.60(3H，d，J＝2.9Hz)，3.26(1H，m)，3.73(1H，d，J＝12.7Hz)，3.74(3H，s)，3.79(1H，d，J＝12.7Hz)，5.13(1H，m)，7.27(1H，m)，8.27(1H，s)
ESI-MS(+20eV)m/z 321.2[M+H]+
实施例4
1-乙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3- 基)-4-甲基-1H-吡唑
使用制备例18所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77(5H，m)，1.97(3H，s)，2.12(2H，m)，2.60(3H，d，J＝2.7Hz)，3.26(1H，m)，3.76(1H，d，J＝13.1Hz)，3.80(1H，d，J＝13.1Hz)，4.01(2H，q，J＝7.2Hz)，5.13(1H，m)，7.27(1H，m)，8.26(1H，s)
ESI-MS(+20eV)m/z 335.2[M+H]+
实施例5
3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-4- 甲基-1-丙基-1H-吡唑
使用制备例19所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.79(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78(7H，m)，1.97(3H，s)，2.11(2H，m)，2.60(3H，d，J＝2.7Hz)，3.25(1H，m)，3.76(1H，d，J＝13.0Hz)，3.80(1H，d，J＝13.0Hz)，3.91(2H，m)，5.13(1H，m)，7.27(1H，m)，8.26(1H，s)
ESI-MS(+20eV)m/z 349.2[M+H]+
实施例6
1-环丙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3- 基)-4-甲基-1H-吡唑
使用制备例20所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.86(2H，m)，1.00(2H，m)，1.79(5H，m)，2.01(3H，s)，2.18(2H，m)，2.60(3H，d，J＝2.7Hz)，3.25(1H，m)，3.39(1H，m)，3.73(1H，d，J＝13.0Hz)，3.76(1H，d，J＝13.0Hz)，5.13(1H，m)，7.38(1H，m)，8.36(1H，s)
ESI-MS(+20eV)m/z 347.1[M+H]+
实施例7
3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-4- 甲基-1H-吡唑
1)1-苄基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑
使用制备例21所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
2)3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-4-甲基-1H-吡唑
将45mg 1)所得化合物溶解于5ml甲醇中，加入活性炭担载的钯25mg、1ml 1N盐酸-甲醇，在1个大气压(101.3KPa)的氢气氛下、在室温下搅拌过夜。用C盐滤除不溶物质，浓缩滤液。将残余物通过硅胶制备薄层层析(氯仿/甲醇＝10/1)纯化，得到4mg为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.95(8H，m)，2.17(3H，s)，2.56(3H，d，J＝2.9Hz)，3.27(1H，m)，3.87(2H，s)，5.16(1H，m)，7.64(1H，d，J＝10.4Hz)，8.59(1H，s)
ESI-MS(+20eV)m/z 307.2[M+H]+
实施例8
5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H- 吡唑
使用制备例22所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.90(8H，m)，2.18(3H，s)，3.27(1H，m)，3.85(2H，m)，5.15(1H，m)，6.76(1H，m)，7.19(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 310.2[M+H]+
实施例9
5-(3，5-二氟苯基)-1，4-二甲基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基 -1H-吡唑
使用制备例23所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.74(5H，m)，1.99(3H，s)，2.01(1H，m)，2.30(1H，m)，3.26(1H，m)，3.73(3H，s)，3.76(2H，m)，5.13(1H，m)，6.88(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 324.2[M+H]+
实施例10
5-(3，5-二氟苯基)-4-乙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1- 甲基-1H-吡唑
使用制备例30所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.03(3H，t，J＝7.3Hz)，1.65-2.35(6H，m)，2.40(2H，q，J＝7.3Hz)，3.25-3.35(1H，m)，3.69(3H，s)，3.79(2H，d，J＝1.5Hz)，5.02-5.24(1H，m)，6.78-6.94(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 338.3[M+H]+
实施例11
5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-异丙基-1- 甲基-1H-吡唑
使用制备例31所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.14(6H，d，J＝6.8Hz)，1.65-2.35(6H，m)，2.72-2.88(1H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.61(3H，s)，3.84(2H，s)，5.02-5.24(1H，m)，6.75-6.92(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 352.2[M+H]+
实施例12
4-氯-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1-甲基 -1H-吡唑
使用制备例32所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.60-2.30(6H，m)，3.18-3.28(1H，m)，3.76(3H，s)，3.80(2H，s)，5.00-5.20(1H，m)，6.82-6.94(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 344.2[M+H]+
实施例13
1-(2-氰基乙基)-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨 基]甲基-4-甲基-1H-吡唑
使用制备例24所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.79(5H，m)，1.97(3H，s)，2.11(2H，m)，2.89(2H，t，J＝6.7Hz)，3.26(1H，m)，3.78(2H，m)，4.21(2H，t，J＝6.7Hz)，5.14(1H，m)，6.90(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 363.2[M+H]+
实施例14
4-乙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1-甲基-5-(6-甲基吡啶-3- 基)-1H-吡唑
使用制备例33所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.03(3H，t，J＝7.8Hz)，1.65-2.33(6H，m)，2.38(2H，q，J＝7.8Hz)，2.64(3H，s)，3.23-3.34(1H，m)，3.68(3H，s)，3.80(2H，d，J＝1.5Hz)，5.04-5.23(1H，m)，7.28(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(1H，dd，J＝2.4，7.3Hz)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz)
ESI-MS(+20eV)m/z 317.3[M+H]+
实施例15
5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲 基-1-甲基-1H-吡唑
1)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑
使用制备例34所得化合物代替制备例15所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
2)3-({(叔丁氧基羰基)[(1S，3R)-3-氟环戊基]氨基}甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-1-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑
将1)所得的化合物和244mg二碳酸二叔丁酯溶解于4ml氯仿中，在室温下搅拌3天。减压浓缩反应液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)纯化，得到163mg标题化合物。
3)3-({(叔丁氧基羰基)[(1S，3R)-3-氟环戊基]氨基}甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-4-甲酰基-1-甲基-1H-吡唑
向146mg 2)所得的化合物和215mg高碘酸钠的3ml四氢呋喃和3ml水悬浮液中滴加3滴1％四氧化锇水溶液，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入10％亚硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)纯化，得到98mg标题化合物。
4)3-({(叔丁氧基羰基)[(1S，3R)-3-氟环戊基]氨基}甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-4-羟基甲基-1-甲基-1H-吡唑
向98mg 3)所得的化合物的2ml甲醇溶液中加入10mg硼氢化钠，在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将萃取液用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
5)3-({(叔丁氧基羰基)[(1S，3R)-3-氟环戊基]氨基}甲基)-5-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑
在0℃下，向4)所得的化合物的1ml四氢呋喃溶液中加入4mg 60％氢化钠(油分散液)，在该温度下搅拌10分钟。在0℃下向反应液中加入12μl甲基碘，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，得到标题化合物的粗产物。
6)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑
将5)所得的化合物溶解于0.5ml甲醇和0.5ml 4N盐酸-二噁烷溶液中，在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应液，将所得残余物用硅胶制备薄层层析(氯仿/甲醇/氨水＝150/10/1)纯化，得到15mg为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.60-2.30(6H，m)，3.22-3.35(1H，m)，3.33(3H，s)，3.77(3H，s)，3.86(2H，s)，4.20(2H，s)，5.02-5.25(1H，m)，6.85-6.96(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 354.2[M+H]+
实施例16
1-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-2-甲基-4-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基] 甲基-1H-咪唑
使用制备例38所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.60-2.30(7H，m)，2.19(3H，s)，2.46(2H，q，J＝7.6Hz)，3.24(1H，m)，3.65(2H，d，J＝1.9Hz)，5.10(1H，m)，6.78(2H，m)，6.96(1H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 338.2[M+H]+
实施例17
3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1-甲基-4-甲氧基甲基-5-(6-甲 基吡啶-3-基)-1H-吡唑
使用制备例35所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.64-2.31(6H，m)，2.64(3H，s)，3.20-3.34(1H，m)，3.31(3H，s)，3.75(3H，s)，3.87(2H，s)，4.19(2H，s)，5.02-5.22(1H，m)，7.29(1H，d，J＝7.8Hz)，7.60(1H，dd，J＝2.4，7.8Hz)，8.51(1H，d，J＝2.4Hz)
ESI-MS(+20eV)m/z 333.3[M+H]+
实施例18
5-(3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4- 甲基-1H-吡唑
使用制备例25所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.80(4H，m)，1.97(3H，s)，2.16(2H，m)，3.25(1H，m)，3.75(1H，d，J＝13.0Hz)，3.79(1H，d，J＝13.0Hz)，4.02(2H，q，J＝7.2Hz)，5.13(1H，m)，6.85(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 338.3[M+H]+
实施例19
5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲 基-1H-吡唑
1)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-1-{[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基}-1H-吡唑
使用制备例36所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
2)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑
将1)所得的化合物溶解于11.7ml三氟乙酸和1.3ml水中，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入水，用碳酸氢钠中和，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物通过硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝50/1-30/1-20/1)纯化，得到928mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.65-2.20(6H，m)，3.22-3.31(1H，m)，3.42(3H，s)，3.95(2H，d，J＝1.4Hz)，4.34(2H，s)，5.06-5.25(1H，m)，6.74-6.82(1H，m)，7.22-7.31(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 340.3[M+H]+
实施例20
5-(3，5-二氟苯基)-1，4-二甲基-3-[(1S，3R)-3-羟基环戊基氨基]甲 基-1H-吡唑
使用制备例23所得的化合物代替制备例15所得的化合物，使用(1S，3R)-3-羟基环戊胺(绝对构型未确定，暂定为1S，3R)代替制备例43所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.59-1.65(1H，m)，1.73-1.95(5H，m)，1.98(3H，s)，3.44(1H，brs)，3.73(1H，d，J＝12.7Hz)，3.74(3H，s)，3.78(1H，d，J＝12.7Hz)，4.27(1H，brs)，6.80-6.91(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 322.3[M+H]+
实施例21
5-(3，5-二氟苯基)-1，4-二甲基-3-[顺式-4-氟环己基氨基]甲基-1H- 吡唑
使用制备例23所得的化合物代替制备例15所得的化合物，以及使用制备例45所得的化合物代替制备例43所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.66(4H，m)，1.78-1.83(2H，m)，1.99(3H，s)，2.03-2.10(2H，m)，2.61-2.67(1H，m)，3.73(3H，s)，3.80(2H，s)，4.69-4.83(1H，m)，6.80-6.90(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 338.3[M+H]+
实施例22
5-(3，5-二氟苯基)-1，4-二甲基-3-[顺式-4-甲氧基环己基氨基]甲基 -1H-吡唑
使用制备例23所得的化合物代替制备例15所得的化合物，以及使用顺式-4-甲氧基环己胺代替制备例43所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.46-1.62(4H，m)，1.67-1.73(2H，m)，1.87-1.90(2H，m)，1.99(3H，s)，2.61-2.67(1H，m)，3.31(3H，s)，3.34-3.38(1H，m)，3.73(3H，s)，3.78(2H，s)，6.80-6.90(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 350.3[M+H]+
实施例23
5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，2R)-2-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲 基-1H-吡唑
使用制备例44所得的化合物代替制备例43所得的化合物，按照实施例19的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.48-1.65(2H，m)，1.78-2.10(4H，m)，2.92-3.09(1H，m)，3.33(3H，s)，4.00(1H，d，J＝14.6Hz)，4.07(1H，d，J＝14.6Hz)，4.34(2H，d，J＝1.0Hz)，4.93-5.12(1H，m)，6.75-6.82(1H，m)，7.25-7.33(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 340.3[M+H]+
实施例24
5-(2，4-二氯苯基)-1-(3，5-二氟苯基)-2-甲基-4-[(1S，3R)-3-氟 环戊基氨基]甲基-1H-吡唑
使用制备例40所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.50-2.20(6H，m)，2.35(3H，s)，3.15(1H，m)，3.50(2H，dd，J＝11.5，13.1Hz)，3.60(2H，dd，J＝6.1，13.3Hz)，5.07(1H，m)，6.63(2H，m)，6.80(1H，m)，7.16(2H，dd，J＝3.1，8.2Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.2，8.2Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)
ESI-MS(+20eV)m/z 454.0[M+H]+，456.1[M-H]+
实施例25
1-(3，5-二氟苯基)-2-乙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5- 甲基-1H-吡咯
使用制备例41所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，1.63-2.28(9H，m)，2.46(2H，q，J＝7.5Hz)，3.31-3.23(1H，m)，3.62(2H，s)，5.13(1H，d，J＝54.6Hz)，5.96(1H，s)，6.75-6.82(2H，m)，6.89(1H，tt，J＝2.4，8.9Hz)
ESI-MS(+20eV)m/z 337.3[M+H]+
实施例26
1-环丙基-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4- 甲基-1H-吡唑
使用制备例26所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.88(2H，m)，0.99(2H，m)，1.80(5H，m)，2.00(3H，s)，2.17(2H，m)，3.24(1H，m)，3.40(1H，m)，3.72(1H，d，J＝13.1Hz)，3.76(1H，d，J＝13.1Hz)，5.13(1H，m)，6.89(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 350.3[M+H]+
实施例27
5-(3，5-二氟苯基)-1-乙基-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲 基-1H-吡唑
使用制备例25所得化合物代替制备例15所得化合物，使用四氢-2H-吡喃-4-基胺代替制备例43所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.58(3H，m)，1.91(2H，m)，1.97(3H，s)，2.80(1H，m)，3.44(2H，m)，3.81(2H，s)，4.01(2H，m)，4.02(2H，q，J＝7.2Hz)，6.85(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 336.2[M+H]+
实施例28
5-(3，5-二氟苯基)-4-甲基-3-(顺式-4-氟环己基氨基)甲基-1H-吡 唑
使用制备例22所得的化合物代替制备例15所得的化合物，使用制备例45所得的化合物代替制备例43所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.62(4H，m)，1.78-1.81(2H，m)，2.05-2.06(2H，m)，2.17(3H，s)，2.55-2.61(1H，m)，3.89(3H，s)，4.71-4.85(2H，m)，6.74-6.80(1H，m)，7.15-7.21(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 324.2[M+H]+
实施例29
1-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-4-(顺式-4-氟环己基氨基)甲基-2-甲基 -1H-咪唑
使用制备例38所得的化合物代替制备例15所得的化合物，使用制备例45所得的化合物代替制备例43所得化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，1.60(2H，m)，1.80(2H，m)，2.06(4H，m)，2.20(3H，s)，2.46(2H，q，J＝7.6Hz)，2.63(1H，m)，3.68(2H，s)，4.78(1H，m)，6.80(2H，m)，6.98(1H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 352.2[M+H]+
实施例30
5-(3，5-二氟苯基)-3-(环戊基氨基)甲基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑
使用环戊胺代替制备例43所得化合物，按照实施例19的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.35-1.94(8H，m)，3.12-3.21(1H，m)，3.42(3H，s)，3.93(2H，s)，4.34(2H，s)，6.74-6.82(1H，m)，7.22-7.32(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 322.3[M+H]+
实施例31
1-(3，5-二氟苯基)-5-异丙基-2-甲基-4-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基] 甲基-1H-咪唑
使用制备例39所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.18(6H，d，J＝7.3Hz)，1.62-2.24(6H，m)，2.13(3H，s)，2.66(1H，m)，3.22(1H，m)，3.74(2H，s)，5.14(1H，m)，6.78(2H，m)，6.98(1H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 352.2[M+H]+
实施例32
1，4-二甲基-3-(顺式-4-氟环己基氨基)甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)-1H- 吡唑
使用制备例29所得的化合物代替制备例15所得的化合物，使用制备例45所得的化合物代替制备例43所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.47-1.66(4H，m)，1.78-1.82(2H，m)，1.97(3H，s)，2.02-2.10(2H，m)，2.61-2.68(1H，m)，3.72(3H，s)，3.79(2H，s)，4.70-4.84(1H，m)，6.89-6.97(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 356.2[M+H]+
实施例33
1-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-2-甲氧基甲 基-5-甲基-1H-吡咯酒石酸盐
1)1-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-2-甲氧基甲基-5-甲基-1H-吡咯
使用制备例42所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
2)1-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-2-甲氧基甲基-5-甲基-1H-吡咯酒石酸盐
将15mg 1)所得化合物和6.5mg L-酒石酸溶解于1ml甲醇中，馏去溶剂，得到21mg为白色固体的标题化合物。
1H-NMR(CD3OD)δ＝1.63-2.45(9H，m)，3.14(3H，s)，3.60-3.68(1H，m)，4.05(2H，d，J＝2.4Hz)，4.12(2H，s)，4.30(2H，s)，5.10(1H，d，J＝53.4Hz)，6.08(1H，s)，6.87-6.95(2H，m)，7.05-7.12(1H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 353.1[M+H]+
实施例34
5-(3，5-二氟苯基)-3-(顺式-4-甲氧基环己基氨基)甲基-4-甲氧基 甲基-1H-吡唑
使用顺式-4-甲氧基环己胺代替制备例43所得的化合物，按照实施例19的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.40-1.60(4H，m)，1.65-1.74(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.55-2.65(1H，m)，3.31(3H，s)，3.32-3.45(1H，m)，3.41(3H，s)，3.98(2H，s)，4.34(2H，s)，6.74-6.82(1H，m)，7.22-7.32(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 366.3[M+H]+
实施例35
5-(3，5-二氟苯基)-1-异丙基-4-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基) 甲基-1H-吡唑
使用制备例27所得的化合物代替制备例15所得的化合物，使用四氢-2H-吡喃-4-基胺代替制备例43所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.41(6H，d，J＝6.7Hz)，1.51(2H，m)，1.69(1H，m)，1.90(2H，m)，1.95(3H，s)，2.80(1H，m)，3.43(2H，m)，3.81(2H，s)，4.00(2H，m)，4.32(1H，m)，6.84(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 350.3[M+H]+
实施例36
3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三氟苯 基)-1H-吡唑
使用制备例37所得的化合物代替制备例36所得的化合物，按照实施例19的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.68-2.17(6H，m)，3.23-3.29(1H，m)，3.42(3H，s)，3.92(1H，d，J＝14.9Hz)，3.96(1H，d，J＝14.9Hz)，4.31(2H，s)，5.08-5.24(1H，m)，7.39-7.46(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 358.1[M+H]+，356.1[M-H]+
实施例37
5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基 -4-甲基-1H-吡唑
使用制备例28所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.80(5H，m)，1.97(3H，s)，2.16(2H，m)，3.25(1H，m)，3.75(1H，d，J＝13.1Hz)，3.79(1H，d，J＝13.1Hz)，4.01(2H，q，J＝7.3Hz)，5.13(1H，m)，6.93(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 372.2[M+H]+
实施例38
1-(3，5-二氟苯基)-4-[顺式-4-氟环己基氨基]甲基-5-乙基-2-甲基-1H- 咪唑
使用制备例38所得的化合物代替制备例15所得的化合物，使用制备例45所得的化合物代替制备例43所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝0.92(3H，t，J＝7.6Hz)，1.60(2H，m)，1.80(2H，m)，2.06(4H，m)，2.20(3H，s)，2.46(2H，q，J＝7.6Hz)，2.63(1H，m)，3.68(2H，s)，4.78(1H，m)，6.80(2H，m)，6.98(1H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 352.2[M+H]+
实施例39
5-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲 基-1H-吡唑
使用四氢-2H-吡喃-4-基胺代替制备例43所得的化合物，按照实施例19的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.39-1.51(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，2.72-2.82(1H，m)，3.35-3.43(5H，m)，3.94-4.02(4H，m)，4.34(2H，s)，6.76-6.84(1H，m)，7.21-7.28(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 338.3[M+H]+
实施例40
5-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨 基)甲基-1H-吡唑
1)3-{(叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}甲基-5-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1H-吡唑
将36mg实施例39所得的化合物和28mg二碳酸二叔丁酯溶解于2ml氯仿中，在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应液，将所得残余物通过硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1)纯化，得到40mg标题化合物。
2)3-{(叔丁氧基羰基)(四氢-2H-吡喃-4-基)氨基}甲基-5-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-甲基-1H-吡唑
在0℃下，向1)所得的化合物的1ml四氢呋喃溶液中加入12mg 60％氢化钠(油分散液)，在该温度下搅拌10分钟。在0℃下向反应液中加入30μl甲基碘，在室温下搅拌过夜。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤萃取液，用无水硫酸镁干燥，然后馏去溶剂，将所得残余物用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1)纯化，得到29mg标题化合物。
3)5-(3，5-二氟苯基)-4-甲氧基甲基-1-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)甲基-1H-吡唑
将2)所得的化合物溶解于0.5ml三氟乙酸中，在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应液，将所得残余物用制备用薄层层析(氯仿/甲醇/氨水＝100/10/1)纯化，得到20mg为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.45-1.56(2H，m)，1.86-2.03(2H，m)，2.76-2.84(1H，m)，3.32(5H，s)，3.37-3.48(2H，m)，3.77(3H，s)，3.88(2H，s)，3.96-4.03(2H，m)，4.19(2H，s)，6.88-6.95(3H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 352.3[M+H]+
实施例41
5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧 基甲基-1-甲基-1H-吡唑
使用制备例46所得的化合物代替制备例15所得的化合物，按照实施例1的步骤进行反应，得到标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ＝1.90(5H，m)，2.01(2H，m)，2.20(1H，m)，3.25(1H，m)，3.33(3H，s)，3.78(3H，s)，3.83(2H，s)，4.18(2H，s)，5.19(1H，m)，7.06(2H，m)
ESI-MS(+20eV)m/z 388.2[M+H]+
产业实用性
该化合物具有抑制孤腓肽与孤腓肽受体ORL1(阿片受体样-1受体)结合的作用，可用作癌症性疼痛、术后疼痛、偏头痛、痛风、慢性风湿、慢性疼痛、神经痛等伴随有疼痛的疾病的镇痛药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐性解除药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药依赖性或戒断综合征解除药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以老年、脑血管障碍和阿尔茨海默病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状改善药或者预防药；以注意力缺陷多动性障碍以及学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或情感调节药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；低血压治疗药等。

Claims (19)

1.式(I)所示的芳基取代含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，
式中，A1、A2和A3相同或不同，表示碳原子或氮原子，A1、A2和A3中的任意一或两个为碳原子，其它为氮原子，
R1表示卤素原子、根据情况可被低级烷氧基取代的低级烷基、或被卤素原子取代的苯基，
R2表示根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的苯基、根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的吡啶基、或者根据情况可被卤素原子和/或低级烷基取代的噻唑基，
R3表示氢原子，根据情况可被羟基、卤素原子、低级烷氧基或氰基取代的低级烷基，或者根据情况可被羟基或卤素原子取代的低级环烷基，
R4表示低级烷基，根据情况可被卤素原子、羟基或低级烷氧基取代的低级环烷基，根据情况可被卤素原子、羟基或低级烷氧基取代的低级环烷基-低级烷基，或四氢-2H-吡喃-4-基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A1、A2和A3中，只有其中任意之一为碳原子，其它两个为氮原子。
3.式(I-a)所示化合物或其药学上可接受的盐，
式中，R1、R2、R3和R4与权利要求1中所述的意义相同。
4.式(I-b)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A20068003602200032
式中，R1、R2、R3和R4与权利要求1中所述的意义相同。
5.式(I-c)所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A20068003602200033
式中，R1、R2、R3和R4与权利要求1中所述的意义相同。
6.权利要求1-5中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1为甲基、乙基、异丙基或甲氧基乙基。
7.权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，
R2为4-氟苯基、3，5-二氟苯基、3，4，5-三氟苯基、4-氯-3，5-二氟苯基、2-甲基吡啶-5-基、3-氟-2-甲基吡啶-5-基、或2-甲基-1，3-噻唑-5-基。
8.权利要求1-7中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为氢原子、甲基、2-氰基乙基、叔丁基或环丙基。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4为3-氟环戊基、3-羟基环戊基、4-甲氧基环己基或4-氟环己基。
10.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示化合物选自：
1)3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑、
2)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、
3)1-(2-氰基乙基)-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、
4)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑、
5)1-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-2-甲基-4-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1H-咪唑、
6)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基-1H-吡唑、
7)5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，2R)-2-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑、
8)1-环丙基-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、
9)5-(3，5-二氟苯基)-3-(环戊基氨基)甲基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑、
10)3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-5-(3，4，5-三氟苯基)-1H-吡唑、
11)5-(4-氯-3，5-二氟苯基)-1-乙基-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑、以及
12)1-(3，5-二氟苯基)-4-(顺式-4-氟环己基氨基)甲基-5-乙基-2-甲基-1H-咪唑。
11.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示化合物为3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-5-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑。
12.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示化合物为5-(3，5-二氟苯基-)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑。
13.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示化合物为1-(2-氰基乙基)-5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲基-1H-吡唑。
14.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示化合物为1-(3，5-二氟苯基)-5-乙基-2-甲基-4-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-1H-咪唑。
15.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示化合物为5-(3，5-二氟苯基)-3-[(1S，3R)-3-氟环戊基氨基]甲基-4-甲氧基甲基-1H-吡唑。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中，式(I)所示化合物为1-(3，5-二氟苯基)-4-(顺式-4-氟环己基氨基)甲基-5-乙基-2-甲基-1H-咪唑。
17.孤腓肽受体拮抗药，该受体拮抗药以权利要求1-16的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
18.药物组合物，该药物组合物含有药学上可接受的添加剂以及有效量的权利要求1-16的化合物或其药学上可接受的盐。
19.镇痛药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药耐性解除药；以吗啡为代表的麻醉性镇痛药依赖性或戒断综合征解除药；镇痛作用增强药；抗肥胖药或食欲调节药；以老年、脑血管障碍和阿尔茨海默病为代表的学习记忆力低下或痴呆症状改善药或者预防药；以注意力缺陷多动性障碍以及学习障碍为代表的发育期认知功能改善药；精神分裂症治疗药；帕金森病和舞蹈病为代表的退行性神经变性疾病治疗药；抗抑郁药或情感调节药；尿崩症治疗药或预防药；多尿症治疗药或预防药；或低血压治疗药，这些药物含有权利要求1-16的化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
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