JPH10508824A

JPH10508824A - タキキニンアンタゴニストとしてのベンゾフラン誘導体

Info

Publication number: JPH10508824A
Application number: JP7507923A
Authority: JP
Inventors: ネイラー，アラン; エバンズ，ブライアン
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1993-08-26
Filing date: 1994-08-25
Publication date: 1998-09-02
Anticipated expiration: 2019-02-23
Also published as: ES2185665T3; ATE226578T1; IL110793A0; EP0783499B1; CO4230233A1; JP3499243B2; DE69431604T2; IS4201A; WO1995006645A1; IL110793A; EP0783499A1; ECSP941146A; AU7655094A; DE69431604D1; GB9317987D0; PE14995A1; ZA946470B; AP9400666A0; US5935972A

Abstract

(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子またはＣ_1-4アルコキシ基を表し、Ｒ¹は、所望により基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ³Ｒ⁴またはＳ（Ｏ）_mＲ³により置換されたフェニル、または所望によりＣ_1-4アルキル、トリフルオロメチルまたはシアノ基または基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ³Ｒ⁴により置換された、酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、または４個の異種原子を含む５または６員の芳香族複素環から選択され、Ｒ²は水素またはハロゲン原子を表し、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表し、ｎは０、１または２を表し、ｍは０、１または２を表し、ｘは０または１を表す）のベンゾフラン誘導体、およびそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物、それらの製造方法、およびそれらのタキキニンにより媒介される症状の治療における使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】タキキニンアンタゴニストとしてのベンゾフラン誘導体本発明は、ベンゾフラン誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、およびそれらの医学的な使用に関する。特に本発明は、サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めとするタキキニンの強力で特異的なアンタゴニストである新規な化合物に関する。サブスタンスＰアンタゴニスト活性を有すると言われている３−アミノピペリジン誘導体は、例えばＰＣＴ特許出願ＷＯ−Ａ−９１０９８４４およびＷＯ−Ａ−９３０１１７０に開示されている。本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子またはＣ_1-4アルコキシ基を表し、Ｒ¹は、所望により基− （ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ³Ｒ⁴またはＳ（Ｏ）_mＲ³により置換されたフェニル、または所望によりＣ_1-4アルキル、トリフルオロメチルまたはシアノ基または基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ³Ｒ⁴により置換された、酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、または４個の異種原子を含む５または６員の芳香族複素環から選択され、Ｒ²は水素またはハロゲン原子を表し、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表し、ｎは０、１または２を表し、ｍは０、１または２を表し、ｘは０または１を表す）の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する。一般式（Ｉ）の化合物の、薬学的に許容される好適な塩には、薬学的に許容される有機または無機酸で形成される酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキル−またはアリールスルホン酸塩（例えばメタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩が含まれる。シュウ酸の様な他の酸は、それ自体は薬学的に許容されないが、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に有用であろう。溶媒和物は、例えば水和物でよい。以下、本発明の化合物には、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容される酸付加塩と共に薬学的に許容される溶媒和物も含まれる。当業者には明らかな様に、式（Ｉ）の化合物は、少なくとも２個の光学活性中心［式（Ｉ）中、＊で示す］を含み、したがって、２対の光学異性体（すなわち鏡像異性体）の形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物の形態で存在する。例えば、式（Ｉ）の化合物は、図（ａ）および（ｂ）により表される様なシス異性体、または図（ｃ）および（ｄ）により表される様なトランス異性体、またはそれらの混合物でよい。図（ａ）および（ｂ）により表される式（Ｉ）の化合物の異性体およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、すべて本発明の範囲内に入る。式（Ｉ）の化合物は、好ましくはそれらのシス異性体（すなわち図（ａ）および（ｂ）により表される様な）の形態である。２Ｓ，３Ｓ異性体（すなわち図（ｂ）により表される様な）は特に好ましい。本発明は、別の態様により、式（Ｉ）の、Ｒが水素原子を表し、Ｒ¹が、所望により基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ³Ｒ⁴またはＳ（Ｏ）_mＲ³により置換されたフェニル、または所望によりＣ_1-4アルキル基により置換された、酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、または４個の異種原子を含む５または６員の芳香族複素環から選択され、Ｒ²が水素原子を表し、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表し、ｎが０、１または２を表し、ｍが１または２を表し、ｘが０を表す化合物を提供する。式（Ｉ）に関して、酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、または４個の異原子を含む５または６員の芳香族複素環は、例えばピリミジン、フラン、ピリジン、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、１，２，４−トリアゾールまたは１，２，３−トリアゾールの様なトリアゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールでよい。酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、または４個の異種原子を含む５または６員の好ましい芳香族複素環には、ピリミジン、フラン、ピリジン、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，３−トリアゾールおよびイソオキサゾールがある。さらに好ましい群には、ピリミジン、フランおよびピリジン、特にピリジンがある。さらに好ましいのは、１，２，３−トリアゾール、１，２，４ −トリアゾールおよびテトラゾール、特にテトラゾールである。一般式（Ｉ）に関して、Ｒ¹が上記の様な複素環基を表す場合、Ｒ¹は、分子の残りの部分に、複素環の空いた(vacant)炭素または窒素原子のいずれかを介して付加することができる。例えば、Ｒ¹がピリミジンを表す場合、ピリミジン環は５位を介して付加することができ、Ｒ¹がフランを表す場合、フラン環は３位を介して付加することができ、Ｒ¹がピリジンを表す場合、ピリジン環は２、３または４位、好ましくは４位を介して付加することができ、Ｒ¹がイミダゾールを表す場合、イミダゾール環は１、２または４位を介して付加することができ、Ｒ¹ がピラゾールを表す場合、ピラゾール環は１、３または４位を介して付加することができ、Ｒ¹がピラジンを表す場合、ピラジン環は２位を介して付加することができ、Ｒ¹がオキサゾールを表す場合、オキサゾール環は２位を介して付加することができ、Ｒ¹がチアゾールを表す場合、チアゾール環は２位を介して付加することができ、Ｒ¹がイソオキサゾールを表す場合、イソオキサゾール環は４位を介して付加することができ、Ｒ¹がテトラゾールを表す場合、テトラゾール環は１、２または５位を介して付加することができ、Ｒ¹が１，２，３−トリアゾールを表す場合、１，２，３−トリアゾール環は１、４または５位を介して付加することができ、Ｒ¹が１，２，４−トリアゾールを表す場合、１，２，４−トリアゾール環は１または３位を介して付加することができる。一般式（Ｉ）に関して、Ｃ_1-4アルキルは直鎖または分枝鎖のアルキル基でよく、例えばメチル、エチル、プロピル、プロパ−２−イル、ブチル、ブタ−２− イル、２−メチルプロパ−１−イルまたは２−メチルプロパ−２−イルでよい。ハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子でよい。Ｒ²はフッ素原子、例えばメタまたは好ましくはパラ位にあるフッ素原子であるのが好適である。一般式（Ｉ）に関して、フェニルまたは上記の複素環が置換されている場合、そのフェニルまたは複素環上の空いた位置に１または２個の置換基が存在できる。フェニル環に好適な置換基にはＳＯ₂Ｍｅがある。複素環に好適な置換基にはメチル、シアノ、トリフルオロメチルまたはＣＯＮＭｅ₂がある。例えば、一般式（Ｉ）のＲ¹がピリジン環を表す場合、好適な置換基にはシアノ、メチルまたはＣＯＮＭｅ₂があり、Ｒ¹がテトラゾールを表す場合、好適な置換基にはメチルまたはトリフルオロメチルがあり、Ｒ¹がイミダゾール、ピラゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾールまたはイソオキサゾールを表す場合、好適な置換基にはメチルがある。Ｒ¹がイミダゾール、イソオキサゾールまたはピラゾールを表す場合、１または２個の置換基、例えば１または２個のメチル基、が存在するのが好適である。一般式（Ｉ）に関して、ｎは好ましくはゼロである。一般式（Ｉ）に関して、ｍは好ましくはゼロである。一般式（Ｉ）に関して、Ｒ¹がテトラゾールまたはピリジンを表す場合、ｘはゼロまたは１でよい。ｘは好ましくはゼロを表す。一般式（Ｉ）に関して、Ｒ¹が置換されたフェニル基を表す場合、置換基はパラ位にあるのが好ましく、ＳＯ₂Ｍｅ基であるのが好ましい。Ｒ¹が置換されたトリアゾール環である場合、置換基は好ましくはメチル基である。一般式（Ｉ）に関して、Ｒ¹がテトラゾールまたはピラゾール以外を表す場合、Ｒ²は水素であるのが好ましい。一般式（Ｉ）に関して、Ｒは好適にはメトキシであるか、または好ましくは水素原子である。Ｒがメトキシである場合、Ｒ¹はピリジンまたはピラゾールが好適である。本発明の一態様では、Ｒ¹は好ましくは上記の複素環、例えば置換されていないピリミジン、フランおよびピリジンの様な複素環基、特にピリジンである。本発明の別の態様では、式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒが水素原子であり、Ｒ¹が、所望によりメチル基で置換されたトリアゾール環、例えば1、４または５位で付加した１，２，３−トリアゾール、または例えば１または３位で付加した１，２，４−トリアゾールであり、ｘがゼロであり、Ｒ²が水素である化合物である。一般式（Ｉ）に関して、Ｒ¹がテトラゾール環を表す場合、Ｒ²は好適にはフッ素原子、例えばメタまたは好ましくはパラ位置にあるフッ素原子であり、好ましくはＲ²は水素である。Ｒ¹が置換されたテトラゾール環である場合、その置換基は好ましくはトリフルオロメチルまたは好ましくはメチル基である。Ｒ¹が１位で分子の残りの部分に付加したテトラゾール環である場合、置換基は、存在する場合、テトラゾール環の５位に付加しているのが好適である。Ｒ¹が５位で分子の残りの部分に付加したテトラゾール環である場合、置換基は、存在する場合、テトラゾール環の１位に付加しているのが好適である。Ｒ¹が２位で分子の残りの部分に付加したテトラゾール環である場合、テトラゾール環は置換されてなく、ｘが１であるのが好ましい。本発明のさらに別の態様では、一般式（Ｉ）に関して、Ｒ¹が上記の複素環である場合、その複素環は好ましくはテトラゾール環であり、より好ましくはメチル基で置換されたテトラゾール環である。Ｒ¹は、窒素原子を介して、例えば１位にある窒素原子を介して、ベンゾフラン環の５位に直接付加した（すなわちｘがゼロである）テトラゾール環であるのが好ましい。Ｒ¹は、好ましくは空いた炭素原子上で、すなわち５位置で、メチル基により置換されたＮ−結合テトラゾール環である。式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒが水素原子であり、Ｒ¹が、好ましくはトリフルオロメチル、またはより好ましくはメチル基で置換されたテトラゾール環であり、好ましくはＮ−結合テトラゾール環、好ましくは１位置で窒素原子を介して結合したテトラゾール環であり、好ましくはメチル基で置換されたＮ−結合テトラゾール環であり、メチル基は好ましくは空いた、すなわち５位の炭素原子に付加し、ｘがゼロであり、Ｒ²がフッ素原子、例えばメタまたは好ましくはパラ位にあるフッ素原子であり、より好ましくはＲ²が水素原子である化合物である。本発明で好適な化合物は、シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピリジン−４−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−フラン−３−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピリミジン−５−イル −ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。また、シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピリジン−３−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピリジン−２−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミンも好適である。その他の化合物は、［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イル］−［５−（２ −メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン、５−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７ −イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７ −イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４ −イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン、シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピラジン−２−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、４−｛７−［（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）−メチル］− ベンゾフラン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド、４−｛７−［（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）−メチル］− ベンゾフラン−５−イル｝−ピリジン−２−カルボニトリル、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−ピリジン−４−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、［５−（２−メチルーピリジン−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］ −（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、［６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、（５−イソオキサゾール−４−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ −フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−テトラゾール−２−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−テトラゾール−１−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７ −イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、［５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、（５−オキサゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−チアゾール−２−イル −ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、（５−ピラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、（５−イミダゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。本発明で好ましい化合物は、［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−テトラゾール−１−イル −ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−［５−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン、［５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［（２Ｓ，３Ｓ）−フェニル−ピペリジン−３−イル］−アミン、［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［（２Ｓ，３Ｓ）−２−フェニル−ピペリジン−３ −イル］−アミン、シス−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン、［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、（５−フェニル−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−［５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン、（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン、［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イル］−アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。本発明の特に好ましい化合物は、［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ −イル）−アミン、およびそれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物である。本発明の化合物は、生体内ならびに試験管内における、サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めとするタキキニンのアンタゴニストであり、したがって、サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めとするタキキニンにより媒介される(mediated)症状の治療に使用される。本発明の化合物は、試験管内で、Ｕ−３７３ＭＧヒトのアストロサイトーマ細胞の細胞膜中でＮＫ₁受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を移動させる能力により決定されるＮＫ₁受容体結合アフィニティー（親和力）を有する。Ｕ−３７３ＭＧ膜（試験管あたり２５〜３５μgタンパク質）を調製し、［３Ｈ］−ＳＰ（０．６〜０．８nM）で２０℃で４０分間インキュベートした。非特異的結合が、１μM（＋）ＣＰ−９９，９９４の存在下で残留するものとして確認された。ＮＫ₁受容体結合親和力は、この化合物の、インビトロにおける、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞膜中で発現した組換えヒトＮＫ₁受容体から［３Ｈ］−サブスタンスＰ（ＳＰ）を移動させる能力によっても決定されている。ＣＨＯ膜（試験管あたり３〜５μgタンパク質）を調製し、［３Ｈ］−ＳＰ（０．６〜０．８nM）で２０℃で４０分間インキュベートした。非特異的結合が、１ μM（＋）ＣＰ−９９，９９４の存在下で残留するものとして確認された。本発明の化合物は、例えばそれらの、フェレットで放射線により誘発される嘔吐を抑制する能力により、嘔吐抑制活性を有することが示されている。この嘔吐のモデルでは、全身照射（２Grey≡２００Rads）から約２０分後に嘔吐の開始が始まる。供試化合物は照射の直後に投与（例えば腹腔内(i.p.)、経口(p.o.)、静脈内(i.v.)、皮下(s.c.)）し、その嘔吐に対する効果は、適当な対照との比較により決定される。嘔吐抑制活性は、シスプラチンおよび吐根(ipecacuanha)の様な他のエメトゲンを使用して立証することもできる。本発明の化合物は、上記の試験で、０．３〜３mg／kg s.c．の投与量で、放射線により誘発される嘔吐を抑制することが示されている。本発明の化合物は、強力で特異的なＮＫ₁アンタゴニストである。さらに、本発明の化合物は、良好な経口バイオアベイラビリティーを示し、有利な作用持続期間を有する。本発明の化合物は、鎮痛薬として有用であり、特に手術後の痛みの様な外傷性の痛み、腕神経叢の様な外傷性剥離、慢性的な痛み、例えば骨関節炎、変形関節炎または乾癬様関節炎で起こる様な関節の痛み、神経痛、例えばヘルペス後の神経痛、三叉神経痛、分節または肋間神経痛、繊維筋痛症、カウザルギー、末梢神経病、糖尿病性神経病、化学療法により引き起こされた神経病、エイズに関連する神経病、後頭神経痛、顔面神経痛、舌咽神経痛、反射交感神経ジストロフィー、幻想肢痛、各種の頭痛、例えば偏頭痛、急性または慢性緊張頭痛、側頭下顎骨痛、上顎洞痛、複合頭痛、歯痛、癌痛、内臓に起因する痛み、胃腸痛、神経絞扼性痛、スポーツ傷害痛、月経困難、月経痛、髄膜炎、クモ膜炎、筋骨格痛、腰痛、例えば脊髄狭窄、円板脱出、座骨神経痛、アンギナ、強直性脊髄関節炎、通風、火傷、瘢痕痛、痒み、および視床痛、例えば発作後の視床痛の治療に用いることができる。本発明の化合物は、抗炎症剤としても有用であり、特に喘息、インフルエンザ、慢性気管支炎および変形関節炎における炎症の治療に、胃腸管の炎症病、例えばクローン病、潰瘍性大腸炎、炎症性の腸病および非ステロイドおよびステロイド系抗炎症剤により引き起こされた損傷、皮膚の炎症病、例えばヘルペスおよび湿疹、膀胱の炎症病、例えば膀胱炎および切迫失禁、および眼および歯の炎症の治療に有効である。本発明の化合物は、アレルギー性疾患、特に皮膚のアレルギー性疾患、例えばじんま疹、および気道のアレルギー性疾患、例えば鼻炎、の治療にも有効である。本発明の化合物は、ＣＮＳ異常、特に精神病、例えば精神分裂病、躁病、痴呆または他の認識異常、例えばアルツハイマー病、不安、エイズ関連痴呆、糖尿病性神経症、多発性硬化症、鬱病、パーキンソン病、および薬物依存または濫用に効果があり、また、本発明の化合物は筋肉弛緩剤および鎮痙剤としても有用である。本発明の化合物は、嘔吐、すなわち悪心、吐き気および嘔吐の治療にも有用である。嘔吐には、急性嘔吐、遅延嘔吐および予期嘔吐がある。本発明の化合物は、誘発された嘔吐に用いることができる。例えば、嘔吐は癌の化学療法剤の様な薬剤、例えばアルキル化剤、例えばシクロホスファミド、カルムスチン、ロムスチンおよびクロラムブシル、細胞毒性抗生物質、例えばダクチノマイシン、ドキソルビシン、ミトマイシン−Ｃおよびブレオマイシン、抗代謝物、例えばシタラビン、メソトレキセートおよび５−フルオロウラシル、ビンカアルカロイド、例えばエトポシド、ビンブラスチンおよびビンクリスチン、その他、例えばシスプラチン、ダカルバジン、プロカルバジンおよびヒドロキシ尿素、およびそれらの組合せ、放射線宿酔、放射線治療、例えば癌の治療における胸部または腹部の照射、毒物、毒素、例えば代謝異常または感染、例えば胃炎、に起因する毒素、あるいは細菌またはウイルス性胃腸感染の際に放出される毒素、妊娠、前庭異常、例えば動揺病、眩暈、めまいおよびMeniere 病、術後病、胃腸障害、胃腸能動性低下、内臓痛、例えば心筋梗塞または腹膜炎、偏頭痛、頭蓋間圧増加、頭蓋間圧低下（例えば高度病）、麻薬鎮痛剤、例えばモルヒネ、および胃−食道還流病、および消化不良、暴飲暴食、酸性胃、酸胃、虫酸／吐出、胸焼け、例えば精神的胸焼け、夜間胸焼け、および食事により誘発される胸焼け、および消化不良により引き起こされることがある。本発明の化合物は、過敏性腸症候群の様な胃腸障害、乾癬、掻痒症および日焼け、血管痙攣病、例えばアンギア、血管頭痛およびReynaud 病、大脳虚血、例えばクモ膜下出血に続く脳血管攣縮、fibrosing およびコラーゲン病、例えば強皮症および好酸性肝蛭病、免疫強化または低下に関連する病気、例えば全身系紅斑性狼瘡およびリュウマチ性の病気、例えば繊維組織炎、および咳の治療にも有効である。本発明の化合物は、特に嘔吐、偏頭痛の治療に、および鎮痛剤として使用される。したがって、本発明は、治療、特にヒト医療における治療に使用する、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を提供する。本発明の別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を、サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めとするタキキニンにより媒介される症状の治療に使用するための医薬品の製造に使用する。別の態様では、人間を含む哺乳動物の治療方法、特にサブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めとするタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含んでなる方法を提供する。無論、治療には、予防ならびに確立した症状の緩和も含まれる。式（Ｉ）の化合物は、そのままの薬品としても投与できるが、活性成分は製薬として与えるのが好ましい。したがって、本発明は、少なくとも１種の式（Ｉ）の化合物またはそれらの薬学的に許容される塩を含んでなり、いずれかの都合の良い経路で投与する様に処方した医薬組成物も提供する。その様な組成物は、好ましくは医療、特にヒト医療に使用する様に設計された形態であり、１種以上の薬学的に許容されるキャリヤーまたは賦形剤を使用して通常の方法で都合良く処方することができる。例えば、式（Ｉ）の化合物は、経口、経頬（バッカル）、非経口、局所（眼および鼻を含む）、蓄積または直腸内投与する様に、あるいは吸入または通気（口または鼻を通して）により投与する形態で処方することができる。経口投与には、医薬組成物は、例えば通常の手段で、結合剤（例えば予備ゼラチン化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）の様な薬学的に許容される賦形剤、充填剤（例えばラクトース、ミクロクリスタリンセルロースまたはリン酸水素カルシウム）、潤滑剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプンまたはナトリウムデンプングリコレート）、または湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を使用して製造した錠剤またはカプセルの形態を取ることができる。錠剤は、この分野で良く知られた方法により被覆することができる。経口投与するための液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を取るか、使用前に水または他の適当な媒体と混合するための乾燥製品として製造することができる。その様な液体製剤は、通常の手段で、懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素化した食用指肪）、乳化剤（例えばレシチンまたはアラビアゴム）、非水性媒体（例えばアーモンド油、油状エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）、および保存剤（例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸）の様な薬学的に許容される添加剤を使用して製造することができる。製剤は適宜、緩衝塩、香料、着色剤および甘味料を含むことができる。経口投与するための製剤は、活性化合物を制御しながら放出する様に処方するのが好ましい。経頬投与には、組成物は、通常の様式で製造された錠剤またはロゼンジの形態を取ることができる。本発明の化合物は、ボーラス注入または持続注入による非経口投与用に処方することができる。注入用の処方は、単位投与量形態、例えばアンプルまたは複数投与容器で、保存剤を加えて形成することができる。組成物は、油状または水性媒体中の懸濁液、溶液またはエマルションの様な形態を取り、懸濁剤、安定剤および／または分散剤の様な処方添加剤を含むことができる。あるいは、活性成分は、使用前に適当な媒体、例えば無菌の、発熱物質を含まない水と混合するための粉末の形態でよい。本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、ペッサリー、エーロゾルまたはドロップ（例えば点眼、点耳または点鼻）の形態で局所投与する様に処方することができる。軟膏およびクリームは、例えば水性または油状ベースに適当な増粘剤および／またはゲル化剤を加えて処方することができる。眼に投与するための軟膏は、殺菌した成分を使用して無菌様式で製造することができる。ローションは、水性または油状ベースで処方し、一般的に１種以上の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤、または着色剤も含むことができる。ドロップは、水性または非水性ベースおよび１種以上の分散剤、安定剤、可溶化剤または懸濁剤も含んでなることができる。ドロップは、保存剤も含むことができる。本発明の組成物は、例えばココアバターまたは他のグリセリドの様な通常の座薬ベースを含む座薬または保持浣腸の様な直腸組成物に処方することもできる。本発明の化合物は、デポ製剤としても処方することもできる。その様な長時間作用する製剤は、埋め込み（例えば経皮的または筋肉内）により、または筋肉内注射により投与することができる。例えば、本発明の化合物を、適当な重合体または疎水性材料（例えば使用可能な油中のエマルションとして）またはイオン交換樹脂と共に、または難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として処方することができる。鼻内投与するには、本発明の化合物を適当な計量または単位投与量装置を経由して投与するための溶液として、または適当な配量装置を使用して投与するのに好適な担体との粉末混合物として処方することができる。本発明の化合物の提案する投与量は、１日あたり０．０５mg／kg〜約４００mg ／kg体重である。無論、患者の年齢および状態に応じてこの投与量に日常の変化をもたせることは必要であろうし、正確な投与量は担当する医師または獣医の指導により最終的に決定する。投与量は、投与経路および選択する特定の化合物によっても異なる。式（Ｉ）の化合物は、所望により、１種以上の治療薬と共に投与し、通常の様式で都合の良い経路により投与する様に処方することができる。適切な投与量は、当業者なら容易に決定することができる。例えば式（Ｉ）の化合物は、メチルプレドニソロンまたはデキサメタソンの様な全身系抗炎症コルチコステロイド、またはオンダンセトロン、グラニセトロンまたはメトクロプラミドの様な５ＨＴ₃ アンタゴニストとの組合せで投与することができる。サブスタンスＰ、その他のニューロキニンを始めとするタキキニンのアンタゴニスト、例えば式（Ｉ）の化合物は、エフェドリン、プソイドエフェドリンおよびオキシメタゾリンの様な交感神経興奮剤との組合せで投与することもできる。式（Ｉ）の化合物、およびそれらの塩および溶媒和物は、以下に概要を説明する一般的な方法により製造することができる。以下の説明では、基Ｒ、Ｒ¹およびＲ²およびｘは、他に指示がない限り、式（Ｉ）の化合物に関して前に定義した通りである。一般的な方法（Ａ）では、式（Ｉ）の化合物は、式(II)の化合物を、式(III)の化合物と反応させ、中間体イミンを形成し、これを必要であれば分離し、続いてこのイミンを、金属水素化物、例えば水素化ボラン、水素化アラン、または水素化リチウムアルミニウムまたは水素化ホウ素アルミニウムのような金属水素化物錯体、または硫化メチルボラン、９−ボラビシクロノナン（９−ＢＢＮ）、トリエチルシラン、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、等の有機金属錯体、の様な適当な金属還元剤を使用して還元する。あるいは、例えば適当な溶剤、例えばエタノール中の白金触媒を使用して触媒による水素化を行なうことができる。縮合反応は、アルコール（例えばメタノール）、芳香族炭化水素（例えばベンゼン、トルエンまたはキシレン）または塩素化炭化水素（例えばジクロロメタンまたはジクロロエタン）の様な適当な溶剤中、常温〜反応媒体の還流温度で行なうのが有利である。反応は好ましくは、触媒量のｐ−トルエンスルホン酸または酢酸の様な適当な酸性縮合剤、および／または分子篩の様な脱水剤の存在下で行なうか、または反応をDean-Stark条件下で行なうこともできる。還元工程は、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、ジクロロメタンまたはジクロロエタンの様な塩素化炭化水素、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび１，２−ジメトキシエタンの様なエーテル、およびエタノールの様なアルコール、などの適当な溶剤中、０℃〜反応媒体の還流温度で行なうのが有利である。工程（Ａ）は、縮合反応がシアノ水素化ホウ素ナトリウムまたはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムの存在下で行なわれる場合、中間体イミンを分離せずに、１工程で行なうことができる。式(III)の化合物は、式(IV) の化合物を、通常の手順により、例えばジメチルスルホキシド中、重炭酸ナトリウムまたは炭酸ナトリウムで高温で処理することにより製造できる。あるいは、式(IV)の化合物を、水酸化ナトリウムの様な塩基で処理し、続いて例えば二酸化マンガンを使用して酸化することにより、反応を行なうこともできる。式(IV)の化合物は、式（Ｖ）の化合物を、通常の手順により、例えばＮ−ブロモスクシンイミドおよび過酸化ベンゾイルを使用して臭素化することにより製造できる。式（Ｖ）の化合物は、式(VI) の化合物を、通常の手順により、例えばポリリン酸を使用して環化することにより製造できる。あるいは、式（Ｖ）の、Ｒが水素であり、Ｒ¹がＮ結合したテトラゾール環であり、ｘがゼロである化合物は、５−アミノ−７−メチルベンゾフランをオルトギ酸トリエチルおよびナトリウムアジドと反応させることにより製造するできる。式(VI)の化合物は、式(VII) の化合物を、通常の手順により、塩基の存在下で、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタールと反応させることにより製造できる。あるいは、式(III)の、Ｒが水素であり、Ｒ¹が、トリフルオロメチル基で置換されたＮ結合テトラゾール環であり、ｘがゼロである化合物は、５−アジド−７ −［１，３］ジオキサン−５−イル−ベンゾフランを、トリフルオロメチル置換されたアセトニトリルと高温高圧で反応させ、続いて保護基を外すことにより製造できる。５−アジド−７−［１，３］ジオキサン−５−イル−ベンゾフランは、Huber ，M.L．およびPinhey，J.T.により、J．Chem．Soc．Perkin Trans．1，1990，72 1に記載されている方法により、ビス（アセトキシ）−７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−プラムバニルエステルから製造できるが、この物質は、Kozyord，R.P．、Morgan J．およびPinhey，J.T.により、Au st ．J．Chem ．1985，38，1147に記載されている方法により製造することができる。別の一般的方法（Ｂ）では、式（Ｉ）の化合物は、式(VIII) （式中、Ｘはハロゲン、すなわち臭素またはヨウ素、原子またはそれらの保護された基の様な適当な離れていく基である）の化合物を、式(IX) Ｒ¹−（ＣＨ₂）_x−Ｙ (IX) （式中、ＹはＢ（ＯＨ）₂、またはＳｎ（アルキル）₃、例えばＳｎ（Ｍｅ）₃またはＳｎ（Ｂｕ）₃、を表し、Ｒ¹およびｘは上に定義した通りである）の化合物と反応させ、続いて保護基を外すことにより製造できる。ＹがＢ（ＯＨ）₂である場合、工程（Ｂ）は、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）の様なパラジウム（０）触媒の存在下で行なう。この反応は、エーテル（例えばジメトキシエタン）の様な適当な溶剤中、高温で行なうのが有利である。ＹがＳｎ（アルキル）₃である場合、工程（Ｂ）は、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）の様なパラジウム（II）触媒の存在下で行なう。この反応は、芳香族炭化水素エーテル（例えばトルエン）の様な適当な溶剤中、高温で行なうのが有利である。式(VIII)の化合物は、式(II)の化合物を式（Ｘ）（式中、Ｘは上に定義した通りである）の化合物と、工程（Ａ）に関して上に記載した条件下で反応させることにより製造できる。式（Ｘ）の化合物は、式(III)の化合物に関して説明した方法と同様の方法により製造することができる。さらに、式(III)の化合物は、工程（Ｂ）に関して説明したのと類似の条件下で製造できる。例えば、式(XI) （式中、Ｙは上に定義した様に、例えばＳｎ（アルキル）₃である）の化合物を式(XII) Ｒ¹−（ＣＨ₂）_x−Ｘ (XII) （式中、Ｘは上に定義した通りである）の化合物と、式(XIII)および(IX)の化合物の反応に関して記載した様な適当な条件下で反応させ、続いて保護基を外せばよい。無論、上記の転化において、好ましくない副反応を避けるためには、問題とする化合物の分子中にある敏感な基はすべて保護することが必要であるか、または望ましい。例えば、窒素原子は、例えばアシル（例えばｔ−ブチルオキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル）基で保護する必要があろう。保護および脱保護は、通常の技術、例えば T．W．GreenおよびP G M Wutsによる″Protective Groups in Organic Synthesis 2nd Ed.″(John Wiley and Sins ,1991)に記載されている、および下記の実施例に記載されている様な技術を使用して行なうことができる。式(III)、(IV)、（Ｖ）、(VI)、(VIII)および（Ｘ）の化合物は新規であり、本発明の別の態様を形成する。式(II)、(VII)、(IX)、(XI)および(XII)の化合物は、公知であるか、または類似の化合物の製造に関して公知の従来の方法により製造することができる。式（Ｉ）の化合物を塩、例えば薬学的に許容される塩、として分離したい場合、これは、遊離塩基の形態にある式（Ｉ）の化合物を適切な量の適当な酸と、アルコール（例えばエタノールまたはメタノール）、エステル（例えば酢酸エチル）またはエーテル（例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン）の様な適当な溶剤中で反応させることにより達成できる。薬学的に許容される塩は、通常の方法を使用して、式（Ｉ）の化合物の、他の薬学的に許容される塩を含む他の塩からも製造することができる。式（Ｉ）の化合物は、適当な溶剤から結晶化することにより、または適当な溶剤を蒸発させて対応する溶媒和物を形成することにより、溶剤分子と会合した形態で容易に分離することができる。一般式（Ｉ）の化合物の特定の鏡像異性体が必要である場合、これは例えば、通常の技術を使用して式（Ｉ）の化合物の対応する鏡像異性体混合物を分割することにより得ることができる。例えば、一例では、適切な光学活性の酸を使用し、一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体混合物との塩を形成する。得られた異性体塩の混合物を、例えば分別結晶によりジアステレオ異性体塩に分離し、そこから一般式（Ｉ）の化合物の必要とする鏡像異性体を、必要な遊離塩基に転化することにより分離することができる。あるいは、ここに記載する一般的な方法のいずれかを使用し、適当な光学活性の中間体から一般式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体を合成することができる。式(II)の光学活性中間体をその鏡像異性体混合物から製造するための特に好適な経路は、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸を使用して分別結晶することである。例えば、中間体(II)のシス（Ｓ，Ｓ）形は、その鏡像異性体混合物（例えばラセミ混合物）を、水性アルコール、例えば水性エタノール、の様な適当な溶剤中で、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル −ベンゾイルオキシ）−コハク酸で分別結晶させ、得られた塩を分離し、それを、通常の手順、例えば水性アンモニアを使用して対応する光学活性の遊離塩基に転化することにより、得られる。一般式（Ｉ）の化合物の特定のジアステレオ異性体は、通常の方法により、例えば個々に記載する方法のいずれかを使用して適当な非対称性の出発物質から合成することにより、または一般式（Ｉ）の化合物の異性体の混合物を適当なジアステレオ異性体の誘導体、例えば塩、に転化し、次いでその塩を通常の手段により、例えばクロマトグラフィーまたは分別結晶により分離することにより、得ることができる。あるいは、ジアステレオ異性体は、さらに誘導体化することなく、分離することもできる。標準的な分割方法は、例えばE.L．Elielによる″Stereochemistry of Carbon Compounds″(McGraw Hill，1962)およびS.H．Wilenによる″Tables of Resolvin g Agents″に記載されている。上記の様々な一般的方法は、必要とする化合物を段階的に形成する際に、いずれかの段階において所望の基を導入するのに有用であるが、無論、これらの一般的な方法は、その様な多段階製法において様々に組み合わせることもできる。無論、多段階製法における反応の順序は、使用する反応条件が最終生成物に望まれる分子中の基に悪影響を及ぼさない様に選択すべきである。下記の中間体および実施例により本発明をさらに説明するが、これらは本発明を制限するものではない。温度はすべて℃で表示する。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）は、シリカ(Merck 9385)上で行なった。他に指示がない限り、「乾燥」は硫酸ナトリウムによる乾燥を意味する。エーテルの略称はジエチルエーテルを意味する。中間体１４−ブロモ−１−[(２，２−ジメトキシエチル)オキシ]−２−メチルベンゼン４−ブロモ−２−メチルフェノール（５ｇ）、ブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール（３．８ml）および水酸化カリウム（３．０ｇ）をジメチルスルホキシド（１５ml）に入れた混合物を２ 1/2時間還流加熱した。冷却した混合物に水（５０ml）を加え、次いでこれをエーテル（４×５０ml）で抽出した。抽出物を５Ｎ水酸化ナトリウム（５０ml）および食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、次いで真空中で蒸発させ、標題化合物を褐色のオイル（６ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ．エーテル−ヘキサン１：１０、Ｒｆ０．２２。中間体２５−ブロモ−７−メチルベンゾフラン４−ブロモ−１−[(２，２−ジメトキシエチル)オキシ]−２−メチルベンゼン (５ｇ）をトルエン（５ml）に入れた溶液を、還流しているポリリン酸（２ｇ）およびトルエン（２０ml）の混合物に加え、得られた暗色の混合物を４時間還流加熱した。冷却した混合物から溶剤をデカンテーションし、さらにトルエン（２ ×２０ml）で洗浄した。残留物を２Ｎ炭酸ナトリウム（２０ml）に溶解させ、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。一つに合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させた有機相を真空中で蒸発させ、暗色の残留物をKugelrohr 蒸留（８mbar、１５０°）により精製し、出発物質と生成物の混合物を無色オイルとして得た。混合物を、ジクロロメタン−ヘキサン（１：３）で溶離させるＦＣＣで精製し、標題化合物をオイル（１．３３ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ジクロロメタン−ヘキサン１：３、Ｒｆ０．２５。中間体３５−ブロモ−７−ブロモメチル−ベンゾフラン５−ブロモ−７−メチル−ベンゾフラン（１．０１ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．０４ｇ）および過酸化ベンゾイル（５８mg）を四塩化炭素（１０ml ）に入れた混合物を、２５０Ｗタングステン電球の下で４時間還流加熱した。さらに過酸化ベンゾイル（５８mg）を加え、加熱および照射を合計９時間続行した。反応混合物を冷却し、クロロホルム（３０ml）で希釈し、２Ｎ水酸化ナトリウム（４０ml）、次いで食塩水（４０ml）で洗浄した。有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、標題化合物を褐色のオイル（１．５７ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ヘキサン、Ｒｆ０．２７。中間体４（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノール５−ブロモ−７−ブロモメチル−ベンゾフラン（１．５０ｇ）を１，４−ジオキサン（１０ml）および２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ml）に入れ、４時間還流加熱し、次いで室温で１８時間放置した。反応混合物をクロロホルム（２×３０ml ）で抽出し、有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させてオレンジ色のオイル（１．１０ｇ）を得た。ヘキサン−酢酸エチル（２：１）で溶離させるＦＣＣで精製し、標題化合物を黄色の固体（３５９mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ヘキサン−酢酸エチル２：１、Ｒｆ０．２０。中間体５５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イル）−メタノール（３２７mg）を１，４ −ジオキサン（２０ml）に入れた溶液を二酸化マンガン（３７１mg）で処理し、２時間還流加熱した。反応混合物を濾過し、ケーキをクロロホルム（３０ml）で洗浄し、濾液を一つに合わせて真空中で蒸発させ、標題化合物をオレンジ色の固体（３０９mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ．ヘキサン−酢酸エチル２：１、Ｒｆ０．３４。中間体６シス−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン、二塩酸塩シス−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン（２４２mg）、５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２８６mg）、および酢酸（８９mg）を無水ジクロロメタン（２０ml）に入れた溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３９５mg）で処理し、室温で１８時間攪拌した。８％重炭酸ナトリウム（１５ ml）を加え、反応混合物を1/2 時間攪拌し、相を分離させ、水相をクロロホルム（２０ml）で抽出した。一つに合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて黄色のオイルを得た。ジクロロメタン−エタノール−アンモニア（２００：８：１）で溶離させるＦＣＣで精製し、透明なオイル（３９２mg）を得た。このオイルをエタノール（３０ml）に再度溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、溶剤を真空中で除去し、白色の粉末を得た。イソプロパノール−エタノールから再結晶化させることにより、標題化合物を綿毛状の白色粉末（２６６ mg）、融点２６４〜２６５°、として得た。同様にして下記の物質を製造した。中間体７１−［７−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ−メチル）ベンゾフラン−５−イル］−ビカルバミン酸ジ−ｔ−ブチルエステルを黄色のガム（５６７mg）としてＴ．ｌ．ｃ．ＳｉＯ₂（ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（２００：８：１）、Ｒｆ０．３２。３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（２４４mg）および１−（７−ホルミル−ベンゾフラン−５−イル）−ビカルバミン酸ジ−ｔ−ブチルエステル（４７３mg）から。中間体８シス−３−［（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルエステルシス−（５−ブロモ−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン、二塩酸塩（１．６９ｇ）をジクロロメタン（５０ml）に入れた溶液を、エチルジイソプロピルアミン（２７０ml）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．８４ｇ）で順次処理し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ炭酸ナトリウム（８０ml）で洗浄し、乾燥させ、濾過紙、濾液を真空中で蒸発させ、黄色のオイルを得た。ヘキサン−酢酸エチル（４：１）で溶離させるＦＣＣにより精製し、標題化合物を黄色のガム（２．７０ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃヘキサン−酢酸エチル１：１、Ｒｆ０．４７中間体９１−メチル−５−トリブチルスタナニル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール（０．２５ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１．５ml）に入れた溶液を、窒素雰囲気中、４時間かけて、ｎ −ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、２ml）およびテトラヒドロフラン（５ ml）の冷却（ドライアイス−アセトン）混合物に攪拌しながら加えた。４０分後、トリブチルクロロスタナン（０．８７ml）を２分間かけて加えた。さらに１０分後、冷却浴を取り外し、混合物を室温に温めた。混合物を食塩水（３０ml）で希釈し、酢酸エチル（４０ml）で抽出した。抽出物を食塩水（２０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶剤を真空中で除去し、無色のオイル（１．５ｇ）を得た。エーテル−ヘキサン、次いでエーテルで溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を無色のオイル（０．７２５ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）Ｅｔ2 Ｏ、Ｒｆ０．４８中間体１０５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イル）ベンゾフラン−７−カルバルデヒド５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（０．３１５ｇ）、１−メチル−５−トリブチルスタナニル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール（０．５２５ｇ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（０．０５ｇ）をトルエン（７ml）に入れた混合物を窒素雰囲気中で攪拌しながら５時間還流させた。冷却した混合物を８％重炭酸ナトリウム（３０ml）で希釈し、酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。一つに合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、溶剤を真空中で除去し、黄色の固体（０．８ｇ）を得た。酢酸エチル−ヘキサン、次いで酢酸エチルで溶離させるＦＣＣで精製することにより、クリーム色の固体が得られたので、これを酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物を淡緑色結晶（０．１８ｇ）、融点１８０〜１８２°、として得た。中間体１１５−アセチル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２．００ｇ）、１−エトキシ−１−トリブチルスタナニルエテン（３．５３ｇ）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（６３mg）を無水トルエン（４ml）に入れた混合物を窒素雰囲気中で１８時間還流加熱した。さらにパラジウム触媒（６３mg）を加え、さらに６時間灌流加熱を続けた。反応混合物を冷却し、エーテル（４０ ml）で希釈し、Hyflo のプラグを通して濾過した。濾液を塩酸（５０ml、２Ｍ）、続いて食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮し、オレンジ色のオイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を黄色粉末（１．２１ｇ）、融点９１〜９３°、として得た。中間体１２１−（７−［１，３−］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−４ −トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール密閉した容器中で、５−アジド−７−［１，３］ジオキサン−５−イル−ベンゾフランおよび１−トリメチルシリルエチレン（２ml）の溶液を攪拌しながら２４時間９０°に加熱した。この溶液を冷却し、蒸発させた。残留オイルを、ヘキサン−エーテル３：２で溶離させるＦＣＣで精製し、標題化合物をほとんど無色のオイル（１８７mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン−エーテル３：２、Ｒｆ０．１５中間体１３５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド１−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−４ −トリメチルシラニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（１８０mg）を、水酸化カリウム（０．１ｇ）、水（１０ml）およびメタノール（１０ml）に入れた溶液を室温で１８時間攪拌した。溶剤を除去し、水（１０ml）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ml）で抽出した。有機抽出物を水（１０ml）で洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残留オイルを塩酸（２Ｍ、１０ml）およびテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解させ、７０°で３０分間攪拌した。この溶液を冷却し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（３×２０ml）で抽出した。一つに合わせた抽出物を乾燥させ、蒸発させ、標題化合物を淡いクリーム色の固体（７４mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）エーテル−ヘキサン１：１、Ｒｆ０．１５中間体１４１−（７−［１，３−］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−ビカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル５−ブロモ−７−［１，３］ジオキサン−２−イルベンゾフランの溶液（無水エーテル（８０ml）中２．００ｇ）を−１００℃に冷却し、温度を＜−１００° に維持するために、ｔｅｒｔ−ブチルリチウムの溶液（９２ml、ペンタン中１．７Ｍ）を滴下して処理した。オレンジ色のスラリーを−１００°〜−９５°で２５分間攪拌し、固体のジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（１．７２ｇ）を加え、スラリーを−１００°〜−９５°で０．５時間攪拌し、次いで２時間かけて室温に温めた。飽和した塩化アンモニウム溶液（４０ml）を加え、相を分離させ、有機相を食塩水（７５ml）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、オレンジ色のガム（３．５２ｇ）を得た。ヘキサン−酢酸エチル（３：１）で溶離させるＦＣＣで精製し、標題化合物を黄色の発泡物（１．４８ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル３：１、Ｒｆ０．１０中間体１５１−（７−ホルミル−ベンゾフラン−５−イル）−ビカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ −ブチルエステル１−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−ビカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１mg）をアセトン（５ml）および水（１ml）に入れた溶液を４−メチルフェニルスルホン酸ピリジニウム（５mg ）で処理し、１６時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、溶剤を真空中で除去し、残留物を水（１０ml）で希釈し、クロロホルム（２×１０ml）で抽出した。一つに合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、標題化合物を透明なオイル（４１mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂（ヘキサン：酢酸エチル、２：１）、Ｒｆ０．３４中間体１６１−（７−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）−エタノン５−アセチル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（４７１mg）を無水トルエン（４０ml）に入れた溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．１２ｇ）で処理し、５．５時間還流加熱した。反応混合物を８％重炭酸ナトリウム（４０ml）中に注ぎ込み、相を分離させた。水相を酢酸エチル（４０ml）で抽出し、一つに合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、黄色のガムを得た。ヘキサン：酢酸エチル（２：１→１：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を淡黄色オイル（２７５mg）として得たが、これは徐々に固化した。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂（ヘキサン：酢酸エチル、１：１）、Ｒｆ０．２６中間体１７［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イル］メタノール１−（７−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−５−イル）一エタノン（２５０ mg）およびナトリウムアジド（０．６８ｇ）をアセトニトリル（４０ml）に入れた溶液を四塩化チタン（０．２９ml）で処理し、１．５時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、２Ｎ塩酸（４０ml）で処理し、酢酸エチル（２×４０ml）で抽出した。有機相を乾燥させ、一つに合わせ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、黄色のオイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（１：３）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を透明なガム（１３１mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂（ヘキサン：酢酸エチル、１：３）、Ｒｆ０．１４中間体１８５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イル］メタノール（１２４mg）および二酸化マンガン(IV)（１４０mg）を１，４−ジオキサン（５ml）に入れ、１８時間還流加熱した。さらに二酸化マンガン(IV)（２１０mg）を加え、加熱を２時間続行した。反応混合物をHyflo のプラグを通して濾過し、パッドをクロロホルム（２０ml）で洗浄し、濾液を真空中で蒸発させ、標題化合物を白色粉末（７７mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂（ヘキサン：酢酸エチル、１：３）、Ｒｆ０．２３中間体１９７−［１，３］ジオキサン−２−イル−５−トリメチルシリル−エチニル−ベンゾフラン密閉容器中で、５−ブロモ−７−［１，３］−ジオキサン−２−イルベンゾフラン（５００mg）をトリエチルアミンに入れた溶液を、その溶液を通して窒素を発泡させることにより１５分間脱気した。この溶液をトリメチルシラニルエチレン（３４６mg）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（３１mg ）およびヨウ化銅（１２mg）で処理した。容器を窒素で掃気し、密閉し、１００ ℃に４時間加熱した。冷却した容器を開き、反応混合物を塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（３１mg）およびヨウ化銅（１２mg）で処理した。次いで容器を窒素で掃気し、再度密閉し、１００℃にさらに１６時間加熱した。冷却した容器を開き、反応混合物をエーテル（２５ml）上に注ぎ、Hyflo を通して濾過し、真空中で蒸発させて黒色のオイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を黄／褐色の油状固体（３３０mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂ヘキサン：酢酸エチル、（２：１）、Ｒｆ０．５１中間体２０７−［１，３］ジオキサン−２−イル−５−エチニル−ベンゾフラン７−［１，３］ジオキサン−２−イル−５−トリメチルシリル−エチニル−ベンゾフラン（３３０mg）、および炭酸カルシウム（４０mg）を無水メタノールに入れた混合物を、室温で１時間攪拌した。溶剤を真空中で除去し、残留物を水（５０ml）で処理し、エーテル（３×７５ml）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を水酸化ナトリウム（５０ml、２Ｍ）で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させ、標題化合物を褐色のオイル（２４７mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂ヘキサン：酢酸エチル２：１、Ｒｆ０．４３中間体２１４−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ −［１，２，３］トリアゾール密閉容器中で、７−［１，３］ジオキサン−２−イル−５−エチニル−ベンゾフラン（２４７mg）およびトリブチルスタナニルアジド（７１７mg）の混合物を１４０°で２４時間加熱した。ヘキサン：酢酸エチル２：１で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を黄色のオイル（８０mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂ヘキサン：酢酸エチル（２：１）、Ｒｆ＝０．１２中間体２２５−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド４−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール（８０mg）を塩酸（２Ｍ、１０ml）およびテトラヒドロフランに入れた溶液を０．５時間還流加熱した。冷却した反応混合物を水酸化ナトリウム（２５ml、２Ｍ）で処理し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出した。一つに合わせた有機抽出物を乾燥させ、真空中で蒸発させることにより、標題化合物を黄／オレンジ色の固体（６０mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂ヘキサン：酢酸エチル（２：１）、Ｒｆ＝０．１４同様にして下記の物質を製造した。中間体２３５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドを黄色のオイル（１３５mg）として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル１：３、Ｒｆ０．３５−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−１− メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（１７１mg）から。中間体２４５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１８９mg）。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル２：１、Ｒｆ０．３１−ベンゼンスルホニル−４−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３００mg）から。中間体２５５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７− カルバルデヒド（４０mg）。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア２００：８：１、Ｒｆ０．２６１−ベンゼンスルホニル−４−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（８０mg）から。中間体２６５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（７４mg）。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア２００：８：１、Ｒｆ０．５５−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−１− メチル-１Ｈ−イミダゾール（１１８mg）から。中間体２７５−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−１− メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールトリブチル−（７−［１，３］ジオキサン−２−イルベンゾフラン−５−イル）スタナン（８３９mg）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール（３９６mg）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II)（５９mg）を無水トルエン（１０ml）に入れた混合物を４２時間還流加熱した。次いで冷却した溶液をHyflo を通して濾過し、濾液を１０％フッ化カリウム溶液（３０ml）で洗浄した。有機相を食塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させ、黄色のオイルを得た。この粗製物質を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１→１：３）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を黄色オイル（１７１mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル１：３、Ｒｆ０．２９同様にして下記の物質を製造した。中間体２８５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７− カルバルデヒド（１５３mg）。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル２：１、Ｒｆ０．４７トリブチル−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−スタナン（１．４３ｇ）および４−ブロモ−３，５−ジメチル−イソオキサゾール（０．５１ｇ）から。中間体２９５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２８８mg）、黄色固体、融点１１９〜１１０℃として。１−メチル−５−トリブチルスタニル−１Ｈ−ピラゾール（８２６mg）および５ −ブロモ−ベンゾフラン−７−カルボキサルデヒド（５００mg）から。中間体３０５−チアゾール−２−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２００mg）、淡黄色固体、融点１００〜１０３℃として。５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（４００mg）および２−トリメチルスタナニルチアゾール（１．２２ｇ）から。中間体３１５−（３−ピリジル）−ベンゾフラン−７−カルボキサルデヒド（９０mg）、クリーム色固体、融点１００〜１０１°として。５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルボキサルデヒド（３００mg）および３−トリメチルスタナニルピリジン（４２０mg）から。中間体３２シス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−５−イル−ベンゾフラン−７− イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０mg）Ｔ．ｌ．ｃヘキサン−酢酸エチル１：３、Ｒｆ０．１３プラスシス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−５−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０mg）Ｔ．ｌ．ｃヘキサン−酢酸エチル１：３、Ｒｆ０．１２シス−３−［（５−ブロモベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル（６００mg）および５−トリブチルスタナニルピリジン（４５８ mg）から。中間体３３シス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−２−イル−ベンゾフラン−７− イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９３mg）、黄色オイルとして。Ｔ．ｌ．ｃヘキサン−酢酸エチル１：１、Ｒｆ０．３９シス−３−［（５−ブロモベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル（４０９mg）および２−トリブチルスタナニルピリジン（３３９ mg）から。中間体３４５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）ベンゾフラン−７−カルバルデヒドトリブチル（７−［１，３］ジオキサン−２−イルベンゾフラン−５−イル）スタナン（５１０mg）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール（２０４mg）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５９mg）を無水トルエン（７ml）に入れた混合物を１８時間加熱した。次いで冷却した溶液をHyflo を通して濾過し、濾液を１０％フッ化カリウム溶液（３０ml）洗浄した。有機層を食塩水（３０ml）で洗浄し、乾燥させ、真空中で蒸発させて黒色オイルを得た。このオイルを、ヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、無色のオイル（８０mg）を得た。このオイルをテトラヒドロフラン（５ml）に溶解させ、塩酸（２Ｍ、１０ml）で処理し、２時間還流加熱した。次いで冷却した反応混合物を水酸化ナトリウム（２Ｍ、２５ml）で処理し、酢酸エチル（３×５０ml）で抽出し、乾燥させ、真空中で蒸発させ、標題化合物を黄色固体（６９mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル１：１、Ｒｆ０．２同様にして下記の物質を製造した。中間体３５５−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−１− メチル−１Ｈ−イミダゾール（５４mg）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア２００：８：１、Ｒｆ０．１５トリブチル−（７−［１，３］ジオキサン−２−イルベンゾフラン−５−イル）スタナン（０．４０ｇ）および５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１３ｇ）から。中間体３６５−ブロモ−７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（４００mg）、４−メチルフェニルスルホン酸（０．３８ｇ）および１，３−プロパンジオール（１０ml）をトルエン（１５ml）に入れた混合物を、Dean-Stark装置で水を共沸除去しながら、１９時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、水（８０ml）で希釈し、トルエン（３０ml）で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過紙、濾液を真空中で蒸発させ、褐色のオイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（７：１→３：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を黄色固体（４２７mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂ヘキサン：酢酸エチル３：１、Ｒｆ０．３１中間体３７トリブチル−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）−スタナン５−ブロモ−７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン（３２９mg ）、ビス（トリブチルスタナン（１．８ml）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７２mg）を無水トルエン（１５ml）に入れた溶液を２時間還流加熱した。さらにパラジウム触媒（６７mg）を加え、２時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、１０％フッ化カリウム溶液（３０ml）で希釈し、 1/2 時間攪拌し、Hyflo のプラグを通して濾過した。相を分離し、有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて暗色オイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（６：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を無色のオイル（２７３mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル３：１、Ｒｆ０．３５同様にして下記の物質を製造した。中間体３８１−ベンゼンスルホニル−４−トリブチルスタニナニル−１Ｈ−ピラゾール（９２５mg）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−ヘキサン１：１、Ｒｆ０．１１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール（３．０１３ｇ）およびビス（トリブチルスタナン）（１１．２４ｇ）から。中間体３９１−ベンゼンスルホニル−３，５−ジメチル−４−トリブチルスタニナニル−１Ｈ−ピラゾール（６６０mg）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン−酢酸エチル４：１、Ｒｆ０．６５１−ベンゼンスルホニル−４−ブロモ−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール（２．３９ｇ）およびビス（トリブチルスタナン）（１５．９８ｇ）から。中間体４０５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドトリブチル−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）スタナン（６００mg）、５−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２０３mg）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４２mg ）を無水トルエン（２０ml）に入れた混合物を１８時間還流加熱した。さらに５ −ブロモ−１−メチル−１Ｈ−テトラゾール（２０６mg）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５６mg）を加え、加熱を２４時間続行した。溶剤を真空中で除去し、残留物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：１→１：３）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、アセタール中間体（８２mg）を白色粉末として得た。この粉末をテトラヒドロフラン（５ml）および２Ｎ塩酸（１０ml）中に再度溶解させ、２時間還流加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物を２Ｎ炭酸ナトリウムで塩基性にし、クロロホルム（２×３０ ml）で抽出した。有機相を乾燥させ、濾過し、一つに合わせて真空中で蒸発させることにより、標題化合物を白色粉末（８０mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル１：２、Ｒｆ０．２８中間体４１５−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（６００mg）、フェニルボロン酸（３２６mg）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１７６mg）をジメトキシエタン（２０ml）および８％重炭酸ナトリウム（１０ml）に入れた混合物を１６時間還流加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物をクロロホルム（４０ml）および水（４０ml）の間で分配した。有機相を食塩水（５０ml）で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、黄色オイルを得た。ヘキサン：酢酸エチル（１：０→１０：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を淡黄色固体（２１４mg）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂ヘキサン：酢酸エチル３：１、Ｒｆ０．４８同様にして下記の物質を製造した。中間体４２６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２４０mg）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）酢酸エチル、Ｒｆ０．２３５−ブロモ−６−メトキシベンゾフラン−７−カルバルデヒド（３５０mg）およびピリジン−４−ボロン酸（０．２１ｇ）から。中間体４３酢酸ビス（アセトキシ）−（７−［１，３］ジオキサン−２−イルベンゾフラン −５−イル）プランバニルエステルトリブチル−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）スタナン（９．６ｇ）、四酢酸鉛（９．８ｇ）および酢酸第二水銀（３５０ mg）をクロロホルム（２００ml）に入れた溶液を攪拌しながら４５°に２０時間加熱した。混合物を冷却し、Hyflo を通して濾過した。濾液を蒸発乾固させた。残留ガムをヘキサン（２００ml）下で２時間粉末化し、標題化合物を灰色がかった白色の固体、融点９２〜９４°、（９．４ｇ）として得た。中間体４４５−アジド−７−［１，３］ジオキサン−２−イルベンゾフランナトリウムアジド（１０．４ｇ）および酢酸ビス（アセトキシ）−（７−［１，３］ジオキサン−２−イルベンゾフラン−５−イル）プランバニルエステルをジメチルスルホキシド（１２０ml）に入れ、室温で３時間攪拌した。この混合物を水（１０００ml）中に注ぎ込み、酢酸エチル（４×１００ml）で抽出した。一つに合わせ、乾燥させた有機相を蒸発させることにより、標題化合物を淡褐色固体（３．５ｇ）として得た。一部を、ヘキサン−エーテル（３：１）を使用して溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を、灰色がかった白色の固体、融点１０２〜１０４°として得た。中間体４５７−（［１，３］ジオキサン−２−イル）−５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン密閉した１０mlステンレス鋼製容器の中で、５−アジド−７−［１，３］ジオキサン−５−イル−ベンゾフラン（１５０mg）をトリフルオロアセトニトリル（３ml）に０℃で溶解させた。この容器を１５０℃に１８時間加熱した。容器を再度０℃に冷却し、圧力を解除した。粗製物を、ジクロロメタンで溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物をオイルとして得たが、このオイルは放置している間に固化した。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン、Ｒｆ０．１７中間体４６５−（５−トリフルオロメチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７ −カルバルデヒド７−（［１，３］−ジオキサン−２−イル）−５−（５−トリフルオロメチル −テトラゾール−１−イル）ベンゾフラン（１６０mg）をテトラヒドロフラン（３０ml）および希塩酸（２０ml、２Ｍ）に溶解させた。反応混合物を還流するまで加熱し、合計３時間攪拌し、冷却し、真空中で濃縮した。残留物をクロロホルム（４０ml）中に入れ、有機相を８％重炭酸ナトリウム溶液（３×２０ml）で洗浄し、乾燥させ、真空中で濃縮した。粗製物を、ジクロロメタン−ヘキサン（１：１）からジクロロメタン−ヘキサン（２：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物（１００mg）をオイルとして得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）トルエン、Ｒｆ０．０９中間体４７５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドトリブチル−（７−［１，３］ジオキサン−２−イル−ベンゾフラン−５−イル）スタナン（５０８mg）、４−メタンスルホニルブロモベンゼン（２６７mg）および塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３６mg）を無水ジメチルホルムアミド（１５ml）に溶解させ、１２０℃に０．５時間加熱した。反応混合物を冷却し、水（２０ml）で希釈し、エーテル（３×４０ml）で抽出した。一つに合わせた有機相を乾燥させ、真空中で濃縮し、黄色固体（８００mg）を得た。この粗製固体を希塩酸（２０ml、２Ｍ）およびテトラヒドロフラン（１０ml）に溶解させ、１６時間還流加熱した。溶剤を真空中で除去し、残留物を８％重炭酸ナトリウム中に注ぎ込み、クロロホルム（２×４０ml）で抽出し、真空中で濃縮した。粗製物を、ヘキサン：酢酸エチル（１：２）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物（２７４mg）を灰色がかった白色の固体として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ヘキサン：酢酸エチル（１：２）、Ｒｆ０．２３中間体４８２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジンテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．６５ｇ）を、窒素雰囲気中で、２−クロロ−３−ニトロピリジン（４．６０ｇ）をジメトキシエタン（５０ml、脱気）に入れた溶液に加え、１０分間攪拌した。エタノール（２５ml、脱気）中４−フルオロフェニルボロン酸（５．９９ｇ）、続いて炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５０ml）を加え、混合物を一晩還流加熱した。さらにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．３ｇ）および水（２０ml）を加えた。さらに３６時間還流した後、混合物を冷却し、Hyflo を通して濾過し、酢酸エチルおよびジメトキシエタンで洗浄した。濾液を真空中で蒸発させ、大部分の有機溶剤を除去した。得られた水性で油状の溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム（１００ml）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ml）で抽出した。一つに合わせた有機溶液を食塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、蒸発させて褐色のオイル（９．５１ｇ）を得た。シクロヘキサン：酢酸エチル（４：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物（２７４mg）を黄色の固体（５．０７ｇ）として得た。δ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）７．３５（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．６２（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５および５．５Hz）、７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０および５．０Hz）、８．４８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Hz ）、８．９４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．０Hz）。同様にして下記の物質を製造した。中間体４９シス−３−［（５−フラン−３−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３８８mg）Ｔ．ｌ．ｃヘキサン−エーテル１：１、Ｒｆ０．３４シス−３−［（５−ブロモベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ− ブチルエステル（４７３mg）および３−フランボロン酸（１０２mg）から。中間体５０シス−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンアミン２−（４−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン（４．８８ｇ）および酸化白金（１．５０ｇ）をエタノール（２００ml）および濃塩酸（１５ml）に入れた混合物を大気圧の水素中、室温で２２時間攪拌した。混合物を水（１００ml）で希釈し、Hyflo を通して濾過し、水で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、白黄色固体が得られたので、これを少量のエタノールで２回洗浄し、真空中、５０ °で一晩乾燥させ、二塩酸塩（４．１６ｇ）を得た。この二塩酸塩を濃アンモニア（１００ml）およびクロロホルム（１００ml）の間で分配した。水溶液をさらにクロロホルム（２×１００ml）で抽出した。一つに合わせた有機溶液を乾燥させ（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、蒸発させ、標題化合物を無色オイル（３．０８ｇ）として得た。質量スペクトルＭＨ⁺１９５中間体５１コハク酸Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン−２Ｒ，３Ｒ−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）シス−２−（４−フルオロフェニル）−３−ピペリジンアミン（１．０ｇ）をエタノール（７０ml）および水（１０ml）に溶解させた。この溶液を６０°に加熱し、（２Ｒ，３Ｒ）−ビス−（４−メチル−ベンゾイルオキシ）−コハク酸（２．０ｇ）を加えた。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過して集め、少量のエタノールで洗浄し、真空中、４０°で乾燥させた（１．２５ｇ）。この塩（１ｇ）の試料をエタノール（５１ml）および水（９．５ml）の混合物から再結晶化させ、標題化合物を白色結晶性固体として得た（８０３．５mg）。 δ（ＣＤ₃ＯＤ）は、１．５−２．２（ｍ，５Ｈ）、２．４（ｓ，６Ｈ）、２．８５−３．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５−３．６（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２Hz）、５．８６（ｓ，２Ｈ）、７．０（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝８．７Hz）、７．３（ｄ，４Ｈ，Ｊ＝８．５Hz）、７．４５（ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．７および５Hz）。２％イソプロピルアルコールを含むヘキサンで溶離させるCHIRALCEL-OD-Hカラム上での光学活性ＨＰＬＣは、ただ１個の鏡像異性体のみを示していた（ｔ_R＝３５．８３分）。中間体５２７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン塩化アセチル（６．２ml）のアセトニトリル（２０ml）溶液を、硝酸銀（１４．６ｇ）および７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（９．６ｇ）をアセトニトリル（１００ml）に入れた溶液に、温度を５〜１０°に維持しながら２０分間かけて滴下して加えた。この反応混合物を５〜１０℃に１時間維持し、室温に温め、次いでさらに１時間攪拌した。水（５０ml）を加え、混合物を真空中で濃縮した。得られた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥させ、標題化合物を白色固体（９．５ｇ）、融点８０〜８１°、として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）エーテル−ヘキサン１：１、Ｒｆ０．５中間体５３５−アミノ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン７−メチル−５−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（２ｇ）のエタノール（２５ml）溶液を、炭素上パラジウム触媒により一晩かけて水素化した。触媒を濾別し、溶剤を真空中で除去した。残留物をエーテル（３０ml）および塩酸（２Ｍ、３０ml）間で分配し、酸性相を除去し、有機相をさらに酸で抽出した。酸性抽出物を一つに合わせ、５Ｍ水酸化ナトリウムで塩基性にし、エーテル（４× ２５ml）で抽出した。抽出液を一つに合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で蒸発させることにより、標題化合物を褐色固体（０．７ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）エーテル−ヘキサン１：１、Ｒｆ０．１２中間体５４２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン −５−イル）アセトアミド無水トリフルオロ酢酸（７．３ml）を、５−アミノ−７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン（７．３ｇ）およびトリエチルアミン（７．３ml）をジクロロメタン（１００ml）に入れ、氷冷した溶液に滴下して加え、得られた混合物を室温で４５分間攪拌した。この溶液を８％重炭酸ナトリウム溶液（５０ml）、次いで塩酸（２Ｍ、５０ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で蒸発させることにより、標題化合物を暗色固体（１１．９ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）エーテル−ヘキサン１：１、Ｒｆ０．４５中間体５５２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−メチル−ベンゾフラン−５−イル）アセトアミド２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１．３ｇ）を、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−メチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド（６００mg）を四塩化炭素（３０ml）に入れた溶液に加え、得られた混合物を４．５時間還流加熱した。反応混合物を濾過し、濾液をシリカ上に吸着させ、残留物をエーテル−ヘキサン（１：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を桃色の固体（５９０mg）、融点９６〜９７°として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）エーテル−ヘキサン１：１、Ｒｆ０．５７中間体５６５−アミノ−７−メチル−ベンゾフラン２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（７−メチル−ベンゾフラン−５−イル）アセトアミド（５８０mg）および炭酸カリウム（１．６４ｇ）をメタノール（２５ ml）および水（２．５ml）に入れた混合物を２．５時間還流加熱した。残留物をジクロロメタン（３×２５ml）で抽出し、有機相を一つに合わせ、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で蒸発させることにより、標題化合物を無色オイル（３５０m g）として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）エーテル−ヘキサン１：１、Ｒｆ０．１７中間体５７１−（７−メチル−ベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ−テトラゾール５−アミノ−７−メチル−ベンゾフラン（３５０mg）およびオルトギ酸トリエチル（０．４２ml）を氷酢酸（１０ml）に入れた混合物を８０°に１時間加熱した。ナトリウムアジド（４７０mg）を加え、８０℃で４時間攪拌した。この混合物を酢酸エチル（２５ml）および８％重炭酸ナトリウム溶液（４０ml）の間で分配し、水相をさらに酢酸エチル（２×２５ml）で抽出した。一つに合わせた有機抽出液を塩酸（２Ｍ、２５ml）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）させ、真空中で蒸発させた。残留物をエーテル−ヘキサン（３：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を白色の固体（１７４mg）、融点１１８°、として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）エーテル−ヘキサン１：１、Ｒｆ０．１７中間体５８５−テトラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒドＮ−ブロモスクシンイミド（１８０mg）を、１−（７−メチル−ベンゾフラン −５−イル）−１Ｈ−テトラゾールおよびアゾイソブチロニトリル（３５mg）を四塩化炭素（１０ml）に入れた高温溶液に加え、混合物を、６０Ｗタングステン電球で照射しながら、４時間還流加熱した。混合物を真空中で蒸発させ、固体残留物をアセトニトリル（５ml）に溶解させ、次いでＮ−メチルモルホリン−Ｎ− オキシド（０．２ｇ）をアセトニトリル（１０ml）に入れた、４オングストローム篩を含む溶液に滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、濾過し、溶剤を真空中で除去し、残留物をエーテル−ヘキサン（２：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を白色の固体（５６mg）、融点１７４〜１７５°、として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）エーテル、Ｒｆ０．５中間体５８５−ヒドロキシメチル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド５−ブロモ−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２．０２ｇ）、ヒドロキシメチルトリブチルスズ（４．２９ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．０３ｇ）を無水１，４−ジオキサン（８ml）に入れた混合物を１８時間還流加熱した。さらに触媒（２０３mg）を加え、４時間加熱を続けた。反応混合物を冷却させ、溶液をヘキサン：酢酸エチル（１：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、標題化合物を黄色オイル（０．９５ｇ）として得た。Ｔ．ｌ．ｃＳｉＯ₂（ヘキサン：酢酸エチル１：２）、Ｒｆ０．３１実施例１［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニルピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン，二塩酸塩３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（５３mg）、５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（６９mg）および酢酸（２１mg）をジクロロメタン（１０ml）に入れた溶液をトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１０８mg）で処理し、室温で２時間攪拌した。この反応混合物に８％重炭酸ナトリウム溶液（５ml）に加え、１５分間攪拌した。２相を分離し、水相をクロロホルム（１０ml）で抽出し、有機相を一つに合わせて乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、黄色のオイルを得た。ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、透明なオィル（７６mg）が得られた。このオイルをエタノール（８ml）に再溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、得られた固体を濾別し、真空中で乾燥させ、標題化合物（４９mg）を白色粉末、融点２５６〜２５９．５°、として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．３２同様にして下記の物質を製造した。実施例２［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニルピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン，二塩酸塩、淡いクリーム色の固体（０．１４ｇ）、融点２７３−６°、として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：１０：１）、Ｒｆ０．４１３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（０．０９ｇ）および５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−５−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（０．１１ｇ）から。実施例３（２Ｓ−フェニルピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−テトラゾール−１−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩、白色固体（５０mg）、融点２５１〜２５５°、として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．３５５−テトラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（５０mg）および３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（８２mg）から。実施例４（２Ｓ−フェニルピペリジン−３Ｓ−イル）−［５−（２Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン，三塩酸塩、黄色固体（５０mg）、融点２２０℃、として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．０８３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（５０mg）および５−（２Ｈ−［１，２，３］−トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（６０mg）から。実施例５［５−（２−メチル−２Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル］−アミン，三塩酸塩、黄色固体（５６mg）、融点２４０〜２４５℃、として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．５３３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（１０４mg）および５−（２−メチル −２Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１３５mg）から。実施例６［５−（１−メチル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン，三塩酸塩、黄色固体（３７mg）、融点２２０〜２３℃、として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．３５３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（３０mg）および５−（１−メチル− １Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（６０mg）から。実施例７シス−［５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−アミン二塩酸塩、白色固体（１８１mg）、融点２５９〜２６３°、として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．２７５−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２７４mg）およびシス−３−アミノ−２−フェニルピペリジン（１６６mg）およびから。実施例８［５−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩、白色固体（８０mg）、融点２５３〜２５５℃、として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．１８３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（６３mg）および５−（１−メチル− １Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（７６mg ）から。実施例９（５−フェニル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩、白色固体（１０９mg）、融点＞２６０° 分解、して。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．５０３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（１４０mg）および５−フェニル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１７４mg）から。実施例１０（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−［１，２，３］トリアゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩、淡褐色固体（４８mg）、融点２５９〜２６２°、として。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．２８３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（５８mg）および５−［１，２，３］ −トリアゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（７０mg）から。実施例１１（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−［５−（５−トリフルオロメチル−トリアゾール-１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン二塩酸塩、（５５mg）、融点２２８〜２３１°。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．５０５−（５−トリフルオロメチル−トリアゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７ −カルバルデヒド（９５mg）および３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（７１mg）から。実施例１２（２Ｓ−フェニルピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン三塩酸塩１−［７−２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ−メチル）−ベンゾフラン−５−イル］ビカルバミン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１８mg ）をプロパン−２−オールに入れ、プロパン−２−オール塩酸エステルで処理し、蒸気浴中で１０分間加熱した。溶剤を真空中で除去することにより、黄色の粉末が得られるので、これをエタノール（６ml）に再溶解させ、１，３，５−トリアジン（３４mg）で処理し、１６時間還流加熱した。この反応混合物に８％重炭酸ナトリウム溶液（５ml）を加え、クロロホルム（２×２０ml）で抽出した。有機相を一つに合わせて乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、褐色のガムを得た。ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、オレンジ色のガム（３６mg）が得られた。このガムをエーテル性塩化水素で処理し、真空中で濃縮して褐色の粉末を得た。酢酸エチルで粉末化し、濾過し、真空中で乾燥させることにより、標題化合物（３５ mg）を褐色粉末として得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．２８１ＨＮｍｒ（Ｄ２０）δ ppm２．１（ｍ），２Ｈ；２．３（ｍ），１Ｈ；２．５５（ｍ），１Ｈ；３．３（ｍ），１Ｈ；３．７（ｍ），１Ｈ；４．０５（ｍ），１Ｈ；４．５４（ＡＢ．ｑ，Ｊ＝１４），２Ｈ；４．９４（ｄ，Ｊ＝４），１Ｈ；７．０５（ｄ，Ｊ＝２．５），１Ｈ；７．２−７．５（ｍ），６Ｈ；７．８５（ｄ，Ｊ＝２），１Ｈ；８．０４（ｄ，Ｊ＝２），１Ｈ；８．２９（ｓ），１Ｈ；８．９（ｓ），１Ｈ。実施例１３［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イル］−アミン二塩酸塩コハク酸２Ｓ（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン− ２Ｒ，３Ｒ−ビス（４−メチル−ベンゾイルオキシ）（６０７mg）をクロロホルム（２０ml）および８％重炭酸ナトリウム（２０ml）の間で分配した。相を分離し、水相をクロロホルム（２０ml）で再抽出し、一つに合わせ、乾燥させた有機相を真空中で濃縮し、２Ｓ（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イルアミン（１４２mg）を黄色オイルとして得た。このオイルを、５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１６２mg ）、酢酸（４７mg）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２３６mg）と共にジクロロメタン（２０ml）に溶解させ、室温で１６時間攪拌した。８％重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）を加え、反応混合物をさらに０．５時間攪拌した。混合物をクロロホルム（２５ml）で抽出し、有機相を乾燥させ、真空中で濃縮した。ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（２００：８：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、透明なオイルが得られたので、このオイルをエタノール（１０ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理した。メタノールから再結晶化させることにより、標題化合物（４９mg）が無色結晶、融点２６３〜２６５°、として得られた。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．２９実施例１４［２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−３Ｓ−イル］−［５−（２ −メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］− アミン三塩酸塩（１８６mg）、融点２２７〜２２９° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．４３３Ｓ−アミノ−２Ｓ−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン（１４０mg）および５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１６３mg）から。実施例１５５−（２，３−ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７ −イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩（８８mg）、融点２３３〜２３４° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア２００：８：１、Ｒｆ０．１３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（１５３mg）および５−（２，３− ジメチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２１０mg）から。実施例１６［５−（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７ −イルメチル］−［２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル］−アミン二塩酸塩（６０mg）、融点２４５°（分解）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１）、Ｒｆ０．６３３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（１６０mg）および５−（３，５− ジメチル−イソオキサゾール-４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１５３mg）から。実施例１７［５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩（５１５mg）、融点２２０° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．４３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（３５１mg）および５−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（４５０mg）から。実施例１８［５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩（８５mg）、融点２３５〜２３８° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．２５３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（５５１mg）および５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（７０８mg）から。実施例１９（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−［５−（１Ｈ−ピラゾール−４ −イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−アミン三塩酸塩（２０４mg）、融点２４０°（分解）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．１９３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（１５６mg）および５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１８９mg）から。実施例２０シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピラジン−２−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩（２１７mg）、融点２４７〜２５２° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．２３シス−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン（２７９mg）および５−ピラジン −２−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（３１４mg）から。実施例２１４−｛７−［（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）−メチル］ −ベンゾフラン−５−イル｝−ピペリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド三塩酸塩（４１mg）、融点２７４°分解Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．１４４−（７−ホルミル−ベンゾフラン−５−イル）ピリジン−２−カルボン酸ジメチルアミド（８９mg）および３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（５５ mg）から。実施例２２４−｛７−［（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イルアミノ）−メチル］− ベンゾフラン−５−イル｝−ピペリジン−２−カルボニトリル二塩酸塩（６１mg ）、融点２５９°（分解）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．３３３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（９５mg）および５−（ピリジン− ２−カルボニトリル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１３９mg）から。実施例２３（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−ピリジン−４−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン三塩酸塩（１１３mg）、融点２５３〜２５５° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．２４３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（１３０mg）および５−ピリジン− ４−イルメチル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１５９mg）から。実施例２４［（２−メチル−ピリジン−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩（１０３mg）、融点２３５〜２３７° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．２２３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（８４mg）および５−（２−メチル −ピリジン−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１５９mg）から。実施例２５［６−メトキシ−５−ピリジン−４−イルベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩（２５０mg）、融点＞２００°（分解）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．４３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（１９０mg）および６−メトキシ− ５−ピリジン−４−イルベンゾフラン−７−カルバルデヒド（２３０mg）から。実施例２６［６−メトキシ−５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩（０．１１５ｇ）、融点２３０〜２４０° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．３２３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（０．１８ｇ）および６−メトキシ −５−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（０．２１５ｇ）から。実施例２７（５−イソオキサゾール−４−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ −フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩（８１mg）、融点＞２８０°（分解）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．２４３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（７０mg）および５−イソオキサゾール−４−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（８０mg）から。実施例２８（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−テトラゾール−２−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩（３５４mg）、融点２２４〜２２７° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．３３５−テトラゾール−２−イルメチル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（３１４mg）および３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（２６８mg）から。実施例２９（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−（５−テトラゾール−１−イルメチル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩（１３６mg）、融点＞２９０°（分解）Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．４４３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（１１６mg）および５−テトラゾール−１−イルメチルベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１３１mg）から。実施例３０［５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７ −イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）アミン三塩酸塩（１２mg）、融点２６７° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．４３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（３０mg）および５−（３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（４０mg）から。実施例３１［５−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）アミン三塩酸塩（２８mg）、融点２２１° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア２００：８：１、Ｒｆ０．３３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（５２mg）および５−（３−メチル −３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（７４ mg）から。実施例３２（５−オキサゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）アミン二塩酸塩（１０４mg）、融点２４９〜２５２° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．５３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（１８０mg）および５−オキサゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（０．２ｇ）から。実施例３３シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−チアゾール−２−イル −ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン三塩酸塩（１４０mg）、融点１８２〜１８８° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．３３５−チアゾール−２−イル−ベンゾフラン−７−カルバルデヒド（１１１mg）およびシス−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン（８６mg）から。実施例３４シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピリジン−３−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン三塩酸塩（１２３mg）、融点１８４〜１８８° Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．３２５−（３−ピリジル）−ベンゾフラン−７−カルボキサルデヒド（７０mg）およびシス−３−アミノ−２−フェニル−ピペリジン（５３mg）から。実施例３５（５−ピラゾール−１−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ−フェニルピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩１−（７−［１，３］ジオキサン−２−イルベンゾフラン−５−イル）−１Ｈ −ピラゾール（１１０mg）を塩酸（２Ｍ、５ml）およびテトラヒドロフラン（５ ml）に入れた溶液を攪拌しながら２０分間８０°に加熱した。この溶液を冷却し、１Ｍ炭酸ナトリウム溶液で塩基性にし、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。抽出液を水（２０ml）で洗浄し、乾燥させ、蒸発乾燥させて淡黄色固体（７３mg）を得た。この固体、３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニルピペリジン（７７mg）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（９８mg）をジクロロメタン（１０ml）に入れた溶液を室温で１６時間攪拌した。この反応混合物を８％重炭酸ナトリウム溶液（２５ml）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。有機相を一つに合わせて乾燥させ、真空中で濃縮し、残留オイルを、ジクロロメタン−エタノール−アンモニア（１００：８：１）で溶離させるＦＣＣで精製した。透明なオイルをエタノール（５ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理した。溶剤を真空中で除去し、残留物をメタノール−酢酸エチルから結晶化させ、標題化合物（４１mg）、融点２６６〜２６８°を得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア（１００：８：１）、Ｒｆ０．３同様にして下記の物質を製造した。実施例３６（５−イミダゾール−１イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−（２Ｓ−フェニル−ピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン三塩酸塩（４５mg）、融点２０３〜２０８° 質量スペクトルＭＨ⁺３７３１−（７−［１，３］ジオキサン−２イル−ベンゾフラン−５−イル−１Ｈ−イミダゾール（２７０mg）および３Ｓ−アミノ−２Ｓ−フェニル−ピペリジン（１０５mg）から。実施例３７シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピリジン−４−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン三塩酸塩シス−３−［（５−ブロモベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−２−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ −ブチルエステル（４１３mg）、４−ピリジルボロン酸（１０９mg）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４０mg）をジメトキシエタン（１０ml）および８％重炭酸ナトリウム溶液（４ml）に入れた溶液を２時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、溶剤を真空中で除去し、残留物を水（２０ ml）およびクロロホルム（３０ml）の間で分配した。有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて褐色の発泡物（４５４mg）を得た。このカルバメート（４５４mg）をジクロロメタン（２０ml）に入れ、トリフルオロ酢酸（７ml）で処理し、室温で１８時間攪拌した。さらにトリフルオロ酢酸（２ml）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。水（１５ml）を加え、混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、褐色のオイルを得た。ジクロロメタン−エタノール−アンモニア（１００：８：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、黄色オイル（２１８mg）を得た。このオイルをエタノール（５ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、溶剤を真空中で除去した。エーテルで粉末化し、標題化合物を淡緑色粉末（１８０ mg）、融点＞２３０°（分解）、を得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．２３実施例３８シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−フラン−３−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン二塩酸塩シス−３−［（５−フラン−３−イルベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７０mg）をメタノール（５ml）および５Ｎ塩酸（７ml）に入れ、室温で４８時間攪拌した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルム（２×２０ml）で抽出した。一つに合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて黄色のガム（３５０mg）を得た。このガムをジクロロメタン（１５ml）に再溶解させ、トリフルオロ酢酸（５ml）で処理し、室温で２４時間放置した。反応混合物を２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、水（１０ml）で希釈し、クロロホルム（２×２０ml）で抽出した。一つに合わせた有機相を乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて褐色のオイルを得た。このオイルをエタノール（１０ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、溶剤を真空中で除去した。エーテル中で粉末化することにより褐色の固体が得られたので、これをイソプロパノールから再結晶させて淡黄褐色粉末（１５３mg）、融点２３６〜２３７°、を得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．５８実施例３９シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピリミジン−５−イル −ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン三塩酸塩シス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−５−イルベンゾフラン−７− イルメチル）−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９０mg）およびシス−２−フェニル−３−［（５−ピリミジン−５−イルベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９０mg）、メタノール（５ml）および５Ｎ塩酸（７ml）の混合物を室温で６５時間攪拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（２×２０ ml）で抽出した。有機相を食塩水（３０ml）で洗浄し、一つに合わせ、乾燥させ、濾過し、濾液を真空中で蒸発させて褐色のガム（１８０mg）を得た。ジクロロメタン−エタノール−アンモニア（１００：８：１）で溶離させるＦＣＣで精製することにより、黄色オイル（１０３mg）を得た。このオイルをエタノール（１５ml）に溶解させ、エーテル性塩化水素で処理し、溶剤を真空中で除去した。プロパン−２−オールで粉末化することにより、標題化合物を淡黄色粉末（１１０ mg）、融点２１８°（分解）、を得た。Ｔ．ｌ．ｃ（ＳｉＯ₂）ジクロロメタン：エタノール：アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．２２同様にして下記の物質を製造した。実施例４０シス−（２−フェニル−ピペリジン−３−イル）−（５−ピリジン−２−イル− ベンゾフラン−７−イルメチル）−アミン三塩酸塩（１５１mg）、融点２２０〜２２４° Ｔ．ｌ．ｃ．ジクロロメタン−エタノール−アンモニア１００：８：１、Ｒｆ０．２９シス−３−［（５ピリジン−２−イル−ベンゾフラン−７−イルメチル）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０mg）から。生物学的データ前に述べた様に、本発明の化合物は、上記の試験を使用し、０．３〜３mg／kg s.c.の投与量で、フェレットにおける放射線により誘発される嘔吐を抑制することが分かっている。より詳しくは、ジクロロメタンは、実施例１の化合物［５− （５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７−イルメチル］− （２Ｓ−フェニルピペリジン−３Ｓ−イル）−アミン二塩酸塩は、フェレットにおける放射線により誘発される嘔吐を０．３mg／kgs.c.の投与量で、抑制した。上記の生体内試験の際に、本発明の化合物の投与による、明らかな悪影響または毒性は観察されなかった。製薬実施例実施例Ａ無菌処方ｍｇ／ｍｌ式（Ｉ）の化合物二塩酸塩０．３mg 塩化ナトリウムＵＳＰ６．０mg 酢酸ナトリウムＵＳＰ２．６mg 酢酸１．１mg 注射用水ＵＳＰ十分量を加えて１mlにする各成分を注射用水の一部に溶解させ、溶液を最終体積に調節する。注射用には、この溶液を例えばアンプル、薬びんまたは注射器に充填して密封することができる。アンプル、薬びんまたは注射器は、無菌状態で充填する、および／または、例えば１２１℃でオートクレーブ処理することにより、最終的に殺菌することができる。同様の方法で、式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩６mgを含む他の無菌処方物も調製できる。経口投与用の錠剤錠剤は、直接圧縮または湿式造粒の様な通常の方法で製造することができる。錠剤は、標準的な技術を使用し、Opadry WhiteタイプYS-1-7027 の様な適当な被膜形成材料で被覆することができる。あるいは、錠剤に糖被覆することができる。実施例Ｂ直接圧縮錠剤ｍｇ／錠剤式（Ｉ）の化合物二塩酸塩０．６mg ステアリン酸マグネシウム０．７５mg Avicel PH102 十分な量で１５０．００mgにする式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を３０メッシュ篩に通し、Avicel PH102およびステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物を、9/32”直径のパンチを取り付けた適当な錠剤製造機を使用して錠剤に圧縮する。式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を例えば２．４、６．０または１２．０mg／錠剤含む他の濃度の錠剤も同様に製造することができる。実施例Ｃ湿式造粒実施例Ｂに記載する処方を使用することができる。式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を適当量の造粒溶液（精製水または水中１０％PVP K29/32）に溶解させる。乾燥後、顆粒を、例えば３０メッシュスクリーンに通し、ステアリン酸マグネシウムと混合する。次いで、顆粒を実施例Ｂに記載する様に錠剤に圧縮する。実施例Ｂに記載する様な他の濃度の錠剤も同様に製造することができる。実施例Ｄ座薬式（Ｉ）の化合物二塩酸塩１０．０mg Witepsol W32、硬質脂肪十分な量で２００mgにする高速ミキサー中で、微細にした薬剤を融解したWitepsol W32の一部と約３６℃ で約１５分間混合する。均質化したスラリーを残りの融解したWitepsol W32中に入れ、約３６℃で、十分に分散するまで混合する。この処方物２０００mgを型に充填し、座薬１個あたり式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩１０mgにする。実施例Ｅカプセルｍｇ／カプセル式（Ｉ）の化合物二塩酸塩１２．０mg ポリエチレングリコール９２．８９mg プロピレングリコール十分な量で２００mgにする必要に応じて加熱しながら、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを混合する。均質になるまで攪拌する。微細にした式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を加えて混合する。均質になるまで攪拌する。適当なゼラチン材料中に充填し、処方物２００mgを含む軟質ゼラチンカプセルを形成し、カプセル１個あたり式（Ｉ）の化合物１２mgにする。他の濃度、例えば式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩０．５、２．０および５．０mg／カプセルも同様に製造することができる。実施例Ｆ経口シロップｍｇ／ｍｌ式（Ｉ）の化合物二塩酸塩６．０mg スクロース２００mg メチルパラベン１．２mg プロピルパラベン０．１５mg 香料１．５mg クエン酸０．１mg 精製水十分な量で１mlにする約９０℃に加熱した水の一部にパラベンを溶解させる。パラベン溶液を残りの水に加え、混合する。他の成分を加えて混合する。処方物を最終体積に調節し、均質になるまで混合する。処方部を、単位投与量カップまたは複数回投与するびんの様な容器に充填する。実施例Ｇ経皮方式式（Ｉ）の化合物二塩酸塩５％（式（Ｉ）の化合物の）シリコーン液９０％コロイド状二酸化ケイ素５％シリコーン液および薬剤を混合し、コロイド状二酸化ケイ素を加えて増粘する。次いで、ポリエステル剥離ライナー、シリコーンまたはアクリル重合体からなる皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例えばポリエチレンまたはポリ酢酸ビニル）またはポリウレタン製の制御膜、およびポリエステルマルチラミネート製の不透過性裏張り膜を含んでなる重合体ラミネート中に材料を入れ、続いて熱密封する。実施例Ｈ凍結乾燥製品式（Ｉ）の化合物二塩酸塩６．０mg マンニトール５０．０mg 酢酸塩緩衝液８．２mg 注射用水十分な量で１mlにする注射用水の一部に各成分を溶解させる。処方物を最終体積に調節し、均質になるまで混合する。無菌フィルターを通して処方物を濾過し、ガラスびんに充填する。凍結乾燥させ、びんを密封する。使用前に適当な溶剤と混合する。実施例Ｉ硬質ゼラチンカプセルｍｇ／カプセル式（Ｉ）の化合物二塩酸塩１２．００mg ラクトース８０．００mg ステアリン酸マグネシウム０．７５mg Avicel PH102 十分な量で１５０．００mgにする式（Ｉ）の化合物の二塩酸塩を３０メッシュ篩に通し、ラクトース、Avicel P H102およびステアリン酸マグネシウムと混合する。得られた混合物を、適当なカプセル機会を使用して硬質ゼラチンカプセル中に充填する。他の濃度のカプセルも同様に製造し、式（Ｉ）の化合物０．５、２および５mg／カプセルにすることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 ＡＢＦＡ６１Ｋ 31/445 ＡＢＦＡＢＹＡＢＹＡＣＪＡＣＪＡＥＤＡＥＤＣ０７Ｄ 405/12 ２１１Ｃ０７Ｄ 405/12 ２１１ 405/14 ２１１ 405/14 ２１１ 413/14 ２１１ 413/14 ２１１ 417/14 ２１１ 417/14 ２１１ 521/00 521/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者エバンズ，ブライアンイギリス国ハートフォードシャー、ウェアー、パーク、ロード（番地なし）、グラクソ、リサーチ、アンド、デベロプメント、リミテッド内

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）（式中、Ｒは水素原子またはＣ_1-4アルコキシ基を表し、Ｒ¹は、所望により基− （ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ³Ｒ⁴またはＳ（Ｏ）_mＲ³により置換されたフェニル、または所望によりＣ_1-4アルキル、トリフルオロメチルまたはシアノ基または基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲ³Ｒ⁴により置換された、酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、または４個の異種原子を含む５または６員の芳香族複素環から選択され、Ｒ²は水素またはハロゲン原子を表し、Ｒ³およびＲ⁴は、独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表し、ｎは０、１または２を表し、ｍは０、１または２を表し、ｘは０または１を表す）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物。２．Ｒが水素原子を表し、Ｒ¹が、所望により基−（ＣＨ₂）_nＣＯＮＲＲ⁴またはＳ（Ｏ）_mＲ³により置換されたフェニル、または所望によりＣ_1-4アルキル基により置換された、酸素、窒素または硫黄から選択された１、２、３、または４個の異種原子を含む５または６員の芳香族複素環から選択され、Ｒ²が水素原子を表し、Ｒ³およびＲ⁴が、独立して水素またはＣ_1-4アルキルを表し、ｎが０、１または２を表し、ｍが１または２を表し、ｘが０を表す、請求項１に記載の化合物。３．Ｒ¹が、ピリミジン、フラン、ピリジン、イミダゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピラジン、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、イソオキサゾール、１，２，４−オキサジアゾールまたは１，３，４−オキサジアゾールを表す、請求項１または２に記載の化合物。４．Ｒが水素を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。５．Ｒ²が水素を表す、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。６．ｘがゼロを表す、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。７．Ｒ¹が１，２，３−トリアゾールまたは１，２，４−トリアゾールを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。８．Ｒ¹がテトラゾールを表す、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。９．［５−（５−メチル−テトラゾール−１−イル）−ベンゾフラン−７− イルメチル］−（２Ｓ−フェニルピペリジン−３Ｓ−イル）−アミンである化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物。１０．治療に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物。１１．請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物を、薬学的に許容される担体と共に含む医薬組成物。１２．哺乳動物における、サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物の有効量を投与することを含む方法。１３．サブスタンスＰおよびその他のニューロキニンを含むタキキニンにより媒介される症状の治療に使用するための医薬品の製造における、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用。１４．請求項１に規定される式（Ｉ）の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、（Ａ）式(II) の化合物を、式(III) の化合物と反応させ、次いで還元するか、または（Ｂ）式(VIII) （式中、Ｘは適当な脱離基である）の化合物、またはそれらの保護された誘導体を、式(IX) Ｒ¹−（ＣＨ₂）_x−Ｙ (IX) （式中、ＹはＢ（ＯＨ）₂、またはＳｎ（アルキル）₃を表す）の化合物と反応させ、次いで必要であれば脱保護することを含む方法。