JP2005526802A - キナーゼ阻害剤としてのイミダゾピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】

［Ｘ_１はＮまたはＣＲ_３であり；Ｘ_２はＮまたはＣＲ_４であり；Ｘ_３はＮまたはＣＲ_５であり；Ｘ_４はＮまたはＣＲ_６である：
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つ（ただし、２つを超えない）はＮであり；
Ｒ_１は、ａ、ｂ、ｃまたはｄ基：
【化２】

（式中、Ｘ_５はＮまたはＣＲ_７から選択される基であり、Ｘ_６はＯ、ＳまたはＮＲ_８から選択され；Ｘ_７およびＸ_８は、同じであっても異なっていてもよく、ＮまたはＣＲ_９から選択され；Ｘ_９はＯ、ＳまたはＮＲ_８から選択される基であり；Ｘ_１０はＮまたはＣＲ_１０であり；Ｘ_１１、Ｘ_１２およびＸ_１３は、同じであっても異なっていてもよく、ＮまたはＣＲ_１１から選択される）
から選択される５−または６−員のヘテロサイクリック基である］
で示される化合物およびその生理学的に許容される塩および／またはＮ−オキシド、その製造方法、それを含む組成物および医薬におけるその使用に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明は、イミダゾピリジン誘導体、その製造方法、それを含む医薬組成物およびその医薬における使用に関する。より特別には、本発明は、キナーゼ、特にマイトジェンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ−１（本明細書において、以後Ｍｓｋ−１と称する）および／またはＲｈｏ−キナーゼ１および／または２（本明細書において、以後ＲＯＣＫ１および２と称する）の阻害剤である新規イミダゾピリジン誘導体に関する。

細胞が、細胞外刺激を感受し、応答する重要な機構は、細胞内シグナル伝達経路の活性化および修飾である。細胞により利用される一の主要なシグナル伝達系は、ＭＡＰＫシグナリング経路である。これらの経路は、ついで、リン酸化され、活性化され、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）の活性化を生じさせるタンパク質キナーゼのカスケードを構成する一般的な構造を有する。３つのＭＡＰキナーゼ経路は、マイトジェン刺激に応答し、Ｅｒｋを活性化するＥｒｋ経路、細胞のストレスシグナルの伝達に関連し、ＪＮＫおよびｐ３８ ＭＡＰＫを活性化するＪＮＫおよびｐ３８経路により特徴付けられる。

マイトジェンおよびストレス活性化タンパク質キナーゼ１（Ｍｓｋ１）および２（Ｍｓｋ２またＲＳＫＢまたはＲＬＰＫとも称される）は、ｐ３８またはＥｒｋのいずれかにより、リン酸化し、活性化されるキナーゼファミリーを構成する。Ｍｓｋは、核に限定して局在化していることが報告されており、ある種のストレス刺激に応じて、転写因子ＣＲＥＢのリン酸化および活性化に関与する。マクロファージおよび単球細胞において、Ｍｓｋ１は、細菌性リポ多糖に応じて、ＩＬ−１βおよびＣｏｘ２のＣＲＥＢ−介在転写レギュレーションに関与する。加えて、また、Ｍｓｋ１は、ヌクレオソームタンパク質ヒストンＨ３およびＨＭＧ１４をポリリン酸化することができ、かくして、細胞内シグナリング経路を、クロマチン修飾および転写因子修飾の複合に連結するのに重要な役割を有しうる。

Ｅｒｋ ＭＡＰＫカスケードにおけるキナーゼの阻害剤は、心不全、卒中および多発脳梗塞性痴呆後の、また、脳虚血事象、例えば頭部損傷、手術および／または出産から生じる事象後の脳虚血を含む、虚血事象により生じる神経変性に不随する障害の治療および／または予防における使用が示唆されている。Ｍｓｋは、Ｅｒｋ ＭＡＰＫにより活性化されるので、Ｍｓｋ阻害剤は、同様の使用を提供しうる。Ｍｓｋは、Ｅｒｋ基質の一員のただ１つであるが、ＣＲＥＢは、多くの異なる転写活性に関連し、Ｍｓｋ−介在ＣＲＥＢリン酸化は、いくつかの癌においても役割を果たしうる。加えて、プロ炎症性サイトカイン、例えばＩＬ−１βおよびプロスタグランジンの産生をモジュレーションすることにより、Ｍｓｋの阻害剤は、神経炎症性疾患、例えば卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性の痛み、ならびに、他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患および喘息の治療において用いることができる。

他の細胞により利用される主要なシグナル変換系は、ＲｈｏＡ−シグナリング経路がある。ＲｈｏＡは、いくつかの細胞外刺激、例えば、成長因子、ホルモン、機械的ストレス、浸透圧変化、ならびに、高濃度のグルコースのような代謝産物により活性化されうる、小さなＧＴＰ結合タンパク質である。ＲｈｏＡ活性化は、ＧＴＰ結合、構造変化、翻訳後修飾（ゲラニルゲラニル化およびファルネシル化）およびその固有のＧＴＰａｓｅ活性の活性化を含む。活性化ＲｈｏＡは、ＲＯＣＫを含むいつくかのエフェクタータンパク質と相互作用することができ、細胞質および細胞核にシグナルを伝える。

ＲＯＣＫ１および２は、物理的結合によるＲｈｏＡ−ＧＴＰ複合体により活性化されるキナーゼファミリーを構成する。活性化ＲＯＣＫは、多くの基質をリン酸化し、中枢細胞機能において重要な役割を果たす。ＲＯＣＫに関する基質は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ（ＭＢＳ、ＭＹＰＴ１とも称される）のミオシン結合サブユニット、アデューシン、モエシン、ミオシン軽鎖（ＭＬＣ）、ＬＩＭキナーゼ、ならびに、転写因子ＦＨＬを含む。これらの基質のリン酸化は、タンパク質の生物学的活性を調節し、かくして、外部刺激に対する細胞の応答を変更させる手段を提供する。１の文書化された例としては、平滑筋収縮におけるＲＯＣＫの関与である。フェニレフリンにより刺激されると、平滑筋は血管から収縮する。研究により、フェニレフリンは、ｂ−アドレナリン作用性受容体を刺激し、ＲｈｏＡの活性化を誘発することが示されている。活性化ＲｈｏＡは、順次、ＲＯＣＫ１のキナーゼ活性を刺激し、順次ＭＢＳをリン酸化する。かかるリン酸化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼの酵素活性を阻害し、カルシウム依存性ミオシン軽鎖キナーゼ（ＭＬＣＫ）によりミオシン軽鎖それ自体のリン酸化を増加させ、その結果、ミオシン−アクチン束の収縮性を増大させ、平滑筋の収縮を誘発する。また、この現象は、しばしば、カルシウム感作とも称される。平滑筋収縮に加えて、ＲＯＣＫは、アポプトーシス、細胞移動、転写活性化、繊維形成、細胞質分解、炎症および細胞増殖を含む、細胞内機能に関与することが示されている。さらに、ＲＯＣＫは、ニューロンにおいて、ミエリン−結合阻害因子、例えばミエリン−結合糖タンパク質（ＭＡＧ）による軸索成長を阻害する重要な役割を果たしている。また、ＲＯＣＫ−活性は、生育中のニューロンの成長円錐の崩壊を介在する。両方のプロセスは、基質、例えばＬＩＭキナーゼおよびミオシン軽鎖ホスファターゼのＲＯＣＫ−誘発リン酸化により介在され、ニューロンのアクチン−ミオシン系の高収縮性が得られると考えられる。

ＲＯＣＫの阻害剤は、種々の疾患の治療における使用が示唆されてきた。これらは、心臓疾患、例えば高血圧、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、再狭窄、慢性腎不全およびアテローム性動脈硬化症を含む。加えて、その筋肉弛緩特性のために、また、喘息、男性勃起不全、女性生殖器不全および過活動膀胱症候群に適している。ＲＯＣＫ阻害剤は、抗炎症特性を有することが示されている。かくして、これらは、神経炎症性疾患、例えば卒中、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および炎症性の痛み、ならびに他の炎症性疾患、例えば関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患の治療に用いることができる。加えて、その神経特記伸張作用に基づいて、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ内の領域における新軸索成長および軸索配線を含む、神経変性に有用な薬剤でありうる。したがって、ＲＯＣＫ阻害剤は、ＣＮＳ傷害、例えば脊椎損傷、急性神経損傷（卒中、外傷性脳損傷）、パーキンソン病、アルツハイマー病および他の神経変性傷害の再生（回復）治療に有用でありうる。ＲＯＣＫ阻害剤は、細胞増殖および細胞移動を減少させるので、これらは、癌および腫瘍転移の治療に有用でありうる。さらに、ＲＯＣＫ阻害剤が、ウイルス侵入における細胞骨格再構成を抑制することを示唆する証拠があり、かくして、抗ウイルスおよび抗細菌での適当において潜在的な治療的価値を有する。また、ＲＯＣＫ阻害剤は、インスリン耐性および糖尿病の治療にも有用である。

ＷＯ９７／１２６１５は、特定のリポキシゲナーゼ酵素１５−ＬＯの阻害剤である、新規２−ヘテロアリールベンズイミダゾール誘導体を教示している。

本発明者らは、この度、タンパク質キナーゼＭｓｋ−１および／またはＲｈｏ−関連キナーゼ１および／または２の有力な阻害剤である、一群の新規イミダゾピリジン誘導体を同定した。

かくして、本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｘ_１がＮまたはＣＲ_３であり；Ｘ_２はＮまたはＣＲ_４であり；Ｘ_３はＮまたはＣＲ_５であり；Ｘ_４はＮまたはＣＲ_６である：
ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つ（ただし、２つを超えない）はＮであり；
Ｒ_１は、ａ、ｂ、ｃまたはｄ基：

（式中、Ｘ_５はＮまたはＣＲ_７から選択される基であり、Ｘ_６はＯ、ＳまたはＮＲ_８から選択される）；

（式中、Ｘ_７およびＸ_８は、同じであっても異なっていてもよく、ＮまたはＣＲ_９から選択される基である）；

（式中、Ｘ_９はＯ、ＳまたはＮＲ_８から選択される基であり、Ｘ_９はＮまたはＣＲ_１０である）；

（式中、Ｘ_１１、Ｘ_１２およびＸ_１３は、同じであっても異なっていてもよく、ＮまたはＣＲ_１１から選択される）；
から選択される、５または６−員のヘテロサイクリック基であり；

Ｒ_２およびＲ_８は、独立して、水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ＹＲ_１２基、Ｎ＝Ｒ_１３、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＣＯＣＨ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５またはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アシルアミノ、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＯａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０、ＳａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０またはＮＲ_１７ＳＯ_２Ｒ_１８基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ_１９Ｏ、Ｒ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、ニトロ、ホルミル、Ｃ_１−４アルカノイル、アルケニル（置換されていてもよいフェニル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい）、カルボキシ、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１７ＳＯ_２Ｒ_１８またはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１６、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１７ＳＯ_２Ｒ_１８、ＯａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０またはＳａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０基から選択される基により置換されていてもよい］から選択される基であり；

Ｒ_１９およびＲ_２０は、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルから選択される基であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１２またはＳ（Ｏ）_ｎであり；
Ｒ_１２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１７ＳＯ_２Ｒ_１８ＯａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０またはＳａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０基から選択される基により置換されていてもよい］であり；
Ｒ_１３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基により置換されていてもよいアルキリデン基であるか、あるいはＲ_１３は、シクロアルキリデンまたはヘテロシクロアルキリデン基であり；

Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎまたはアシルアミノ基から選択される基により置換されていてもよい］であり、あるいはＲ_１４およびＲ_１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和の、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）_ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい、４−７ヘテロサイクリック環を形成し；
Ｒ_１６およびＲ_１８は、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎまたはアシルアミノ基により置換されていてもよい］またはＮＲ_１４Ｒ_１５基（ここに、Ｒ_１４およびＲ_１５は上記と同意義である）であり；
Ｒ_１７は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、またはアシルアミノ基により置換されていてもよい］であり；
Ａｌｋは、Ｃ_２−４直鎖または分枝鎖アルキレン鎖であり；
ｎは、０、１または２である］
で示される化合物またはその生理学的に許容される塩および／またはＮ−オキシドを提供する。

上記式（Ｉ）と同意義であるいずれの置換基Ｒ_１〜Ｒ_２０が、少なくとも１つの不斉中心を含有しうることは明らかであり、本発明は、それから生じるすべての可能性あるエナンチオマーおよびラセミ体を含むその混合物を含むことは、理解できるだろう。

一の基として、または一の基の一部、例えば、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、置換されていてもよいアルキル、例えば、アミノアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロサイクリルアルキルの一部としてのアルキルなる用語は、Ｃ_１−６直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。
ハロゲンなる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を含む。
一の基として、または一の基の一部、例えば、アリールオキシ、アラルキルまたはアリールアミノの一部としてのアリールなる用語は、置換されていてもよいフェニルまたは縮合二環式アリール基、例えばナフチルを意味する。

アリール、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、一の基または一の基の一部としてのＣ_３−７シクロアルキルおよび一の基として、または一の基の一部としての４〜７員のヘテロサイクリルは、ハロゲン、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルアルキル、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリフルオロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ヘテロサイクリルアミノ、アシルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アシルアミノアルキル、アリールアミノアルキル、ヘテロアリールアミノアルキル、シクロアルキルアミノアルキル、ヘテロサイクリルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＣＨ_２ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５カルボキシ、カルボキサミド、アルコキシカルボニル、アミノアルコキシ、ジアルキルアミノアルコキシ、アシルアミノアルコキシ、スルホンアミド、アミノスルホニル、シアノ、ホルミル、ニトロ、Ｒ_２１ＯまたはＲ_２１Ｓ（Ｏ）_ｎ（ここに、Ｒ_２１は、アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロサイクリルアルコキシ基であり、ｎは０、１または２であるか、または該基は、各々１０員までを含有し、部分的に飽和している、縮合二環式環系の一部を形成する）から選択される、同じであっても異なっていてもよい１〜３個の置換基により置換されていてもよい基を含む。

一の基として、または一の基の一部、例えばヘテロアリールオキシの一部としてのヘテロアリールなる用語は、５または６員環または縮合５，６または６，６二環式環系を含む。
ヘテロアリールが５員基である場合、これは、Ｏ、ＮまたはＳから選択されるヘテロ原子を含有し、さらなる１〜３個の窒素原子を含有していてもよい。かかる基の例としては、フラニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリルまたはイミダゾリルが挙げられる。
ヘテロアリールが６員基である場合、これは、１〜３個の窒素原子を含有する。かかる基の例としては、ピリジル、ピリミジニルまたはトリアジニルが挙げられる。

５，６縮合二環式ヘテロアリール基なる用語は、５員環が酸素、硫黄またはＮＨ基を含有し、６員環が１〜３個の窒素原子を含有していてもよい基を意味する。かかる基の例としては、ベンゾフラニル、ベンゾチエニルまたはインドリルを含む。
６，６縮合二環式ヘテロアリール基なる用語は、１つの環に少なくとも１個の窒素原子を含有し、それぞれの環に３個までの窒素原子を含有していてもよい、二環式ヘテロアリール基を意味する。かかる基の例としては、キノリニル、イソキノリニルまたはナフチリジニルが挙げられる。また、６，６縮合二環式ヘテロアリール基なる用語は、部分的に飽和したカルボサイクリック基に縮合した６−員のヘテロアリール基も意味する。かかる基の例としては、テトラヒドロキノリニルまたはテトラヒドロイソキノリニルを含む。

一の基として、または一の基の一部例えば、ヘテロサイクリルアルキルまたはヘテロサイクリルアルキリデンの一部として、ヘテロサイクリルなる用語は、該基の炭素または窒素原子を介して式（Ｉ）で示される化合物の残りに結合し、Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｎから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する架橋ヘテロサイクリック基または４〜７員のヘテロサイクリル基を意味する。ヘテロサイクリル基が環員ＮＨを含有するか、またはヘテロサイクリル基が、一級または二級アミノ基により置換されている場合、かかる用語は、そのＮ−アルキル、Ｎ−置換されていてもよいフェニル、Ｎ−ベンジルまたはＮ−アシル誘導体を含む。また、ヘテロサイクリックなる用語は、架橋ヘテロサイクリックも含む。かかるヘテロサイクリック基の例としては、置換されていてもよいピロリジン、ピペリジン、ピペラジンホモピペラジン、モルホリン、チオモルホリンおよび（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミンが挙げられる。

一の基として、または一の基の一部として、例えばシクロアルキルアルキルまたはシクロアルキリデンの一部として、シクロアルキルなる用語は、３〜７員のカルボサイクリック基を意味する。
１１環員までの含有し、少なくとも部分的に飽和している縮合二環式環系なる用語は、カルボサイクリックおよびヘテロサイクリック６，５、６，６および６，７二環式環系を含む。かかる６，５および６，６カルボサイクリック環系の例としては、ビサイクリック環が、少なくとも一部が飽和している５、６または７員のカルボサイクリック環に縮合したベンゼン環を含むもの、例えば、テトラヒドロナフチル、インダニルまたはインデニルが挙げられる。かかる６，５、６，６または６，７ヘテロサイクリック環の例としては、Ｏ、ＳまたはＮから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する、５、６または７員環に縮合したベンゼンであるもの、例えばインドリニル、イソインドリニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、ベンゾピロリル、１，３−ベンゾジチオリル、１，４−ベンゾジオキサニル、クロマニル、クロメニルまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルが挙げられる。
一の基として、またはアシルアミノ基の一部として、アシルなる用語は、アルカノイル、アロイル、アラルカノイル、アルコキシカルボニル、アリールオキシカロニルまたはアラルコキシカルボニル基を意味する。

式（Ｉ）で示される化合物は、無機および／または有機酸と塩を形成し、本発明は、生理学的に許容される無機および／または有機酸と形成されるかかる塩を範囲内に含む。
式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎ−オキシドを形成する。かくして、Ｘ_３がＮであるか、またはＸ_２がＮである、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｎオキシドを形成し、本発明はかかる化合物を範囲内に含む。

好ましい群の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３またはＸ_４の１つだけがＮであるものである。この群において、有利には、Ｘ_２またはＸ_３はＮであるか、またはより特別には、Ｘ_３はＮである。
さらに好ましい群の化合物は、Ｘ_１およびＸ_３が各々Ｎを意味するものである。
さらに好ましい群の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_１が（ｃ）または（ｄ）から選択される基であるものである。
本発明の化合物の好ましい群は、Ｘ_３がＮであり、Ｘ_１がＣＲ_３であり；Ｘ_２がＣＲ_４であり、Ｘ_４がＣＲ_６である式（Ｉ）で示される化合物である。

Ｒ_１は、Ｘ_９がＯであり、Ｘ_１０がＮであるｃ基である；この基において、好ましい群は、Ｒ_２が水素、置換されていてもよいアルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−７シクロアルキルまたはヘテロサイクリルであるものである。

Ｒ_３は、水素、ハロゲン、Ｒ_１９Ｏ、Ｒ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、カルボキシル、）ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、Ｃ_１−６アルキルまたはメチル［置換されていてもよいフェニル、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５Ｒ_１９ＯまたはＲ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎから選択される基により置換されていてもよい］から選択される基を意味する。Ｒ_４は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、Ｒ_１９Ｏ、Ｒ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎ、Ｒ_１９ＮＨまたはＲ_１９Ｒ_２０Ｎであり；Ｒ_６は、水素、ハロゲン、置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、置換されていてもよいフェニル、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、Ｒ_１９ＯまたはＲ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎまたは置換されていてもよいフェニルにより置換されているメチルである。

Ｒ_１が（ｃ）基である場合、これは、有利には、Ｘ_９が酸素であり、Ｘ_１０が窒素であるか、またはＸ_９が、Ｒ_８が水素であるＮＲ_８またはメチルであり、Ｘ_９がＣＨである基である。
Ｒ_１が（ｄ）基である場合、これは、有利には、Ｘ_１１およびＸ_１２が、各々ＣＨであり、Ｘ_１３がＣＨ基またはＮである基である。
Ｒ_１基は、好ましくは、Ｘ_９が酸素であり、Ｘ_１０が窒素である（ｃ）基である。

適当なＲ_２基の例としては、水素、Ｃ_１−６アルキル、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチルおよび２−エチルブチル、Ｃ_３−７シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、Ｃ_３−７シクロアルキルアルキル、例えばＣ_３−７シクロアルキルメチル、例えばシクロプロピルメチルまたはシクロヘキシルメチル、置換されていてもよいフェニル、例えばフェニルまたはフェニル［アミノ、例えば、４−アミノフェニル、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ−メチル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ジメチルアミノエチル）アミノ）、アルキル、例えば、エチル、アルカノイル、例えば、アセチル、アルコキシ（例えば、メトキシまたは３−メチルブトキシ）、ハロ、（例えば、塩素または臭素、ヒドロキシ、アミノアルキル、例えば、アミノメチル、ヒドロキシアルコキシ（例えば、２−ヒドロキシエトキシまたは３−ヒドロキシプロポキシ）、アミノアルコキシ、例えば、２−アミノエトキシ、アルキルアミノアルコキシ、例えば、２−メチルアミノエトキシ、ジアルキルアミノエトキシ（例えば、２−ジメチルアミノエトキシ、２ジエチルアミノエトキシ、２ジエチルアミノ−１−メチルエトキシ、２−ジイソプロピルアミノ−１−メチルエトキシ）、Ｎ−アラルキル−Ｎアルキルアミノアルコキシ、例えば、Ｎ−ベンジルＮ−メチルアミノエトキシ、アミノカルボニルアルコキシ、例えば、（アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニル−２−メチルエトキシ、アミノカルボニルエトキシ）、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、例えば、メチルアミノカルボニルメトキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、例えば、ジメチルアミノカルボキシメトキシ、ウレイドアルコキシ、例えば、ウレイドメトキシ、アルキルウレイド、例えば、３−メチルウレイド、ジアルキルアミノ−アセトアミド、例えば、ジメチルアミノアセトアミド、アルキルチオアルコキシ、例えば、メチルチオメトキシ、フェニルチオアルコキシ、例えば、フェニルチオメトキシ、アルキルスルフィニルアルコキシ、例えば、メチルスルフィニルメトキシ、フェニルスルフィニルアルコキシ、例えば、フェニルスルフィニルメトキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、例えば、メチルスルホニルメトキシ、フェニルスルホニルアルコキシ、例えば、フェニルスルホニルメトキシ、シアノアルコキシ、例えば、シアノメトキシまたは２−シアノエトキシ、アシルアミノエトキシ、例えば、（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ、イソオキサゾリルアミノエトキシ、イソニコチニルアミノエトキシ、アルキルスルホニルアミノ−アルコキシ、例えば、メチルスルホニルアミノエトキシ、フェニルスルホニルアミノアルコキシ、例えば、フェニルスルホニルアミノエトキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、例えば、−２メトキシカルボニル１−メチルエトキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、例えば、（モルホリノエトキシ、ピペリジノエトキシ、１−ピロリジノ−２−イルメトキシ、ヘテロサイクリルオキシ、例えば、１−メチル−ピペリジノ−４−イルオキシ、ヘテロサイクリル、例えば、３−ピロリジニルにより置換されている］、アルキル（ヒドロキシ、例えば、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチルに置換されている）、アルキル［アミノ、例えば、（３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５アミノペンチル）、アシルアミノ、例えば、４−ブチルオキシカルボニルアミノ−ブチル、Ｒ_１９ＮＨまたはＲ_１９Ｒ_２０Ｎ、例えば、（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチルまたは３−ジメチルアミノプロピル）により置換されている］、４〜７員のヘテロサイクリル基により置換されていてもよいアルキル、例えばメチルまたはエチル、例えば、４−メチルピペラジン−１−エチル、２−ピペラジン−イル−エチル、ピペリジン４−イルメチルまたはピペリジン３−イルメチル、４〜７員のヘテロサイクリル基、例えばピペリジニル、例えば、ピペリジン−４−イルまたはピペリジン−３−イルまたはピロリジニル、例えば、ピロリジン−３−イル、５，６縮合二環式ヘテロアリール基、例えばインダゾリル、例えば、５−インダゾリルまたは６−インダゾリルまたは６，６縮合二環式ヘテロサイクリック、例えば、テトラヒドロイソキノリン−５−イル、２−メチルテトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−メタンスルホニル−テトラヒドロイソキノリン−７−イルまたはテトラヒドロイソキノリン−７−イル、３，４ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン−７−イル、６，５縮合ヘテロサイクリック基、例えば２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルまたはベンゾ｛１，３］ジオキソール−５−イルまたは６，７縮合ヘテロサイクリック、例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルが挙げられる。

Ｘ_２がＣＲ_４である場合、Ｒ_４基は、有利には、水素、ハロゲン、例えばフルオロまたはアセトアミドにより置換されていてもよい、メチルまたはアルコキシ、例えばメトキシ、アルキルチオ、例えばメチルチオ、フェニルアミノまたはフェノキシである。
Ｘ_３がＣＲ_５である場合、Ｒ_５は、有利には、水素、アルキル、例えば、メチルまたはアルコキシ、例えば、メトキシまたは置換されていてもよいフェノキシ、例えばフェノキシである。
Ｘ_４がＣＲ_６である場合、Ｒ_６基は、有利には、水素、ハロゲン、例えば塩素、ヒドロキシアルキル、例えばヒドロキシメチル、アルキル、例えばメチル、アルコキシ、例えばメトキシ、置換されていてもよいフェニル、例えばフェニルまたは４〜７員のヘテロサイクリル基、例えば１−ピロリジニルまたは１−ピラゾリルである。

Ｘ_１がＣＲ_３基である場合、Ｒ_３は、有利には、水素、ハロゲン、例えば、臭素、ヒドロキシ、カルボキシル、置換されていてもよいフェニル、例えば、フェニルまたはフェニル（アルコキシ、例えばメトキシまたはエトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アセトアミド、アミノアルキル、例えば、アミノメチルまたはアミノエチル、アルキル、例えばメチルまたはエチル、カルボキシルカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、シアノ、ホルミル、アリールオキシ、例えばフェノキシ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｎ（ここに、ｎは０、１または２である）、ＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨまたはハロゲン、例えばフッ素から選択される１または２個の基により置換されていてもよい）またはヘテロサイクリル、例えば５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、ヘテロアリール基、例えばチエニル（ホルミル、アルキル、例えばメチルまたはフェニルにより置換されていてもよい）、例えば２−チエニル、４−メチルチエニル、５−フェニルチエニル、５−ホルミルチエニルまたは３−チエニル、２−フラニル、ピリジル、例えば３−ピリジルまたは４−ピリジル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、インドリルまたは８−キノリニル、ベンゾチエニル、６，５−縮合ビシクロヘテロサイクリル、例えば５−ベンゾ［１，３］ジオキソリルであるか、あるいはＲ_３は、置換されていてもよいフェニル、例えばフェニルまたはハロフェニル、例えばフルオロフェニル［ＣＨ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０基（ここに、Ｒ_１９は、アルキル、例えばメチルまたはエチルである）、フェニルまたはヘテロサイクリック基、例えば４−７ヘテロサイクリック基であり、Ｒ_２０は水素またはメチルであるか、またはＮＲ_１９Ｒ_２０は４−７ヘテロサイクリック基である）により置換されていてもよい］である。適当なＮＲ_１９Ｒ_２０基の例としては、エチルアミノ、ジメチルアミノ、４−モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル−アミノまたは１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル−アミノが挙げられる。

Ｒ_３は、４〜７員のヘテロサイクリル基により置換されているアルキルまたはＮＲ_１９Ｒ_２０基（ここに、Ｒ_１９はヒドロキシルアルキル、置換されていてもよいベンジル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリック基、例えば架橋ヘテロサイクルまたは４〜７員のヘテロサイクリル、４〜７員のヘテロサイクルアルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルアルキルである）である。有利には、４〜７員のヘテロサイクリル基は、窒素または酸素から選択される１または２個の環員を含有する５〜７員の基、例えばピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニルピペラジニルまたはホモ−ピペラジニルから選択される。Ｒ_２０は、水素、メチルまたはアセチルである。かかるＲ_３基の例として、３−ヒドロキシプロピルアミノ、４−ブロモベンジルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、４−ピペリジニルアミノメチル、Ｎ−４−ピペリジニル−Ｎ−メチルアミノメチル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジニル−アミノメチル、４−アミノピペリジノメチル、１，４−ジアゼパン−１−イルメチル、ピペラジノメチル、４−メチルピペラジノメチル、４−アセチルピペリジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジノメチル、４−モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４−（メチルアミノ）ピペリジノメチル、４−シクロプロピルアミノピペリジノメチル、ピロリジノメチル、３−ジメチルアミノピロリジノメチル、２−ヒドロキシメチルピロリジノメチル、４−エチルピペラジノ−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノメチル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノメチル、３−ピペリジニル−１−イル−プロピルアミノメチル、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノメチル、３−（４−メチルピペラジン−イルプロピルアミノメチル、１−メチルピペリジン−４−イル−アミノメチル、４−ピロリジノカルボニルメチル−ピペラジノメチル、２−ピロリジン−１−イルメチルピロリジノメチル、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノメチル、３−ジメチルアミノピロリジノメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノメチル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノメチル、３−ジメチルアミノピロリジノメチル、２−（モルホリン−イル−メチル）−ピロリジノメチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノメチル、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノメチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルプロピルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチルピロリジノメチル、３，５−ジメチルピペラジノメチル、ピロリジン−１−イルピペリジノメチル、ピロリジノ−３−イルアミノメチル、ピロリジン−２−イルメチルアミノメチル、４−アミノメチルシクロヘキシルメチルアミノメチル、４−アミノシクロヘキシルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノメチル、３−アミノ−ピロリジノメチル、ピロリジノ−２−イルメチルアミノメチル、ピペリジン−４−イルメチルアミノメチル、４−アミノメチルピペリジニノメチル、４−（シクロプロピルアミノピペリジノメチル、３−（ピペラジノ−１−イル）プロピルアミノメチル、２−（モルホリン−４−イルメチル）ピロリジノメチル、２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジノメチル、２−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロリジノメチル、ピペリジン−４−イルメチル、Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミドメチルが挙げられ、あるいは、Ｒ_３は、４−ヘテロサイクリルオキシ、例えばピペリジン−４−イルオキシまたはヘテロサイクリルアルキルオキシ、例えばピペリジン−４−イルメチルオキシであり、あるいは

Ｒ_３は、置換されていてもよいフェニル、例えば、４−メチルオキシスチリルにより置換されていてもよいビニルであるか、あるいはＲ_３は、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５（ここに、Ｒ_１５は水素であり、Ｒ_１４はベンジル、フェネチル、アミノアルキル、例えば３−アミノプロピル４−アミノブチルまたは６−アミノヘキシルであるか、または４〜７員のヘテロサイクリル基である）である。有利には、ヘテロサイクリル基は、一の環員がアミノアルキルカルボニル基により置換されていてもよい窒素である５〜６員基である。適当な例としては、ピペリジニル、例えば、３または４−ピペリジニル１−アミノメチルカルボニル−ピペリジン−４−イルまたはピロリジニル、例えば、３−ピロリジニルが挙げられ、またはＲ_１４は４〜７員のヘテロサイクリルアルキル基である。有利には、ヘテロサイクリック基は、窒素原子および酸素または窒素から選択される別のヘテロ原子を含有する５〜７員の基である。かかるヘテロサイクリルアルキル基の適当な例としては、ピペリジニルメチル、例えばピペリジン−２−イルメチルまたはピペリジン−４−イルメチル、モルホリニルメチル、例えば、モルホリン−２−イルメチルまたはピペラジノエチルが挙げられ、またはＲ_１４およびＲ_１５は、結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロサイクリル基を形成する。有利には、ヘテロサイクリル基は、酸素、窒素または置換窒素から選択される付加的なヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員基である。かかる基の例としては、ピペラジノ、１−メチルピペラジノ、４−（２−アミノエチル）ピペラジノ、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペラジノ、４−アミノアルキルカルボニルピペラジノ、例えば、４−アミノメチルカルボニルピペラジノ、４−アミノエチルカルボニルピペラジノ、４−１−（アミノエチルカルボニルピペラジノ、４−（１−メチルアミノエチリルカルボニルピペラジノ、４−ピロリジン−２−イル−カルボニルピペラジノ、ピロリジノ、３−アミノピロリジノ、２−メトキシカルボニルピロリジノ、モルホリノ、２（ピロリジン−１イル）メチルピロリジノが挙げられ、またはＲ_３はＲ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎ基（ここに、ｎは０、１または２であり、Ｒ_１９は、置換されていてもよいフェニル、例えば、メトキシまたはヘテロアリールにより置換されていてもよいフェニルであり、有利には、ｎは０である）であるか、またはＲ_３はＲ_１９ＮＨ基であり、Ｒ_１９は、置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール、例えばフェニル、４−モルホリノフェニルまたは３−アミノピリジルである。

本発明の化合物の例としては、製造法が実施例１〜３１６に特定して記載されているものが挙げられる。

特に好ましい本発明の化合物は以下の化合物：
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−モルホリニルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−［（２Ｓ）−２−モルホリニルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−｛６−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−６−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−（２−モルホリニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
４−［１−エチル−６−（メチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−エチル−６−（メチルチオ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−エチル−６−（フェニルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−エチル−６−［（４−フルオロフェニル）オキシ］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
Ｎ−（３−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド塩酸塩

Ｎ−（４−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−イル］オキシ｝フェニル）アセトアミド塩酸塩
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
４−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−［１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−アミン塩酸塩
４−（６−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
４−｛７−ブロモ−１−［４−（メチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−７−ブロモ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェノール
４−［１−（４−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］オキシ｝フェニル）−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−（７−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

４−（１，７−ジフェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
４−［１−フェニル−７−（２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］フェノール
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸
４−（７−｛４−［（エチルアミノ）メチル］フェニル｝−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
４−［７−（３，５−ジメチル−４−イソオキサゾリル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−エチル−７−［３−（エチルオキシ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−スルホンアミド塩酸塩
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−スルホンアミド塩酸塩
｛３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］フェニル｝メタノール塩酸塩

４−（１−エチル−７−｛４−［（フェニルアミノ）メチル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
４−［１−エチル−７−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−エチル−７−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−エチル−７−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−［７−（２，４−フルオロフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
５−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−チオフェン−２−イル｝−カルボアルデヒド
４−［７−（１−ベンゾチエン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−エチル−７−［２−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−エチル−７−［４−（メチルチオ）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−［１−エチル−７−（４−メチル−２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩

４−［７−（２，６−ジメチルフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
５−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−２−フルオロベンズアルデヒド塩酸塩
４−［７−（３−アミノフェニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−（１−エチル−７−｛３−［（トリフルオロメチル）オキシ］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
１−｛３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］フェニル｝エタノン塩酸塩
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］フェニル｝メタンスルホンアミド塩酸塩
４−［１−エチル−７−（５−フェニル−２−チエニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−エチル−７−［４−フルオロ−３−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−エチル−７−［３−フルオロ−４−（１−ピロリジニルメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−（１−エチル−７−｛４−［（エチルアミノ）メチル］−３−フルオロフェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン塩酸塩

４−（７−｛［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］スルホニル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−エチル−７−［４−（メチルスルフィニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−［１−エチル−７−（４−モルホリニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−［１−エチル−７−（１−ピペリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−［２−（メチルオキシ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド

２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−（２，２，６，６−テトラメチル−４−ピペリジニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
１，１−ジメチルエチル［５−（｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）ペンチル］カルバメート
１，１−ジメチルエチル４−｛２−［（｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］カルボニル｝アミノ）メチル］フェニル｝−１−ピペラジンカルボキシレート
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−メチル−Ｎ−（フェニルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−［２−（１−メチル−２−ピロリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−Ｎ−［２−（４−クロロフェニル）−１−（ヒドロキシメチル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−（１−エチル−７−｛［４−（フェニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−｛［４−（メチルオキシ）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−Ｎ−（５−アミノペンチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドトリフルオロアセテート

２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−｛［２−（１−ピペラジニル）フェニル］メチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドトリフルオロアセテート
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ，７Ｓ）−３−アミノトリシクロ［３．３．１．１〜３，７〜］デシ−１−イル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミドトリフルオロアセテート
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−Ｎ−｛［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−（１−エチル−７−｛［４−（４−ピリジニルメチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−［２−（４−メチル−１−ピペリジニル）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−｛２−［（フェニルメチル）アミノ］エチル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−｛１−エチル−７−［（４−エチル−１−ピペラジニル）カルボニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−Ｎ−［２−（２，４−ジクロロフェニル）エチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド
４−｛１−エチル−７−［４−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
４−｛１−エチル−７−［４−（１−ピロリジニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
メチル１−（｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］フェニル｝カルボニル）−Ｌ−プロリナート
４−（１−エチル−７−｛４−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（２−フェニルエチル）ベンズアミド
３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−Ｎ−（フェニルメチル）ベンズアミド
メチル１−（｛３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］フェニル｝カルボニル）−Ｌ−プロリナート
４−（１−エチル−７−｛３−［（４−メチル−１−ピペラジニル）カルボニル］フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−エチル−７−［３−（４−モルホリニルカルボニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

４−［１−エチル−７−（１−ピロリジニルカルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−アミン
４−［１−エチル−４−（エチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−エチル−４−（メチルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
１−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］メチル｝−４−ピペリジンアミン塩酸塩
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］メタノール
Ｎ−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］メチル｝−１−（１−メチルエチル）−４−ピペリジンアミン塩酸塩
１−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−４−ピペリジンアミン塩酸塩
（（２Ｓ）−１−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］メチル｝−２−ピロリジニル）メタノール
４−（７−｛［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン塩酸塩

４−（７−｛［（３Ｓ）−３−（ジメチルアミノ）−１−ピロリジニル］メチル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
３−（｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］メチル｝アミノ）−１−プロパノール
４−［１−エチル−７−（｛［２−（１−ピペラジニル）エチル］アミノ｝メチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−［（３Ｒ）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−［（３Ｓ）−３−ピロリジニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキサミド塩酸塩
Ｎ−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］メチル｝−Ｎ−４−ピペリジニルアセトアミド塩酸塩
４−（７−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］メタノール塩酸塩
４−［１−エチル−７−（｛４−［（メチルアミノ）アセチル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−（７−｛［４−（アミノアセチル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン塩酸塩

４−（７−｛［４−（３−アミノプロパノイル）−１−ピペラジニル］カルボニル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−［７−（｛４−［（２Ｒ）−２−アミノプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−［７−（｛４−［（２Ｓ）−２−アミノプロパノイル］−１−ピペラジニル｝カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−［９−シクロプロピル−２−（メチルチオ）−９Ｈ−プリン−８−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（３−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノール
１−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−エタノンオキシム
４−［１−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−（１−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
７−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン

４−［１−（２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５ｃ］ピリジン−１−イル］−Ｎ−ヒドロキシ−ベンズアミジン
４−［１−（２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
４−｛１−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタンジヒドロクロライド
Ｎ−｛４−［２−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−１イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン

４−｛１−［４−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−アセトニトリル
４−｛１−［４−（（Ｓ）−１−メチル−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｃ−ジメチルアミノ−アセトアミド
Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
４−｛１−［３−（２−ジメチルアミノ−エチルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝フラザン−３−イルアミン
４−｛１−［３−（３−ジメチルアミノ−プロポキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
１−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−尿素

４−｛１−［３−（１−メチル−ピペリン−４−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−［４−（２−ピロリジン−１−イル−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−１−メチル−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−（１−｛４−［２−（ベンジル−メチル−アミノ）−エトキシ］−フェニル｝−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−アセトアミド
２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エタノール
３−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−プロパン−１−オール

３−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−プロピオニトリル
Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−イソニコチンアミド
Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アセトアミド
イソオキサゾール−５−ジカルボン酸（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−プロピオンアミド
２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオンアミド
（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−｛１−［４−（２−メチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

４−［１−（４−メチルスルファニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（４−ベンゼンスルフィニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（４−ベンゼンスルホニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（４−メタンスルフィニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−［１−（４−フェニルスルファニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−尿素
Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ベンズアミド
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−スルホン酸（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ−ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド
Ｎ−［５−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチルスルファモイル）−４−メチル−チアゾール−２−イル］−アセトアミド

４−［１−（４−メタンスルホニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
４−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］フェノキシ｝−ピペリジン−１−ジカルボン酸ベンジルエステル
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノール
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸（ピペリジン−２−イルメチル）アミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸［１−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イル−メタノイル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸［１−（２−アミノ−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−アミド
Ｎ−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−シクロヘキサン−１，４−ジアミン
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド
２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸［１−（３−アミノ−プロパノイル）−ピペリジン−４−イル］−アミド

［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル−アミン
４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
４−｛１−エチル−７−［（３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
４−（１−エチル−７−｛［（３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
４−［１−エチル−７−（（Ｒ）−２−ピペラジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
２｛３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（１−シクロヘキシルメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル−アミン
４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペラジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン
およびその生理学的に許容される塩を含む。

式（Ｉ）で示される化合物の、キナーゼＭｓｋ−１の作用に拮抗する能力は、公開された方法、例えばＷＯ９９６７２８３およびＷＯ０１２７３１５に記載の方法により測定することができる。別法として、以下のインビボアッセイを用いることができる。

かくして、Ｍｓｋ−１アンタゴニスト活性を、Ｓｆ９細胞（ＷＯ９９６７２８３）において発現されたヒト組み換えＭｓｋ−１を用いて測定した。貯蔵、および続くアッセイの前に除去されるＭＡＰＫ（ｐ４２）とのインキュベーションにより、酵素を事前に活性化した。Ｍｓｋ−１活性の測定はペプチド基質およびＡＴＰ^３３とのインキュベーションを含み、続く、Ｐ^３３のペプチドへの取り込みは、シンチレーション近傍（Scintillation Proximity）アッセイ（ＳＰＡ−Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）により定量した。

ＩＣ５０測定に関しては、試験化合物は、典型的には、１０ｍＭの１００％のＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、１０％のＤＭＳＯ中に連続希釈した。化合物を、典型的には、１０μＭ〜３ｎＭのアッセイ濃度を有する１１点以上で二重にアッセイした。ＩＣ５０値を、注文品の曲線当てはめソフトウェア（baspoke curve fitting software）により計算した。

アッセイは、１２．５μｌの総アッセイ容量で、透明な底の、白壁の、３８４ウェルプレート中で行った。アッセイは、２ｎＭの活性化ＭＳＫ１；２μＭのビオチニル化ペプチド（ビオチン−ＧＲＰＲＴＳＳＦＡＥＧ−ＯＨ）；２０μＭのＡＴＰ；２５Ｂｑ／ｐｍｏｌのＡＴＰ３３；５０ｍＭのＨｅｐｅｓ；１０ｍＭのＭｇＣｌ_２；０．１ｍＭのＥＤＴＡ；０．００２５％のＴｗｅｅｎ−２０；５ｍＭのβ−メルカプトエタノール；ｐＨ７．５を含有する。反応物を、２０℃で６０分間インキュベーションし、ついで、１０μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより終了させた。

ストレプトアビジンＰＶＴ ＳＰＡビーズは、０．２ｍｇ／ウェルの濃度に加えられた。プレートを、１０分間振盪させ、ついで、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付した。Ｐ^３３取り込みを、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘでシンチレーション計数により定量した。

したがって、本発明の化合物は、キナーゼＭｓｋ−１により介在される疾患および／または症状の治療または予防に有用である。かくして、化合物は、虚血事象または炎症性症状から生じる神経変性に不随する障害の治療または予防に有用である。かかる障害の例としては、急性卒中、例えば脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中および脳虚血、多発脳梗塞性痴呆、痛み、関節炎、例えば、関節リウマチ、乾癬および腸性関節炎、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、脊髄損傷および喘息を含む。また、化合物は、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患およびある種の癌の治療にも有用であり得る。

したがって、本発明は、治療において用いるため、特に、キナーゼＭｓｋ−１の作用を阻害するための医薬として用いるための、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される塩を提供する。

また、本発明は、キナーゼＭｓｋ−１の作用を阻害するための医薬の製造にける式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される誘導体もしくは塩の使用を提供する。

また、さらなる態様において、本発明は、哺乳類、例えばヒトにおけるキナーゼＭｓｋ−１の作用の阻害方法であって、該阻害を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される誘導体または塩を投与することを含む方法を提供する

式（Ｉ）で示される化合物のキナーゼＲＯＣＫ１の作用に拮抗する能力を以下のアッセイを用いて測定した：
１．ＲＯＣＫキナーゼアッセイ：
ＲＯＣＫ阻害剤活性を、Ｓｆ９細胞で発現されたヒト組み換えＲＯＣＫ１キナーゼドメイン（アミノ酸１〜５７８）（ＷＯ９９６７２８３）を用いて測定した。酵素を、ｈｉｓ−タグＮＴＡカラムおよびＳｏｕｒｃｅ １５ＨＰＬＣクロマトグラフィーを用いて精製した。Ｒｏｃｋ−１活性のアッセイは、ペプチド基質およびＡＴＰ^３３とのインキュベーションを含み、ついで、Ｐ^３３のペプチドへの取り込みを、シンチレーション近傍（）アッセイ（ＳＰＡ−Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ）により定量した。

ＩＣ５０測定に関して、試験化合物は、典型的には、１０ｍＭの１００％のＤＭＳＯ中に溶解し、ついで、１０％のＤＭＳＯ中に連続希釈した。化合物を、典型的には、１０μＭ〜３ｎＭのアッセイ濃度を有する１１点以上で二重にアッセイした。ＩＣ５０値を、注文品の曲線当てはめソフトウェアにより計算した。

アッセイは、４０μｌの総アッセイ容量で、透明な底の、白壁の、３８４ウェルプレート中で行った。アッセイは、１ｎＭのｈＲＯＣＫ１１；１μＭのビオチニル化ペプチド（ビオチン−Ａｈｘ−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＮＨ_２）；１μＭのＡＴＰ；２５Ｂｑ／ｐｍｏｌのＡＴＰ３３；１２．５ｍＭのＨｅｐｅｓ、ｐＨ７．４；７．５ｍＭのＭｇＣｌ_２；０．０１５％のＢＳＡを含有する。反応物を、２０℃で１２０分間インキュベーションし、ついで、１０μｌの２００ｍＭのＥＤＴＡを添加することにより終了させた。

ストレプトアビジンＰＶＴ ＳＰＡビーズは、０．４ｍｇ／ウェルの濃度に加えられた。プレートを、１０分間振盪させ、ついで、２５００ｒｐｍで１０分間遠心分離に付した。Ｐ^３３取り込みを、Ｗａｌｌａｃ Ｔｒｉｌｕｘでシンチレーション計数により定量した。

２．大動脈収縮アッセイ：
雄のスピローグ−ドーリーラット（３５０〜４００ｇ）を、Ｏ_２中の５％のイソフルレンで麻酔し、放血により安楽死させた。近位下行胸部大動脈を取り出し、以下の組成（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１２．０、ＫＣｌ ４．７、ＣａＣｌ_２ ２．５、ＫＨ_２ＰＯ_２ １．２、ＭｇＳＯ_４ １．２、ＮａＨＣＯ_３ ２５．０、デキストロース １１．０、インドメタシン ０．０１およびＬ−ＮＡＭＥ ０．１を有する、酸素処理した（９５％のＯ_２、５％のＣＯ_２）外界温度のクレブス（Ｋｒｅｂｓ）溶液（ｐＨ７．４）中においた。単離した大動脈を、３ｍｍのリング状に切断し、各々の切片を、２つの０．１ｍｍの直径のタングステンワイヤーホックに吊し、酸素処理した（９５％Ｏ_２、５％ＣＯ_２）３７℃のクレブス溶液（ｐＨ７．４）を含有する１０ｍＬの臓器浴に置いた。組織を、１．０グラムの静止張力下で、約３０分間釣り合わせた。レスポンスを、Ｇｒａｓｓ ＦＴ ０３力変換器（force-transducer）を用いて均等に測定し、Ｇｒａｓｓポリグラフ（モデル７Ｄ）で張力の変化として記録した。

均等期間後、各々の組織を、６０ｍＭのＫＣｌで、約１５分間縮小させ、３７℃のクレブス溶液で洗浄し、静止張力を緩めた。６０ｍＭのＫＣｌ収縮液を交換する。ついで、組織を１μＭのノルエピネフリンで均等に収縮させ、３７℃のクレブス溶液で洗浄し、静止張力を緩めた。

フェニレフリンに対する累積濃度−応答曲線を、０．５ｌｏｇ単位間隔（１ｎＭ〜１μＭ）で投与することにより得て、ＥＣ_８０を測定した。数回洗浄した後、各々の容器を、フェニレフリンのＥＣ_８０濃度と平衡に構成し、累積量のＲＯＣＫ阻害剤を０．５ｌｏｇ単位間隔（０．１ｎＭ〜３μＭ）で添加することによりトーンを逆転させた。累積濃度−応答を構成する場合、血管作用剤のより高い濃度を、以前の応答が安定になった後に、組織浴に加える。

３．ＲＯＣＫ阻害剤のインビボ作用（静脈注射、ＩＶ）：
ラットを、大腿静脈および動脈カテーテルを挿入するために３％イソフルレンで麻酔した。実験の間、麻酔は２％で維持した。各々のラットは、ビヒクルの静脈内ボーラス投与、ついで、１０、３０、１００および３００μｇ／ｋｇでＲＯＣＫ阻害剤のボーラス投与を、約２０分間隔で受けた。血液試料は、次にＲＯＣＫ阻害剤の血漿レベルを測定するために、１０、３０および３００μｇ／ｋｇの投与後２０分で採取した。

動脈血圧および血圧由来の心拍数を、ストリップチャートで、また、コンピュータ処理データ取得系（Ｐｏ−Ｎｅ−Ｍａｈ、Ｖ３．３０、Ｇｏｕｌｄ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）で記録した。血行データを、予備投与対照からの最大の変化量として得て、平均＋／−ＳＥＭとして表した。

したがって、本発明の化合物は、Ｒｈｏキナーゼ−１および／または−２により介在される疾患および／または条件の治療または予防において有用である。
かくして、該化合物は、心臓疾患、例えば高血圧、慢性および鬱血性心不全、心臓肥大、慢性腎不全およびアテローム性動脈硬化症の治療または予防に有用である。化合物は、神経炎症性疾患に不随する障害、例えば、卒中、脊椎損傷、多発性硬化症、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症および／または炎症性障害、例えば炎症性の痛み、関節リウマチ、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患の治療または予防に有用である。

該化合物は、喘息、女性生殖器不全、男性勃起不全および過活動膀胱症候群、癌および腫瘍転移、ウイルスおよび細菌感染症、インスリン耐性および糖尿病の治療または予防に有用である。

したがって、本発明は、治療において用いるための、特に、Ｒｈｏキナーゼ−１および／または−２の作用を阻害するための医薬として用いるための、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用を提供する。

また、本発明は、Ｒｈｏキナーゼ−１／２の作用を阻害するための医薬の製造における式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される誘導体もしくは塩の使用を提供する。

また、本発明は、哺乳類、例えばヒトのＲｈｏキナーゼ−１／２の作用の阻害方法であって、該阻害を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される誘導体もしくは塩を投与することを含む方法を提供する。

さらなる態様において、また、本発明は、哺乳類、例えばヒトのキナーゼＭｓｋ−１および／またはＲｈｏキナーゼ−１／２の作用の阻害方法であって、該阻害を必要とする患者に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される誘導体もしくは塩を投与することを含む方法を提供する。

本明細書で言及される治療なる用語は、予防ならびに確立した疾患または兆候の治療にまで及ぶことは当業者には明らかだろう。
さらに、治療に用いるのに必要な本発明の化合物の量は、治療する症状の性質、投与経路および患者の年齢および症状により変化し、最終的には、主治医の決定によるだろうことは当業者には明らかだろう。しかしながら、一般的には、成人に用いる投与量は、典型的には、その投与経路に応じて、１日当たり５〜８００ｍｇであるだろう。
好ましい投与量は、静脈内注射または経口投与を含む。

かくして、非経口投与に関して、１日あたりの投与計画は、典型的には、０．１〜８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲であるだろう。経口投与に関して、１日当たりの投与計画は、典型的には、０．１〜８０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約０．２〜３０ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは、０．５〜１５ｍｇ／ｋｇの範囲内であるだろう。

望ましい投与量は、有利には、単回投与で投与されるか、あるいは適当な投与間隔、例えば１日あたり２、３、４またはそれ以上で投与される。
可能である場合、治療において用いるために、本発明の化合物は、化学物質自体として投与することができるが、医薬処方として活性成分を投与することが好ましい。

かくして、さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその医薬上許容される塩を、１つまたはそれ以上の医薬上許容される担体および、所望により、他の治療物質および／または予防成分を含有する医薬処方を提供する。担体（複数でも可）は、処方の他の成分と適合し、その受容者に有害でないという意味で「許容され」なければならない。

本発明の組成物は、本質的に、経口、バッカル、非経口、吸入または吸収、埋め込みまたは直腸投与用に処方された形態を含む。これらの各々の投与経路用の適当な剤形は、慣用的な方法により調製することができる。

経口投与用の錠剤およびカプセルは、慣用的な賦形剤、例えば、結合剤、例えばシロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、スターチの粘液またはポリビニルピロリドン；充填剤、例えばラクトース、糖、微結晶セルロース、トウモロコシでんぷん、リン酸カルシウムまたはソルビトール；滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコールまたはシリカ；崩壊剤、例えばポテトでんぷんまたはスターチグリコール酸ナトリウムまたは湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムを含有していてもよい。錠剤は、当該分野でよく知られた方法によりコートされていてもよい。経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前に水または他の適当なビヒクルで復元するための乾燥生成物であってもよい。かかる液体製剤は、慣用的な添加剤、例えば、懸濁化剤、例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、グルコース／糖シロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウムゲルまたは硬化食用油；乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノ−オレアートまたはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含みうる）、例えば、アーモンド油、ヤシ油、油性エステル、プロピレングリコールまたはエチルアルコール；可溶化剤、例えば表面活性剤、例えばポリソルベートまたは他の薬剤、例えばシクロデキストリンおよび保存剤、例えば、メチルまたはｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルまたはアスコルビン酸を含有していてもよい。また、組成物は、坐剤としても処方することができ、例えば、慣用的な坐剤基剤、例えばココアバターまたは他のグリセライドを含有していてもよい。

バッカル投与に関して、組成物は、慣用的な方法で処方される、錠剤またはロゼンジの形態であってもよい。

本発明の組成物は、注射または連続吸入により非経口投与するために処方することができる。注射用処方は、アンプル中に単回投与形態として、または保存剤を加えた多回数投与容器中に与えられてもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンとしての形態であってもよく、形成剤、例えば懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有していてもよい。別法として、活性成分は、適当なビヒクル、例えば滅菌発熱物質不含水で、使用前に復元する粉末形態であってもよい。

有利には、本発明の組成物は、静脈内または経口投与用に処方される。
本発明の組成物は、０．１〜９９％の活性成分、有利には錠剤およびカプセルあたり３０〜９５％、および液体製剤あたり３〜５０％の活性成分を含有していてもよい。

Ｒ_１が（ａ）、（ｃ）および（ｄ）基である式（Ｉ）で示される化合物は、ジアミン（ＩＩ）：

［式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は式（Ｉ）の記載と同意義である］
を、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）：

［式中、Ｙは水素、ハロゲン例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシであり、Ｒａは水素または窒素保護基、例えばアルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であり、各々のＸ_５、Ｘ_６、Ｘ_９、Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２およびＸ_１３は、式（Ｉ）の記載と同意義であるか、それに利用可能な基である］
で示される適当な化合物と反応させ、ついで、要すれば、窒素保護基Ｒａを、慣用的な方法で除去することにより調製することができる。

Ｙがハロゲン、アルコキシまたはヒドロキシから選択される基である場合、反応は、加熱して、要すれば溶媒および／または脱水剤、例えばポリリン酸の存在下で行われる。
Ｙが水素である場合、反応は、有利には、酸化剤、例えばビ亜硫酸塩の存在下で行われる。

Ｒ_１が（ｂ）基である式（Ｉ）で示される化合物は、対応するニトロ誘導体（ＶＩ）：

［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_７およびＸ_８は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
を還元することにより調製することができる。
還元は、ニトロ基をアミノ基に変換するための慣用的な方法を用いて行うことができ、かくして、例えば、還元は、水素および適当な金属触媒、例えばパラジウムを用いて行うことができる。

Ｒ_１が（ｃ）基であり、Ｘ_９が酸素であり、Ｘ_１０が窒素である式（Ｉ）で示される化合物は、ニトリル（ＶＩＩ）：

［式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
を、溶媒、例えばアルカノール中で塩酸および亜硝酸ナトリウムと反応させ、このように形成した生成物を塩基、例えば水酸化ナトリウム水溶液およびヒドロキシルアミンで処理し、続いて加熱することにより調製することができる。

Ｒ_１が、Ｘ_９がＮＨであり、Ｘ_１０がＣＨである（ｃ）基である式（Ｉ）で示される化合物は、化合物（ＶＩＩＩ）：

［式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
をヒドラジンと反応させることにより調製することができる。本反応は、好ましくは、溶媒中、例えばアルカノール、例えばメタノール中で加熱しながら行われる。

本発明の他の態様は、式（Ｉ）で示される化合物は、式（Ｉ）で示される他の化合物に変換することができる。
かくして、式（Ｉ）で示される化合物のＮ−オキシドは、式（Ｉ）で示される化合物を、酢酸中、過酸、例えば、過酸化水素で処理することにより調製することができる。
例えば、Ｘ_２またはＸ_３がＮである式（Ｉ）で示される化合物の反応物は、酢酸中の過酸化水素と反応させることにより、対応するＮ−オキシド、すなわち、Ｘ_２またはＸ_３がＮ＝Ｏであるものに変換することができる。

Ｒ_４またはＲ_６がハロゲン、例えば塩素または臭素である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｘ_２がＮ＝Ｏであり、Ｘ_１がＣＨであるか、またはＸ_３がＮ＝Ｏであり、Ｘ_４がＣＨである、式（Ｉ）で示される化合物から、適当なオキシハロゲン化リン、例えばオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リンと反応させることにより調製することができる。
Ｒ_６がアルコキシ、例えばメトキシである、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_６がハロゲン、例えば塩素または臭素である対応する化合物を、適当なアルカノール、例えばメタノールで、塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で処理することにより調製することができる。

Ｒ_３またはＲ_６が置換されていてもよいアリール、例えば置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいヘテロアリール基である式（Ｉ）で示される化合物は、対応する置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールボロン酸と、適当なパラジウム触媒、例えばビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドまたはテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または１，１−ビス（トリフェニルホスホノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）クロロホルム複合体および塩基、例えば炭酸ナトリウムの存在下で反応させることにより、Ｒ_３および／またはＲ_６がハロゲン、例えば塩素または臭素である対応する化合物を処理することにより調製することができる。反応は、好ましくは、溶媒中、例えば炭化水素、例えばトルエンまたはエーテル、例えば１，２−ジメトキシエーテルまたはアミド、例えばＤＭＦ中で、加熱しながら行われる。

Ｒ_３がＲ_１９ＳまたはＲ_１９ＮＨ基であり、Ｒ_１９が置換されていてもよいアリール、例えば、置換されていてもよいフェニル基または置換されていてもよいヘテロアリール基である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_３がハロゲン、例えば臭素である対応する化合物を、対応するチオールＲ_１９ＳＨまたはアミンＲ_１９ＮＨ_２で、適当なパラジウム触媒、例えばトリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウムおよびラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルの存在下で処理することにより調製することができる。本反応は、好ましくは、溶媒中、例えばエーテル、例えばジオキサン中で加熱しながら行われる。

Ｒ_３がＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５基である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_３がハロゲン、例えば臭素である対応する化合物を、水素化ナトリウム、ついで、ｎ−ブチルリチウムで処理し、続いて、得られた生成物を、二酸化硫黄、塩化スルフリル、ついで、ＨＮＲ_１４Ｒ_１５で処理することにより調製することができる。反応は、有利には、溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で行われる。

Ｒ_６がアルキル基、例えばメチルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_６がハロゲン、例えば臭素である、対応する化合物を、対応するトリアルキルアルミニウムと、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライドの存在下で反応させることによって処理することにより調製することができる。反応は、好ましくは、溶媒中、例えば１，４ジオキサン中で、加熱しながら行われる。

Ｒ_２および／またはＲ_３が、置換基または置換基の一部として、メトキシ基に置換されているフェニル基を含有する式（Ｉ）で示される化合物は、フェニル基がヒドロキシにより置換されている、対応する式（Ｉ）で示される化合物に、三臭化ホウ素と、適当な溶媒、例えばジクロロメタン中で反応させることにより変換することができる。

Ｒ_２が、置換されていてもよいアルコキシ基、例えば、ジアルキルアミノアルコキシ基により置換されているフェニル基である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_２がヒドロキシにより置換されているフェニル基である対応する式（Ｉ）で示される化合物を、適当な塩基、例えば水素化ナトリウムで、非プロトン性溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、ついで、適当な置換されていてもよいハロゲンかアルキル、例えば、ジアルキルアミノアルキル払い度で処理することによって反応させることにより調製することができる。

Ｒ_３が臭素である、式（Ｉ）で示される化合物は、ｎ−ブチルリチウムおよびジメチルホルムアミドと、溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で反応させて、ついで、水でクエンチすることにより、Ｒ_３がホルミルである対応するする化合物に変換することができる。
Ｒ_３がカルボキシルである、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_３が臭素である、対応する式（Ｉ）で示される化合物から、ジイソプロピルアミドリチウム、ついで、ヘキサン中でブチルリチウムと反応させて、ついで、二酸化炭素ガスで処理することにより調製することができる。反応物は、好ましくは、低温、例えば−７８℃で行われる。

Ｒ_３が、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０ＮまたはＮ結合４〜７員のヘテロサイクリック基（Ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｎから選択される１または２個のヘテロ原子を含有する）から選択されるメチル基である、式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_３がホルミルである対応する化合物を、適当なアミンＲ_１９ＮＨ_２、Ｒ_１９Ｒ_２０ＮＨまたは４〜７員のヘテロサイクリルと、還元アルキル化条件下、例えば、シアノボロヒドリドを、適当な溶媒中、例えばメタノール中で用いて反応させることにより調製することができる。この反応において、Ｒ_１９、Ｒ_２０または４〜７員のヘテロサイクル基が、付加的な一級または二級アミノ基を含有する場合、慣用的な窒素保護基、例えばｔ−ブチルオキシカルボニルを用いて保護し、ついで、要すればこれを脱保護することが好ましい。

Ｒ_２またはＲ_３が、アミノメチルにより置換されているフェニルであり、アミノ基が、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０ＮまたはＮ、ＯまたはＳ（Ｏ）_ｎから選択される１または２個のヘテロ原子を含有するＮ結合４〜７員のヘテロサイクリック基である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_２またはＲ_３が、ＣＨＯにより置換されているフェニルである対応する化合物を、慣用的な還元アルキル化条件下、例えば上記Ｒ_３がＲ_１９ＮＨまたはＲ_１９Ｒ_２０Ｎにより置換されているメチルである化合物を調製するために記載した条件下で反応させることにより調製することができる。Ｒ_２がＣＨＯにより置換されているフェニルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_２が、ハロゲン、例えば臭素により置換されているフェニルである対応する化合物から、系内で、ｎ−ブチルリチウムおよびジメチルホルムアミドと、溶媒中、例えばテトラヒドロフラン中で反応させて、ついで、水でクエンチすることにより調製することができる。

Ｒ_３がＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５基であり、Ｒ_１４およびＲ_１５が、式（Ｉ）の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_３がカルボキシルである、式（Ｉ）で示される対応する化合物から、アミンＨＮＲ_１４Ｒ_１５（ここに、Ｒ_１４およびＲ_１５は、式（Ｉ）の記載と同意義である基またはその保護誘導体である）と、酸からアミドを調製する慣用的な方法で反応させ、ついで、該保護基を除去することにより調製することができる。
慣用的には、反応は、酸をカルボニルジミジ−イミダゾール、適当な溶媒中、例えばＤＭＦ中で処理し、ついで、アミンＨＮＲ_１４Ｒ_１５と反応させることにより行われる。

Ｒ_３がヒドロキシルである式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_３がハロゲン、例えば臭素である対応する化合物から、ｎ−ブチルリチウムと、溶媒中、例えばテトラヒドロフランまたはヘキサンおよびテトラヒドロフラン中で反応させ、ついで、ホウ酸トリアルキル、例えばホウ酸トリメチルを添加することにより調製することができる。反応は、好ましくは、低温、例えば−７８℃で、ついで、室温に加温して、ついで、水酸化ナトリウム水溶液、ついで、過酸化水素水溶液でクエンチすることにより行われる。

Ｒ_３がＲ_１９Ｏ基であり、Ｒ_１９が式（Ｉ）の記載と同意義である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_３がヒドロキシルである対応する化合物から、Ｒ_１９Ｌａ基（ここに、Ｒ_１９は、式（Ｉ）の記載と同意義であるか、その保護誘導体であり、Ｌａは脱離基である）と反応させることにより調製することができる。かくして、Ｌａは、ハロゲン基、例えば臭素またはヨウ素、あるいは、例えば、系内でトリブチルホスフィンおよびアゾジカルボニルジピペリジンと反応させることにより脱離基に変換することができるヒドロキシル基であり得る。

Ｒ_３が、置換されていてもよいエテニル基である式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ_３が臭素である式（Ｉ）で示される化合物から、適当なエテン誘導体と、酢酸パラジウムまたはトリルトリフェニルホスフィンおよびｔｅｒｔ有機塩基、例えばトリエチルアミンの存在下で反応させることにより調製することができる。

Ｒ_３が置換されていてもよいエチル基である化合物は、Ｒ_３がハロゲン、例えば臭素である対応する式（Ｉ）で示される化合物を、対応する置換エテニル化合物と、９−ボロビシクロ［３，３．１］−ノナンおよび１，１ビス（ジフェニルほスホノフェロセンジクロロパラジウム複合体の存在下、適当な溶媒中、例えばテトラヒドロフランおよび／またはジクロロメタン中で反応させることによって処理することにより調製することができる。

一級または二級アミノ基を含有する式（Ｉ）で示される化合物の上記合成法において、一級または二級アミンが、例えばカルバメート、例えばカルバミン酸ｔ−ブチルとしての保護形態であり、ついで、カルバメートを慣用的な方法、例えばトリフルオロ酢酸と反応させて、必要なアミンに変換する方法で行うことが必要でるか、または望ましい。

式（ＶＩＩ）で示されるニトリルは、式（ＩＩ）で示される化合物を、シアノ酢酸エチルと加熱することにより調製することができる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、式（ＶＩＩ）で示されるニトリルを、Ｎ，Ｎジメチルホルムアミドのアセタールと、溶媒中、例えば炭化水素、例えばオルトキシレン中で加熱しながら反応させることにより調製することができる。

式（ＶＩ）で示される化合物は、２−ヨウド−イミダゾール誘導体（ＩＸ）：

［式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
を、式（Ｘ）：

［式中、Ｘ_７およびＸ_８は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
と、塩基および非プロトン性溶媒の存在下反応させ、ついで、得られた化合物（ＸＩ）：

を、アルキルニトリルと、適当な塩基の存在下で反応させることにより調製することができる。

式（ＩＩ）で示される化合物は、式（ＸＩＩ）：

［式中、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、上記と同意義であり、Ｌは、アミンＲ_２ＮＨ_２により置換可能な基、例えばメトキシ、臭素、塩素、フッ素またはメトキシスルホニルである］を反応させて、ニトロアミン（ＸＩＩＩ）：

を得、ついで、例えば、水素およびパラジウム触媒、鉄および有機酸、例えば酢酸を用いる慣用的な方法により、またはチオン酸ナトリウムで還元することにより調製することができる。

式（Ｉ）で示される化合物が不斉中心を含有する場合、それにより生じる特定のエナンチオマーを慣用的な方法により得ることができる。例えば、キラル固定相を有する、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いる。

式（Ｉ）で示される生理学的に許容される酸付加塩は、慣用的な方法、例えば適当な溶媒、例えばアルカノールまたはエーテル中の、無機または有機酸の溶液を、溶媒中、例えばアルカノール、例えばメタノールまたはエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中の遊離塩基の溶液に添加することにより調製することができる。

式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＩＸ）、（Ｘ）および（ＸＩＩ）で示される化合物は、公知の化合物であるか、あるいは、公知の化合物を調製するものと類似の方法により調製することができる。

以下の実施例は、本発明を説明するものであって、発明の範囲を限定するものではない。

実施例１：４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

工程１． エチル−（３−ニトロピリジン−４−イル）アミン
エタノール（７５ｍｌ）中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩（１１．２ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）を、水中エチルアミンの７０％溶液（３２ｍｌ）で処理し、１時間加熱還流した。さらに、エチルアミン溶液（３２ｍｌ）を加え、混合物をさらに２時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄（３×）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（８．７ｇ、８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミン
エタノール（１５０ｍｌ）中の工程１からの生成物（８．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）を、１０％の炭素担持パラジウムの存在下、１８時間水素化した。キーゼルゲルで触媒を濾過した後、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物（６．７ｇ、９４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３． （１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）アセトニトリル
工程２からの生成物（５００ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびシアノ酢酸エチル（６２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を、一緒に１９０℃に２０分間加熱した。室温に冷却した後、残渣を、酢酸エチル中１０％のメタノールで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２５０ｍｇ、３７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４． ４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
メタノール（４ｍｌ）および２Ｎの塩酸（４ｍｌ）中の工程３からの生成物（２００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、亜硝酸ナトリウム（１５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。混合物のｐＨを、５０％の水酸化ナトリウム溶液を滴下することにより１２に調節し、５０％の水中ヒドロキシルアミンの溶液（３ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃に２．５時間加熱し、反応物を室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１１０ｍｇ、４３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２： ４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

工程１． シクロプロピル−（３−ニトロピリジン−４−イル）アミン
エタノール（５ｍｌ）中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）およびシクロプロピルアミン（１．６ｍｌ、２２．６ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（１．７ｍｌ、１２．４ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（１．７ｇ、８４％）を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ１８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−（１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
工程１の生成物から、実施例１工程２〜４の方法を用いて、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を実施例２に記載の一般的な二工程法により調製した。

実施例１９および２０：（＋）−４−［１−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミンおよび（−）−４−［１−（２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル）−１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
実施例１３のラセミ生成物を、標題鏡像体に、分取ＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ、１０ミクロン粒度；２５０ｍｍ×４．６ｍｍ ｉ．ｄ．；ｎ−ヘキサン：エタノール、９９．７％ｖ／ｖ〜１００％ｖ／ｖ（８０：２０ｖ／ｖ）；１．０ｍｌ／分；２１５ｎｍでＵＶ検出を使用）により分割して、（＋）エナンチオマー［α］Ｄ＋６．８°；ＨＰＬＣ ｔＲ８．２分および（−）エナンチオマー［α］Ｄ−２．２°；ＨＰＬＣ ｔＲ９．０分を得た。

実施例２１：４−［１−（４−アミノ−ブチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

無水ジクロロメタン（４ｍｌ）中の実施例１６の生成物（１５５ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の溶液を、トリフルオロ酢酸（４ｍｌ）で処理し、室温で０．５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、残渣をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を水で洗浄（３×）し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で溶媒を蒸発させた。残渣を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（５２ｍｇ、４６％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の化合物を、実施例２の方法、ついで、実施例２１の方法により調製した：

実施例２５． ４−（１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

工程１． ３−（３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１２ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（１．１ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．８ｇ、１３．９ｍＭｏｌ）、ついで、酢酸ナトリウム（０．５７ｇ、６．９９ｍＭｏｌ）で処理し、２時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．１ｇ、９４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−（１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
実施例１工程２〜４、ついで、実施例２１の方法を用いて、工程１の生成物から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５で用いた二工程法を用いて以下の化合物を合成した。

実施例２７および２８：（＋）−４−（１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミンおよび（−）−４−（１−ピペリジン−３−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
実施例２５のラセミ生成物を、分取ＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、１０ミクロン粒度；２５０ｍｍ×２０ｍｍ ｉ．ｄ．；ｎ−ヘキサン：エタノール、（５０：５０ｖ／ｖ；予備混合）；１７ｍｌ／分；２１５ｎｍでＵＶ検出を用いる）により、標題鏡像体に分割して、（＋）エナンチオマー［α］Ｄ＋０．４°；ＨＰＬＣ ｔＲ６．６分および（−）エナンチオマー［α］Ｄ−３．２°；ＨＰＬＣ ｔＲ７．７分を得た。

実施例２９． ４−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジ−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

工程１． ４−（（３−ニトロ−ピリジン−４−イルアミノ）−メチル）−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（１５ｍｌ）中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン塩酸塩（２．２６ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を、４−アミノメチル−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．０５ｇ、１４．２ｍＭｏｌ）、ついで、トリエチルアミン（１．８２ｍｌ、１３．１ｍｍｏｌ）で処理し、６時間加熱還流した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチル中に溶解し、水、ブラインで洗浄（３×）し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２．７８ｇ、７７％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）δ９．２１（１Ｈ（ｓ）Ａｒ−Ｈ）、δ８．３０（１Ｈ，（ｄ）Ａｒ−Ｈ）、δ８．２（１Ｈ，（ｓ）Ｎ−Ｈ）δ６．７０（１Ｈ，（ｄ）Ａｒ−Ｈ）、δ４．０４（２Ｈ（ブロード），ＣＨ_２）δ３．２５（２Ｈ，（ｔ）ピペリジン）δ２．７３（２Ｈ，（ブロード）ピペリジン）、δ１．７９（１Ｈ，（ブロード）ピペリジン）、δ１．４６（９Ｈ，（ｓ）^ｔＢｕ）。

工程２． ４−（１−ピペリジン−４−イルメチル−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジ−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
工程１の生成物から、実施例１工程２〜４の方法、ついで、実施例２１の方法に従って、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３００［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０：４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：（４−メトキシ−フェニル）−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン
エタノール（１０ｍｌ）中の４−クロロ−３−ニトロピリジン（Kruger J, Mann F.G, J. Chem. Soc., 1955, 2755）（７００ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−メトキシアニリン（１．０８７ｇ、８．８２ｍｍｏｌ）、ついで、酢酸ナトリウム（３６２ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷却し、水（３０ｍｌ）で希釈した。得られた沈殿物を濾過により回収し、水（×３）で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（８００ｍｇ、７４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：４−［１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１の生成物から、実施例１工程２〜４の方法を用いて、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例３０に記載の一般的な二工程法により調製した：

実施例３６：４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：（３−クロロ−フェニル）−（３−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン
３−クロロアニリンから、実施例３０工程１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。

工程２：Ｎ４−（３−クロロ−フェニル）−ピリジン−３，４−ジアミン
工程１の生成物（３２５ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍｌ）中に溶解し、鉄粉（７２７ｍｇ、１３．０１７ｍｍｏｌ）、２０滴の３７％の塩酸および水（２ｍｌ）で処理し、１時間還流した。ついで、反応物を熱濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。ついで、残渣を酢酸エチル中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（２５３ｍｇ、８８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ２２０／２２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：４−［１−（３−クロロ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
実施例１工程３〜４に記載の一般方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３１３／３１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例３６に記載の一般的な三工程法により調製した。

実施例３８：４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノール

０℃で撹拌した無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例３０の生成物（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジクロロメタン中の１．０Ｍの三臭化ホウ素（２．９１ｍｌ、２．９２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。ついで、反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ｐＨを、５０％の水酸化ナトリウム水溶液で１４に調節した。水相をジクロロメタン（×３）で洗浄し、５Ｎの塩酸で中和し、得られた沈殿物を回収し、水（×３）、ジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（５９ｍｇ、６２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３９：３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノール

実施例３３の生成物から、実施例３８に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。

実施例４０：４−［１−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−ベンズアルデヒド
無水テトラヒドロフラン中の実施例３７の生成物（１．０７ｇ、３ｍｍｏｌ）を７８℃で、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（３．６ｍｌ、９ｍｍｏｌ）の２．５Ｍ溶液、ついで、無水ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）を滴下して処理し、１０分間撹拌した。ついで、反応物を室温に加温し、水でクエンチし、ジクロロメタン（×３）で抽出した。合した有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル／ペンタン（３：１）の混合物で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標題化合物（７５ｍｇ、８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：４−［１−（３−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１の生成物を１，２−ジクロロエタン中で撹拌し、ピロリジン（２７μＬ、０．３２６ｍｍｏｌ）で処理し、１５分間室温で撹拌した。ついで、反応物を、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（３４ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１６時間撹拌した。反応物をメタノールで希釈し、順次水、メタノールおよび最終的に０．８８０アンモニア：メタノール（１：９）で溶出するＭｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ ＳＣＸイオン交換カラムに適用した。残渣を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の混合物で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーを用いて生成して、化合物（２０ｍｇ、３４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４１：４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩

Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例３８の生成物（３０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、２−（ジメチルアミノ）エチルクロライドヒドロクロライド（１５ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）および水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチルと２Ｍの水酸化ナトリウム溶液間で分配した。ついで、有機相を分離し、水（×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の１０％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物の遊離塩基を得た。生成物をメタノール（１ｍｌ）中に溶解し、ジエチルエーテル中の１Ｍの塩酸（３６μＬ、０．０３６ｍｍｏｌ）溶液で処理し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（１４ｍｇ、３２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例４２：２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−アセトアミドトリフルオロアセテート

実施例３８の生成物（７７．０ｍｇ、０．０２６０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ｍｌ）中に溶解し、水素化ナトリウム（油中６０％の分散液、１１．５ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた（ガスが発生する）。室温で５分後、クロロアセトアミド（３６．５ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ）を加え、溶液を６０℃で３時間加熱した。反応混合物を、酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）、保持時間＝５．３５分）により精製して、標題化合物を白色固体（５８ｍｇ、４８％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例４２に記載の一般的な方法により調製した。

実施例５０：（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルトリフルオロアセテート

１，４−ジオキサン中の実施例３８の生成物（０．４００ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トリフェニルホスフィン（５３４ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）およびＮ−ＢＯＣエタノールアミン（０．３１６ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。アゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．４０１ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）を加えた。１４．５時間後、反応混合物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）、保持時間＝７．７５分）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（３８３ｍｇ、５１％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例５０に記載の一般的方法に従って調製した：

実施例５２および５３：４−［１−（４−ベンゼンスルフィニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミンおよび４−［１−（４−ベンゼンスルホニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
実施例４９の生成物（２８．０ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ）を、メタノール（０．６００ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．３００ｍＬ）中に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（１４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を４日間撹拌した。溶液を、酢酸エチルとＮａＣｌ水溶液間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（０〜８０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）スルホキシド保持時間＝６．７９分；スルホン＝７．４５分）で精製して、標題化合物を、そのトリフルオロ酢酸塩として得た：実施例５２（スルホキシド）（１０．０ｍｇ、３５％）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋；実施例５３（スルホン）（３．２ｍｇ、１１％）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５４：４−［１−（４−メタンスルフィニルメトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
実施例５２に記載の方法に従って、実施例４８の生成物から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５５：４−｛１−［４−（２−アミノ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン塩酸塩

実施例５０の生成物は、４．０ＭのＨＣｌ／ジオキサンで処理した。２時間後、反応の完了を、ＬＣ−ＭＳにより判断した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、標題化合物を白色粉末（２４５ｍｇ、８６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例５６：イソオキサゾール−５−ジカルボン酸（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−アミド

実施例５５の生成物をジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に懸濁し、トリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７３ｍｍｏｌ）を加えた。イソオキサゾール５−カルボニルクロライド（０．０１０ｍＬ、０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。２．５時間後、反応混合物を酢酸エチルと２ＮのＮａＯＨの間で分配した。水相を酢酸エチル（×１）で洗浄した。合した有機相を、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（０〜８０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）、保持時間＝６．４２分）により精製して、標題化合物を、トリフルオロ酢酸塩（７．０ｍｇ、２６％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例５６に記載の一般的方法に従って調製した。：

以下の実施例を、実施例５６に記載の一般的方法に従って、さらに等量のトリエチルアミンを用いて、調製した：

実施例５９：（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］−ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−尿素

実施例５５の生成物（２５ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．３５０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（０．１５０ｍＬ）中に溶解した。Ｈ_２Ｏ（０．１５０ｍＬ）中のＫＯＣＮ（２５ｍｇ、０．０６０８ｍｍｏｌ）の溶液を、反応物にゆっくりと３０分間滴下した。さらに１．５時間後、反応の完了を、ＬＣ−ＭＳ分析により判断した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃと希ＮａＨＣＯ_３水溶液間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（×１）で洗浄し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。ジエチルエーテルでトリチュレートして、白色固体（５．０ｍｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６０：２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−プロピオンアミド

工程１． ２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−プロピオン酸メチルエステル
実施例３８の生成物（５８．０ｍｇ）から、実施例４２に記載のように、２−ブロモプロピオン酸メチルをハロゲン化アルキルとして用いてエステルを調製した。エステルを直接工程２に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−プロピオンアミド
工程１の生成物を、メタノール（１．０ｍＬ）中に溶解し、濃水酸化アンモニウム（０．５００ｍＬ）を加えた。１４．５時間後、白色沈殿物が発生した。反応混合物を濾過し、固体を水およびジエチルエーテルで洗浄した。標題化合物を灰白色粉末（１２．５ｍｇ、２０％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例６０、工程１および２に記載の方法に従って調製した。

実施例６２：Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド

工程１． ４−｛１−［４−（２−ブロモ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミントリフルオロアセテート
実施例５０に記載の方法を用いて、２−ブロモエタノールをアルコールとして用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−メタンスルホンアミド
工程１の生成物（２１．５ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（８．０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ中に溶解した。水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、５．３ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を反応物に加え、混合物を６０℃に加熱した。２時間後、反応の完了を、ＬＣ−ＭＳにより判断した。反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、ｐＨ７のリン酸緩衝液で希釈した。
層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（×３）で洗浄した。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（０〜８０％のＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）、保持時間＝６．２９分）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（５．０ｍｇ、２２％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例６３：｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−アセトニトリル

２．６ｍＬの乾燥ＤＭＦ中に１５０ｍｇの実施例３８からの生成物（０．５１ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、２５ｍｇのＮａＨ（０．６１ｍｍｏｌ、６０％の油中懸濁液）を加えた。外界温度で５分間撹拌した後、０．０３３ｍＬのクロロアセトニトリル（０．５１ｍｍｏｌ）をシリンジで反応物に加えた。反応物を６０℃に１６時間加温した。室温に冷却した後、１ｍＬの水を反応混合物に注意深く加えた。混合物を、２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２ＮのＮａＯＨ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を最小限の容量のＤＭＳＯ中に溶解し、０．４５ｍ ａｃｒｏｄｉｓｃフィルターで濾過した。得られた溶液を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題生成物（４ｍｇ、２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を実施例６３の一般的な方法を用いて調製した：

実施例６７：４−｛１−［４−（２−ジエチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

３．４ｍＬの乾燥ＤＭＦ中の５０ｍｇの実施例３８からの生成物（０．１７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、１４ｍｇのＮａＨ（０．３４ｍｍｏｌ、６０％の油中分散液）を加えた。外界温度で５分間撹拌した後、４４ｍｇの２−ブロモエチル−ジエチルアミン（０．１７ｍｍｏｌ）を反応物に加えた。反応混合物を、６０℃に１６時間加温した。室温に冷却した後、１ｍＬの水を反応混合物に注意深く加えた。混合物を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、２ＮのＮａＯＨ（３×１０ｍＬ）で希釈した。有機層をＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、最小限の容量のＤＭＳＯに溶解し、０．４５ｍ ａｃｒｏｄｉｓｃフィルターで濾過した。得られた溶液をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣに注いだ。得られた生成物を、最小限の容量のＭｅＯＨ中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中の１ＮのＨＣｌで処理した。得られた沈殿物を回収し、ジエチルエーテルで洗浄して、標題生成物（１１ｍｇ、１７％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９３［Ｍ］^＋。

以下の実施例を、実施例６７と同様の一般的方法を用いて調製した。

実施例７３：４−｛１−［４−（（Ｓ）−１−ピロリジン−２−イルメトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

実施例６７と同様の一般的方法を用いて、（Ｓ）−（−）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−ピロリジンメチル−メシラート（４８ｍｇ、２３％）を用いてこの実施例を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例３８の生成物から、実施例３９の一般方法を用いて調製した：

実施例７６：４−｛１−［４−（３−メチル−ブトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

イソアミルアルコールから出発して、実施例５０の同様の一般的方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７７：４−｛１−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イルオキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

実施例５０の一般的方法を用いて、Ｎ−メチル−４−ヒドロキシ−ピペリジンを用いて、実施例３９の生成物から標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７８：Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン

工程１． ４−［１−（４−アミノ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
４−クロロ−３−ニトロピリジンおよび（４−アミノフェニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルから出発して、実施例２５の方法により、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
１０ｍＬのＤＭＦ中に５００ｍｇの工程１からの生成物（１．７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、２００ｍｇのＮａＨ（６０％の油中分散液、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間後、２４６ｍｇの２−（ジメチルアミノ）エチルクロライドヒドロクロライド（１．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃に５時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチルとブライン間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（２４ｍｇ、４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例７９：１−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−３−メチル−尿素

１ｍＬのピリジン中の５０ｍｇの実施例７８、工程１からの生成物（０．１７ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、２０ｍｇのメチルイソシアネート（０．３４ｍｍｏｌ）を、０℃で滴下した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、酢酸エチルとブライン間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＧｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（５．４ｍｇ、９．０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例８０：Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｃ−ジメチルアミノ−アセトアミド

５ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２中に１００ｍｇの実施例７８、工程１の生成物（０．３ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、６５ｍｇのジメチルアミノアセチルクロライド（０．４ｍｍｏｌ）および９２ｍｇのトリエチルアミン（０．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、１２時間加熱還流した。反応物を外界温度に冷却し、溶媒を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、酢酸エチルとブライン間で分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３８ｍｇ、３０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例３０の一般方法を用いて調製した：

実施例９１：Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン

工程１：Ｎ，Ｎ，Ｎ’−トリメチル−Ｎ’−（４−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
３０ｍＬのＴＨＦ中に１．５２ｇの４−ニトロ−Ｎ−メチルアニリン（１０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、０．８ｇの水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、２０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で５分後、２．５９ｇの２−（ジメチルアミノ）エチルクロライドヒドロクロライド（１８ｍｍｏｌ）および０．４ｇの水素化ナトリウム（６０％の油中分散液、１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で５時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮して残渣を得、これを酢酸エチルと２Ｍの水酸化ナトリウム溶液間で分配した。有機相を水（３×）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合物を褐色油（１．２３ｇ、５５％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−ベンゼン−１，４−ジアミン
２０ｍＬのＭｅＯＨ中に１．２３ｇの工程１からの生成物（５．５ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、０．６ｇのＰｄ（活性化炭素上５ｗｔ．％）を加えた。得られた懸濁液をＨ_２（５０ｐｓｉ）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油（０．７１ｇ、６７％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１９４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチル−エタン−１，２−ジアミン
実施例３０の方法を用いて、工程２からの生成物を用いてこの実施例を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋

実施例９２：Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン

工程１：Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（４−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン
２０ｍＬのＤＭＦ中に２．７６ｇの４−ニトロアニリン（２０ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、１．６０ｇのＮａＨ（６０％の油中分散液、４０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、２−（ジメチルアミノ）エチルクロライドヒドロクロライド（３．４６ｇ、２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させて残渣を得、これを酢酸エチルとブライン間で分配した。この有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残渣を得た。残渣を、ＣＨ_２Ｃｌ_２中２％のＭｅＯＨで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−ニトロ−フェニル）−エタン−１，２−ジアミン（２．３４ｇ、５６％）および標題化合物（１．２３ｇ、２２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：Ｎ，Ｎ−ビス−（２−ジメチルアミノ−エチル）−ベンゼン−１，４−ジアミン
２０ｍＬのＭｅＯＨ中に１．２３ｇの工程１の生成物（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、０．８ｇのＰｄ（活性化炭素上５ｗｔ．％、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、Ｈ_２（５０ｐｓｉ）下、室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題化合物を無色油（１．１０ｇ、１００％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：Ｎ−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ジメチルアミノ−エチル）−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル−エタン−１，２−ジアミン
実施例３０の一般的方法を用いて、工程２からの生成物を用いてこの実施例を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９３：Ｎ−（２−｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノキシ｝−エチル）−ベンゼンスルホンアミド

実施例５５の生成物を、ジクロロメタン（１．２５ｍＬ）中に懸濁させ、トリエチルアミン（０．２１８ｍＬ、０．４８７ｍｍｏｌ）、ついで、ベンゼンスルホニルクロライド（０．０２３ｍＬ、０．１８２ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を、酢酸エチルと２ＮのＮａＯＨ間で分配した。水相を酢酸エチル（×１）で洗浄した。合した有機相を飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ（０〜８０％ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ（０．１％のＴＦＡ）、保持時間＝７．３１分）により精製して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩（２５．７ｍｇ、４４％）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９４：４−［１−（４−アミノメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−ベンジル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（４−アミノベンジル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（J. Am. Chem. Soc, 112, 12, 2000, 2698-2710）から、実施例３０に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：４−［１−（４−アミノメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１の生成物から、実施例２１の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例９４の一般的な二工程方法を用いて調製した。

実施例９８：４−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１：５−ニトロイソインドリンニトレート
イソインドリン（４ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）を９５％の硫酸に加え、反応物を、０℃で注意深く、発煙硝酸（２．２ｍｌ）で処理し、１時間撹拌し、ついで、混合物を氷に注ぎ、得られた沈殿物を濾過により回収し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４．１ｇ、４６％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．３５（１Ｈ，ｓ）、８．３５（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ）、７．７０（１Ｈ，ｄ，８．４Ｈｚ）、４．６４（４Ｈ，ｓ）。

工程２：５−ニトロ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（５０ｍｌ）中の工程１の生成物（３．０６ｇ、１３．４７ｍｍｏｌ）を、トリエチルアミン（４．０９ｇ、４０．４２ｍｍｏｌ）、ついで、ジ−ｔｅｒｔブチルジカルボネート（３．０８ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３日間撹拌した。ついで、反応物をジクロロメタンで希釈し、３Ｎのクエン酸、重炭酸ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３．５ｇ、９８％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．１９（２Ｈ，ｍ）、７．２６（１Ｈ，ｍ）、４．７５（４Ｈ，ｍ）、１．５２（９Ｈ，ｓ）。

工程３：５−アミノ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程２の生成物（３．５ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）を、エタノール（２００ｍｌ）で希釈し、１０ｗｔ％の炭素担持パラジウム（１ｇ）で処理し、１ａｔｍのＨ_２下で１６時間撹拌した。反応物を濾過し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（３．０１ｇ、９６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ２３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：４−［１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程３からのアミンを、実施例９４の一般的な二工程方法に従って反応させて、標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例９９：４−［１−（３−ピロリジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：２−（３−ニトロ−フェニル）−ピロール−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
無水１，２−ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の１−ブロモ−３−ニトロベンゼン（１．５ｇ７．４２ｍｍｏｌ）の溶液を、連続して、１，１−ビストリフェニルホスフィンパラジウムＩＩジクロライド（２６０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）、２Ｍの炭酸ナトリウム（７．４ｍｌ）およびエタノール（１０ｍｌ）中に溶解した１−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピロール−２−ボロン酸（１．８８ｇ、８．９１ｍｍｏｌ）で処理した。反応物をアルゴン雰囲気下で５時間加熱還流した。溶媒を蒸発させて、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水、ブラインを加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテル／ヘキサン（５：９５）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．０９ｇ、５１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：２−（３−アミノ−フェニル）−ピロリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１の生成物（７．５ｇ、２６．０１ｍｍｏｌ）をエタノール（１２５ｍｌ）中に溶解し、５ｗｔ％の炭素担持パラジウム（７５０ｍｇ）で処理し、１ａｔｍのＨ_２で４日間撹拌した。反応物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残渣を、エーテル／ジクロロメタン（５：９５）の混合物で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４．２ｇ、６２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：２−｛３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェニル｝−ピロリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程２の生成物から、実施例３０の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４：４−［１−（３−ピロリジン−２−イル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程３の生成物から、実施例２１の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１００：４−（７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

工程１．（３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−イル）エチルアミン
酢酸（４０ｍｌ）中の実施例１工程１の生成物（３．０ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（３．１２ｇ、１ｍｌ、１９．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１００℃に２０時間加熱した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を水（×３）で洗浄し、減圧下で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル中の５０％のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１．９ｇ、４３％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）８．７３（１Ｈ，ｓ）、８．５２（１Ｈ，ｓ）、７．０（１Ｈ，ｂｒ）、３．２５（２Ｈ，ｍ）、１．１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ）。

工程２．５−ブロモ−Ｎ４−エチルピリジン−３，４−ジアミン
エタノール（８ｍｌ）／水（１０ｍｌ）中の工程１の生成物（０．５ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で撹拌し、亜ジチオン酸ナトリウム（２．１２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。１０分後、混合物を室温に冷却し、水およびジクロロメタンで洗浄した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、残渣を直接次の反応に用いた；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．７６（１Ｈ，ｓ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）、５．０（２Ｈ，ｂｒ）、４．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ９．６Ｈｚ）、３．２６（２Ｈ，ｍ）、１．０６（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ）。

工程３．４−（７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
工程２の生成物から、実施例１工程３および４の方法を用いて、；ＭＨ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０９／３１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１０１：４−（１−エチル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

実施例１００生成物（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３０ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（１１ｍｇ、０．０１６１ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム溶液（２Ｍ、０．２５ｍｌ）およびトルエン（３ｍｌ）の混合物を、１００℃で３時間加熱した。室温に冷却した後、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、酢酸エチル中の５０％のジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（４５ｍｇ、９２％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例１０１に記載の一般的方法により調製した。

以下の実施例を、トルエンの代わりに１，２−ジメトキシエタンを用いること以外は、実施例１０１に記載の一般法により調製した。

以下の実施例を、トルエンの代わりにジオキサンを用いること以外は、実施例１０１に記載の一般法により調製した。

実施例１２０． ４−［１−エチル−７−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

ジクロロメタン（４ｍＬ）中の実施例１１１の生成物（０．０３０ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で−７８℃に冷却し、ｍＣＰＢＡ（０．０２９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温に加温し、６時間撹拌した。反応物を減圧下で減少させ、ついで、ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中に溶解し、Ｇｉｌｓｏｎｖｉａ逆相ＨＰＬＣで精製して、標題化合物（１２ｍｇ、３８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、トルエンの代わりにＤＭＦを用いること以外は、実施例１０１に記載の一般法により調製した。

以下の実施例を、トルエンの代わりに１，２−ジメトキシエタンを、およびパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド触媒の代わりにテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を用いること以外は、実施例１０１に記載の一般法により調製した。

以下の実施例を、トルエン溶媒の代わりにＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを、およびパラジウムビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド触媒の代わりに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）クロロホルム複合体を用いること以外は、実施例１０１に記載の一般法により調製した。

実施例１４９：４−［１−エチル−７−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

メタノール（５ｍｌ）中の実施例１４８の生成物（６５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、モルホリン（３３ｍｇ、０．０３３ｍｌ、０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．２ｍｌ）および（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を、１８時間撹拌した。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドを濾過し、残渣を減圧下で濃縮し、残渣を、ＤＣＭ：メタノール（４０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２１ｍｇ、１３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

下記化合物を、実施例１４９に記載の一般的方法により、実施例１４８の生成物から調製した。

実施例１５３：４−［１エチル−７−（３−エチルアミノメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フラザン−３−イルアミン

工程１：３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−ベンズアルデヒド
３−ホルミルフェニルボロン酸から、実施例１４８の方法を用いて、粗標題化合物を調製した。

工程２：４−［１エチル−７−（３−エチルアミノメチル−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］フラザン−３−イルアミン
工程１の生成物を、実施例１４９の一般方法に従って、エチルアミン（ＴＨＦ中１Ｍ）と反応させることにより標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例１４９に記載の一般方法により、実施例１５３工程１の生成物から調製した。

実施例１５７． ｛４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−イル−アミン

実施例２１に記載の方法を用いて、実施例１５１の生成物から標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５８． ｛３−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−ベンジル｝−ピペリジン−４−イル−アミン

４−アミノ−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび実施例１５３工程１の生成物から、実施例１４９の方法を用いて、ついで、実施例２１に記載の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１５９． ４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−安息香酸

１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の実施例１００の生成物（１．５ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の溶液に、４−カルボキシベンゼンボロン酸（１．２０ｇ、７．２３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７ｍｌの２Ｍの溶液）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、１８時間撹拌しながら加熱還流して、冷却した。反応混合物を濾過し、エーテル（５×１００ｍｌ）で洗浄して、標題化合物を黄色固体（０．５９４ｇ、３５％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を実施例１５９の方法により得た。

実施例１６１． ４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−］ピリジン−７−イル］−フェニル｝−１−モルホリン−４−イル−メタノン

ＤＭＦ（５ｍｌ）中の実施例１５９の生成物（０．２００ｇ、５７１μｍｏｌ）を、ＰｙＢｏｐ（８９２ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９７μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１４９μｌ、１．７１ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で１８時間撹拌し、粗生成物を濃縮して、灰色固体を得た。粗生成物を、ＧｉｌｓｏｎＨＰＬＣシステムで精製して、固体として標題化合物（０．１２９ｇ、５４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の化合物を、実施例１６１に記載の一般方法により、実施例１５９の生成物から調製した。

下記化合物を、実施例１６１に記載の一般方法により、実施例１６０の生成物から調製した。

実施例１７２． ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−フェニル−アミン

アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（０．８ｍｌ）およびトルエン（１．２ｍｌ）中の実施例１００からの生成物（２４ｍｇ、７７．６μｍｏｌ）の溶液を、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（７．２ｍｇ、７．８μｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（９．７ｍｇ、１５．６μｍｏｌ）、アニリン（８．５μｌ、９３．１μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１０．５ｍｇ、１０８．６μｍｏｌ）で処理した。ついで、この混合物を、マイクロ波により１７５℃に４５分間加熱した。外界温度に冷却した後、反応混合物を、酢酸エチル（３０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドを介して濾過し、ついで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（１０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ〜８０％のＭｅＣＮ／Ｈ_２Ｏ）により精製して、標題化合物（６．３ｍｇ、２４％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の化合物を、実施例１７２の方法により得た。

実施例１７５． ４−［１−エチル−７−（４−メトキシ−フェニルスルファニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

アルゴン雰囲気下、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）およびトルエン（１．５ｍｌ）中の実施例１００（５３．２ｍｇ、１７２μｍｏｌ）の生成物を、トリス（ジベンジリデン−アセトン）ジパラジウム（１５ｍｇ、１７μｍｏｌ）、ラセミ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（２０ｍｇ、３４μｍｏｌ）、４−メトキシベンゼンチオール（２６μｌ、２０６μｍｏｌ）およびナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．５ｍｇ、２４１μｍｏｌ）で処理した。ついで、この混合物を、マイクロ波により１７５℃に１時間加熱した。外界温度に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）およびメタノール（３０ｍｌ）で希釈し、セライトパッドで濾過し、ついで、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル２：１）に付して、標題化合物（３５．６ｍｇ、５６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例１７５の方法により調製した。

実施例１７７：４−（１−シクロプロピル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

工程１． ３−ブロモ−５−ニトロピリジン−４−オール
水（５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン（７．００ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、臭素（３．２３ｍｌ、６３ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。得られた混合物を１時間撹拌し、ついで、５０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、さらに１時間撹拌し、生成物を濾過し、水で洗浄し、減圧下で２日間乾燥させて、９．５４ｇ（８７％）を得た；ＭＳ（ＡＰ−）ｍ／ｅ２１７／２１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロ−ピリジン
氷で冷却したオキシ塩化リン（５０ｍｌ）に、工程１の生成物（６．５７ｇ、３０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。得られた撹拌溶液に、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン（４．７７ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温に加温し、ついで、２時間加熱還流した。この後、混合物を減圧下で濃縮して、残渣を氷に注いだ。混合物をジエチルエーテル中に抽出し、有機相を水で２回、ついで、ブラインで１回洗浄し、ついで、濃縮して褐色油を得、これを静置して固体化させた；８．０１ｇ（＞１００％）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．９４（１Ｈ，ｓ）、８．９３（１Ｈ，ｓ）。

工程３． （３−ブロモ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−シクロプロピル−アミン
ジクロロメタン（１００ｍｌ）中の工程２の生成物（８．０１ｇ、約３０ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、シクロプロピルアミン（４．１６ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して残渣を得、酢酸エチル中に再び溶解し、重炭酸ナトリウムで塩基性化した。有機相を水で３回ついで、ブラインで２回洗浄し、ついで、減圧下で濃縮して粗固体を得た。この油を、５０％のＤＣＭ／ヘキサン〜ＤＣＭの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色固体として生成物６．２２ｇ（８０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５８／２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４． ５−ブロモ−Ｎ^４−シクロプロピル−ピリジン−３，４−ジアミン
氷酢酸（５０ｍｌ）中の工程３から得られた生成物（２．９５ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄塵（３．３５ｇ、６０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８０℃で９０分間撹拌し、ついで、セライトにより濾過し、液体を減圧下で濃縮した。粗生成物を再び酢酸エチル中に溶解し、重炭酸ナトリウムで塩基性化し、再び濾過した。有機相を水で３回、ついで、ブラインで２回洗浄し、減圧下で濃縮して、生成物を得た。シリカプラグを通して、生成物（１．６５ｇ（６３％））を油として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２８／２３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５． ４−（７−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾ［４，５，ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
工程４の生成物から、実施例１工程３および４の方法を用いて、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２１／３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６． ４−（１−シクロプロピル−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
工程５およびフェニルボロン酸から、実施例１０１に記載の方法を用いて、標題化合物を製造した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３１９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１７７、工程５の生成物および対応するボロン酸から、実施例１０１の一般的方法により調製した。

実施例１８０． ４−（７−ブロモ−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

実施例１７７工程２の生成物およびアニリンから、実施例１７７工程３〜５に記載の方法を用いて、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８１． ４−（１−フェニル−７−チオフェン−２−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

２０ｍｌの圧力チューブ中に含有された、３．５ｍｌの２．５：１のジオキサン／２ＭのＫ_２ＣＯ_３中の実施例１８０の生成物（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、チオフェン−２−ボロン酸（２７ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１１ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。得られた二層混合物を室温に冷却した。有機層（上）をピペットで取り出し、濾過してＰｄを除去した。水層をＥｔＯＡｃで一度抽出した。ＥｔＯＡｃを有機物の濾液と合し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で減少させた。残渣を、ＣＨＣｌ_３中の１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（９ｍｇ、１８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例１８０の生成物から、実施例１８１に記載の方法に従って調製した。

実施例１８５． ４−［７−（４−エチルアミノメチル−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１． ４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−ベンズアルデヒド
２０ｍｌの圧力チューブ中に含有された、６．０ｍｌの２．５：１のジオキサン／２ＭのＫ_２ＣＯ_３中の実施例１８０の生成物（０．２ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−ホルミルベンゼンボロン酸（０．１２６ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（０．０４６ｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１１０℃で１８時間加熱した。得られた二層混合物を室温に冷却した。有機層（上）をピペットで取り出し、濾過してＰｄを除去した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。ＥｔＯＡｃを有機濾液と合し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で減少させた。残渣を、ＣＨＣｌ_３中の１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．１０ｇ、４７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−［７−（４−エチルアミノメチル−フェニル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
塩化メチレン（４ｍｌ）中の工程１からの生成物（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびエチルアミン（ＴＨＦ中、０．１２ｍｌ、０．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（０．０５５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および酢酸（０．４ｍｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した。溶媒を除去し、残渣を、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、３回ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で減少させた。残渣を、ヘキサン中３０％の酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０１６ｇ、１５％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８６． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸

テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の実施例１８０からの生成物（０．１ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下−７８℃で、ヘキサン中２Ｍのジイソプロピルアミドリチウム（ＬＤＡ、０．２８ｍｌ、０．５６ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、溶液を、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．５２ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。混合物を１０分間撹拌し、ついで、二酸化炭素ガスを溶液に１０分間バブリングした。得られた淡黄色懸濁液を、２時間にわたって室温に加温し、テトラヒドロフラン（３ｍｌ）中の水（１ｍｌ）を滴下し、混合物を減圧下で濃縮した。残った固体をエーテル（２×１０ｍｌ）で洗浄し、ついで、氷酢酸を含有するメタノール（１０ｍｌ）中に溶解した。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテル（２ｍｌ）でトリチュレートして、濾過して、標題化合物（１０ｍｇ、１１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８７． ４−［７−ブロモ−１−（４−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

実施例１７７工程２の生成物および４−メトキシ−アニリンから、実施例１７７工程３〜５に記載の方法を用いて、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８８． ４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−７−ブロモ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−フェノール

０℃で撹拌した、無水ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例１８７からの生成物（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、三臭化ホウ素（ジクロロメタン中１．０Ｍ溶液、２．３ｍｌ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を水（２０ｍｌ）でクエンチし、ｐＨ１４に５０％の水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタンで３回洗浄し、６Ｎの塩酸で中和し、得られた沈殿物を回収し、水で３回およびジエチルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題生成物（４０ｍｇ、４０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例１８９． ４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

工程１． ４−｛７−ブロモ−１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
実施例１８８の生成物から、実施例４１の方法により標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４４／４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−｛１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−７−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
２０ｍｌの圧力チューブに含まれた、２．５ｍｌの２．５：１のジオキサン／２ＭのＫ_２ＣＯ_３中の工程１の生成物（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（４１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）_２Ｃｌ_２・ＣＨ_２Ｃｌ_２（１９ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１１０℃に１８時間加熱した。得られた二相混合物を室温に冷却した。有機層（上）をピペットで取り出し、濾過してＰｄを除去した。水相をＥｔＯＡｃで１回抽出した。ＥｔＯＡｃを有機濾液と合し、飽和ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）させて、減圧下で減少させた。残渣を、ＣＨＣｌ_３中の１０％のＭｅＯＨで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１６ｍｇ、１６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例１８９工程１の生成物から、実施例１８９、工程２の方法を用いて、調製した。

実施例１９１：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル−アミン

工程１． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド
テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の実施例１００の生成物（０．１ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．６ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。５分後、混合物をジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）で処理し、室温にした。室温で３０分後、反応物を水でクエンチし、ジクロロメタン（×２）中に抽出した。ついで、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で減少させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３４ｇ、４１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
工程１の生成物および４−アミノ−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１４９の一般方法に従って標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３． ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル−アミン
ジクロロメタン（１ｍｌ）中の工程２からの生成物（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）で処理した。２時間後、反応物を減圧下で濃縮し、メタノール中に溶解し、ＳＣＸイオン交換カラムに付し、メタノール、ついで、メタノール／０．８８０アンモニア（９：１）の混合物で溶出した。ついで、塩基性フラクションを濃縮して、標題化合物（０．０５３ｇ、９１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例１９１工程１の生成物から、実施例１４９に記載の方法、ついで、実施例１９１工程３に記載の方法により調製した。

実施例１９４． Ｎ−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド

工程１． ４−｛アセチル−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−アミノ｝−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン中の実施例１９１、工程２（１４５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、０℃で炭酸カリウム（９０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、ついで、塩化アセチル（２６ｍｇ、０．３３ｍＬ）で処理し、混合物を室温で１時間撹拌し、残渣を、１０％のメタノール／ジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（６８ｍｇ、１０％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． Ｎ−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミド
工程１の生成物および４−アミノ−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから、実施例１９１工程３の一般方法に従って標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例１９１工程１の生成物から、実施例１４９に記載の方法を用いて調製した。

実施例２００：４−｛１−エチル−７−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の実施例１９１工程１の生成物（０．１０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（０．１０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）で処理し、外界温度で１５分間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（０．１６ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を外界温度で１８時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで、飽和ブラインで洗浄（×２）し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例１９１工程１の生成物から、実施例２００に記載の方法を用いて調製した。

以下の実施例を、実施例１９１工程１の生成物から、実施例２００に記載の方法、ついで、実施例１９１工程３に記載の方法を用いて調製した。

実施例２３６：｛１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロプロピル−アミン

工程１：４−［７−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］ｄｅｃ−８−イルメチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
実施例１９１、工程１の生成物および４−ピペリドン−エチレン−ケタールから、実施例２００の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−オン
１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）および塩酸（５Ｍ、１０ｍｌ）中の工程１からの生成物（０．２４５ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を１８時間加熱還流した。混合物を外界温度に冷却し、水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を添加して中和し、ジクロロメタンに抽出した。
合した有機抽出物を硫酸マグネシウム下で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル中のシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０５４ｇ）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：｛１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−シクロプロピル−アミン
工程２の生成物およびシクロプロピルアミンから、実施例２００の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３７． ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１−Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−（８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル）−アミンジヒドロクロライド

５％の酢酸およびジクロロメタン（５ｍｌ）中の実施例１９１工程１の生成物（１５０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、８−メチル−８−アザ−ビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミン（１７９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、外界温度で２０分間撹拌した。ボロヒドリドナトリウム（１３ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を外界温度で２０分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで希釈し、水、ついで、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール／ジクロロメタン中の２０％のアンモニアで溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を遊離塩基として得た；（３４ｍｇ、１５％）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。無水メタノール（１ｍｌ）中の得られた遊離塩基（３４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル中の１Ｍの塩酸で処理し、３０分間撹拌した。得られた白色沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥し、標題化合物を無色ヒドロクロライド塩として得た；（３４ｍｇ、９２％）ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３８：４−｛１−エチル−７−［（３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン

工程１：（３−オキソ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン（８ｍｌ）中の塩化オキサリル（０．２７ｍｌ、３．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃に冷却した。ジクロロメタン（１ｍｌ）中のジメチルスルホキシド（０．４５ｍｌ、６．２９ｍｍｏｌ）を、反応温度を−４０℃に保持して滴下した。反応混合物を５分間撹拌し、ジクロロメタン（３ｍｌ）中の（３−ヒドロキシ−プロピル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５０ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。１５分間撹拌した後、トリエチルアミン（１．９９ｍｌ、１４．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を外界温度に加温した。反応物を、水（１０ｍｌ）を添加することによりクエンチし、ジクロロメタンで溶出し、有機抽出物を塩酸（２Ｍ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、標題化合物（０．４５ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ９．８１（１Ｈ，ｓ）、３．４５−３．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ５Ｈｚ）、２．７２−２．６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ５Ｈｚ）、１．４３（９Ｈ，ｓ）。

工程２：４−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−ジカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
ピペラジン−１−ジカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルヒドロクロライド（０．６７ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を、メタノール（５ｍｌ）中に溶解し、ジイソプロピルアミン（０．３４ｍｌ、１．９３ｍｍｏｌ）で処理し、室温で５分間撹拌した。工程１からの生成物（０．５０ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびシアノボロヒドリドナトリウム（１３３ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１８時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン中に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶出する、カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．７１ｇ）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７８−７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．５９−７．５６（２Ｈ，ｄ）、７．４１−７．３１（４Ｈ，ｍ）、４．５２−４．４３（２Ｈ，ｄ）、４．２７−４．２０（１Ｈ，ｔ）、３．５１−３．４２（４Ｈ，ｂｒｍ）、３．２５−３．１５（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．３５（６Ｈ，ｍ）、１．７２−１．６０（２Ｈ，ｍ）、１．４５（９Ｈ，ｓ）。

工程３：４−（３−アミノ−プロピル）−ピペラジン−１−ジカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例２１の一般的な方法により、工程２の生成物から標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７８−７．７５（２Ｈ，ｄ）、７．６０−７．５５（２Ｈ，ｄ）、７．４０−７．３１（４Ｈ，ｍ）、４．４８−４．４４（２Ｈ，ｄ）、４．２６−４．２０（１Ｈ，ｔ）、３．５０−３．４１（４Ｈ，ｂｒｍ）、３．０１−２．９４（２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．５０（２Ｈ，ｍ）、２．４５−２．４０（４Ｈ，ｂｒｍ）、１．８０−１．７５（２Ｈ，ｍ）。

工程４：４−（３−｛［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−−イルメチル］−アミノ｝−プロピル）−ピペラジン−１−ジカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
実施例１９１工程１の生成物および工程３の生成物から、実施例２００の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ６０８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５：４−｛１−エチル−７−［（３−ピペラジン−１−イル−プロピルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝−フラザン−３−イルアミン
工程４の生成物（０．１７ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）中に溶解し、ピペリジン（０．３ｍｌ、２．８ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で４時間アルゴン雰囲気下で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、アンモニア／メタノール／ジクロロメタン（１：９：９０）で溶出するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０６３ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２３９：４−［１−エチル−７−（（Ｒ）−２−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：（Ｒ）−２−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｄ−プロリナールおよびモルホリンから、実施例２００の一般方法に従って、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ２７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：４−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−モルホリン
工程１の生成物から、実施例１９１工程３の一般方法に従って、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：４−［１−エチル−７−（（Ｒ）−２−モルホリン−４−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程２の生成物および実施例１９１工程１の生成物から、実施例２００に記載の方法を用いて、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４０：４−［１−エチル−７−（（Ｒ）−２−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：（Ｒ）−２−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｄ−プロリナールおよびピペリジンから、実施例２００に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ２６９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：１−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピペリジン
工程１の生成物から、実施例１９１工程３に記載の方法を用いて、標題化合物を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）３．２４（１Ｈ，ｍ）、２．９６（１Ｈ，ｍ）、２．８２（１Ｈ，ｍ）、２．４５（２Ｈ，ｍ）、２．３３−２．２４（４Ｈ，ｍ）、１．９５（２Ｈ，ｂｒｓ）、１．８５（１Ｈ，ｍ）、１．７３（２Ｈ，ｍ）、１．５７（３Ｈ，ｍ）、１．４１（２Ｈ，ｍ）、１．３１（１Ｈ，ｍ）。

工程３：４−［１−エチル−７−（（Ｒ）−２−ピペリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程２の生成物および実施例１９１工程１の生成物から、実施例２００に記載の一般的方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４１：４−［１−エチル−７−（（Ｒ）−２−ピペラジン−１−イルメチル−シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：４−（Ｒ）−１−ピロリジン−２−イルメチル−ピペラジン−１−ジカルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステルトリフルオロアセテート
ジクロロメタン中のピペラジンジカルボン酸９−フルオレニルメチルエステル塩酸塩（６９０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、ついで、Ｎ（ｔ−ブトキシカルボニル）Ｄ−プロリナール（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１０分間撹拌し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（８５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで、ｐＨ７で溶出した。合した有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ついで、ジクロロメタン溶液を、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）で処理し、１６時間室温で撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：４−［１−エチル−７−（（Ｒ）−２−ピペラジン−１−イルメチル−シクロペンチルメチル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
実施例１９１工程１の生成物（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（２．５ｍｌ）中に溶解し、１，２−ジクロロエタン（２．５ｍｌ）中の工程１の生成物（４８０ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１００ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。５分間撹拌した後、反応物をトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１６４ｍｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を室温で１６時間撹拌した。ついで、反応物をピペリジン（５ｍｌ）で処理し、室温で５時間撹拌した。ついで、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を逆相クロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ｆｌｅｘ、アセトニトリル／水で溶出）により精製して、標題化合物（３０ｍｇ、１９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例２００の一般的方法により、示した出発物質を用いて調製した。

実施例２４６：（２−フラザン−３−イル−３−（２−メトキシ−フェニル＿−３−Ｈ−ピロロ（２，３−ｃ）ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−アミン

工程１． （２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジル）−（２−メトキシ−フェニル）−アミン
実施例１７７、工程２の生成物および１−アミノ−２−メトキシベンゼンの生成物から、実施例２５工程１の一般的方法により、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ５−ブロモ−Ｎ^４−（２−メトキシ−フェニル）−ピリジン−３，４−ジアミン
エタノール（１１ｍｌ）／水（２．５ｍｌ）／濃ＨＣｌ（１ｍｌ）中の工程１の生成物（１ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で撹拌し、鉄粉（１ｇ、１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を氷水（１００ｍｌ）中に注ぎ、１Ｍの炭酸ナトリウム溶液で塩基性化した。得られた混合物をキーゼルゲルにより濾過し、パッドを大量のエタノールで洗浄した。有機相を減圧下で除去して、有機エマルジョンを得、酢酸エチル中に抽出し、水（×３）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の２％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５００ｍｇ、４５％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３． ４−（７−ブロモ−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
工程２の生成物から、実施例１工程３および４の一般的方法により、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−（２−メトキシ−フェニル）−１Ｈ−イミダゾ（４，５−ｃ）ピリジン−７−カルボアルデヒド
工程３の生成物から、実施例１９１工程１の一般的方法に従って、標題化合物を調製した。；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程５． ４−（（２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−３−（２メトキシ−フェニル）−３Ｈ−ピロロ（２，３−ｃ）ピリジン−４−イルメチル）−アミノ）−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
工程４の生成物および４−アミノピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔブチルエステルから、実施例２００の一般的方法を用いて、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程６． （２−フラザン−３−イル−３−（２−メトキシ−フェニル−３−Ｈ−ピロロ（２，３−ｃ）ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−アミン
実施例１９１工程３の一般的方法に従って、工程５の生成物を処理した。無水メタノール（０．５ｍｌ）中の得られた遊離塩基（１２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液を、エーテル中の１Ｍの塩酸塩で処理し、３０分間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を無色固体（１２ｍｇ、６３％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２４７：（３−シクロプロピル−２−フラザン−３−イル−３Ｈ−ピロロ（２，３−ｃ）ピリジン−４−イルメチル）−ピペリジン−４−イル−アミンジヒドロクロライド

実施例１７７工程３の生成物から、実施例２４６工程２〜６の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３５４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例２４７に記載の一般法により調製した。

実施例２４９：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル−アミン

工程１：Ｎ−（２−ブロモ−６−ニトロ−ピリジル）−メチルアミン
３−ブロモ−４−クロロ−５−ニトロピリジンおよびメチルアミンから、実施例２４６工程１の一般的方法により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−ピペリジン−４−イル−アミン
工程１の生成物から、実施例２４６工程２〜６の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２８［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５０． １−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−１−ピペラジン−１−イル−メタノンジヒドロクロライド

工程１． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸
テトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中の実施例１００からの生成物（５ｇ、１８．２５ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下、−７８℃で、２Ｍのジイソプロピルアミドリチウム（ＬＤＡ、１８ｍｌ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。５分後、溶液を、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（３４ｍｌ、５４．７ｍｍｏｌ）溶液で処理した。混合物を１０分間撹拌し、二酸化炭素を溶液に１０分間バブリングした。得られた淡黄色懸濁液を、２時間にわたって室温に加温し、テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の水（１０ｍｌ）を大量に滴下し、混合物を減圧下で濃縮した。残った固体をエーテル（２×１００ｍｌ）で洗浄し、ついで、氷酢酸を含有するメタノール（１００ｍｌ）中に溶解した。溶媒を蒸発させて、残渣をエーテル（５０ｍｌ）でトリチュレートし、濾過して、標題化合物を無色の固体（３．２８、７４％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−｛１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−ジカルボン酸，ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１，１’−カルボニルイミダゾール（１７７ｍｇ）を、乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の工程１からの生成物（０．１ｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下、室温で加えた。混合物を１８時間撹拌し、ついで、１−ピペラジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、ついで、水（１５ｍｌ）と酢酸エチル（３×１５ｍｌ）間で分配した。合した有機抽出物を、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン／エタノール／アンモニア（３００：８：１）で抽出する、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０６４ｇ、４０％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３． １−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−１−ピペラジン−１−イル−メタノン・二円酸塩
エーテル様塩化水素（１．０Ｍ；１ｍｌ）を、メタノール（１ｍｌ）中の工程２からの生成物（０．０６４ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン雰囲気下室温で加えた。混合物を１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をエーテルでトリチュレートして、標題化合物を無色固体（０．０４７、７９％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５１． ［２−（４−｛１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−メタノイル｝−ピペリジン−１−イル）−エチル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

１，２−ジクロロエタン（５ｍｌ）中の実施例２５０、工程３からの遊離塩基（エタノール中のアンモニア（１０％）を用いて、ＳＣＸカートリッジで二塩酸塩の試料を溶出して調製した）、Ｎ−（２−オキソエチル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．０６５ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で２０分間撹拌した。ついで、実施例２００の方法に従って処理して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５２． ［１−［４−（２アミノ−エチル）−ピペリジン−１−イル）−１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−メタノン・二塩酸塩

エーテル様塩化水素（１．０Ｍ；１ｍｌ）を、メタノール（２ｍｌ）中の実施例２５１の生成物（０．０４２ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）の溶液に加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残った固体をエーテル（１０ｍｌ）でトリチュレートし、濾過して、標題化合物を無色固体（０．０３９ｇ、９９％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２５３． １−（４−｛１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチルアミノ−エタノン

工程１． ［２−（４−｛１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−イル）−２−オキソ−エチル］−メチル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ジクロロメタン（２ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−メチルポリスチレンＨＬ（１．６９ｍｍｏｌ／ｇ；５１５ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を、Ｂｏｃ−Ｓａｒｃｏｓｉｎｅ（８３ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ついで、ＨＯＢＴ（５９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を１０分間撹拌し、ついで、トリエチルアミン（９２ｕｌ、０．６６ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中の実施例２５０からの標題化合物（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を２時間撹拌し、メタノール中の１０％のアンモニアメタノールで溶出するＳＣＸカートリッジに通して、標題化合物（１０５ｍｇ、７０％）を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． １−（４−｛１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈイミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−メタノイル｝−ピペラジン−１−イル）−２−メチルアミノ−エタノン
工程１の生成物（１０５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２ｍｌ）中に溶解し、エーテル中の塩酸（１Ｍ、１０等量）を加えた。混合物を１６時間撹拌し、得られた白色沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物を無色固体（４４ｍｇ、５２％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例２５０の生成物から、実施例２５３工程１および２に記載の二工程法を用いて調製した。

以下の実施例を、実施例２５０工程１の生成物から、実施例２５０工程２および３に記載の二工程法を用いて調製した。

実施例２７１． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸［１−（２−アミノ−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−アミド二塩酸塩

工程１． ｛２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−メタノイル｝−アミノ）−ピペリジン−１−イル］−２−オキソ−エチル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
乾燥ジクロロメタン（３ｍｌ）中のＮ−シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−メチルポリスチレンＨＬ（１．６９ｍｍｏｌ／ｇ；３００ｍｇ、０．５０７ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−酢酸（８２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ；７１ｍｇ０．４６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに１０分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の実施例２６１の生成物（０．１ｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ、０．５０７ｍｍｏｌ）の溶液を加え、混合物を１６時間撹拌した。ついで、混合物をＳＣＸイオン交換カラムに付し、メタノール、ついで、メタノール／０．８８０アンモニア（９：１）の混合物で溶出した。ついで、塩基性フラクションを蒸発させ、残った固体をエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物（０．０６７ｇ、５６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸［１−（２−アミノ−エタノイル）−ピペリジン−４−イル］−アミド二塩酸塩
エーテル様塩化水素（１．０Ｍ；２ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下室温で、メタノール（３ｍｌ）中の工程１からの生成物（０．０６７ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１６時間撹拌し、溶媒を蒸発させて、残渣をエーテル下でトリチュレートして、無色固体として標題化合物（０．０５８、７９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例２６１の生成物から、実施例２７１工程１に記載の二工程法を用いて調製した。

以下の実施例を、実施例２５０工程１の生成物から、実施例２５０工程２に記載の方法を用いて調製した。

実施例２７５． １−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−１−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン二塩酸塩

工程１． １−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−１−イミダゾール−１−イル−メタノン
１，１’−カルボニルジイミダゾール（０．８９ｇ）を、アルゴン雰囲気下室温で、乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中の実施例２５０工程１からの生成物（０．５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１８時間撹拌して、無色固体の沈殿を得た。エーテル（１０ｍｌ）を加え、固体を濾過して、標題化合物（０．５ｇ、８５％）に加えた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． １−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−１−（（Ｓ）−２−ピロリジン−１−イルメチル−ピロリジン−１−イル）−メタノン
ＤＭＦ（２ｍｌ）中の（Ｓ）（＋）−１−（２−ピロリジニルメチル）ピロリジン（０．１４２ｇ；０．９３ｍｍｏｌ）および工程１からの生成物（０．１ｇ；０．３１ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃に１８時間加温した。冷却した混合物を、水（１０ｍｌ）と酢酸エチル（３×１０ｍｌ）間で分配した。合した有機抽出物を、ブライン（２×２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して、無色のガムを得た。粗物質を、Ｄｙｎａｍａｘ Ｃ１８カラムを用いる、分取ＨＰＬＣ（８ミクロン粒度；２５０ｍｍ×４１．４ｍｍｉ．ｄ．；１０〜９０％アセトニトリル／水（０．１％ＴＦＡ）；７０ｍｌ／分；２５４ｎｍでＵＶ検出）により精製して、標題化合物（０．０５５ｇ、２８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７６． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸（Ｒ）−ピロリジン−３−イルアミド

実施例２７５工程１の生成物（１５０ｍｇ）および（Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７２ｍｇ）を、実施例２７５、工程２の一般方法、ついで、実施例２５０工程３に記載の一般方法に従って、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例２７６に記載の一般的方法により調製した。

実施例２７８． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド二塩酸塩

工程１． ４−［２−（｛１−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イル］−メタノイル｝−アミノ）−エチル］−ピペリジン−１−ジカルボン酸ベンジルエステル
実施例２５０工程１の生成物および４−（２−アミノ−エチル）−ピペリジン−１−ジカルボン酸ベンジルエステルを、実施例２５０、工程２の一般的方法に従って反応させて、標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５２０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２. ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−ジカルボン酸（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−アミド二塩酸塩
臭化水素（酢酸中３０％；０．５ｍｌ）を、アルゴン雰囲気下室温で、乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）中の工程１からの生成物（０．０８５ｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を１０分間撹拌し、無色の固体の沈殿を生じさせ、これを濾過し、炭酸ナトリウム溶液（２Ｎ、５ｍｌ）と酢酸エチル（２×１０ｍｌ）間で分配された。合した有機抽出物を乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、蒸発させて、メタノール（２ｍｌ）中に溶解させ、エーテル様ＨＣｌ（１．０Ｍ；０．５ｍｌ）を加えた。ついで、溶媒を蒸発させて、残渣をエーテル（２ｍｌ）でトリチュレートし、濾過して、標題化合物（１６ｍｇ、２１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３８６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２７９． ［４−（７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル

ジクロロエタン（５ｍＬ）およびピリジン（１０ｍＬ）中の実施例１００からの生成物（１．０ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡＰ（０．４３５ｇ、３．５６ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（１．０６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を７０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応が完了しないので、さらにＤＭＡＰ（０．１９７ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ_２Ｏ（０．３５３ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩撹拌した。ついで、反応混合物を冷却し、減圧下で濃縮した。黒色残渣をＨ_２ＯおよびＥｔＯＡｃ中に溶解し、生成物を有機層に抽出した。層を分離し、有機層をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、濃縮して、純粋な生成物を褐色固体（１．２５ｇ、９５％）として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８０． ４−［７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１． ｛４−［７−（（Ｓ）−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イル｝−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の実施例２７９の生成物（０．１５０ｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下外界温度で、ＮａＨ（６０％）で処理した。１０分後、混合物を、−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムで処理した。１０分後、混合物を、ＳＯ_２ガスをＴＨＦ（２ｍＬ）にバブリングして形成したＳＯ_２溶液（２ｍＬ）で処理した。１０分間撹拌した後、混合物をＳＯ_２Ｃｌ_２で処理し、外界温度に加温した。ついで、反応混合物を濃縮し、乾燥させた。固体を、アルゴン雰囲気下でジクロロメタン（２．５ｍＬ）およびピリジン（２．５ｍＬ）中に溶解させ、アミン（０．０８５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）で処理し、一晩外界温度で撹拌した。完了した反応物を濃縮して、標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ５８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−［７−（（Ｓ）−３−アミノ−ピロリジン−１−スルホニル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１からの生成物を少量のＭｅＯＨに溶解し、Ｅｔ_２Ｏ中の１ｍＬの１ＭのＨＣｌの溶液を加えて標題化合物を調製した。混合物を６時間撹拌し、ついで、減圧下で濃縮して乾燥し、ＤＭＳＯ中に溶解させ、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（０．０４４３ｇ、３２％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の実施例を、実施例２７９の生成物から、実施例２８０に記載の方法を用いて調製した。

実施例２８３：２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−オール

テトラヒドロフラン（１８０ｍｌ）中の実施例１００からの生成物（２．６ｇ、８．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ヘキサン中の２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（８．４１ｍｌ、２１．０３ｍｍｏｌ）で処理した。添加が完了した後、混合物をホウ酸トリメチル（２．６２ｇ、２５．２３ｍｍｏｌ）で処理し、室温にした。室温で１．５時間後、反応物を注意深く３ＭのＮａＯＨ水溶液（１２．５ｍｌ）、ついで、３０％の過酸化水素水溶液（４．３ｍｌ）でクエンチした。４５分後、反応物を、２Ｍの塩酸で酸性化し、ついで、ＳＣＸイオン交換カラムに付し、メタノール、ついで、メタノール／０．８８０アンモニア（９：１）の混合物で溶出した。塩基性フラクションを減少させ、固体残渣をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過して、標題化合物（１．２ｇ、５８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８４：４−［１−エチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１． ４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルオキシメチル］−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトン（３ｍｌ）中の実施例２８３の生成物（０．１ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（０．１１２ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃で、４−ヨウドメチルピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Villalobos, A; et al, J. Med. Chem.,1994, 37(17), 2721）（０．１４５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。ついで、さらに４−ヨウドメチルピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１４５ｇ、０．４４７ｍｍｏｌ）を加え、さらに６時間加熱を続けた。ついで、反応物を冷却し、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出し、ＮａＳＯ_４で乾燥し、減少させた。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０７１ｇ、３９％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−［１−エチル−７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１からの生成物（０．０７１ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（０．５ｍｌ）およびジクロロメタン（１ｍｌ）中に室温で１時間にわたって溶解し、ついで、溶液をジクロロメタンと三回共沸させた。残渣を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０４６ｇ、８３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８５：４−［１−エチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

工程１：４−［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルオキシ］−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
テトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の実施例２８３からの生成物（０．１ｇ、０．４０６ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０７４ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（０．０７４ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）の混合物を、１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（０．０９３ｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。ついで、反応物を室温に冷却し、ついで、ＳＣＸイオン交換カラムに付して、メタノール、ついで、メタノール／０．８８０アンモニア（９：１）の混合物で溶出した。ついで、塩基性フラクションを減少させ、固体残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０３ｇ、１７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：４−［１−エチル−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１からの生成物（０．０３ｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を、実施例２８４工程２の方法に従って処理して、標題化合物（０．０２ｇ、８７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３３０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８６：４−｛１−エチル−７−［（Ｅ）−２−（４−メトキシフェニル）−ビニル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル｝フラザン−３−イルアミン

実施例１００の生成物（３０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、４−メトキシスチレン（１６７μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ｏ−トリルトリフェニルホスフィン（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３４９μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を１３０℃に４時間加熱した。溶液を、酢酸エチルと水間で分配し、酢酸エチル（×３）で抽出した。合した抽出物を水（×３）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して粗固体（４５０ｍｇ）を得、ついで、１：９：９０の８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより抽出して、標題生成物（１７６ｍｇ（４９％））を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８７． ４−［１−エチル−７−（２−ピペリジン−４−イル−エチル）１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

乾燥テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の４−ビニル−ピペリジン−１−ジカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（ＷＯ９６２０１９２）（１．２ｍＭ：２５２ｍｇ）の溶液を、テトラヒドロフラン（１．２ｍＭ；２．４ｍｌ）中の０．５Ｍの９−ボラビシクロ［３．３．１］−ノナンで処理し、アルゴン雰囲気下室温で６時間撹拌した。混合物を、実施例１００の生成物（１．０ｍＭ；３０９ｍｇ）、ジクロロメタン（２５ｍｇ）と１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）の複合体および３Ｍの水酸化ナトリウム（１ｍｌ）水溶液で処理した。得られた混合物を、アルゴン雰囲気下で１８時間加熱還流し、５ｇのＳＣＸイオン交換カートリッジに付した。減圧下で溶媒を除去した後、得られた黄色ガムを、室温で２時間トリフルオロ酢酸で処理し、溶液を５ｇのＳＣＸイオン交換カートリッジに付した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、１−５−９４のアンモニア−メタノール−ジクロロメタンで溶出する５ｇのシリカ固相抽出カートリッジにより精製して、標題化合物を白色固体（２３ｍｇ）として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３４２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８８：４−（１−エチル−５−オキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

酢酸（２ｍｌ）中の実施例１の生成物（２００ｍｇ、０．８６９ｍｍｏｌ）の溶液を、過酸化水素（３０％、０．１０８ｍｇ、０．９５７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を９０℃で５時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を、炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、ジクロロメタン（×４）で抽出した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中の１５％のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１３０ｍｇ、５３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２８９：４−（４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

オキシ塩化リン（４ｍｌ）中の実施例２８８の生成物（８０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発させて、標題化合物（８１ｍｇ、１００％）を得、これを次の反応に直接用いた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６５／２６７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９０：４−（１−エチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン

実施例２８９の生成物およびフェニルボロン酸から、実施例４９に記載の一般的方法により標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９１：４−（１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中の実施例２８９の生成物（０．１ｇ、０．３７７ｍｍｏｌ）の溶液を、トルエン中の２Ｍのトリメチルアンモニウム（０．３７８ｍｌ、０．７５５ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０２６ｇ、０．０３７７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却し、水で注意深く抽出し、ジクロロメタンで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。ついで、有機層を乾燥し、減少させ、残渣を、ジクロロメタンおよびメタノール（９．５／０．５）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（０．０２２ｇ、１３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９２． ４−（７−ブロモ−１−エチル−４−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

２−メチル−３−ニトロ−ピリジン−４−オール（J. Med. Chem. 1989, 32,2474-2485）から、実施例１００工程１および実施例３６工程１、２および３に記載の方法により標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３２３／３２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９３． ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール

工程１：４−（７−ブロモ−１−エチル−４−メチル−５−オキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
実施例２９２の生成物から、実施例１５５に記載の方法に従って標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２：酢酸２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イルメチルエステル
工程１の生成物（５６５ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を、前もって１１０℃に加熱した無水酢酸（５ｍｌ、５３ｍｍｏｌ）に加え、１時間撹拌した。ついで、反応物を室温に冷却し、Ｍｅｇａ Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔｅ ＳＣＸイオン交換カラムに付し、メタノール、ついで、メタノール／０．８８０アンモニア（９：１）の混合物で溶出した。塩基性フラクションを濃縮し、固体残渣を、ジクロロメタン／ジエチルエーテルの混合物（９：１）で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（３００ｍｇ、４３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ４２３／４２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３：［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−７−ブロモ−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール
メタノール（１０ｍｌ）中の工程２の生成物（３１２ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（１．１ｍｌ、２．２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１時間加熱還流した。ついで、反応物を水（２０ｍｌ）で希釈し、室温で２時間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下４５℃で１６時間乾燥して、標題化合物（２２０ｍｇ、８８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）、ｍ／ｅ３３９／３４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９４． ４−（１−エチル−４−ピラゾール−１−イル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中のピラゾール（４７２ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、水素化ナトリウム（鉱油中６０％の分散液、１６７ｍｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで、反応物をジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例２８９の生成物（２００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液で処理し、６０℃で３日間加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、連続して、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、ブラインで十分に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣を、０．８８０アンモニア：メタノール：ジクロロメタン（５：９５）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを用いて精製して、標題生成物（３０ｍｇ、１２％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９５：４−（１−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

工程１． ４−メトキシ−５−ニトロ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
液体アンモニア（３０ｍｌ）中のカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、−３０℃で２０分にわたって、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の４−メトキシ−３−ニトロピリジン（１．５４ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル過酸化水素（デカン中５Ｍ、２．２ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を滴下した。−３０℃に冷却して３０分後、飽和塩化アンモニウム溶液（約５ｍｌ）を注意深く加え、混合物を室温に加温した。アンモニアを蒸発させて、残渣を水（５０ｍｌ）で希釈した。得られた固体を回収し、水で洗浄し、乾燥して、標題化合物（１．２４ｇ、７３％）を得た。Ｈ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ２−クロロ−４−メトキシ−５−ニトロピリジン
オキシ塩化リン（８ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（１．９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）の撹拌溶液を、０℃で、工程１の生成物（１．７ｇ、１０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を３時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。混合物を減圧下で蒸発させて、残渣をトルエンと共沸させた。残渣を、氷水に加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を乾燥し、減圧下で蒸発させ、標題化合物（１．７８ｇ、９４％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．８２（１Ｈ，ｓ）、７．０５（１Ｈ，ｓ）、４．０６（３Ｈ，ｓ）。

工程３． ２，４−ジメトキシ−５−ニトロピリジン
メタノール（１０ｍｌ）中の工程２の生成物（９５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、ナトリウムメトキシド（６９５ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２時間加熱還流した。冷却した後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと水間で分配した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で蒸発させて、標題化合物（９００ｍｇ、９８％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１８５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４． ４−（１−シクロプロピル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
工程３の生成物から、実施例２工程１、ついで、実施例１工程２〜４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９６． ４−（１−エチル−６−メトキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
実施例２９５、工程３の生成物およびエチルアミンから、実施例２、工程１、ついで、実施例１、工程２〜４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ＝２６１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９７：４−（１−シクロプロピル−６−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

工程１． ４−メトキシ−５−ニトロ−２−フェノキシピリジン
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中のフェノール（２２６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（１４４ｍｇ、油中６０％の分散液、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。室温で１０分間撹拌した後、懸濁液を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の実施例２９５工程２の生成物（３７７ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２時間後、飽和塩化アンモニウム溶液を加え、溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物を得、これを直接次の工程に用いた。ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−（１−シクロプロピル−６−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
工程１の生成物から、実施例２工程１、ついで、実施例１工程２〜４に記載の方法に従って標題化合物を得た；ＭＳ（ＡＰ＋）ｍ／ｅ３３５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例２９８． ４−（１−エチル−６−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
工程１． ２−クロロ−４−（エチルアミノ）−５−ニトロピリジン
ＰＯＣｌ_３（２５ｍＬ）中の４−（エチルアミノ）−２−メトキシ−５−ニトロピリジン（５．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、１週間密封したチューブ中で１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ／Ｈ_２Ｏ中に溶解し、飽和Ｋ_２ＣＯ_３で注意深くクエンチした。有機層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ_２Ｏで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、濃縮して、橙色油を得、これを静置して固体化して、これをさらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−（エチルアミノ）−５−ニトロ−２−フェノキシピリジン
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のナトリウムフェノキシド（フェノールおよびＮａＨから調製した）（６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中の工程１からの生成物（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液を一晩加熱還流した。溶液を冷却し、Ｈ_２Ｏに注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜８０％のＥｔＯＡｃ）に付して、標題化合物を得、これを次の工程に直接用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３． ４−（１−エチル−６−フェノキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）フラザン−３−イルアミン
工程２の生成物から、実施例１工程２〜４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

以下の化合物を、実施例２９８、工程１の生成物から、実施例２９８工程２〜３の方法により調製した。

実施例３０２． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
工程１． ４−（エチルアミノ）−５−ニトロ−２−（フェニルアミノ）ピリジン
アニリン（１．４ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の実施例２９８、工程１からの生成物（６００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）に加え、一晩加熱還流した。溶液を冷却し、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して、残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２０〜１００％のＥｔＯＡｃ）により精製して標題化合物を得、これを直接次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−Ｎ−フェニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−６−アミン
工程１の生成物から、実施例１工程２〜４に記載の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ３２２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０３．４−（１−エチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
工程１． エチル−（２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−アミン
ナトリウムメチルチオラート（３０８ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の実施例２９８、工程１の生成物（８００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、反応混合物をＨ_２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して油を得、これを静置して固体化し、さらに精製することなく用いた。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２１４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． Ｎ−４−エチル−６−メチルスルファニル−ピリジン−３，４−ジアミン
工程１の生成物から、実施例１７７工程４の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３． ４−（１−エチル−６−メチルスルファニル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
工程２の生成物から、実施例１、工程３〜４の方法を用いて標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０４． ４−［１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１． （２−クロロ−５−ニトロ−ピリジン−４−イル）−（４−メトキシフェニル）−アミン
アニソール（９０８ｍｇ、７．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−５−ニトロピリジン（１．３０ｇ、６．７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、ついで、Ｈ_２Ｏ中に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ_２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し、濾過し、濃縮して残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜５０％ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物を橙色固体（１．４６ｇ（７８％））として得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ４−［１−［４−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−フェニル］−６−（４−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン
工程１の生成物から出発して、実施例２９９、ついで、実施例３８、ついで、実施例４１の方法により、標題化合物を調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４７６［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０５：４−（１−シクロプロピル−６−メチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

２，４−ジクロロ−６−メチル−３−ニトロピリジン（R.J.Chorvat et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 833-848）から、実施例２工程１、ついで、実施例１工程２〜４の方法を用いて調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０６：４−（１−シクロプロピル−６−メチル−５−オキシ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の実施例３０５の生成物（２５６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびメタ−クロロペル安息香酸（５０％、４１４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、有機溶液をチオ硫酸ナトリウム、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下で濃縮して、標題化合物（２４２ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０７． ４−（９−シクロプロピル−２−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フラザン−３−イルアミン

工程１． （６−クロロ−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イル）−シクロプロピル−アミン
４，６−ジクロロ−５−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン（ＰＣＴ出願番号（２００３）、ＷＯ０３０２５４４（１４．１ｇ、５９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（８．２ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）を含有するエタノール（４００ｍｌ）に−６０℃で溶解させた。シクロプロピルアミン（４．０６ｍｌ、５９ｍｍｏｌ）を、初期温度−６０℃でゆっくり室温い加温しながら３時間にわたって滴下した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣をジエチルエーテル中のスラリーとしてた。固体トリエチルアミン塩酸塩を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、粗固体を得た。固体を、ヘキサン中４０％のジクロロメタン〜ジクロロメタンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（１７．８９ｇ、９７％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６０／２６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． ６−クロロ−Ｎ４−シクロプロピル−２−メタンスルファニル−ピリミジン−４，５−ジアミン
工程１の生成物（５．２１ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を含有するエタノール（１５０ｍｌ）中に溶解し、室温で５時間１気圧で、１０％の炭素担持パラジウムで水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、標題生成物（４．０２ｇ８７％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に用いた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３１／２３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３． （６−クロロ−９−シクロプロピル−２−メチルスルファニル）−９Ｈ−プリン−８イル）−アセトニトリル
工程２の生成物から、実施例１工程３と類似の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２７９／２８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程４． （９−シクロプロピル−２−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン−８−イル）−アセトニトリル
工程３の生成物（８１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および亜鉛粉末（３００ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）を、３Ｎの塩化アンモニウム溶液（１０ｍｌ）およびトルエン（５ｍｌ）中で４８時間加熱還流した。粗混合物をセライトを通して濾過し、濾液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合した抽出物を水（×３）、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、粗固体を得た。固体を、ヘキサン〜酢酸エチルの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５０ｍｇ、６８％）を得た；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．８７（１Ｈｓ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、３．２９（１Ｈ，ｍ）、２．６５（３Ｈ，ｓ）、１．３４（４Ｈ，ｍ）。

工程５． ４−（９−シクロプロピル−２−メチルスルファニル−９Ｈ−プリン−８−イル）−フラザン−３−イルアミン
工程４の生成物から、実施例１工程４で用いられたものと類似の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２９０［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０８：３−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−ピラジン−２−イルアミン

１３０℃に予め加熱したポリリン酸に、実施例１工程２の生成物（２０６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および３−アミノピラジン−２−ジカルボン酸（２３０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の混合物を滴下した。温度を１時間１９５℃に加熱し、ついで、さらに１時間再び１３０℃に冷却した。粘性油を、飽和炭酸ナトリウム水溶液およびジエチルエーテル（５ｍｌ）を含有する氷中に注ぎ、水溶液をクロロホルム（×５）で抽出した。合した有機抽出物を、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗固体を、ジクロロメタン〜０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：４０）の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２０ｍｇ、６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３０９：４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン

工程１． ジメチルアミノ−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−アクリロニトリル
オルト−キシレン（４ｍｌ）中の実施例１工程３の生成物（３３４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２１４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、４５分間加熱還流した。冷却した後、溶液を濃縮し、残渣をトルエン（×３）と共沸して標題化合物を得、次の工程に直接用いた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４２（Ｍ＋Ｈ）^＋。

工程２． ４−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イルアミン
メタノール（５ｍｌ）中の工程２の生成物（２１７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を５時間加熱還流した。冷却した後、反応混合物を濃縮し、残渣を、０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（２７ｍｇ、１３％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２２９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１０． ２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド

テトラヒドロフラン（４ｍｌ）中の実施例１００の生成物（０．１ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液を、−７８℃で、ヘキサン中の１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム（０．６ｍｌ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。５分後、混合物を、ジメチルホルムアミド（０．３ｍｌ）で処理し、室温にした。室温で３０分後、反応物を注意深く水でクエンチし、ジクロロメタン（×２）中に抽出した。ついで、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）し、減圧下で濃縮した。残渣を、酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．０３４ｇ、４１％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１１． ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−４−イル］−メタノール

メタノール（１０ｍｌ）中の実施例３１０の生成物（０．１５０ｇ、０．５７７ｍｍｏｌ）の溶液を、ボロヒドリドナトリウム（０．０２４ｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ついで、混合物を数滴の酢酸で処理し、ついで、直接ＳＣＸイオン交換カートリッジに付して、メタノールで、ついで、０．８８０アンモニアおよびメタノール（１：９）で洗浄した。塩基性フラクションを合し、濃縮して、さらに精製することなく標題化合物を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２６３［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１２． ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン

工程１． １−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
エタノール（５ｍｌ）中のピペリジン−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６２１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−メトキシエタン（３８２ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア（１００：１０：１）で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５００ｍｇ、７８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程２． １−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イルアミン
工程１の生成物から、実施例２１の方法を用いて標題化合物（１６５ｍｇ、５４％）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ１５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。

工程３． ［２−（４−アミノ−フラザン−３−イル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−イルメチル］−［１−（２−メトキシ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−アミン
工程２の生成物および実施例３１０の生成物から、実施例１４９の方法を用いて標題化合物を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１３：４−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

工程１． エチル−（４−ニトロ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−アミン
クロロホルム（２５０ｍｌ）中の３−ブロモ−４−ニトロピリミジン−１−オキシド（Daisley, R.W., Hanbali, J.R.; Org. Prep. Proced. Int., 1983, 15(4), 280）（８．１ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、エチルアミン（７０％の水溶液、２５ｍｌ）で処理した。室温で３時間撹拌した後、さらにエチルアミン溶液（２５ｍｌ）を加え、さらに３時間撹拌を続けた。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を、１０％の酢酸エチル／ヘキサン〜酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３．６８ｇ、５４％）を調製した；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ）、７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１．６Ｈｚ）、７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）、７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．６Ｈｚ）、３．３２（２Ｈ，ｍ）、１．４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ）。

工程２． Ｎ−３−エチル−ピリジン−３，４−ジアミン
工程１の生成物（３．６８ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、１：１のエタノール：テトラヒドロフランの混合物（３００ｍｌ）中に溶解し、室温、大気圧下で、ラネーニッケル（約１ｇ）を用いて１８時間水素化した。触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して標題化合物を得、これをさらに精製することなく用いた（２．７２ｇ、９９％）；^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）７．５３（２Ｈ，ｍ）、６．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ４．８Ｈｚ）、５．５０（２Ｈ，ｂｒｓ）、４．４２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．０１（２Ｈ，ｍ）、１．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ）。

工程３． ３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−アセトニトリル
工程２の生成物（１．５６ｇ、１１ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程３で用いたものと類似の方法を用いて、標題化合物（１．０９ｇ、４９％）を調製した；^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．８８（１Ｈｄ，Ｊ０．８Ｈｚ）、８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ５．６Ｈｚ）、７．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ５．６，０．８Ｈｚ）、４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．４Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ，ｓ）、１．５９（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．４Ｈｚ）。

工程４． ４−（３−エチル−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン
工程２の生成物（１．０３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）から、実施例１、工程４で用いたものと類似の方法を用いて標題化合物（２４０ｍｇ、４９％）を調製した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１４：４−（３−エチル−５−オキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

酢酸（２ｍｌ）中の実施例３１３、工程４の生成物（３６２ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、３０％ｗｔの過酸化水素（４３２ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）で処理し、溶液を８０℃で１８時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を固体炭酸ナトリウムで塩基性化し、クロロホルム（×５）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題生成物（３７０ｍｇ、９６％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ２４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１５：４−（３−エチル−４−メトキシ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）−フラザン−３−イルアミン

オキシ塩化リン（５ｍｌ）中の実施例３１４の生成物（３７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を、４時間加熱還流した。溶液を冷却し、トルエンと共沸させ、残渣を氷冷炭酸ナトリウムで塩基性化し、水溶液を酢酸エチル（×３）で抽出した。合した抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、メタノール（５ｍｌ）を含有する５０％の水酸化ナトリウム溶液（５ｍｌ）中に懸濁させ、８０℃で５時間加熱した。溶液を減圧下で濃縮し、湿った固体を得、これを酢酸エチル（×３）で抽出した。合した抽出物を水（×２）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン〜０．８８０アンモニア：エタノール：ジクロロメタン（１：９：９０）の勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（３０ｍｇ、８％）を得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４４５［Ｍ＋Ｈ］^＋。

実施例３１６：４−［１−（２−メタンスルホニル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリン−７−イル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル］−フラザン−３−イルアミン

１９ｍｇの実施例９７（０．０５ｍｍｏｌ）を含有する、０．５ｍＬの乾燥ＤＭＦおよび０．２２ｍＬのトリエチルアミンの０℃の溶液に、７ｍｇのメタンスルホニルクロライド（０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物は黄色に変化した。０℃で３０分間撹拌した後、反応混合物を、５ｍＬの水と１０ｍＬのＥｔＯＡｃ間で分配した。有機層を水（２×５ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物（３ｍｇ、１４％）を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｅ４１２［Ｍ＋Ｈ］^＋

医薬実施例
錠剤
ａ） 本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
ラクトース ７０．０ｍｇ
微結晶セルロース ７０．０ｍｇ
架橋ポリニルピロリドン ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
組成物重量 ２００．０ｍｇ

本発明の化合物、微結晶セルロース、ラクトースおよび架橋ポリビニルピロリドンは、５００ミクロンのふるいにかけられ、適当なミキサーで混合される。ステアリン酸マグネシウムは、２５０ミクロンのふるいにかけられ、活性混合物と混合される。混合物を、適当なパンチを用いて錠剤に打錠する。

ｂ） 本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
ラクトース １２０．０ｍｇ
予備ゼラチン化スターチ ２０．０ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
組成物重量 ２００．０ｍｇ

本発明の化合物、ラクトースおよび予備ゼラチン化スターチを一緒にブレンドし、水で顆粒化した。湿った塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを、２５０ミクロンのふるいでスクリーニングし、顆粒とブレンドする。得られた混合物を、適当な錠剤パンチを用いて打錠する。

カプセル
ａ） 本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
ラクトース １４８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
充填重量 ２００．０ｍｇ

本発明の化合物および予備ゼラチン化スターチを、５００ミクロンメッシュふるいでスクリーニングし、ステアリン酸マグネシウム（２５０ミクロンのふるいにかけた）と一緒にブレンドし、潤滑させる。混合物を、適当な大きさのハードゼラチンカプセル中に充填する。

ｂ） 本発明の化合物 ５０．０ｍｇ
ラクトース １３２．０ｍｇ
ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ
架橋ポリビニルピロリドン ８．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
充填重量 ２００．０ｍｇ

本発明の化合物およびラクトースを一緒にブレンドし、ポリビニルピロリドンの溶液で顆粒化する。湿った塊を乾燥し、粉砕する。ステアリン酸マグネシウムおよび架橋ポリビニルピロリドンを、２５０ミクロンのふるいでスクリーニングし、顆粒とブレンドする。得られた混合物を、適当な大きさのハードゼラチンカプセルに充填する。

注射処方
％ｗ／ｖ
本発明の化合物 ０．１０
注射用水Ｂ．Ｐ． １００．００まで

塩化ナトリウムを、溶液の張力を調節するために加え、ｐＨを、希酸またはアルカリを用いて、または適当な緩衝塩を添加することにより、最大限に安定な値に、および／または本発明の化合物の溶解を促進するために調節してもよい。また、可溶化剤、例えば補助溶媒を、本発明の化合物の溶解を促進するために添加してもよい。また、酸化防止剤および金属キレート塩も含まれていてもよい。溶液を精製し、水で最終容量にし、ｐＨを再び測定し、要すれば調節して、１ｍｇ／ｍｌの式（Ｉ）で示される化合物を得る。

例えば、溶液は、例えば、アンプル、バイアルまたはシリンジに充填し、シールすることにより、注射用にパッケージ化される。アンプル、バイアルまたはシリンジは、無菌で充填されるか（例えば、溶液は、濾過により滅菌され、無菌条件下で滅菌アンプルに充填される）、および／または最終的に滅菌される（例えば、許容されるサイクルを用いてオートクレーブで加熱することによる）。溶液は、窒素の不活性雰囲気下でパックされてもよい。

好ましくは、溶液はアンプル中に充填され、ガラスを融合させて密封し、最終的に滅菌する。

さらに滅菌処方は、それぞれ、０．５、２および５ｍｇ／ｍｌの本発明の化合物を提供できるように、０．０５、０．２０および０．５％ｗ／ｖの本発明の化合物を含有するように調製される。

生物学的活性
Ｒｈｏ−キナーゼ活性
本明細書に記載の試験方法を用いて、実施例の化合物は、９〜５．２の範囲のｐＩＣ５０を有することが見出された。

Ｍｓｋ−１活性
実施例の化合物は、９．２８〜５．１５の範囲のｐＩＣ５０値を有する。
本発明の化合物は、治療的に有用な剤形で本質的に無毒である。かくして、本発明の化合物を１０ｍｇ／ｋｇの投与量でラットに投与した場合に、副作用は観察されなかった。

Claims (19)

1. 一般式（Ｉ）：
   

   

   ［式中、
   Ｘ_１はＮまたはＣＲ_３であり；Ｘ_２はＮまたはＣＲ_４であり；Ｘ_３はＮまたはＣＲ_５であり；Ｘ_４はＮまたはＣＲ_６である：
   ただし、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４の少なくとも１つ（ただし、２つを超えない）はＮであり；
   Ｒ_１は、ａ、ｂ、ｃまたはｄ基：
   

   

   （式中、Ｘ_５は、ＮまたはＣＲ_７から選択される基であり、Ｘ_６はＯ、ＳまたはＮＲ_８から選択される基である）；
   

   

   （式中、Ｘ_７およびＸ_８は、同じであっても異なっていてもよく、ＮまたはＣＲ_９から選択される基である）；
   

   

   （式中、Ｘ_９は、Ｏ、ＳまたはＮＲ_８から選択される基であり、Ｘ_１０はＮまたはＣＲ_１０である）；
   

   

   （式中、Ｘ_１１、Ｘ_１２およびＸ_１３は、同じであっても、異なっていてもよく、ＮまたはＣＲ_１１基から選択される］
   から選択される５−または６−員のヘテロサイクリック基であり；
   Ｒ_２およびＲ_８は、独立して、水素、ヒドロキシ、アリール、ヘテロアリール、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリル、ＹＲ_１２基、Ｎ＝Ｒ_１３、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＣＯＣＨ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５またはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アシルアミノ、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＯａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０、ＳａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０またはＮＲ_１７ＳＯ_２Ｒ_１８基から選択される基により置換されていてもよい）であり；
   Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５、Ｒ_６、Ｒ_７、Ｒ_９、Ｒ_１０およびＲ_１１は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｒ_１９Ｏ、Ｒ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、ニトロ、ホルミル、Ｃ_１−４アルカノイル、アルケニル（置換されていてもよいフェニル、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリールにより置換されていてもよい］、カルボキシ、置換されていてもよいフェニル、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロサイクリル、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１７ＳＯ_２Ｒ_１８またはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１６、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１７ＳＯ_２Ｒ_１８、ＯａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０、またはＳａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０基から選択される基により置換されていてもよい］から選択される基であり；
   Ｒ_１９およびＲ_２０は、独立して、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロサイクリルまたはヘテロサイクリルアルキルから選択される基であり；
   Ｙは、Ｏ、ＮＨ、ＮＲ_１２またはＳ（Ｏ）_ｎであり；
   Ｒ_１２は、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロサイクリルまたはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１４ＣＯＲ_１６、ＳＯ_２ＮＲ_１４Ｒ_１５、ＮＲ_１７ＳＯ_２Ｒ_１８ＯａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０、またはＳａｌｋＮＲ_１９Ｒ_２０基から選択される基により置換されていてもよい］であり；
   Ｒ_１３は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリルまたはシクロアルキル基により置換されていてもよいアルキリデン基であるか、あるいはＲ_１３は、シクロアルキリデンまたはヘテロシクロアルキリデン基であり；
   Ｒ_１４およびＲ_１５は、独立して、水素、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎまたはアシルアミノ基から選択される基により置換されていてもよい］であるか、あるいはＲ_１４およびＲ_１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、飽和または不飽和であってもよく、Ｏ、ＮまたはＳ（Ｏ）_ｎから選択される別のヘテロ原子を含有していてもよい４〜７ヘテロサイクリック環を形成し；
   Ｒ_１６およびＲ_１８は、独立して、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎまたはアシルアミノ基から選択される基により置換されていてもよい］またはＲ_１４およびＲ_１５が上記と同意義であるＮＲ_１４Ｒ_１５基であり；
   Ｒ_１７は、水素、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、シクロアルキルまたはＣ_１−６アルキル［置換されていてもよいフェニル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、ＮＨ_２、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎまたはアシルアミノ基から選択される基により置換されていてもよい］であり；
   Ａｌｋは、Ｃ_２−４直鎖または分枝鎖アルキレン鎖であり；
   ｎは０、１または２である］
   で示される化合物またはその生理学的に許容される塩もしくはＮ−オキシド。
2. Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３またはＸ_４の１つだけがＮである、請求項１記載の化合物。
3. Ｘ_２またはＸ_３がＮである、請求項２記載の化合物。
4. Ｘ_３がＮである、請求項１〜３いずれか１項記載の化合物。
5. Ｘ_１およびＸ_３が、各々Ｎである、請求項１記載の化合物。
6. Ｒ_１が（ｃ）または（ｄ）から選択される基である、請求項１〜５いずれか１項記載の化合物。
7. Ｒ_１が、Ｘ_９が酸素であり、Ｘ_１０が窒素である（ｃ）から選択される基である、請求項１〜６いずれか１項記載の化合物。
8. Ｒ_２が、水素、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルメチル、フェニルまたは（アミノ、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノアルキルアミノ、アルキル、アルカノイル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アミノアルコキシ、アルキルアミノアルコキシ、Ｎ−アラルキル−Ｎアルキルアミノアルコキシ、アミノカルボニルアルコキシ、アルキルアミノカルボニルアルコキシ、ジアルキルアミノカルボニルアルコキシ、ウレイドアルコキシ、アルキルウレイド、ジアルキルアミノ−アセトアミド、アルキルチオアルコキシ、フェニルチオアルコキシ、アルキルスルフィニルアルコキシ、フェニルスルフィニルアルコキシ、アルキルスルホニルアルコキシ、フェニルスルホニルアルコキシ、シアノアルコキシ、アシルアミノエトキシ、アルキルスルホニルアミノアルコキシフェニルスルホニルアミノアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、ヘテロサイクリルアルコキシ、ヘテロサイクリルオキシ、ヘテロサイクリル）により置換されているフェニル、（ヒドロキシ、アミノ、アシルアミノ、Ｒ_１９ＮＨ、Ｒ_１９Ｒ_２０Ｎ、４〜７員のヘテロサイクリル基）により置換されているアルキル、４〜７員のヘテロサイクリル基、５，６縮合二環式ヘテロアリール基、６，６縮合二環式ヘテロサイクリック基、６，５縮合ヘテロサイクリック基または６，７縮合ヘテロサイクリック基である、請求項１〜７いずれか１項記載の化合物。
9. Ｒ_２が、水素、メチル、エチル、イソプロピル、ｓｅｃブチル、２−エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、フェニル、［アミノ４−ジメチルアミノ、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ−メチル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ジメチルアミノエチル）アミノ）、エチル、アセチル、メトキシ３−メチルブトキシ、塩素、臭素、ヒドロキシ、アミノメチル、２−ヒドロキシエトキシ、３−ヒドロキシプロポキシ、２−アミノエトキシ、２−メチルアミノエトキシ、２−ジメチルアミノエトキシ、２ジエチルアミノエトキシ、２ジエチルアミノ−１−メチルエトキシ、２−ジイソプロピルアミノ−１−メチルエトキシ、Ｎ，Ｎ−ベンジルＮ−メチルアミノエトキシ、アミノカルボニルメトキシ、アミノカルボニル−２−メチルエトキシ、アミノカルボニルエトキシ、メチルアミノカルボニルメトキシ、ジメチルアミノカルボキシメトキシ、ウレイドメトキシ、３−メチルウレイド、ジメチルアミノアセトアミド、メチルチオメトキシ、フェニルチオメトキシ、メチルスルフィニルメトキシ、フェニルスルフィニルメトキシ、メチルスルホニルメトキシ、フェニルスルホニルメトキシ、シアノメトキシ、２−シアノエトキシ、ｔ−ブトキシカルボニルアミノエトキシ、イソオキサゾリルアミノエトキシ、イソニコチニルアミノエトキシ、メチルスルホニルアミノエトキシ、フェニルスルホニルアミノエトキシ、２−メトキシカルボニル１−メチルエトキシ、モルホリノエトキシ、ピペリジノエトキシ、１−ピロリジノ−２−イルメトキシ、１−メチル−ピペリジノ−４−イルオキシまたは３−ピロリジニル］により置換されているフェニル、２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５アミノペンチル、４−ブチルオキシカルボニルアミノ−ブチル、２−ジメチルアミノ−１−メチルエチル、４−ジエチルアミノ−１−メチル−ブチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−メチルピペラジン−１−エチル、２−ピペラジン−イル−エチル、ピペリジン４−イルメチル、ピペリジン３−イルメチル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−３−イル、ピロリジン−３−イル、５−インダゾリルまたは６−インダゾリル、テトラヒドロイソキノリン−５−イル、２−メチルテトラヒドロイソキノリン−７−イル、２−メタンスルホニル−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、テトラヒドロイソキノリン−７−イル、３，４ジヒドロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン−７−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル、ベンゾ［１、３］ジオキソール−５−イルまたは２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｃ］アゼピン−８−イルである、請求項１〜８いずれか１項記載の化合物。
10. Ｒ_３が、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、フェニルまたは（アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アセトアミド、アミノアルキル、アルキル、カルボキシルカルボキサミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルカルボキサミド、シアノ、ホルミル、フェノキシ、ｎが０、１または２であるＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｎ、ＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨまたはハロゲンから選択される１つまたは２つの基により置換されている）フェニル、またはヘテロサイクリル、ヘテロアリール、６，５−縮合ビシクロヘテロサイクリル、ＣＨ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０基（ここに、Ｒ_１９はアルキル、フェニルまたはヘテロサイクリック基であり、Ｒ_２０は水素またはメチルであるか、あるいはＮＲ_１９Ｒ_２０は４−７ヘテロサイクリック基である）により置換されていてもよいフェニル、（４〜７員のヘテロサイクリル基により置換されている）アルキルまたはＮＲ_１９Ｒ_２０（ここに、Ｒ_１９はヒドロキシルアルキル、置換されていてもよいベンジル、Ｃ_３−７シクロアルキル、ヘテロサイクリック基、４〜７員のヘテロサイクリルアルキルまたはＣ_３−７シクロアルキルアルキルであり、Ｒ_２０は水素、メチルまたはアセチルである）、４−ヘテロサイクルリルオキシ、ヘテロサイクリルアルキルオキシ、（置換されていてもよいフェニルにより置換されていてもよい）ビニル、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５（ここに、Ｒ_１５は水素であり、Ｒ_１４はベンジル、フェネチル、アミノアルキル、４〜７員のヘテロサイクリルまたは４〜７員のヘテロサイクリルアルキルであるか、あるいはＲ_１４およびＲ_１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロサイクリル基を形成する）、Ｒ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎ基（ここに、ｎは０、１または２であり、Ｒ_１９は、置換されていてもよいフェニルである）またはＲ_１９ＮＨ基であり、Ｒ_１９は、置換されていてもよいフェニルまたはヘテロアリール］
    である、請求項１〜９いずれか１項記載の化合物。
11. Ｒ_３が、水素、臭素、ヒドロキシ、カルボキシル、フェニルまたは（メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、アセトアミド、アミノメチル、アミノエチル、メチル、エチル、カルボキシル、カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、シアノ、ホルミル、フェノキシ、ＣＨ_３Ｓ（Ｏ）_ｎ（ここに、ｎは０、１または２である）、ＣＨ_３ＳＯ_２ＮＨまたはフッ素から選択される１つまたは２つの基により置換されている）フェニル、５−メチル−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、２−チエニル、４−メチルチエニル、５−フェニルチエニル、５−ホルミルチエニル、または３−チエニル、２−フラニル、ピリジル、例えば３−ピリジルまたは４−ピリジル、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル、インドリルまたは８−キノリニル、ベンゾチエニル、５−ベンゾ［１，３］ジオキソリル、［ＣＨ_２ＮＲ_１９Ｒ_２０基（ここに、ＮＲ_１９Ｒ_２０は、エチルアミノ、ジメチルアミノ、４−モルホリノ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペリジン−４−イル−アミノまたは１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル−アミノである）により置換されている］フェニルまたはフルオロフェニル、３−ヒドロキシプロピルアミノ、４−ブロモベンジルアミノ、４−メトキシベンジルアミノ、４−ピペリジニルアミノメチル、Ｎ−４−ピペリジニル−Ｎ−メチルアミノメチル、１−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリジニル−アミノメチル、４−アミノピペリジノメチル、１，４−ジアゼパン−１−イルメチル、ピペラジノメチル、４−メチルピペラジノメチル、４−アセチルピペリジン−１−イルメチル、４−エチルピペラジノメチル、４−モルホリノメチル、ピペリジノメチル、４−（メチルアミノ）ピペリジノメチル、４−シクロプロピルアミノピペリジノメチル、ピロリジノメチル、３−ジメチルアミノピロリジノメチル、２−ヒドロキシメチルピロリジノメチル、４−エチルピペラジノ−メチル、３−ピロリジン−１−イル−プロピルアミノメチル、４−（４−フルオロフェニル）ピペラジノメチル、３−ピペリジニル−１−イル−プロピルアミノメチル、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノメチル、３−（４−メチルピペラジン−イルプロピルアミノメチル、１−メチルピペリジン−４−イル−アミノメチル、４−ピロリジノカルボニルメチル−ピペラジノメチル、２−ピロリジン−１−イルメチルピロリジノメチル、２−ピロリジン−１−イル−エチルアミノメチル、３−ジメチルアミノピロリジノメチル、１−メチル−ピペリジン−４−イルアミノメチル、１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルアミノメチル、３−ジメチルアミノピロリジノメチル、２−（モルホリン−イル−メチル）−ピロリジノメチル、３−ピペリジン−１−イル−プロピルアミノメチル、３−モルホリン−４−イル−プロピルアミノメチル、３−（４−メチルピペラジン−１−イルプロピルアミノメチル、ピペリジン−１−イルメチルピロリジノメチル、３，５−ジメチルピペラジノメチル、ピロリジン−１−イルピペリジノメチル、ピロリジノ−３−イルアミノメチル、ピロリジン−２−イルメチルアミノメチル、４−アミノメチルシクロヘキシルメチルアミノメチル、４−アミノシクロヘキシルアミノメチル、２−ピペラジン−１−イルエチルアミノメチル、３−アミノ−ピロリジノメチル、ピロリジノ−２−イルメチルアミノメチル、ピペリジン−４−イルメチルアミノメチル、４−アミノメチルピペリジニノメチル、４−（シクロプロピルアミノピペリジノメチル、３−（ピペラジノ−１−イル）プロピルアミノメチル、２−（モルホリン−４イルメチル）ピロリジノメチル、２−（ピペリジン−１−イルメチル）ピロリジノメチル、２−（ピペラジン−１−イルメチル）ピロリジノメチル、ピペリジン−４−イルメチル、Ｎ−ピペリジン−４−イル−アセトアミドメチル、ピペリジン−４−イルオキシ、またはピペリジン−４−イルメチルオキシ、４−メチルオキシスチリル、ＣＯＮＲ_１４Ｒ_１５（ここに、Ｒ_１５は水素であり、Ｒ_１４はベンジル、フェネチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、６−アミノヘキシル、３または４−ピペリジニル１−アミノメチルカルボニル−ピペリジン−４−イル、３−ピロリジニルピペリジン−２−イルメチルまたはピペリジン−４−イルメチル、モルホリン−２−イルメチルまたはピペラジノエチルであるか、あるいはＲ_１４およびＲ_１５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、ピペラジノ、１−メチルピペラジノ、４−（２−アミノエチル）ピペラジノ、４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル）ピペラジノ、４−アミノメチルカルボニルピペラジノ、４−アミノエチルカルボニルピペラジノ、４−１−（アミノエチルカルボニルピペラジノ、４−（１−メチルアミノエチルカルボニルピペラジノ、４−ピロリジン−２−イル−カルボニルピペラジノ、ピロリジノ、３−アミノピロリジノ、２−メトキシカルボニルピロリジノ、モルホリノ、２（ピロリジン−１イル）メチルピロリジノ、Ｒ_１９Ｓ（Ｏ）_ｎ基（ここに、ｎは０であり、Ｒ_１９は、メトキシにより置換されていてもよいフェニルである）、Ｒ_１９ＮＨ基（ここに、Ｒ_１９はフェニルである）、４−モルホリノフェニルまたは３−アミノピリジルを形成する）である、請求項１〜１０いずれか１項記載の化合物。
12. Ｒ_４が、水素、フッ素またはアセトアミドにより置換されていてもよいメチル、メトキシ、メチルチオ、フェニルアミノまたはフェノキシである、請求項１〜１１記載の化合物。
13. Ｒ_５が、水素、メチル、メトキシまたはフェノキシである、請求項１〜１２いずれか１項記載の化合物。
14. Ｒ_６が、水素、塩素、ヒドロキシメチル、メチル、メトキシ、フェニル、１−ピロリジニルまたは１−ピラゾリルである、請求項１〜１３いずれか１項記載の化合物。
15. 式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくはＮオキシドを、１つまたはそれ以上の医薬上許容される賦形剤および／または担体と一緒に含む医薬処方。
16. 治療において用いるための、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される塩。
17. キナーゼＭｓｋ−１および／またはＲｈｏ−キナーゼ１および／または２の作用を阻害するための医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される塩の使用。
18. キナーゼＭＳＫ−１および／またはＲｈｏ−キナーゼ１および／または２の作用を阻害する方法であって、該阻害を必要とする患者に有効量の式（Ｉ）で示される化合物および／またはその生理学的に許容される塩を投与することを含む方法。
19. 式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって：
    ａ）ジアミン（ＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
    と、式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｖ）
    

    

    ［式中、Ｙは、水素、ハロゲン、例えば、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ、ヒドロキシまたはＣ_１−４アルコキシであり、Ｒａは、水素または窒素保護基、例えばアルコキシカルボニルまたはベンジルオキシカルボニル基であり、各々Ｘ_５、Ｘ_６、Ｘ_９、Ｘ_１０、Ｘ_１１、Ｘ_１２およびＸ_１３は、式（Ｉ）の記載と同意義であるか、あるいはそれに利用できる基である］
    で示される適当な化合物を反応させ、ついで要すれば、窒素保護基Ｒａを、慣用的な方法で除去することにより、Ｒ_１が（ａ）、（ｃ）および（ｄ）基である式（Ｉ）で示される化合物を調製する工程；
    ｂ）対応するニトロ誘導体（ＶＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_３、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３、Ｘ_４、Ｘ_７およびＸ_８は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
    を還元する、Ｒ_１が（ｂ）基である式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程；
    ｃ）ニトリル（ＶＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
    を、溶媒中の塩酸および亜硝酸ナトリウムと反応させ、このように形成した生成物をヒドロキシルアミンで処理することにより製造することができる、Ｒ_１が（ｃ）基であり、Ｘ_９は酸素であり、Ｘ_１０が窒素である式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程；
    ｄ）化合物（ＶＩＩＩ）：
    

    

    ［式中、Ｒ_２、Ｘ_１、Ｘ_２、Ｘ_３およびＸ_４は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
    をヒドラジンと反応させることにより調製することができる、Ｒ_１が（ｃ）基であり、Ｘ_９がＮＨであり、Ｘ_１０がＣＨである式（Ｉ）で示される化合物を製造する工程；
    および、要すればまたは望ましい場合：
    ｉ いずれの保護基を除去すること；
    ｉｉ 本発明の一の化合物を他のものに変換すること；
    ｉｉｉ 反応生成物をその塩および／または溶媒和物として単離すること；
    を含む方法。