JPH06510537A - ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト - Google Patents

５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト

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JPH06510537A
JPH06510537A JP5505071A JP50507193A JPH06510537A JP H06510537 A JPH06510537 A JP H06510537A JP 5505071 A JP5505071 A JP 5505071A JP 50507193 A JP50507193 A JP 50507193A JP H06510537 A JPH06510537 A JP H06510537A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニスト本発明は胃腸障害、ＣＮＳ障害および／ または心臓血管障害の治療における５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストとし ての化合物の使用、および５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニスト活性を有する ある種の新規化合物に関する。
ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊｏ ｕｒｒ＋ａｌ　ｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇ７）　１４６　（１９８８）　、１ ８７　１８８およびナウニンーシュミーデベルグス・アーカイブス・オブ・ファ ーマコロジー（Ｎａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　５Ａｒｃｈ、Ｐｈ ａｒｍａｃｏｌ、）　（１９８９）　３４０　：　４０３−４１０は、５−ＨＴ 、レセプターと称される、非伝統的な５−ヒドロキシトリプタミンレセプターで あって、さらに５−ＨＴ！レセプター・アンタゴニストであるＩＣ３２０５−９ ３０がこのレセプターで拮抗作用を示すと記載している。
いくつかの５−ＨＴ３レセプター・アンタゴニストは、過敏性腸症候群のある態 様の治療において有用なものとして開示されている（ＥＰ−Ａ−１８９００２（ サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍｔｔｅｄ）　）およびＥＰ−Ａ−２ ０１１６５（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（Ｂ ｅｅｃｈａｍ　Ｇｒｏｕｐｐ、　１．　ｃ、　）参照）。
ＩＢＳの治療において有用である５　ＨＴｓレセプター相互作用はこの疾患の感 覚態様の内蔵病および異常知覚に付随する作用であるか、またはそれらの作用は いくつかの５　ＨＴｓレセプター・アンタゴニストがボランティアにて便秘症状 を引き起こす能力に関する。
いくつかの５　ＨＴｓレセプター・アンタゴニストは上部腸運動性に付随する胃 腸障害の治療において有用なものとして開示されている［ＥＰ−Ａ−２２６２６ ６（グラッソ・グループ・リミテッド（Ｇｌａｘｏ　Ｇｒｏｕｐ　Ｌｔｄ、　） およびＥＰ−Ａ−１８９００２（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｍ１ ｔｅｄ）　）参照］。５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストはまたオンダンセ トロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）　、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏ ｎ）およびトロビセトロン（廿ｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）のような周知の制吐薬であ る（ドラッグズ・オブ・ザ・フユーチ’ｒ　（Ｄｒｕｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ｆｕ ｔｕｒｅ）　１９８９．１４　（９）ｐ、８７５−エフ・ディ・キングおよびジ ー・ジェイ・サンガー（Ｆ、　Ｄ、　ＫｉｎｇおよびＧ、　Ｊ、　Ｓｕｎｇｅｔ ）参照）。
ＰＣＴ／ＧＢ９１１００６５０　（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラ ドリース・リミテッド（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ　ａｎｄ　Ｆｒｅｎｃｈ　Ｌａｂ ｏｒａｔｏｒｉｅｓ　Ｌｉｍ１ｔｅｄ）は心房性不整脈および発作の治療におけ る心臓性５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニストの使用を記載している。
ＥＰ−Ａ−３６２６９（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カン パニー（Ｂｅｅｃｈａ■Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）は胃腸運動性障 害の治療において有用な一群の化合物を記載している。
ＷＯ９２／１０４９４　（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カ ンパニー（ＢｅｅｃｈａＩＩＧｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　）はアルキレ ンジオキシにより２，３−二置換された安息香両校に由来する５−ＨＴｓレセプ ター・アンタゴニストを記載する。
今回、本明細書中に開示されている一般式で包含されるある種の化合物および関 連化合物が５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニスト特性を有し、かくしてＩＢＳ または心房性不整脈および発作の治療において有用であることが判明した。
本発明の化合物はまた、不安および／または片頭痛のようなＣＮＳ障害の治療に おいて、上部腸運動性障害の治療において、および制吐薬としての用途を有する 。
本明細書中で用いる「治療」なる語は、適宜、予防的治療を包含する。
したがって、本発明は、５−ＨＴｔレセプター・アンタゴニストとして用いるた めの医薬の製造において、式（■）：（式中、　（ＣＨ，）、＋は、炭素または 窒素で結合しており、ｎｌは１．２．３また［式中、ＸＩ　（ＣＨりＸ　Ｌは５ 〜７員環を形成し、ここで、 Ｘ、は０またはＳ； Ｘ２１ｔＯ１ＳＳＮＲ１たはＮＲＣＯ（、：、−で、Ｒは水素マタハｃｌ−，ア ルキルテある）。
Ｘは１．２または３゜ Ｒ１は水素、アミノ、ハロ、Ｃｌ−＠アルキル、ヒドロキシまたはｃｌ−６アル コキシ。
Ｒ２は水素、ハロ、ＣＩ４アルキル、ＣＩＪアルコキシ、ニトロ、アミノまたは Ｃ１−６アルキルヂオ。
Ｒ８は水素、ハロ、Ｃｌ−６アルキル、ｃ、−６アルコキンまたはアミノ；Ｒ１ およびＲ５は、独立して、水素またはｃｌ−６アルキル。
Ｙは○またはＮＨ９ Ｚは下位式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）　・（ａ） （ｂ） Ｊおよび■のうち少なくとも１つは炭素以外である）、Ｕは窒素または炭素を意 は４、Ｒ２は１または２、Ｒ３は２．３．４または５であり、ｑは０．１．２ま たは３、ｐは０．１または２、ｍは０．１または２であり、Ｒ１は水素またはＣ ｌ−１２アルキルあるいはアラルキルのような脂肪親和性基であり、Ｒｓ、Ｒｔ およびＲ，は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ，は水素また はＣ１−３゜アルキルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩またはｃｏ−ｙ結合が複素環 バイオアイソスターにより置換されている式（１）の化合物の使用を提供する。
アルキル基またはアルキル含有基の例は、適宜、Ｃ１、Ｃ２、Ｃｌ、Ｃ，、Ｃｓ １Ｃ６、Ｃ１、Ｃ８、Ｃ０、Ｃｌ０１ＣＩ＋またはＣ１１の分枝状、直鎮状また は環状アルキルを包含する。Ｃｌ、４アルキル基は、メチル、エチル、ｎ−およ び１ｓｏ−プロピル、ｎ−１ｊｓｏ−２ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含 する。環状アルキルは、クロロプロピル、ンクロブチル、シクロペンチル、ンク ロヘキシル、クロロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。
アリールは、ハロ、Ｃｌ−６アルキルおよび自−６アルコキンから選択される１ またはそれ以上の置換基によって所望により買換されていてもよいフェニルおよ びナフチルを包含する。Ｒ５のアラルキルについての適当な基はベンジルである 。
ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包含する。好ましくはクロロで ある。
式（１）中、Ｙを含むアミドまたはエステル結合についての適当なバイオアイソ スターは、式（ｄ） ［式中、点線環は、５員環中、いずれかの位置で１または２個の二重結合を示し 、Ｈ，ＪおよびＩは、独立して酸素、硫黄、窒素または炭素を示す（ただし、Ｒ １味する］ で示されるものである。
式（ｄ）の適当な例は、オキサジアゾール基のようなＥＰ−Ａ−３２８２００（ メルク・シャープ・アンド・ドーム・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆ 　Ｄｏｈｍｅ　Ｌｔｄ、　）のＸ、ＹおよびＺについて記載されているのと同じ である。
ＸＩ　（ＣＨ２）Ｘ　Ｌ基の適当な例は、Ｏ（ＣＨり２　０．Ｏ（ＣＨＩ）＊　 ０゜０−ＣＨ２−０、Ｏ（ＣＨ２）　２　Ｎ　Ｒ４、○−（ＣＨ２）２−３ｔた は○−ＣＨ，−ＣＯＮＲ４を包含する。ここで、そのメチレン連結基はいずれも 、所望によりメチルのようなＣｌ−６アルキル基によりモノ−またはジー置換さ れていてもよい。
好ましくは、Ｘｌ　（ＣＨり２　ＬはＯ（ＣＨｚ）ｚ　Ｏである。
Ｒ，は、好ましくは、水素またはアミンである。
Ｒ２は、好ましくは、水素またはハロである。
Ｒ３は、好ましくは、水素またはハロである。
Ｒ４およびＲＳは、多くの場合、水素である。Ｒ４／ＲｓがＣｌ−、アルキルで ある場合、それは、たいてい、メチルである。特に、Ｒ４およびＲ３は、Ｘｌお よびＸ２含有の二置換基が０−Ｃ（ＣＨ５）ｘ　Ｏであるようなメチルである。
Ｙは、好ましくはＯである。
Ｚが下位式（ａ）で示されるものである場合、アザサイクル（ａｚａｃｙｃｌｅ ）が窒素原子で結合していると、ｎｌは好ましくは２．３または４であり、アザ サイクルがｑが２である時の４−位のような炭素原子で結合していると、ｎｌは 好ましくは１である。
Ｚが下位式（ｂ）で示されるものである場合、Ｒ２は、好ましくは、エステルま たはアミド結合との間の炭素原子の数が炭素原子２〜４個である程度の数である 。
ｐおよびｍについての適当な数は、ｐ＝ｍ＝１　；　ｐ＝ｏ、ｍ＝１；ｐ＝１、 ｍ＝２を包含する。
Ｚが下位式（Ｃ）で示されるものである場合、Ｒ３は、好ましくは２．３または ４である。
Ｒ８およびＲ，は、好ましくは、共にアルキルであり、特にＲ，およびＲ１の一 方はＣ４またはそれより大きなアルキルである。
特に有用なＺの個々の基は以下のとおりである。
（ｉ］） （ｉｖ） （ｖ） 本発明はまた、特に側鎖（ｉ）、（ｉｆ）、（ｉｉ）、（汁）、（Ｙ）または（ ＠）を有する式（１）の、およびその範囲内にある新規化合物を提供するもので ある。
有用なＺの他の基は、実施例にて記載されており、特に式（ｉ）または（ｉｔ） の側鎖がアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルＮ−置換基を 有する対応する側鎖により置き換えられており、および／または４−ピペリジニ ル基が３−ピロリジニルまたは３−アゼチジニルにより置き換えられているもの である。
本発明はさらに、Ｏ（ＣＨＩ）！　ＯのようなＸ＋　（ＣＨｔ）ｘ　Ｘｓを有す る式（Ｉ）の範囲内にある新規化合物、特に側鎖Ｚが下位式（ａ）または（Ｃ） で示される化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸 、硫酸および医薬上許容される有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、マレイン酸、ク エン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグ ルタル酸、α−グリセロリン酸およびグルコース−１−リン酸のような通常の酸 との酸付加塩を包含する。
医薬上許容される塩の例は、化合物Ｒｘ−Ｔ（ここで、ＲｘはＣ３−６アルキル 、フェニル−０１−６アルキルまたはＣ５−ｔンクロアルキルであり、Ｔは酸の アニオンに対応する基である）により四級化された化合物のような式（１）の化 合物の第四級誘導体を包含する。Ｒｘの適当な例はメチル、エチルならびにｎ− およびｉｓ。
−プロピル：ならびにベンジルおよびフェネチルを包含する。Ｔの適当な例はク ロリド、プロミドおよびヨーダイトのようなハライドを包含する。
医薬上許容される塩の例はさらにＮ−オキシドのような内部塩を包含する。
式（１）の化合物、その医薬上許容される塩（第四級誘導体およびＮ−オキシド を包含する）はまた水和物のような医薬上許容される溶媒和物を形成し、本明細 書中で式（Ｉ）の化合物またはその塩に言及している場合はいずれもそれらを包 含するものである。
さらに、Ｚが（ｂ）である式（Ｔ）の化合物中の（ＣＨｔ）−’基は、縮合アザ ニ環式基に関してαまたはβ配置を採択してもよいことがわかるであろう。
式（１）の化合物（ここで、ｃｏ−ｙはエステルまたはアミド結合）は、２部を 適当な酸と慣用的にカップリングさせることにより製造される。適当な方法はＧ Ｂ２１２５３９８Ａ　（サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｉｌｌ１ｔｅｄ ）　）　、Ｇ　Ｂ　１５９３１４６Ａ、ＥＰ−Ａ−３６２６９、ＥＰ−Ａ−２８ ９１７０およびＷＯ９２１０５１７４（ビーチャム・グループ・パブリック・リ ミテッド・カンパニー（Ｂｅｅｃｈａｗ　Ｇｒｏｕｐ　ｐ、　１．　ｃ、　）　 ）に記載されているとおりである。ｃｏ−ｙが複素環バイオアイソスターにより ！き換えられている場合、適当な方法がＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・ンヤ ープ・アンド・ドーム・リミテッド（Ｍｅｒｃｋ　５ｈａｒｐ　＆Ｄｏｈｍｅ　 Ｌｉｌｌ１ｔｅｄ）　）に記載されている。
本発明はまた、適当な安、−香酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応 させることからなる、式（Ｔ）の新規化合物の製法を包含する。方法は、安息香 酸誘導体（ここで、要すれば、芳香族置換基が式（１）の目的化合物中にあるか 、またはそれに変換可能な置換基がある）を、Ｚまたはそれに変換可能な基を含 有するアルコールまたはアミンと反応させ、その後、必要ならば、安息香酸置換 基および／またはＺを変え、所望により医薬上許容される塩を形成させることか らなる。
芳香族置換基における変換の適当な例は、水素のクロロへの塩素化、ニトロのア ミノへの還元、脱臭素化のような脱ハロゲン化水素、および／または２，３−二 置換安り香酸をエチレングリコールと反応させてベンゾジオキサンを形成するこ とを包含する。
Ｚを含有する部分における変換の適当な例は、置換および／または脱保護による Ｎ−置換基の慣用的修飾、または所望の目的化合物が２−１３−または４−置換 ピペリジルである場合、適当なピリジル誘導体を還元することを包含する。
しかし、Ｘおよび／またはＺのいずれの合成も、通常、エステルまたはアミドの カップリングの前に行われる。
式（１）の２が（ｂ）である場合のアザニ環式側鎖（ＣＨ２）−”　ＯＨ中間体 は公知化合物であり、または常法に従って、式（ｎ）で示されるケトンから製造 してもよい。
本発明の化合物は５　ＨＴ４レセプター・アンタゴニストであり、かくして、一 般に、胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療および予防に用いること ができると考えられる。
該化合物は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＴＢＳの下痢態様の治療に有用で あり、すなわち、これらの化合物は腸内ニューロンの活性化を介して腸運動性を 刺激する５−ＨＴの能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験において、このことは、 都合よくは排便の回数の減少として測定できる。該化合物はまた、しばしばＴＢ Ｓに付随する尿失禁の治療において有用である。
該化合物はまた他の胃腸障害、例えば上部腸運動性に付随する障害において、制 吐薬としての有用性を有する。特に、吐気ならびに胃食道逆流疾患および消化不 良の胃疾患の治療において有用である。制吐作用活性は細胞毒性剤／照射で誘発 した嘔吐症状の公知動物実験にて測定される。
心房性細動および５−ＨＴに関連する他の心房性不整脈を予防する個々の心臓性 ５−ＨＴ、レセプター・アンタゴニストはまた、発作の発生を減少させると考え られる（適当な動物実験法について、エイ・ジエイ・カラマン（＾Ｊ、　Ｋａｕ ｍａｎｎ）１９９０、ナウニンー７ユミーデベルグス・アーカイブス・オブ・フ ァーマコロノー（ＮａｕＩＩｙｎ−３ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　Ａｒｃｈ 、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　３４２．６１９　６２２参照）。
不安緩解作用活性は海馬を介してなされるようである（デュマイス（Ｄｕｍｕｉ ｓ）ら、１９８８．　モレキュラー・ファーマコロジー（Ｍｏｌ　Ｐｈａｒｍａ ｃｏｌ、）　、３４．　８８０−８８７）。活性は、欅準動物実験、社会的相互 作用試験およびＸ−迷路試験にて測定できる。
片頭痛患者は、しばしば、頭痛の発生の前に起こる不安および情動性ストレスの 状態を経験する（サックス（Ｓａｃｈｓ）　、１９８５．　ミグライン（Ｍｉｇ ｒａｉｎｅ）　。
パン・ブックス（Ｐａｎ　Ｂｏｏｋｓ）　、　ロンドン）。片頭痛攻撃の間およ び４８時間以内で、脳を軸流体中、サイクリックＡＭＰレベルがかなり増加する ことが観察されている（ウェルチ（ｆｅｌｃｈ）ら、１９７６、ヘツディク（ｈ ｅａｄａｃｈｅ）　１６．　１６０−１６７）。前駆症状期およびサイクリック ＡＭＰの関連するレベル増加を包含する片頭痛は５−ＨＴ、レセプターの刺激に 関連しており、かくして５−ＨＴ−アンタゴニストの投与が片頭痛攻撃の軽減に おいて有効であると考えられる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と、医薬上許容 される担体とからなる医薬組成物を提供する。
このような組成物は混合により製造され、通常、経口、経鼻または直腸のような 腸内用に、または非経口投与用に適用され、そのものが錠剤、カプセル、経口用 液体調製物、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、経鼻用スプレー、坐着、 注射および注入可能な溶液または懸濁液の形態のものであつてもよい。一般使用 では経口投与可能な組成物がより都合がよいため、そのような組成物が好ましい 。
経口投与用の錠剤およびカプセルは、通常、単位用量にて提供され、結合剤、充 填剤、希釈剤、錠剤形成剤、滑沢剤、崩壌剤、着色剤、フレーバー剤および湿潤 剤のような通常の賦形剤を含有する。錠剤はその分野における周知方法に従って 、例えば腸溶コーティング剤で被覆してもよい。
使用するための適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他 の類似物質を包含する。適当な崩壌剤は澱粉、ポリビニルポリピロリドンおよび ナトリウム澱粉グリコラートのような澱粉誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、 例えば、ステアリン酸マグネ／ウムを包含する。
適当な医薬上許容される湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用液 体調製物は、例えば、水性または油性墾４５液、溶液、エマルジョン、シロップ またはエリキシルの形態のものであってもよく、または使用前に水または他の適 当なビヒクルで復元する乾燥生成物として提供してもよい。そのような液体調製 物は沈殿防止剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン 、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸ア ルミニウムゲルまたは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオ レエートまたはアカシア：非水性ビヒクル（食用油を有していてもよい）、例え ば扁桃油、分別ココヤシ油、グリセリン、プロピレングリコールまたはエチルア ルコールのエステルのような油性エステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息 香酸メチルまたはプロピルまたはソルビン酸、および所望により通常のフレーバ ー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有してもよい。
経口用液体調製物は、通常、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロ ップまたはエリキシルの形態のものであるか、または使用前に水または他の適当 なビヒクルで復元される乾燥生成物として提供される。かかる液体調製物は沈殿 防止剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を有していてもよい）、保存剤および フレーバー剤または着色剤のような慣用的添加剤を含有していてもよい。
経口用組成物は、混合、充填または錠剤形成を行う常套手段により製造できる。
繰り返し混合操作を用いて有効成分を多量の充填剤を用いる組成物全体に分配し てもよい。このような操作は、もちろん、その分野にて慣用的なものである。
非経口投与の場合、本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含有する流体単位投与 形を製造する。該化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存し、懸濁させるかまたは 溶解させることができる。非経口用溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶かし、 適当なバイアルまたはアンプル中に充填する前に滅菌濾過し、シールすることに より製造する。有利には、アジュバント、例えば局所麻酔剤、保存剤および緩衝 剤をまたビヒクルに溶かす。安定性を強化するのに、バイアルに充填し、真空下 で水を除去した後、該組成物を凍結させることができる。
化合物を溶かす代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒクルに懸濁させる前に酸 化エチレンを照射して滅菌する以外、実質的に同一方法にて非経口用懸濁液を製 造する。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物 が均一に分配することを容易にする。
さらには、本発明は、有効量の式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩 を投与することからなる、哺乳動物、例えばヒトにおける過敏性腸症候群、消化 不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治療または予防方 法を提供する。
前記の障害を治療するのに有効な量は、本発明の化合物の相対的効能、治療する 障害の特性および菫篤度、哺乳動物の体重に依存する。しがし、７０ｋｇの大人 の場合、単位用量は、通常、本発明の化合物を０．０５〜１０００ｍｇ、例えば ０５〜５００ｍｇ含有する。単位用量を、−日に１回またはそれ以上、例えば− 日に２．３または４回、さらには−日に１〜３回、すなわち、約ｏ、　ｏ　ｏ　 。
１−５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにはＯ，ＯＯＯ２−２５ｍｇ／ｋ　ｇ／日の範囲 にて投与してもよい。
前記の投与量の範囲内で、毒理学的副作用は示唆されない。
本発明はまた、活性治療物質として用いるための、特に過敏性腸症候群、胃食道 逆流疾患、消化不良、心房性不整脈および発作、不安および／または片頭痛の治 療に用いるための式（１）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供するも のである。
次の実施例は式（１）の化合物の製造を示し１次の記載例は中間体（記載例１〜 ３および１１はＸＩ　（ＣＨ２）Ｘ　Ｘ２含有の核合体中間体であり、記載例４ 〜９および１０は側ＭＺ金含有中間体であって、記載例１２から後は、対応する ピリジル誘導体から製造した、Ｚが下位式（ａ）のものである対応する化合物か ら製造したピペリジル中間体に関する。
実　施　例 Ｊ　Ｒｚ　Ｒｓ　Ｘ＋／Ｌ　Ｙ　Ｚ ＥＩ　ＮＨＩＣＩ　ＨＯ（ＣＨ２）２　０　０　（ｉ）Ｅ２　ＮＨ！ＨＨ○−（ ＣＨＪｉ　ＯＯ（ｉ）Ｅ３　ＨＢｒ　Ｈ０−（ＣＨｚ）ｔ−００（ｉ）Ｅ４　Ｈ ＨＨ〇−（ＣＨｚ）ｉ−○　Ｏ（ｉ）Ｅ５　ＨＣＩ　ＨＯ（ＣＨ２）２　０　０ 　（ｉ）Ｅ６　ＮＨ２ＣＩ　Ｃ１〇−（ＣＨｚ）ｚ　ＯＯ（ｉ）Ｅ７　ＮＨｘ　 Ｉ　ＨＯ（ＣＨ２）２−○　Ｏ（ｉｆ）Ｅ８　ＮＨ２ＣＩ　ＨＯ（ＣＨｚ）ｔ　 ＯＯ（ｖ）ａｘＥ９　ＮＨ２Ｃｌ　ＨＯ（ＣＨｚ）ｚ　ＯＯ（ｖ）ｅＱＥＩＯＮ Ｈ２ＣＩ　ＨＯ（ＣＨ２）２　０　０　（ｉｉ）Ｅｌｌ　ＨＣＩ　Ｈ０（ＣＨｚ ）２０　０　（ｖｉ）ｅｑＥ１２　ＮＨｚ　ＣＩ　ＨＯ（ＣＨＩ）２　０　０　 （ｖｉ）ｅｑＥ１３　ＮＩｈＣｌ　Ｈ○−（ＣＨ２）２−ＯＮＨｅｐｍＥ１４　 ＮＨ２ＣＩ　ＨＯ（ＣＨｚ）ｉ　０　ＮＨ（ｉ）Ｅ１５　ＮＨ２ＣＩ　ＨＯ（Ｃ Ｈｚ）ｚ　ＯＮＨ（ｉｉ）Ｅ１６　ＮＨｚＣＩ　Ｈ０（ＣＨ２）２０　０１）ｍ Ｅ１７　ＨＨＨ０（ＣＨ２）２０　０Ｘ　ｐｐＥ１８　ＨＨＨ０−ＣＨ２Ｏ０（ ｉ） Ｅ１９　ＨＣＩ　ＨＯＣＨ２Ｃ０ＮＨＯ（ｉ）Ｅ２０　ＨＣＩ　ＨＯＣＨ２Ｃ０ ＮＣＨ３０（ｉ）Ｅ２１　ＨＣＩ　ＨＯ（ＣＨｚ）ｉＮＨＯ（ｉ）ｅｐｍ＝ｌ− エチル−４＝ピペリジル ｐｍ＝４−ピペリジルメチル ｏｘ＝１．２．４−オキサノアゾールにより置き換えられているＣｏ−Ｙｐｐ＝ ３−（ピペリジノ）ブ０ピル 実　施　例（つづき） Ｘ＋／Ｘｔ＝Ｏ（ＣＨり２　０　；　Ｙ＝ＯＲ＋　Ｒｚ　Ｒｓ　Ｚ Ｅ２２　ＮＨ，ＣＩ　Ｈ１−メチル−４−ピペリジルメチルＥ２３　ＮＨ，ＣＩ 　Ｈ１−エチル−４−ピペリジルメチルＥ２４　ＮＨ２ＣＩ　Ｈ１−プロピル− ４−ピペリジルメチルＥ２５　ＮＨ２ＣＩ　Ｈ１−’ブチルー４−ピペリジルメ チルＥ２６　ＮＨｚ　ＣＩ　Ｈ１−シクロプロピルメチル−４−ピペリジルメチ ルＥ２７　ＮＨ２　ＣＩ　Ｈ　１−ペンチル−４−ピペリジルメチルＥ２８　Ｎ Ｈｚ　ＣＩ　Ｈ　２−メチルブチル−４−ピペリジルメチルＥ２９　ＮＨ！　Ｃ Ｉ　Ｈ　２−メトキシエチル−４−ピペリジルメチルＥ３０　ＮＨＩＣＩ　Ｈ　 １−ベンジル−４−ピペリジルメチルＥ３１　ＮＨ２　ＣＩ　Ｈ　２−シクロヘ キシルエチル−４−ピペリジルメチルＥ３２　ＮＨ２Ｃｌ　Ｈ　１−へキシル− ４−ピペリジルメチルＥ３３　ＮＨｚＣＩ　Ｈ　１−ヘプチル−４−ピペリジル メチルＥ３４　Ｎ８２ＣＩ　Ｈ　１−オクチル士ピペリノルメチルＥ３５　ＮＨ ２Ｃｌ　Ｈ　１−ノニル−４−ピペリジルメチルＥ３６　ＮＨＩＣＩ　Ｈ　１− テンルー４−ピペリジルメチルＥ３７　ＮＨｚ　ＣＩ　Ｈ　１−ウンデツルー４ −ピペリジルメチルＥ３８　ＮＨ２　ＣＩ　Ｈ　１−ドデンルー４ーピペリジル メチルＥ３９　ＮＨ２　ＣＩ　Ｈ　１−（４−フルオロベンジル）＋ピペリジル メチルＥ４０　ＮＨ２　ＣＩ　Ｈ　Ｉ−（４−メトキンベンジル）−４−ピペリ ジルメチルＥ４１　ＮＨ２　ＣＩ　Ｈ　１−（４−メチルベンジル）−４−ピペ リジルメチルＥ４２　ＮＨ２Ｃｌ　Ｈ　１−フェニルエチル士ピペリジルメチル 実　施　例（つづき） ＸＩ／Ｌ＝０　（ＣＨｔ）ｔ　Ｏ　；　Ｙ冨ＮＨＲＩ　Ｒｚ　Ｒｓ　Ｚ Ｅ４３　ＮＨｚＣＩ　Ｈ　１−ペンチルー４−ピペリジルメチルＥ４４　ＮＨｚ 　ＣＩ　Ｈ　１−シクロヘキシルエチル−４−ピペリジルメチルＥ４５　ＮＨ， ＣＩ　Ｈ　１−イソブチル−４−ピペリジルメチルＥ４６　ＮＨ．　ＣＩ　Ｈ　 １−（２−メチルブチル）−４−ピペリジルメチルＥ４７　ＮＨ２　ＣＩ　Ｈ　 ４−ピペリジルメチルＥ４８　ＮＨ．　ＣＩ　Ｈ　１−メチル−４−ピペリジル メチルＥ４９　ＮＨ２　ＣＩ　Ｈ　１−プロピル−４−ピペリジルメチルＥ５０ 　ＮＨ．　ＣＩ　Ｈ　１−ベンジル−４−ピペリジルメチルＸｌ／Ｘｔ＝Ｏ　（ ＣＨＩ）２　０：Ｙ＝ＯＲＩ　Ｒ２　Ｒｓ　Ｚ Ｅ５１　ＮＨｙ　ＣＩ　Ｈ　１−ブチル−１−メチル−４−ピペリジルメチル・ ヨーダイト Ｅ５２　ＮＨｚ　Ｉ　Ｈ　１−ブチル−４−ピペリジルメチルＥ５３　ＣＩ　Ｈ 　Ｈ　１−ブチル−４−ピペリジルメチルＥ５４　Ｈ　Ｂｒ　Ｂｒ　１−ブチル −４−ピペリジルメチル実施例１ ８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−１，４−ベ ンゾジオキサン−５−カルボキシレート（Ｅｌ）８−アミノ−７−りクロー１． ４ーベンゾジオキサン−５−カルボン酸（その保護形を塩素化することにより対 応する７−Ｈ酸１から製造）（７２０ｍｇ）のｖ濁液をアセトニトリル（１０ｍ ｌ）に溶かした。ビスカルボニルジイミダゾール（５００ｍｇ）を加え、反応混 合物を２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥させた。１−ブチル −４−ビベリンンメタノール（５１０ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ　（２０ｍｌ）中溶液 を０℃でｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中１６１１溶液１．８８ｍｌ）に滴 下し、該溶液を１５分間撹拌した。前記からのイミダゾリドを乾燥ＴＨＦ　（２ ５ｍｌ）に再び溶かし、その溶液をリチウムアルコキシドの乾燥ＴＨＦ中溶液に 滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した後、残渣をＥｔＯ ＡｃとＨ．Ｏの間に分配し、ＥｔＯＡｃ層を分離した。この溶液を水で数回洗浄 し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させて黄色ガム状物を得、溶出液と してＣＨＣＬ３（９５％）　、ＭｅＯＨ　（５％）を用いるＳｉ０２上のカラム クロマトグラフィーにより精製した。生成物を塩酸塩として単離した。
融点　２　４　３−４℃。
’Ｈ　ＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣｈ）（遊離塩基）６　７、４９　（ｓ．　 ＬＨ）　、４．４８　（ｂｓ．２Ｈ）　、４．２６−４．３８　（ｍ．４Ｈ）、 ４、０８　（ｄ．２Ｈ）　、２．９３−３．０５　（ｂｄ．２Ｈ）　、２．３０ −２．４０　（ｍ。
２Ｈ）　、１．２０−２．０５　（ｍ．１１Ｈ）　、０．９０　（ｔ．３Ｈ）。
実施例２〜１２ 以下の化合物を同様に製造した ８−アミノ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−１．４−ベンゾジオキサ ン−５−カルボキンレート（Ｅ２） ’Ｈ　ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｇ）（遊離塩基）δニア、３９　（ｄ，Ｌ Ｈ）　、６．２４　（ｄ．ＩＨ）　、４．３−４．４２　（ｍ．４Ｈ）、４、０ ５−４．１６　（４Ｈ）　、２．９−３．１　（ｂｄ．２Ｈ）　、２．３−２． ４　（ｍ．２Ｈ）　、１．２−２．０５　（ｍ．１１Ｈ）　、Ｏ、９０　（ｔ． ３Ｈ）。
７−ブロモ−５−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−１．４−ベンゾジオ キサン−５−カルボキンレート（Ｅ３）融点・２０５−６℃（塩酸塩） ’Ｈ　ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣ１３）（遊離塩基）δニア、５　（ｄ．ＩＨ ）　、７．１２　（ｄ．ＬＨ）　、４．３−４．４２　（ｍ．４Ｈ）　、４。
１２　（ｄ．２Ｈ）　、２．９−３．０５　（ｂｄ．２Ｈ）　、２．３−２．４ 　（ｍ．２Ｈ）、１、２２−２．０５　（ｍ．１１Ｈ）　、０．９２　（ｔ．３ Ｈ）　。
（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−１．４−ベンゾジオキサン−５−カル ボキシレート（Ｅ４） 融点１　４　４−６℃（塩酸塩） ’Ｈ　ＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）（遊離塩基）δ　７．３８　（ｄｄ ．ＩＨ）　、７．０　（ｄａ．ＩＨ）　、６．８２　（ｔ．ＩＨ）　、４．２８ −４．４　（ｍ．４Ｈ）　、４．１２　（ｄ．２Ｈ）　、２．９−３．０５　（ ｂｄ．２Ｈ）、２、３−２．４　（ｍ．２Ｈ）　、１．２２−２．０５　（ｍ． １１Ｈ）　、０．９２　（ｔ．３Ｈ）　。
７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−１．４−ベンゾジオキサ ン−５−カルボキシレート（Ｅ５） 融点　１８５−６°Ｃ（塩酸塩） ’　Ｈ　ＮＭＲ　２　５　０　ＭＨｚ　（Ｃ　Ｄ　Ｃ１３）　（遊離塩基）６　 ７、３７　（ｄ，ＬＨ）　、７．０２　（ｄ．ＬＨ）　、４．２５−４．４０　 （ｍ，４Ｈ）、４、１４　（ｄ．２Ｈ）、２．９８　（ｂｄ．２Ｈ）、２．２８ −２．３８　（ｍ．２Ｈ）、１、２４−２．００　（ｍ．１１Ｈ）　、０．９２ 　（ｔ．３Ｈ）８−アミノ−６，７−ジクロロ−（１−ブチル−４−ピペリジル ）メチル−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（Ｅ６）融点・１ ６８−９℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　４．３９　（ｓ、２ Ｈ）　、４．２８−４．３７　（ｍ、４Ｈ）　、４．１５　（ｄ、２Ｈ）、２． ９−３．０５　（ｂｄ、２Ｈ）　、２．３−２．４　（ｍ、２Ｈ）　、１．２２ −１．９８（ｍ、１１Ｈ）、０．９２　（ｔ、３Ｈ）。
８−アミノ−７−ヨード−（１−７りロヘキシルメチルー４−ピペリジル）メチ ル−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキンレート（Ｅ７）’ＨＮＭＲ２５ ０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩ＋）（遊離塩基）６７、７９　（ｓ、　ＬＨ）　、４．５ ０−４．５９　（ｄ、２Ｈ）　、４．２８−４．３７（ｍ、４Ｈ）　、４．１５ 　（ｄ、２Ｈ）　、２．９０−３．０６　（ｂｄ、２Ｈ）　、０．８０−２．３ ０　（ｍ、２０Ｈ） ８−アミノ−７−りクロー１．４−ベンゾンオキサン−（ａｘ−３−キノリジノ ン）メチルカルホキ／レート（Ｅ８）融点　１３９−４０’Ｃ ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）６７．４２　（ｓ、ＩＨ ）　、４．１９−４．５　（ｍ、８Ｈ）　、２．７２　（ｄｄ、ＬＨ）、２．６ ０　（ｂｄ、ＩＨ）　、１．１０−２．１１　（ｍ、１４Ｈ）。
８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−（ｅｑ−３−キノリジノ ンル）メチルカルホキ／レート（Ｅ９）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｓ ）（遊離塩基）６７．４９　（ｓ、ＩＨ）　、４．４８　（ｂｓ、２Ｈ）　、４ ．２８−４．３８　（ｍ、４Ｈ）、３．９５−４．１５　（ｍ、２Ｈ）　、３． ０　（ｂｄ、ＬＨ）　、２．８３　（ｂｄ、ＬＨ）、１．０１−２．２０　（ｍ 、１４Ｈ）。
８−アミノ−７−りロロー（１−シクロへキシルメチル−４−ピペリジル）メチ ル−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシレート（Ｆ、１０）融点＋１８ ５−６℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）６７．４９　（ｓ、ＬＨ） 　、４．４８　（ｂｓ、２Ｈ）　、４．３０−４．３８　（ｍ、４Ｈ）、４．０ ８　（ｄ、２Ｈ）、２．８２−２．９１　（ｂｄ、２Ｈ）、２．１０　（ｄ、２ Ｈ）、０．８０−１．９５　（ｍ、１８Ｈ）　。
ｅｑ−キノクジジン−２−イルメチル−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン −５−カルボキシレート（Ｅｌｌ） 融点：１９１−１９２℃（塩酸塩） ＩＨＮＭＲ（ｄ６ＤＭｓｏ）（ＨＣｌ塩）６７．２４　（ｄ、ＩＨ）　、７．２ ０　（ｄ、ＩＨ）　、４．２８−４．３６　（ｍ、４Ｈ）、４．１１　（ｄ、２ Ｈ）　、３．２５−３．３６　（ｍ、２Ｈ）　、２．７６−３．１１　（ｍ、Ｉ Ｈ）、２．０１−２．１３　（ｍ、ＩＨ）、１．３６−１．９２　（ｍ、ｌ０Ｈ ）。
ｅｑ−キノリジノン−２−イルメチル−８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベン ゾンオキサン−５−カルボキンレート（Ｅ１２）融点　１７３−１７５℃ ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）６７．４８　（ｓ、ＩＨ） 　、４．４５　（ｂｒｓ、２Ｈ）　、４．２８−４．４０　（ｍ、４Ｈ）　、４ ．０７　（ｄ、２Ｈ）　、２．７６−２．９４　（ｍ、２Ｈ）　、１．００−２ ．１５（ｍ、　１４Ｈ）　。
実施例１３ ８−アミノ−７−クロロ−（１−エチル−４−ピペリジル）メチル−１，４−ベ ンゾジオキサン−５−カルボキシアミド（Ｅ１３）８−アミノ−７−クロロ−１ ，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（実施例１参照）（５００ｍｇ、０． ００２２モル）のアセトニトリル（３０ｍｌ）中溶液をビスカルボニルジイミダ ゾール（３５６ｍｇ、０．００２２モル）で処理した。この混合物を室温で２時 間撹拌した。
１−エチル−４−アミノメチルピペリジン（３１２ｍｇＳ０．００２２モル）の アセトニトリル（２５ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。
溶媒を真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ，Ｏの間に分配した。ＥｔＯＡｃ 層を取り出し、Ｈ２Ｏで数回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して橙色ガ ム状物を得、溶出液としてクロロホルム（増加するメタノール比）を用いるＳｉ ｎ、上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物を青白色ガム状物と して単離した。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）（遊離塩基）６７．６９　（ｓ、ＩＨ ）　、７．５０　（ｂｔ、ＩＨ）　、４．２９−４．３９　（ｍ、６Ｈ）、３． ２５　（ｔ、２Ｈ）　、２．９４　（ｂｄ、２Ｈ）　、２．３８　（ｄｄ、２Ｈ ）　、１．２０−１．９５　（ｍ、７Ｈ）　、１．０１　（ｔ、３Ｈ）実施例１ ４および１５ 以下の化合物を実施例１３に記載の方法により製造した。
８−アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−１，４−ベ ンゾジオキサン−５−カルボキノアミド（Ｅ１４）融へ　７５−６℃ ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）（遊離塩基）６７．７３　（ｓ、ＩＨ ）　、７．５８　（ｂｔ、ＩＨ）　、４，３０　４．４５　（ｍ、６Ｈ）、３． ３０　（ｔ、２Ｈ）　、３．０−３．１　（ｂｄ、２Ｈ）、２．３９−２．４８ 　（ｍ、　２Ｈ）、２．０−２．１４　（ｂｔ、２Ｈ）　、１．２０−１．８２ 　（ｍ、９Ｈ）　、０．９２　（ｔ、３Ｈ） ８−アミノ−７−クロロ−（１−ンクロヘキシルメチルー４−ピペリジル）メチ ル−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシアミド（Ｅ１５）’ＨＮＭＲ２ ５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｇ）（遊離塩基）δ：　７．７２　（ｓ、ＩＨ）　、７ ．５５　（ｂｔ、ＩＨ）　、４．３０−４．４１　（ｍ、６Ｈ）、３．３　（ｔ 、２Ｈ）　、２．８２−２．９５　（ｂｄ、２Ｈ）　、２．１０　（ｄ、２Ｈ） 　、領７８−１．９　（ｍ、１８Ｈ）。
実施例１６ ８−アミノ−７−りロロー（４−ピペリジルメチル）−１，４−ベンゾジオキサ ン−５−カルボキンレート・塩酸塩（Ｅ　１６）ａ）８−アミノ７−りロウ−１ ，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸＋（１゜１０ｇ）のアセトニトリル中 撹拌溶液に、ビス−カルボニルジイミダゾール（０７７ｇ）を加えた。反応混合 物を室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗８−アミノ−７−ク ロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−イミダゾリドを得た。
ｂ）Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ／カルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジン（０ ，２５ｇ）の乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中溶液に、メチルリチウム（ジエチルエ ーテル中１．５Ｍ溶液；０．７８ｍ１）を、窒素雰囲気下、０℃で加えた。撹拌 を外界温度で１０分間続けた。ＴＨＦ　（１０ｍｌ）中の８−アミノ−７−りｏ ｐ−１，４＝ベンゾジオキサン−５−イミダゾリド（０，３３ｇ）を該反応混合 物に加え、撹拌を２時間続けた。反応混合物を０℃に冷却し、水を加えた。溶媒 を減圧下で除去し、残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を水（３ｘ ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ○４）させて濾過し、真空下で１縮した。溶出液と してクロロホルムおよびエタノールを用いるシリカ上のフラッシュクロマトグラ フィーに付して標記化合物（０，２６ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｇ）δ：　７．４７　（ｓ、ＩＨ）　、４ ．４９　（ｓ、２Ｈ）　、４．０８−４．２２　（ｍ、４Ｈ）、２．６４−２． ８０　（ｍ、２Ｈ）　、１．８４−２．０１　（ｍ、ＬＨ）　、１．７０−１． ８３　（ｍ、２Ｈ）　、１．４６　（ｓ、９Ｈ）　、１．１８−１．３８　（ｍ 、２Ｈ）　。
ｃ）ＨＣＩ　（ｇ）を８−アミノ−７−クロロ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル ボニル−４−ピペリジルメチル）−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシ レート（０，２６ｇ）のジオキサン（５０ｍ　ｌ　）中冷却溶液に２５分間通気 した。溶媒を真空下で濃縮し、残渣をＥｔ、Ｏでトリチュレートして純標記化合 物（０，１２ｇ）を得た。
融点　２４９−２５１℃ ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＤＭＳＯ）６８．９９−９．１０　（ｍ、ＬＨ）　 、８．５９−８．７８　（ｍ、ＩＨ）　、７．２９（ｓ、ＬＨ）　、５．７３　 （ｓ、２Ｈ）　、４．２５−４．３４　（ｓ、４Ｈ）　、４．０３（ｄ、２Ｈ） 　、３．２０−３．４２　（ｍ、２Ｈ）　、２．７５−２．９７　（ｍ、２Ｈ） 、１、７６−２．０６　（ｍ、３Ｈ）　、１．４８−１．５７　（ｍ、２Ｈ）。
実施例１７ ５−　［３−（ピペリジノ）プロピル］　−３−［ベンゾ−１，４−ジオキサン −５−イル］−１，２，４−オキサジアゾール（Ｅ１７）１．４−ベンゾジオキ サン−５−カルボキノアミドオキツム（Ｄ３）（０，３００ｇ、１５５ミリモル ）を撹拌しながら乾燥ＴＨＦ　（１０ｍｌ）に溶かし、窒素下、粉末４人モレキ ュラー７−ブ（１ｇ）で処理した。３０分後、水素化ナトリウム（鉱油中８０％ 分散液）　（０，０５１ｇ、１７１ミリモル）を加えた。ついて、該混合物を加 熱還流した。３０分後、該混合物を短期間冷却し、エチル−４−（ピペリジノ） ブチレート（０，３４０ｇ、１７１ミリモル）を加えた。ついで、放置して冷却 する前に、反応混合物をさらに２．５時間加熱還流した。反応混合物を濾過した 。濾過パッドをＴＨＦ　（２ｘ）で洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残渣 をペンタン：　ＥｔＯＡｃ　１　：　１〜〉２：３で溶出するシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製し、淡黄色部として標記化合物を得、それを塩酸塩に変 えた。融点・１７５−１７６℃。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）δ：１２．２０−１２．５　（ｓ　ｂｒ 、ＬＨ）　、７．５２　（ｄｄ、ＩＨ）　、６．９０−７．０８　（ｍ、２Ｈ） 　、４．４５　（ｍ、２Ｈ）　、４．３５　（ｍ、２Ｈ）　、３．５−３．７（ ｍ、２Ｈ）　、２．９７−３．２０　（ｍ、４Ｈ）　、２．４７−２．８０　（ ｍ、　４Ｈ）、２．１５−２．４５　（ｍ、２Ｈ）　、１．７４−２．００　（ ｍ、３Ｈ）　、１．３０−１．５４（ｍ、ＩＨ） 実施例１８ （１−ブチル−４−ピペリノル）メチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カ ルボキシレート・塩酸塩（Ｅ　１８） 実施例１に記載の操作に従って、１．３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸 （Ｄｌｌ）（７０５ｍｇ）を標記化合物（３９３ｍｇ、２９％）に変えた。
融点　１６８−９℃。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ２（ＣＤＣＩり ６７．４　（ｄ、ＬＨ）　、６．９８　（ｄ、ＩＨ）　、６．８６　（ｔ、ＩＨ ）　、６．１０（ｓ、２Ｈ）　、４．２０　（ｄ、２Ｈ）　、３．０４　（ｂｒ ｄ、２Ｈ）　、２．４５−２．３（ｍ、２Ｈ）　、２．１−１．２　（ｍ、１１ Ｈ）　、領９４　（ｔ、３Ｈ）　。
実施例１９〜２１ 実施例１９〜２１についての超酸はＥＰ−Ａ−４０７１３７および３１３３９３ （ヨシトミ　（Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ）　）に記載されている。
（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−３− オキソ−２Ｈ−１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキシレート（Ｅ１９）融 点：２４５−２４７℃（ＨＣＩ塩） ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ３ＳＯＣＤり（ＨＣＩ塩）δ：１１．１７　（ｓ 、ＩＨ）　、１０．３４−１０．１０　（ｓ、ＩＨ）　、７．４１　（ｄ。
ＩＨ）、７．２１　（ｄ、ＬＨ）、４．８０　（ｓ、２Ｈ）　、４．２２　（ｄ 、２Ｈ）　、３゜５７　（ｍ、２Ｈ）　、３．２０−２．８５　（ｍ、４Ｈ）　 、２．１２−１．９５　（ｍ、３Ｈ）、１．９０−１．６０　（ｍ、４Ｈ）　、 １．４０　（ｍ、２Ｈ）　、１．００　（ｔ、３Ｈ）（１−ブチル−４−ピペリ ジル）メチル−６−クロロ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２８ −１，４−ベンズオキサジン−８−カルボキンレート（Ｅ　２０） 融点　８７−８８℃ ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）６７．４９　（ｄ、ＩＨ）、７．１０ 　（ｄ、ＩＨ）　、４．１８　（ｄ、２Ｈ）、３．３８（ｔ、３Ｈ）、３．００ 　（ｄ、２Ｈ）　、２．３３　（ｔ、２Ｈ）　、１．９７　（ｔ、２Ｈ）、１． ７８　（ｍ、３Ｈ）　、１．５４−１．２５　（ｍ、６Ｈ）　、領９２　（ｔ、 ３Ｈ）　。
（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６−クロロ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１，４−ベンズオキサノン−８−カルボキンレート（Ｅ２１）融点　１．７７ −１７８°Ｃ（ＨＣＩ塩）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）（ＨＣ Ｉ塩）６１０．２８　（ｓ、ＬＨ）　、６．８５　（ｍ、２Ｈ）　、６．５８　 （ｓ、ＬＨ）　、４．２３　（Ｌ２Ｈ）　、４．１５　（ｄ、ＩＨ）　、３．６ ７　（ｄ、２Ｈ）　、３．４５　（ｍ、３Ｈ）、３．１０−２．９０　（ｍ、３ Ｈ）　、２．１５−１．９２　（ｒｒｉ、３Ｈ）　、１．８８−１．６０　（ｍ 、４Ｈ）　、１．４０　（ｍ、２Ｈ）　、１．００　（ｔ、３Ｈ）実施例２２ ８−アミノ−７−クロロ−５−（１−メチル−４−ピペリジニルメチル）−１， ４−ベンゾジオキサンカルボキンレート・塩酸塩（Ｅ　２２）８−アミノ−７− りロロー５−　（ＬＨ−４−ピペリジルメチル）−１，４−ベンゾジオキサンカ ルボキシレート（Ｅ１５）（１００ｍｇ）およびトリエチルアミン（７０μｍ） のアセトン（１５ｍｌ）中溶液に、ヨードメタン（２０μｌ）を加えた。反応混 合物を外界温度で６４時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をクロロホル ムと水の間に分配した。有機相を乾燥（ＮａｌＳＯ４）させ、濾過し、真空下で 濃縮した。溶出液としてクロロホルムおよびエタノールを用いるシリカ上のクロ マトグラフィーに付して純生成物を得た。エーテル性ＨＣＩで処理し、標記化合 物（４０ｍｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．４９　（ｓ、Ｉ Ｈ）　、４．５３　（ｂｓ、２Ｈ）　、４．３１−４．４４　（ｍ、４Ｈ）、４ ．１９　（ｄ、２Ｈ）　、３．４９　（ｄ、２Ｈ）　、２．６９−２．８５　（ ｍ、５Ｈ）　、１゜９７−２．１５　（ｍ、　５Ｈ） 実施例２３〜４３ 実施例２２に記載の操作に従って、実施例１６の化合物から、以下の化合物を得 た。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−エチル−４−ピペリジル）メチル−１，４ −ベンゾジオキサンカルボキンレート・塩酸塩（Ｅ２３）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ ｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．４７　（ｓ、ＩＨ）　、４．５３　（ ｂｓ、２Ｈ）　、４．２９−４．４６　（ｍ、４Ｈ）、４．１７　（ｄ、２Ｈ） 　、３．４４　（ｄ、２Ｈ）　、２．９５　（ｑ、２Ｈ）　、２．５１−２゜６ ９　（ｍ、２Ｈ）　、１．９０−２．１２　（ｍ、５Ｈ）　、１．’４０　（ｔ 、３Ｈ）８−アミノ−７−クロロ−５−（１−プロピル−４−ピペリジル）メチ ル−１゜４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ２４）’ＨＮＭＲ ２５０ＭＨｚ（ＣＩｈＯＤ）δニア、４４　（ｓ、ＩＨ）　、４．２７−４．３ ８　（ｍ、４Ｈ）　、４．１６　（ｄ、２Ｈ）、３．６４　（ｄ、２Ｈ）　、２ ．９４−３．１３　（ｍ、４Ｈ）　、２．０３−２．１７　（ｍ、３Ｈ）　、１ ．５９−１．８８　（ｍ、４Ｈ）　、１．０３　（ｔ、３Ｈ）　。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−イソブチル−４−ピペリジル）メチル−１ ゜４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ２５）’ＨＮＭＲ２５０ ＭＨｚ（ＣＤＣＩｇ）（遊離塩基）δ・７．５０　（ｓ、ＩＨ）　、４．４８　 （ｂｓ、２Ｈ）　、４．３１−４．３９　（ｍ、４Ｈ）、４．０９　（ｄ、２Ｈ ）、２．８９　（ｄ、２Ｈ）、２．０８　（ｄ、２Ｈ）、１．６９−１゜９５　 （ｍ、６Ｈ）　、１．３１−１．４９　（ｍ、２Ｈ）　、領９１　（ｄ、６Ｈ） 　。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−シクロプロピルメチル−４−ピペリジル） メチル−１，４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ２６）’ＨＮ ＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．４９　（ｓ、ＩＨ）　 、４．５２　（ｂｓ、２Ｈ）　、４．２９−４．４５（ｍ、４Ｈ）、４．１４　 （ｄ、２Ｈ）、３．３９　（ｄ、２Ｈ）　、２．５８　（ｄ、２Ｈ）、２．２９ −２゜４８　（ｍ、２Ｈ）　、１．６９−２．００　（ｍ、５Ｈ）　、１．０４ −１．１８　（ｍ、ＩＨ）、０．５４　（ｄ、２Ｈ）　、領２７　（ｄ、２Ｈ） 　。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ペンチル−４−ピペリジニル）メチル−１ ゜４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ　２７）’ＨＮＭＲ２５ ０ＭＨｚ（ＣＤｓＯＤ）δ：　７．４３　（ｓ、Ｈ（）　、４．３１−４．４１ 　（ｍ、４Ｈ）　、４．１７　（ｄ、２Ｈ）、３．６５　（ｄ、２Ｈ）　、２． ９５−３．１７　（ｍ、４Ｈ）　、’２．０１−２．１８　（ｍ、３Ｈ）　、１ ．．６１−１．８６　（ｍ、４Ｈ）　、１．２９−１．４９　（ｍ、４Ｈ）　、 ０．９５（ｔ、３Ｈ） ８−アミノ−７−クロロ−５−（２−メチルブチル−４−ピペリジル）メチル− １，４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ２８）’ＨＮＭＲ２５ ０ＭＨｚ（ＣＤｓＯＤ）δニア、４３　（ｓ、ＬＨ）　、４．２８−４．４３　 （ｍ、４Ｈ）　、４．１８　（ｄ、２Ｈ）、３、６５　（ｄ、　２Ｈ）　、２． ９５−３．１９　（ｍ、４Ｈ）　、２．０２−２．１９（ｍ、３Ｈ）　、１．５ ９−１．７８　（ｍ、５Ｈ）　、０．９７　（ｄ、６Ｈ）　。
８−アミノ−７−りロロー５−（２−メトキシエチル−４−ピペリジル）メチル −１，４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ２９）夏ＨＮＭＲ２ ５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．４９　（ｓ、ＩＨ）　、４． ４９　（ｂｓ、２Ｈ）　、４．３０−４．４２　（ｍ、４Ｈ）、４．１１　（ｄ 、２Ｈ）　、３．５２　（ｔ、２Ｈ）　、３．３５０．３Ｈ）　、３．０１　（ ｄ。
２Ｈ）　、２．６０　（ｔ、２Ｈ）　、２．０３　（ｔ、２Ｈ）　、１．７３− １．８４　（ｍ、３Ｈ）　、１．３８−１．５７　（ｍ、２Ｈ）　。
８−アミノ−７−りロロー５−（１−ベンジル−４−ピペリジル）メチル−１゜ ４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ　３０）’ＨＮＭＲ２５０ ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｇ）（遊離塩基）δ：　７．４９　（ｓ、ＩＨ）　、７．２ ２−７．４０　（ｍ、５Ｈ）　、４．４９　（ｂｓ、２Ｈ）、４．２８−４．５ ２　（ｍ’、４Ｈ）　、４．１０　（ｄ、２Ｈ）　、３．５０　（ｓ、２Ｈ）　 、２゜９４　（ｄ、２Ｈ）　、２．００　（ｔ、２Ｈ）　、１．７０−１．８５ 　（ｍ、３Ｈ）　、１３３−１．５１　（ｍ、２Ｈ）　。
８−アミノ−７−クロロ−５−（２−シクロヘキシルエチル−４−ピペリジニル ）メチル−１，４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ３１）’Ｈ ＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤ　Ｃ１５）　（遊離塩基）δ：　７．４９　（ｓ、 ＬＨ）　、４．４７　（ｂｓ、２Ｈ）　、４．２９−４．４１　（ｍ、４Ｈ）、 ４．１０　（ｄ、２Ｈ）　、３．０１　（ｄ、２Ｈ）　、２．３３−２．４４　 （ｍ、２Ｈ）　、１゜９９　（ｔ、２Ｈ）　、１．３５−１．８７　（ｍ、１２ Ｈ）　、１．１０−１．３１　（ｍ、４Ｈ）、領８３−１．０１　（ｍ、２Ｈ） ８−アミノ−７−りロロー５−（１−へキシル−４−ピペリジル）メチル−１゜ ４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ　３２）’ＨＮＭＲ２５０ ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｇ）（遊離塩基）δ：　７．４７　（ｓ、ＩＨ）　、４．４ ８　（ｂｓ、２Ｈ）　、４．３２−４．４２　（ｍ、４Ｈ）、４．１５　（ｄ、 ２Ｈ）　、３．０９−３．２４　（ｍ、２Ｈ）　、２．４６−２．５９　（ｍ、 ２Ｈ）　、２．０９−２．２８　（ｍ、２Ｈ）　、１．７９−１．９．１　（ｍ 、３Ｈ）　、１．５５−１．７３　（ｍ、４Ｈ）　、　１．２５−１．３７　（ ｍ、６Ｈ）　、０．８４−０．９２　（ｍ。
３Ｈ）。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−へブチル−４−ピペリジル）メチル−１゜ ４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ３３）’ＨＮＭＲ２５０Ｍ Ｈ２（ＣＤＣ１３）（遊離塩基）６７．４８　（ｓ、１）（）　、４．４６　（ ｂｓ、２Ｈ）　、４．３０−４．３９　（ｍ、４Ｈ）、４．１２　（ｄ、２Ｈ） 　、３．１１　（ｄ、２Ｈ）　、２．４７　（ｔ、２Ｈ）　、２．０４　（ｔ。
２Ｈ）　、１．７９−１．９０　（ｍ、３Ｈ）　、１．５２−１．６９　（ｍ、 ４Ｈ）　、１．２９−１．４５　（ｍ、８Ｈ）　、０．８３−０．９１　（ｍ、 ３Ｈ）　。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−オクチル−４−ピペリジル）メチル−１゜ ４−ベンゾジオキサンカルボキンレート・塩酸塩（Ｅ３４）δニア、５０　（ｓ 、ＬＨ）　、４．４６　（ｍ、２Ｈ）　、４．３１−４．３９　（ｍ、４Ｈ）、 ４．１２　（ｄ、２Ｈ）　、３．０４−３．１３　（ｍ、２Ｈ）　、２．３８− ２．４８　（ｍ、２Ｈ）　、２．０１−２．１６　（ｍ、２）（）　、１．７７ −１．８８　（ｍ、３Ｈ）　、１．５１−１．６５　（ｍ、４Ｈ）、１．２４− １．３２　（ｍ、１０Ｈ）　、０．８５−０．９１（ｍ、３Ｈ）。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ノニル−４−ピペリジル）メチル−１，４ −ベンゾジオキサンカルボキンレート・塩酸塩（Ｅ３５）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ ｚ　（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．４７　（ｓ、ＩＨ）　、４．５１　 （ｂｓ、２Ｈ）　、４．３１−４．４０　（ｍ、４Ｈ）、４．１４　（ｄ、２Ｈ ）　、３．２２　（ｄ、２Ｈ）　、２．５９　（ｔ、２Ｈ）　、２．３１　（ｔ 。
２Ｈ）　、１．６２−１．９４　（ｍ、７Ｈ）　、１．２１−１．３５　（ｍ、 １２Ｈ）　、０゜８５−０．９３　（ｍ、３Ｈ）　。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−デシル−４−ピペリジル）メチル−１，４ −ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ３６）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ ｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．４１　（ｓ、ＩＨ）　、４．４４　（ ｂｓ、２Ｈ）　、４．２４−４．３２　（ｍ、４Ｈ）、４．０８　（６，２Ｈ） 　、３．１５　（ｄ、２Ｈ）　、２．４８−２．５７　（ｍ、２Ｈ）　、２゜２ ４　（ｄ、２Ｈ）　、１．５７−１．８８　（ｍ、７Ｈ）　、１．１３−１．２ ８　（ｍ、１４Ｈ）　、０．７９−０．８４　（ｍ、３Ｈ）８−アミノ−７−ク ロロ−５−（１−ウンデシル−４−ピペリジル）メチル−１゜４−ベンゾジオキ サンカルボキンレート・塩酸塩（Ｅ’３７）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ ｌ２）（遊離塩基）６７．４９　（ｓ、ＬＨ）　、４．５０　（ｂｓ、２Ｈ）　 、４．３２−４．４１　（ｍ、４Ｈ）、４、１５　（ｄ、２Ｈ）　、３．１９　 （ｄ、２Ｈ）　、２．５０−２．５８　（ｍ、２Ｈ）　、２゜１７−２．２９　 （ｍ、２Ｈ）　、１．８０−１．９２　（ｍ、３Ｈ）　、１．６０−１．７８（ ｍ、４Ｈ）　、１．２１−１．３５　（ｍ、１６Ｈ）　、０．８８−０．９２　 （ｍ、３Ｈ）。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−ドデシル−４−ピペリジル）メチル−１゜ ４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ３８）’ＨＮＭＲ２５０Ｍ Ｈｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．４９　（ｓ、ＩＨ）　、４．４９　 （ｂｓ、２Ｈ）　、４．３３−４．４１　（ｍ、　４Ｈ）、４．１４　（ｄ、２ Ｈ）　、３．１８　（６，２Ｈ）　、２．４９−２．５７　（ｍ、３Ｈ）　、２ ゜２２　（ｔ、２Ｈ）　、１．８０−１．９４　（ｍ、３Ｈ）　、１．５７−１ ．７６　（ｍ、４Ｈ）、１．２２−１．３３　（ｍ、　１８Ｈ）　、０．８５− ０．９１　（ｍ、３Ｈ）　。
８−アミノ−７−クロロ−５−（１−（４−フルオロベンジル）−４−ピペリジ ル）メチル−１，４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ３９）’ ＨＮＭＲ２５０ＭＨ２（ＣＤＣＩり（遊離塩基）δニア、４８　（ｓ、ＩＨ）、 ７．２７−７．３８　（ｍ、２Ｈ）、７．０１　（ｔ、２Ｈ）、４．４９　（ｂ ｓ、２Ｈ）　、４．３０−４．３９　（ｍ、４Ｈ）　、４．１１　（ｄ、２Ｈ） 、３．５３　（ｓ、２Ｈ）　、２．９４　（ｄ、２Ｈ）　、２．０４　（ｔ、２ Ｈ）　、１．７２−１゜８４　（ｍ、３Ｈ）　、１．３９−１．５２　（ｍ、２ Ｈ）８−アミノ−７−りロロー５−　（１−（４−メトキシベンジル）−４−ピ ペリジル）メチル−１，４−ベンゾジオキサンカルボキンレート・塩酸塩（Ｅ４ ０）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ２（ＣＤＣ１３）（遊離塩基）６７．４８　（ｓ、　 ＩＨ）　、７．２２　（ｄ、２Ｈ）　、６．８５　（ｄ、２Ｈ）　、４．４９（ ｂｓ、２Ｈ）　、４．２９−４．３６　（ｍ、４Ｈ）　、４．０９　（ｄ、２Ｈ ）　、３．７８（ｓ、３Ｈ）　、３．４７　（ｓ、２Ｈ）　、２．９１　（ｄ、 ２Ｈ）　、１．９６　（ｔ、２Ｈ）、１．７０−１．８０　（ｍ、３Ｈ）　、１ ．２９−１．４７　（ｍ、２Ｈ）　。
８−アミノ−７−りロロー５−　（１−（４−メチルベンノル）−４−ピペリジ ル）メチル−１，４−ベンゾジオキサンカルボキンレート・塩酸塩（Ｅ４１）’ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１，）（遊離塩基）δ：　７．４８　（ｓ、Ｉ Ｈ）　、７．２２　（ｄ、２Ｈ）　、７．１２　（ｄ、２Ｈ）　、４．４５（ｂ 　ｓ、　２Ｈ）　、４．３０−４．３８　（ｍ、４Ｈ）　、４．１０　（ｄ、２ Ｈ）　、３．４７（ｓ、２Ｈ）　、２．９２　（ｄ、２Ｈ）　、２．３３　（ｓ 、３Ｈ）　、２．００　（ｔ、２Ｈ）、１．７０−１．８１　（ｍ、３Ｈ）　、 １．３２−１．５０　（ｍ、２Ｈ）。
８−アミノ−７−りロロー５−（１−フェネチル−４−ピペリジル）メチル−１ ゜４−ベンゾジオキサンカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ４２）’ＨＮＭＲ２５０ ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ　７．５０　（ｓ、ＬＨ）、７．１５− ７．３４　（ｍ、５Ｈ）　、４．４９　（ｂｓ、２Ｈ）、４．２８−４．４１　 （ｍ、４Ｈ）　、４．１３　（ｄ、２Ｈ）　、３．０７　（ｄ、２Ｈ）　、２゜ ７９−２．８９　（ｍ、２Ｈ）　、２．５５−２．６５　（ｍ、２Ｈ）　、２． ０７　（ｔ、２Ｈ）、１．７１−１．９０　（ｍ、３Ｈ）　、１．３８−１．５ ４　（ｍ、　２Ｈ）　。
実施例４３ ８−アミノ−７−りロロー１．４−ベンゾジオキサン−５−（１−ペンチル−４ −ピペリジル）メチルカルボキシアミド・塩酸塩（Ｅ４３）８−アセトアミド− ７−クロロペンゾジオキサンー５−（１−ペンチルー４−ピペリジルメチルカル ボキシアミド（Ｄ１３）（６０ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液をＮａＯ Ｈ１０％水溶液（１１０μｍ）で処理した。得られた混合物を５時間加熱還流し た。溶媒を真空下で除去し、残渣を水とクロロホルムの間に分配した。有機相を 乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、真空下で濃縮して油を得た。エーテル性Ｈ ＣＩで処理し、純標記化合物（３９ｍｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）δ：　７．７０　（ｓ、Ｉ Ｈ）　、７．４２−７．５３　（ｍ、ＩＨ）　、４．２４−４．４９（ｍ、６Ｈ ）、３．２７　（ｔ、２Ｈ）　、２．８８　（ｄ、２Ｈ）　、２．１８−２．２ ８（ｍ、２Ｈ）　、１．８４　（ｔ、２Ｈ）　、１．１３−１．７１　（ｍ、１ １Ｈ）　、０．８３（ｔ、３Ｈ） 実施例４４〜４６ 実施例４３に記載の操作に従って、以下の化合物を得た：８−アミノー７−クロ ロー１．４−ベンゾジオキサン−５−（１−シクロヘキシルエチル−４−ピペリ ジニル）メチルカルボキシアミド・塩酸塩（Ｅ４４）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ ＣＤＣ１ｇ）（遊離塩基）δ：　７．６９　（ｓ、ＩＨ）　、７．４２−７．５ ３　（ｍ、ＩＨ）　、４．２２−４．３８（ｍ、６Ｈ）　、３．２４　（ｔ、２ Ｈ）　、２．８５　（ｄ、２Ｈ）　、２．１８−２．３１（ｍ、２Ｈ）　、１． ８１　（ｔ、２Ｈ）　、０．９５−１．７２　（ｍ、１６Ｈ）　、０．７０−０ ．９３　（ｍ、　２Ｈ）　。
８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（１−イソブチル− ４−ピペリジル）メチルカルボキノアミド・塩酸塩（Ｅ４５）’ＨＮＭＲ２５０ ＭＨｚ（ＣＤＣｈ）（遊離塩基）δ：　７．７８　（ｓ、ＩＨ）　、７．４９− ７．５９　（ｍ、ＩＨ）　、４．３２−４．４５（ｍ、６Ｈ）　、３．３４　（ ｔ、２Ｈ）　、２．８８　（ｄ、２Ｈ）　、２．０７　（ｄ、２Ｈ）、１．５２ −１．９１　（ｍ、６Ｈ）　、１．２３−１．４０　（ｍ、２Ｈ）　、０．８９ 　（ｄ、６Ｈ） ８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（１−（２−メチル ブチル）−４−ピペリジル）メチルカルボキンアミド・塩酸塩（Ｅ４６）’ＨＮ ＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｈ）（遊離塩基）６７．７０　（ｓ、ＩＨ）　、７． ４４−７．５３　（ｍ、ＩＨ）　、４．２４−４．３７　（６Ｈ）　、３．２８ 　（ｔ、２Ｈ）　、２．８７　（ｄ、２Ｈ）　、２．１９−２．２９　（ｍ、２ Ｈ）、１．７５−１．９０　（ｍ、２Ｈ）　、１．４２−１．７１　（ｍ、４Ｈ ）　、１．１５−１．３７　（ｍ、４Ｈ）　、０．８３　（ｄ、６Ｈ）実施例４ ７ ８−アミノ−７−りロロー１．４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピペリジル） メチルカルボキンアミド・塩酸塩（Ｅ４７）８−アセトアミド−７−クロロ−１ ，４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピペリジル）メチルカルボキシアミド（Ｄ １２）（１，６５ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中溶液を水酸化ナトリウム１０ ％水溶液で処理し、得られた混合物を一夜加熱還流した。溶媒を真空下で除去し 、残渣をにＩＣＯ３で飽和させ、クロロホルムで抽出しｌ；。有機相を乾燥（Ｎ ａ２ＳＯ＜）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて８−アミノ−７−クロロ−１， ４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピペリジル）メチルカルボキンアミド（０， ８９ｇ）を得た。エーテル性ＨＣＩで処理し、標記化合物を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１ｉ）（遊離塩基）６７、７４　（ｓ、ＩＨ ）　、６．４８−７．５４　（ｍ、ＩＨ）　、４．２６−４．４８（ｍ、６Ｈ） 　、３．３２　（ｔ、２Ｈ）　、３．０９　（ｄ、２Ｈ）　、２．５９　（ｄ　 ｔ、２Ｈ）、２．０３　（ｂｓ、ＬＨ）　、１．６２−１．８１　（ｍ、３Ｈ） 　、１．０８−１．２８　（ｍ。
２Ｈ） 実施例４８〜５０ 記載例１３に記載の操作に従って、以下の化合物を製造した。
８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（１−メチル−４− ピペリジル）メチルカルボキシアミド・塩酸塩（Ｅ４８）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ ２（ＣＤ３０Ｄ）（遊離塩基）δ：８．１５−８．２５　（ｍ、ＩＨ）　、７． ４５　（ｓ、ＩＨ）　、４．３１−４．４８（ｍ、４Ｈ）　、３．５１　（ｄ、 ２Ｈ）　、３．３７−３．４１　（ｍ、２Ｈ）　、３．０　（ｔ。
３（ｍ、２Ｈ） ８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５（１−ｎ−プロピル− ４−ピペリジル）メチルカルボキシアミド・塩酸塩（Ｅ４９）’ＨＮＭＲ２５０ ＭＨｚ（ＣＤｓＯＤ）（遊離塩基）δ：　７．５３　（ｓ、　ＩＨ）　、４．３ ８−４．５４　（ｍ、４Ｈ）　、３．５７　（ｄ、２Ｈ）、３．２７−３．４１ 　（ｍ、２Ｈ）　、２．８３−３．１５　（ｍ、４Ｈ）　、１．５４−２．１２ 　（ｍ、７Ｈ）　、１．０３　（ｔ、３Ｈ）　。
８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（１−ベンジル−４ −ピベリジル）メチルカルボキンアミド・塩酸塩（Ｈ５Ｏ）’ＨＮＭＲ２５０Ｍ Ｈｚ（ＣＤＣＩｓ）６７．７５　（ｓ、ＩＨ）　、７．４８−７．６０　（ｍ、 ＩＨ）　、７．１７−７．３８（ｍ、５Ｈ）　、４．２８−４．４６　（ｍ、６ Ｈ）　、３．４９　（ｓ、２Ｈ）　、３．３１（ｔ、２Ｈ）、２．９１　（ｄ、 ２Ｈ）、１．９８　（ｔ、２Ｈ）、１．５２−１．７８（ｍ、３Ｈ）　、１．２ ３−１．４２　（ｍ、２Ｈ）　。
Ｍ”（Ｅｌ）３５９ 実施例５１ ８−アミノ−７−りロロー（１−ブチル−１−メチル−４−ピペリジル）メチル −１，４−ペンジノオキサン−５−カルボキシレートヨーダイト（Ｅ５１）８− アミノ−７−クロロ−（１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−１，４−ペンジ ノオキサン−５−カルボキシレート・塩酸塩（Ｅｌ）（７５ｍｇ）の溶液を遊離 塩基に変え、ついでアセトン（］００ｍ１に溶かした。ヨードメタン（２０μｍ ｌ）を加え、混合物を３時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残渣を乾燥 させて淡黄色固体（７０ｍｇ）を得た。生成物は２種類の異性体形にて存在する 。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＤＭＳＯ） ６７．２８　（ｓ、ＩＨ）　、５．７２　（ｂｓ、２Ｈ）　、４．２８　（ｂｓ 、４Ｈ）　、４０８　（ｃｌ、２Ｈ）　、３．３８−３．５　（ｍ、２Ｈ）　、 ３．２−３．３７　（ｍ、４Ｈ）、３．００　（ｓ、３Ｈ）　、１．２０−２． ０５　（ｍ、９Ｈ）　、０．９２　（ｔ、３Ｈ）　。
実施例５２ ８−アミノ−７−ヨード−１，４−ベンゾジオキサン−５−（１−ブチル−４− ピペリジル）メチルカルボキシレート・塩酸塩（Ｅ５２）実施例１に記載の方法 により、８−アミノ−７−ヨード−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸 （Ｄｌ）から標記化合物を製造した。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ２（ＣＤＣ１３）δニア、８１　（ｓ、ＩＨ）　、４．５ ３　（ｂｓ、２Ｈ）　、４．２９−４．４０　（ｍ、４Ｈ）、４．０９　（ｄ、 ２Ｈ）　、２．９１−３．０８　（ｍ、２Ｈ）　、２．２８−２．４４　（ｍ、 ２Ｈ）　、１．８９−２．０８　（ｍ、２Ｈ）　、１．６９−１．８８　（ｍ、 ３Ｈ）　、１．２３−１．６０　（６Ｈ）　、０．９３　（ｔ、３Ｈ）。
実施例５３ （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサ ン−５−カルボキンレート（Ｅ５３） 実施例１に記載の方法により８−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カル ボン酸１から標記化合物を製造した。
融点　１５３−１５４℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）６７．３８　（ｄ、ＩＨ ）　、６．９６　（ｄ、ＩＨ）　、４．４１　（ｓ、４Ｈ）　、４．１３（６， ２Ｈ）　、２．９８　（ｄ、２Ｈ）　、２．３２　（ｔ、２Ｈ）　、１．９３　 （ｔ、２Ｈ）、１．８４−１．６５　（ｍ、３Ｈ）　、１．５４’−１，２０（ ｍ、６Ｈ）　、０．９２　（ｔ、３Ｈ）。
実施例５４ （１−ブチル−４−ピペリジル）メチル−６，７−ジプロモー１．４−ベンゾジ オキサン−５−カルボキシレート（Ｅ５４）実施例１に記載の方法により６．７ −ジプロモー１．４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸１から標記化合物を製 造した。
融点１７５−１７７℃（塩酸塩） ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｓ）（遊離塩基）６７．２０　（ｓ、ＩＨ） 　、４．３０　（ｓ、４Ｈ）　、４．２０　（ｄ、２Ｈ）　、３．０２（ｄ、２ Ｈ）　、２．３８　（ｔ、２Ｈ）　、２．００　（ｔ、２Ｈ）　、１．８７−１ ．６５（ｍ、３Ｈ）　、１．５５−１．２８　（ｍ、６Ｈ）　、０．９４　（ｔ 、３Ｈ）記載例 （中間体の製造） 記載例１（実施例７の中間体） ８−アミノ−７−ヨード−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸８−アミ ノ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸’　（５００ｍｇ、０゜００２ ５モル）のＡｃＯＨ（５０ｍｌ）中溶液をモノ塩化ヨウ素（０，４２３ｇ。
０．００２６モル）のＡｃＯＨ（１０ｍｌ）溶液で処理した。反応混合物を室温 で２日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＨ２Ｏで処理した。赤色固体 を得、それを＃過により収集し、水で洗浄した。収量＝０．６０ｇ０’ＨＮＭＲ （２５０ＭＨｚ）ＤＭＳＯ ６７，６９（ｓ、ＩＨ）　、５−５．５　（ｂ、ＩＨ）　、４．３　（ｓ、６Ｈ ）。
記載例２（実施例６の中間体） ８−アミノ−６，７−ジクロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸８ −アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸’（６，１４ｇ。
００２９モル）をＡｃＯＨ（２００ｍｌ）中に懸濁させ、Ｃ１２のＡｃＯＨ中溶 液（１００ｍｌ中に９．６ｇの溶液、５２ｍ１）を加えた。反応混合物を室温で 一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を水でトリチュレートした。沈殿固 体を濾過により収集し、水で洗浄し、乾燥させて生成物６．２０ｇを得た。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＤＭＳＯ δ：１２．４−１２．５　（ｂ、ＩＨ）　、９．３　（ｂｓ、ＬＨ）　、４．３ ５　（ｓ、４Ｈ）、２．０７　（ｓ、３Ｈ）。
記載例３（実施例１７の中間体） １．４−ベンゾジオキサン−５−カルボキシアミドオキシムナトリウム（０，７ ２０ｇ、０．０３１モル）を、撹拌しながらメタノール（８ｍｌ）中に溶かした 。ついで、ヒドロキシルアミン塩酸塩（２，１８ｇ、０．０３１モル）のメタノ ール（４０ｍｌ）中溶液を滴下した。ついで、該混合物を室温で半時間撹拌した 。次に反応混合物を濾過し、濾過パッドをＭｅＯＨで洗浄した。
ついで、濾液を１．４−ベンゾジオキサン−５−二トリル”（２，５２ｇ、０． ０１６モル）で処理した。反応混合物を撹拌して加熱還流した。１２時間後、反 応混合物を放置して冷却し、減圧下で蒸発させて褐色油状固体を得た。この残渣 をメタノールから再結晶し、クリーム色結晶として標記化合物（２，５７ｇ）を 得た。
融点　１４６〜１４８℃。
’ＨＮＭＲ（２５０ＭＨｚ）ＤＭＳＯ δ：９．４２　（ｓ、ＬＨ）　、６．７５−６．９６　（ｍ、３Ｈ）　、５．６ ２　（ｓ、２Ｈ）、４、２５　（ｓ、　４Ｈ）　。
記載例４（Ｚが下位式（ｉ）の基であって、Ｙ＝０）１−ブチル−４−ピペリノ ンメタノールイソニペコチン酸エチル（３１，４ｇ、０．２モル）　、Ｋ、Ｃｏ 、（５４ｇ、０゜４モル）およびｎ−ＢｕＢｒ　（２７，４ｇ、　０．２モル） のＥｔＯＨ（４００ｍｌ）中温合物を還流温度下で３時間撹拌した。反応混合物 を放置して冷却し、キーゼルガーを介して濾過し、濾液を濃縮し、淡黄電油を得 た。これを乾燥Ｅｔ＊Ｏ（２００ｍｌ）に溶かし、ＬｉＡＩＨ＜　（２０ｇ、　 ０．２６モル）の乾燥ＥｂＯ（２００ｍ１）中管濁液に滴下した。反応混合物を 室温で一夜撹拌し、ついで水浴中で冷却した。水（２０ｍｌ）を、続いてＮａＯ Ｈの２０％水溶液（２０ｍｌ）、ついで水（６０ｍｌ）を注意して加えた。混合 物を室温で３０分間撹拌し、ついでキ−ゼルガーを介して濾過した。濾液を真空 下で濃縮し、無電池（２５，０ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１ｘ）δ：　３．４８　（ｄ、　２Ｈ）　、 ２゜９３−２．９９　（ｂｄ、２Ｈ）　、１．１８−２．４（ｍ、１４Ｈ）、０ ．９　（ｔ、３Ｈ）。
記載例５（Ｚが下位式（ｉｆ）の基であって、ｙ＝ｏ）１−７りロヘキシルメチ ルー４−ピペリジンメタノール記載例４に記載の方法により、インニベコチン酸 エチルと臭化シクロヘキシルメチルとから標記化合物を製造した。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｇ）６　：　３．４８　（ｄ、　２Ｈ）　 、２．８４−２．９４　（ｂｄ、２Ｈ）　、０．７８−２．４（ｍ、　２１Ｈｉ ｎｃ、　ｄ、　２Ｈ）　。
記載例６（Ｚが下位式（ｉｉ）の基であり、Ｙ＝ＮＨ，）４−アミノメチル−１ −シクロヘキシルメチルピペリジンイソニペコタミド（７ｇ、０．０５５ｔ−ル ）（７）ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）　中ｔｌＪｆＫ＋ＣＯｉ　（１３，８ｇ、０１ モル）および臭化シクロヘキシルメチル（１２，４ｇ、００７モル）で処、理し 、反応混合物を還流温度で一夜加熱した。混合物を放置して冷却し、固体をキー ゼルガーを介する濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、桃色固体（７，３ ｇ）を得た。このアミドを乾燥ＴＨＦ　（３０ｍｌ）に懸濁させ、その懸濁液を 還流させた。ＢＨ，・ＭｅｚＳ　（４，８ｍ　ｌ　）を１５分間にわたって滴下 し、ついて混合物を還流温度下でさらに１時間加熱した。還流比ヘッドを用いて 該混合物からＭｅｚＳを除去した。加熱を一夜続け、ついで反応混合物を冷却し た。５ＮＨＣ１（６ｍｌ）を加え、混合物を還流下で一夜加熱した。
その溶液を冷却し、Ｎａ０８４０％水溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した 。
乾燥させ、溶媒を蒸発させて無電池を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣｌ２）６：Ｚ、８−２．９１（ｂｄ、２Ｈ） 、２．５５　（ｄ、２Ｈ）、２．０９　（ｄ、２Ｈ）、０．７５−１．９　（ｍ 、２０Ｈ）　。
記載例７（Ｚが下位式（ｉ）で示される基であり、Ｙ＝ＮＨ）４−アミノメチル −１−ブチルピペリジン記載例６に記載の方法により、イソニペコタミドおよび 臭化ブチルから標記化合物を製造した。
’　ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤ　Ｃ１５）δ：２．８８−３、Ｏ（ｂｄ、２ Ｈ）、２．５６　（ｄ、２Ｈ）、１．１８−１．９５（ｍ、　１５Ｈ）　、領９ ２（ｔ、３Ｈ）。
記載例８（Ｚがｅｐｍであり、Ｙ＝ＮＨ）４−アミノメチル−１−エチルピペリ ジン記載例６に記載の方法により、イソニペコタミドおよびヨウ化エチルから標 記化合物を製造した。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ２）６２．９−３．０　（ｂｄ、２Ｈ）、２ ．５６　（ｄ、２Ｈ）、２．４８　（ｄｄ、２Ｈ）、１、１−１．９５　（ｍ、 ９Ｈ）　、１．０５　（ｔ、３Ｈ）　。
記載例９（Ｚがｐｍであり、Ｙ＝Ｏ） Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキンカルボニル−４−ヒドロキシメチルピペリジンＬｉＡ ＩＨ４（１４，４８ｇ）のＥｔ、Ｏ（２００ｍ　ｌ　）中撹拌スラリーに、窒素 雰囲気下、０℃にてイソニペコチン酸エチル（１９，３ｍ１）のＥｔ２０（１０ ０ｍｌ）中溶液を滴下した。撹拌を室温で一夜続けた。混合物を冷却し、逐次、 Ｈ２Ｏ（１４，５ｍ１）　、ＮａＯＨ１０％水溶液（２１，８ｍ１）およびＨｔ Ｏ（３６，２ｍ１）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。沈殿物をキーゼ ルガーを介する濾過に付して除去し、濾液を減圧下で濃縮し、粗４−ヒドロキシ メチルビペリノン（４，７１ｇ）を得た。ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート （９，８３ｇ）を４−ヒドロキシメチルピペリジン（４，７１ｇ）の５０％水性 ＴＨＦ中溶液に加えた。Ｋ、Ｃｏ、固体を該反応混合物に加えてｐＨ９を維持し 、該混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をＥｔ、ＯとＨ ＩＯの間に分配した。
水相をＥｔ、Ｏで抽出し、合した有機相を乾燥（Ｎａ！５Ｏ４）させて濾過し、 真空下で濃縮し、淡黄色固体として標記化合物（６，１２ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１ｘ）δ：　４．０８−４．２　（ｙ、２Ｈ ）、３．４５−３．５２　（ｂｔ、２Ｈ）　、２．６−２．７８　（ｍ、２Ｈ） 　、１．５８−１．９　（ｍ、４Ｈ）　、１．４６　（ｓ、９Ｈ）　、１．０３ −１．２２　（ｍ、　２Ｈ） 記載例１０ ｅｑ−２−ヒドロキシメチルピペリジンをエヌ・ジェイ・レオナルト（Ｎ、　Ｊ 、　Ｌｅｏｎａｒｄ）ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ 、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　、１９５７　２２．　１４４５の方法により製造した 。
ｅｑ−３−ヒドロキシメチルピペリジンをエッチ・ルイスおよびノー・ノヨッペ （Ｈ，Ｌｅ曹ＩＳおよびＣ，５ｈｏｐｐｅｅ）　、ジャーナル・オブ・ケミカル −ソサイエティ−０，Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）　、１９５６．　３１３の方法によ り製造した。
記載例１１（実施例１８の中間体） ａ）エチル−１，３−ベンゾジオキソール−４−カルボキシレートンエイ・エッ チ・クラーク（Ｊ、　Ｈ，Ｃ１ａｒｋ）ら、テトラヘドロン・レターズ（Ｔｅｔ ｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ）　Ｎｏ、３８．　３３６１．　１９７６に 記載の操作に従って、エチル−２，３−ジヒドロキ／ベンゾエート（４，５ｇ） を標記化合物（２，２１ｇ、４６％）に変えた。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣ１３）δ　７．４２　（ｄ、ＩＨ）　、６． ９８　（ｄ、ｌＨ）　、６．８６　（ｔ、ＩＨ）、６．１１（ｓ、２Ｈ）　、４ ．４０　（ｑ、２Ｈ）　、１．４０　（ｔ、３Ｈ）。
ｂ）１．３−ベンゾジオキソール−４−カルボン酸エチル−１，３−ベンゾジオ キソール−４−カルボキシレート（Ｄ１３）（１ｇ）の水（５ｍｌ）およびエタ ノール（８ｍｌ）中溶液を水酸化ナトリウム１０％溶液（３，１ｍ１）で処理し 、還流温度で３０分間加熱した。冷却後、反応混合物を希塩酸で酸性化し、沈殿 物を濾過し、水で洗浄して標記化合物（Ｄ１３）（０，７１ｇ、８４％）を得た 。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＬ　ＤＭＳＯ）δ：１３．０１　（ｂｒｓ、ＬＨ） 　、７．２９　（ｄ、ＩＨ）　、７．１３　（ｄ、ＩＨ）　、６゜９０　（ｔ、 ＩＨ）　、６．１３　（ｓ、２Ｈ）記載例１２（実施例４７の中間体） ａ）８−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピリジル）メチ ルカルボキンアミド ８−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸（２，５ｇ）を アセトニトリル（１００ｍｌ）に懸濁させ、Ｎ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾ ール（１，７ｇ）を加えた。反応混合物を、窒素雰囲気下で１時間、緩やかに加 熱しながら撹拌した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で濃縮した。その油 を、溶出液としてクロロホルムおよびエタノールを用い、ンリカ床を介して濾過 した。
該油をジクロロメタン（１００ｍｌ）に溶かし、４−（アミノメチル）ピリジン （１，１７ｍ１）で処理した。得られた混合物を一夜加熱還流した。溶液を室温 に冷却し、溶媒を真空下で除去した。残渣をエタノール／クロロホルムで溶出す るシリカ上のクロマトグラフィーに付し、固体として純粋な標記化合物（１，４ ７ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ２（ＣＤＣ１３）６８．５８　（ｄ、２Ｈ）　、８．１０ 　（ｄ、ＬＨ）　、７．９２−８．００　（ｍ、ＬＨ）、７．８２　（ｄ、ＩＨ ）　、７．６９　（ｂｓ、ＬＨ）　、７．２８　（ｄ、２Ｈ）　、４．６８ｂ） ８−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピペリジル）メチル カルボキシアミド ８−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピリジル）メチルカ ルボキシアミド（３，０ｇ）の酢酸（２００ｍｌ）中溶液を、酸化白金（汁）上 ５０ｐｓｉで水素化した。４時間後、触媒をキーゼルガーを介する濾過により除 去し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を水中に溶かし、ＫＩＣＯ，で塩基性化し 、クロロホルムで抽出した。有機相を乾燥（ＮａｚＳ　０４）させ、濾過し、真 空下で濃縮して標記化合物（２，８５ｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣＩｇ）６　：　８．０３　（ｄ、ＩＨ）　、７ ．７０−７．８０　（ｍ、２Ｈ）　、７．５５−７．６３（ｍ、ＬＨ）　、４． ３５　（ｍ、４Ｈ）　、３．２４　（ｔ、２Ｈ）　、３．１０　（ｄ、２Ｈ）、 ２．５９　（ｔ、２Ｈ）　、２．１２　（ｓ、３Ｈ）　、２．０９　（ｂｓ、Ｉ Ｈ）　、１．６８−１．８０　（ｍ、　３Ｈ）　、１．１１−１．２９　（ｍ、 　２Ｈ）　。
Ｃ）８−アセトアミド−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピ ペリジル）メチルカルボキンアミド ８−アセトアミド−１，４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピペリノル）メチル カルボキシアミド（２，５６ｇ）の酢酸（１００ｍｌ）中溶液を、塩素（０，５ ５ｇ）の酢酸（１８ｍ　ｌ　）中溶液で処理した。反応混合物を外界温度で一夜 撹拌した。溶媒を真空下で除去し、ガムとして標記化合物（ＤＩ２）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤｓＯＤ）６　：　７．４７　（ｓ、ＬＨ）　、 ４．２９−４．４６　（ｍ、４Ｈ）　、３．２９−３．４９（ｍ、４Ｈ）　、３ ．０１　（ｔ、２Ｈ）　、２．１２−２．２１　（ｍ、３Ｈ）　、１．９９（ｓ 、３Ｈ）　、１．４３−１．６２　（ｍ、２Ｈ）　。
記載例１３（実施例４３の中間体） ８−アセトアミド−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（１−ペンチ ル−４−ピペリジル）メチルカルボキシアミド８−アセトアミド−７−クロロ− １，４−ベンゾジオキサン−５−（４−ピペリジルメチル）カルボキシアミド（ Ｄ１２）（１５０ｍｇ）のアセトン（１５ｍｌ）中溶液に、炭酸カリウム（１０ ０ｍｇ）および１−ブロモペンタン（６０μｍ）を加えた。得られた混合物を外 界温度で一夜撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣を溶出液としてクロロホル ムおよびエタノールを用いるシリカ上でクロマトグラフィーに付して純生成物（ Ｄ１３）（６０ｍｇ）を得た。
’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｈ） δ：　７．７２−７．７９　（ｓ、　ＬＨ）　、７．５５−７．６５　（ｍ、　 ＩＨ）　、７．２１−７．３４　（ｍ、　ＬＨ）　、４．３２−４．５０　（ｍ 、４Ｈ）　、３．４５　（ｔ、２Ｈ）　、３゜０３　（ｄ、２Ｈ）　、２．４３ −２．５５　（ｔ、２Ｈ）　、２．１５−２．２９　（ｍ、３Ｈ）、２．０１　 （ｔ、２Ｈ）　、１．２１−１．８２　（ｍ、１１Ｈ）　、０．９１　（ｔ、３ Ｈ）。
記載例１４〜１６（実施例４４〜４６の中間体）記載例１３に示す操作に従って 、以下の化合物を製造した：８−アセトアミドー７−クロロー１．４−ベンゾジ オキサン−５−（１−シクロヘキシルエチルー４−ピペリノル）メチルカルボキ シアミド（Ｄ１４）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨ２（ＣＤＣＩり δ：　７．７０　（ｓ、ＬＨ）　、７．４７−７．５５　（ｍ、２Ｈ）　、４． ３０−４．４７（ｍ、４Ｈ）　、３．４６　（ｔ、２Ｈ）　、３．０１　（６， ２Ｈ）　、２．３４−２．４５（ｍ、２Ｈ）　、２．２１　（ｂｓ、３Ｈ）　、 １．９９　（ｔ、２Ｈ）　、１．５７−１．８２（ｍ、８Ｈ）　、１．０９−１ ．４９　（ｍ、８Ｈ）　、０．８３−１．００　（ｍ、２Ｈ）８−アセトアミド −７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（１−イソブチル−４−ピペリ ジル）メチルカルボキノアミド（Ｄ１５）’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣ１３ ）δニア、７３　（ｓ、ＬＨ）　、７．５２−７．６１　（ｍ、ＩＨ）　、７． ２２−７．３２（ｍ、ＬＨ）　、４．３２−４．４９　（ｍ、４Ｈ）　、３．３ ４　（ｔ、２Ｈ）　、２．９１（ｄ、２Ｈ）　、２．１８　（ｂｓ、３Ｈ）　、 ２．１０　（ｄ、２Ｈ）　、１．５２−１．９７（ｍ、６Ｈ）　、１．２５−１ ．４５　（ｍ、２Ｈ）　、０．８９　（ｄ、６Ｈ）８−アセトアミド−７−クロ ロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−（１−（２−メチルブチル）−４−ピペリ ジル）メチル−１，４−ベンゾジオキサンカルボキノアミド（Ｄ１６） ’ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ　（ＣＤＣＩｓ）δニア、７５　（ｓ、ＩＨ）、７．５ ５−７．６５　（ｍ、ＩＨ）、７．１９−７．３０（ｍ、ＩＨ）　、４．３３− ４．５１　（ｍ、４Ｈ）　、３．３３　（ｔ、２Ｈ）　、３．０２（ｃｌ、２Ｈ ）　、２．３３−２．４４　（ｍ、２Ｈ）　、２．１９　（ｂｓ、３Ｈ）　、２ ．０１（ｔ、２Ｈ）　、１．３７−１．８１　（ｍ、８Ｈ）　、０．９０　（ｄ 、６Ｈ）。
参考文献・ １　米国特許第１５７１２７８号 ２、アール・ノー・フーソン、アール・ガードナー、エイ・ディー・エッチ・チ ャドウイック（ｔｔ、ｃ、Ｆｕｓｏｎ、　Ｒ，Ｇａｅｒｔｎｅｒ、＾Ｄ、　［＋ 、　Ｃｈａｄｗｉｃｋ）　、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（ Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）　１９４８．　１３．　４８９５−ＨＴ、レセプター ・アンタゴニスト活性１）モルモットの結腸 体重２５０〜４００ｇの雄のモルモットを用いる。約３ｃｍ長の縦長の筋肉−石 層間神経ＩＩ調製物を末端結腸領域から得る。これらの調製物を、５％ＣＯ２１ ０２て通気し、３７℃に維持したクレブス溶液含有の単離組織の洛中、領５ｇの 負荷をかけて吊るす。すべての実験中、クレブス溶液はまた、メチオセピン（ｍ ｅｔｈｉｏｔｈｅｐｉｎ）　１０−’Ｍおよびグラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅ ｔｒｏｎ）　１０−’Ｍを含有しており、５　ＨＴ＋、５−ＨＴ２および５−Ｈ Ｔ、レセプターでの作用を遮断する。
３０秒間の接触時間および１５分間の投与サイクルを用い、５−ＨＴでの簡単な 濃度一応答曲線を作成した後、最大値（約１０−’Ｍ）の約４０〜７０％の筋収 縮が得られるように、５−ＨＴの濃度を選択する。ついで、組織をこの濃度の５ −ＨＴで、ついで略同様の有効濃度のニコチンレセプター興奮薬、ジメチルフェ ニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）で交互に１５分ごとに処理する。５−ＨＴおよ びＤＭＰＰの両方に対して一貫した応答が得られた後、増大する濃度の推定５− ＨＴ４レセプター・アンタゴニストを浴溶液に加える。ついで、この化合物の効 果を５−ＨＴによりまたはＤＭＰＰにより誘発される収縮のに減少として測定す る。このデータから、収縮を５０％まで減少させるアンタゴニストの一１ｏｇ濃 度として定義されるｐＩＣ，。値を測定する。５−ＨＴに対する応答を減少させ るが、ＤＭＰＰに対する応答を減少させない化合物は、５−ＨＴ４レセプターア ンタゴニストとして作用すると考えられる。
化合物は、一般に、ｐｌｃ、。＝７またはそれ以上の次数の濃度範囲にて活性で あり、実施例１．２．３．５．６．９．１１．１２．２１．２２．２５．２６． ２７．２８．３０．３１．３２．３３．３５．３９．４０．４１．４２．４４． ４９および５３の化合物が特に有効な活性を有した。
２）子ブタの心房 化合物を子ブタ自発的収縮心房スクリーンにて試験した（ナウニンーンユミーデ ベルグ７．・アーカイブス・オブ・）７−？：１０ジー（Ｎａｕｎｙｎ−３ｃｈ ｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　５Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）　３４２．　６１９ 　６２２）　、実施例１．２．５．１０．１３．１４．５２．５３および５５の 化合物についてのｐＫｍ（１０ｇ＋。Ｋｓ）値は７〜１０の範囲にあった。
３）ラットの食道 ラットの食道石層粘膜を、バクスター（Ｂａｘｔｅｒ）ら、ナウニンーシュミー デベｈグア、−７−カイブス・オブ・７フー７：ＩＣｌジー（Ｎａｕｎｙｎ−３ ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’　ｓ　ＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌ、）　、３４３． 　４３９−４４６　（１９９１）に従ってセ・ソトア・ノブした。
該石層粘膜の内部平滑筋を単離し、酸素処理（９５％ｏ２１５％Ｃｏｗ）チロデ ス溶液（Ｔｙｒｏｄｅｓ　５ｏｌｕｔｉｏｎ）中、３７℃で等張を記録するため に固定した。すべての実験は、バルギリン前処理調製物（１００μＭで１５分間 、ついで洗い流す）にておよびコカイン（３０ＰＭ）の存在下で行った。食道組 織をカルバコール（３μＭ）で前収縮させた後、５−ＨＴに対する弛緩応答を得 た。
Ｅｌは、濃度作用曲線を有意に右方向に移動させることなく、ラット食道におけ る５−ＨＴの非克服性（ｎｏｎ−ｓｕｒｍｏｕｎｔａｂｌｅ）アンタゴニストと して作用し、最大応答の減少を引き起こした。
４）イヌ買置における５−ＨＴ誘発運動性化合物を、バミューデス（Ｂｅｒｍｕ ｄｅｚ）ら、ジャーナル・オブ・ガストロインテステイナル・モティリティ−（ Ｊ、Ｇａ５ｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　Ｍｏｔｉｌｉｔｙ）　、１９９０．　 ２（４）、２８１−２８６により、［新規な胃プロキネティック剤、ＢＲＬ２４ ９２４によるイヌ運動性の刺激」に記載されているｉｎ　ｖｉｖｏ法にて試験し た。化合物は１０Ｐｇ／ｋｇで抑制を示し、Ｅｌは１μｇ／ｋｇで抑制を示した 。
Ｉ　Ｂ　Ｓ　Ｌ：ライテノＩＮ　ＶＩＶＯ試験その方法は、一般に、ジャーナル ・オブ・フィジオロジ−（Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ）　。
１９５８、Ｖｏｌ、１４１．　ｐ１４Ｐ−１５Ｐに記載されて方法と同じである 。
雄のマウス（系・ＣＤ−１：体重２５〜３５ｇ）を、投与前の２０分間、頂部お よび底部がメッ７ュのパースペクス箱に個々に収容した。ついで、動物を、皮下 経路を介してビヒクルまたは５−ＨＴＰ　（１０ｍｇ／ｋｇ）のいずれかで攻撃 した。セイラインまたは５−ＨＴＰを投与した５分後に、アンタゴニストを投与 （ｓ、ｃ、）　した。ベレットの数を１時間、１ｏ分間隔で、最後にさらに１５ 分後に（合計７５分間）計数した。動物を殺し、ベレットの累積数の平均値およ びＳＥＭを算定した。
セイラインと対照させた場合、Ｅｌは１０Ｐｇ／ｋｇで糞ペレット産出について 何ら作用はなかった：すなわち、該化合物は便秘を生じさせなかった。５−ＨＴ Ｐは有意にベレット産出の割合を増加させたが、１０Ｐｇ／ｋｇのこの用量で、 湿潤ベレットを生じさせるが、下痢は生じなかった。
Ｅｌは、用量に依存して、１μｇ／ｋｇ〜１００μｇ／ｋｇＥ’ｌで５−ＨＴＰ 作用（０，１〜１μｇ／ｋｇ）を抑制し、排便割合はセイラインで見られるよう な正常なレベルに戻った。
不安緩解活性についてのＩＮＶＩＶＯ試験１）社会的相互作用 ラット（雄、スプラギュー・ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ　Ｄａｗｌｅｙｓ）　、 チャールス・リバー（Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｒｉｖｅｒ）　、２５０〜３００　ｇ） をホールディングルーム間、８群にて収容した。ついで、該ラットを、実験の前 の４日間、実験室に隣接する室にて個々に収容した。実験日に、ラットに、１０ ．　Ｏ　Ｏ　ａ．ｍ．で開始する１５分間隔で、２匹−組になって（ｎ＝８−１ ６）　、ビヒクルＥ１またはベンゾジアゼピン不安緩解薬、クロルジアゼポキシ ドを皮下投与した。３０分後、該ラットを（初めて出会った）体重適合ペアーメ イトと共に個室の社会的相互作用ボックス中に入れた。該ボックスはフロントサ イドが透明パースペクスである白色パースペクス５４ｃｍｘ３７ｃｍｘ２６ｃｍ でできており、蓋はなかった。床は２４のスクエアに分割されており、該ボック スは明るかった（１１５ルクス）。活性な社会的相互作用行動（ブルーミング、 スニツフィック、上下クライミング、フォローイング、パイティング、マウンテ ィングおよびボクシング）をリモートビデオモニター操作により次の１５分間盲 目的に評点付けし、相互作用の評点合計を得た。各ラットがスクエアを横切った 回数をさらに評点付けし、合計した。
各試験が終わった後、ボックスを注意してふき取った。
Ｅｌは０．００１〜１．Ｑｍｇ／ｋｇのＳＣ．の用量範囲にわたって相互作用の 評点合計を増加させた。運動評点は有意に変化しなかったが、１０．０ｍｇ／ｋ ｇＳＣで運動の減少する傾向が認められた。このプロフィールは不安緩解作用と 一致する。
２）Ｘ−迷路 Ｘ−迷路は床から５０ｃｍ上げられており、その迷路は２本の閉鎖アーム４５ａ ｍ（長さ）ｘｌＱｃｍ（幅）および１０ｃｍ（高さ）と２本の開放アーム４５Ｘ １０Ｘ１ｃｍからなっており、各々のタイプの２本のアームが相互に対向するよ うに配置した。両タイプのアームを２つの等セクションに区画した。ラットをＸ −迷路の中心に置いて５分間観察し、その間に次の媒介変数：１）（ａ）開放ア ーム、（ｂ）閉鎖アーム、（Ｃ）開放アームの末端および（ｄ）閉鎖アームの末 端に侵入する回数およびその上に滞在する時間；２）セクションを横切る回数を 記録した。開放アームにて誘発される不安衝動は閉鎖アームにおける不安衝動を 越えており、ラットは典型的には明らかに閉鎖アームを選択した。不安緩解薬は 開放アームの外側半分に対してなされる侵入の回数および滞在時間を増加させ、 さらに開放アームの全体に対してなされる侵入のパーセンテージを、滞在時間を 増加させた。不安についてのこれらの４つの測定作用、さらにはセクションを横 切る総数を各動物について算定した。
０、　０　１−１．　０ｍｇ／ｋ　ｇ　ｓ．ｃの用量で、Ｅｌは、５分間１：ワ タル１動１ｍ影響を与えることなく、不安緩解測定作用（開放アーム上に滞在す る時間、開放アームの末端への侵入、開放アーム上にある５時間および開放アー ムへの％侵入）を増加させた。最も一貫して作用した測定作用は開放アームにつ いての５時間であった。この作用プロフィールは不安緩解作用と一致しており、 正の対照、クロルジアゼポキシド（５ｍｇ／ｋｇ　ｓ．ｃ．）により反映されて いる。
制吐作用活性についてのＩＮＶＩＶＯ試験フエレソト（Ｆｅｒｒｅｔ）を全体照 射の１５分前に１０Ｐｇ／ｋｇｐ．ｏで投与した（ベルムデス（　Ｂｅｒｍｕｄ ｅｚ）ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・カンサー（ＢｒＪ．Ｃａｎｃｅ ｒ）　１９８８．　５８，　ｐ６４４）。
平均嘔吐数　平均吐気数 対照　１４±１．６　１２０．３±１６，１ｎ＝８ Ｅｌ　６　３±１．　６　８１．　５±１１．６データ　平均数±ｓｅｍ 、　、、　ＰＣＴ／ＧＢ　９２１０１６４９フロントページの続き （５１月ｎｔ、　Ｃ１，５識別記号　庁内整理番号Ｃ０７Ｄ４０１／１２　２３ ５　７６０２−４Ｃ４０５／１２　２１５　７６０２−４Ｃ４５５１０２７６０ ２−４Ｃ （３１）優先権主張番号　９１２２４７３．３（３２）優先日　１９９１年１０ 月２３日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９ １２２４７４．１（３２）優先日　１９９１年１０月２３日（３３）優先権主張 国　イギリス（ＣＢ）（３１）優先権主張番号　９１２２６２４．１（３２）優 先日　１９９１年１０月２４日（３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１ ）優先権主張番号　９２０１４１３．３（３２）優先日　１９９２年１月２３日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（３１）優先権主張番号　９２０１４ １４．１（３２）優先日　１９９２年１月２３日（３３）優先権主張国　イギリ ス（ＣＢ）（３１）優先権主張番号　９２０２５１０．５（３２）優先日　１９ ９２年２月６日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）ＦＩ （３１）優先権主張番号　９２１４３９９．９（３２）優先日　１９９２年７月 ７日 （３３）優先権主張国　イギリス（ＧＢ）（８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、 ＣＨ，ＤＥ。
ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＳＥ）、　 ＡＴ、　ＡＵ、　ＢＢ、　ＢＧ、　ＢＲ，ＣＡ、ＣＨ，Ｃ３，ＤＥ、ＤＫ、ＥＳ 、ＦＩ、ＧＢ、ＨＵ、ＪＰ、　ＫＰ、　ＫＲ，ＬＫ、　ＬＵ、　ＭＧ、　ＭＮ、 　ＭＷ。
ＮＬ、　Ｎｏ、　ＰＬ、　ＲＯ，ＲＵ、　ＳＤ、　ＳＥ、　ＵＳ（７２）発明者 　ガスター、ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエム１９・５エイ デイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード、（番地の表示 なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファ一マシューティカルズ フロントページの続き （７２）発明者　マルホランド、キース・レイモンドイギリス国エセックス・シ ーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロ ード、　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ （７２）発明者　ラーマン、シャーリ−・キャサリンイギリス国エセックス・シ ーエム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロ ード、　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューテ ィカルズ （７２）発明者　ワイマン、ポール・エイトリアンイギリス国王セックス・シー エム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロー ド、　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティ カルズ （７２）発明者　サンガー、ガレス・ジョンイギリス国王セックス・シーエム１ ９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード、　 （番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　ウォ一ドル、ケイ・アリソンイギリス国エセックス・シーエム １９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード、 （番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ （７２）発明者　バクスター、ゴートン・スミスイギリス国エセックス・シーエ ム１９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード 、　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカ ルズ （７２）発明者　ケネット、ガイ・アンソニーイギリス国エセックス・シーエム １９・５エイデイー、バーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバ−・ロード、 　（番地の表示なし）　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ （７２）発明者　カウマン、アルベルト・ジュリオイギリス国ハートフォードシ ャー・エイエル６・９エイアール、ウニリン、ザ・フリス　（番地の表示なし） 　スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. １．５−ＨＴ４レセプター・アンタゴニストとして用いるための医薬の製造にお ける、式（Ｉ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｉ）［式中、Ｘ１−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ２は ５〜７員環を形成し、ここで、 Ｘ１はＯまたはＳ； Ｘ２はＯ、Ｓ、ＮＲまたはＮＲＣＯ（ここで、Ｒは水素またはＣ１−６アルキル である）； ｘは１、２または３； Ｒ１は水素、アミノ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、ヒドロキシまたはＣ１−６アル コキシ； Ｒ２は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ニトロ、アミノま たはＣ１−６アルキルチオ； Ｒ３は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシまたはアミノ；Ｒ４ およびＲ５は、独立して、水素またはＣ１−６アルキル；ＹはＯまたはＮＨ； Ｚは下位式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：▲数式、化学式、表等があります▼（ ａ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｂ）▲数式、化学式、表等があります ▼（ｃ）（式中、−（ＣＨ２）ｎ１は炭素または窒素で結合しており、ｎ１は１ 、２、３または４、ｎ２は１または２、ｎ３は２、３、４または５であり、ｑは ０、１、２または３、ｐは０、１または２、ｍは０、１または２であり、Ｒａは 水素またはＣ１−１２アルキルあるいはアラルキルのような脂肪親和性基であり 、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルであり、Ｒ ９は水素またはＣ１−１０アルキルを意味する） で示される基を意味する］ で示される化合物あるいはその医薬上許容される塩またはＣＯ−Ｙ結合が複素環 バイオアイソスターにより置き換えられている式（Ｉ）の化合物の使用。
  2. ２．Ｒ１が水素またはアミノである請求項１記載の使用。
  3. ３．Ｒ２が水素またはハロである請求項１または請求項２記載の使用。
  4. ４．Ｒ３が水素またはハロである請求項１、請求項２または請求項３記載の使用 。
  5. ５．Ｘ１およびＸ２含有の二置換基がＯ−（ＣＨ２）２−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ２）３ −Ｏ、Ｏ−ＣＨ２−Ｏ、Ｏ−（ＣＨ２）２−ＮＲ４、Ｏ−（ＣＨ２）２−Ｓまた はＯ−ＣＨ２−ＣＯＮＲ４を包含するＸ１−（ＣＨ２）ｘ−Ｘ２であるか、また は該二置換基がＯ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏである請求項１〜４記載のいずれか１つ の使用。
  6. ６．二置換基がＯ−（ＣＨ２）２−Ｏである請求項５記載の使用。
  7. ７．ＹがＯである請求項１〜６記載のいずれか１つの使用。
  8. ８．Ｚが下位式（ａ）で示されるものであり、（ＣＨ２）ｎ１がアザサイクルの 炭素原子で結合している請求項１〜７記載のいずれか１つの使用。
  9. ９．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項８記載の使用。
  10. １０．Ｎ−置換基がＣ３またはそれより大きなアルキルであるか、または所望に より置換されていてもよいベンジルである請求項９記載の使用。
  11. １１．請求項１〜１０に定義されているのと同じ、式（Ｉ）で示される新規化合 物およびその医薬上許容される塩。
  12. １２．実施例のいずれか１つについて記載されている請求項１１記載の化合物。
  13. １３．遊離塩基形または医薬上許容される塩を包含するＥ１〜Ｅ５４から選択さ れる化合物。
  14. １４．適当な安息香酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させること を特徴とする請求項１１、１２または１３に記載のエステルまたはアミド化合物 の製法。
  15. １５．８−アミノ−７−クロロ−１，４−ベンゾジオキサン−５−カルボン酸ま たはその反応誘導体。
  16. １６．請求項１１、１２または１３のいずれか１つに記載の化合物と、医薬上許 容される担体とからなることを特徴とする医薬組成物。
  17. １７．胃腸障害、心臓血管障害およびＣＮＳ障害の治療に用いるための請求項１ １、１２または１３のいずれか１つに記載の化合物。
  18. １８．過敏性腸症候群の治療に用いるための請求項１７記載の化合物。
  19. １９．吐気ならびに胃食道逆流疾患および消化不良の胃疾患の治療に用いるため の請求項１７記載の化合物。
  20. ２０．心房性不整脈および発作の治療に用いるための請求項１７記載の化合物。
  21. ２１．不安の治療に用いるための請求項１７記載の化合物。
  22. ２２．片頭痛の治療に用いるための請求項１７記載の化合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006720A1 (fr) * 1996-08-09 1998-02-19 Eisai Co., Ltd. Derives de benzopiperidine
JP2001500148A (ja) * 1996-09-11 2001-01-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー １―ブチル―４―ピペリジニルメチルアミンの製造
JP2002533337A (ja) * 1998-12-22 2002-10-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 胃腸障害の処置のための４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020128172A1 (en) 1991-12-21 2002-09-12 Smithkline Beecham Plc Use of 5-HT4 modulators for the manufacture of a medicament for the treatment of the bladder diseases
US5998409A (en) * 1992-03-12 1999-12-07 Smithkline Beecham Plc Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5852014A (en) * 1992-03-12 1998-12-22 Smithkline Beecham P.L.C. Condensed indole derivatives as 5HT4 -receptor antagonists
US5763459A (en) * 1992-05-23 1998-06-09 Smithkline Beecham P.L.C. Medicaments for the treatment of anxiety
AU4350493A (en) * 1992-06-27 1994-01-24 Smithkline Beecham Plc Medicaments containing 5-ht4 receptor antagonists
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
US5726187A (en) * 1992-10-16 1998-03-10 Smithkline Beecham Plc N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
GR1002176B (en) * 1992-10-19 1996-03-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical substances.
WO1994010174A1 (en) * 1992-11-05 1994-05-11 Smithkline Beecham Plc Piperidine derivatives as 5-ht4 receptor antagonists
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9310582D0 (en) * 1993-05-22 1993-07-07 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
GB9312348D0 (en) * 1993-06-16 1993-07-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
WO1996022280A1 (de) * 1995-01-18 1996-07-25 Bayer Aktiengesellschaft N-substituierte-1-acylaminoalkyl piperidine zur behandlung von cerebralen störungen und depressionen
US5654320A (en) * 1995-03-16 1997-08-05 Eli Lilly And Company Indazolecarboxamides
FR2735475B1 (fr) * 1995-06-13 1997-07-11 Synthelabo Derives de n-((1,4-diazabicyclo(2.2.2)oct-2-yl)methyl) benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
AU707325B2 (en) * 1995-11-09 1999-07-08 Sanofi-Aventis 5-phenyl-3-(piperidin-4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-one derivatives for use as 5-HT4 or H3 receptor ligands
NZ330263A (en) * 1996-02-15 1999-06-29 Janssen Pharmaceutica Nv Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives to improve gastric emptying
US6096761A (en) * 1996-02-15 2000-08-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Esters of 3-hydroxy-piperidinemethanol derivatives
TW445263B (en) 1996-02-29 2001-07-11 Janssen Pharmaceutica Nv Novel esters of 1,4-disubstituted piperidine derivatives
FR2759699B1 (fr) * 1997-02-20 1999-03-19 Synthelabo Derives de 5-(2,3-dihydro-1,4-benzoxazin-5-yl)-3-(piperidin- 4-yl)-1,3,4-oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2762316B1 (fr) * 1997-04-18 1999-12-17 Sanofi Synthelabo Derives de 5-aryl-3-(8-azabicyclo[3.2.1] octan-3-yl)-1,3,4- oxadiazol-2(3h)-one, leur preparation et leur application en therapeutique
TW402591B (en) 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
TR200100698T2 (tr) * 1998-09-10 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag 5-HT4 alıcı-Antagonistleri olarak Dihidrobenzodioksin Karboksamit ve Keton türevleri
US20050032866A1 (en) * 2000-08-07 2005-02-10 Bonhomme Mireille Marguerite Jeanne The use of 5ht4 receptor antagonists in the prophylaxis or treatment of certain cardiovascular conditions
GB0211230D0 (en) 2002-05-16 2002-06-26 Medinnova Sf Treatment of heart failure
KR100545780B1 (ko) * 2003-05-28 2006-01-24 동부한농화학 주식회사 벤즈이미다졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체 또는약학적으로 허용되는 그의 염, 이의 제조 방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
KR100512486B1 (ko) * 2003-05-28 2005-09-06 동부한농화학 주식회사 싸이옥소벤즈옥사졸 유도체로 치환된 벤조피란 유도체또는 약학적으로 허용되는 염, 이의 제조방법 및 이를포함하는 약학적 조성물
ES2336448T3 (es) 2003-06-19 2010-04-13 Janssen Pharmaceutica Nv 4-(aminometil)-piperidina-benzamidas con sustituyentes heterociclicos como antagonistas de 5ht4.
ITMI20031468A1 (it) * 2003-07-18 2005-01-19 Acraf Farmaco ativo nel dolore neuropatico
CA2651942A1 (en) 2006-05-11 2008-07-03 Janssen Pharmaceutica N.V. 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors
US7749995B2 (en) 2006-05-11 2010-07-06 Janssen Pharmaceutica Nv 3,4-dihydro-2h-benzo[1,4]oxazine and thiazine derivatives as CETP inhibitors

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2509155A1 (de) * 1975-03-03 1976-09-09 Hoechst Ag 1,4-benzoxazinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
US4268512A (en) * 1976-08-04 1981-05-19 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
EP0036269A1 (en) * 1980-03-15 1981-09-23 Beecham Group Plc Substituted benzamides
DE3268378D1 (en) * 1981-06-17 1986-02-20 Beecham Group Plc Alkylthio derivatives of azabicyclobenzamides, their preparation and pharmaceutical compositions
SE8503055D0 (sv) * 1985-06-19 1985-06-19 Astra Laekemedel Ab Piperonylcarboxamido derivatives
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
EP0385044A1 (en) * 1989-02-28 1990-09-05 Fabrica Espanola De Productos Quimicos Y Farmaceuticos, S.A. (Faes) New piperidine derivatives as antihistaminics
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
DE69026759D1 (de) * 1989-07-03 1996-06-05 Yoshitomi Pharmaceutical Benzazin-Verbindungen und deren pharmazeutische Verwendungen
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
MX9100513A (es) * 1990-08-06 1992-04-01 Smith Kline French Lab Compuestos
WO1992010454A1 (en) * 1990-12-04 1992-06-25 Allied-Signal Inc. Partially fluorinated alkanols having a tertiary structure
JPH05194406A (ja) * 1991-11-12 1993-08-03 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 新規アミド化合物

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998006720A1 (fr) * 1996-08-09 1998-02-19 Eisai Co., Ltd. Derives de benzopiperidine
US6518423B1 (en) 1996-08-09 2003-02-11 Eisai Co., Ltd. Benzopiperidine derivatives
JP2001500148A (ja) * 1996-09-11 2001-01-09 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー １―ブチル―４―ピペリジニルメチルアミンの製造
JP2005220126A (ja) * 1996-09-11 2005-08-18 Smithkline Beecham Plc １−ブチル−４−ピペリジニルメチルアミンの製造法
JP2002533337A (ja) * 1998-12-22 2002-10-08 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ 胃腸障害の処置のための４−（アミノメチル）−ピペリジンベンズアミド

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