JPH07505868A

JPH07505868A - 置換フェニルカルバメート類および尿素類

Info

Publication number: JPH07505868A
Application number: JP5517088A
Authority: JP
Inventors: オックスフォード，アレキサンダー　ウィリアム
Original assignee: グラクソ、グループ、リミテッド
Priority date: 1992-03-31
Filing date: 1993-03-26
Publication date: 1995-06-29
Anticipated expiration: 2016-12-10
Also published as: EP0972773A1; FI944513A; NO943631D0; GR3032877T3; PT640081E; NZ251687A; DE69327583T2; AU663780B2; SK116394A3; HUT72321A; WO1993020071A1; HU9402825D0; DE69327583D1; FI944513A0; CA2133083A1; DK0640081T3; NO943631L; JP3236298B2; EP0640081A1; ATE188697T1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】置換フェニルカルバメート類および尿素類本発明は置換フェニルカルバメート類および尿素類、それらの製造方法、それらを含有した医薬組成物と、それらの医学的用途に関する。欧州特許明細書ＥＰ第０４１９：３９７号では、下記式：〔上記式中ＲｌＯは下記基：（Ｓは２または３、ｔは１または２、Ｕは１〜３、■は１〜３であり、ＲおよびＲはＨＳＣアルキルま■−７たはＣシクロアルキルである）であり、Ｒ　はＣ　アルキル、Ｃ　アルケニル、Ｃ　アルキニル、Ｃ　シクロアルキル、ベンジル、フェニル、Ｃ　アルコキシ、Ｃ　アルキルチオ、アミノまたはアルキルアミノで置換されたオキサジアゾールであるか、あるいはＲ２０は一Ｃ　−　Ｒ６０−　Ｎ　−　０　−　Ｒ７０（Ｒ６０は水素またはメチルであり、Ｒ　はＣ　シクロアルキルで置換されていてもよいＣ　アルキルである）であり、■−６Ｒ３０は水素、ハロゲン、ニトロ、置換アミン、トリフルオロメチル、Ｃ　アルキルまたはＣ　アルコキシｔ−ｅ　ｔ−ｅである〕について記載している。これらの化合物は５−ＨＴ３レセプター拮抗活性、抗嘔吐活性および／または胃運動増強活性を有すると述べられている。本発明は５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ，セロトニン）の強力で特異的な拮抗剤である新規化合物に関する。このため、本発明は下記式（１）の置換フェニルカルバメート類および尿素類：〔上記式中Ｒ１は水素またはハロゲン原子、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃアルコキシまたはヒドロキシ基を表し、１−［ｉＲはＣアルキル、Ｃシクロアルキル、−ＣＬ−６３−７ＨＣアルケニル、−ＣＨ２Ｃ２−５アルキニル、）エニルまたはベンジルから構成される装置換されたオキサジアゾールまたはチアジアゾール環を表し、ＸはＮＨまたは酸素原子を表し、ｍは０，１または２を表し、ＲはＣアルキル、ベンジル、−（ＣＨ２）　ｎＲ■−６４またはＲ４はシアン、ヒドロキシル、Ｃアルコキシ、フ■−６Ｒの各々は独立して水素原子、Ｃアルキルまたはフェニル基を表す）から選択される基を表し、ｎは２または３を表し、ＲはＣＯＲまたはＳＯＲ８（ここで、Ｒ８は水素原子、Ｃアルキルまたはフェニル基を表す）を表す〕と、四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ−オキシドならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物を提供する。一般式（＋）の化合物の適切な薬学上許容される塩には、薬学上許容される有機または無機酸で形成された酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、リン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩およびマレイン酸塩がある。他の酸、例えばシュウ酸はそれ自体薬学上許容されないが、本発明による化合物とそれらの薬学上許容される酸付加塩を得る上で中間体として有用な塩の製造にとり有用かもしれない。溶媒和物とは、例えば水和物である。以下で本発明による化合物に関し言及する場合には、式（１）の化合物とともに、それらの四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ−オキシドならびに薬学上許容される酸付加塩溶媒和物を意味するものとする。　式（＋）の化合物の四級アンモニウム誘導体は、下記式の化合物：（上記式中ＱはＣアルキル（例えば、メチル）を表す）である。式（１）の化合物のピペリジンＮ−オキシドは、下記式の化合物：式（１）の化合物におけるオキサジアゾールまたはチアジアゾール環Ｒ２には、１，２．４−オキサジアゾール−５−イルまたは３−イル、あるいは１，２．４ −チアジアゾール−５−イルまたは３−イル、即ち（上記式中Ｗは一〇−または −Ｓ−である）がある。オキサジアゾールまたはチアジアゾール環が置換されている場合、置換基はオキサジアゾールまたはチアジアゾール環の空いている炭素原子に結合される。一般式（１）の化合物のすべての光学異性体、そのラセミ混合物を含めたそれらの混合物と、式（＋）の化合物のすべての幾何異性体が本発明に包含される。一般式（１）に関して、Ｃアルキル基は直鎖または分岐鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、プロピ−２−イル、ブチル、ブチ−２−イル、２−メチルプロビー２−イル、ペンチル、ペンチ−３−イルまたはヘキシルである。− ＣＨＣアルケニル基は、例えばプロペニルまたはブテニル基である。−ＣＨ２Ｃ２−５アルキニル基は、例えばプロピー２−イニル基である。Ｃシクロアルキルは、例えばシクロプロピル、シフ０ブチルまたはシクロヘキシルである。Ｒ１がハロゲン原子を表す場合、これは例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子である。Ｒ１はフェニル環のいずれか空位の位置に結合されている。例えば、Ｒ１は−ＮＨ−置換基に対してバラでも、またはＲ２に対してバラであってもよい。式（１）の化合物の好ましい群は、Ｒ１が水素原子、ハロゲン（例えば、フッ素）原子、Ｃアルキル（例えば、メチル）またはＣアルコキシ（例えば、メトキシ）基を表す場合である。更に、Ｒ１がハロゲン（例えば、フッ素）原子、Ｃアルキル（例えば、メチル）またはＣアルコキシ（例えば、メトキシ）基を表す■− ６場合、これは−ＮＨ−置換基に対してバラか、またはＲ２に対してバラで結合されることが好ましい。式（１）の化合物の他の好ましい群は、Ｒ２がＣ１−６アルキル（例えば、メチル、プロピ−２−イルまたはブチル）、Ｃシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、フェニルまたはベンジル拭で置換されたオキサジアゾールまたはチアジアゾール環、例えばＣアルキル（例えば、メチル、プロピー２−イルまたはブチル）、Ｃシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、フ３−フェニルまたはベンジル基により３位で置換された１、２゜４−オキサジアゾール −５−イル、Ｃアルキル（例えば、メチル）基により５位で置換された１、２．４−オキサジアゾール−３−イル、あるいはＣアルキル■−６（例えば、メチル）基により３位で置換された１、２゜４−チアジアゾール−５ −イルを表す場合である。ルキル（例えば、プロピ−２−イル）、ベンジル、（上記式中、Ｒは好ましくはＳｏ　Ｒ、例えばＳ０２　Ｍ　ｅを表す）、または更に好ましくは−（ＣＨ２）ｎＲ４を表す場合である。Ｒが−（ＣＨ）　Ｒ４を表す場合、式（１）の化合物の好ましい群は、ｎが３または更に好ましくは２を表し、Ｒが−Ｃアルコキシ（例えば、メトキシ）、ＯＲ（例えば、ＮＨＣＯＭｅ）、−３ｏ　ＮＲ６Ｒ７（例えば、Ｓ　ＯＮ　ＨＭ　ｅ　）または−ＮＲ５ｏ２Ｒ（例えば、ＮＨ３０ＭｅまたはＮＭｅＳＯ２Ｍｅ）基を表す場合である。式（１）の化合物の他の好ましい群は、ｍが１を表す場合である。Ｘが酸素原子を表す式（＋）の化合物の群もまた好ましい。式（１）の化合物の好ましいグループは、Ｒ１が水素またはハロゲン（例えば、フッ素）原子、Ｃアルキル（例えば、メチル）またはＣアルコキシ（例えば、メトキシ）基（例えば、−ＮＨ−置換基に対してバラまたはＲ２に対してバラである水素原子、フッ素原子、メチルまたはメトキシ基）を表し、Ｒが０１−６アルキル（例えば、メチル、プロピ−２−イルまたはブチル）、Ｃシクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、フ３−フェニルまたはベンジル基で置換されたオキサジアゾールまたはチアジアゾール環、例えばＣアルキル（例えば、メチル、プロピ−２−イルまたはブチル”Ｃ３− ７シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、フェニルまたはベンジル基により３位で置換された１、２．４−オキサジアゾール−５−イル、Ｃアルキル（例えば、メチル）基により５位で置換された１、２．４−オキサジアゾール−３− イル、あるいはＣアルキル（例え■−６ば、メチル）基により３位で置換された１、２．４−チアジアゾール−５−イルを表し、ＸがＮＨまたは更に好ましくは酸素原子を表し、ｍが０．２または更に好ましくは１を表し、ＲがＣアルキル（例えば、プロピ−２−イル）、ベンジル、（上記式中、Ｒは好ましくは５０２Ｒ、例えばＳＯ２Ｍ　ｅを表す）、または更に好ましくは−　（ＣＨ２）ｎＲ４（ｎは３または更に好ましくは２を表す）を表し、ＲがＣアルコキシ（例えば、メトキシ）、−ＣＯＮＲＲ（例えば、Ｃ０ＮＨ）、−ＮＲ”Ｃ０Ｒ７（例えば、ＮＨＣＯＭｅ）　、−３０ＮＲ６Ｒ７（例えば、Ｓ　ＯＮ　ＨＭ　ｅ　）または−ＮＲ５Ｏ２Ｒ（例えば、ＮＨ８ＯＭｅまたはＮ　Ｍ　ｅ　Ｓ　Ｏ２Ｍ　ｅ　）を表す場合である。本発明による具体的な化合物は：［１−［２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕＝４−ピペリジニル〕メチルＣ２−Ｃ３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；（１−（２〜　〔（メチルスルホニル）メチルアミノコエチル〕　−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；（１−［２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−メチル−１゜２．４−チアジアゾール−５−イル）フェニル〕カルノ（メ　−　ト　；ＣＩ−（２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔４−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；（１−（２−［（メチルアミノ）スルホニル〕エチル〕−４−ピペリジニルコメチル［２−（３−メチル−１゜２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；（１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニルコメチル［２−（３−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート：（１− （３−（（メチルスルホニル）アミノ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕メチルＣ２−Ｃ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；（１−［２−（アセチルアミノ）エチル］　−４−ピペリジニルコメチル（２− （３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメートジーｐ−トルオイル−１−酒石酸塩：Ｎ−［２−（４−Ｃ２−（（［［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕エチル〕　−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド；１−　［２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；［１−（３−アミノ−３ −オキソプロピル）−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；［１−−（メチルスルホニル）（１，４−−ビビペリジン〕−４−イル〕メチルＣ２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；［１−（２−Ｃ（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕〜４−ピペリジニル〕メチル〔５−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）フェニル〕カルバメート；Ｎ−［２−［４−［（［（［２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール −５−イル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ］メチル〕　−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド：（１−［２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；［１−Ｃ２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕＝４−ピペリジニル〕メチル（２−（３〜フェニル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；［１−Ｃ２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル〕フェニル〕カルバメート；［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−［３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕フェニル〕カルバメート：（１−（２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；（１−（２−ＣＣメチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−［３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル〕フェニル〕カルバメートー塩酸塩；［１−（１−メチルエチル）− ４−ピペリジニルコメチル［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）フェニル〕カルバメート；（１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニルコメチル［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；Ｎ−［２−（４−［（［［［２−（５−メチル− １゜２．４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕　−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド：［１−［２−［（メチルスルホニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−−（２− （１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕エチル〕尿素；１−　（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〔２−（３−メチル−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；（１−（（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；と、四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ−オキシドならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物である。本発明による化合物はインビトロおよびインビボ双方で５−ＨＴの拮抗剤であり、このため５−ＨＴで媒介される症状の治療に有用である。特に、本発明による化合物は（オンダンセトロンおよびメチルエルギドの存在下において、Ｃ，Ｊ、ＥＩｓνｏｏｄ　ｅｔ　ａｌ、によりＢｒ１．Ｐｈａｒａ＋ａｃ、、１９９０．１００（Ｐｒｏｃ、５ｕｐｐ１．）、４８５ＰおよびＥｕｒｌ、Ｐｈａｒａａｃ、、１９９１，１９６．１４９−１５５に記載された一般的操作に本質的に従い）モルモット結腸の５−ＨＴ誘導収縮および（Ｋ、Ｔ、Ｂｕｎｃｅ　ｅｔ　ａｔ、によりＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、＋１９９Ｌ１０２，８１１−８１６に記載されたように）ラット結腸の５−ＨＴ誘導分泌を阻害し、このため胃腸機能の異常がある５−ＨＴ媒介障害の治療に有用である。腸機能の異常を含めた症状には、例えば過敏性腸症候群とその関連した痛み、過剰胃腸分泌および／または下痢、例えば過剰胃腸分泌、コレラ感染およびカルチノイド症候群に伴う下痢がある。本発明による化合物は嘔吐の治療にも有用であろう。本発明による化合物は、（、Ｊ、Ｊ、Ｒｅｅｖｅｓ　ｅｔ　ａｌ、によりＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、、１９８９．９８（Ｐｒｏｃ、５ｕｐｐ１．）　、８００Ｐおよび１９９１．１０３．１０６７−１０７２に記載された一般的操作に本質的従い）ラット食道調製物の５−ＨＴ誘導弛緩を阻害するそれらの能力により証明されるように、インビトロで５−ＨＴ４拮抗剤であることが示され、このためこのようなレセプターの拮抗作用により改善することができる症状の治療に有用である。５−ＨＴ４レセプターは、例えばヒトを含めた吐乳動物の消化および尿管、脳と心血管系でみられ、このため消化および尿管（例えば、尿失禁）、心血管系とＣＮＳ陣害を含めた症状に関連していると考えられる。このため、本発明による化合物は運動障害（例えば、パーキンソン症候群）、精神病、例えば精神分裂病、繰病、痴呆または他の知覚障害、例えばアルツハイマー病、うつ病および乱用薬物または物質依存症の治療にも有用であろう。本発明による化合物はＢ、Ｊ、Ｊｏｎｅｓ　ｅｔ　ａｌ、によりＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃ、、１９８８．９３，９８５−９３に記載されたようなラット社会的相互作用試験で活性であることが示され、このため不安の治療に有用である。したがって、他の面において、本発明は治療、特にヒト医学用に式（１）の化合物または四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ−オキシド、あるいはその薬学上許容される塩または溶媒和物を提供する。治療上の使用には活性治療物質としての本発明による化合物の使用を包含するが、必ずしもそれに限定されないことは明らかであろう。５−ヒドロキシトリプタミンにより媒介される症状、特に５−　ＨＴ　４レセプターの拮抗作用により改善することができる症状の治療用薬剤の製造に関する、式（１）の化合物または四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ−オキシド、あるいはその薬学上許容される塩または溶媒和物の使用も、本発明の他の而として提供される。別のまたは他の面において、特に５−ヒドロキシトリプタミンにより媒介される症状、特に５−　ＨＴ４レセプターの拮抗作用により改善することができる症状の治療において式（１）の化合物または四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ −オキシド、あるいはその薬学上許容される塩または溶媒和物の有効量の投与を含んでなる、ヒトを含めた吐乳動物の治療方法が提供される。治療への言及に確立された症状の緩和のみならず予防も含むことは明らかであろう。本発明による化合物はそのまま投与してもよいか、活性成分は医薬処方として提供されることが好ましい。したがって、本発明は式（１）の化合物または四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ−オキシド、あるいはその薬学上許容される塩または溶媒和物を含んでなり、いずれか好ましい経路による投与用に処方された医薬組成物も提供する。このような組成物は医学、特にヒト医学用に適合された形であることが好ましく、好ましくは薬学上許容されるキャリアを用いて常法で処方することができる。このため、本発明による化合物は経口、経口腔、非経口、局所、インブラントまたは直腸投与用に、あるいは吸入または通気（口または鼻いずれかを介する）による投与用に適した形で処方される。経口投与の場合、医薬組成物は薬学上許容される賦形剤、例えば結合剤（例えば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、崩壊剤（例えば、ポテトデンプンまたはデンプングリコール酸ナトリウム）または湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）と共に慣用的手段で製造される、例えば錠剤またはカプセルの形をとる。錠剤は当業界で周知の方法により・コートしてよい。経口投与用の液体製剤は例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形をとっても、あるいはそれらは使用前に水または他の適切なビヒクルで調製される乾燥製品として供与してもよい。このような液体製剤は、薬学上許容される添加剤、例えば懸濁剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体または水素付加食用脂肪）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアラビアガム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコールまたは分別植物油）および保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸）と共に慣用的手段で製造してよい。製剤は緩衝塩、香味剤、着色剤および甘味剤も適宜に含有してよい。経口投与用の製剤は、活性化合物を制御的に放出するように、適切に処方してもよい。経口投与用の製剤は、初回時間経過後に活性成分を“パルス放出“、即ち急速放出するように、適切に処方してもよい。このようなパルス放出処方は、直接局所作用のため結腸に薬物を向かわせるか、または好ましい部位に薬物送達させる上で、更に腸溶性コーティングしてもよい。経口膣投与の場合、組成物は常法で処方される錠剤またはロゼンジの形をとってよい。本発明による化合物はポーラス注射または連続注入による非経口投与用に処方してもよい。注射用処方は保存剤を加えて、単位剤形として、例えばアンプルまたは多用量容器で供与される。組成物は油性または水性ビヒクル中で懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形をとって、懸濁、安定および／または分散剤のような処方剤を含有してもよい。一方、活性成分は、使用前に適切なビヒクル、例えば無菌無発熱物質水で調製される粉末形であってもよい。本発明による化合物は、例えば慣用的な生薬基剤、例えばカカオ脂または他のグリセリド類を含有した経直腸組成物、例えば生薬または滞留浣腸剤として処方してもよい。本発明による化合物はデポ製剤として処方してもよい。このような長期作用処方は埋込み（例えば、皮下または筋肉内）または筋肉内注射により投与される。このため例えば、本発明による化合物は適切なポリマーもしくは疎水性物質（例えば、許容しうる油中でエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂と一緒に、あるいは難溶性誘導体として、例えば難溶性塩として処方してもよい。鼻内および肺内投与の場合、本発明による化合物は適切な計量または単位用量装置で投与用の溶液または懸濁液として、他方では適切なデリバリ−装置を用いる投与に適したキャリアとの粉末混合物として処方してもよい。局所および経皮投与の場合、本発明による化合物は溶液、懸濁液、クリームまたは軟膏として処方し、制御的に放出する系中に含有させてもよい。ヒト（体重的７０　ｋｇ）への投与で提案される本発明による化合物の用量は、遊離塩基の重量として表示した場合に、単位用量適たり活性成分１〜１００ｍｇであり、これは例えば１〜４回／日で投与される。患者の年齢および状態に応じて投与量に日常的な変更を加えることは必要であり、正確な投与量が最終的に担当医または獣医の裁量に委ねられることは明らかであろう。投与量は投与経路にも依存するであろう。本発明による化合物は、所望であれば、１種以上の他の治療剤と組み合わせて投与され、常法でいずれか好ましい経路による投与用に処方される。適切な用量は当業者にとり容易に明らかであろう。式（１）の化合物と四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ−オキシドならびにその薬学上許容される塩または溶媒和物は、下記の一般的方法により製造される。以下の記載において、基Ｒ−Ｒ，Ｘおよびｍは、他で指摘されないかぎり、式（１）の化合物に関して前記したとおりである。第一の一般化された方法（Ａ）によると、式（１）の化合物は、下記式（Ｉ＋）または（ｌ　Ｉ　りの化合物。〔上記式中、Ｙは脱離原子または基、例えばハロゲン（例えば、塩素）原子を表す〕またはその保護誘導体を下記式（１ｖ）の化合物：〔上記式中、ＭはＮＨＯＨまたはその活性化誘導体２ゝ（例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム）アルコキシド）である〕と、場合により強酸、例えばメタンスルホン酸の存在下で反応させることにより製造される。反応は、好ましくは不活性有機溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）またはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中、−８０℃と溶媒の還流温度との間の温度で行う。一方、反応はいかなる溶媒も存在させずに、１００〜２００℃のような高温、例えば１４０〜１７５℃で融合により行ってもよい。もう１つの一般化方法（Ｂ）によると、式（１）の化合物は、下記式（ｖ）の化合物：またはその保護誘導体を塩基、例えば三級アミン（例えば〜ジイソプロピルエチルアミンまたはトリエチルアミン）の存在下において、下記式（Ｖｉａ）または（Ｖｌｂ）の化合物：Ｌ　Ｒｍａ）　ＣＨ２−ＣＨ−Ｒ４ａ（Ｖｌｂ）〔上記式中、Ｌは脱離原子または基、例えばハロゲン（例えば、塩素、臭素またはヨウ素）原子、アシルオキシ（例えば、トリフルオロアセチルオキシ）またはスルホニルオキシ（例えば、ｐ −トルエンスルホニルオキシ）ａ基を表し、Ｒは電子求引基、即ちＣ（０）　Ｃアル■−６キル、Ｃ（０）ＣＨＣ０ＮＲＲ，５ｏ２ＮＲ６５ゝＲ（ＲおよびＲ７は式（１）で定義したとおりである）である〕またはその保護誘導体でアルキル化させることにより製造される。反応は、好ましくは不活性有機溶媒、例えばアセトニトリル、置換アミド（例えば、ジメチルホルムアミド）または芳香族炭化水素（例えば、トルエン）中において、高温、例えば溶媒の還流温度で行う。一方、式（■）の化合物は下記式（Ｖｉｃ）の化合物：０””　Ｒ３（Ｖｉｅ）と還元剤の存在下で反応させてもよい。適切な還元剤には水素化ホウ素類、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムまたは水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムがある。適切な溶媒は用いられる還元剤に依存するが、それにはアルコール類、例えばメタノールまたはエタノール、ハロゲン化炭化水素、例えば１，２−ジクロロエタン、あるいはエーテル類、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフランがある。反応は好ましくは環境温度で行う。もう１つの一般化方法（Ｃ）によれば、Ｒ２が１，２゜４−オキサジアゾール− ３−イル基である式（１）の化合物は、下記式ｍｌ）の化合物；〔上記式中、Ｚはｃｌ−６アルコキシ（例えば、メトキン）である〕を強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で下記式（ｖ１＋１）の化合物 −０−Ｈ（上記式中、Ｒ９はＲ２に関して定義されたような置換基である）と反応させることにより製造される。反応は好ましくは適切な溶媒、例えばエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中において高温、例えば反応混合液の還流温度で行う。もう１つの一般化方法（Ｄ）によれば、Ｒ２が１，２゜４−チアジアゾール−５ −イル基である式（１）の化合物（上記式中、Ｒ９は前記のとおりである）を、場合により塩基、例えばピリジンの存在下で、ヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸と反応させることにより製造される。反応は好ましくは適切な溶媒、例えばアルコール（例えば、メタノール）中において環境温度で行う。別の一般化方法（Ｅ）ニよレバ、Ｒ３ｈ＜基−（ＣＨ２）（＋）の化合物は、下記式（Ｘ）の化合物：（Ｘ）を塩基（例えば、ピリジン）の存在下で下記化合物（Ｘ＋）：〔上記式中、ｈａｔはハロゲン（例えば、塩素）原子である〕と反応させることにより製造される。反応は好ましくは適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）中において環境温度で行う。もう１つの一般化方法（Ｆ）によれば、式（１）の化合物は慣用的技術を用いて式（１）の他の化合物に変換される。このため、例えばＲ３が−ＮＨ一部分を含んだ基を表す式（１）の化合物は、前記されたような適切なアルキル化剤、例えばヨウ化アルキル（例えば、ヨウ化メチルンを用いて、Ｒ３が−Ｎ（Ｃアルキル）一部分（例えば、−Ｎ　（ＣＨ３） −）を有する式（１）の他の化合物に変換される。反応は好ましくは適切な溶媒、例えばニーチル（例えば、テトラヒドロフラン）中環境温度において強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で行う。更に、式（＋）の化合物の四級アンモニウム塩は、式（１）の非四級化合物を適切な四級化剤、例えばＱ−Ｌ〔Ｌは前記のような脱離基、例えばハロゲン（例えば、ヨウ素）原子であり、Ｑは前記のとおりである〕と反応させることにより製造される。反応は好ましくは適切な溶媒、例えば塩素化炭化水素（例えば、クロロホルム）中において環境温度で行う。式（＋）の化合物のピペリジンＮ−オキシドは、式（＋）の適切なピペリジン化合物を適切な酸化剤、例えば３−クロロ過安息香酸と反応させることにより製造される。酸化は好ましくは適切な溶媒、例えばハロゲン化炭化水素（例えば、クロロホルム）中において環境温度で行う。上記変換において、望ましくない副反応を避けるために問題の化合物の分子でいかなる感受性基も保護しておくことが必要または望ましいことは明らかであろう。例えば、Ｒ３がヒドロキシル基を表す場合には、ヒドロキシル基を例えばアリールメチル（例えば、ベンジルまたはトリチル）基で保護することが必要かもしれない。Ｒ３が他の感受性基、例えばアミン基を有する化合物も保護しておくことも必要であろう。このような基は、例えばアシル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）またはシリル基（例えば、トリメチルシリル）を用いて保護される。このため、もう１つの一般的方法（Ｇ）によれば、一般式（１）の化合物は式＜１）の化合物の保護形から保護基の除去により製造される。脱保護は慣用的技術、例えばＴ。ｌｊ、ＧｒｅｅｎｅおよびＰ、Ｇ、Ｍ、Ｗｕｔｓにより哩ｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｌｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ、２ｎｄ　Ｅｄ、’ （Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　５ｏｎｓ、１９９１）に記載された技術を用いて行われる。Ｙが塩素である式（Ｉ＋）の化合物は、例えば下記式（Ｉｌｌ）の化合物：をホスゲンと反応させることにより製造される。式（Ｉｌｌ）の化合物は公知であるか、または慣用的操作により既知化合物から製造してもよい。例えば、化合物はホスゲン、その後強塩基、例えばトリエチルアミンで式（Ｉｌｌ）の対応アニリンの処理により製造される。式（■）の化合物は、例えば下記式（Ｘｌｌ＋）の化合物。基である〕を高温でクロロホルメート（例えば、クロロギ酸１−クロロエチル、クロロギ酸ビニルまたはクロロギ酸エチル）と反応させ、その後反応混合物をアルコール（例えば、メタノール）と共に還流温度で加熱することにより製造される。式（Ｉｌｌ）の化合物は、−膜化された方法（Ａ）に従い、式（１１）の化合物を下記式（Ｘｍの化合物：（上記式中、Ｍは前記のとおりであり、Ｒ１１はＣ１ −８アルキシ（例えば、メチル）基である）と反応させることにより製造される。式（Ｖｌ＋、）の化合物は、下記式（ＸＶ）または（ＸＶ＋）の化合物：（上記式中、ＹおよびＺは前記のとおりである）を、方法（Ａ）において前記したような条件下で、前記のような式（１■）の化合物と反応させることにより製造される。式（ＩＸ）の化合物は、下記式（ＸＶＩ＋）の化合物を下記式（ＸＶＩＩ＋）の化合物：（上記式中、Ｒ９は前記のとおりである）と反応させることにより製造される。反応は好ましくは適切な溶媒、例えばアミド（例えば、ジメチルホルムアミド）中において環境温度で行う。式（ＸＶＩ＋）の化合物は、下記式（ＸＩＸ）または（ＸＸ）の化合物・（上記式中、Ｙは前記のとおりである）またはその保護誘導体を、方法（Ａ）において前記したような条件下で、前記のような式（１■）の化合物と反応させ、その後存在する保護基を除去することにより製造される。式（Ｘ）の化合物は、方法（Ｂ）に記載されたような条件下で、式（■）の化合物を適切なアルキル化剤と反応させることにより製造される。式ｍ　、（Ｖｌ＋）　、（ＩＸ）、（Ｘ）　、（Ｘｌｌ＋）および（ＸＶＩＩ＋）の化合物は新規であり、したがって本発明の別の特色を形成している。残りの化合物は公知であるか、または慣用的操作により既知化合物から製造してもよい。加えて、式（ｍの化合物は下記式（ＸＸＩ）の対応化合物：〔上記式中、Ａ−は結合アニオン、例えばハライド（例えば、臭素）アニオンを表し、Ｍは前記のとおりである〕の還元により製造される。還元は好ましくは適切な触媒、例えばアルミニウム担持ロジウムの存在下、適切な溶媒の存在下で、例えば水性条件下において水素付加により行われる。式（ＸＸＩ）の化合物は、前記のような式（Ｖｌａ）の適切なアルキル化剤を用いて、４−ピリジンメタノールまたは４−ピリジンメチルアミン（アミノ基は適切な保護基で保護されている）のアルキル化により製造される。反応は好ましくは適切な溶媒、例えばアルコール（例えば、イソプロパツール）中ヨウ化ナトリウムの存在下において溶媒の還流温度で行う。本発明の化合物を塩、例えば生理学上許容される塩として単離することが望まれる場合、これは適切な溶媒、例えばアルコール（例えば、エタノールまたはメタノール）、エステル（例えば、酢酸エチル）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフラン）中において、式（１）の化合物を１１Ｍ塩基形で適切な酸と好ましくは相当量で反応させることにより行われる。生理学上許容される塩は、常法を用いて、式（１）の化合物の他の生理学上許容される塩を含めた他の塩から製造してもよい。本発明の化合物は、対応溶媒和物を得るために、適切な溶媒からの結晶化またはその蒸発により、溶媒分子と結合させて容易に単離される。本発明による化合物の個々のエナンチオマーは慣用的手段、例えば光学活性分割酸を用いて、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ混合物）の分割により得られる。例えば、’Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　Ｃａｒｂｏｎ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ’。Ｅ、Ｌ、ＥＩｊｅｌ（ＭｃＧｒａｖ　１１ｉ１１，１９Ｂ２）およびＴａｂｌｅｓ　ｏｆ　ＲｅｓｏｌｖＩｎｇ　Ａｇｅｎｔｓ’、Ｓ、Ｈ，ＷＩＩｅｎ参照。前記された様々な一般的方法は必要な化合物の段階的形成においていずれかの段階で望ましい基の導入のために用いられ、これらの一般的方法はこのような多段階方法において異なるやり方で組み合わせることができることは明らかであろう。多段階方法における反応の順序は、勿論、用いられる反応条件が最終生成物で望まれる分子中の基に影響を与えないように選択されるべきである。本発明は下記中間体および例で更に説明される。すべての温度は℃である。薄層クロマトグラフィー（ｔ、１．ｅ、）はシリカで、フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）はシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５）で行った。クロマトグラフィーに用いられる溶媒系Ａはジクロロメタン：エタノール：０．８８アンモニア溶液を表す。有機抽出液は、記載箇所において、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥ジクロロメタン（２０ｉｆ）中２−　（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンアミン（１，０ｇ）の溶液を窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中ホスゲン００″溶液（１４，１＋ｇｌ、トルエン中２０％）に滴下した。添加後に反応混合液を室温までゆっくりと戻し、４時間攪拌した。窒素を得られた混合液中に１６時間吹き込んだ。ジクロロメタンを得られた沈殿物に加え、溶液を蒸発させ、標題化合物（１，３２２ｇ）を得た。　（Ｎｕｊｏｌ）２８００−２５００．１７８２（＋ｍａｘＮＧＯ−ＣＩ）、１６３１（Ｃ−Ｎ）、１５０１（Ｎｌ＋）、７６９　（芳香族）　ｃＩＤ−’中間体２Ｎ−（２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル］エチル〕メタンスルホンアミド４−ピペリジンメタノール（１，６０ｇ）を乾燥アセトニトリル（４０ａ＋１）に溶解し、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５１）とその後にアセトニトリル（１０１）中Ｎ−（２−ブロモエチル）メタンスルホンアミド（２，９５ｇ）を加え、得られた混合液を還流下で２時間加熱した。溶媒を真空下で除去して、ゴム状物を得た。これをＦＣＣにより糸Ａ（７５：８：１）で溶出させて精製し、固体物として標題化合物（１，８０ｇ）を得た。ｉ、ｐ、８１−　Ｂ　２゜中間体３２−　〔（クロロカルボニル）アミノ〕安息香酸メチルジクロロメタン（５０１）中アントラニル酸メチル（６，０ｇ）の溶液を窒素雰囲気下でジクロロメタン（５０ｍｌ）中ホスゲンの０″溶液（トルエン中２０％、１００ｉ１）に１５分間かけて滴下した。添加後に得られた不透明溶液を室温で５時間攪拌してから濃縮乾固させ、白色固体物として標題化合物（８，Ｏｇ）を得た。＋ｉ、ｐ。８０−８２” 以下同様に製造した：中間体４〔４−メトキシ−２−〔３−メチル−１，２，４−オキ〔４−メトキシ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）〕ベンゼンアミン（１，５２−［［［［１−［２−（（メチルスルホニル）アミノコエチル〕　−４− ピペリジニル〕メトキシ〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチル２−　〔（クロロカルボニル）アミノ〕安息香酸メチルおよびＮ−（２−［４− （ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド（２，４３ｇ）のよく混合された粉末相を窒素雰囲気下で１５０”の前加熱油浴中に下げた。３５分間後に混合物を冷却し、ジクロロメタン（５０ｍｌ）および８％炭酸水素ナトリウム溶液（５０ｍｌ）に溶解した。水相を分離し、更にジクロロメタン（２Ｘ３０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水（３０ｉｆ）で洗浄し、乾燥し、濃縮して、粘稠油状物（３，３ｇ）を得た。溶出液として系Ａ（９５：５：０．５）を用いたＦＣＣから、白色固体物として標題化合物（１，８２ｇ）を得た。０１．１）、１０６−１０８’中間体６４−メトキシ−２−（３−メチル−１，，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンアミン水素化ナトリウム（５９４ｍｇ）を窒素下で乾燥テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中アセトアミドオキシム（１゜０ｇ）および４モレキユラーシーブ（４ｇ）の攪拌懸濁液に加えた。混合液を６０″で３０分間加熱し、その後室温まで冷却した。乾燥テトラヒドロフラン（２０ｉｆ）中２−アミノ−５− メトキシ安息香酸メチルエステル（２，０ｇ）の溶液を加え、混合液を還流下で２．５時間攪拌した。懸濁液を冷却させ、濾過し、濾液を蒸発させ、黄色固体物として標題化合物（１，６４ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（シクロヘキサン：酢酸エチル９：１）ＲｆＯ，２０以下同様に製造した：中間体７４−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンアミン（１，１９ｇ）−、ｐ、９２．５−９５．　５” アセトアミドオキシム（８２１ｍｇ）および２−アミノ−５−メチル安息香酸メチルエステル（１，５ｇ）から、溶出液としてシクロヘキサ２９１０％酢酸エチルを用いてＦＣＣにより更に精製する。中間体８アセトアミドオキシム（３，５２ｇ）および２−アミノ−４−フルオロ安息香酸エチルエステル（６，９６ｇ）から緑褐色固体物（約６ｇ）を得、これを溶出液としてシクロヘキサン中２０％ジエチルエーテルを用いてＦＣＣにより更に精製し、灰白色固体物（３，４ｇ）を得た。シクロヘキサン（９１）中一部９００ｍｇの摩砕により標題化合物（５２０ｍｇ）を得た。全粗製物質で摩砕を繰返し、白色粉末として標題化合物（２，１８４ｇ）を更に得た。ｍ、ｐ、１４６．５−１４８．２”（，１−［（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコメチル［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメ−）（３００＋ｇｇ）およびクロロギ酸１−クロロエチル（１，３２層１）を５０″で２時間−緒に加熱した。メタノール（１，８ｍ１）を加え、混合液を還流下で０．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去して黄色固体物（３００ｍｇ）を得、これを溶出液系Ａ（９０：１０：１）でＦＣＣにより精製した。更に系Ａ　Ｃ２５：　１０：　１）による溶出から、固体物として標題化合物の遊離塩基（２１７Ｂ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ２５　：　１０　：　１）ＲｆＯ，４６遊離塩基をメタノール（１０ｍｌ）に溶解し、メタノール（２１）中マレイン酸（７１ｓａｇ）を加えた。溶媒を真空下で除去し、残留油状物をエーテルで摩砕して、褐色固体物（２３７ｍｇ）を得た。固体物を溶出液として系Ａ（７０：　３０　：　３）のカラムクロマトグラフィーを用いて遊離塩基に変換し、透明油状物として遊離塩基（１５５ｍｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ７０　：　３０　：　３）Ｒｆｏ、２９゜遊離塩基をジクロロメタンに溶解し、エーテル性塩化水素を加えた。濃縮乾固とその後のエーテル摩砕により、クリーム色固体物として標題化合物（１３６ＩＩｇ）を得た。分析実測値：　Ｃ５２，３、Ｈ５，８；Ｎ　１５．ＩＣＨＮＯ・ＨＣＩ・Ｈ２０計算値：Ｃ５１，８、Ｈ６，２；Ｎ　１５．１％水分分析では１　、　６１９ｂ　Ｈ２０ｖ／ｖを示す。クロロギ酸１−クロロエチル（５，５ａ＋ｌ）　中１−　（フェニルメチル）− ４−ピペリジニル（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（１，０ｇ）の溶液を窒素下５０°で３時間攪拌した。メタノール（６、２ｍｌ）を加え、混合液を還流下で更に２時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して灰白色固体物（〜９００■ｇ）を得た。溶出液として系Ａ（１，００：　１０　：　１）のＦＣＣにより、白色固体物として標題化合物（５００ｍｇ）を得た。ｉ、ｐ、１４１−２゜以下同様に製造した：ｔ、＋、ｃ、　（系Ａ２５：１１１）ＲｆＯ，２５Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ−−［２−［：１−　（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕エチル〕尿素（１，２５ｇ）から。上記遊離塩基（１５０ｍｇ）のサンプルを乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、過剰のエーテル性塩化水素溶液で処理した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥エーテル（５Ｘ５ｍｌ）で摩砕し、明褐色固体物として標題化合物の塩酸塩（１６０■ｇ）を得た。麿、ｐ、１２９−１３２”Ｎ−Ｃ２−Ｃアミノチオキソメチル）フェニル〕アセアミド（３，５００ｇ）をジメチルホルムアミド（６０厘１）に溶解した。ジメチルアセトアミドジメチルアセタール（６、５ｍｌ）を加え、暗赤色溶液を窒素雰囲気下室温で５時間攪拌した。真空下で濃縮し、赤色油状物として標題化合物（５，１ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ３００：８：１）ＲｆＯ，３５Ｎ−（２−［（（１−（ジメチルアミノ）エチリデン］アミノ〕チオキソメチル〕フェニル〕アセトアミド（５゜１ｇ）およびヒドロキシルアミン−〇−スルホン酸（３゜０４８ｇ）をメタノール（６０＋ａｌ）に溶解した。ピリジン（２、９ｍｌ）を加え、得られた溶液を窒素上室温で２４時間攪拌した。真空下で濃縮して褐色固体物を得た。これを炭酸ナトリウム溶液（６０ｍｌ）とジクロロメタン（５０ｍｌ）で分離し、水相を新鮮ジクロロメタン（５×３０１）で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥した。真空下で濃縮して褐色固体物（３，３ｇ）を得、これをエタノール（２０ｍｌ）に溶解し、溶出液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（６０：４０）を用いてＦＣＣで精製し、黄褐色固体物として標題化合物（２，９８ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　＜シクロヘキサン：酢酸エチル６０：４０）Ｒｆｏ、５５中間体１４Ｎ−［２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル〕アセアミド（１，４８７ｇ）をＣ１ａｉｓｅｎ’ｓアルカリ（メタノール中６．３Ｍ　ＫＯＨ。１２１）に溶解し、窒素雰囲気下で１６時間還流し、その後冷却し、酢酸エチル（３Ｘ４０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を塩化ナトリウム溶液（ＩＣ１ｅｌ）で洗浄し、乾燥し、真空下で濃縮して、橙色粉末（１，１ｇ）を得た。溶出液としてシクロヘキサン：酢酸エチル（４：１）を用いたＦＣＣにより、黄色固体物として標題化合物（３０２ｍｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（シクロヘキサン：酢酸エチル４：１）ＲｆＯ１６乾燥ジクロロメタン（２０ｉり中２−　（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ベンゼンアミン（１，０ｇ）の溶液を窒素雰囲気下０″でジクロロメタン（５０ｍｌ）中ホスゲンの溶液（１４，１１）に滴下した。次いで不透明溶液を室温までゆっくりと戻し、１７時間攪拌した。反応混合液を真空下で濃縮して、淡黄色固体物（１，３ｇ）を得た。−、ｐ、１６５＠分解中間体１６（１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート乾燥アセトニトリル（１０，ｍｌ）中４−ピペリジニルメチル（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（２００Ｂ）、２−ブロモエチルアミン臭化水素酸塩（１３Ｃ１＋ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（０，３３ｍ１）の溶液を窒素下で還流しながら６時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、半固体物（〜６７５　ｍｇ）を得た。溶出液として系Ａ（７５：１０：１）を用いたＦＣＣにより、無色油状物として標題化合物（１５８ｍｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ７５：１０：１）Ｒｆｏ、３５例１［１−［２−［（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメートトルエン中ホスゲンの溶液（１２，５５’６シ／ｖ、１００■１）を２−　（３ −メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンアミン（２，５ｇ）に加え、不均一混合液を窒素下で還流しながら２時間攪拌した。トルエン（７０ｉｔ）を追加し、混合液を還流下で更に３０分間攪拌した。冷却後に反応液を蒸発乾固させ、得られた固体物をＮ−（２，−［４−（ヒドロキシメチル）− １−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド（３゜１ｇ）および１，２− ジクロロベンゼン（モレキュラーシーブ乾燥、１００　ｍｌ）で処理し、窒素下１２０＠で１８１１２時間攪拌した。混合液を約１０６に冷却し、シクロヘキサン（１００ｍｌ）で希釈した。固体物を濾取し、８％炭酸水素ナトリウム溶液と混合し、ジクロロメタン中１０％エタノール（ＩＸｌｏｏｍｌ、その後６ｘ５Ｃ）＋ｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を（Ｎ　ａ　２　Ｓ　０４）乾燥し、蒸発乾固させ、残渣をＦＣＣにより系Ａ（１００：８：１）で溶出させて精製してベージュ色固体物を得、その物質をシクロヘキサン：酢酸エチル（約１４０ａ＋Ｉ：４０１）から再結晶化し、白色微針状物として標題化合物（１，６５ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１２９−１３０＠分析実測値：　Ｃ５２，４；　Ｈ６，４，Ｎ　１５．２ＣＨＮＯＳ争０．１８Ｃ４Ｈ８０２計算値：Ｃ５２，２、Ｈ６，３；Ｎ　１５．４５％［１１２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル−１゜２，４−オキサジアゾール−５− イル）フェニル〕カルバメート（１，５４１ｇ）を加温メタノール（３０ｍｌ）に溶解し、マレイン酸（０，４０９ｇ）のメタノール溶液（５１）で処理した。得られた溶液を蒸発乾固させた。クリーム色固体物を加温酢酸エチルで摩砕し、真空下で乾燥させ、標題化合物（１，３６ｇ）を得た。ｉ、ｐ、１６３−１６４゜分析実測値：　Ｃ４９，７、Ｈ５，６，Ｎ　１２．４５Ｃ１９Ｈ２７Ｎ５０５Ｓ −Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ４９，９、Ｈ５，６，Ｎ　１２．６５％（２−（３− メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバモイルクロリド（７，５ｇ）をエアスターラー装備フラスコにいれ、粉末に粉砕した。Ｎ −Ｃ２−（４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド（９，３３ｇ）を加え、固体物を窒素下室部で１０分間かけて完全に混合した。混合物を窒素流下１５０°で１０分間攪拌した。混合物を冷却してから、トルエン／エタノール（１０：１．１１Ｃ１＋１）とその後に８％炭酸水素ナトリウム溶液を慎重に加えた。混合液を激しく攪拌し、各層を分離し、水相をジクロロメタン中１０％エタノール（４Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。有機溶液を合わせ、乾燥し、真空下で濃縮して、ベージュ色固体物を得た。これをＦＣＣにより糸Ａ（１００：８：１）で溶出させて精製し、綿毛状灰白色針状物として標題化合物（１１，８３ｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ１００：８：１）Ｒｆｏ、４４例４［１−（２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕＝４−ピペリジニル〕メチル［２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（Ｚ）−２−ブテンニ酸塩（１：　１）（１−、（２−［（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル［２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（１１，８３ｇ）を加温メタノール／ジクロロメタン（５０ｍｌ／２５ｍ１）に溶解し、メタノール（２５１）中マレイン酸（２，９１ｇ）の加温溶液で処理した。得られた溶液を真空下で濃縮して粘稠ゴム状物を得たが、これは放置時に急速に固化した。ベージュ色固体物を無水エタノール（５００厘１）から結晶化し、綿毛状白色微針状物として標題化合物（１２，２５ｇ）を得た。Ｌｐ。１６Ｂ−１６４’ 分析実測値：　Ｃ５０，１５，Ｈ５，７，Ｎ　１２．６ＣＨＮ　Ｏ５−Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ４９，９；　Ｈ５，Ｅｉ；Ｎ　１２．６５；　Ｓ　５．８　％Ｉ１．ｐ、１．ｃ、からその物質が純度９９％であるとわかった。乾燥ＴＨＦ　（５＋ａｌ）中（１−Ｃ２−（（メチルスルホニル）アミノコエチル〕　−４−ピペリジニルコメチル［２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（１９０ｍｇ）の攪拌溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１，１０１、ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液）を加えた。３０分間後にヨウ化メチル（０，０３１）を加え、懸濁液を２．５時間攪拌した。混合液を８％炭酸水素ナトリウム（２５ａ＋Ｉ）溶液中に注ぎ、ジクロロメタン（４Ｘ　１０１）で抽出し、合わせた有機層を乾燥および蒸発させて、黄色固体物（４１４Ｉ１ｇ）を得た。固体物をカラムクロマトグラフィーにより溶出液として系Ａ（３００二８：１）を用いて精製し、白色固体物（２２４ｍｇ）を得た。溶出液として系ＡＣ４００：８：１）を用いたＦＣＣにより、白色固体物として標題化合物（５５ｍｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ３００：８：１）ＲｆＯ，３５（１−（２−［（メチルスルホニル）メチルアミノ］エチル〕−４−ピペリジニル〕メチルＣ２−Ｃ３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（５５ｍｇ）を沸騰酢酸エチル（１１）に溶解し、熱酢酸エチル（１１）中マレイン酸（１７ｍｇ）を加えた。白色結晶が沈殿した。これらを濾過し、真空下で乾燥させ、白色粉末として標題化合物（５１Ｂ）を得た。ｉ、ｐ、１７０−１７２゜分析実測値：　Ｃ５０，７７、Ｈ５，９１，Ｎ１２．２１ＣＨＮ　Ｏ５−Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ５０，７ｇ、）１５．８６　；　Ｎ　１２．３４％例７［１−（２−ＣＣメチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−メチル−１゜２．４−チアジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）中２−　（３−メチル−１．２．４−チアジアゾール−５−イル）ベンゼンアミン（３０２ｍｇ）の溶液をホスゲンのＯ″溶液トルエン中２０％、５１）に慎重に加えた。得られた懸濁液を窒素下室温で一夜攪拌した。溶液を真空下で濃縮して白色固体物（０，３７ｇ）を得、これをエアスターラーを用いて粉末に粉砕した。Ｎ−（２−［４−（ヒドロキシメチル）− １−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド（４５０■ｇ）を加えた。２種の固体物を１０分間攪拌し、その後１７５”の油浴中に下げ、そこでそれらを窒素下で２５分間攪拌した。得られた油状物を冷却し、炭酸水素ナトリウム（３０ｉｆ）とトルエン９１０％エタノール（３０ｍｌ）に分離させた。水性懸濁液をジクロロメタン中１０％エタノール（３Ｘ２Ｃ１ａｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮して褐色油状物（０，７ｇ）を得たが、これは放置時に結晶化した。溶出液として系Ａ　（２００：３：１）を用いたＦ　ＣＣｆ、：より、適切な分画を濃縮して、標題化合物（３４５ｍｇ）を得た。ｔ、１．ｃ、　（系Ａ２００：８：　１）Ｒｆｏ、３以下同様に製造した。エニル〕カルバメート（７４Ｂ）ｔ、１．ｃ、　（系Ａ２００：８：　１）ＲｆＯ，２５４−メチル−２−（３− メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンアミン（６００ｍｇ）およびＮ−（２−［４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド（７９０＋ｇ）からト（１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチルＣ２−＜３−メチル−１゜２．４−チアジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート、マレイン酸塩［１−（２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕＝４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−メチル−１゜２．４−チアジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（３４５ｍｇ）をジクｏｏ１９ン（１０＋ｓｌ）　に溶解した。加温酢酸エチル（１０ｍｌ）中マレイン酸（９５１ｇ）の溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取し、乾燥させ、標題化合物（３９７ｍｇ）を得た。ｓ、ｐ、１３９ −１４０＠分析実測値：　Ｃ４ｇ、５３．Ｈ５，６９，Ｎ１１．８９；Ｓ１１．２８ＣＨＮ　ＯＳ　−Ｃ４Ｈ４ｏ４計算値：Ｃ４ｇ、４９；Ｈ５，４９；　Ｎ　１２．２９：Ｓ　１１．２６％例１０（１−Ｃ２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔４−メチル−２−（３−（１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔４−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（７４ｍｇ）を沸騰酢酸エチル（４■１）に溶解した。加温酢酸エチル（１，５ｍ１）中マレイン酸（２２ｍｇ）の溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取し、真空下で乾燥させ、固体物（６１ｍｇ）を得た。Ｎ、ｔｘ。「、では芳香族不純物を示した。この理由から、固体物を２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）で開裂させた。遊離塩基をジクロロメタン（３Ｘ１０１）で抽出した。有機層を乾燥し、真空下で濃縮させ、白色粉末（５４ｍｇ）を得た。遊離塩基を沸騰酢酸エチル（３１）に溶解した。加温酢酸エチル（５１）中フマル酸（２６１ｍｇ）の溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取し、真空下で濃縮し、標題化合物（３７騙ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１７４−１７５゜Ｎ、ｍ、ｒ、では約１．８モル当量のフマル酸を示す。分析実測値：　Ｃ４９，４７，Ｈ５，６１，Ｎ１０．８０ＣＨＮ　ＯＳ、Ｌ、８Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ４９，４６；Ｈ５，５２、Ｎ　１０．６０％−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル−１゜〔４−メトキシ−２−（３−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバモイルクロリド（５００ｍｇ）およびＮ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド（６６２ｍｇ）の混合物を窒素下１５０”で２０分間加熱した。溶出液として系Ａ　（２５０：　１０　：　１）のＦＣＣにより淡黄色固体物（３８０ｍｇ）を得た。この物質をジクロロメタン：エタノール（１：　１．５ｍ１）に溶解し、過剰のエーテル性塩化水素溶液で処理した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥エーテル（５Ｘ５ｍｌ）で摩砕し、白色固体物として標題化合物（４００ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、２００” Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ２５０：１０：１）Ｒｆｏ、３５例１２（１−（２−［（メチルアミノ）スルホニル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチルＣ２−＜３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート、マレイン酸塩（１：　１）４−ピペリジニルメチル［２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール− ５−イル）フェニル〕カルバメート（４４２１１ｇ）、アセトニトリル（２５ｉ１）　、Ｎ−メ２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カル４−ピペリジニルメチル［２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（４４２ｇ＋ｇ）、アセトニトリル（２５ｍ１）　、Ｎ−メチルエテンスルホンアミド（１７２ｍｇ）およびＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，４９ａ＋ｌ）を窒素下で還流しながら４時間攪拌した。溶媒を真空下で除去して、褐色油状物（８００ｍｇ）を得た。溶出液として系Ａ（２００：８：１）を用いたＦＣＣにより白色固体物（３０３ｍｇ）を得た。遊離塩基を沸騰酢酸エチル（５１）に溶解した。加温酢酸エチル（４１）中マレイン酸（８６ａｇ）の溶液を加えた。放置時に、白色固体物が沈殿した。これを濾取し、真空下で乾燥し、白色粉末として標題化合物（３９４ｍｇ）を得た。ｗ、ｐ、１８１−１８２＠Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ２００：８：　１）ＲｆＯ，４５以下同様に製造した：分析実ｎｊ値：　Ｃ５Ｇ、６　、　Ｈ５，９７，Ｎ　１１．３８ＣＨＮＯ・ＣＨＯ叶算値：１９２６４４４４４゜Ｃ５Ｂ、４３；Ｈ６，２７、Ｎ　１１゜４５　％４−ピペリジニルメチル［２− （３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（３６６■ｇ）および２−ブロモエチルメチルエーテル（０，１１ｍ１）から分析実測値：　Ｃ４９，９４；Ｎ５．Ｎ１７；　Ｎ１２．２ＣＨＮ　ＯＳ−ＣＨＯ，０，ｌＨ２Ｏ計算値：Ｃ５０，６２；Ｈ５，８ｇ　、　Ｎ　１２．３０％水分測定では０．　３２％ｗ／ｖ　Ｈ２０〜０．　１モル当量Ｈ２０を示す。４−ピペリジニルメチル（２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール− ５−イル）フェニル〕カルバメート（２５６Ｂ）およびＮ−（３−ブロモプロピル）メタンスルホンアミド（２１６ｍｇ）から例１５［１−［２−（アセチルアミノ）エチル〕　−４−ピペリジニルコメチル（２− （３−メチル−１，２，４−オキ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸塩４−ピペリジニルメチル（２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール− ５−イル）フェニル〕カルバメート（３０４１ｍｇ）およびＮ−（２−クロロエチル）アセトアミド（Ｃｌ　１１）から。遊離塩基（７４ａ＋ｇ）を沸騰酢酸エチル（５ｍｌ）に溶解した。マレイン酸（２９ｍｇ）の溶液を加えた。放置時に、沈殿は生じなかった。遊離塩基を８％炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）の添加により再遊離させ、ジクロロメタン（４Ｘ　１０ｍ１）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体物（約０．１ｇ）を得た。これをシリカでクロマトグラフィーにより溶出液として系Ａ（２００：８：１）を用いて精製し、白色粉末として遊離塩基（７０ｍｇ）を得た。遊離塩基（５３Ｉｌｌｇ）をメタノール（５１）に溶解した。ジ−ｐ−＋−用オイル−１−酒石酸（５１ｍｇ）の溶液を加えた。溶液を蒸発乾固させ、ガラス質残渣をジエチルエーテル（２０１）で摩砕した。濾過および真空下乾燥により、白色固体物として標題化合物（７５ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、＞　１３０°　（分解）分析実測値：　Ｃ６０，２１；Ｎ５．９１；　Ｎ８．５９ＣＨＮＯ・ＣＨＯ−ＨＯ，０，ｌＣ４Ｈ１ｏＯ計算値：　Ｃ５９，６７、Ｈ５，９５、Ｎ　８．６Ｌ％水分測定では２．２９％Ｖ／シＨ２０〜１，０モル当量Ｈ２０を示す。例１６Ｎ−［２−（３−メチル−１，２，，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル）−Ｎ−−（２−（４−ピペリジニル）エチル〕尿素（３００ａ＋ｇ）および２−ヨードエチル−Ｎ−メチルスルホンアミド（３４１ｍｇ）から。遊離塩基（２１５＋ａｇ）をジクロロメタン（２１）に溶解し、過剰のエーテル性塩化水素溶液（２１）で処理した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥エーテル（５Ｘ１０１）で摩砕し、淡黄色固体物として標題化合物（２００ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、１７８−１８０゜Ｔ、１．仁（系Ａ１５０　：　１０　：　１）ＲｆＯ，２８２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−４−ピペリジニル［２−（３−メチル− １゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル］カルバメート（３５０ｍｇ）および２−ヨードエチル−Ｎ−メチルスルホンアミド（４３３■ｇ）から。遊離塩基（３６０■ｇ）をジクロロメタン（３１）に溶解し、過剰のエーテル性塩化水素溶液で処理した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥エーテル（５ｘｌＯｇ＋Ｉ）で摩砕し、白色固体物として標題化合物（３７０ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、２１９−Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ２５０　：　１０　：　１）Ｒｆｏ、３０例１８［１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ピペリジニルコメチル（２− （３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート。マレイン酸塩（１：　１）４−ピペリジニルメチル［２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール− ５−イル）フェニル〕カルバメート（４１０ａ＋ｇ）　、３−クロロプロピオンアミド（１４２ｍｇ）　、Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０，４８１）および乾燥アセトニトリル（２０ｍｌ）を窒素下で還流しながら２５時間攪拌した。冷却および真空下濃縮により橙色固体物（０，６１２ｇ）を得、これをＦＣＣにより溶出液として系Ａ（９０；１０：１）を用（・て精製し、白色固体物（３９９ｒＡｇ）を得た。遊離塩基を沸騰酢酸エチル（２０ａ＋１）に溶解した。熱酢酸エチル（３１）中マレイン酸（１１９ｍｇ）の溶液を加えた。真空下濃縮の後、テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中残渣の摩砕、濾過および乾燥により、褐色固体物（３７８ｍｇ）を得、これをテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）で再び摩砕した。濾過および真空下乾燥より白色固体物（３１２ｍｇ）を得た。テトラヒドロフラン（１０＋＋Ｉ）およびエタノール（３゜５１）から再結晶化し、放置してシクロヘキサン（約５１１）の添加後に、白色結晶として標題化合物（２５５１ｇ）を得た。分析実測値：　Ｃ５４，４７；Ｈ６，３３；　Ｎ１２．３９ＣＨＮ　Ｏ−ＣＨＯ計算値：Ｃ５４，８６；Ｈ５，８１、Ｎ　１３．９１％水分分析では０．９５％ｖ／ｖ　Ｈ２０〜０．２７モル当量を示す。標題化合物を８％炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）により開裂させ、遊離塩基を単離するために水層をジクロロメタン（４Ｘ　１０ｍ１）で抽出し、合わせた有機層を乾燥し、真空下で濃縮して、白色固体物（１５８ｍｇ）を得た。これを加温酢酸エチル（１０ｍｌ）に溶解した。熱テトラヒドロフラン（１１）中マレイン酸（５０ｍｇ）の溶液を加えた。得られた溶液を真空下で濃縮して油状物を得、これをテトラヒドロフランで摩砕して、白色固体物を得た。これを濾過し、シクロヘキサンで洗浄し、真空下で乾燥して、白色固体物（１４３ｍｇ）を得た。Ｎ１゜ｒ、では約１モル当量のテトラヒドロフランを示した。残留テトラヒドロフランを除去するため、塩をジエチルエーテル（２０ｉｆ）で摩砕した。濾過、クロロヘキサン洗浄および真空下乾燥により白色固体物（９７ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、１３８−１３９’ 分析実測値：Ｃ５５゜３２．Ｈ５，９７，Ｎ　１３．９３ＣＨＮＯ・ＣＨＯ計算値：Ｃ５４，８Ｂ、Ｈ５，８１、Ｎ　１３．９１％４−ピペリジニルメチル［２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（３６６ｍｇ）にＮ−（４−オキソピペリジニル）メタンスルホンアミド（１８０ａ＋ｇ）、ジクロロエタン（１５１）および氷酢酸（０，０７ｉ１）を加えた。黄色溶液を窒素下で攪拌し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（３５５ｍｇ）を慎重に加えた。得られた懸濁液を窒素下で４８時間攪拌し、更に水素化ホウ素物（１５６ｍｇ）を追加した。更に２４時間攪拌後、８％炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｍｌ）を加えた。各層を分離し、水層をジクロロメタン（５Ｘ１０＋ａｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥し、真空下で濃縮してクリーム色固体物（６０４鳳ｇ）を得、これをＦＣＣにより溶出液として系Ａ（３０：８：１）を用いて精製し、白色固体物（２４９ｍｇ）を得た。これを更にＦＣＣにより溶出液として系Ａ（２００：８：１）を用いて精製して白色固体物（１８５ｍｇ）を得、これをシリカ上で溶出液として酢酸エチル：エタノール：水性アンモニア（１００：８：１）を用いて更に精製し、白色固体物として標題化合物の遊離塩基（５４ｍｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ３０：８：１）ＲｆＯ，３６遊離塩基を沸騰酢酸エチル（約３−１）に溶解した。マレイン酸（１３，７Ｂ）を加え、混合液を一夜放置した。濾過、新鮮酢酸エチル（５ｍｌ）洗浄および真空下乾燥により標題化合物（３６畠ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１８６−１８７゜分析実測値：　Ｃ５２，１１，Ｎ５．９　、　Ｎ１１．！＋１ＣＨＮＯ５・０．９５ＣＨＯ争０．０４Ｈ２０計算値：　Ｃ５２，５６；ＨＢ、１３　、　Ｎ　１１．８８％水分分析実測値：０．１２％ｖ／ｖ　Ｈ２０〜０　、　０４モル（１ −（２−Ｃ（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔５−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）シーブ乾燥アセトニトリル（１５ｍｌ）中５−フルオロ−２−（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）ベンゼンアミン（９７１ｍｇ）の溶液を０＠のホスゲン溶液（トルエン中２０％、１４１）に滴下した。白色懸濁液を窒素下で５時間攪拌した。真空下濃縮で白色固体物を得、これに乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）と、その後にシーブ乾燥ジクロロメタン（３０ｍｌ）中Ｎ−（２−（４−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エチルコメタンスルホンアミド（１，６１５ｇ）の溶液を加えた。得られた懸濁液を窒素下室温で２４時間攪拌した。８％炭酸水素ナトリウム（６０ｍｌ）を加え、各層を分離した。水層をジクロロメタン（４Ｘ　１０ｍ１）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色泡状物（１，９ｇ）を得た。溶出液として系Ａ（２００：８：１）を用いたＦＣＣにより白色固体物（０，３５ｇ）を得、これをＦＣＣにより溶出液として酢酸エチル：エタノール：水性アンモニア（２００：８：１）を用いて更に精製し、白色粉末として標題化合物の遊離塩基（１７３ｍｇ）を得た。Ｔ、１．仁（系Ａ２００：８：　１）ＲｆＯ，２５遊離塩基を沸騰酢酸エチル（５１）に溶解し、加温酢酸エチル（３１）中マレイン酸（４７ｍｇ）の溶液を加えた。放置、濾過および真空上乾燥により、白色固体物として標題化合物（１６８ｍｇ）を得た。ａ＋、ｐ、１６５−１６７″ 分析実測値：　Ｃ４８，１６；Ｈ５，２５；　Ｎ　１２．１９Ｃ１９■２６ＦＮ５０５Ｓ−Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ４ｇ、３３．Ｈ５，２９、Ｎ　１２．２５　％例２１Ｎ−Ｃ２−［４−１：［［〔（２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド、マレイン酸塩（１：　１）アセトニトリル（３０ｍｌ）中［２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５− イル）フェニル〕カルバモイルクロリド（１２９Ｂ）の溶液／懸濁液を窒素雰囲気下室温で攪拌した。Ｎ−（２−（４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド（１４０ｍｇ）をアセトニトリル（５１）に加え、得られた溶液を一夜攪拌した。得られた白色懸濁液を真空下で減量乾固させてから、ＦＣＣにより溶出液として系Ａ（９０：　１０　：　１）で精製し、白色固体物として標題化合物の遊離塩基（６１ａ＋ｇ）を得た。Ｔ、１．仁（系Ａ９０：１０　：　１）ＲｆＯ，３８゜遊離塩基をメタノール（５１）に溶解し、メタノール（３１）中マレイン酸（１５ｍｇ）を加えた。溶媒を真空下で除去し、残留油状物をエーテルで摩砕し、白色固体物として標題化合物（７４ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、６７−６９” 分析実測値：　Ｃ４ｇ、７７；Ｈ５，’１４　、　Ｎ　１４．６ＣＨＮ　ＯＳ− ＣＨＯ−Ｈ２０計算値＝Ｃ４ｇ、４１；ＨＥｉ、０１　、Ｎ　１４．７３　％例２２Ｃ１，−［２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチルＣ２−Ｃ３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート、マレイン酸塩（１：　１）水素化ナトリウム（油中６０％、７３１１ｇ）を窒素雰囲気下室温で４モレキユラーシーブ（６粒）含有蒸留テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中２−シクロプロピルアセトアミドオキシム（１４６ＩＩｇ）の溶液に加えた。黄色懸濁液を０．７５時間還流し、冷却し、更に水素化ナトリウム（６８Ｂ）とその後に蒸留テトラヒドロフラン（１０１）中２−　［（［（１−［２−［（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４− ピペリジニル〕メトキシ〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチル（２３１ａＤ：）の溶液を加えた。溶液を４．５時間還流し、その後冷却した。エタノール（ＩＣ）ｇｌ）を加え、得られた懸濁液を真空下で濃縮して、黄色固体物を得た。溶出液として系Ａ（２００：８：１）を用いたＦＣＣにより標題化合物の遊離塩基（４０ｍｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ２００＋８：１）ＲｆＯ，２５遊離塩基を加温酢酸エチル（２ｒｌｆ）に溶解し、加温酢酸エチル（２１）中マレイン酸（１３ｍｇ）の溶液を加えた。得られた沈殿物を濾取し、真空下で乾燥し、黄色粉末として標題化合物（４３ｍｇ）を得た。ｍ、ｐ、１６０−１６１’ 分析実測値：　Ｃ５１，４２；Ｈ５，７４、Ｎ　１１．８９ＣＨＮ　ｏ　５−Ｃ４Ｈ４０４計算値：Ｃ５１，８、Ｈ５，７４、Ｎ　１２．０８％以下同様に製造した：分析実測値：　Ｃ５４，２９，Ｈ５，５３、Ｎ　ＩＱ、７７ＣＨＮ　ＯＳ−ＣＨ０，０，３Ｈ２０計算値＝Ｃ５４，１５，Ｈ５，４５、Ｎ　１１．２８％水分測定実測値：０，８６％ｖ／ｖ　Ｈ２０〜０　、　３モル当量Ｈ２０ベンズアミドオキシム（９２１ｍｇ）および２−［［（（１−（２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル］＝４−ピペリジニル〕メトキシ〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチル（１６７ｌＩｇ）から。標題化合物の遊離塩基（６０ｍｇ）から。Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ２００：８：　１）ＲｆＯ，３例２４［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノコエチル〕＝４−ピペリジニルコメチル（２−Ｃ３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル〕フェニル〕カルバメート、マレイン酸塩（１：１）（１２６膳ｇ）　ｍ、ｐ、１７１　−　１７２　＠分析実測値：　Ｃ５１，０１；ＨＢ、０４　、　Ｎ　１１．７ＢＣ２□Ｈ３、Ｎ５０５Ｓ−Ｃ４Ｈ４ｏ４．ｏ、１Ｈ２ｏ計算値：Ｃ５１，４７；Ｈｅ、ｏｇ　；　Ｎ　１２．００％水分測定実測値：０．２７％Ｈ２Ｏ−０，１％ル当量Ｈ２ＯＮ−ヒドロキシ−２−メチルプロパンイミドアミド（１０２ｍｇ）および２−　（［（（１−（２−［（メチルスルホニル）アミノコエチル〕　−４−ピペリジニル〕メトキシ〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチル（２３゜−ｇ）から。遊離塩基（１２４ｍｇ）から。Ｔ、１．仁（系Ａ２ｏｏ：ｓ：　１）ＲｆＯ，３Ｂ）　ｉ、Ｌｌ　４３−１４４ ’ 分析実測値：　Ｃ５４，７；　Ｈ５，５；　Ｎ　１０．９５ＣＨＮ　ＯＳ−ＣＨＯ−０，１５Ｈ２０計算値：Ｃ５５，１、Ｈ５，６２、Ｎ　１１．０８　％水分測定では約０，４０％ｖ／ｖ　Ｈ２０−０、１５モル当量の存在を示した。２−フェニルアセトアミドオキシム（１２０＋ｇ）および２−　（（［［１−（２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メトキシ〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチル（２５３ｍｇ）から。遊離塩基（８０ｍｇ）から。アセトアミドオキシム（２２ｍｇ）および２−（（（（１−（２−［（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メトキシ〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチル（１００１ｇ）から、白色固体物として遊離塩基（５２■ｇ）を得た（例１の場合のような特徴）。Ｎ−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロパンイミドアミド（８５ｍｇ）および２ −　（（［［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノコエチル〕　−４−ピペリジニル〕メトキシ〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチル（２５０ｍｇ）から、クリーム色固体物として遊離塩２！ｉ　（１４４１ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ９５：５：０．５）遊離塩基をジクロロメタン（５１）に溶解し、エーテル性塩酸で処理した。濃縮およびエーテル摩砕により、クリーム色固体物として標題化合物（１２０ｍｇ）を得た。霞。ｐ、２３３−２３５＠分析実測値：　Ｃ５１，０、Ｈ６，７，Ｎ　１３．５Ｃ２□Ｈ３３Ｎ５０５Ｓ− ＨＣ１計算値：Ｃ５１，２、Ｈ６，７；Ｎ　Ｌ３．６％水分分析では０．３５重量％のＨ２０を含有している。Ｎ−（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５〜イル）フェニル）−Ｎ−−（２−（４−ピペリジニル）エチル〕尿素（４５０ｍｇ）（２８７ｍｇ）　、分析用アセトン（０，０７５１）および氷酢酸（０，０７ｍ１）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中窒素下で攪拌した。水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（２６９ｍｇ）を慎重に加えた。混濁液体を攪拌し、４９時間後にアセトン（０，０５ｍ１）を追加した。６８時間後に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１００ｍｇ）を加えた。１２０時間後に８％炭酸水素ナトリウム溶液を加えた。得られた各層を分離し、水層をジクロロメタン（４Ｘ　１０■ｌ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮して、白色固体物（２４４ｍｇ）を得た。これをＦＣＣにより系Ａ（９０：１０：１）を用いて精製し、白色粉末として標題化合物（１３Ｃ１＋ｇ）を得た。Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ９０　：　１０　：　１）ＲｆＯ，５５最少量の酢酸エチル中［１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル−１，２゜４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメー）（１２０ｍｇ）の加温溶液に最少量の加温メタノール（２１）中マレイン酸（３６，９ｍｇ）の溶液を加えた。真空下の濃縮で白色油状残渣を得、これをエーテル（１０１）で２回摩砕した。得られた白色粉末を濾過し、真空下で乾燥させ、明褐色固体物として標題化合物（１０７■ｇ）を得た。−、Ｌ８９−９３゜分析実測値：　Ｃ５７，３９，Ｈ６，４１、Ｎ　１１．２ＣＨＮ　Ｏ−ＣＨＯ− ２Ｃ４Ｈ１ｏＯ−０，３５Ｈ２０計算値：　Ｃ５７，６８；Ｈ６，６５、Ｎ　１１．３％水分分析実測値：０．７１％ｖ／ｖＨ２０（１−（２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（１３６ｍｇ）をシーブ乾燥ジクロロメタン（３■１）に溶解した。ヨウ化メチル（０、９ｍｌ）を加え、溶液を４８時間攪拌した。得られた白色残渣をシクロヘキサン（１０ｉｔ）で摩砕し、真空下で乾燥して、白色固体物（１４’ｚａｇ）を得た。酢酸エチル（３Ｘ１００ｉ１）で摩砕し、濾過し、真空下で乾燥して、白色固体物として標題化合物（１０４Ｂ）を得た。１９０°　（分解）分析実測値：　Ｃ４１，１３；Ｈ５，２４；　Ｎ　１１．８ｇＣ２ｏＨ３ｏＩＮ５０５Ｓ計算値：Ｃ４１，４８；Ｈ５，２２；　Ｎ　１ＩＪ８％例３１（１−［２−（（メチルスルホニル）アミノコエチル〕−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメートＮ−オキシド（１−（２−（（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕＝４−ピペリジニル〕メチル（２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（６００ｍｇ）を８％炭酸水素ナトリウム溶液に溶解し、遊離塩基をジクロロメタン（４Ｘ　１０ｍ１）で抽出した。真空下濃縮で白色固体物（４６０ｍｇ）を得た。これに遊離塩基（１３６ｍｇ）を追加した。合わせた遊離塩基をシーブ乾燥クロロホルム（２５ｍｌ）に溶解し、ｍ−クロロ過安息香酸（５８９ｍｇ）を慎重に加え、得られた懸濁液を窒素下室温で２０時間攪拌した。２Ｎ塩酸（３０ｍｌ）を加えた。各層を分離し、水層をクロロホルム（２Ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、合わせた有機層を水（１０≧ 腸１）で逆抽出した。合わせた水層を真空下で濃縮して、白色固体物（０，６７５ｇ）を得た。溶出液として系Ａ（２５：８：１）を用いたＦＣＣにより固体物を得、これを溶出液として系Ａ（５０：８：１）を用いたＦＣＣにより更に精製し、白色粉末として標題化合物（２７０ｍｇ）を得た。■、ｐ、＞１８５°　（分解）質量スペクトルでは（ＭＨ）”　４５４．２を示す。Ｔ、１．仁（系Ａ２５：８：１）ＲｆＯ，４例３２Ｎ−［２−Ｃ４−［［［［［２−（５−メチル−１，２゜アセトニトリル（１０ｉ１）中Ｎ−［：２−　Ｃ４−（アミノメチル）−１−ピペリジニル）エチルコメタンスルホンアミド（２７０ｍｇ）の溶液をアセトニトリル（３０ｍｌ）中［２−（５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕カルバモイルクロリド（２５０ｍｇ）の攪拌溶液に加え、窒素雰囲気下室温で２２時間、その後６０°で２２時間攪拌した。反応混合液を濃縮してクリーム色固体物（４９０ｍｇ）を得た。固体物をＦＣＣにより酢酸エチル、その後糸Ａ（９０：１０：１）で溶出させて精製し、クリーム色固体物（６６ＩＩｇ）を得た。これをメタノールに溶解し、エーテル性塩化水素を加えた。濃縮とその後の酢酸エチルでの摩砕により固体物を得、これをＦＣＣにより溶出液として系Ａ（９０：１０：１）を用いて更に精製した。得られた固体物（３２ｍｇ）をジクロロメタン／メタノールに溶解し、エーテル性塩化水素で処理し、酢酸エチルで摩砕して、白色固体物として標題化合物（１２ＩＩｇ）を得た。Ｎ、ｍ、ｒ、（ＤＭＳＯ）　：　４．［１５（ＬＨ，ｂｒｓ）、８．８８５（ＩＨ，ｓ）、８．２７５（１）１．ｂｒｄ）、７．９７５（１８，ｂｒｄ）、７．４２−７．５０５（２Ｈ，ｄｉ　＆　ｔ）、７．３７５（１）１．ｂｒｔ）、　７．１２５（ＩＨ，ｄｔ）　、　３．５２５　（２Ｈ，ｂｒｄ）　、　２．８− ３．４５（ＩＩＨ，３ｘ　ｉ）　、　１．８６５（２１（、ｂｒｄ）、１．７５（ＬＨ，ｂｒＩＢ）、１．４５５（２Ｈ，ｂｒｑ）。 −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート、マレイン酸塩（１：　１）乾燥テトラヒドロフラン（５１）中［１−（２−［（メチルスルホニル）アミノコエチル〕　−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（１９０ｍｇ）の攪拌溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド（１，１０ｍ１、テトラヒドロフラン９１．０Ｍ溶液）を加えた。３０分間後にヨウ化メチル（０，０３ｍ１）を加え、懸濁液を２．５時間攪拌した。８％炭酸水素ナトリウム（２５ｍｌ）溶液に注ぎ、ジクロロメタン（４×１０１）で抽出し、合わせた有機層を乾燥して、濾過および真空下濃縮により、黄色固体物（０，４１４ｇ）を得た。溶出液として系Ａ（２００：８：１）を用イタＦＣＣにより白色固体物（２２４＋ｉｇ）を得た。更にＦＣＣにより溶出液として系Ａ（３００：８：１）を用いて精製し、白色固体物（１４４ｍｇ）を得た。更に系Ａ（４００：８：１）を用いたＦＣＣにより、白色固体物として標題化合物（５５ｍｇ）を得た。 ■、１．仁（系Ａ３００：８：　１）Ｒｆｏ、３５遊離塩基（５５ｍｇ）を沸騰酢酸エチル（１１）に溶解し、熱酢酸エチル（１１）中マレイン酸（１７ｍｇ）を加えた。白色結晶が沈殿した。これらを濾過し、真空下で乾燥させ、白色粉末として標題化合物（５１ｍｇ）を得た。ｍ、り、１　７０　−　１　７２’ 分析実測値：　Ｃ５０，７７；Ｈ５，９１、Ｎ　１２．２１ＣＨＮ　Ｏ−ＣＨＯ計算値：Ｃ５０，７８；Ｈ５，８Ｂ　、　Ｎ　１２．３４％（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバモイルクロリド（１，０ｇ）および４−　（２−アミノエチル）−１−ベンジルピペリジン（１，３８ｇ）の混合物を窒素下１５０’で１５分間攪拌した。溶出液として系Ａ　（２５０：　１０　：　１）を用いたＦＣＣにより白色固体物として標題化合物（１゜４７ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１３８−９’Ｔ、１．仁（系Ａ２５０　：　１０　：　１）ＲｆＯ，４２以下同様に製造した：例３５１−　（フェニルメチル）−４−ピペリジニル（２−（３−メチル−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（１，１８ｇ）Ｔ、１．ｃ、　（系Ａ３００：　１０：　１）ＲｆＯ，５０（２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバモイルクロリド（１，０ｇ）および１−ベンジル−４−ヒドロキシピペリジン（１，２ｇ）から。遊離塩基のサンプル（１６ｏ■ｇ）ヲ乾燥ジクロロメタン（２ｍｌ）に溶解し、過剰のエーテル性塩化水素溶液で処理した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥エーテル（５Ｘ５ｍｌ）で摩砕し、白色固体物として標題化合物の一塩酸塩（１６３ｌＩｇ）を得た。−３ｐ、２４　０　−　２４　２＠分析実測値：　Ｃ８１，２；　Ｈｅ、口；Ｎ　１２．８ＣＨＮ　Ｏ−ＭＣＩ計算値：ＣＧ１．８　、　Ｈ５，９，Ｎ　１３．１％例３６（１−［（フェニルメチル）−４−ピペリジニルコメチル（２−（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメートアセトニトリル（５０ｍｌ）中（２−（３−メチル−１゜２．４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバモイルクロリド（１，１７７ｇ）の溶液／懸濁液を窒素雰囲気下で攪拌した。乾燥ジクロロメタン（５１）中１−ベンジルー４−ヒドロキシメチルピペリジン（１゜５３ｇ）を加え、得られた溶液を室温で一夜攪拌した。混合液を真空下で減量乾固させ、白色固体物（３，７１）を得た。固体物を２Ｎ塩酸（１００ｍｌ）で洗浄し、エーテル（２Ｘ　１００ｍ１）で抽出した。水相を炭酸水素ナトリウムで塩基性化しくｐＨ８）　、生成物をジクロロメタン（３Ｘ５０Ｃ１ｇｌ）で抽出した。溶媒を真空下で除去して白色固体物を得、これをＦＣＣにより溶出液としてトルエン中１５％メタノールで更に精製し、淡黄色固体物として標題化合物（１，５３ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１０５−１０７＠Ｔ、１．仁（トルエン中１５％メタノール）ＲｆＯ，７４例３７［１−［２−（メチルスルホニル）アミノコエチル〕　−メタンスルホニルクロリド（０，０２ｍ１）を窒素下で乾燥ジクロロメタン（２、５ｗｌ）中１−Ｃ（２−アミノエチル−４−ピペリジニルコメチル［２−（３−メチル−１，２，４ −オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート（１００ｍｇ）およびピリジン（０，０５ｍ１）の攪拌溶液に加えた。１．５時間後に水（１０ｍｌ）を加え、混合液をジクロロメタン（３Ｘ５＋ｅｌ）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥し、濾過し、蒸発させて、黄色油状物（〜１２５■ｇ）を得た。溶出液として系Ａ（２５０：１０：１）のＦＣＣにより、白色固体物として標題化合物（６８腸ｇ）を得た。ｍ、ｐ、１２６−７’下記塩は慣用的操作に従い製造した：ｍ、Ｌ１６５−１６７” νｗａｘ　（Ｎｕｊｏ　Ｉ　）　１７４１．１５９７．１０４４．７４８．５５２ｃｍ−’生物学的データ本発明の化合物による５−ＨＴ４レセプターにおける５−ＨＴの拮抗作用は、前記のようなラット食道試験を用いてインビトロで立証した。こうして、例えば、下記例の化合物は下記ｐＫｂ値を示した。３３　８．８本発明による化合物は、インビボでラットに投与されたときに、明らかな有害または毒性作用を示さなかった。このため、例１の化合物は、１　ｍｇ／ｋｇ以内の用量で覚醒ラットに腹腔内投与したときに、明らかな有害または毒性作用を示さなかった。ａ）本発明による化合物　５．０ｍｇラクトース　９５．ＯＢ微結晶セルロース　９０．０ｍｇ架橋ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ圧縮重量　２００．０ｍｇ本発明による化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンを５００ミクロン篩にかけ、適切なミキサーで混和する。ステアリン酸マグネシウムを２５０ミクロン篩にかけ、活性混和物と混和する。混和物を適切なパンチを用いて錠剤に圧縮する。ｂ）本発明による化合物　５．０ｍｇラクトース　１８５．０ｍｇ前ゼラチン化デンプン　２０．０＋ａｇ架橋ポリビニルピロリドン　８．Ｏａ＋ｇステアリン酸マグネシウム　２．ＯＢ圧縮重量　２００．０ＩＩｇ本発明による化合物、ラクトースおよび前ゼラチン化デンプンを一緒に混和し、水で造粒する。湿潤塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロン篩にかけ、顆粒と混和する。得られた混和物を適切な錠剤パンチを用いて圧縮する。例２−カプセルａ）本発明による化合物　５．ＯＢ前ゼラチン化デンプン　１９３．ＯＢステアリン酸マグネシウム　２．ＯＢ充填重量　２００．０ｍｇ本発明による化合物および前ゼラチン化デンプンを５００ミクロンメツシュ篩にかけ、−緒に混和し、（２５０ミクロン篩にかけた）ステアリン酸マグネシウムで滑沢化する。混和物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填する。ｂ）本発明による化合物　５．ｈｇラクトース　１７７、ｈｇポリビニルピロリドン　８．ＯＢ架橋ポリビニルピロリドン　８．０ｍｇステアリン酸マグネシウム　２．０ｍｇ充填重量　２００．ＯＢ本発明による化合物およびラクトースを一緒に混和し、ポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。湿潤塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを２５０ミクロン篩にかけ、顆粒と混和する。得られた混和物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセル中に充填する。例３−シロップａ）本発明による化合物　５．ＯＢヒドロキシプロピルメチルセルロース４５．０ＩＩｇヒドロキシ安息香酸プロピル　１．５ｍｇヒドロキシ安息香酸ブチル　０．７５ｍｇサッカリンナトリウム　５．ＯＢソルビトール溶液　１．０１適切な緩衝剤　ｑｓ適切な香味剤　ｑｓ精製水　全量１０１ヒドロキシプロピルメチルセルロースをヒドロキシ安息香酸類と一緒に一部の熱精製水に分散させ、溶液を室温まで冷却する。サッカリンナトリウム、香味剤およびソルビトール溶液をバルク溶液に加える。本発明による化合物を残留水の一部に溶解し、バルク溶液に加える。適切な緩衝剤を加えて、ｐＨをほぼ最大の安定性にコントロールしてもよい。溶液を所定容量に調整し、濾過し、適切な容器中に充填する。例４−注射処方本発明による化合物　１．００注射用水Ｂ、Ｐ、　全量１００．００塩化ナトリウムを加えて溶液の張度を調整してもよく、ｐＨも、希酸またはアルカリを用いるかあるいは適切な緩衝塩の添加により、最大安定のｐＨにおよび／または本発明による化合物の溶解を促進するために調整してよい。酸化防止剤および金属キレート化塩も含有させてよい。溶液を調製し、清澄化し、適切なサイズのアンプル中に充填して、ガラス溶融により密封する。注射液は、許容されるサイクルの１つを用いて、オートクレーブ内で加熱することにより滅菌する。一方、溶液は濾過滅菌して、無菌条件下で無菌アンプル中に充填してもよい。溶液は窒素の不活性雰囲気下で充填してもよい。国際調査報告、、、ＩｍＡ、１−Ｎｏ　ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００７７９７　Ａ−１１＋　ＰＣＴ／ＥＰ　９３１００７７９フロントページの続き（５１）　Ｉｎｔ、　Ｃ１，’　識別記号　庁内整理番号Ａ６１Ｋ　３１／４４５　ＡＣＲ９４５４−４ＣＡＥＮ　９４５４−４ＣＣＯ７Ｄ４１３／１４　２１１　７６０２−４Ｃ４１７／１２　２１１　７６０２−４Ｃ（３１）優先権主張番号　９２２１７１８．１（３２）優先口　１９９２年１０月１６日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）ＦＩ（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＰＴ、ＳＥ）、０Ａ（ＢＦ、ＢＪ、ＣＦ、ＣＧ、ＣＩ、ＣＭ、ＧＡ、ＧＮ、ＭＬ、ＭＲ，ＮＥ、ＳＮ。ＴＤ、ＴＧ）、ＡＴ、ＡＵ、ＢＢ、ＢＧ、ＢＲ，ＣＡ。ＣＨ，ＣＺ、ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、ＫＰ、ＫＲ，ＬＫ、ＬＵ、ＭＧ、ＭＮ、ＭＷ、ＮＬ、Ｎｏ、ＮＺ、ＰＬ、ＰＴ、ＲＯ，ＲＵ、ＳＤ、ＳＥ。ＳＫ、ＵＡ、ＵＳ、ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】

１．下記式（Ｉ）の化合物、並びに、四級アンモニウム誘導体、ピペリジンＮ− オキシドならびにその薬学上許容される塩および溶媒和物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）〔上記式中Ｒ１は水素またはハロゲン原子、あるいはＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはヒドロキシ基を表し、Ｒ２はＣ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、−ＣＨ２Ｃ２−５アルケニル、−ＣＨ２Ｃ２−５アルキニル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される基で置換されたオキサジアゾールまたはチアジアゾール環を表し、ＸはＮＨまたは酸素原子を表し、ｍは０、１または２を表し、Ｒ３はＣ１−６アルキル、ベンジル、−（ＣＨ２）ｎＲ４または ▲数式、化学式、表等があります▼ を表し、Ｒ４はシアノ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルコキシ、フエノキシ、Ｃ（０）Ｃ１ −６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５、−ＣＯＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ６ＣＯＲ７、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７または−ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７（ここで、Ｒ６およびＲ７の各々は独立して水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル基を表す）から選択される基を表し、ｎは２または３を表し、Ｒ５はＣＯＲ８またはＳＯ２Ｒ８（ここで、Ｒ８は水素原子、Ｃ１−６アルキルまたはフェニル基を表す）を表す〕
２．Ｘが酸素原子である、請求項１に記載の化合物。
３．ｍが１である、請求項１または２に記載の化合物。
４．Ｒ３が基−（ＣＨ２）ｎＲ４である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
５．ｎが２である、請求項４に記載の化合物。
６．Ｒ４が基ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７である、請求項４または５に記載の化合物。
７．〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔４−メチル−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルアミノ）スルホニル〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−（２−メトキシエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル −１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１− 〔３−〔（メチルスルホニル）アミノ〕プロピル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−（アセチルアミノ）エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメートジ−ｐ−トルオイル−１−酒石酸塩；Ｎ−〔２−〔４−〔２−〔〔〔〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕エチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド；１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジァゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−（３−アミノ−３−オキソプロピル）−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４− オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１′ー（メチルスルホニル）〔１，４′ービピペリジン〕−４−イル〕メチル〔２−（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔５−フルオロ−２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル）フェニル〕カルバメート；Ｎ−〔２−〔４−〔〔〔〔〔２−（３−メチノレ−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−フェエル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−〔３−（１−メチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５− イル〕フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−〔３−（フェニルメチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル〕フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−〔３−（１，１−ジメチルエチル）−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル〕フェニル〕カルバメート一塩酸塩；〔１−（１−メチルエチル）− ４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール −５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；Ｎ−〔２−［４−〔〔〔〔〔２−（５−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−３−イル）フェニル〕アミノ〕カルボニル〕アミノ〕メチル〕−１−ピペリジニル〕エチル〕メタンスルホンアミド；〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）メチルアミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；Ｎ−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）−Ｎ′−〔２− 〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕エチル〕尿素；１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル〔２−（３−メチル−１，２，４− オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；〔１−〔（フェニルメチル）−４−ピペリジエル〕メチル〔２−（３−メチル− １，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメート；とそれらの薬学上許容される塩。
８．〔１−〔２−〔（メチルスルホニル）アミノ〕エチル〕−４−ピペリジニル〕メチル〔２−（３−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）フェニル〕カルバメートとその薬学上許容される塩。
９．ブテンニ酸塩の形である、請求項８に記載の化合物。
１０．メタンスルホン酸塩の形である、請求項９に記載の化合物。
１１．治療に用いられる、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
１２．請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することからなる、５−ヒドロキシトリプタミンにより媒介される症状、特に５ −ＨＴ４レセプターの拮抗作用により改善することができる症状の治療方法。
１３．５−ヒドロキシトリプタミンにより媒介される症状、特に５−ＨＴ４レセプターの拮抗作用により改善することができる症状の治療用薬剤の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
１４．請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物を薬学上許容されるキャリアとともに含んでなる、医薬組成物。
１５．請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法（Ａ）下記式（ＩＩ）または（ＩＩＩ）化合物：▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩ）▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＩＩ）（上記式中、Ｙは脱離原子または基を表す）またはその件を下記式（ＩＶ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＶ）（上記式中、ＭはＮＨ２、ＯＨまたはその活性化誘導体である）と反応させるか、（Ｂ）下記式（Ｖ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）またはその保護誘導体を、塩基の存在下において、下記式（Ｖｌａ）または（Ｖｌｂ）の化合物：ＬＲ３（Ｖｌａ）　ＣＨ２−ＣＨ−Ｒ４ａ（Ｖｌｂ）（上記式中、Ｌは脱離原子または基を表し、Ｒ４ａは電子求引基である）またはその保護誘導体でアルキル化するか、あるいは式（Ｖ）の化合物を還元剤の存在下で下記式（Ｖｌｃ）の化合物：Ｏ＝Ｒ３（Ｖｌｃ）と反応させるか、（Ｃ）下記式（ＶＩＩ）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩ）（上記式中、ＺはＣ１−６アルコキシである）を強塩基、例えば水素化ナトリウムの存在下で下記式（ＶＩＩＩ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＶＩＩＩ）（上記式中、Ｒ９はＲ２で定義されたような置換基である）と反応させるか、（Ｄ）下記式（ＩＸ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（ＩＸ）（上記式中、Ｒ９は前記のとおりである）を反応させるか、（Ｅ）下記式（Ｘ）の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ）を塩基の存在下で下記化合物（ＸＩ）：Ｒ７ＳＯ２−ｈａｌ（ＸＩ）（上記式中、ｈａｌはハロゲン原子である）と反応させるか、（Ｆ）式（１）の化合物を式（１）の他の化合物に変換するか、あるいは（Ｇ）式（１）の化合物の保護形から保護基を除去する、ことを含んでなる方法。