JPH08502056A

JPH08502056A - ５−ｈｔ▲下４▼アンタゴニスト

Info

Publication number: JPH08502056A
Application number: JP6508839A
Authority: JP
Inventors: キング，フランシス・デイビッド; ガスター，ララミー・メアリー; ワイマン，ポール・エイドリアン; ジョイナー，グレアム・フランシス
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1992-09-29
Filing date: 1993-09-28
Publication date: 1996-03-05
Also published as: WO1994007859A1; CN1092766A; AU4830593A; MX9305947A; NZ256104A; EP0662959A1; CA2145746A1; US5696129A; KR950703530A

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−８）からなる式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用、ならびに胃腸障害、心臓系障害およびＣＮＳ障害の治療におけるその医薬としての使用。

Description

【発明の詳細な説明】５−ＨＴ₄アンタゴニスト本発明は薬理活性を有する新規化合物、その製法およびその医薬的使用に関する。ＥＰ−Ａ−４２９９８４（日清製粉）は、５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を記載する。ＧＢ１５５５６８２（チバ−ガイギ(Ciba-Geigy)）は一群の２−メトキシ−３−ピリジルアミドを記載する。ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（European Journal of Pharmacology)１４６（１９８８）、１８７−１８８、およびナウニンーシュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.) （１９８９）３４０：４０３−４１０は、現在、５−ＨＴ₄ レセプターと称される、非古典的５−ヒドロキシトリプタミンレセプターを、ならびに５−ＨＴ₃レセプターアンタゴニストでもあるＩＣＳ２０５−９３０がこのレセプターでアンタゴニストとして作用することについて記載する。ＷＯ９１／１６０４５（スミスクライン・アンド・フレンチ・ラボラトリーズ・リミテッド（SmithKline and French Laboratories Limited））は、不整脈および発作の治療にて心臓性５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストの使用を記載する。ＥＰ−Ａ−５０１３２２（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo GroupLim ited））は、５−ＨＴ₄アンタゴニスト活性を有するインドール誘導体を記載する。ＷＯ９３／０２６７７、ＷＯ９３／０３７２５、ＷＯ９３／０５０３８、ＷＯ９３／０５０４０およびＰＣＴ／ＧＢ９３／００５０６（スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー（SmithKline Beecham plc）は５ −ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する化合物を記載する。今回、さらに、ある種の新規な化合物が、５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト特性を有することが見いだされた。本明細書中で用いる場合、「治療」は、適宜、予防を包含する。従って、本発明は、式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−８）からなる式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹はＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、Ｃ_1-6アルキル、所望によりＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；およびＲ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノを意味する］；［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］；［式中、Ｒ₁はＯ（ＣＨ₂）sＸであり、ここに、ｓは１〜３、ＸはＳＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ₂またはＯＲ（ここに、ＲはＣ_1-6アルキルである）；Ｒ₂は水素、Ｃ_1-6アルキル、所望によりＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；およびＲ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノを意味する］；［式中、Ａ₁、Ａ₂およびＡ₃のうち１つはＮであり、他の２つはＣＨであり；Ｒ₁およびＲ₂は一緒になってＸ₁−（ＣＨ₂）_X−Ｘ₂であり、Ｘ₁−（ＣＨ₂）x− Ｘ₂およびそれらが結合する芳香族炭素原子が５〜７員環を形成し、ここにＸ₁およびＸ₂の一方はＯ、ＳまたはＣＨ₂であり、他方はＣＨ₂であって、ｘは１、２または３であるか；またはＲ₁およびＲ₂は一緒になってＸ₃−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｘ₃−（ＣＨ₂）₂−ＣＯまたはＸ₃−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ（ＯＲx）であり、ここにＸ₃はＯまたはＳであり、Ｒxは水素またはＣ_1-6アルキルであり；ここに、Ｒ₁／Ｒ₂環は、所望により、１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する］；［式中、ＡはＮ−Ａ−ＸがＮ−ＣＯ−Ｃ_1-3（不飽和または飽和）ポリメチレン−Ｘ（ここに、ＸはＯ、Ｓ、ＣＨ₂またはＮＲ（Ｒは水素またはＣ_1-6アルキル）である）であるような基であり；Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する］；［式中、Ａ₁、Ａ₂およびＡ₃のうち１つはＮであり、他の２つはＣＨであり；ＸはＯまたはＳ；Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノであり、他方は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₃は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］；［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨ、ＮまたはＮＲ（ここに、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキル）；Ａは炭素数２〜４の飽和または不飽和ポリメチレン鎖；Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する］；［式中、Ａは炭素数２〜４の飽和ポリメチレン鎖；Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する］；式（Ｉ−１）ないし（Ｉ〜８）中：ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：（式中、ｎ¹は０、１、２、３または４；ｎ²は０、１、２、３または４；ｎ³は２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０、１または２；Ｒ₅は水素、Ｃ_1-12アルキルまたはアラルキルであるか、またはＲ₅は（ＣＨ₂ ）z−Ｒ₁₀であり、ここにｚは２または３であって、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、ＣＯＮＲ₁₁Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂（ここに、Ｒ₁₁およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキル）であり；およびＲ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；およびＲ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）で示される基を意味する；で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。アルキルまたはアルキルを含有する基の例は、適宜、Ｃ₁、Ｃ₂、Ｃ₃、Ｃ₄、Ｃ₅ 、Ｃ₆、Ｃ₇、Ｃ₈、Ｃ₉、Ｃ₁₀、Ｃ₁₁またはＣ₁₂の分枝鎖、直鎖または環状アルキルを包含する。Ｃ_1-4アルキル基はメチル、エチル、ｎ−およびｉｓｏ−プロピル、ｎ−、ｉｓｏ−、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチルを包含する。環状アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルを包含する。アリールは、所望により、１またはそれ以上の、ハロ、Ｃ_1-6アルキルおよびＣ_1-6アルコキシより選択される置換基により置換されていてもよいフェニルおよびナフチルを包含する。ハロは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。式（Ｉ−１）中：Ｒ₁は、好ましくは、メトキシである。Ｒ₂は、好ましくは、アミノである。Ｒ₃は、好ましくは、ハロである。Ｒ₄は、好ましくは、水素である。式（Ｉ−２）中：Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、好ましくは、水素である。Ｒ₄は、しばしば、水素である。式（Ｉ−３）中：Ｒ₁について特に有用な基はメトキシエチルオキシである。Ｒ₂は、好ましくは、アミノである。Ｒ₃は、好ましくは、クロロのようなハロである。Ｒ₄は、好ましくは、水素である。式（Ｉ−４）中Ａ₁はＮであってもよく、Ａ₂およびＡ₃はＣＨであってもよい。Ｒ₁およびＲ₂はＯ−（ＣＨ₂）₃であってもよい。式（Ｉ−５）中：Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、好ましくは、水素である。Ｒ₄は、しばしば、水素である。式（Ｉ−６）中：Ｒ₁は、好ましくは、水素またはアミンである。Ｒ₂は、好ましくは、水素またはハロである。Ｒ₃は、好ましくは、水素またはハロである。式（Ｉ−７）中：Ｘは、しばしば、Ｏである。Ａについて有用な基は、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）r−ＣＨ₂−（ここにｒは０）１または２）であり；−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−であるか、またはＸがＣＨまたはＮである場合、Ａは−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ＝または −ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であってもよい。Ａの別の例は、後記実施例に記載されているものである。Ｒ₁およびＲ₂は、しばしば、水素であるか、またはＲ₁およびＲ₂はgem−ジメチルである。ｒは、しばしば、１である。Ｒ₃は、好ましくは、水素である。Ｒ₄は、好ましくは、水素またはフルオロのようなハロである。式（Ｉ−８）：Ａについて有用な基は、−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）r−ＣＨ−（ここに、ｒは０）１または２）である。Ｒ₁およびＲ₂は、しばしば、水素である。ｒは、しばしば、１である。Ｒ₃は、好ましくは、水素である。Ｒ₄は、好ましくは、水素またはフルオロのようなハロである。式（Ｉ）中のＹを含むアミド結合あるいはエステル結合についての適当なバイオアイソスターは、式（ｄ）：［式中、点線円は５員環のいずれかの位置にある一または二個の二重結合を示し；Ｈ、ＪおよびＩは、独立して、酸素、硫黄、窒素あるいは炭素を表す、ただし、Ｈ、ＪおよびＩのうち少なくとも一個は炭素以外の基であり；Ｕは窒素または炭素を表す］で示されるものである。（ｄ）の適当な例は、ＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp&Dohme Ltd.））のＸ、ＹおよびＺについて記載されているごとく、オキサジアゾール基のようなものである。Ｙは、好ましくは、ＯまたはＮＨである。Ｚが式（ａ）である場合であって、アザサイクルが窒素原子で結合している場合、ｎ¹は好ましくは２、３または４であり、アザサイクルがｑが２である場合の４−位のような炭素原子で結合している場合、ｎ¹は好ましく１である。Ｚが式（ｂ）である場合、ｎ²はエステルまたはアミド結合との間の炭素原子の数が炭素数２〜４であるような数が好ましい。ｐおよびｍについての適当な値は、ｐ＝ｍ＝１；ｐ＝０、ｍ＝１；ｐ＝１、ｍ＝２；ｐ＝２、ｍ＝１を包含する。Ｚが式（ｃ）である場合、ｎ³は、好ましくは、２、３または４である。Ｒ₈およびＲ₉は、好ましくは、共にアルキルであり、特にＲ₈およびＲ₉の一方はＣ₄またはそれ以上のアルキルである。特に有益なＺは、以下のものである：本発明はまた、側鎖（i）、（ii、（iii）、（iv）、（v）、（vi）または（v ii）を有する式（Ｉ）で示される新規化合物を提供する。さらなる態様にて、（ i）、（ii）または（iii）のピペリジン環はピロリジニルまたはアゼチジニルにより置換されていてもよく、および／または（i）または（ii）のＮ−置換基は、Ｃ₃またはそれ以上のアルキルまたは所望により置換されていてもよいベンジルにより置き換えられていてもよい。別の態様において、式（i）または（ii）のＮ−置換基は、式（Ｉ）においておよびＥＰ−Ａ−５０１３２２の具体例に関連して定義されているように（ＣＨ₂ ）nＲ⁴により置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される塩は塩酸、臭化水素酸、ホウ酸、リン酸、硫酸のごとき通常の酸ならびに酢酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、α−ケトグルタル酸、α− グリセロリン酸、およびグルコース−１−リン酸のごとき医薬上許容される有機酸との酸付加塩を包含する。医薬上許容される塩の例は、化合物Ｒx−Ｔにより４級化された化合物のごとき式（Ｉ）の化合物の第４級誘導体を包含する；ここにＲxはＣ_1-6アルキル、フェニル−Ｃ_1-6アルキルもしくはＣ_5-7シクロアルキルであり、Ｔは酸のアニオンに対応する基である。Ｒxの適当な例はメチル、エチルおよびｎ−およびｉｓｏ −プロピル；およびベンジルとフェネチルを包含する。Ｔの適当な例はクロリド、ブロミドおよびヨーダイドのようなハライドを包含する。医薬上許容される塩の例はまたＮ−オキシドのような内部塩を包含する。式（Ｉ）の化合物、その医薬上許容される塩（第４級誘導体およびＮ−オキシドを含む）はまた水和物のごとき医薬上許容される溶媒和物を形成し、それは、式（Ｉ）の化合物またはその塩が本明細書中で言及される場合には必ず含まれる。ＣＯ−Ｙがエステルまたはアミド結合である式（Ｉ）の化合物は、Ｚ基と適当な酸との慣用的カップリング操作により製造される。適当な方法は、ＧＢ２１２５３９８Ａ（サンド・リミテッド（Sandoz Limited））、ＧＢ１５９３１４６Ａ、ＥＰ−Ａ−３６２６９、ＥＰ−Ａ−２８９１７０およびＷＯ９２／０５１７４（ビーチャム・グループ・パブリック・リミテッド・カンパニー（BeechamG roup p.1.c.））に記載されているとおりである。ＣＯ−Ｙを複素環式バイオアイソスターと置き換える場合、適当な方法がＥＰ−Ａ−３２８２００（メルク・シャープ・アンド・ドーメ・リミテッド（Merck Sharp & Dohme Limited））にて記載されている。さらに、ＥＰ−Ａ−５０１３２２もまた言及している（グラクソ・グループ・リミテッド（Glaxo Group Limited））。本発明はまた、適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる式（Ｉ）の新規化合物の製法を提供する。一の方法は、酸誘導体（ここに、芳香族置換基は、式（Ｉ）の最終化合物にて要求されているとおりであるか、またはそれに変換可能な置換基である）を、Ｚまたはそれに変換可能な基を含有するアルコールまたはアミンと反応させ、その後必要ならば、安息香酸置換基および／またはＺを変換し、所望により医薬上許容される塩を形成することからなる。芳香族置換基における適当な変換の例は、水素をクロロに塩素化すること、ニトロをアミノに還元すること、脱臭素化のような脱ハロゲン化水素を包含する。しかしながら、通常、どのような操作もエステルまたはアミドカップリングの前に行われる。Ｚ含有基における適当な変換の例は、置換および／または脱保護によるＮ−置換基の慣用的修飾操作、または２−、３−または４−置換のピペリジニルが所望の最終化合物である場合、適当なピリジル誘導体の還元を包含する。本発明の化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストであって、それゆえ一般に胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療または予防の際に用いることができると考えられる。これらは過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、特にＩＢＳの下痢態様の治療の際に潜在的に有益であり、即ち、これらの化合物は５−ＨＴの、腸内神経細胞の活性化を介する腸管自動運動を刺激する能力を遮断する。ＩＢＳの動物実験においては、これは、都合よくは、排便の割合の減少として測定し得る。該化合物はまた、しばしば、ＩＢＳに付随する尿失禁の治療の際にも潜在的に有用である。該化合物は上部腸管自動運動に付随する障害のような他の胃腸障害において、また鎮吐薬として潜在的に有用である。特に、吐き気ならびに逆流性胃食道疾患および消化不良の胃徴候の治療にて潜在的に有用である。鎮吐活性は細胞毒性薬剤／放射線誘発の嘔吐の公知動物実験において測定される。心房細動および５−ＨＴと関連した他の不整脈を防止する特異的な心臓性５− ＨＴ₄レセプターアンタゴニストもまた発作の発生を引き下げることが期待される［適当な動物試験方法についての、エイ・ジェイ・カウマン（A.J.Kaumann）１９９０）ナウニン−シュミートベルクス・アーカイブズ・オブ・ファーマコロジー（Naumyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.）３４２、６１９−６２２を参照のこと］。不安解消活性は海馬を経て現れると考えられる［ドゥミス（Dumuis）ら、１９８８、モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）、３４、８８０−８８７］。活性は標準的動物実験である社会相互作用試験（social interactionte st）およびＸ−迷路試験（Ｘ-maze test）において測定できる。偏頭痛に苦しむ人は、しばしば、頭痛の現れに先立つ不安および感情的ストレスを経験する［サックス（Sachs）、１９８５、マイグレイン（Migraine）、パン・ブックス（Pan Books）、ロンドン（London）］。偏頭痛発作の間および４８時間以内には、サイクリックＡＭＰのレベルが脳脊髄液中でかなり増加することもまた観察されている［ウェルチ（Welch）ら、１９７６、ヘッデイク（Heada che）１６、１６０−１６７］。前兆期を含め、偏頭痛およびそれに付随したサイクリックＡＭＰのレベルの増加は５−ＨＴ₄レセプターの刺激に関連し、かくして５−ＨＴ₄アンタゴニストの投与は偏頭痛発作の緩和にて潜在的に有益である。他の問題のＣＮＳ障害は精神分裂病、パーキンソン病ならびにハンチントン舞踏病を包含する。本発明はまた式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩と医薬上許容される担体とからなる医薬組成物を提供するものである。このような組成物は混合により調製され、通常、経口、経鼻または経直腸のような腸内投与、あるいは非経口投与に適しており、それゆえ錠剤、カプセル剤、経口用液体調製物、散剤、顆粒剤、ロゼンジ、復元可能な散剤、経鼻用スプレー、坐薬、注射可能で注入可能な溶液もしくは懸濁液の形であってもよい。経口投与が可能な組成物が好ましい、というのはそれらは一般的使用に対して、より都合がよいからである。経口投与用錠剤およびカプセル剤は、通常、一単位の用量で提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、錠剤化剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、フレーバーおよび湿潤剤のような慣用賦形剤を含有する。錠剤は、当該分野でよく知られた方法（例えば、腸溶コーティング）に従って被覆されていてもよい。使用するのに適当な充填剤はセルロース、マンニトール、ラクトースおよび他の類似の薬剤を包含する。適当な崩壊剤はデンプン、ポリビニルポリピロリドンならびにデンプングリコール酸ナトリウムのごときデンプン誘導体を包含する。適当な滑沢剤は、例えば、ステアリン酸マグネシウムを包含する。医薬上許容される適当な湿潤剤はラウリル硫酸ナトリウムを包含する。経口用液体調製物は、例えば、水性または油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、またはエリキシルの形態であってもよく、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルを用いて復元する乾燥生成物として供給されてもよい。そのような液体調製物は懸濁化剤、例えばソルビトール、シロップ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用脂、乳化剤、例えばレシチン、−オレイン酸ソルビタン、またはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、例えば、扁桃油、分別ココナッツ油、およびグリセリン、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコールのエステルのごとき油性のエステル；保存剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルまたはプロピルあるいはソルビン酸、そして所望により通常のフレーバーまたは着色剤といった通常の添加物を含有させることがてきる。経口液体調製物は、通常、水性または油性の懸濁液、溶液、乳剤、シロップ、またはエリキシルの形態であるか、もしくは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元される乾燥生成物として供給される。そのような液体調製物は懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでもよい）、保存剤およびフレーバーまたは着色剤といった慣用的添加物を含有してもよい。経口用組成物は調合、充填または錠剤化の常套手段により調製し得る。繰り返し調合操作を用い、活性薬剤を、大量の充填剤を用いるこれらの組成物全体に分配させることができる。かかる操作は、勿論、当該分野で通常の操作である。非経口投与の場合、流状単位投与形は本発明の化合物および滅菌ビヒクルを含めて調製される。化合物は、ビヒクルおよび濃度に依存して、懸濁または溶解させることができる。非経口溶液は、通常、化合物をビヒクルに溶解し、適当なバイアルまたはアンプルに充填し密閉する前にフィルター滅菌することにより調製される。有利には、さらに局所麻酔薬、保存剤および緩衝剤のごときアジュバントをビヒクル中に溶解させる。安定性を増強するために、組成物をバイアルに充填し、減圧下で水を除去した後、該組成物を凍結させることができる。非経口用懸濁液は、化合物を溶解させる代わりにビヒクルに懸濁させ、滅菌ビヒクル中に懸濁させる前にエチレンオキシドに暴露して滅菌する以外は、実質的に同じ方法で調製される。有利には、界面活性剤あるいは湿潤剤を組成物に配合し、本発明の化合物の均一な分配を促進する。本発明はさらにヒトのごとき哺乳動物における過敏性腸症候群、消化不良、不整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治療もしくは予防方法であって、式（Ｉ）の化合物あるいはその医薬上許容される塩の有効量を投与することからなる方法を提供する。前記で述べた障害の治療に有効な量は本発明の化合物の相対的効力、治療されるべき障害の性質と重篤度、ならびに哺乳動物の体重に依存する。しかしながら、７０ｋｇの体重の大人に対する一単位の用量は、普通、本発明の化合物を０. ０５ないし１０００ｍｇ）例えば０.５ないし５００ｍｇ含有する。単位用量は１日あたり１回もしくは１回以上、例えば１日あたり２,３または４回、より一般には１日あたり１ないし３回、つまり約０.０００１ないし５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲で、より一般には０.０００２ないし２５ｍｇ／ｋｇ／日で投与できる。前記の用量の範囲において不都合な毒物学的効果は現れない。本発明はまた活性な治療物質として、特に、過敏性腸症候群、逆流性胃食道疾患、消化不良、不整脈および発作、不安および／または偏頭痛の治療に用いるための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。以下の実施例は式（Ｉ）の化合物の調製を例示し、以下の記載例は中間体の調製に関連する。式（Ｉ−１）の化合物および中間体は実施例および記載例１−１、２−１などにて製造され、式（Ｉ−２）の化合物は実施例および記載例１−２、２−２などにて調製される。式（Ｉ−３）ないし（Ｉ−８）の化合物についても同様である。ＹがＯであるいずれの調製化合物も、ＹがＮＨである対応化合物として供給され得ることは明らかである。記載例１−１６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸ａ）２,６−ジフルオロピリジン（１２ｇ）のイソプロパノール（４０ｍｌ）中溶液を、密封ボンベ中、水性アンモニア（ｄ＝０.８８）（２０ｍｌ）と１４０℃で３時間加熱した。冷却反応物をロータリーエバポレーターで濃縮し、生成物を酢酸エチル（１００ｍｌ）中に抽出させ、溶液を水性Ｎａ₂ＣＯ₃で洗浄し、乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）した。蒸発させて２−アミノ−６−フルオロピリジン（７.１ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：４.５９（ｓ,２Ｈ）、６.２０（ｄｄ,１Ｈ）、６.３１（ｄｄ,１Ｈ）、７. ５０（ｑ,１Ｈ）ｂ）２−アミノ−６−フルオロピリジン（４.２ｇ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中溶液を、０℃ないし室温で一夜、Ｅｔ₃Ｎ（８ｍｌ）およびピバロイルクロリド（５ｍｌ）で処理した。反応混合物を水（５０ｍｌ）、２Ｎ硫酸（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）した。溶媒を蒸発させて６−フルオロ−２−ピバロイルアミノピリジン（６ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１.３３（ｓ,９Ｈ）、６.６５（ｄｄ,１Ｈ）、７.７９（ｑ,１Ｈ）、７.９０（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.１１（ｄｄ,１Ｈ）ｃ）６−フルオロ−２−ピバロイルアミノピリジン（２ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却し、ＢuＬi（ヘキサン中１.６Ｍ、１５ｍｌ）を加え、反応物を０℃で２時間攪拌した。−７８℃に再び冷却後、クロロギ酸エチル（２ｍｌ）を加え、反応物を１時間にわたって室温までゆっくりと加温した。水（１０ｍｌ）を加え、生成物をＥt₂Ｏ（３×５０ｍｌ）に抽出し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）した。濃縮して油を得、それをペトロールでトリチュレートして固体の、異性体２−ピバロイルアミノ−６−フルオロピリジン−３−カルボキシラートを得た（¹ＨＮＭＲ［ＣＤＣｌ₃］δ １.３６（ｓ,９Ｈ）、１.４３（ｓ,３Ｈ）、４.４１（ｑ,２Ｈ）、６.６４（ｄｄ,１Ｈ）、８.４５（ｔ,１Ｈ）、１１.３４（ｂｒｓ,１Ｈ））。母液を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Ｓi Ｏ₂、ペトロール〜５％Ｅt₂Ｏ／ペトロール）により精製し、２−フルオロ−６ −ピバロイルアミノピリジン−３−カルボン酸エチル（１.２ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：１.３３（ｓ,９Ｈ）、１.４１（ｔ,３Ｈ）、４.４０（ｑ,２Ｈ）、８.０７（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.２０（ｄｄ,１Ｈ）、８.４０（ｔ,１Ｈ）ｄ）６−ピバロイルアミノ−２−フルオロピリジン−３−カルボン酸メチル（２.１ｇ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中溶液をＫＯＢｕ−ｔ（２.６ｇ）と一緒に２時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、水性ＮaＨＣＯ₃（５０ｍｌ）を加えた。固体生成物、６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルを収集して乾燥した（１.４ｇ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：３.８２（ｓ,３Ｈ）、３.９６（ｓ,３Ｈ）、４.７８（ｂｒｓ,２Ｈ）、６. ０６（ｄ,１Ｈ）、８.０１（ｄ,１Ｈ）ｅ）６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル（０.４ｇ）の酢酸（１０ｍｌ）中溶液を、室温で３時間、Ｃl₂（０.１９ｇ）のＨＯＡc（４ｍｌ）中溶液で処理した。該ＡcＯＨをロータリーエバポレーターで除去し、残渣を水性ＮaＨＣＯ₃（５０ｍｌ）で処理し、生成物をＥtＯＡc（１００ｍｌ）に抽出した。蒸発に付し、６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３− カルボン酸メチル（０.３２ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：３.８１（ｓ,３Ｈ）、３.９４（ｓ,３Ｈ）、５.２６（ｂｒｓ,２Ｈ）、８. ０５（ｓ,１Ｈ）ｆ）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチル（０.３２ｇ）のＭｅＯＨ（５ｍｌ）中溶液を、２.５ＮＮaＯＨ（０.６ｍｌ）およびＨ₂Ｏ（５ｍｌ）で処理し、ＴＬＣが反応の完了を示すまで、反応物を室温で攪拌した。ロータリーエバポレーターによりＭｅＯＨを除去し、残渣を、５ＮＨＣｌで注意して酸性化して標記化合物を得、それを収集し、乾燥した（０. １５ｇ）。¹ ＨＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ） δ：３.８２（ｓ,３Ｈ）、７.０８（ｂｒｓ,２Ｈ）、７.８８（ｓ,１Ｈ）、１２ .１０（ｂｒｓ,１Ｈ）記載例２−１６−アミノ−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸ａ）ジイソプロピルアミン（９.８ｍｌ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中攪拌溶液を−６０℃に冷却し、ＭeＬi溶液（ＬiＢr複合体、Ｅt₂Ｏ中１.５Ｍ、４５ｍｌ）を１分間にわたって加え、反応物を０℃で１０分間攪拌した。該反応物を −６０℃に再び冷却し、２,６−ジフルオロピリジン（６.５ｍｌ）を一度に加え、該反応物を−６０℃以下で１時間攪拌し、その後に沈殿物が形成した。ついで、該混合物を液体窒素で−８０℃に冷却し、内部温度を−８０℃以下に維持しながら、ジ−ｔ−ブチルジカーボナート（１５ｇ）の乾燥Ｅt₂Ｏ（１０ｍｌ）中溶液をできるだけ速く加えた。添加完了後、反応物を−７０℃以下に０.５時間攪拌し、その時までにすべての固体は溶解した。該混合物を氷／水中に注ぎ、生成物をペトロール／エーテル（１：１）（３００ｍｌ）に抽出した。有機抽出物を１ＭＮaＯＨ、水、１ＭＨ₂ＳＯ₄（各々、１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄ ）した。該溶液をシリカ（約５０ｍｌ）床を介して濾過し、赤色物質を除去した。該シリカをさらなる量（５００ｍｌ）のペトロール／エーテル（１：１）で洗浄し、すべての生成物を収集した。合した抽出液をロータリーエバポレーターに付して粗生成物１２.７ｇを得、さらに精製することなく用いた。該粗生成物をＥtＯＨ（２００ｍｌ）に溶かし、０.８８アンモニア（５０ｍｌ）を加えた。室温で一夜放置した後、反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を水（１００ｍｌ）で処理し、生成物をＣＨＣｌ₃（２×２００ｍｌ）に抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。抽出物をセライト（１００ｍｌ）を介して濾過し、まずＣＨＣｌ₃で溶出して２−アミノ異性体を収集し、ついでＣＨＣｌ₃：ＥtＯＡc（３：２）で溶出して６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−カルボン酸tert−ブチル（４.６ｇ、３０％）を収集した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１₃）２５０ＭＨｚ δ：８.０（ｔ,１Ｈ）、６.３２（ｄ,１Ｈ）、５.５９（ｂｒｓ,２Ｈ）、１.５９（ｓ,９Ｈ）ｂ）ＥtＯＨ（２５ｍｌ）中６−アミノ−２−フルオロピリジン−３−カルボン酸tert−ブチル（０.７ｇ、０.００３３モル）を、カリウムtert−ブトキシド（０.３９ｇ、０.００３５モル）で処理し、該混合物を還流下で一夜加熱した。室温に冷却後、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液を加え、沈殿固体を濾過により収集し、真空下で乾燥し、６−アミノ−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸tert−ブチル（０.６ｇ）を得た。 1ＨＮＭＲ（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２５０ＭＨz δ：７.７２（ｄ,１Ｈ）、６.６１（ｓ,２Ｈ）、５.９９（ｄ,１Ｈ）、４.２４（ｑ,２Ｈ）、１.４７（ｓ,９Ｈ）、１.２９（ｔ,３Ｈ）ｃ）６−アミノ−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸tert−ブチル（０．６ｇ）０.００２７モル）を氷ＡｃＯＨ（１０ｍｌ）に溶かし、塩素のＡcＯＨ溶液（Ｃｌ₂（５.３ｇ）のＡcＯＨ（１００ｍｌ）中溶液４ｍｌ、０.００３モル）を加え、反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＣＨＣｌ₃に溶かし、飽和ＮaＨＣＯ₃溶液で洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて暗色油（０.３３ｇ）を得た。該油をトリフルオロ酢酸（２０ｍｌ）に溶かし、該溶液を室温で３時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＣＨＣｌ₃に溶かし、飽和ＮaＨＣＯ3溶液で２回洗浄し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、蒸発乾固させた。標記化合物を淡色油として単離した（０.２ｇ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２５０ＭＨz δ：８.２１（ｓ,１Ｈ）、７.２７（ｓ,１Ｈ）、５.４０−５.２４（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.５５（ｑ,２Ｈ）、１.４８（ｔ,３Ｈ）記載例３−１６−アミノ−５−クロロ−２−プロポキシピリジン−３−カルボン酸前記記載例２−１の方法と同様にして製造した。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２５０ＭＨz δ：８.２２（ｓ,１Ｈ）、７.２８（ｓ,１Ｈ）、５.４９−５.２０（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.４５（ｔ,２Ｈ）、１.９２−１.６６（ｍ,２Ｈ）、１.０２（ｔ,３Ｈ）実施例１−１［Ｒ₁＝ＣＨ₃Ｏ、Ｒ₂ＮＨ₂、Ｒ₃＝Ｃｌ、Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（iii）］６− アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸１−ピペリジニルエチル６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（０.１ｇ）およびビスカルボニルジイミダゾール（０.０８ｇ）のＣＨ₃ＣＮ（５ｍｌ）中懸濁液を１時間４０℃に加熱して溶液を得た。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に再び溶かした。これを、０℃で（２−ヒドロキシエチル）ピペリジンのリチウム塩（アルコール０.０９ｇと１.６Ｍｎ−ＢuＬi０. ４３ｍｌより製造）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。室温で３時間攪拌した後、溶媒をロータリーエバポレーターにより除去し、残渣を過剰の冷却０.５ＮＮaＯＨ溶液で処理し、生成物をＥtＯＡc（３×５０ｍｌ）に抽出した。乾燥（Ｋ₂ＣＯ₃）抽出物を濾過し、濃縮し、残渣をＥtＯＡc／ペトロールから再結晶し、標記化合物を得た（７７ｍｇ）。融点１２２−１２４℃。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）２５０ＭＨz δ：８.０４（ｓ,１Ｈ）、５.２２（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.３９（ｔ,２Ｈ）、３. ９４（ｓ,３Ｈ）、２.７１（ｔ,２Ｈ）、２.５５−２.４３（ｍ,４Ｈ）、１.５８−１.５２（ｍ,４Ｈ）、１.５０−１.４７（ｍ,２Ｈ）実施例２−１［Ｒ₁＝ＣＨ₃Ｏ、Ｒ₂＝ＮＨ₂、Ｒ₃＝Ｃ1、Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］６− アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸（１−ブチル−４ −ピペリジニル）メチル・シュウ酸塩標記化合物を実施例１−１と同様の方法にて製造した。融点１９３−１９４℃ ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）２５ＯＭＨz δ：７.９２（ｓ,１Ｈ）、６.４７（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.１０（ｄ,２Ｈ）、３. ９１（ｓ,３Ｈ）、３.６２−３.４８（ｍ,２Ｈ）、３.０５−２.７４（ｍ,４Ｈ）、２.１５−１.６０（ｍ,７Ｈ）、１.３５（sex，２Ｈ）、０.９５（ｔ,３Ｈ）実施例３−１［Ｒ₁＝Ｃ₂Ｈ₅Ｏ、Ｒ₂＝ＮＨ₂、Ｒ₃＝Ｃl、Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］６− アミノ−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸（１−ブチル−４ −ピペリジニル）メチル・シュウ酸塩６−アミノ−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボン酸（０.２ｇ）０.００１モル）のＭｅＣＮ（１０ｍｌ）中溶液を１,１−カルボニルジイミダゾール（０.１６ｇ、０.００１モル）で処理し、得られた溶液を室温で２時間攪拌し、その後、溶媒を減圧下で除去した。１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（０.１７ｇ、０.００１モル）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、１.５Ｍメチルリチウム（０.６６ｍｌ、０.００１モル）を滴下した。混合物を室温で１０分間攪拌した。イミダゾールを乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶かし、その溶液を滴下した。該混合物を室温で６５時間攪拌した。水を添加し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をＣＨＣｌ₃溶かし、水洗し、乾燥（ＭgＳＯ₄）し、減圧下で蒸発させて淡色油を得た。これを、ＳiＯ₂上、ＣＨＣｌ₃ ＥtＯＨで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、淡色油として標記化合物（０.０４３ｇ）を得、それをシュウ酸塩に変えた。ＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）２５０ＭＨz δ：７.８７（ｓ,１Ｈ）、７.１２（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.３０（ｄ,２Ｈ）、４. ０１（ｄ,２Ｈ）、３.５２−３.３０（ｂｒｄ,２Ｈ）、３.０６−２.７２（ｍ, ４Ｈ）、２.００−１.８０（ｂｒｄ,２Ｈ）、１.７１−１.４２（ｍ,４Ｈ）、１ .３７−１.１９（ｍ，５Ｈ）、０.９５（ｔ,３Ｈ）実施例４−１［Ｒ₁＝Ｃ₃Ｈ₇Ｏ、Ｒ₂＝ＮＨ₂、Ｒ₃＝Ｃ₁、Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］６− アミノ−５−クロロ−２−プロポキシピリジン−３−カルボン酸（１−ブチル− ４−ピペリジニル）メチル・シュウ酸塩標記化合物を実施例３−１の同様の方法にて製造した。 ¹ＨＮＭＲ（ｄ⁶−ＤＭＳＯ）２５０ＭＨz δ：７.８８（ｓ,１Ｈ）、７.１５（ｓ,２Ｈ）、４.１９（ｔ,２Ｈ）、４.０９ −３.９５（ｍ,２Ｈ）、３.５０ー３.３３（ｍ,２Ｈ）、３.０３−２.７５（ｍ, ４Ｈ）、２.０４−１.４０（ｍ,９Ｈ）、１.３８−１.２０（ｍ, ２Ｈ）、０.９６（ｔ,３Ｈ）、０.９０（ｔ,３Ｈ）記載例１−２７−アザインドール−３−カルボン酸エム・エム・ロビンソンおよびビー・エル・ロビンソン（M.M.Robinsonおよび B.L.Robinson）、ＪＡＣＳ７８（１９５６），１２４７に記載の操作に従って、７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（エム・エム・ロビンソン＆ビー・エル・ロビンソン、ＪＡＣＳ７７（１９５５），４５７）（１.０ｇ、６.８４ミリモル）を標記化合物に変えた（３５８ｍｇ、３２％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃） δ１２.４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２.２３ｂｒ（ｓ,１Ｈ）、８.４−８.２（ｍ,２Ｈ）、８.１３（ｓ,１Ｈ）、７.２８−７.１５（ｍ,１Ｈ）実施例１−２［Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃、Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］７−アザインドール−３−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル７−アザインドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０.６１７ミリモル）を窒素下、塩化チオニル（８ｍｌ）中に４時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗酸クロリドを得た。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１.５Ｍ、０.４ｍｌ）を、窒素雰囲気下、１−ブチル−４−ピペリジンーメタノール（０.１１０ｇ、０.６４３ｇ）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に滴下した。攪拌を１０分間続けた。該酸クロリドの乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を加え、攪拌を一夜続けた。水を加え、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、濾過して濃縮した。残渣を、シリカ上、溶出液としてクロロホルムおよびメタノールを用いてクロマトグラフィーに付し、黄色固体として標記化合物を得た（６９ｍｇ、３５％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣｌ₃） δ：１２.０９（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.４８（ｄ,１Ｈ）、８.４２（ｄ,１Ｈ）、８ .１５（ｓ,１Ｈ）、７.３５−７.２（ｍ,１Ｈ）、４.２５（ｄ,２Ｈ）、３.０８（ｄ,２Ｈ）、２.４０（ｔ,２Ｈ）、２.０５（ｔ,２Ｈ）、１.９５−１.７７（ｍ,３Ｈ）、１.６−１.２（ｍ,６Ｈ）、０.９４（ｔ,３Ｈ）記載例１−３６−アミノ−５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸この化合物を記載例２−１の化合物と同様の方法にて製造した。¹ ＨＮＭＲ（ｄ⁶ＤＭＳＯ）２５０ＭＨz δ：７.８５（ｓ, １Ｈ）、７.０５（ｂｒｓ,２Ｈ）、４.３５（ｔ,２Ｈ）、３. ６４（ｔ,２Ｈ）、３.３（ｓ,３Ｈ）実施例１−３［Ｒ₁＝ＣＨ₃ＯＣ₂Ｈ₅Ｏ、Ｒ₂＝ＮＨ₂、Ｒ₃＝Ｃ１、Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］６−アミノ−５−クロロ−２−（２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル標記化合物を実施例３−１に記載の方法と同様の方法にて製造した。¹ ＨＮＭＲ（遊離塩基）（ＣＤＣｌ₃）２５０ＭＨz δ：８.０５（ｓ,１Ｈ）、５.１４（ｓ,２Ｈ）、４.４５（ｔ, ２Ｈ）、４.１０（ｄ,２Ｈ）、３．７５（ｔ,２Ｈ）、３.４５（ｓ,３Ｈ）、３.１２−２.９５（ｍ,２Ｈ）、２.４９−２.３２（ｍ,２Ｈ）、２.１１−１.９５（ｍ,２Ｈ）、１. ９−１.７（ｍ,３Ｈ）、１. ６２−１.２（ｍ,６Ｈ）、０.９２（ｔ,３Ｈ）実施例１−４［Ａ₁＝Ｎ、Ａ₂，Ａ₃＝ＣＨ；Ｒ₁，Ｒ₂＝Ｏ−（ＣＨ₂）₃、Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］２Ｈ−３,４−ジヒドロピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル標記化合物を２Ｈ−３,４−ジヒドロピラノ［２,３−ｃ］ピリジン−５−カルボン酸とリチウム（１−ブチルピペリジン−４−イル）メトキシドより、イミダゾリトを介して製造する。実施例２−４［Ａ₂＝Ｎ、Ａ₁，Ａ₃＝ＣＨ；Ｒ₁，Ｒ₂＝Ｏ−（ＣＨ₂）₃、Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］２Ｈ−３,４−ジヒドロピラノ［３,２−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル標記化合物を２Ｈ−３,４−ジヒドロピラノ［３,２−ｃ］ピリジン−８−カルボン酸およびリチウム（１−ブチルピペリジン−４−イル）メトキシドより、イミダゾリドを介して製造する。実施例３−４［Ａ₃＝Ｎ、Ａ₁，Ａ₂＝ＣＨ；Ｒ₁，Ｒ₂＝Ｏ−（ＣＨ₂）₃、Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］２Ｈ−３,４−ジヒドロピラノ［３,２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル標記化合物を２Ｈ−３,４−ジヒドロピラノ［３,２−ｂ］ピリジン−８−カルボン酸およびリチウム（１−ブチルピペリジン−４−イル）メトキシドより、イミダゾリドを介して製造する。実施例１−５［Ｘ＝Ｏ、Ａ＝ＣＯ−（ＣＨ₂）₂−、Ｒ₁−Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］２,３−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−［１,３］オキサジノ［３,２−ａ］インドールカルボン酸１０−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル標記化合物をリチウム（１−ブチルピペリジン−４−イル）メトキシドの反応によりイミダゾリドを介して２,３−ジヒドロ−４−オキソ−４Ｈ−［１,３］オキサジノインドール［３,２−ａ］インドール−１０−カルボン酸より製造する。実施例２−５［Ｘ＝ＮＨ、Ａ＝ＣＯ−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−、Ｒ₁−Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］２−メチル−１Ｈ−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１,２−ａ］インドール−１０−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル標記化合物を実施例１−８に記載の方法に従って、２−メチル−１Ｈ−４−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１,２−ａ］インドール−１０−カルボン酸メチル（イアン・ティー・ホルベス（Ian T.Forbes）ら、ジャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエティー・パーキン・トランザクション１（J.Chem.Soc.Perkin Trans．１）２７５−２８１）より製造する。記載例１−６２−メチルフラノ［２,３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ａ）２−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン（１０ｇ）の乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中溶液を１当量の水素化ナトリウム（油中８０％）（１.７２ｇ）で処理し、窒素下室温で０．７５時間攪拌した。臭化プロパルギル（トルエン中８０％）（１９．２ｍｌ）を加え、８８時間加熱還流した。冷却後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を５％水性ＮａＯＨとＥtＯＡcの間に分配した。有機層を除去し、乾燥（Ｎa₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して淡黄色ガムを得た。これを溶出液としてジクロロメタンを用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、灰白色固体として２−ブロモ−３−プロパルギルオキシピリジンを得た（６ｇ）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨz（ＣＤＣｌ₃） δ：８.０５（ｄ，１Ｈ）、７.３５（ｄ，１Ｈ）、７.３−７.２（ｍ,１Ｈ）、４.８１（ｄ,２Ｈ）、２.５９（ｔ，１Ｈ）ｂ）２−ブロモ−３−プロパルギルオキシピリジン（９.４ｇ）を、窒素下、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中にて６４時間加熱還流した。ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣を溶出液としてジクロロメタンを用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製して黄褐色固体の７−ブロモ−２−メチルフラノ［２ ,３−ｃ］ピリジンを得た（４.３ｇ、４６％）。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨz（ＣＤＣｌ₃） δ：８.１２（ｄ,１Ｈ）、７.３９（ｄ,１Ｈ）、６.５０（ｓ,１Ｈ）、２.５６（ｓ,３Ｈ）ｃ）窒素雰囲気下、７−ブロモ−２−メチルフラノ［２,３−ｃ］ピリジン（１. ７６ｇ）の乾燥ジエチルエーテル（４５ｍｌ）中溶液を−７８℃に冷却し、ｎ− ブチルリチウム（トルエン中１.６Ｍ）（５.８ｍｌ）で処理した。２時間攪拌した後、反応混合物を固形二酸化炭素ペレットとジエチルエーテル（５ｍｌ）の混合物上に注いだ。室温に加温した後、減圧下で溶媒を除去した。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、淡桃色粉末として標記化合物（１.４５ｇ）を得た。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨz（ＤＭＳＯ） δ：８.１５（ｄ,１Ｈ）、７.６０（ｄ,１Ｈ）、６.７０（ｓ,１Ｈ）、２.５１（ｓ，３Ｈ）実施例１−６［Ａ₁＝Ｎ、Ａ₂／Ａ₃＝ＣＨ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ₁／Ｒ₂＝Ｈ、Ｒ₃＝２− ＣＨ₃、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］２−メチルフラノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（１−ブチル−４− ピペリジニル）メチル２−メチルフラノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸（４００ｍｇ）の乾燥ジクロロメタン（１２ｍｌ）中溶液を塩化オキサリル（０.３２ｍｌ）およびＤＭＦ（２滴）で処理した。該混合物を室温で２時間攪拌し、ついで溶媒を減圧下で除去し、残渣を減圧下で乾燥して粗酸クロリドを得た。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１.５Ｍ、１.６６ｍｌ）を１−ブチル− ４−ピペリジンメタノール（３８６ｍｇ）の乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）中冷却溶液に滴下した。攪拌を１０分間続けた。前記の酸クロリドの乾燥ＴＨＦ（２０ｍｌ）中溶液を添加し、反応混合物を室温で一夜攪拌した。減圧下、溶媒を除去し、残渣を水とジクロロメタンの間に分配した。有機層を除去し、残渣をシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製し無色ガムを得た。これを塩酸塩に変えた；８４ｍｇ、融点１７８−１８０℃¹ ＨＮＭＲ２００ＭＨz（ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：８.５（ｄ,１Ｈ）、７.６１（ｄ,１Ｈ）、６.５（ｓ,１Ｈ）、４.３８（ｄ, ２Ｈ）、３.０（ｄ,２Ｈ）、２.６（ｓ，３Ｈ）、２.４２−２.２８（ｍ,２Ｈ）、２.１−１.８（ｍ,５Ｈ）、１.６５−１.１５（ｍ,６Ｈ）、０.９２（ｔ,３Ｈ）記載例１−７７−アザインドール−３−カルボン酸エム・エム・ロビンソンおよびビー・エル・ロビンソン（M.M.Robinsonおよび B.L.Robinson）、ＪＡＣＳ７８（１９５６），１２４７に記載の操作に従って、７−アザインドール−３−カルボキシアルデヒド（エム・エム・ロビンソン＆ビー・エル・ロビンソン、ＪＡＣＳ７７（１９５５），４５７）（１.０ｇ、６.８４ミリモル）を標記化合物に変えた（３５８ｍｇ、３２％）。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤ₃ＳＯＣＤ₃） δ１２.４（ｂｒｓ，１Ｈ）、１２.２３ｂｒ（ｓ,１Ｈ）、８.４−８.２（ｍ,２Ｈ）、８.１３（ｓ，１Ｈ）、７.２８−７.１５（ｍ，１Ｈ）実施例１−７［Ｘ＝Ｏ、Ａ＝（ＣＨ₂）₃、Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃，Ｒ₄＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２',３':６,７］ピロ一ロ［２,１−ｂ］オキサジン−１０−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル・塩酸塩ａ）７−アザインドール−３−カルボン酸（１００ｍｇ、０.６１７ミリモル）を、窒素下、４時間、塩化チオニル（８ｍｌ）中にて攪拌した。減圧下、溶媒を除去して粗酸クロリドを得た。メチルリチウム（ジエチルエーテル中１.５Ｍ、０.４ｍｌ）を、窒素雰囲気下、１−ブチル−４−ピペリジンメタノール（０.１１０ｇ）０.４３ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中冷却（０℃）溶液に滴下した。攪拌を１０分間続けた。該酸クロリドの乾燥ＴＨＦ（１０ｍ１）中溶液を加え、攪拌を一夜続けた。水を加え、溶媒を減圧下で濃縮した。残渣をクロロホルムと水の間に分配した。有機相を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、濾過して濃縮した。残渣を溶出液としてクロロホルムおよびメタノールを用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付し、黄色固体として７−アザインドール−３−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル（６９ｍｇ、３５％）を得た。¹ ＨＮＭＲ（２５０ＭＨz，ＣＤＣｌ₃） δ：１２.０９（ｂｒｓ,１Ｈ）、８.４８（ｄ,１Ｈ）、８.４２（ｄ,１Ｈ）、８ .１５（ｓ,１Ｈ）、７.３５−７.２（ｍ,１Ｈ）、４.２５（ｄ,２Ｈ）、３.０８（ｄ,２Ｈ）、２.４０（ｔ,２Ｈ）、２.０５（ｔ,２Ｈ）、１.９５−１.７７（ｍ,３Ｈ）、１.６−１.２（ｍ,６Ｈ）、０.９４（ｔ,３Ｈ）ｂ）窒素雰囲気下、７−アザインドール−３−カルボン酸（１−ブチル−４− ピペリジニル）メチル（２１３ｍｇ、０.６７ミリモル）のＣＨＣｌ₃（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液に、３−ブロモプロパノール（０.１２ｍｌ、１.３ミリモル）を加え、この混合物を５分間にわたってＮ−クロロスクシンイミド（９９ｍｇ、０ .７４ミリモル）で少しずつ処理した。２.５時間後、エーテル性ＨＣｌ（１Ｍ、０.０７ｍｌ、０.０７ミリモル）を加え、攪拌を一夜続け、ついで反応混合物を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液で塩基性化し、ＣＨＣｌ₃で抽出した。該抽出液を乾燥し、濃縮して褐色油を得、それをアセトン（１０ｍｌ）に溶かし、無水Ｋ₂ＣＯ₃（２００ｍｇ、１.４ミリモル）で処理し、室温で１８時間攪拌した。該混合物を減圧下で蒸発させて油を得、それを溶出液としてＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨを用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーに付して精製した。該生成物を塩酸塩に変えた；１３ｍｇ、融点１６８−１７０℃。¹ ＨＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ₃）（遊離塩基） δ：８.２２−８.１（ｍ,２Ｈ）、７.２−７.１２（ｍ,１Ｈ）、４.６１（ｔ,２Ｈ）、４.３８−４.１５（ｍ,４Ｈ）、３.２５−３.０（ｍ,２Ｈ）、２.６−１. １（ｍ,１５Ｈ）、０.９２（ｔ,３Ｈ）記載例１−８３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｂ］インドリジン−１０−カルボン酸エチルａ）２−ピリジル酢酸エチル（６.０ｇ、０.０３６モル）およびブロモ酢酸エチル（４.４ｍｌ、０.０３８モル）の混合物を、室温で７２時間放置し、その間に生成物が徐々に晶出した。該混合物をアセトン（８０ｍｌ）で処理し、未反応出発物質を溶かし、ついで濾過した。収集した固体を減圧下で乾燥し、ベージュ色固体として１,２−ジ−［（エトキシカルボニル）メチル］ピリジニウムブロミドを得た（３.５３ｇ、３０％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：９.７７（ｄ,１Ｈ）、８.６１（ｄｄ,１Ｈ）、８.２７（ｄ,１Ｈ）、８.０８（ｄｄ,１Ｈ）、６.１３（ｓ,２Ｈ）、４.５０（ｓ,２Ｈ）、４.３０（ｑ,２Ｈ）、４.２１（ｑ,２Ｈ）、１.３３（ｔ,３Ｈ）、１.２８（ｔ,３Ｈ）ｂ）１,２−ジ−［（エトキシカルボニル）メチル］ピリジニウムブロミド（１.５ｇ、０.００４５モル）および１,３−ジブロモプロパン（０.４５ｍｌ、０ .００４５モル）のエタノール（１０ｍｌ）中溶液を、５℃で５分間にわたって水酸化カリウム（０.７５ｇ、０.０１３４モル）のエタノール（１５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。ついで、該混合物を室温まで加温し、２０時間攪拌した。反応混合物を水（１５０ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して褐色油を得た。これをエーテルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、黄色油として標記化合物を得た。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８.１１（ｄ,１Ｈ）、７.６６（ｄ,１Ｈ）、７.０３（ｄｄ,１Ｈ）、６.７４（ｄｄ,１Ｈ）、４.３９（ｑ,２Ｈ）、４.３３（ｔ,２Ｈ）、２.７６（ｔ,２Ｈ）、２.１０−２.２５（ｍ,２Ｈ）、１.４２（ｔ,３Ｈ）記載例２−８（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタノールイソニペコチン酸エチル（１０２ｇ、０.６５モル）および１−ブロモブタン（７２ｍｌ、０.６７モル）のエタノール（１.２Ｌ）中混合物を無水炭酸カリウム（１８０ｍｇ、１.３モル）で処理し、２時間加熱還流した。該混合物を冷却し、ついで珪藻土を介して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して黄色油を得、それをエーテル（３００ｍｌ）に溶かし、窒素下、０℃にて水素化アルミニウムリチウム（５０ｇ、１.３モル）のエーテル（５００ｍｌ）中攪拌懸濁液に２０分間にわたって滴下した。該混合物を室温で１８時間攪拌し、ついで０℃に冷却し、水（５０ｍｌ）、１０％ＮａＯＨ溶液（５０ｍｌ）および水（１５０ｍｌ）で処理した。該混合物を珪藻土を介して濾過し、その濾液を減圧下で濃縮して淡黄色油を得、それを蒸留して無色油として標記化合物を得た（８８.５ｇ、８０％）：沸点１０２−１０８℃（０.１ｍｍＨｇ）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣl₃） δ：３.４８（ｄ,２Ｈ）、２.８８−３.０３（ｍ,２Ｈ）、２.２５−２.３８（ｍ,２Ｈ）、２.１０（ｂｒｓ,１Ｈ）、１.６６−２.００（ｍ,４Ｈ）、１.１７ −１.６０（ｍ,７Ｈ）、０.９０（ｔ,３Ｈ）実施例１−８［Ａ₁＝Ｎ、Ａ₂，Ａ₃＝ＣＨ、Ｘ＝Ｏ；Ｒ₁，Ｒ₂，Ｒ₃＝Ｈ、Ｙ＝Ｏ、Ｚ＝（ｉ）］３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｂ］インドリジン−１０−カルボン酸（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチルアルゴン下、５℃で、（１−ブチル−４−ピペリジニル）メタノール（１２５ｍｇ、０.７２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中攪拌溶液を、エーテル中１. ５Ｍメチルリチウム（０.３５ｍｌ、０.５０ミリモル）で処理した。１０分後、３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２,３−ｂ］インドリジン−１０−カルボン酸エチル（５５ｍｇ、０.２２ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）中溶液を加え、その混合物を３時間加熱還流した。ついで、該混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃溶液（１０ｍｌ）で処理し、酢酸エチル（２×４０ｍｌ）で抽出した。合した抽出液を乾燥（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、減圧下で濃縮して黄色油を得、それを３％メタノール／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡桃色油として標記化合物を得た（６５ｍｇ、７８％）。¹ ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃） δ：８.０８（ｄ,１Ｈ）、７.６８（ｄ,１Ｈ）、７.０５（ｄｄ,１Ｈ）、６.７７（ｄｄ,１Ｈ）、４.３３（ｔ,２Ｈ）、４.２２（ｄ,２Ｈ）、２.９４−３.１０（ｂｄ,２Ｈ）、２.７７（ｔ,２Ｈ）、２.３０−２.４５（ｍ,２Ｈ）、２.１０−２.２５（ｍ,２Ｈ）、１.７７−２.０７（ｍ,５Ｈ）、１.２２−１.６２（ｍ,６Ｈ）、０.９３（ｔ,３Ｈ）５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性１）モルモット結腸体重２５０ないし４００ｇの、雄のモルモットを用いる。縦長の約３ｃｍ長の筋肉−腸筋神経叢調製物を、結腸の末端部分より得る。これらをＯ₂中５％ＣＯ₂ で通気し、３７℃に維持したクレブズ（Krebs）溶液を含む単離された組織浴（t issue bath）中、０.５ｇ負荷の下に吊るす。すべての実験において、該クレブズ溶液はまた１０^-7Ｍのメチオセピンと１０^-6Ｍのグラニセトロンを含有し、５ −ＨＴ₁、５−ＨＴ₂および５−ＨＴ₃レセプターにおける効果を遮断する。３０秒の接触時間と１５分の投薬の周期を用いて、５−ＨＴについての簡単な濃度−応答曲線を作成した後、筋肉の収縮が最大の約４０ないし７０％になるように５−ＨＴの濃度を選択する（約１０^-9Ｍ）。該組織を、交互に１５分毎にこの濃度の５−ＨＴ、次いでほぼ同じ有効濃度のニコチンレセプターの剌激剤であるジメチルフェニルピペラジニウム（ＤＭＰＰ）で処理する。５−ＨＴおよびＤＭＰＰの双方に対する応答がコンシステンシーとなった後、次いで高濃度の推定５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストを浸漬溶液（bathing solution）に添加する。次いで、この化合物の効力を５−ＨＴまたはＤＭＰＰによって引き起こされる収縮の減少％として測定する。このデータより、収縮を５０％まで引き下げるアンタゴニストの−log濃度として定義される、ｐＩＣ₅₀値を測定する。５−ＨＴに対する応答を引き下げるが、ＤＭＰＰに対する応答を引き下げない化合物は５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして働くと考えられる。化合物は、一般に、少なくとも７のｐＩＣ₅₀を有した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩＣ０７Ｄ 471/04 １０４ 7602−4Ｃ 491/052 7019−4Ｃ 498/04 １０３ 9360−4Ｃ 498/14 9360−4Ｃ 513/04 ３２５ 9360−4Ｃ 513/14 9360−4Ｃ (31)優先権主張番号９２２１７７４．４ (32)優先日 1992年10月16日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９２２３１３８．０ (32)優先日 1992年11月５日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９２２３１３５．６ (32)優先日 1992年11月５日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９２２４６０４．０ (32)優先日 1992年11月24日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９３０９６４２．８ (32)優先日 1993年５月11日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９３１１８７８．４ (32)優先日 1993年６月９日 (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＵ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＫ，ＵＡ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者ガスター，ララミー・メアリーイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ワイマン，ポール・エイドリアンイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ (72)発明者ジョイナー，グレアム・フランシスイギリス国エセックス・シーエム19・５エイディー、ハーロウ、ザ・ピナクルズ、コールドハーバー・ロード（番地の表示なし）スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ−１）ないし（Ｉ−８）からなる、式（Ｉ）：［式中、Ｒ₁はＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₂は水素、Ｃ_1-6アルキル、所望によりＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；およびＲ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノを意味する］；［式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は、独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］；［式中、Ｒ₁はＯ（ＣＨ₂）sＸであり、ここに、ｓは１〜３、ＸはＳＯＲ、ＣＯＲ、ＣＯＮＨ₂またはＯＲ（ここに、ＲはＣ_1-6アルキルである）；Ｒ₂は水素、Ｃ_1-6アルキル、所望によりＣ_1-6アルキル基によって置換されていてもよいアミノ、ハロ、ヒドロキシまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシ、ニトロ、アミノまたはＣ₁ _-6 アルキルチオ；およびＲ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノを意味する］；［式中、Ａ₁、Ａ₂およびＡ₃のうち１つはＮであり、他の２つはＣＨであり；Ｒ₁およびＲ₂は一緒になってＸ₁−（ＣＨ₂）_X−Ｘ₂であり、Ｘ₁−（ＣＨ₂）x− Ｘ₂およびそれらが結合する芳香族炭素原子が５〜７員環を形成し、ここにＸ₁およびＸ₂の一方はＯ、ＳまたはＣＨ₂であり、他方はＣＨ₂であって、ｘは１、２または３であるか；またはＲ₁およびＲ₂は一緒になってＸ₃−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｘ₃−（ＣＨ₂）₂−ＣＯまたはＸ₃−（ＣＨ₂）₂−ＣＨ（ＯＲx）であり、ここにＸ₃はＯまたはＳであり、Ｒxは水素またはＣ_1-6アルキルであり；ここに、Ｒ₁／Ｒ₂環は、所望により、１または２個のＣ_1-6アルキル基により置換されていてもよく；Ｒ₃およびＲ₄は、独立して、水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する］；［式中、ＡはＮ−Ａ−ＸがＮ−ＣＯ−Ｃ_1-3（不飽和または飽和）ポリメチレン−Ｘ（ここに、ＸはＯ，Ｓ，ＣＨ₂またはＮＲ（Ｒは水素またはＣ_1-6アルキル）である）であるような基であり；Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する］；［式中、Ａ₁、Ａ₂およびＡ₃のうち１つはＮであり、他の２つはＣＨであり；ＸはＯまたはＳ；Ｒ₁およびＲ₂の一方は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルコキシまたはアミノであり、他方は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシ；Ｒ₃は水素またはＣ_1-6アルキルを意味する］；［式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ₂、ＣＨ₂、ＣＨ、ＮまたはＮＲ（ここに、Ｒは水素またはＣ_1-6アルキル）；Ａは炭素数２〜４の飽和または不飽和ポリメチレン鎖；Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する］；［式中、Ａは炭素数２〜４の飽和ポリメチレン鎖；Ｒ₁およびＲ₂は水素またはＣ_1-6アルキル；Ｒ₃は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキル、アミノ、ニトロまたはＣ_1-6アルキル；Ｒ₄は水素、ハロ、Ｃ_1-6アルキルまたはＣ_1-6アルコキシを意味する］；式（Ｉ−１）ないし（Ｉ〜８）中：ＹはＯまたはＮＨ；Ｚは式（ａ）、（ｂ）または（ｃ）：（式中、ｎ¹は０、１、２、３または４；ｎ²は０、１、２、３または４；ｎ³は２、３、４または５；ｑは０、１、２または３；ｐは０、１または２；ｍは０、１または２；Ｒ₅は水素、Ｃ_1-12アルキルまたはアラルキルであるか、またはＲ₅は（ＣＨ₂）z −Ｒ₁₀であり、ここにｚは２または３であって、Ｒ₁₀はシアノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-6 アルコキシ、フェノキシ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_1-6アルキル、ＣＯＣ₆Ｈ₅、ＣＯＮＲ₁₁ Ｒ₁₂、ＮＲ₁₁ＣＯＲ₁₂、ＳＯ₂ＮＲ₁₁Ｒ₁₂またはＮＲ₁₁ＳＯ₂Ｒ₁₂（ここに、Ｒ₁₁ およびＲ₁₂は水素またはＣ_1-6アルキル）であり；およびＲ₆、Ｒ₇およびＲ₈は、独立して、水素またはＣ_1-6アルキル；およびＲ₉は水素またはＣ_1-10アルキルを意味する）で示される基を意味する；で示される化合物またはその医薬上許容される塩、および５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニスト活性を有する医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、あるいはＣＯ−Ｙ結合が複素環式バイオアイソスターにより置換されている式（Ｉ）の化合物の使用。２．式（Ｉ−１）中Ｒ₁がメトキシであり、Ｒ₂がアミノであり、Ｒ₃がハロであって、Ｒ₄が水素である；式（Ｉ−２）中：Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が水素であって、Ｒ₄が水素である；式（Ｉ−３）中：Ｒ₁がメトキシエチルオキシであり、Ｒ₂がアミノであり、Ｒ₃がクロロのようなハロであって、Ｒ₄が水素である；式（Ｉ−４）中：Ａ₁がＮであり、Ａ₂およびＡ₃がＣＨであって、Ｒ₁およびＲ₂がＯ−（ＣＨ₂）₃ である；式（Ｉ−５）中：Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃が水素であって、Ｒ₄が水素である；式（Ｉ−６）中：Ｒ₁が水素またはアミンであり、Ｒ₂が水素またはハロであって、Ｒ₃が水素またはハロである；式（Ｉ−７）中：ＸがＯであり、Ａが−ＣＨ₂−（ＣＨ₂）r−ＣＨ₂−（ここに、ｒは０、１または２）；−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−；−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−であるか、またはＸがＣＨまたはＮである場合、Ａが−（ＣＨ₂）₂ＣＨ＝または−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝であり、Ｒ₁およびＲ₂が水素であるかまたはＲ₁およびＲ₂がgem−ジメチルであり、Ｒ₃が水素であって、Ｒ₄が水素またはハロである；式（Ｉ−８）中：ＡがＣＨ₂−（ＣＨ₂）r−ＣＨ−（ここに、ｒは０、１または２）であり、Ｒ₁ およびＲ₂が水素であり、Ｒ₃が水素であって、Ｒ₄が水素またはハロである請求項１記載の化合物。３．ＣＯ−Ｙ−Ｚに結合する基が本明細書に記載の実施例に含まれているものである請求項１または２記載の化合物。４．Ｚが式（ａ）であり、および（ＣＨ₂）ｎ¹がアザサイクルの炭素原子で結合している請求項１〜３のいずれか１つに記載の化合物。５．ＺがＮ−置換４−ピペリジルメチルである請求項４記載の化合物。６．Ｎ−置換基がＣ₂またはそれ以上のアルキル、または所望により置換されていてもよいベンジルである請求項５記載の化合物。７．１−ピペリジニルエチル−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル６−アミノ−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキシラート、または（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル６−アミノ−５−クロロ−２−プロポキシピリジン−３−カルボキシラートである化合物。８．（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−７−アザインドール−３−カルボキシラートである化合物。９．（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル６−アミノ−５−クロロ−２− （２−メトキシエトキシ）ピリジン−３−カルボキシラートである化合物。 10．（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−２Ｈ−３，４−ジヒドロピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート、（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−２Ｈ−３，４−ジヒドロピラノ［３，２−ｃ］ピリジン−８−カルボキシラート、または（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−２Ｈ−３，４−ジヒドロピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボキシラートである化合物。 11．１０−（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル２，３−ジヒドロ−４− オキソ−４Ｈ−［１，３］オキサジノ［３，２−ａ］インドールカルボキシラート、または（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−２−メチル−１Ｈ−４−オキソ− ４Ｈ−ピリミド［１，２−ａ］インドール−１０−カルボキシラートである化合物。 12．（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル−２−メチルフラノ［２，３− ｃ］ピリジン−７−カルボキシラートである化合物。 13．（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［２'３'：６，７］ピロロ［２，１−ｂ］オキサジン−１０−カルボキシラートである化合物。 14．（１−ブチル−４−ピペリジニル）メチル３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］インドリジン−１０−カルボキシラートである化合物。 15．ＹがＮＨである請求項７〜１４のいずれか１つに記載の化合物。 16．医薬上許容される塩の形態である請求項７〜15のいずれか１つに記載の化合物。 17．適当な酸誘導体を適当なアルコールまたはアミンと反応させることからなる、請求項１に記載のエステルまたはアミド化合物（ＹがＯまたはＮＨ）の製法。 18．請求項１〜16のいずれか１つの化合物、および医薬上許容される担体からなる医薬組成物。 19．活性治療物質として用いるための請求項１記載の化合物。 20．５−ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いるための医薬の製造における請求項１記載の化合物の使用。 21．胃腸障害、心臓血管系障害およびＣＮＳ障害の治療および予防における５ −ＨＴ₄レセプターアンタゴニストとして用いるための請求項20記載の使用。