JPH09500875A - タキキニン拮抗薬としての４−フェニル−４−フェニルプロピル（エチル）−ピペリジン - Google Patents

タキキニン拮抗薬としての４−フェニル−４−フェニルプロピル（エチル）−ピペリジン

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JPH09500875A JP7505422A JP50542295A JPH09500875A JP H09500875 A JPH09500875 A JP H09500875A JP 7505422 A JP7505422 A JP 7505422A JP 50542295 A JP50542295 A JP 50542295A JP H09500875 A JPH09500875 A JP H09500875A
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マーチヤント，ケビン・ジヨン
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、式（Ｉ）の化合物、ならびにその化合物の医薬的に許容される塩およびプロドラッグに関する。式中、ＸはＲ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 のうちの１以上によって適宜置換されたプロピレン鎖またはプロペニレン鎖を表し；ｍは２、３または４であり；ｎは、ｍが２または３の場合０、１または２であり、ｍが４の場合０または１であり；Ｒ1 は適宜置換されたフェニル基であり；Ｒ2 は適宜置換されたフェニル基、複素アリール基、ベンズヒドリル基またはベンジル基であり；Ｒ3 はＨ、ＣＯＲ9 、ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2 Ｒ15、｛ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、水酸基、シアノ基、ＣＯＲ9 、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2 Ｒ15および適宜置換されたフェニル基｝から選ばれる基によって適宜置換されたＣ1-6 アルキル、Ｙ−Ｒ8 、あるいはＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2 ）q−Ｒ12を表し；Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、水酸基またはＣ1-6 アルコキシ基を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 とが一つになって＝Ｏ基を形成するものであり；Ｒ6 およびＲ7 は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、水酸基またはＣ1-6 アルコキシ基を表すか、あるいはＲ6 とＲ7 とが一つになって＝Ｏ基を形成するものであり；Ｒ8 は、適宜置換された芳香族複素環を表し；Ｒ9 は、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基またはフェニル基を表し；Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基またはＣ3-5 シクロアルキルメチル基を表し；Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14あるいは適宜置換された芳香族系または非芳香族系のアザシクロ基またはアザビシクロ基を表し；Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、適宜置換されたフェニル基またはフェニルＣ1-4 アルキル基を表し；Ｒ15はＣ1-6 アルキル基、Ｃ3-6シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、トリフルオロメチル基または適宜置換されたフェニル基を表し；Ｙは、適宜オキソ基によって置換されていても良い炭素数１、２、３または４の炭化水素鎖を表し；ＺはＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮＲ10を表し；ｑは０、１、２、３、４、５または６を表す。これらの化合物は、疼痛または炎症、片頭痛あるいは嘔吐の治療に有用なタキキニン拮抗薬である。

Description

【発明の詳細な説明】 タキキニン拮抗薬としての４−フェニル−４− フェニルプロピル（エチル）−ピペリジン 本発明は、タキキニン拮抗薬として有用なアザシクロ化合物類に関するもので ある。より詳細には、本発明の化合物は、アリール基ならびにアリールアルキル 基またはアリールアルケニル基によって置換されたアザシクロ環系を有してなる ものである。 タキキニン類は、哺乳類の組織のいたるところに広く分布して認められる天然 ペプチド群であり、中枢神経系、末梢神経系および循環系のいずれにおいても認 められる。 タキキニン類は、保存されたＣ末端配列Phe-X-Gly-Leu-Met-NH2 が特徴である 。 現在、知られている哺乳類タキキニンは３種類あり、それぞれサブスタンスＰ 、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ、サブスタンスＫ、ニューロメディンＬ）およびニ ューロキニンＢ（ＮＫＢ、ニューロメディンＫ）と称される（J.E.Maggio，Pept ides(1985)6 （追補3 ）,237-242の総説参照）。現在の命名法では、サブスタン スＰ、ＮＫＡおよびＮＫＢの生理作用に介在する三 つの タキキニン受容体をそれぞれ、ＮＫ1 受容体、ＮＫ2 受容体およびＮＫ3 受容体 と称している。 疼痛、頭痛、特に片頭痛、アルツマハイマー病、多発性硬化症、モルヒネ禁断 症状の軽減、心血管の変性、火傷によって生じる浮腫などの浮腫、真性リウマチ などの慢性炎症性疾患、喘息／気管支過剰反応性およびアレルギー性鼻炎などの 他の呼吸器系疾患、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの腸の炎症性疾患、眼球 損傷および眼球炎症性疾患、増殖性硝子体網膜症、刺激性腸症候群や膀胱炎およ び膀胱排尿筋過屈曲症などの膀胱機能の疾患においてタキキニン受容体拮抗薬が 有用であることについては、「Tachykinin Receptors and Tachykinin Receptor Antagonists」（C.A.Maggi，R.Patacchini，P.Rovero およびA.Giachetti，J.A uton.，Pharmacol.(1993) 13，23-93 ）に総説がある。タキキニン拮抗薬はさら に、嘔吐の治療にも有用である（F.D.Tattersallら，Eur，Pharmacol.，(1993)2 50 ，R5-R6）。タキキニン拮抗薬はさらに、アレルギー状態（Hameletら，Can．J ．Pharmacol．Physiol．(1988) 66 ，1361-7）、免疫調節（Lotz ら，Science(1 988) 241，1218-21およびKimballら，J．immunol.(1988) 141 (10) 3564-9）に も有効であり、 しかも抗痙攣薬（Garantら、Brain Research(1986) 382，372-8 ）としても有用 であると考えられている。タキキニン拮抗薬はさらに、小細胞の癌、特に小細胞 性肺癌（ＳＣＬＣ）の治療に有用であるとも考えられる（Langdon ら，Cancer R esearch（1992）52 ，4554-7）。 さらに、タキキニンは、欝病、気分変調性疾患、慢性閉塞性気道疾患、毒ツタ などの過敏性疾患、狭心症およびレイノルズ病などの血管痙攣性疾患、強皮症お よび好酸性肝蛭症などの線維化疾患およびコラーゲン疾患、肩手症候群などの反 射性交感神経性異栄養症、アルコール中毒症などの嗜好性疾患、ストレス関連の 身体疾患、神経障害、神経痛、全身性紅斑性狼瘡などの免疫増強または抑制に関 係する疾患（欧州特許明細書No.0436334号）、結膜炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻 疹、その他湿疹様皮膚炎（欧州特許明細書No.0394989）などの疾患に有効である ことも示唆されている。 代謝的に不安定であることを考慮すると、ペプチド誘導体を治療薬として使用 するには限界がある可能性が高い。そのため、非ペプチド系タキキニン拮抗薬が 求められている。 本発明は、要するに強力な非ペプチド系タキキニン拮抗薬の一部を提供するも のである。 本発明は、式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩またはプ ロドラッグを提供する。 上記式中、 Ｘは、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 のうちの１以上によって適宜置換されたプ ロピレン鎖またはプロペニレン鎖を表し； ｍは２、３または４であり； ｎは、ｍが２または３の場合０、１または２であり、ｍが４の場合０または１ であり； Ｒ1 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3- 6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、ハロゲン原子、シアノ基 、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−Ｎ Ｒa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb から選ばれる１、２また は３個の基によって適宜置換されているフェニル基であり、その場合、Ｒa およ びＲb はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、フェニル基またはトリフルオ ロメチル基を表し； Ｒ2 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3- 6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、ハロゲン原子、シアノ基 、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb から選ばれる１、２または３個の 基によって適宜置換されているフェニル基（その場合、Ｒa およびＲb は上記で 定義した通りである。）；インダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基 、チアゾリル基、テトラゾリル基およびキノリル基から選択される複素アリール 基；ベンズヒドリル基；あるいはベンジル基であり；その場合、各複素アリール 基ならびにベンジル基およびベンズヒドリル基の各フェニル基部分は、Ｃ1-6 ア ルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル 基で置換されていてもよく； Ｒ3 はＨ、ＣＯＲ9 、ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、Ｓ Ｏ2Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2 Ｒ15、｛ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、水酸基、シ アノ基、ＣＯＲ9 、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（ Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮ Ｒ10ＳＯ2 Ｒ15と、Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子およ びトリフルオロメチル基で適宜置換されたフェニル基｝から選ばれる基によって 適宜置換されたＣ1-6 アルキル、Ｙ−Ｒ8 、あるいはＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2 ）q − Ｒ12を表し； Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアル キル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、水酸基またはＣ1-6 アルコキシ基を表 すか、あるいはＲ4 とＲ5 とが一つになって＝Ｏ基を形成するものであり； Ｒ6 およびＲ7 は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロア ルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、水酸基またはＣ1-6 アルコキシ基を 表すか、あるいはＲ6 とＲ7 とが一つになって＝Ｏ基を形成するものであり； Ｒ8 は、適宜置換された芳香族複素環を表し； Ｒ9 は、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアル キルメチル基またはフェニル基を表し； Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアル キル基またはＣ3-5 シクロアルキルメチル基を表し； Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14あるいは適宜置換された芳香族系または非芳香族系のアザ シクロ基またはアザビシクロ基を表し； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアル キル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ 基，ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基のうちの１以上によって適宜置換 されたフェニル基、あるいはフェニル環がＣ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ 基，ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基のうちの１以上によって適宜置換 されたフェニルＣ1-4 アルキル基を表し； Ｒ15はＣ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメ チル基、トリフルオロメチル基、あるいはＣ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ 基，ハロゲン原子および トリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基によって適宜置換されてい るフェニル基を表し； Ｙは、適宜オキソ基によって置換されていても良い炭素数１、２、３または４ の炭化水素鎖を表し； ＺはＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮＲ10を表し； ｑは０、１、２、３、４、５または６を表す。 本明細書で使用されている各表現の定義は、その表現が何らかの構造中に複数 回使用されている場合には、同じ構造中の別の箇所の定義とは独立のものである ことが意図されている。 本明細書の式に関して使用されているアルキル基、アルケニル基およびアルキ ニル基とは、直鎖または分岐の基を表すことができる。そこで例えば、アルキル 基の好適な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−またはイソ−プロピル基、な らびにｎ−、ｓｅｃ−、イソ−およびｔｅｒｔ−ブチル基などがある。上記のシ クロアルキル基としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ ペンチル基またはシクロヘキシル基を挙げることができる。同様に、好適なシク ロアルキルメチル基にはシクロプロピルメチル基があり、好適なアルケニル基に は ビニル基およびアリル基があり、好適なアルキニル基にはプロパルギル基がある 。 本明細書で使用される「ハロゲン原子」という言葉は、フッ素原子、塩素原子 、臭素原子およびヨウ素原子を含むものであり、特に塩素原子および臭素原子を 含む。 本発明の範囲には、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグが含まれる。通常、 そのようなプロドラッグは、in vivo で必要な式（Ｉ）の化合物に容易に変換さ れる式（Ｉ）の化合物の官能基誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択 および合成における従来の方法については、例えば「Design of Prodrugs」（H ．Bundgaard編，Elsevier，1985）に記述されている。 本発明の化合物は１以上のキラル中心を有することがあり、エナンチオマーお よびジアステレオマーのいずれの形でも存在し得る。そのような異性体およびそ れらの混合物は、本発明の範囲に包含されることは理解すべき点である。 ｍは好ましくは２である。 ｍが２の場合、ｎは好ましくは２である。ｍが３または４の場合、ｎは好まし くは０である。 式（Ｉ）の好ましい種類の化合物は、ＸがＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ2 ＣＲ6 Ｒ7 基、Ｃ Ｒ4 ＝ＣＨＣＲ6 Ｒ7 基またはＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ＝ＣＲ6 基のものである。 好適には、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立に、Ｈ、メチル基、水酸基またはメ トキシ基を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 が一つになって＝Ｏを表す。 好適には、Ｒ6 およびＲ7 は、それぞれ独立に、Ｈ、メチル基、水酸基または メトキシ基を表すか、あるいはＲ6 とＲ7 とが一つになって＝Ｏ基を表すもので ある。 Ｘ基の好適な形には以下のものがある。 好ましくはＸはＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ2 、ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＣＨ2 またはＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）などのＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ2 ＣＲ6 Ｒ7 を表す。好ましくはＸはＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）を表す。 好ましくはＲ1 は置換フェニルを表す。Ｒ1 が置換フェニルの場合、好適な置 換基には、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、臭素原子、 塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、シクロプ ロピル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、メトキシ基、フェノキシ基、アミノ基およ びカルボニルメトキシ基などがある。好ましくはＲ1 はメチル基やｔ−ブチル基 などのＣ1-6 アルキル基；塩素原子、フッ素原子および臭素原子などのハロゲン 原子；ならびにトリフルオロメチル基から選択される１以上の基によって置換さ れたフェニル基を表す。 好ましくはＲ1 は二置換フェニル基、特に３，５−二置換フェニルを表し、例 えば、置換基がＣ1-6 アルキル基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基か ら選ばれるものである３，５−二置換フェニル基を表す。より好ましくは、Ｒ1 は、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基を表す。 Ｒ2 の好適なものには、未置換または置換フェニル基、チエニル基などの５員 環ヘテロアリール基、ピリジル基などの６員 環ヘテロアリール基およびベンズヒドリル基などがある。 好ましくはＲ2 は、未置換または置換フェニル基を表す。 Ｒ2 が置換フェニルを表す時、好適な置換基は、ハロゲン原子、特にフッ素原 子である。 Ｒ8 が置換芳香族複素環を表す時、その複素環における好適な置換基には、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、 Ｃ1-6 アルコキシ基、フェニル基、オキソ基、チオキソ基、ハロゲン原子、トリ フルオロメチル基、ＮＲa Ｒb 、ＮＲa ＣＯＲb 、ＣＯＮＲa Ｒb 、ＣＯ2 Ｒa 、ＳＲa 、ＳＯ2 Ｒa およびＣＨ2 ＯＲa のうちの１以上などがあり、その場合 Ｒa およびＲb は上記で定義した通りである。好適な置換基の個々の例としては 、メチル基、メトキシ基、フェニル基、オキソ基、チオキソ基、臭素原子、ヨウ 素原子、ＮＨ2 、ＳＣＨ3 、ＣＯＮＨ2 およびシアノ基などである。特に好まし い置換基としては、オキソ基およびＮＨ2 などである。 Ｒ8 の好適なものとしては、チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基 、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラジニル 基、ピリミジニル基、ピリ ダジニル基、トリアジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジア ゾリル基、イソキサゾリル基、キノリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基 、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベン ゾフラニル基およびインドリル基などであり、それらの基は置換されていても良 い。 好ましくはＲ8 は、置換または未置換の５員環または６員環窒素含有芳香族複 素環を表し、その例としては、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾ リル基、チアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラジニル基、ピ リジル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基またはトリアジニ ル基などがある。より好ましくはＲ8 は、適宜に置換されたオキサゾリル基、オ キサジアゾリル基、イミダゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、ピラ ジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基またはトリアジニル基、あるいはＣ1-6 アルキル（好ましくはメチル基）で置換されたテトラゾリル基を表す。 複素環部分Ｒ8 がオキソ基またはチオキソ基によって置換されている場合、各 種互変異形が可能であることから、その置換 基はそれぞれ、＝Ｏまたは−ＯＨ、あるいは＝Ｓまたは−ＳＨと表し得るもので あることは明らかである。確認しておくが、そのような互変異形はいずれも、本 発明に含まれる。 Ｒ12がＮＲ13Ｒ14を表す場合、Ｒ13およびＲ14は、好ましくはいずれも、Ｃ1- 6 アルキル基を表し、その例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、 ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基またはｔ−ブチル基などである。 より好ましくは、Ｒ13およびＲ14は、いずれもメチル基を表す。 Ｒ12が芳香族または非芳香族のアザシクロ基またはアザビシクロ基を表す場合 、それには、Ｏ、ＳおよびＮあるいはＮＲ16（Ｒ16は、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基ま たはフェニルＣ1-4 アルキル基である）から選ばれる１以上の追加のヘテロ原子 が含まれていてもよく、そして置換または未置換であってもよい。好適な置換基 には、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、オキソ基、ＳＨ、＝Ｓ、ハロゲ ン原子、トリフルオロメチル基、ＮＲa Ｒb 、ＮＲa ＣＯＲb 、ＣＯＮＲa Ｒb 、ＣＯ2 Ｒa およびＣＨ2 ＯＲa などがあり、その場合Ｒa およびＲb は上記で 定義した通りである。 Ｒ12が芳香族のアザシクロ基またはアザビシクロ基を表す場 合、Ｒ12の好適なものとしては、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリ ル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、ピラジニル 基、ピリジル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、イソキサゾリル基、 イソチアゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基およびインド リル基などであり、好ましくは２，４−イミダゾリル基などのイミダゾリル基ま たはピリジル基であり、より好ましくは４−、３−または２−ピリジル基などの ピリジル基である。 Ｒ12が非芳香族のアザシクロ基またはアザビシクロ基を表す場合、Ｒ12の好適 なものとしては、モルホリニル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、ピペラジ ニル基、メチルピペラジニル基、アザノルボルナニル基、アザビシクロ［２．２ ．２］オクタニル基およびアザビシクロ［３．２．２］ノニル基があり、好まし くはモルホリニル基、メチルピペラジニル基、キヌクリジニル基（アザビシクロ ［２．２．２］オクタニル基）またはアザビシクロ［３．２．２］ノニル基であ り、より好ましくはキヌクリジニル基である。 好適にはＹは、適宜オキソ基によって置換された炭素数１または２の炭化水素 鎖を表し、その例としては、ＣＨ2 、Ｃ＝Ｏ、 ＣＨ（ＣＨ3 ）、ＣＨ2 （Ｃ＝Ｏ）または（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ2 などがある。好まし くはＹは、ＣＨ2 、ＣＨ（ＣＨ3 ）またはＣＨ2 （Ｃ＝Ｏ）、より好ましくはＣ Ｈ2 またはＣＨ（ＣＨ3 ）を表す。 好適にはｑは０、１、２または３を表す。 Ｒ3 の好適なものとしては、Ｈ；ＣＯＣＨ3 などのＣＯＲ9 ；ＳＯ2 ＣＨ3 な どのＳＯ2 Ｒ15；ＣＨ3 、ＣＨ（ＣＨ3 ）2 、ＣＨ2 ＣＨ（ＣＨ3 ）2 およびＣ Ｈ2 ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 などのＣ1-6 アルキル基；ＣＨ2 ＣＯ2 ＣＨ3 、ＣＨ2 ＣＯ2 Ｈ、（ＣＨ2 ）3 ＣＯ2 ＣＨ3 および（ＣＨ2 ）3 ＣＯ2 ＨなどのＣＯ2 Ｒ10によって置換されたＣ1-6アルキル基；ＣＨ2 ＣＯＮＨＳＯ2 ＣＨ3 およ びＣＨ2 ＣＯＮＨＳＯ2 Ｃ6 Ｈ5 などのＣＯＮＲ10ＳＯ2 Ｒ15によって置換され たＣ1-6 アルキル基；フェニル基、Ｙ−Ｒ8 およびＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2 ）q −Ｒ12 によって置換されたＣ1-6 アルキル基などがある。 本発明の好ましい小グループの化合物では、Ｒ3 はＨまたはＣ1-6 アルキル基 、好ましくはＨを表す。 本発明の別の好ましい小グループの化合物では、Ｒ3 はＹ−Ｒ8 を表す。 本発明のさらに別の好ましい小グループの化合物は、Ｒ3 がＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2 ）q −Ｒ12である化合物によって表される。 本発明の特定の小クラスの化合物は、式（Ｉａ）の化合物、ならびに医薬的に 許容される塩およびそれらのプロドラッグによって代表される。 式中、Ｒ3 およびＸは式（Ｉ）で定義した通りであり； Ｒ20およびＲ21は独立にＨ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、ハロ ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、 ＯＲa 、ＳＲa 、ＳＯＲa 、ＳＯ2 Ｒa 、ＮＲa Ｒb 、ＮＲa ＣＯＲb 、ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、ＣＯ2 Ｒa またはＣＯＮＲa Ｒb を表し、Ｒa およびＲb は上記で 定義した通りであり； Ｒ22はＨまたはハロゲン原子、好ましくはＨまたはフッ素原子を表す。 Ｒ20およびＲ21の特定のものとしては、Ｈ、塩素原子、臭素原子、メチル基、 ｔ−ブチル基およびトリフルオロメチル基などがある。好ましくはＲ20およびＲ21 は、いずれもＨ以外の基であり、フェニル環の３位および５位に位置するもの である。 本発明の範囲に含まれる具体的な化合物を以下に挙げる。 ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオニ ル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒド ロキシ−３−プロペニル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メト キシ−３−プロペニル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メト キシプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒド ロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ケト プロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メト キシプロピル）−４−フェニルピペリジン： （Ｒ）−４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）− ３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン； （Ｓ）−４−（３−（３’，５ −ビス（トリフルオロメチル）フェニル）− ３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシ−３−メチルプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシ−３−エチルプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）プロピル）−４−フェニルピペリジン； ５−［４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロ ピル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−１， ２，４−トリアゾール−３−オン； ５−［４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３ −ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４ −ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オン；ならびにそれらの医薬的に 許容される塩およびプロドラッグ。 医薬に使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、医薬的に許容される塩である 。しかしながら、他の塩も、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩の 製造に有用な場合がある（例えば、ジベンゾイル酒石酸塩）。本発明の医薬的に 許容される塩の好適なものとしては、例えば、本発明の化合物を、塩酸、硫酸、 フマル酸、マレイン酸、コハク酸、酢酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、リン酸また はｐ−トルエンスルホン酸などの医薬的に許容される非毒性の酸の溶液と混合す ることによって生成し得る酸付加塩などがある。アミノ基の塩も、アミノ基の 窒素原子が、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基またはアラルキル基部分 などの好適な有機基を伴っている４級アンモニウム塩を形成したものを含む。さ らに、本発明の化合物が酸部分を持つ場合、それの医薬的に許容される塩には、 ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；ならびにカルシウム塩または マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩などがあり得る。 本発明の化合物の好ましい塩には、塩酸塩およびｐ−トルエンスルホン酸塩な どがある。 本発明はさらに、１以上の本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む 医薬組成物をも提供する。好ましくはそれらの組成物は、吸入や通気による投与 を含む経口、非経口または経直腸または局所投与用に、錠剤、ピル、カプセル、 粉末、顆粒、溶液または懸濁液あるいは坐剤などの形にした、単位製剤である。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩またはプロドラッグと医薬 的に許容される担体を含有する医薬組成物の調製方法を提供するものであり、そ の方法は、式（Ｉ）の化合物あるいはその塩またはプロドラッグを医薬的に許容 される担体と混合する工程を有するものである。 錠剤などの固体組成物を製剤する場合、主要有効成分を、コーンスターチ、ラ クトース、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネ シウム、リン酸二カルシウムまたはガムなどの従来の錠剤成分等の医薬用担体、 ならびに水などの他の医薬用希釈剤と混合して、本発明の化合物またはそれの非 毒性の医薬的に許容される塩の均一混合物を含有する固体予備製剤組成物を形成 する。それらの予備製剤組成物が均一であると言う場合、有効成分が、組成物全 体に一様に分散して、その組成物を錠剤、ピルおよびカプセルなどの効力が等し い単位製剤に分けることが容易であることを意味している。次に、その固体予備 製剤組成物を小分けして、本発明の有効成分０．１〜約５００ｍｇを含有する上 記の種類の単位製剤とする。新規組成の錠剤またはピルは、コート等を行って、 持続作用性の利点を与える製剤を得ることができる。例えば、錠剤またはピルを 、内側製剤成分と外側製剤成分から構成し、後者が前者を覆う被膜の形態とする ことができる。胃での分解に対する抵抗性を持たせ、内側成分が分解を受けずに 通過して十二指腸に到達するかまたは徐放されるようにする上で役立つ腸溶性層 によって、その２つの成分を隔てることができる。そのよ うな腸溶性層またはコーティングには各種材料を使用することができ、その例と しては、多くのポリマー酸ならびにポリマーとセラック、セチルアルコールおよ び酢酸セルロースなどの材料との混合物などがある。 本発明の新規組成物を含有させて経口投与または注射を行うことのできる液剤 には、水溶液；好適な芳香を加えたシロップ；懸濁水溶液または懸濁オイル；な らびに綿実油、ゴマ油、カカオ油またはピーナツ油などの食用油やエリキシルお よび同様の医薬用媒体を含む芳香を加えた乳液などがある。懸濁水溶液に好適な 分散剤または懸濁剤には、トラガカントゴム、アカシア、アルギン酸塩、デキス トラン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニ ルピロリドンまたはゼラチンなどの合成および天然のゴムなどがある。 吸入または通気用の組成物には、医薬的に許容される水系または有機溶媒ある いはそれらの混合物の溶液および懸濁液、ならびに粉末などがある。その液体ま たは固体の組成物は、上記で列記した好適な医薬的に許容される賦形剤を含有し ていても良い。好ましくは、その組成物は、経口または経鼻呼吸器の経路によっ て投与して、局所的または全身的な効果を与えるよう にする。好ましくは無菌の医薬的に許容される溶媒に入った組成物を、不活性ガ スを用いて噴霧してもよい。噴霧器から噴霧液を直接吸入するか、あるいは噴霧 器を顔面マスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けてもよい。溶液、懸 濁液または粉末の組成物は、好ましくは経口的または経鼻的に、適切なやり方で その製剤を送り込む機器から投与してもよい。 例えばクリーム、軟膏またはローションとしての局所塗布の場合、医薬的に許 容される担体としては例えば、水、水と例えば低級アルカノールまたはアリール アルカノールなどの水混和性溶媒との混合物、植物油、ポリアルキレングリコー ル、石油に基づくゼリー、エチルセルロース、オレイン酸エチル、カルボキシメ チルセルロース、ポリビニルピロリドン、ミリスチン酸イソプロピルその他の従 来用いられている非毒性の医薬的に許容される有機および無機の担体がある。そ の医薬製剤には、乳化剤、保存剤、湿潤剤、増稠剤などの非毒性補助物質を含有 させることができ、その例としては、ポリエチレングリコール２００，３００， ４００および６００；カーボワックス１０００，１５００，４０００，６０００ および１００００；４級アンモニウム化合物などの抗菌成分；低温滅菌効果を有 す ることが知られ、使用しても無害のフェニル第二水銀塩；チメロサール；メチル およびプロピルパラベン；ベンジルアルコール；フェニルエタノール；塩化ナト リウム、ホウ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、グルコン酸塩緩衝液などの緩衝成 分；ならびにソルビタンモノラウリン酸塩、トリエタノールアミン、オレイン酸 塩、ポリオキシエチレンソルビタンモノパルミチン酸塩、ジオクチルスルホコハ ク酸ナトリウム、モノチオグリセロール、チオソルビトール、四酢酸エチレンジ アミンなどのその他従来の成分を含有させてもよい。 式（Ｉ）の化合物は、タキキニン、特にサブスタンスＰの活動が過剰であるこ とを特徴とする、非常に多種の臨床状態の治療に有効である。そのような状態と しては、不安、欝病、精神病および精神分裂病などの中枢神経疾患；癲癇；アル ツハイマー型の老人性痴呆、アルツハイマー病およびダウン症候群を含む痴呆な どの神経変性疾患；多発性硬化症（ＭＳ）および筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ； ルー・ゲーリック病）などの脱髄疾患、ならびに糖尿病性または化学療法誘発性 の神経障害、ヘルペス後その他の神経痛などの末梢神経障害等のその他神経病理 学的疾患；小胞性肺癌などの小胞性癌；慢性気道閉塞疾患、 気管支肺炎、気管支痙攣および喘息などの呼吸器系疾患；炎症性腸疾患、乾癬、 結合組織炎、骨関節炎、慢性関節リウマチなどの炎症性疾患；湿疹および鼻炎な どのアレルギー；毒ツタなどの過敏性疾患；結膜炎、春期カタルなどの眼科疾患 ；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹その他の湿疹様皮膚炎などの皮膚疾 患；アルコール中毒症などの嗜好性疾患；肩手症候群などの反射性交感神経性異 栄養症；気分変調疾患；移植組織の拒絶などの有害免疫反応ならびに全身性紅斑 性狼瘡などの免疫の促進または抑制に関係する疾患；消化器系（ＧＩ）疾患や、 潰瘍性大腸炎、クローン病および失禁などの内臓のニューロン制御に関連する疾 患等の消化管疾患；例えば化学療法、放射線照射、毒物、妊娠、前庭疾患、手術 、片頭痛および脳内圧の変動によって誘発される急性、遅延性および先行性嘔吐 を含む嘔吐；膀胱排尿筋過屈曲；強皮症および好酸性肝蛭症などの線維化および コラーゲン疾患；血管拡張によって生じる血流の疾患、ならびに狭心症、片頭痛 およびレイノルズ病などの血管痙攣疾患；例えば前述の状態に原因しあるいはそ の状態に関連する疼痛または侵害受容、特に片頭痛における疼痛の伝達などがあ り得る。 式（Ｉ）の化合物は、上記状態の併発したもの、特に術後疼痛と術後の吐き気 および嘔吐の併発したものの治療にも有効である。 式（Ｉ）の化合物は、疼痛または侵害受容および／または炎症、ならびにそれ らに関連する、例えば糖尿病性および化学療法誘発の神経障害などの神経障害、 ヘルペス後その他の神経痛、喘息、骨関節炎、慢性関節リウマチおよび特に片頭 痛などの疾患に特に有用である。 本発明はさらに、治療用に式（Ｉ）の化合物を提供するものである。 さらに別の態様によれば、本発明は、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰 に関連する生理的疾患の治療用の医薬品の製造に使用される式（Ｉ）の化合物を 提供するものである。 本発明はさらに、タキキニン、特にサブスタンスＰの過剰に関連する生理的疾 患の治療法または予防法を提供するものであり、その方法では、その処置を必要 とする患者に対して、タキキニンを低減する量の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ ）の化合物を含有する組成物を投与する。 ある種の状態の治療の場合、本発明の化合物を、別の医薬的 に有効な成分との併用で用いることが望ましい場合がある。例えば、喘息などの 呼吸器疾患の治療の場合、式（Ｉ）の化合物を、ＮＫ−２受容体として作用する β2 −アドレナリン作用性受容体拮抗薬またはタキキニン拮抗薬などの気管支拡 張薬と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物と気管支拡張薬の患者への投与は、同 時、順次または併用で行うことができる。 従って、本発明は、喘息などの呼吸器系疾患の治療法を提供するものであり、 その方法では、その方法では、その処置を必要とする患者に対して、有効量の式 （Ｉ）の化合物および有効量の気管支拡張薬を投与するものである。 本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物、気管支拡張薬、および医薬的に許容され る担体を含有する組成物を提供するものである。 タキキニン過剰に関連する状態の治療では、式（Ｉ）の化合物の好適な１日用 量レベルは、約０．００１〜５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０．０１〜約２５ｍｇ／ｋ ｇであり、例えば約０．０５〜約１０ｍｇ／ｋｇである。 例えば、疼痛感覚の神経伝達が関与する状態の治療では、好 適な１日用量レベルは、約０．００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００ ５〜１０ｍｇ／ｋｇ、特には約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇである。それらの化合 物は１日１〜４回、好ましくは１日１または２回という投与法で投与することが できる。 注射剤を用いた嘔吐の治療では、好適な１日用量レベルは、約０．００１〜１ ０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．００５〜５ｍｇ／ｋｇであり、特には０．０１ 〜１ｍｇ／ｋｇである。それらの化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１また は２回という投与法で投与することができる。 治療用に必要な式（Ｉ）の化合物の量は、選択される特定の化合物または組成 物とさらには投与経路、治療する状態の性質、患者の年齢および状態によって変 わるものであり、最終的には担当医の判断による。 ＸがＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨまたはＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（Ｃ1-6 アルキル）を表 す式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物と式（III）の化合物とを、塩基の存 在下に反応させることによって得ることができる。 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ30 はＨまたはＣ1-6 アルキル基を表す。 その反応に使用される好適な塩基には、例えばナトリウムメトキシドなどのア ルカリ金属アルコキシドなどがある。 その反応は、メタノール等のアルコールなどの好適な有機溶媒中で簡便に行わ れる。 ＸがＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）またはＣ（Ｃ1-6 アルキル）＝ＣＨＣ（＝Ｏ）を表 す式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物を式（Ｖ）の化合物と、塩基の存在下 に反応させることによって得ることができる。 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義した通りであり、Ｒ31 はアルコキシ基を表す。 その反応に使用される好適な塩基には、例えば炭酸カリウムなどのアルカリ金 属炭酸塩などがある。 その反応は、例えばアセトニトリルなどの好適な有機溶媒中で行うと便利であ る。 式（Ｉ）の他の化合物は、ＸがＣ（＝Ｏ）ＣＨ＝ＣＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ＝Ｃ（ Ｃ1-6 アルキル）、ＣＨ＝ＣＨＣ（＝Ｏ）およびＣ（Ｃ1-6 アルキル）＝ＣＨＣ （＝Ｏ）である式（Ｉ）の化合物から、適切な相互変換法によって得ることがで きる。 例えば、Ｘが炭素−炭素二重結合を有する式（Ｉ）の化合物は、還元によって 、Ｘが炭素−炭素二重結合を持たない式（Ｉ）の化合物に変換することができる 。好適な方法は、当業者であれば容易にわかるものであり、例えばロジウム、白 金または好ましくはパラジウムなどの金属が例えば炭素などに支持されているよ うな貴金属触媒を用いる接触水素添加、ならびに水素化トリブチルスズなどの水 素化アルキルスズとの反応などがある。 Ｒ4 とＲ5 が一つになって＝Ｏを表すかあるいはＲ6 とＲ7 が一つになって＝ Ｏを表す式（Ｉ）の化合物は、従来の還元法 によって、Ｒ4 およびＲ5 の一方あるいはＲ6 およびＲ7 の一方が水素で、Ｒ4 およびＲ5 あるいはＲ6 およびＲ7 の他方が水酸基である相当するアルコールに 変換することがことができる。好適な還元剤には、例えば、ホウ水素化ナトリウ ムなどの水素化物系還元剤などがある。 Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 のうちの少なくとも一つがＣ1-6 アルコキシ基を 表す式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）のアルコールから、アルキル化によって得る ことができる。好適な方法は、当業者であれば容易にわかるものであり、例えば 水素化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属等の塩基の存在下での例えばヨウ化 アルキルなどのハロゲン化アルキルとの反応などがある。 Ｒ4 とＲ5 あるいはＲ6 とＲ7 とが一つになって＝Ｏを形成している式（Ｉ） の化合物は、式Ｒ4 ＭｇＨａｌおよび／またはＲ5 ＭｇＨａｌあるいはＲ6 Ｍｇ Ｈａｌおよび／またはＲ7 ＭｇＨａｌ（この式中のＨａｌは、塩素原子、臭素原 子またはヨウ素原子などのハロゲン原子を表す）のグリニャル試薬との反応によ って、Ｒ4 とＲ5 あるいはＲ6 とＲ7 がＣ1-6 アルキル基を表す式（Ｉ）の化合 物に変換することができる。 ＸがＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ＝ＣＨＣＲ6 Ｒ7 を表す式（Ｉ）の化合 物は、ＸがＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ2 ＣＨＯＨまたはＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2 ＣＲ6 Ｒ7 を表 す相当する式（Ｉ）の化合物から、バージェス試薬（（メトキシカルボニルスル ファモイル）−トリエチルアンモニウムヒドロキシド、分子内塩）で処理するこ とによって得ることができる。 相互変換法を用いて、Ｒ3 の基を変化させることができる。例えば、Ｒ3 がＨ 以外である式（Ｉ）、（II）または（IV）の化合物は、Ｒ3 がＨである相当する 式（Ｉ）、（II）または（IV）の化合物から、塩基の存在下に、化合物Ｒ3 −Ｈ ａｌ（式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表す）との反応などの従来の方法によって 得ることができる。好適な試薬および条件は、当業者であれば容易にわかるもの である。好適な塩基には、トリエチルアミンなどの３級アミン等の有機塩基およ び炭酸ナトリウムなどのアルカリ金属炭酸塩等の無機塩基などがある。Ｒ3 がＣ ＯＲ9 である式（Ｉ）、（II）または（IV）の化合物も、Ｒ3 がＨである相当す る式（Ｉ）、（II）または（IV）の化合物から、適切な酸無水物との反応によっ て得ることができ る。Ｒ3 がＣ1-6 アルキル基である式（Ｉ）、（II）または（IV）の化合物は、 Ｒ3 がＣＯＲ9 である相当する（Ｉ）、（II）または（IV）の化合物から、ボラ ンまたはシアノホウ水素化ナトリウムなどのホウ水素化物等を用いる還元によっ て得ることができる。好適な手順は、当業者であれば容易にわかるものである。 Ｒ3 がＣＯＮＲ10Ｒ11によって置換されたＣ1-6 アルキル基である式（Ｉ）、（ II）または（IV）の化合物は、Ｒ3 がＣＯ2 Ｒ10によって置換されたＣ1-6 アル キル基である相当する式（Ｉ）、（II）または（IV）の化合物から、アンモニア または式ＮＲ10Ｒ11のアミンと処理することによって得ることができる。 Ｒ3 がＨである式（II）の化合物は市販されているか、あるいは公知の方法に よって得ることができる。 式（III）および（Ｖ）の化合物は市販されているか、あるいは市販の化合物 から、当業界で知られている方法によって得ることができる。 式（IV）の化合物は、相当する式（VI）の化合物から、還元によって得ること ができる。 式中、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよびｎは前記で定義した通りである。 その反応に使用される好適な還元剤は、水素化アルミニウムジイソプロピルで ある。 式（VI）の化合物は市販されているか、あるいは公知の方法によって得ること ができる。 本発明の化合物は上記の合成方法によって立体異性体が生じることがあり、そ の異性体は所望に応じて、好適には分取クロマトグラフィーなどの従来の方法に よって分離することができる。 １以上のキラル中心を有する新規化合物はラセミ体として得られるか、あるい はエナンチオマー特異的合成または分割のいずれかによって個々のエナンチオマ ーを得ることができる。 上記合成を進めている間、関与するいずれかの分子に対して 感受性または反応性の基を保護することが必要および／または望ましい場合があ る。それは、Protective Groups in Organic Chemistry（J.F.W.McOmie編，Plen um Press，1973）ならびにProtective Groups in Organic Synthesis（T.W,Gree neおよびP.G.M.Wuts，John Wiley & Sons，1991）に記載のもののような従来の 保護基によって行うことができる。その保護基は、当業界では知られている方法 を用い、以後の好都合な段階で除去することができる。 本発明の例示化合物について、国際特許出願ＷＯ ９３／０１１６５号明細書 の３６〜３９頁に列記した方法によって試験を行ったところ、それらの化合物は 活性であって、ＮＫ1 受容体でのＩＣ50が３００ｎＭ未満であることが認められ た。 本発明の化合物は、国際特許出願ＷＯ ９３／０１１６５号明細書の３５〜３ ６頁に具体的に示されたように製剤することができる。 以下、実施例によって、本発明の化合物の合成について説明する。実施例１ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピオニ ル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 （ａ）４−アセチル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルピペリジン ４−アセチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩を水に溶かし、その溶液に炭酸 カリウムを加えて塩基性とし、その混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を脱 水し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮して、４−アセチル−４−フェニルピペリジンを得 た。その化合物（２．２ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、ジｔ−ブチル ジカーボネート（２．８ｇ）を加えた。１５分後、溶液を水洗・脱水し、濃縮し て、残留物を石油エーテルから結晶化させて、融点９１〜９２℃の標題化合物を 得た。 （ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−（３’，５’−ビス（トリフルオロ メチル）シナモイル）−４−フェニルピペリジン 上記（ａ）の化合物（９．３ｇ）のメタノール（２５０ｍｌ）溶液に３，５− ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１２．５ｇ）を加えて、ナトリ ウムメトキシド（０．５ｇ） の存在下に３時間加熱還流した。溶媒を減圧除去し、残留物を水と酢酸エチルの 間で分配した。酸エチル溶液を分液し、脱水し、濃縮して、残留物を得、その残 留物について、溶離液を酢酸エチル−石油エーテル（１：９）とするシリカゲル でのクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９０ 〜２．１８（２Ｈ，ｍ），２．４０〜２．５０（２Ｈ，ｍ），３．０１〜３．３ ０（２Ｈ，ｍ），３．７０〜４．１０（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝ １６Ｈｚ），７．２６〜７．４４（５Ｈ，ｍ），７．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６ Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｓ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。 （ｃ）４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロ ピオニル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 上記（ｂ）の化合物（７．２ｇ）のトルエン（５０ｍｌ）溶液に窒素ガスを吹 き込み、水素化トリブチルスズ（４．８ｇ）を加えた。反応液を１６時間加熱還 流し、冷却後、減圧下に濃縮した。生成物について、溶離液を酢酸エチル／石油 エーテル（３：７）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製を行い 、次に塩化水素を含有するエーテルに溶かし、１６時 間経過させた。その後溶媒を蒸発して、融点１６４〜１６５℃の標題化合物を得 た。元素分析の実測値は、Ｃ，５６．８２；Ｈ，４．７５；Ｎ，２．９５であっ た。Ｃ22Ｈ21Ｆ6 ＮＯ・ＨＣｌの計算値は、Ｃ，５６．７２；Ｈ，４．７６；Ｎ ，３．０１である。実施例２ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒド ロキシ−３−プロペニル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１（ｂ）の化合物（１ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液にホウ水素化 ナトリウム（０．２ｇ）を加えて１時間撹拌した。溶液を水中に投入し、酢酸エ チルで抽出し、その有機層を脱水して（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、減圧下に濃縮した。残 留物について、溶離液を酢酸エチル−石油エーテル（３：７）とするシリカゲル でのクロマトグラフィーによる精製を行い、次に塩化水素を含有するエーテルに 溶かした。溶液から結晶化した固体を濾取して、融点１７４〜１７５℃の標題化 合物を得た。元素分析の実測値は、Ｃ，５３．９８；Ｈ，４．７６；Ｎ，２．９ ４であった。Ｃ22Ｈ21Ｆ6 ＮＯ・ＨＣｌ・１．２５Ｈ2 Ｏの計算値は、Ｃ，５４．１０；Ｈ，５．０６；Ｎ，２．８９である。実施例３ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メト キシ−３−プロペニル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１（ｂ）の化合物を実施例２に記載の方法と同様にしてホウ水素化ナト リウムによって還元した。シリカゲルでの精製後、生成物をジメチルホルムアミ ド中で水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルと１時間処理した。溶液を水に投入 し、酢酸エチルで抽出し、その有機層を脱水して（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮した。 残留物について、溶離液を酢酸エチル−石油エーテル（１５：８５）とするシリ カゲルでのクロマトグラフィーによる精製を行い、次に塩化水素を含有するエー テルに溶かした。溶液から結晶化した固体を濾取し、乾燥して、融点２８２℃の 標題化合物を得た。元素分析の実測値は、Ｃ，５７．０６；Ｈ，４．９３；Ｎ， ２．８８であった。Ｃ23Ｈ23Ｆ6 ＮＯ・ＨＣｌ・０．２５Ｈ2 Ｏの計算値は、Ｃ ，５７．０３；Ｈ，５．１０；Ｎ，２．８９である。実施例４ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒド ロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１（ｂ）の化合物を、実施例１（ｃ）に記載の方法と同様にして水素化 トリブチルスズで処理した。シリカゲルでの精製後、生成物を、ホウ水素化ナト リウムを用いて還元し、実施例２に記載の方法と同様にして塩化水素を含有する エーテルで処理して、融点９０〜９１℃の標題化合物を得た。元素分析の実測値 は、Ｃ，５４．８１；Ｈ，５．０４；Ｎ，２．８６であった。Ｃ22Ｈ23Ｆ6 ＮＯ ・ＨＣｌ・０．７５Ｈ2 Ｏの計算値は、Ｃ，５４．８９；Ｈ，５．３４；Ｎ，２ ．９１である。実施例５ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メト キシプロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例１（ｂ）の化合物を、実施例４に記載の方法と同様にして、水素化トリ ブチルスズ、次にホウ水素化ナトリウムで処理した。シリカゲルでの精製後、生 成物を、実施例３の方法 によって、水素化ナトリウムおよびヨウ化メチルと反応させた。その生成物をシ リカゲルで精製し、塩化水素を含有するエーテルに溶かして１６時間経過させた 。溶媒を減圧下に除去して、融点６５〜６７℃の標題化合物を得た。元素分析の 実測値は、Ｃ，５７．５８；Ｈ，５．３６；Ｎ，２．８７であった。Ｃ23Ｈ25Ｆ6 ＮＯ・ＨＣｌの計算値は、Ｃ，５７．３２；Ｈ，５．４４；Ｎ，２．９１であ る。実施例６ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ケト プロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 （ａ）２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル−２−ケトエチル ホスホン酸ジメチル メチルホスホン酸ジメチル（５０．１ｇ）のテトラヒドロフラン（５００ｍｌ ）溶液を、窒素雰囲気下に−７８℃で、ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液 １６５ｍｌ）によって処理した。１時間後、３，５−ビス（トリフルオロメチル ）安息香酸メチル（１８．７ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）溶液をゆっ くり加え、０．５時間撹拌した。その反応液に５Ｎ塩酸（５００ｍｌ）を加えて 反応終了させ、テトラヒドロフラン を減圧蒸発した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、その酢酸エチル層を脱 水し、減圧下に濃縮した。残留物を１ｍｍＨｇで減圧蒸留して、融点１６０〜１ ６２℃の標題化合物を得た。 （ｂ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−シアノピペリジン ４−フェニル−４−シアノピペリジン塩酸塩（２０ｇ）およびＥｔ3 Ｎ（９． ５ｇ）の乾燥塩化メチレン（１００ｍｌ）溶液を撹拌しながら、ジ−ｔ−ブチル ジカーボネート（２０ｇ）を加えた。得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。 反応混合物を水（１００ｍｌ）で洗浄し、有機層を分液して、ＭｇＳＯ4 で脱水 した。濾過および減圧下での溶媒除去によって、白色固体が得られた。ヘキサン からの再結晶によって、白色針状結晶としての融点６４℃の標題化合物が得られ た。 1ＨＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．９ ０（２Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｍ），３．２０（２Ｈ，ｍ），４．２６（２ Ｈ，ｍ），７．２６〜７．４９（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＣＩ+ ）２８７（Ｍ＋Ｈ+ ）。 （ｃ）Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルピペリジ ン−４−カルボキシアルデヒド −７８℃のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニル−４−シアノピペリジ ン（５．０ｇ）の乾燥トルエン（１００ｍｌ）溶液を、ＤＩＢＡＬＨ（２７．７ ｍｌ×１．０ｍｏｌ）のトルエン溶液で処理した。反応液を２時間にわたって− ７８℃に維持してから、ＮＨ4 Ｃｌの飽和溶液（２０ｍｌ）をゆっくり加えて反 応終了させ、温度を上昇させて室温とした。反応混合物を水（１００ｍｌ）に投 入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分液し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過後、 溶媒を除去して、黄色油状物を得た。 シリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチルの２０％ヘキサン溶液）によ り、透明油状物として生成物が得られた（２．１ｇ）。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０Ｍ Ｈｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ１．４５（９Ｈ，ｓ），１．９５（２Ｈ，ｍ），２．０７ （２Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｍ），７．２６〜７． ４０（５Ｈ，ｍ），９．４０（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＣＩ+ ）２９０（Ｍ＋Ｈ+ ） 。 （ｄ）４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３ −ケト−２−プロペニル）−４−フェニル−Ｎ −ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン 実施例６（ａ）の化合物（４．６ｇ）および実施例６（ｃ）の化合物（５．８ ｇ）を、ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中、水素化ナトリウム（６０％オ イル中分散品０．８ｇ）の存在下に１時間撹拌した。 イソプロピルアルコールを加えてから、溶媒を減圧除去した。残留物について 、溶離液を酢酸エチル−石油エーテル（１：９）とするシリカゲルでのクロマト グラフィーによる精製を行って、標題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨ ｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ１．４６（９Ｈ，ｓ），１．８６〜２．１０（２Ｈ，ｍ）， ２．３０〜２．４６（２Ｈ，ｍ），３．０４〜３．２０（２Ｈ，ｍ），３．８４ 〜３．９８（２Ｈ，ｍ），７．２１〜７．４８（５Ｈ，ｍ），７．９９（１Ｈ， ｓ），８．１０（２Ｈ，ｓ）。 （ｅ）４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３ −ケトプロピル）−４−フェニル−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン 実施例６（ｃ）の化合物（１．４ｇ）を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下に、１０ ％Ｐｄ−Ｃ（１ｇ）とともにエタノール（２５ｍｌ）中で１６時間振盪した。混 合物を濾過し、蒸発 して、標題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ１．４ ５（９Ｈ，ｓ），２．０４〜２．１４（２Ｈ，ｍ），２．２５〜２．３５（２Ｈ ，ｍ），３．４２〜３．４９（２Ｈ，ｍ），３．５５〜３．６２（２Ｈ，ｍ）， ６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ），７．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）， ７．２６〜７．４６（５Ｈ，ｍ），８．０３（１Ｈ，ｓ），８．２２（２Ｈ，ｓ ）。 （ｆ）４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３ −ケトプロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例６（ｄ）の化合物を、塩化水素を含有したエーテルで１６時間処理して から、減圧下に濃縮して、標題の化合物を融点５４〜５５℃の白色固体として得 た。元素分析の実測値は、Ｃ，５５．４８；Ｈ，４．７４；Ｎ，２．７８であっ た。Ｃ22Ｈ21Ｆ6 ＮＯ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2 Ｏの計算値は、Ｃ，５５．６４；Ｈ ，４．８８；Ｎ，２．９５である。実施例７ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン 塩酸塩 （ａ）４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３ −ヒドロキシプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−４−フェニルピペリジ ン 実施例６（ｅ）の化合物（１．５ｇ）のメタノール（２０ｍｌ）溶液を、ホウ 水素化ナトリウム（０．３ｇ）で１時間処理した。反応混合物を水に投入し、酢 酸エチルで抽出し、その有機層を脱水（Ｎａ2 ＳＯ4 ）してから濃縮した。残留 物について、溶離液を酢酸エチル−石油エーテル（１：４）とするシリカゲルで のクロマトグラフィーによる精製を行って、標題化合物を得た。 1Ｈ ＮＭＲ（ ３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ）δ１．４３（９Ｈ，ｓ），１．４７〜１．７３（２ Ｈ，ｍ），２．０４〜２．１７（２Ｈ，ｍ），３．０２〜３．１４（２Ｈ，ｍ） ，３．５８〜３．６６（２Ｈ，ｍ），４．５６〜４．５８（１Ｈ，ｍ），７．１ ９〜７．３４（５Ｈ，ｍ），７．６１（２Ｈ，ｓ），７．７４（１Ｈ，ｓ）。 （ｂ）４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３ −ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 上記（ａ）の化合物を塩化水素を含んだエーテルに溶かして１６時間経過させ た。減圧下に溶媒を蒸発して、融点９５〜９６℃の標題化合物を得た。実施例８ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メト キシプロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例７（ａ）の化合物（０．５ｇ）のジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）溶 液にヨウ化メチル（０．２９ｇ）および水素化ナトリウム（６０％オイル中分散 品０．０６ｇ）を加えて１６時間撹拌した。その反応混合物を酢酸エチルで希釈 し、水洗して、脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮した。残留物についてシリカゲル でクロマトグラフィーを行い、次に塩化水素を含有するエーテルに溶かして１６ 時間経過させた。溶媒を減圧下に除去することによって、標題化合物を融点１８ ６〜１８７℃の白色固体として得た。元素分析の実測値は、Ｃ，５５．２７；Ｈ ，５．４７；Ｎ，２．８２であった。Ｃ23Ｈ25Ｆ6 ＮＯ・ＨＣｌ・Ｈ2 Ｏの計算 値は、Ｃ，５５．２６；Ｈ，５．６５；Ｎ，２．８０である。実施例９ Ｒ−およびＳ−４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニ ル）−３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例７（ａ）の化合物（１００ｍｇ）を塩化メチレン（１０ｍｌ）に溶かし 、トリエチルアミン（０．０３ｍｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（５ｍ ｇ）およびα−メトキシル−α−（トリフルオロメチル）フェニルアセチルクロ リド（０．０４ｍｌ）を加えて１．５時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残 留物を酢酸エチルと水の間で分配した。酢酸エチル溶液を濃縮し、残留物につい て、溶離液を酢酸エチル−石油エーテル（７：９３）とするシリカゲルでのクロ マトグラフィーによる精製を行って、２つの生成物（ジアステレオマーＡとジア ステレオマーＢ）を得た。その２つのジアステレオマーを個々に水酸化ナトリウ ムとともにメタノール中で１時間加熱還流した。それぞれの場合について、溶媒 を減圧下に除去し、残留物について、溶離液を酢酸エチル−石油エーテル（１： ４）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製を行って、Ｒ−および Ｓ−４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメ チル）フェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル− ４−フェニルピペリジンを得た。それら２つのエナンチオマーを個々に、実施例 ７（ｂ）に記載の方法と同様にして、塩化水素を含んだエーテルで処理して、標 題化合物を得た。エナンチオマーＡは融点８１〜８２℃、αD （ｃ＝１．０３， ＭｅＯＨ）＝＋９．３２°であり、エナンチオマーＢは融点８３〜８４℃、αD （ｃ＝０．９６，ＭｅＯＨ）＝−８．８５°であった。実施例１０ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシ−３−メチルプロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例６（ｃ）の化合物（０．４１ｇ）のジエチルエーテル（１０ｍｌ）溶液 を、メチルマグネシウムブロミド（３Ｍのテトラヒドロフラン溶液０．８ｍｌ） で５分間処理してから、水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出 層を脱水し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮した。得られた残留物について、溶離液を酢 酸エチル−石油エーテル（１：３）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーに よる精製を行った。得られた油状物 を塩化水素を含有するエーテルで４時間処理し、濃縮して、標題化合物を融点２ １３〜２１５℃の白色固体として得た。元素分析の実測値は、Ｃ，５６．２６； Ｈ，５．４２；Ｎ，２．９３であった。Ｃ23Ｈ25Ｆ6 ＮＯ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2 Ｏの計算値は、Ｃ，５６．２７；Ｈ，５．５４；Ｎ，２．８５である。実施例１１ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシ−３−エチルプロピル）−４−フェニルピペリジン塩酸塩 エチルマグネシウムブロミドを用いて、実施例１０の方法によって融点１０５ ℃の標題化合物を得た。元素分析の実測値は、Ｃ，５７．１３；Ｈ，５．８３； Ｎ，２．７６であった。Ｃ24Ｈ27Ｆ6 ＮＯ・ＨＣｌ・０．５Ｈ2 Ｏの計算値は、 Ｃ，５７．０９；Ｈ，５．７９；Ｎ，２．７７である。実施例１２ ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル） −４−フェニルピペリジン塩酸塩 実施例７（ａ）の化合物（０．７ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）溶液に４ −（ジメチルアミノ）ピリジン（０．３２ｇ） を加え０℃に冷却した。フェニルクロロチオカーバメート（０．４３ｇ）を加え 、溶液を２０℃に昇温させ、１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、 クエン酸水溶液、水、重炭酸ナトリウム溶液および水の順に洗浄した。溶液を脱 水し（Ｎａ2 ＳＯ4 ）、濃縮後、残留物について、溶離液を酢酸エチル−石油エ ーテル（１：９）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製を行った 。得られた生成物をトルエン（２５ｍｌ）に溶かし、窒素ガスを吹き込んだ。α ，α’−アゾイソブチロニトリル（０．４９ｇ）および水素化トリブチルスズ（ ０．５８ｇ）を加え、溶液を５時間加熱還流して、冷却し、減圧下に濃縮した。 残留物について、溶離液を酢酸エチル−石油エーテル（１：９）とするシリカゲ ルでのクロマトグラフィーによる精製を行い、塩化水素を含有するエーテルで１ ６時間処理した。溶媒を減圧下に除去し、残留物を酢酸エチルから結晶化させて 、標題化合物を得た、 1Ｈ ＮＭＲ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ3 ，Ｄ6 −ＤＭＳ Ｏ）δ１．２２〜１．３２（２Ｈ，ｍ），１．５４〜１．６４（２Ｈ，ｍ），１ ．８３〜１．９４（２Ｈ，ｍ），２．２６〜２．３４（２Ｈ，ｍ），２．６２（ ２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．７２（２Ｈ，ｔ， Ｊ＝１０Ｈｚ），３．０８〜３．１８（２Ｈ，ｍ），７．２１〜７．３７（５Ｈ ，ｍ），７．７６（２Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．７４（１Ｈ，ｓ） ；ＭＳ（ＣＩ+ ）４１６（Ｍ＋Ｈ+ ）。実施例１３ ５−［４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロ ピル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−１， ２，４−トリアゾール−３−オン 実施例１２の化合物（３１０ｍｇ）とＫ2 ＣＯ3 （１．０ｇ）の乾燥ジメチル ホルムアミド（１５ｍｌ）懸濁溶液を撹拌しながら、Ｎ−ｔ−プトキシクロロメ チルイミドラゾン（１０４．４ｍｇ）を加えた。得られた混合物を室温で１８時 間撹拌した。次に、反応混合物を水（５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍ ｌ）で抽出した。有機層を水（４×２０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄後 、ＭｇＳＯ4 で脱水した。濾過後、溶媒を減圧下に除去して、黄色結晶固体（２ ９０ｍｇ）を得て、その固体を乾燥トルエン（２０ｍｌ）に再溶解させ、触媒量 のカリウムｔ−ブトキシドの存在下に加熱還流した。４ 時間後、反応液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に除去した。ジエチルエーテ ル−ヘキサンからの再結晶によって、標題化合物を融点１０４〜１０５℃の白色 粉末として得た。実施例１４ ５−［４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３ −ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４ −ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オン 実施例７の化合物から、実施例１３の方法を用いて、融点１１０℃の標題化合 物を得た。元素分析の実測値は、Ｃ，５５．３０；Ｈ，５．０５；Ｎ，１０．０ ９であった。Ｃ25Ｈ26Ｆ6 Ｎ4 Ｏ2 ・０．７５Ｈ2 Ｏの計算値は、Ｃ，５５．４ ０；Ｈ，５．１１；Ｎ，１０．３３である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/53 9454−4Ｃ Ａ６１Ｋ 31/53 Ｃ０７Ｄ 211/32 9284−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 211/32 401/06 ２５１ 9159−4Ｃ 401/06 ２５１ (72)発明者 マーチヤント，ケビン・ジヨン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) (72)発明者 ステイーブンソン，グレイム・アービン イギリス国、エセツクス・シー・エム・ 20・２・キユー・アール、ハーロー、イー ストウイツク・ロード、ターリングス・パ ーク（番地なし) 【要約の続き】 たは適宜置換されたフェニル基を表し；Ｙは、適宜オキ ソ基によって置換されていても良い炭素数１、２、３ま たは４の炭化水素鎖を表し；ＺはＣＨ2 、Ｏ、Ｓまたは ＮＲ10を表し；ｑは０、１、２、３、４、５または６を 表す。これらの化合物は、疼痛または炎症、片頭痛ある いは嘔吐の治療に有用なタキキニン拮抗薬である。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １． 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩またはプロ ドラッグ。 ［上記式中、 Ｘは、Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 のうちの１以上によって適宜置換されたプ ロピレン鎖またはプロペニレン鎖を表し； ｍは２、３または４であり； ｎは、ｍが２または３の場合０、１または２であり、ｍが４の場合０または１ であり； Ｒ1 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3- 6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、ハロゲン原子、シアノ基 、ニトロ基、トリフルオロ メチル基、トリメチルシリル基、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa また は−ＣＯＮＲa Ｒb から選ばれる１、２または３個の基によって適宜置換されて いるフェニル基であり、その場合、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1- 6 アルキル基、フェニル基またはトリフルオロメチル基を表し； Ｒ2 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3- 6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、ハロゲン原子、シアノ基 、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb から選ばれる１、２または３個の 基によって適宜置換されているフェニル基（Ｒa およびＲb は上記で定義した通 りである）；インダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリジル基、チアゾリル 基、テトラゾリル基およびキノリル基から選択される複素アリール基；ベンズヒ ドリル基；あるいはベンジル基であり；その場合、各複素アリール基ならびにベ ンジル基および ベンズヒドリル基の各フェニル基部分は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ 基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基で置換されていてもよく； Ｒ3 はＨ、ＣＯＲ9 、ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、Ｓ Ｏ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2 Ｒ15、｛ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、水酸基、シ アノ基、ＣＯＲ9 、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（ Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮ Ｒ10ＳＯ2 Ｒ15と、Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子およ びトリフルオロメチル基で適宜置換されたフェニル基｝から選ばれる基によって 適宜置換されたＣ1-6 アルキル、Ｙ−Ｒ8 、あるいはＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2 ）q − Ｒ12を表し； Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアル キル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、水酸基またはＣ1-6 アルコキシ基を表 すか、あるいはＲ4 とＲ5 とが一つになって＝Ｏ基を形成するものであり； Ｒ6 およびＲ7 は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロア ルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、水 酸基またはＣ1-6アルコキシ基を表すか、あるいはＲ6 とＲ7 とが一つになって ＝Ｏ基を形成するものであり； Ｒ8 は、適宜置換された芳香族複素環を表し； Ｒ9 は、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアル キルメチル基またはフェニル基を表し； Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアル キル基またはＣ3-5 シクロアルキルメチル基を表し； Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14あるいは適宜置換された芳香族系または非芳香族系のアザ シクロ基またはアザビシクロ基を表し； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアル キル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ 基，ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基のうちの１以上によって適宜置換 されたフェニル基、あるいはフェニル環がＣ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ 基，ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基のうちの１以上によって適宜置換 されたフェニルＣ1-4 アルキル基を表し； Ｒ15はＣ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、トリフルオロメチル基、あるいはＣ1-6 アルキル基， Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択される １以上の置換基によって適宜置換されているフェニル基を表し； Ｙは、適宜オキソ基によって置換されていても良い炭素数１、２、３または４ の炭化水素鎖を表し； ＺはＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮＲ10を表し； ｑは０、１、２、３、４、５または６を表す。］ ２． 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩またはプロ ドラッグ。 ［上記式中、 Ｘは、ＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ2 ＣＲ6 Ｒ7 基、ＣＲ4 ＝ＣＨＣＲ6 Ｒ7 基またはＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ＝ＣＲ6 基を表し； ｍは２、３または４であり； ｎは、ｍが２または３の場合０、１または２であり、ｍが４の場合０または１ であり； Ｒ1 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3- 6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、ハロゲン原子、シアノ基 、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb から選ばれる１、２または３個の 基によって適宜置換されているフェニル基であり、その場合、Ｒa およびＲb は それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、フェニル基またはトリフルオロメチル 基を表し； Ｒ2 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3- 6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、ハロゲン原子、シアノ基 、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、−ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯＲb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb から選 ばれる１、２または３個の基によって適宜置換されているフェニル基（Ｒa およ びＲb は上記で定義した通りである）；インダゾリル基、チエニル基、フリル基 、ピリジル基、チアゾリル基、テトラゾリル基およびキノリル基から選択される 複素アリール基；ベンズヒドリル基；あるいはベンジル基であり；その場合、各 複素アリール基ならびにベンジル基およびベンズヒドリル基の各フェニル基部分 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロ メチル基で置換されていてもよく； Ｒ3 はＨ、ＣＯＲ9 、ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、Ｓ Ｏ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2 Ｒ15、｛ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、水酸基、シ アノ基、ＣＯＲ9 、ＮＲ10Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（ Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮ Ｒ10ＳＯ2 Ｒ15と、Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子およ びトリフルオロメチル基で適宜置換されたフェニル基｝から選ばれる基によって 適宜置換されたＣ1-6 アルキル、Ｙ−Ｒ8 、あるいはＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2 ）q −Ｒ12を表し； Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアル キル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、水酸基またはＣ1-6 アルコキシ基を表 すか、あるいはＲ4 とＲ5 とが一つになって＝Ｏ基を形成するものであり； Ｒ6 およびＲ7 は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロア ルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、水酸基またはＣ1-6 アルコキシ基を 表すか、あるいはＲ6 とＲ7 とが一つになって＝Ｏ基を形成するものであり； Ｒ8 は、適宜置換された芳香族複素環を表し； Ｒ9 は、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアル キルメチル基またはフェニル基を表し； Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアル キル基またはＣ3-5 シクロアルキルメチル基を表し； Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14あるいは適宜置換された芳香族系または非芳香族系のアザ シクロ基またはアザビシクロ基を表し； Ｒ13およびＲ14はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、 Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、Ｃ1-6 アルキル基， Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基のうちの１以上 によって適宜置換されたフェニル基、あるいはフェニル環がＣ1-6 アルキル基， Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基のうちの１以上 によって適宜置換されたフェニルＣ1-4 アルキル基を表し； Ｒ15はＣ1-6 アルキル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメ チル基、トリフルオロメチル基、あるいはＣ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ 基，ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択される１以上の置換基に よって適宜置換されているフェニル基を表し； Ｙは、適宜オキソ基によって置換されていても良い炭素数１、２、３または４ の炭化水素鎖を表し； ＺはＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮＲ10を表し； ｑは０、１、２、３、４、５または６を表す。］ ３． 下記式（Ｉ）の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩またはプロ ドラッグ。 ［上記式中、 Ｘは、ＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ2 ＣＲ6 Ｒ7 基、ＣＲ4 ＝ＣＨＣＲ6 Ｒ7 基またはＣＲ4 Ｒ5 ＣＨ＝ＣＲ6 基を表し； ｍは２、３または４であり； ｎは、ｍが２または３の場合０、１または２であり、ｍが４の場合０または１ であり； Ｒ1 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、ハロ ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、 −ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb から選ばれる １、２または３個の基によって適宜置換されているフェニル基であり、その場合 、Ｒa およびＲb はそれぞれ独立に、 Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、フェニル基またはトリフルオロメチル基を表し； Ｒ2 は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、ハロ ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、 −ＯＲa 、−ＳＲa 、−ＳＯＲa 、−ＳＯ2 Ｒa 、−ＮＲa Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ Ｒb 、−ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、−ＣＯ2 Ｒa または−ＣＯＮＲa Ｒb から選ばれる １、２または３個の基によって適宜置換されているフェニル基（Ｒa およびＲb は上記で定義した通りである）；インダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピリ ジル基、チアゾリル基、テトラゾリル基およびキノリル基から選択される複素ア リール基；ベンズヒドリル基；あるいはベンジル基であり；その場合、各複素ア リール基ならびにベンジル基およびベンズヒドリル基の各フェニル基部分は、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルコキシ基、ハロゲン原子またはトリフルオロメチル 基で置換されていてもよく； Ｒ3 はＨ、ＣＯＲ9 、ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＣＯＣＯ2 Ｒ10、Ｓ Ｏ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2 Ｒ15、｛ＣＯ2 Ｒ10、ＣＯＮＲ10Ｒ11、水酸基、シ アノ基、ＣＯＲ9 、ＮＲ10 Ｒ11、Ｃ（ＮＯＨ）ＮＲ10Ｒ11、ＣＯＮＨフェニル（Ｃ1-4 アルキル）、ＣＯＣ Ｏ2 Ｒ10、ＣＯＣＯＮＲ10Ｒ11、ＳＯ2 Ｒ15、ＣＯＮＲ10ＳＯ2 Ｒ15と、Ｃ1-6 アルキル基，Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基で 適宜置換されたフェニル基｝から選ばれる基によって適宜置換されたＣ1-6 アル キル、Ｙ−Ｒ8 、あるいはＣＯ−Ｚ−（ＣＨ2 ）q −Ｒ12を表し； Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、水酸基またはＣ1- 6 アルコキシ基を表すか、あるいはＲ4 とＲ5 とが一つになって＝Ｏ基を形成す るものであり； Ｒ6 およびＲ7 は、それぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、水酸基またはＣ1-6 アルコキシ基を表すか、あるいはＲ6 とＲ7 とが一つになって＝Ｏ基を形成 するものであり； Ｒ8 は、適宜置換された芳香族複素環を表し； Ｒ9 は、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基またはフェニル基を表し； Ｒ10およびＲ11はそれぞれ独立に、ＨまたはＣ1-6 アルキル基を表し； Ｒ12は、ＮＲ13Ｒ14あるいは適宜置換された芳香族系または非芳香族系のアザ シクロ基またはアザビシクロ基を表し； Ｒ13およびＲ11はそれぞれ独立に、Ｈ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ1-6 アルキル基 ，Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基のうちの１以 上によって適宜置換されたフェニル基、あるいはフェニル環がＣ1-6 アルキル基 ，Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子またはトリフルオロメチル基のうちの１以 上によって適宜置換されたフェニルＣ1-4 アルキル基を表し； Ｒ15はＣ1-6 アルキル基、トリフルオロメチル基、あるいはＣ1-6 アルキル基 ，Ｃ1-6 アルコキシ基，ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選択され る１以上の置換基によって適宜置換されているフェニル基を表し； Ｙは、適宜オキソ基によって置換されていても良い炭素数１、２、３または４ の炭化水素鎖を表し； ＺはＣＨ2 、Ｏ、ＳまたはＮＲ10を表し； ｑは０、１、２、３、４、５または６を表す。］ ４． 下記式（Ｉａ）で表される請求項１に記載の化合物あるいは該化合物の医 薬的に許容される塩またはプロドラッグ。 ［上記式中、Ｒ3 およびＸは請求項１に規定の通りであり； Ｒ20およびＲ21は独立にＨ、Ｃ1-6 アルキル基、Ｃ2-6 アルケニル基、Ｃ2-6 アルキニル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、ハロ ゲン原子、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、 ＯＲa 、ＳＲa 、ＳＯＲa 、ＳＯ2 Ｒa 、ＮＲa Ｒb 、ＮＲa ＣＯＲb 、ＮＲa ＣＯ2 Ｒb 、ＣＯ2 Ｒa またはＣＯＮＲa Ｒb を表し、Ｒa およびＲb は請求項 １で定義した通りであり； Ｒ22はＨまたはハロゲン原子を表す。］ ５． ｍが２であり、ｎが２である請求項１ないし３のいずれかに記載の化合物 。 ６． Ｒ4 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＲ7 がそれぞれ独立にＨ、メチル基、水酸基また はメトキシ基を表すか、あるいはＲ4 と5 またはＲ6 とＲ7 が一つになって＝Ｏ を表す請求項１ないし５の いずれかに記載の化合物。 ７． Ｘが下記の群から選ばれる基を表す請求項１ないし６のいずれかに記載の 化合物。 ８． ＸがＣＨ2 ＣＨ2 ＣＨ（ＯＨ）を表す請求項７記載の化合物。 ９． Ｒ1 が、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリメチルシリル基、臭素原 子、塩素原子、フッ素原子、ヨウ素原子、シアノ基、メチル基、エチル基、シク ロプロピル基、ｔ−ブチル基、ビニル基、メトキシ基、フェノキシ基、アミノ基 およびカルボニルメトキシ基から選択される１、２または３個の基によって置換 されたフェニル基を表す請求項１ないし８のいずれかに記載の化合物。 10． Ｒ1 が、３，５−二置換フェニル基を表し、その置換基 はＣ1-6 アルキル基、ハロゲン原子およびトリフルオロメチル基から選ばれるも のである請求項９記載の化合物。 11． Ｒ1 が、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル基である請求項１ ０記載の化合物。 12． Ｒ2 が、未置換または置換フェニル基を表す請求項１ないし１１のいずれ かに記載の化合物。 13． Ｒ3 がＨである請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。 14． Ｒ3 がＹ−Ｒ8 であって、Ｙが請求項１で定義されるものであり、Ｒ8 が チエニル基、フリル基、ピロリル基、ピリジル基、ピラゾリル基、トリアゾリル 基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジ ニル基、トリアジニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリ ル基、イソキサゾリル基、キノリル基、イソチアゾリル基、イミダゾリル基、ベ ンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフ ラニル基およびインドリル基から選択される基であり、それらの基はＣ1-6 アル キル基、Ｃ3-6 シクロアルキル基、Ｃ3-5 シクロアルキルメチル基、Ｃ1-6 アル コキシ基、フェニル基、オキソ基、チオ キソ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ＮＲa Ｒb 、ＮＲa ＣＯＲb 、 ＣＯＮＲa Ｒb 、ＣＯ2 Ｒa 、ＳＲa 、ＳＯ2 Ｒa およびＣＨ2 ＯＲa のうちの １以上によって置換されていてもよく、Ｒa およびＲb は請求項１で定義された ものである請求項１ないし１２のいずれかに記載の化合物。 15． Ｙが適宜オキソ基によって置換された炭素数１または２の炭化水素鎖を表 す請求項１ないし１２のいずれかまたは請求項１４に記載の化合物。 16． ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピ オニル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ヒド ロキシ−３−プロペニル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メト キシ−３−プロペニル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−１−メト キシプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェ ニル）−１−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ケト プロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−メト キシプロピル）−４−フェニルピペリジン； （Ｒ）−４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）− ３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン； （Ｓ）−４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）− ３−ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシ−３−メチルプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３−ヒド ロキシ−３−エチルプロピル）−４−フェニルピペリジン； ４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロピル） −４−フェニルピペリジン； ５−［４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）プロ ピル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４−ジヒドロ−１， ２，４−トリアゾール−３−オン； ５−［４−（３−（３’，５’−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）−３ −ヒドロキシプロピル）−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル］−２，４ −ジヒドロ−１，２，４−トリアゾール−３−オン から選択される化合物、あるいは該化合物の医薬的に許容される塩またはプロド ラッグ。 17． 請求項１ないし１６のいずれかに記載の化合物あるいは該化合物の医薬的 に許容される塩またはプロドラッグと医薬的に許容される担体を含有してなる、 タキキニン過剰、特にサブスタンスＰ過剰に関連する生理的疾患の治療用の医薬 組成物。 18． 請求項１ないし１６のいずれかに記載の化合物あるいは該化合物の医薬的 に許容される塩またはプロドラッグの製造方法であって、 （Ａ）下記式式（II）の化合物と下記式（III）の化合物とを、 塩基の存在下に反応させる工程、 ［上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよびｎは請求項１で定義されたものであ り、Ｒ30はＨまたはＣ1-6 アルキル基を表す。］ あるいは （Ｂ）下記式（IV）の化合物を下記式（Ｖ）の化合物と、塩基の存在下に反応 させる工程 ［上記式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍおよびｎは請求項１で定義されたものであ り、Ｒ31はＣ1-6 アルコキシ基を表す。］ を有してなり、上記の各場合において、所望に応じて次に、式（Ｉ）または式（ Ｉａ）の別の化合物への相互変換；および／または必要に応じて脱保護を行う製 造方法。
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