ES2255311T3 - Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina (agentes anti-psicoticos). - Google Patents
Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina (agentes anti-psicoticos).Info
- Publication number
- ES2255311T3 ES2255311T3 ES99953833T ES99953833T ES2255311T3 ES 2255311 T3 ES2255311 T3 ES 2255311T3 ES 99953833 T ES99953833 T ES 99953833T ES 99953833 T ES99953833 T ES 99953833T ES 2255311 T3 ES2255311 T3 ES 2255311T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- tetrahydro
- benzazepine
- trans
- ethyl
- cyclohexyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/16—Benzazepines; Hydrogenated benzazepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Abstract
Un compuesto de **fórmula** en la que: R1 representa un sustituyente seleccionado entre: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometanosul foniloxi, pentafluoroetilo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1- 4, aril-alcoxi de C1-4, alquil(C1-4)tio, alcoxi de C1-4- alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6-alcoxi de C1-4, alcanoilo de C1-4, alcoxi de C1-4-carbonilo, alquil(C1- 4)sulfonilo, alquil(C1-4)sulfoniloxi, alquil(C1-4)sulfonilo- alquilo de C1-4, arílsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo de C1-4, alquilsulfonamido, alquil(C1-4)amido, alquil(C1-4)sulfonamido-alquilo de C1-4, alquil(C1-4)amido-alquilo de C1-4, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamido-alquilo de C1-4, arilcarboxamido-alquilo de C1-4, aroilo, aroil-alquilo de C1-4, o aril-alcanoilo de C1-4; un grupo R3OCO(CH2)P, R3CON(R4)(CH2)P, R3R4NCO(CH2)P ó R3R4NSO2(CH2)p, en cada una de cuyas fórmulas R3 y R4, independientemente, representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 ó R3R4 forma parte de un anillo de azacicloalcano de C3-6 o (2-oxo)azacicloalcano de C3-6 y p representa cero o un número entero desde 1 a 4; o un grupo Ar3-Z, en el que Ar3 representa un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros, ambos de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquilo de C1-4, alquil(C1-4)amino, dialquil(C1-4)amino, alquil(C1-4)amido, alcanoilo de C1-4 ó R5R6NCO en cuya fórmula cada uno de R5 y R6 representa, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4 y Z representa un enlace, O, S ó CH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4.
Description
Derivados de tetrahidrobenzazepina útiles como
moduladores de los receptores D_{3} de dopamina (agentes
anti-psicóticos).
La presente invención se refiere a nuevos
derivados de tetrahidrobenzazepina, a procedimientos para su
preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su
uso en terapéutica, como moduladores de receptores D_{3} de
dopamina, en particular como agentes antipsicóticos.
La Patente de EE.UU. No. 5.294.621 describe
derivados de tetrahidropiridina de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que 2 es un
anillo de tienilo opcionalmente sustituido o de fenilo opcionalmente
sustituido; R^{1}, R^{2} y R^{3} son cada uno, entre otros,
hidrógeno; X es, entre otros, (CH_{2})mNR^{7}CO; m es
2-4; y Ar^{1} es un anillo heterocíclico
opcionalmente sustituido o un anillo de fenilo opcionalmente
sustituido. Se dice que los compuestos son útiles como agentes
antiarrítmicos.
El documento EPA 431.580 describe compuestos de
fórmula
en la que R es OR^{3},
NR^{4}R^{5} o N(OR^{4})R^{5} y R^{4} y
R^{5} son, entre otros, hidrógeno, alquilo inferior, aroilo o
heteroaroilo; m es cero, 1 o 2; R^{i} es hidrógeno, arilo o
varios grupos heteroarilo; n es cero ó 1-4; y
R^{2}
es:
Se dice que los compuestos son agentes
dopaminérgicos útiles como antipsicóticos, antihipertensivos y
también de uso en el tratamiento de estados relacionados con
hiperprolactinemia y diversos trastornos del sistema nervioso
central.
El documento WO 95/10513 describe derivados de
benzotiofeno y compuestos afines como agonistas estrogénicos.
Los documentos WO 97/43262 y WO 98/06699
describen derivados de tetrahidroisoquinolina como poseedores de
afinidad para el receptor D_{3} de la dopamina.
Se ha descubierto ahora una clase de derivados de
tetrahidrobenzazepina que poseen afinidad para receptores de
dopamina, en particular el receptor D_{3}, y por tanto potencial
para el tratamiento de estados en los que es beneficiosa la
modulación del receptor D_{3,} por ejemplo, como agentes
antipsicóticos.
\newpage
En un primer aspecto la presente invención
proporciona compuestos de fórmula (I):
Fórmula
(I)
en la
que:
R^{1} representa un sustituyente seleccionado
entre: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometanosulfoniloxi,
pentafluoroetilo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, aril-alcoxi de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})tio, alcoxi de
C_{1-4}-alquilo de
C_{1-4}, cicloalquilo de
C_{3-6}-alcoxi de
C_{1-4}, alcanoilo de C_{1-4},
alcoxi de C_{1-4}-carbonilo,
alquil(C_{1-4})sulfonilo,
alquil(C_{1-4})sulfoniloxi,
alquil(C_{1-4})sulfonilo-alquilo
de C_{1-4}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
arilsulfonil-alquilo de C_{1-4},
alquilsulfonamido,
alquil(C_{1-4})amido,
alquil(C_{1-4})sulfonamido-alquilo
de C_{1-4},
alquil(C_{1-4})amido-alquilo
de C_{1-4}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo de
C_{1-4}, arilcarboxamido-alquilo
de C_{1-4}, aroilo, aroil-alquilo
de C_{1-4}, o aril-alcanoilo de
C_{1-4}; un grupo
R^{3}OCO(CH_{2})_{P},
R^{3}CON(R^{4})(CH_{2})_{p},
R^{3}R^{4}NCO(CH_{2})_{p} ó
R^{3}R^{4}NSO_{2}(CH_{2})_{p}, en cada una
de cuyas fórmulas R^{3} y R^{4}, independientemente, representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-4} ó R^{3}R^{4} forma parte de un anillo
de azacicloalcano de C_{3-6} o
(2-oxo)azacicloalcano de
C_{3-6} y p representa cero o un número entero
desde 1 a 4; o un grupo Ar^{3}-Z, en el que
Ar^{3} representa un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, ambos de los cuales están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre
hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquilo de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})amino.
dialquil(C_{1-4})amino,
alquil(C_{1-4})-amido,
alcanoilo de C_{1-4} ó R^{5}R^{6}NCO en cuya
fórmula cada uno de R^{5} y R^{6} representa,
independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-4} y Z representa un enlace, O, S ó
CH_{2};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1-4};
q es 1 ó 2;
A representa un grupo de la fórmula (a), (b) (c)
o (d):
en las
que:
Ar representa un anillo de fenilo o un anillo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros; o un sistema bicíclico,
todos los cuales están, independientemente, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo
de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro,
trifluorometilo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4},
alquilen(C_{1-4})dioxi, alcanoilo de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})sulfonilo,
alquil(C_{1-4})-sulfinilo,
alquil(C_{1-4})tio,
R^{7}SO_{2}N(R^{8})-, R^{7}R^{8}NSO_{2}-,
R^{7}R^{8}N-, R^{7}R^{8}NCO- ó
R^{7}CON(R^{8}), en cuyas fórmulas cada uno de R^{7} y
R^{8} representa, independientemente, un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1-4}, ó R^{7}R^{8} juntos
forman una cadena de alquileno de C_{3-6} y en el
que en el anillo Ar cualesquiera sustituyentes situados en posición
orto uno respecto del otro, están unidos, opcionalmente,
formando un anillo de 5 ó 6 miembros;
Ar^{1} y Ar^{2}. cada uno independientemente,
representan un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico aromático
de 5 ó 6 miembros ambos de los cuales, independientemente, están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
entre: un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, oxo,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de C_{1-4},
alcoxi de C_{1-4},
alquilen(C_{1-4})dioxi, alcanoilo de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})sulfonilo,
alquil(C_{1-4})sulfinilo,
alquil(C_{1-4})tio,
R^{7}SO_{2}N(R^{8})-, R^{7}R^{8}NSO_{2}-,
R^{7}R^{8}N-, R^{7}R^{8}NCO- ó
R^{7}CON(R^{8})-, en cuyas fórmulas R^{7} y R^{8}
son como se ha definido anteriormente; y en el que en el anillo
Ar^{2} cualesquiera sustituyentes situados en posición orto
respecto de otro, se unen, opcionalmente, formando un anillo de 5 ó
6 miembros.
Y representa un enlace, -NHCO-,
-CONH-, -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{m}Y^{1}(CH_{2})_{n}-,
en cuyas fórmulas Y^{1} representa O, S, SO_{2} o CO, y m y n
representan cada uno cero ó 1, de tal modo que la suma de m+n es
cero ó 1; con tal que cuando A representa un grupo de fórmula (a),
cualquier sustituyente presente en Ar en posición orto
respecto al resto de carboxamida es necesariamente un grupo
hidrógeno o un grupo metoxi;
r y s, independientemente, representan un número
entero desde cero a 3, de tal modo que la suma de r y s es igual a
un número entero desde 1 a 4;
V representa un enlace, O ó S;
y sus sales.
En los compuestos de la fórmula (I) anterior un
grupo o resto alquilo puede ser lineal o ramificado. Los grupos
alquilo que pueden ser empleados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y cualquiera de
sus isómeros ramificados tales como isopropilo,
t-butilo, sec-butilo y
semejantes.
Cuando R^{1} representa un grupo
aril-alcoxi de C_{1-4},
arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo
de C_{1-4}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo de C_{1-4}
arilcarboxamido-alquilo de
C_{1-4}, aroilo, aroil-alquilo de
C_{1-4} o aril-alcanoilo de
C_{1-4}, el resto arilo puede ser seleccionado
entre un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente sustituido. En el
grupo R^{1} un resto arilo puede estar sustituido opcionalmente
con uno o más sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno,
amino, ciano, alquilo de C_{1-4},
alquil(C_{1-4})amino,
dialquil(C_{1-4})amino,
alquil(C_{1-4})amido, alcanoilo de
C_{1-4}, o R^{5}R^{6}NCO, en cuyas fórmulas
cada uno de R^{5} y R^{6}, independientemente, representa un
átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-4}.
El átomo de halógeno presente en los compuestos
de fórmula (I) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo.
Cuando q es 2, los sustituyentes R^{1} pueden
ser iguales o diferentes.
Un anillo aromático heterocíclico de 5 ó 6
miembros, opcionalmente sustituido, según se ha definido para
cualquiera de los grupos Ar, Ar^{i}, Ar^{2} ó Ar^{a}, puede
contener desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre O, N o S.
Cuando el anillo contiene 2-4 heteroátomos, uno es
seleccionado preferiblemente entre O, N y S y los heteroátomos
restantes son preferiblemente N. Los ejemplos de grupos
heterocíclicos de 5 y 6 miembros incluyen furilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo,
tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo,
pirimidinilo, pirazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo.
Los ejemplos de sistemas de anillos bicíclicos,
por ejemplo aromático o heteroaromático bicíclico, para Ar incluyen
naftilo, indazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo,
benzisotiazolilo, quinolinilo, quinoxolinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, isoquinolinilo, pirazolo[1,5a]pirimidilo,
pirrolo[3,2-b]piridilo,
pirrolo[3,2-c]piridilo,
tieno[3,2-b]tiofenilo,
1,2-dihidro-2-oxoquinolinilo,
3,4-dihidro-3-oxo-2H-benzoxazinilo,1,2-dihidro-2-oxo-3H-indolilo.
Los anillos Ar, Ar^{1} ó Ar^{2}, cada uno
independientemente, puede estar sustituido opcionalmente con uno o
más sustituyentes seleccionados entre: un átomo de hidrógeno o de
halógeno o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, trifluorometilo,
alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4},
alquilen(C_{1-4})dioxi, alcanoilo de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})sulfonilo,
alquil-(C_{1-4})sulfinilo,
alquil(C_{1-4})tio,
R^{7}SO_{2}N(R^{8})-, R^{7}R^{8}NSO_{2}-,
R^{7}R^{8}N-, R^{7}R^{8}NCO o R^{7}CON(R^{8})-,
en los que cada uno de R^{7} y R^{8}, independientemente,
representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-4}, o R^{7}R^{8} juntos forman una
cadena de alquileno de C_{3-6}.
Alternativamente, Ar y Ar^{2} pueden estar
opcionalmente sustituidos con uno o más anillos heterocíclicos de 5
ó 6 miembros, según se ha definido anteriormente, opcionalmente
sustituido con un grupo alquilo de C_{1-2} o
R^{7}R^{8}N-; en el que R^{7} y R^{8} son como se ha
definido anteriormente.
En los anillos Ar y Ar^{2} los sustituyentes en
posición orto uno respecto del otro, pueden estar enlazados
formando un anillo de 5 ó 6 miembros.
Puede apreciarse que para emplear en medicina las
sales de fórmula (I) deben ser fisiológicamente aceptables. Sales
adecuadas, fisiológicamente aceptables, serán evidentes para los
expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, sales de adición de
ácido formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido
clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos
orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maleico, acético, fumárico,
cítrico, tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico,
metanosulfónico o naftalenosulfónico. Otras sales no
fisiológicamente aceptables, por ejemplo, oxalatos, pueden ser
empleadas, por ejemplo, para el aislamiento de compuestos de fórmula
(I) y están incluidas dentro del alcance de la invención. También
están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos e
hidratos de los compuestos de fórmula (I).
Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar
sales de adición de ácido con uno o más equivalentes del ácido. La
presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas
posibles, estequiométricas y no estequiométricas.
Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en
la forma de isómeros cis- y
trans- con respecto a la configuración del anillo
de ciclohexilo. Cuando A representa un grupo (c) los compuestos
pueden existir también como isómeros geométricos en torno al doble
enlace. La presente invención incluye dentro de su alcance todos los
isómeros tales, incluyendo las mezclas. Preferiblemente los
compuestos de la invención tienen la configuración trans con
respecto al anillo de ciclohexilo. Para los compuestos de fórmula
(I) en la que A representa un grupo (c), se prefiere la geometría
trans del doble enlace.
En los compuestos de fórmula (I), se prefiere que
R^{1} represente un sustituyente seleccionado entre: un átomo de
halógeno, o un grupo metilo, ciano, acetilo, trifluorometilo,
pentafluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi o
trifluorometoxi. Alternativamente, se prefiere que R^{1}
represente un grupo Ar^{3}Z, en el que Z es un enlace y Ar^{3}
es un heterociclo de 5 ó 6 miembros del anillo, opcionalmente
sustituido con un grupo metilo, conteniendo al menos un átomo de N y
un átomo de 0. Preferiblemente q es 1. R^{2} es preferiblemente
un átomo de hidrógeno.
Cuando el grupo A es un grupo de fórmula (a), los
ejemplos preferidos de Ar incluyen fenilo, indolilo,
pirazolo[1,5-a]pirimidilo,
cinnolinilo, quinolinilo, benzo[b]furanilo o
pirrolopiridilo, opcionalmente sustituidos.
Cuando el grupo A es un grupo de fórmula (b), los
ejemplos preferidos de Ar^{1} incluyen fenilo opcionalmente
sustituido, Y es preferiblemente un enlace, y los ejemplos
preferidos de Ar^{2} incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo,
isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, opcionalmente
sustituidos.
Cuando el grupo A es un grupo de fórmula (c), los
ejemplos preferidos de Ar incluyen fenilo opcionalmente
sustituido.
Se prefiere también que los anillos Ar, Ar^{1}
ó Ar^{2} estén, cada uno independientemente, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo
de hidrógeno o un átomo de halógeno o un grupo ciano, metoxi,
trifluorometilo, metilendioxi, acetilo, acetilamino, metilsulfonilo,
metilsulfoniloxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilamino o
metilaminocarbonilo.
Ciertos sistemas de anillos heteroaromáticos
sustituidos incluidos en los compuestos de fórmula (I) pueden
existir en una o más formas tautómeras. La presente invención
incluye dentro de su alcance todas las formas tautómeras tales, con
inclusión de las mezclas.
Compuestos particulares según la invención
incluyen los específicamente ejemplificados y nombrados aquí:
trans-3-(2-{1-(4-(4-Quinolinil)carboxamido)cic1ohexil)etil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-Metilsulfonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluoro)fenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(2-Indolil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-{1-(4-(3-(3-Piridil)fenil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-Fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-Indolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(4-Quinolinil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-3-(2-(1-{4-(3-(4-Fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-6-Metoxi-3-(2-(1-(4-(4-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-6-Metoxi-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetilamino)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-(3,4-dihidro-3-oxo)-2H-benzoxazinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-2-(1-(4-(3-(6-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro-4-acetilamino)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-{3-(8-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-{4-(5-(8-fluoro)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)-carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-{2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2,5-difluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(2-naftilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,5-difluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4--(8-(1,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-naftil)carboxamido)cic1ohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
\newpage
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H
3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetil)fenilpropanoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4--(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-{2-{1-(4-(3-(5-(3-metil)isaxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(7-1,2--dihidro-2-oxo)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(Z)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-henzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-piridil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-fluoro)naftil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3
4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(6-benzodioxanil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-flucro)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(1--metil)benzimidazolil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-{4-{3-(7-benzofuranil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-{1-(4-{3-(5-(3-metil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-{1-(2-banzofuranilacetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2-metil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-{4-(3-(5-benzimidazolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,3-metilendioxi)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-oxo)pirrolidinil))fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-indolilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-bromo)tiofenil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-piridil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pirimidinil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-cianofenil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-etil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina:
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-quinolinil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pirimidinil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2,4-difluoro)fenilacetamido)ciclobexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(1-naftil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-Acetil-3-(2-{1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-{2-amino)benzotiazolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(2-metil)benzotiazolil)acetamido)cic1ohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazapina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metilaminocarbonil)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-[2-(1-(4-(5-(2-amino)benzoxazolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)acetamido)ciclohexil)-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)acetamido)ciclohexil)-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-{4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-{3-(2-ciano)fenilpropanoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-{2-(1-(4-(3-(3-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(1-pirazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-tiofenil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3--benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-metil)-1,3,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-naftil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-{2-(1-(4-(3-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-{1-(4-(3-(4-acetamido)feniloropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzotiazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-{2-{1-(4-(8-(1,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-{4-(3-(2-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-{4-(3-(5-(3-acetil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)benzimidazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-quinoxalinil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-(3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-acetil)furanil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano^{-}3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzoxazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihidro-2-oxo)-2H-benzoxazinil)acetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro-5-acetamido)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenil)acetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3tienil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil}-1,2,4-oxadiazolil)-3-{2-{1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihidro-4-oxo)-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-{4-(3-(3-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido-2-fluoro)-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-{2-(1-(4-(3-(3-acetil)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-fluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2,4-difluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-naftil)acetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-dihidro-3-oxo)-2H-benzoxazinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)quinolinil)-carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-fluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamida)ciclohexil)etil)-7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-indolil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenil)acetamido)-ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-tienil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)-carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihidrc-4-oxo)-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-{2-(1-(4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-{3-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-{1-{4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamida)ciclohexil)etil)-7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-3-(2-{1-{4-(3-{4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-{3-(2-(4-Metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-Trifluororometilbenzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(5--(8-Cloro-2-metil)quinolinil)carboxamida)ciclohexil)etil)-7-metanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(l-(4-(2-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-[5-Metil)isoxazolil)-3-(2-{1-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-(5-Metil)oxazolil)-3-(2-{1-(4-(3-(4-fluoro)fenil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-((4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Pirimidil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(1-Pirrolidinilcarbonil)-3-(2-(1-{4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-henzazepina;
trans-7-(1-Pirrolidinilcarbonil)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-Pirimidil)-3-(2-(1-{4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-Pirimidinil)-3-(2-(l-(4-(3-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-Pirimidinil)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)quinolinil)carbonaríamos)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2--(1-(4-(5-(2-metil)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H
3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluoro-2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-F1uoro-2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-Metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
Estos compuestos pueden estar en la forma de sus
bases libres o de sus sales fisiológicamente aceptables, en
particular las sales monohidrocloruro o monomesilato.
La presente invención proporciona también un
procedimiento de preparación de (compuestos de fórmula (I) cuyo
procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
Fórmula
II
en la que R^{1}, R^{2} y q son
como se ha definido anteriormente, con un compuesto de fórmula
(III):
Fórmula
(III)
A-COX
en la que A es como se ha definido
anteriormente y X es un átomo de halógeno o el. resto de un éster
activado;
(b) preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto
A-Br, o A-I, o
A-OSO_{2}CF_{3} en presencia de monóxido de
carbono y un catalizador tal como bromuro de
trans-bis-trifenilfosfinapaladio(II);
(c) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R^{1} es Ar^{3}-Z y Z es un enlace, haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
Fórmula
(IV)
en la que R^{2} y A son como se
ha definido anteriormente y un R^{1a} representa un grupo W, en el
que W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi,
o W es un grupo M seleccionado entre un derivado de boro, por
ejemplo una función de ácido borónico B(OH)_{2} o
una función metálica tal como trialquilestannilo, por ejemplo,
SnBu_{3}, haluro de cinc o haluro de magnesio, y cuando q es 2 el
otro R^{1a} es R^{1}; con un compuesto
Ar^{a}-W^{1}, en el que W^{1} es un átomo de
halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M
o W^{1} es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi;
(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R^{1} es Ar^{3}-Z y Z es O ó S, haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (V):
Fórmula
(V)
en la que R^{2} y A son como se
ha definido anteriormente, y un R^{1b} representa un grupo ZH, y
cuando q es 2 el otro R^{1b} representa R^{1}; con un reactivo
que sirve para introducir el grupo
Ar^{3};
(e) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que Y es un enlace, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula
(VI):
\newpage
Fórmula
(VI)
en la que R^{1}, R^{2},
Ar^{1}, W y q son como se ha definido anteriormente, con un
compuesto Ar^{2}-W^{1}, en el que W^{1} es un
átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es
un grupo M, o W^{1} es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno
o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi.
(f) interconversión de un compuesto de fórmula
(I) en un compuesto diferente de fórmula (I), por ejemplo, (i)
alquilación de un compuesto (I) en el que R^{2} representa
hidrógeno, (ii) conversión de un R^{1} desde alcoxi (por ejemplo,
metoxi) a hidroxi, o (iii) conversión de R^{1} desde hidroxi a
sulfoniloxi, por ejemplo, alquilsulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi; (iv) conversión de un compuesto en el
que Y representa S, en un compuesto en el que Y es SO_{2} o (v)
conversión de Y desde CO a CH_{2};
(g) separación de los isómeros cis y
trans de compuestos de fórmula (I) mediante métodos
convencionales, por ejemplo, cromatografía o recristalización;
y opcionalmente, después de esto, formar una sal
de fórmula (I).
El procedimiento (a) puede ser efectuado usando
métodos convencionales para la formación de un enlace amídico.
Cuando x es el resto de un éster activado éste puede ser formado
con, por ejemplo, una carbodiimida tal como la
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida.
La reacción puede llevarse a cabo en el seno de un disolvente tal
como el diclorometano.
La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con
Ar^{3}W^{1} según el procedimiento (c) o un compuesto de fórmula
(VI) con Ar^{2}-W^{1} según el procedimiento
(e), puede llevarse a cabo en presencia de un metal de transición,
por ejemplo, un catalizador de paladio tal como el dicloruro de
bis-trifenilfosfinapaladio o el
tetrakis-trifenilfosfina-paladio(0).
Cuando W representa una función de ácido borónico tal como
B(OH)_{2} la reacción puede ser llevada a cabo en
condiciones básicas, por ejemplo empleando solución acuosa de
carbonato de sodio en un disolvente adecuado tal como dioxano.
Cuando M es trialquilestannilo la reacción puede llevarse a cabo en
el seno de un disolvente inerte tal como xileno o dioxano,
opcionalmente en presencia de LiCl. Cuando M es un haluro de cinc o
de magnesio, la reacción puede efectuarse en el seno de un
disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano. El sustituyente W es
preferiblemente un átomo de halógeno tal como bromo, un grupo
sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi; y es preferiblemente
un grupo M, tal como trialquilestannilo o
B(OH)_{2.}
En el procedimiento (d) el reactivo que sirve
para introducir el grupo Ar^{3} es preferiblemente un compuesto de
fórmula Ar^{3}-Hal, en la que Hal es un átomo de
halógeno. La reacción puede ser efectuada en presencia de una base,
tal como carbonato de potasio, en el seno de un disolvente tal como
dimetilformamida.
Las reacciones de interconversión según el
procedimiento (f) pueden ser efectuadas utilizando métodos bien
conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (II) pueden ser
preparados mediante conversión de un compuesto de fórmula (VII), en
la que R^{1} y q son como se ha definido anteriormente,
Fórmula
(VII)
a la cetona correspondiente,
seguida de aminación reductora. Esto puede efectuarse mediante
métodos bien conocidos en la técnica para (i) conversión de un cetal
en una acetona, en presencia de una solución acuosa de un ácido;
seguida de (ii) aminación reductora de la cetona con R^{2}NH_{2}
o acetato de amonio en presencia de un agente reductor. Los agentes
reductores adecuados que pueden ser empleados incluyen borohidruro,
cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro de sodio en condiciones
ácidas, o hidrogenación catalítica. La reacción puede efectuarse
convenientemente en el seno de un disolvente tal como metanol,
etanol o
dicloroetano.
Un compuesto de fórmula (II) puede prepararse
haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
Fórmula
(VIII)
en la que R^{1} y q son como se
ha definido
anteriormente;
con un compuesto de fórmula (IX):
Fórmula
(IX)
en presencia de un agente reductor.
Los agentes reductores adecuados que pueden ser empleados incluyen
borohidruro, cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro de sodio, en
condiciones ácidas, o hidrogenación catalítica. La reacción puede
ser efectuada convenientemente en el seno de un disolvente tal como
etanol o
dicloroetano.
Los isómeros individuales cis y
trans de un compuesto de fórmula (II) pueden ser preparados a
partir del ácido cis- o
trans-4-amino-ciclohexanoacético
(T.P. Johnson, et al., J.Med.Chem. (20),
279-290, 1997) seguido de intercambio y/o protección
de grupos funcionales empleando métodos bien conocidos en la
técnica, para proporcionar los isómeros individuales cis o
trans de un compuesto de fórmula (X):
Fórmula
(X)
en la que R^{2} es como se ha
definido anteriormente en esta memoria, y P es un grupo protector,
por ejemplo, trifluoroacetilo o
terc-butoxicarbonilo. La reacción
subsiguiente de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de
fórmula (VIII) en presencia de un agente reductor según se ha
descrito anteriormente, seguida de desprotección utilizando
metodología estándar, proporciona los isómeros individuales de un
compuesto de fórmula (II) en la que R^{2} es como se ha definido
anteriormente en esta
memoria.
Los compuestos de fórmula (III) son conocidos o
pueden ser preparados utilizando procedimientos operatorios
estándar.
Los compuestos de fórmula (IV), (V) o (VI) pueden
ser preparados mediante procedimientos análogos a (a), (b), (c) y
(d) anteriormente descritos. Los compuestos Ar^{2}W^{1},
Ar^{3}W^{1} y Ar^{3}Hal se encuentran disponibles en el
comercio o pueden ser preparados mediante métodos estándar. Los
compuestos de fórmula (VIII), en la que, por ejemplo, R^{1} es un
halógeno o un grupo metoxi, acetilo, ciano, ácido carboxílico o
carboxamida, son conocidos en la bibliografía científica o pueden
ser preparados mediante métodos conocidos. El compuesto de fórmula
(IX) es, asimismo, conocido en la bibliografía científica.
La conversión de un compuesto de fórmula (VIII)
en la que R^{1} es un grupo ciano o acetilo, en un compuesto de
fórmula (VIII) en la que R^{1} es un grupo Ar^{3}Z, en cuya
fórmula Ar es un anillo de oxadiazol o isoxazol y Z es un enlace,
puede llevarse a cabo mediante (i) conversión en un compuesto de
fórmula (IX) en la que R^{1} y q son como se ha definido
anteriormente en esta memoria, utilizando métodos estándar; (ii)
conversión de R^{1} desde ciano a oxadiazolilo usando métodos
conocidos, o conversión de acetilo en isoxazolilo usando métodos
conocidos; (iii) desprotección de un compuesto de fórmula (XI) para
dar lugar a un compuesto de fórmula (VIII) usando métodos
estándar.
Fórmula
(XI)
Se ha descubierto que loa compuestos de fórmula
(I) ponen de manifiesto afinidad para receptores de dopamina, en
particular el receptor D_{3}, y es de esperar que sean útiles en
el tratamiento de estados de enfermedad que requieren la modulación
de tales receptores, tales como estados psicóticos. Se ha
descubierto también que los compuestos de fórmula (I) poseen mayor
afinidad para el receptor D_{3} de la dopamina que para los
receptores D_{2}. El efecto terapéutico de los agentes
antipsicóticos (neurolépticos) de que se dispone actualmente se
cree, en general, que es ejercido por medio del bloqueo de los
receptores D_{2}; sin embargo, se cree también que este mecanismo
es responsable de efectos secundarios extrapiramidales (eps)
indeseables asociados a muchos agentes neurolépticos. Sin desear
quedar obligados por teoría alguna, se ha sugerido que el bloqueo
del receptor D_{3} de dopamina caracterizado recientemente, puede
dar lugar a una actividad antipsicótica beneficiosa sin eps
importantes. (véanse, por ejemplo, los trabajos de Sokoloff et
al., Nature, 347: 146-151, 1990; y
Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol. 16, No. 4,
295-314, 1993). Por tanto, los compuestos preferidos
de la presente invención son aquellos que poseen mayor afinidad para
el receptor D_{3} de la dopamina que para los receptores D_{2}
de la dopamina (tal afinidad puede ser medida utilizando metodología
estándar, por ejemplo utilizando receptores de dopamina clonados).
Dichos compuestos pueden ser usados ventajosamente como moduladores
selectivos de receptores D_{3}.
Los compuestos de fórmula (I) son de uso
potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el
tratamiento de la esquizofrenia, trastornos
esquizo-afectivos, depresión psicótica, manías y
trastornos paranoides y delusorios. Además, podrían tener utilidad
como terapéutica auxiliar en la Enfermedad de Parkinson, en
particular con compuestos tales como la L-DOPA y,
posiblemente, agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos
secundarios experimentados con estos tratamientos en uso de larga
duración (por ejemplo, véase el trabajo de Schwartz et al.,
Brain Res. Reviews, 26, 236-242, 1998). De la
localización de receptores D_{3} podría considerarse que los
compuestos pudieran tener también utilidad en el tratamiento de
abusos de sustancias en los que ha sido sugerido que están
implicados receptores D_{3} (por ejemplo, véase el trabajo de
Levant, Pharmacol. Rev., 49, 231-252, 1997) Ejemplos
de tales abusos de sustancias incluyen el abuso del alcohol, la
cocaína y la nicotina. Otros estados que pueden ser tratados
mediante los compuestos incluyen trastornos discinéticos tales como
la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo inducido con
neurolépticos y las discinesis tardías; depresión; ansiedad;
deterioro cognoscitivo incluyendo trastornos de la memoria tales
como la enfermedad de Alzheimer, trastornos de la comida, disfunción
sexual, trastornos del sueño, emesis, trastornos del movimiento,
trastornos obsesivos-compulsivos, amnesia, agresión
autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y
trastornos de la motilidad gástrica, p.ej. IBS.
En otro aspecto, por tanto, la presente invención
proporciona un método de tratamiento de estados que requieren
modulación de receptores D_{3} de dopamina, por ejemplo, psicosis
tales como esquizofrenia, que comprende la administración a un
sujeto necesitado de ello de una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula (I) o una de sus sales fisiológicamente aceptable.
La invención proporciona también el uso de un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales fisiológicamente
aceptable para la fabricación de un medicamento para el tratamiento
de afecciones que requieren modulación de receptores D_{3} de
dopamina, por ejemplo psicosis tales como la esquizofrenia.
Un uso preferido de antagonistas de D_{3},
según la presente invención, es en el tratamiento de psicosis tales
como la esquizofrenia.
Para usar en medicina, los compuestos de la
presente invención se administran habitualmente en forma de una
composición farmacéutica estándar. La presente invención, por tanto,
proporciona en otro aspecto composiciones farmacéuticas que
comprenden un compuesto nuevo de fórmula (I) o una de sus sales
fisiológicamente aceptable y un excipiente fisiológicamente
aceptable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser
administrados por cualquier método conveniente, por ejemplo,
mediante administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal,
rectal o transdérmica y las composiciones farmacéuticas pueden ser
adaptadas por consiguiente.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales
fisiológicamente aceptables que son activos cuando se administran
por vía oral pueden ser formulados en forma de líquidos o sólidos,
por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones, comprimidos,
cápsulas y trociscos.
Una formulación líquida consistirá, en general,
en una suspensión o solución del compuesto o de su sal
fisiológicamente aceptable, en un vehículo o en vehículos adecuados,
por ejemplo un disolvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina,
o un disolvente no acuoso, tal como polietilenglicol, o un aceite.
La formulación puede contener un agente de suspensión, o un agente
conservante, aromatizante o colorante.
Una composición en forma de comprimido puede ser
preparada usando cualquier excipiente o excipientes
farmacéuticamente adecuados empleados rutinariamente para preparar
formulaciones sólidas. Ejemplos de tales excipientes incluyen
estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa.
Una composición en forma de una cápsula puede ser
preparada usando procedimientos rutinarios de encapsulación. Por
ejemplo, pueden prepararse aglomerados (pellets) conteniendo el
ingrediente activo empleando excipientes estándar y luego
introducirse en una cápsula dura de gelatina; alternativamente,
puede prepararse una dispersión o suspensión usando cualquier
excipiente farmacéutico adecuado, por ejemplo, soluciones o
dispersiones acuosas de gomas, celulosas, silicatos o aceites, y
llenarse luego la dispersión o suspensión en una cápsula blanda de
gelatina.
Las composiciones parenterales típicas consisten
en una solución o suspensión del compuesto o su sal fisiológicamente
aceptable, en un vehículo acuoso estéril o un aceite parenteralmente
aceptable, estéril, por ejemplo, polietilenglicol,
polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de cacahuete o aceite de
sésamo. Alternativamente, la solución puede ser liofilizada y
reconstituida luego con un disolvente adecuado inmediatamente antes
de su administración.
Las composiciones para administración nasal
pueden ser formuladas convenientemente en forma de aerosoles, gotas,
geles y polvos. Las formulaciones de aerosoles comprenden
típicamente una solución o suspensión fina de la sustancia activa en
un disolvente acuoso o no acuoso, fisiológicamente aceptable, y
habitualmente se presentan en cantidades monodosis o multidosis en
forma estéril en un recipiente herméticamente cerrado, que puede
tener la forma de un cartucho o relleno para usar con un dispositivo
de atomización. Alternativamente, el recipiente herméticamente
cerrado puede ser un dispositivo de dispensación unitaria tal como
un inhalador nasal de una dosis única, o un dispensador de aerosoles
provisto de una válvula dosificadora destinada a desechar una vez el
contenido del recipiente ha sido agotado. Cuando la forma de
administración comprende un dispensador de aerosoles, contendrá un
propelente que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido
o un propelente orgánico tal como un fluoroclorohidrocarburo. Las
formas de administración de aerosoles pueden tener también la forma
de un atomizador de bomba.
Las composiciones adecuadas para administración
bucal o sublingual incluyen comprimidos, trociscos y pastillas, en
los que el ingrediente activo se formula con un excipiente tal como
azúcar y goma arábiga, goma tragacanto, o gelatina y glicerina.
Las composiciones para administración rectal
tienen convenientemente la forma de supositorios que contienen una
base convencional de supositorios tales como manteca de cacao.
Las composiciones adecuadas para administración
transdérmica incluyen pomadas, geles y parches.
Preferiblemente la composición está en forma de
dosis unitaria tal como un comprimido, una cápsula o una
ampolla.
Cada una de las unidades de dosis para
administración oral contiene, preferiblemente, desde 1 a 250 mg (y
para la administración parenteral contiene preferiblemente desde
0,1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (1) o una de sus sales
fisiológicamente aceptable, calculado como base libre.
Los compuestos de la invención fisiológicamente
aceptables se administrarán, normalmente, en un régimen de
administración diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una
dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 10 mg y 400
mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg, o una dosis intravenosa,
subcutánea o intramuscular de entre 0,1 mg y 100 mg,
preferiblemente entre 0,1 mg y 50 mg, por ejemplo, entre 1 y 25 mg
del compuesto de fórmula (I) o una de sus sales fisiológicamente
aceptable, calculado como base libre, administrándose el compuesto 1
a 4 veces al día. Adecuadamente, los compuestos pueden ser
administrados durante un período de tratamiento terapéutico
continuo, por ejemplo, durante una semana o más.
La aptitud de los compuestos para unirse
selectivamente a receptores D_{3} de dopamina humanos puede
demostrarse midiendo su unión a receptores clonados. Las constantes
de inhibición (K_{i}) de los compuestos en ensayo para el
desplazamiento de la unión de [^{125}I]yodosulprida a
receptores D_{3} de dopamina humanos expresadas en células CHO
fueron determinadas del modo siguiente. Se determinó que las líneas
celulares estaban libres de contaminantes bacterianos, fúngicos y
por micoplasmas, y cantidades de reserva de cada una fueron
guardadas congeladas en nitrógeno líquido. Los cultivos se
realizaron como monocapas o en suspensión en medios de cultivos
celulares estándar. Las células fueron recuperadas por raspadura (a
partir de monocapas) o por centrifugación (a partir de cultivos en
suspensión), y se lavaron dos o tres veces mediante suspensión en
solución salina tamponada con fosfato seguido de recogida por
centrifugación. Los aglomerados de células fueron almacenados
congelados a -40°C. Se prepararon membranas de células
crudas por homogeneización seguida de centrifugación a alta
velocidad, y se consiguió la caracterización de los receptores
clonados mediante unión de radioligandos.
Se descongelaron suavemente aglomerados de
células a temperatura ambiente y se volvieron a suspender en
aproximadamente 20 volúmenes de sales de Tris 50 mM (pH 7,4 a 37°C),
EDTA 20 mM, sacarosa 0,2 M, enfriado con hielo. La suspensión se
homogeneizó usando un Ultra-Turrax a total
velocidad durante 15 segundos. El homogeneizado se centrifugó a
18.000 rpm durante 20 minutos a 4°C en una centrífuga Sorvall RC5C.
El aglomerado de membranas se volvió a suspender en sales de Tris 50
mM (pH 7,4 a 37°C) enfriadas con hielo, usando un
Ultra-Turrax y se volvió a centrifugar a 18.000 rpm
durante 15 minutos a 4°C en un aparato Sorvall RC5C. Las membranas
se lavaron dos veces más con sales de Tris 50 mM (pH 7,4 a 37°C),
enfriadas con hielo. El aglomerado final se volvió a suspender en
sales de Tris 50 mM (pH 7,4 a 37°C) y se determinó el contenido de
proteína usando albúmina de suero bovino como patrón (Bradford, M.M.
Anal. Biochem. 72, 248-254 (1976)).
Membranas de células crudas fueron incubadas con
[^{125}I]yodosulprida 0,1 nM (\sim2000 Ci/mmol;
Amersham, U.K.) y el compuesto en ensayo en una disolución tampón
que contenía sales de Tris 50 mM (pH 7,4 a 37°C), NaCl 120 mM, KCl 5
mM, CaCl_{2} 2 mM, MgCl_{2} 1 mM y albúmina de suero bovino al
0,1 (p/v), en un volumen total de 1 ml durante 30 minutos, a 37°C.
Después de incubar, se filtraron muestras usando un Brandel Cell
Harvester, y se lavaron tres veces con sales de Tris 50 mM (pH 7,4
a 37°C) 50 mM, NaCl 120 mM, KCl 5 mM, CaCl_{2} 2 mM y MgCl_{2} 1
mM, enfriado con hielo. Se midió la radiactividad sobre los filtros
usando un contador gamma Cobra (Canberra Packard). Se definió la
unión inespecífica como la unión del radioligando que quedaba
después de incubación en presencia de yodosulprida 100 \muM. Para
establecer curvas de competencia, se usaron 14 concentraciones
(diluciones semi-logarítmícas) de fármaco frío en
competencia. Las curvas de competencia fueron analizadas
simultáneamente, siempre que fue posible, utilizando procedimientos
operatorios de ajuste por mínimos cuadrados, no lineales, capaces de
ajustar uno, dos o tres modelos de sitios.
Los compuestos de los Ejemplos ensayados según
este método tenían valores de pKi en el intervalo de
7,0-9,0 en el receptor D_{3} de dopamina clonado,
humano.
La actividad funcional de compuestos en
receptores D2 y D3 humanos (es decir, agonismo o antagonismo) puede
determinarse usando un Microfisiómetro Citosensor (McConnell HM
et al., Science 257 1906-1912 1992) En
experimentos con Microfisiómetro se sembraron células
(hD2-CHO ó hD3_CHO) en inserciones Transwell de 12
mm (Costar) a 300.000 células/pocillo en medio que contenía suero
fetal de ternera (FCS). Las células fueron incubadas durante 6 horas
a 37°C en CO_{2} al 5%, antes de cambiar á medio libre de FCS.
Después de otras 16-18 horas, los pocillos fueron
cargados en las cámaras sensoras del Microfisiómetro Citosensor
(Molecular Devices) y las cámaras fueron inundadas con medio en
circulación (medio Eagles modificado, de Dulbecco, sin bicarbonato,
que contenía glutamina 2 mM y NaCl 44 mM) a un caudal de 100 ul/min.
Cada ciclo de bombeo duró 90 segundos. La bomba estuvo en
funcionamiento durante los primeros 60 segundos y se determinó el
grado de acidificación entre 58 y 88 segundos, usando el programa
Cytosoft. Los compuestos a ensayar se diluyeron en medio en
circulación. En experimentos realizados para determinar la actividad
agonista, se expusieron células (4,5 min para hD2, 7,5 min para hD3)
a concentraciones crecientes de agonista putativo a intervalos de
media hora. Se utilizaron siete concentraciones del agonista
putativo. Se determinó el grado máximo de acidificación para cada
concentración de agonista putativo y se ajustaron las curvas de
concentración respuesta usando Robofit [Tilford, N.S., Bowen, W.P.
y Baxter, G.S. Br. J. Pharmacol. (1995) en prensa]. En experimentos
para determinar la potencia antagonista, se trataron células a
intervalos de 30 minutos con cinco impulsos de una concentración
submáxima de quinpirol (100 nM para células hD2, 30 nM para células
hD3), antes de exposición a la concentración mínima de antagonista
putativo. Al término del intervalo de 30 minutos siguiente, las
células fueron impulsadas de nuevo con quinpirol (en la presencia
continuada del antagonista) antes de exponer a la concentración de
antagonista más alta. En total, se usaron en cada experimento cinco
concentraciones de antagonista. Se determinó el grado máximo de
acidificación para cada concentración de agonista y se ajustaron las
curvas de concentración-inhibición usando
Robofit.
Se determinó que los compuestos de los Ejemplos
ensayados según este método eran antagonistas con valores del pKb en
el intervalo de 7,0-10,0 en el receptor D_{3} de
dopamina clonado, humano.
Las siguientes representan formulaciones
farmacéuticas típicas, según la presente invención, que pueden ser
preparadas empleando métodos estándar.
| Compuesto de fórmula (I) | 1-40 mg |
| Disolución tampón | hasta pH aprox. 7 |
| Disolvente/agente complejante | c.s.p. 100 ml. |
| Compuesto de fórmula (I) | 1-40 mg |
| Disolución tampón | hasta pH aprox. 7 |
| Co-disolvente | c.s.p. 5 ml. |
| Disolución tampón: | \begin{minipage}[t]{100mm} Las disoluciones tampón adecuadas incluyen citrato, fosfato, hidróxido de sodio/ácido clorhídrico.\end{minipage} |
| Disolvente: | \begin{minipage}[t]{100mm} Típicamente agua pero puede incluir también ciclodextrinas (1-100 mg) y co-disolventes tales como propilenglicol, polietilenglicol y alcohol.\end{minipage} |
| Compuesto | 1-40 mg |
| Diluyente/Material de carga * | 50-250 mg |
| Aglutinante | 5-25 mg |
| Desintegrante * | 5-50 mg |
| Lubricante | 1-5 mg |
| Ciclodextrina | 1-100 mg |
| * pueden incluir también ciclodextrinas |
| Diluyente: | p.e. Celulosa microcristalina, lactosa, almidón |
| Aglutinante: | p.e. Polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa |
| Desintegrante: | p.e. Almidón-glicolato sódico, crospovidona |
| Lubricante: | p.e. Estearato de magnesio, estearil-fumarato de sodio |
| Compuesto | 1-40 mg |
| Agente de suspensión | 0,1-10 mg |
| Diluyente | 20-60 mg |
| Conservante | 0,01-1,0 mg |
| Tampón | para pH aprox. 5-8 |
| Co-disolvente | 0-40 mg |
| Aroma | 0,01-1,0 mg |
| Colorante | 0,001-0,1 mg |
| Agente de suspensión: | p.e. goma de xantano, celulosa microcristalina |
| Diluyente: | p.e. solución de sorbitol, típicamente agua |
| Conservante: | p.e. benzoato de sodio |
| Tampón: | p.e. citrato |
| Co-disolvente: | p.e. alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, ciclodextrina. |
La invención se ilustra adicionalmente mediante
los siguientes Ejemplos no limitativos:
Descripción
1
1,2-Fenilendiacetonitrilo (7,5 g,
48 mmol) disuelto en etanol (150 ml) se añadió a Ni Raney (2 g) que
previamente había sido lavado con etanol (3 x 20 ml). La mezcla se
hidrogenó después y 50ºC a una presión de 3,5 kg/cm^{2}, con
agitación, durante 24 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a
temperatura ambiente, se filtró a través de una almohadilla de
kiéselgur y se lavó con etanol (100 ml). Se evaporó el filtrado en
vacío obteniendo un aceite de color pardo que se sometió a
cromatografía sobre gel de sílice (100 g), eluyendo con
metanol(2-10%) en CH_{2}Cl_{2} obteniendo
el compuesto del epígrafe en forma de un aceite de color pardo (2,45
g, 35%).
Espectro de masas (APT^{+}): Encontrado: 148
(MH^{*}). Calculado para C_{10}H_{13}N, 147.
\newpage
Descripción
2
Se añadió triacetoxiborohidruro de sodio (4,3 g,
20,4 mmol) a una mezcla de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(2,0 g, 13,6 mmol), y
trans-2-(1-(4-(N-terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)acetaldehido
en 1,2-dicloroetano (200 ml) y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se
diluyó con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con solución acuosa
saturada de K_{2}CO_{3} (200 ml), seguido de salmuera (100 ml).
Se separó la capa orgánica, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y luego
se evaporó en vacío obteniendo un sólido de color blancuzco sucio
que se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo, obteniendo el compuesto del epígrafe en forma de
un sólido casi blanco (3,13 g, 62%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 373.
Calculado para C_{23}H_{36}N_{2}O_{3}, 372.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{*}): Encontrado: 403
(MH^{*}). Calculado para C_{24}H_{38}N_{2}O_{3}, 402
Espectro de masas(API^{+}): Encontrado
398 (MH^{*}). Calculado para C_{24}H_{35}N_{3}O_{2},
397
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta:
0,97-1,13 (4H, m), 1,22 (1H, m),
1,36-1,47 (11H, m), 1,71-1,79 (2H,
m), 1,95-2,04 (2H, m), 2,48 (2H, m), 2,61 (4H, m),
2,90-3,00 (4H, m), 3,37 (1H, m), 4,35 (1H, m), 7,17
(1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,52 (1H, d, J = 5 Hz).
Descripción
3
Una mezcla de
trans-2-(2-(1-(4-(N-terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(3,1 g, 8,3 mmol) y ácido trifluoroacético (5 ml) en el seno de
CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1
hora y después a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se
diluyó luego con CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con solución
acuosa saturada de K_{2}CO_{3} (2 x 100 ml). La capa orgánica se
secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó en vacío obteniendo el
compuesto del epígrafe en forma de un aceite de color pardo (2,14 g,
95%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 273
(MH^{*}). Calculado para C_{18}H_{28}N_{2}, 272.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 303
(MH^{+}). Calculado para C_{19}H_{30}N_{2}O, 302.
Espectro de masas (API^{*}): Encontrado: 298
(MH^{*}). Calculado para C_{19}H_{27}N_{3}, 297.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,92-1,18 (6H, m), 1,21 (1H, m), 1,41 (2H, m), 1,75
(2H, m), 1,85 (2H, m), 2,49 (2H, m), 2,60 (5H, m), 2,95 (4H, m),
7,16 (1H, d, J = 5 Hz), 7,36 (1H, s), 7,40 (1H, d, J = 5 Hz).
Descripción
4
Una mezcla de hidrogenosulfato del ácido
trans-(4-amino)ciclohexilacético (T.P.
Johnston et al., J.Med.Chem., 20(2),
279-290, 1977), (27,0 g, 106 mmol), H_{2}SO_{4}
concentrado (3 ml) y metanol 300 ml), se agitó a reflujo durante 5
horas. La solución resultante se filtró y el filtrado se evaporó en
vacío obteniendo un aceite de color pardo (36 g). Una mezcla de este
material, trietilamina (36 ml; 26,1 g, 259 mmol), diclorometano (600
ml) y dicarbonato de di-t-butilo
(25,5 g, 117 mmol) se agitó a 20ºC durante 18 horas. La solución
resultante se repartió entre solución acuosa saturada de NaHCO_{3}
(500 ml) y diclorometano (3 x 200 ml), y los extractos reunidos se
secaron (Na_{2}SO_{4}) y evaporaron en vacío obteniendo el
compuesto del epígrafe (24,6 g, 86%) en forma de un sólido
incoloro.
^{1}NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,08 (4H, m),
1,43 (9H, s), 1,76 (3H, m), 2,00 (2H, m), 2,20 (2H, d, J = 7 Hz),
3,37 (1H, m), 3,66 (3H, s), 4,39 (1H, s ancho).
Descripción
5
A una solución agitada de ácido
trans-2-(1-(4-(N-terc-butiloxicarbonil)amino)-ciclohexil)acético,
éster metílico, (46,0 g, 170 mmol) en tolueno anhidro (920 ml) a
-78ºC, bajo argón, se añadió una solución de hidruro de
di-isobutilaluminio (1 M; 285 ml; 285 mmol), gota a
gota, a lo largo de 0,5 horas. La solución resultante se agitó
durante 0,3 horas más y se enfrió rápidamente con una mezcla de
metanol (28 ml) en tolueno (50 ml), y después se vertió en solución
acuosa saturada de tartrato sódico-potásico (1,2 l).
La mezcla resultante se extrajo con éter (4 x 1 l). Los extractos
orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en
vacío obteniendo un sólido céreo que se purificó usando gel de
sílice, eluyendo con acetato de etilo
(10-50%)/hexano, obteniendo el compuesto del
epígrafe (21,77 g, 53%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,12 (4H, m),
1,44 (9H, s), 1,78 (3H, m), 2,00 (2H, m), 2,33 (2H, dd, J = 7,2 Hz),
3,37 (1H, m), 4,40 (1H, m), 9,75 (1H, m).
Descripción
6
7-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(10 g) en solución acuosa de ácido bromhídrico al 48% (350 ml) se
agitó a 100ºC durante 4 horas. La mezcla se enfrió a 20ºC y luego se
evaporó a sequedad en vacío obteniendo el compuesto del epígrafe
(14,5 g) en forma de un sólido de color pardo.
Espectro de masas (API^{*}): Encontrado: 164
(MH^{*}). Calculado para C_{10}H_{13}NO, 163.
^{1}H NMR (DMSO) \delta:
2,80-3,25 (8H, m), 4,42 (2H, s ancho),
6,50-6,70 (2H, m), 6,98 (1H, d, J = 8 Hz), 8,86 (1H,
s ancho).
Descripción
7
A una solución de
7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
hidrobromuro (14,5 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (70 ml),
se añadió trietilamina (8 g), seguido de una solución de dicarbonato
de di-terc-butilo (14 g) en
THF (20 ml). La mezcla resultante se dejó en agitación a 20°C
durante 16 horas, se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y agua
(200 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (100 ml). Los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio (100 ml), se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron a sequedad en vacío. El aceite resultante se purificó por
cromatografía en gel de sílice. Por elución con acetato de etilo
(10%-30%) en hexano se obtuvo el compuesto del epígrafe (8 g).
Espectro de masas(API^{+}): Encontrado:
164 (MH^{+})-Boc). Calculado para
C_{15}H_{21}NO_{3}, 263.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,75-2,87 (4H, m), 3,40-3,60 (4H,
m), 4,95 (1H, s), 6,50-6,62 (2H, m), 6,96 (1H, d, J
= 8 Hz).
Descripción
8
A una mezcla agitada de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(7 g) y trietilamina (5,4 ml) en diclorometano anhidro, bajo argón,
a -20ºC, se añadió gota a gota anhídrido
trifluorometanosulfónico (5 ml). La mezcla resultante se calentó
lentamente a 20°C a lo largo de 16 horas, luego se vertió en
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (200 ml) y se
extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos
reunidos se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron
(Na_{2}SO_{4}) y se evaporaron en vacío obteniendo un aceite de
color ámbar. Por cromatografía en gel de sílice y elución con
acetato de etilo (10%-30%) en hexano se obtuvo el compuesto del
epígrafe (7 g) en forma de un aceite de color ámbar.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 396
(MH^{+}). Calculado para C_{16}H_{20}F_{3}NO_{5}S,
395.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,85-2,95 (4H, m), 3,5-3,65 (4H, m),
7,00-7,05 (2H, m), 7,15-7,27 (1H,
m)
Descripción
9
Una mezcla de
3-(terc-butoxicarbonil)-7-trifluorometilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(4,78 g, 12,1 mmol), cianuro de cinc (1,42 g, 15,6 mmol) y
tetrakistrifenilfosfina-paladio(0) (1,4 g,
1,2 mmol, 10 en moles), en dimetilformamida anhidra (50 ml) se agitó
a 100°C durante 3 horas, bajo argón. Después de enfriar a
temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de
etilo (120 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), después con agua (2 x 50
ml) y luego con salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre
sulfato de sodio y se evaporó en vacío obteniendo un aceite de color
pardo, que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo-hexano
(20-100%), obteniendo el compuesto del epígrafe
(0,765 g, 23%) en forma de un aceite de color pardo.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 173
(MH^{+}-Boc). Calculado para
C_{16}H_{20}N_{2}O_{2}, 272.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,47 (9H, s),
2,93 (4H, m), 3,56 (4H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,42 (2H,
m).
Descripción
10
Una mezcla de
3-(terc-butoxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(765 mg, 2,81 mmol) y ácido trifluoroacético (2 ml) en diclorometano
(20 ml) se agitó a 40ºC durante 1 hora. La mezcla de reacción se
evaporó a sequedad en vacío y se repartió entre acetato de etilo (50
ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se basificó usando carbonato de
potasio y se volvió a extraer con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los
extractos orgánicos básicos reunidos se secaron sobre sulfato de
sodio y se evaporaron en vacío obteniendo el compuesto del epígrafe
en forma de un aceite incoloro (212 mg, 44%)
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 173
(MH^{+}). Calculado para C_{11}H_{12}N_{2}, 172.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,04 (1H, s
ancho), 2,95 (8H, m), 7,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,38 (2H, m).
Descripción
11
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 415
(MH^{+}). Calculado para C_{25}H_{38}N_{2}O_{3}, 414.
Descripción
12
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 315
(MH^{+}). Calculado para C_{20}H_{30}N_{2}O, 314.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,80-1,30 (5H, m), 1,41 (4H, m),
1,65-1,85 (4H, m), 2,48 (2H, m), 2,57 (3H, s), 2,60
(5H, m), 2,97 (4H, m), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H, m).
Descripción
13
A una solución agitada de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-trifluorometilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(10 g, 25,3 mmol) en dimetilformamida anhidra (100 ml) bajo argón, a
temperatura ambiente, se añadió trietilamina (7,05 ml, 50,6 mmol),
éter butil-vinílico (16,4 ml, 126,6 mmol),
1,3-bis-(difenilfosfino)propano (0,412 g, 1
mmol) y acetato de paladio (0,202 g, 0,9 mmol), sucesivamente. La
mezcla resultante se calentó a 85ºC durante 1,5 horas y se enfrió a
temperatura ambiente. Se añadió solución acuosa de ácido clorhídrico
al 4% (150 ml) y se continuó agitando durante 0,5 horas. La mezcla
de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml)) y los
extractos orgánicos reunidos se lavaron con agua (4 x 500 ml), se
secaron (sulfato sódico) y se evaporaron en vacío obteniendo una
goma de color pardo. Por cromatografía sobre gel de sílice con
elución con gradiente de acetato de etilo
(0-30%)-hexano, se obtuvo el
compuesto del epígrafe (5,8 g, 79%) en forma de un sólido
incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (9H, s),
2,58 (3H, s), 2,96 (4H, 3,57 (4H, m), 7,21 (1H, d, J = 8 Hz), 7,72
(2H, m).
\newpage
Descripción
14
Se preparó a partir de
7-acetil-3-(terc-butiloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(6,3 g, 21,8 mmol) usando el método de la Descripción 10, obteniendo
un aceite de color amarillo pálido (4,12 g, 100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,89 (1H, s),
2,58 (3H, s), 2,97 (8H, s), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,70 (2H,
m).
Descripción
15
Se añadió terc-butóxido de
potasio (7,33 g, 65,4 mmol) en el transcurso de 5 minutos, a metanol
agitado, enfriado con hielo, bajo argón. Al cabo de otros 5 minutos
se añadió hidrocloruro de hidroxilamina (4,9 g, 70,43 mmol), en una
porción, y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadió en una porción una solución de
3-bromobenzonitrilo (7,93 g, 43,6 mmol) en el seno
de metanol (120 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4
horas, se enfrió, se filtró y el filtrado se evaporó en vacío. El
residuo se calentó a reflujo en anhídrido acético (60 mi) durante 3
horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua helada
(300 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó en
vacío y se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo
(0-10%)-hexano. Las fracciones que
contenían el producto deseado se reunieron y evaporaron en vacío, y
el residuo se recristalizó en hexano obteniendo el compuesto del
epígrafe en forma de cristales incoloros (5,2 g, 50%).
Espectro de masas: (API^{+}): Encontrado: 239
(MH^{+}). Calculado para C_{9}H_{7}BrN_{2}O, 238.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,66 (3H, s),
7,36 (1H, t, J=8Hz), 7,63 (1H, m), 8,05 (1H, m), 8,23 (1H, m).
Descripción
16
Una mezcla de
3-(3-bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol
(2,68 g, 11,3 mmol), tributilamina (3,05 ml, 12,5 mmol) y
trans-dibromobis(trifenilfosfina)paladio(II)
(0,13 g 0,16 mmol) en metanol (5 ml) se carbonilo a 2,1 kg/cm^{2}
y 100ºC durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura
ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó
sucesivamente con solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio
(2 x 300 ml), salmuera (100 ml), ácido clorhídrico 0,5 N (200 ml) y
salmuera (100 ml), después se secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó
en vacío obteniendo un aceite amarillo (2,49 g). Una muestra de 2 g
de este aceite se disolvió en metanol acuoso (5:3, 80 ml), se añadió
hidróxido de sodio (0,36 g) y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó en vacío y el
residuo se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml).
La capa acuosa se acidificó con HCl 2 N y el precipitado resultante
se filtró, se lavó con agua y se secó en vacío, obteniendo el
compuesto del epígrafe en forma de un sólido incoloro (0,78 g,
42%).
Espectro de masas:(API^{+}): Encontrado: 205
(MH^{+}). Calculado para C_{10}H_{8}N_{2}O_{3}, 204.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 2,70 (3H, s),
7,71 (1H, m), 8,14 (1H, dd, J =7,1 Hz), 8,23 (1H, dd, J = 7,1 Hz),
8,54 (1H, m), 13,35 (1H, s ancho).
Descripción
17
Una mezcla de ácido
3-hidrazinobenzoico (1,52 g, 0,01 mmol) y
malondialdehidobis(dimetilacetal) (2,39 ml; 0,01 mol) en
etanol (10 ml) y agua (15 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas.
La solución resultante se enfrió y se evaporó obteniendo el producto
del epígrafe (1,8 g; 96%) como un sólido amarillo.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 6,60 (1H, t, J = 2 Hz), 7,65 (1H, t, J = 8 Hz), 7,81 (1H,
d, J = 1,5 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 8 y 1,5 Hz), 8,12 (1H, dd, J = 8 y
1,5 Hz), 8,4 (1H, d, J = 2 Hz), 8,64 (1H, d, J = 2 Hz).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 189
(MH^{+}). Calculado para C_{10}H_{8}N_{2}O_{2}, 188.
Descripción
18
A una suspensión de metóxido de sodio (0,6 g, 11
mmol) en metanol anhidro (12 ml), bajo argón, se añadió hidrocloruro
de hidroxilamina (0,76 g, 11 mmol), seguido de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,5 g, 5,5 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 16 horas y
luego se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se evaporó el metanol
en vacío y el residuo resultante se repartió entre diclorometano
(100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se lavó con más
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
secaron y se evaporaron en vacío obteniendo un sólido (1,8 g) que se
mezcló con anhídrido acético (15 ml) y se calentó a 120°C durante 2
horas. Se evaporó en vacío el anhídrido acético en exceso y el
residuo oleoso resultante se repartió entre CH_{2}Cl_{2} (250
ml) y solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (250 ml). La
capa orgánica se lavó con más solución de bicarbonato (200 ml), se
secó y se evaporó, obteniendo un aceite. Por cromatografía en gel de
sílice por gravedad y elución con acetato de etilo en hexano, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (3,2 g, 73%) en forma de un aceite
incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:1,49 (9H, s),
2,65 (3H, s), 2,96 (4H, 3,58 (4H, m), 7,22 (1H, d), J = 8 Hz), 7,80
(2H, m).
Descripción
19
Una solución de
3-(terc-butoxicarbonil)-7-(3-(5-metil)1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,2 g, 3,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (15 ml) y ácido
trifluoroacético (15 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas, Se
evaporó el disolvente en vacío y el residuo se repartió entre éter
dietílico (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa de saturó con
carbonato de potasio y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 100
ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron y evaporaron en
vacío obteniendo el compuesto del epígrafe (0,74 g, 88%) como un
aceite.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 230
(MH^{*}). Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}O, 229.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,80 (1H, s
ancho), 2,65 (3H, s), 2,90-3,00 (8H, m), 7,20 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,75-7,85 (2H, m).
Descripción
20
A una solución de
3-terc-butiloxicarboníl)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(5,44 g, 20 mmol) enfriada en un baño de hielo, se añadió carbonato
de potasio (0,4 g) en agua (1 ml), seguido de la adición gota a
gota de peróxido de hidrógeno al 30% (p/p) (2,4 ml). La mezcla
resultante se agitó a 5ºC durante 5 minutos y después se retiró el
baño de hielo. Al cabo de otros 5 minutos se añadió agua (100 ml).
El precipitado sólido se recogió por filtración y se secó obteniendo
el compuesto del epígrafe (4,35 g, 75%) en forma de un sólido
incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,96 (4H, m), 3,56 (4H, m), 5,60-6,30 (2H, d ancho),
7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50-7,80 (2H, m).
Descripción
21
Una mezcla de
7-(3-terc-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepinil)-carboxamida
(4,29 g, 14,8 mmol) y
N,N-dimetilacetamida-dimetilacetal
(6 ml, 41 mmol), se calentó a 125°C bajo argón. Se separó metanol de
la reacción por medio de un condensador de destilación, a lo largo
de 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó posteriormente en vacío
obteniendo un residuo oleoso, espeso, de color pardo. A este residuo
se añadieron por orden, dioxano (10 ml), hidróxido de sodio 5 M (4
ml), hidrocloruro de hidroxilamina (1,4 g, 20 mmol) y solución
acuosa de ácido acético al 70% (20 ml). La mezcla reunida se agitó a
temperatura ambiente durante 15 minutos y luego a 90ºC durante 1
hora. La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2} (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos reunidos se
lavaron con solución saturada de bicarbonato de sodio (100 ml), se
secaron y se evaporaron en vacío obteniendo un aceite. Por
cromatografía en gel de sílice, por gravedad, y elución con acetato
de etilo en hexano, se obtuvo el compuesto del epígrafe (3,9 g, 80%)
en forma de un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (9H, s),
2,47 (3H, s), 2,98 (4H, m), 3,60 (4H, m), 7,27 (1H, d, J = 8 Hz),
7,80-7,90 (2H, m).
Descripción
22
Una solución de
3-(terc-butoxicarbonil)-7-(5-(3-metil)1,2,4-oxadiazoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(3,8g, 11,6 mmol), en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) y ácido
trifluoroacético (12 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas. Se
evaporó el disolvente en vacío y el residuo se repartió entre éter
dietílico (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se saturó con
carbonato de potasio y se extrajo después con CH_{2}Cl_{2} (3 x
200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron y evaporaron en
vacío obteniendo el compuesto del epígrafe (2,4 g, 91%) en forma de
un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 230
(MH^{+}). Calculado para C_{13}H_{15}N_{3}O, 229.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,86 (1H, s
ancho), 2,47 (3H, s), 3,00 (8H, m), 7,25 (1H, d, J = 8 Hz),
7,80-7,90 (2H, m).
Descripción
23
Se preparó a partir de
7-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
de un modo similar al de la Descripción 2, con un rendimiento del
96%.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 455
(MH^{+}). Calculado para C_{26}H_{38}N_{4}O_{3}, 454.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta_{:}
0,90-1,10 (4H, m), 1,15-1,25 (1H,
m), 1,38-1,47 (11H, m), 1,73-1,85
(2H, m), 1,93-2,05 (2H, m),
2,40-2,55 (2H, m), 2,56-2,70 (7H,
m), 2,90-3,05 (4H, m), 3,35 JH,s ancho), 4,35 (1H, s
ancho), 7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75-7,85 (2H,
m).
Descripción
24
Se preparó a partir de
7-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
de un modo similar al de la Descripción 2, con un rendimiento del
94%.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 455
(MH^{+}). Calculado para C_{26}H_{38}N_{4}O_{3}, 454.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,95-1,10 (4H, m), 1,23 (1H, s ancho),
1,40-1,50 (11H, m), 1,70-1,85 (2H,
m), 1,95-2,10 (2H, m), 2,46 (3H, s),
2,46-2,52 (2H, m), 2,60-2,70 (4H,
m), 2,90-3,60 (4H, m), 3,35 (1H, m), 4,35 (1H, m),
7,23 (1H, d, J = 8 Hz), 7,80-7,90 (2H, m).
Descripción
25
Se preparó a partir de
3-(2-(1-(4-N-terc-butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)etil-7-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
de un modo similar al de la Descripción 3, con un rendimiento del
100%.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado:
355(MH^{+}). Calculado para C_{21}H_{30}N_{4}O,
354.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,90-1,10 (4H, m), 1,40 (2H, s ancho),
1,12-1,25 (1H, m), 1,40-1,50 (2H,
m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,80-1,90
(2H, m), 2,40-2,50 (2H, m),
2,55-2,70 (8H, m), 2,90-3,00 (4H,m),
7,19 (1H, d, J = 8 Hz), 7,75-7,85 (2H, m).
Descripción
26
Se preparó a partir de
trans-3-(2-(1-(4-N-terc-butiloxicarbonil)amino)-ciclohexil)etil-7-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
de un modo similar al de la Descripción 3, con un rendimiento del
100%.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 355
(MH^{+}). Calculado para C_{21}H_{30}N_{4}, 354.
Descripción
27
Una solución de anhídrido acético (6,37 g, 0,062
mol) en diclorometano (50 ml) se añadió gota a gota a una solución
agitada de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(8,35 g, 0,057 mol) y trietilamina (8,7 ml) en diclorometano (50 ml)
a 0ºC, bajo argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante
18 horas, se añadió agua (80 ml) y se separó la capa orgánica. La
capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 0,5 M (50 ml), solución
saturada de bicarbonato de sodio (50 ml) y agua (50 ml), y después
se secó (sulfato sódico). Por evaporación del disolvente en vacío se
obtuvo el compuesto del epígrafe (10,24 g, 95%) en forma de un
aceite amarillo que solidificó al dejar en reposo.
^{1}HNMR (CDCl_{3}) \delta: 2,18 (3H, s),
2,85-3,00 (4H, m), 3,55-3,60 (2H,
m), 3,72-3,80 (2H, m), 7,10-7,20
(4H, m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado: 190
(MH^{+}). Calculado para C_{12}H_{15}NO, 189.
\newpage
Descripción
28
Una solución de
3-acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(4,0 g, 0,021 mol) en diclorometano (25 ml) se añadió gota a gota a
una solución agitada de ácido clorosulfónico en diclorometano (25
ml) a -70ºC, bajo argón. Después de calentar a
temperatura ambiente, la mezcla de reacción se agitó durante 18
horas antes de apagarla en hielo/agua (200 ml). La mezcla
resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó
(Na_{2}SO_{4}) y el disolvente se evaporó en vacío obteniendo el
compuesto del epígrafe (2,74 g, 45%) en forma de un sólido de color
amarillo pálido.
^{1}HNMR: \delta (CDCl_{3}): 2,21 (3H, s),
3,0-3,10 (4H, m), 3,60-3,70 (2H, m),
3,74-3,80 (2H, m), 7,35-7,40 (1H,
m), 7,80-7,85 (2H, m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado: 288 y 290
(MH^{+}). Calculado para C_{12}H_{14}NSO_{2}Cl, 287 y
289.
Descripción
29
A una solución agitada de sulfito de sodio (1,60
g, 12,6 mmol) e hidrogenocarbonato de sodio (1,14 g, 13,56 mmol) en
agua (25 ml) se añadió
7-3-acetil-7-clorosulfonil-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina
(2,6 g, 9,04 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de
reacción se calentó luego a 75°C durante 2 horas, se enfrió a 30°C y
se añadió yoduro de metilo (2,8 ml, 45,20 mmol). Después de agitar a
50°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura
ambiente y se repartió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100
ml). La capa acuosa se separó después y luego se extrajo con acetato
de etilo (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron
luego (Na_{2}SO_{4}) y se separó el disolvente en vacío
obteniendo el compuesto del epígrafe (1,77 g, 73%) en forma de un
sólido de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 2,20 (3H, s),
2,99-3,05 (4H, m), 3,06 (3H, s),
3,61-3,64 (2H, m), 3,73-3,77 (2H,
m), 7,32-7,37 (1H, m), 7,7-7,75 (2H,
m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado: 268
(MH^{+}). Calculado para C_{13}H_{17}NSO_{3}, 267.
Descripción
30
Una solución de
3-acetil-7-metilsulfonil-2,3,4,5tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,75 g, 6,55 mmol) en ácido clorhídrico 5 M, se calentó a reflujo
durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió luego a
temperatura ambiente, se basificó hasta pH = 12 con carbonato de
potasio y se evaporó el disolvente en vacío. El residuo sólido se
extrajo después con acetato de etilo (5 x 60 ml) y los extractos
orgánicos reunidos se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se
evaporó entonces en vacío obteniendo el compuesto del epígrafe (450
mg, 32%) en forma de un aceite de color amarillo pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 1,88 (1H, s ancho),
2,95-3,13 (8H, m), 3,04 (3H, s),
7,25-7,30 (1H, d), 7,65-7,72 (2H,
m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado: 226
(MH^{+}). Calculado para C_{11}H_{15}NSO_{2}, 225.
Descripción
31
Una solución de
7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,0 g, 4,67 mmol) y
trans-(1-(4-N-terc-butiloxicarbonil)amino)ciclohexilacetaldehido
(0,8 g, 3,34 mmol) en dicloroetano (20 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de
sodio (0,95 g, 4,49 mmol) en una sola porción. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 48 horas, la mezcla de reacción se
repartió entre agua (50 ml) y diclorometano (100 ml). La capa acuosa
se separó, se reextrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}). El disolvente se
separó después en vacío obteniendo un sólido de color amarillo
pálido que se purificó mediante cromatografía en columna (gel de
sílice; acetato de etilo:metanol; 9:1) obteniendo el compuesto del
epígrafe (1,35 g, 90%) en forma de un sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}):
0,99-1,14 (4H, m), 1,23-1,29 (1H,
m), 1,41-1,46 (2H, m), 1,46 (9H, s),
1,73-1,79 (2H, m), 2,00-2,06 (2H,
m), 2,50 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,63-2,65 (4H, m),
2,99-3,02 (4H, m), 3,05 (3H, s), 3,38 (1H, s ancho),
4,38 (1H, s ancho), 7,27-7,30 (1H, d),
7,67-7,74 (2H, m).
Espectro de masas AP^{+}: Encontrado: 351
([M-BOC]H^{+}). Calculado para
C_{24}H_{38}N_{2}SO_{4}, 450.
\newpage
Descripción
32
Una solución de
trans-3-(2-(1-(4-N-terc-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)etil-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(1,3 g, 2,89 mmol) en diclorometano (24 ml) y ácido trifluoroacético
(6 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de reacción se concentró luego en vacío y el residuo se
repartió entre agua (60 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se separó la
capa acuosa, se extrajo con acetato de etilo (30 ml) y después se
basificó hasta pH = 14 con hidróxido de sodio al 40%. La suspensión
oleosa se extrajo luego con acetato de etilo (3 x 60 ml) y las
capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico). El disolvente
se evaporó en vacío obteniendo el compuesto del epígrafe (1,01 g,
100%) en forma de un sólido de color blancuzco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,90-1,12 (4H, m), 1,15-1,22 (1H,
m), 1,35-1,40 (2H, m), 1,72-1,78
(2H, m), 1,82-1,90 (2H, m),
2,45-2,52 (2H, m), 2,55-2,62 (5H,
m), 2,98-3,02 (4H, m), 3,04 (3H, s), 7,27 (1H, d, J
= 7,8 Hz), 7,56 (1H, s), 7,68 (1H, d).
Espectro de masas: AP^{+} 351 (MH^{+}):
Calculado para C_{19}H_{30}N_{2}SO_{2}, 350
Descripción
33
Una mezcla de
7-acetil-3-(terc-butiloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(6,18 g, 21,4 mmol) y dimetilacetamida-dimetilacetal
(8 ml), se agitó a 125ºC. El metanol obtenido como subproducto se
separó por medio de un aparato Dean-Stark. Al cabo
de 8 horas el exceso de
dimetilacetamida-dimetilacetal se evaporó en vacío
obtenido un residuo oleoso espeso. Se añadieron etanol absoluto (20
ml) e hidrocloruro de hidroxilamina (2,53 g, 36,4 mmol) y la mezcla
resultante se calentó a reflujo durante 2 horas. El etanol se separó
en vacío y el producto crudo obtenido como residuo se purificó
mediante cromatografía en gel de sílice, eluyendo con acetato de
etilo (10-100%) en hexano obteniendo el compuesto
del epígrafe en forma de un aceite incoloro (6,1 g, 87%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 351
(MNa^{+}). Calculado para C_{19}H_{24}N_{2}O_{3},
328.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,49 (9H, s),
2,35 (3H, s), 2,90-3,00 (4H, m),
3,50-3,65 (4H, m), 6,31 (1H, s), 7,21 (1H, d, J = 8
Hz), 7,50-7,53 (2H, m).
Descripción
34
Una solución de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-(5-(3-metil)isoxazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(5,1 g, 15,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y ácido
trifluoroacético (10 ml), se calentó a reflujo durante 2 horas. Se
evaporó el disolvente en vacío y el residuo se repartió entre éter
dietílico (150 ml) y agua (150 ml). La fase acuosa se saturó con
carbonato de potasio y después se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x
200 ml). Los extractos orgánicos reunidos se secaron y evaporaron en
vacío, obteniendo el compuesto del epígrafe (3,15 g, 88%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 229
(MH^{+}). Calculado para C_{14}H_{16}N_{2}O, 228.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:1,80 (1H, s
ancho), 2,34 (3H, s), 2,90-3,10 (8H, m), 6,30 (1H,
s), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,40-7,55 (2H, m).
Descripción
35
Se preparó a partir de
7-(5-(3-metil)isoxazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
de un modo similar al de la Descripción 2, con un rendimiento del
92%.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado: 454
(MH^{+}). Calculado para C_{27}H_{39}N_{3}O_{3}, 453.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,00-1,10 (4H, m), 1,15-1,25 (1H,
m), 1,44 (9H, s), 1,55-1,70 (2H, m),
1,70-1,85 (2H, m), 1,95-2,05 (2H,
m), 2,34 (3H, s), 2,45-2,55 (2H, m),
2,55-2,70 (4H, m), 2,90-3,00 (4H,
m), 3,35 (1H, m), 4,30-4,40 (1H, m), 6,30 (1H, s),
7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 7,45-7,55 (2H, m).
\newpage
Descripción
36
Preparado a partir de
trans-3-(2-(1-(4-N-terc-butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)-etil-7-(5-(3-metil)isoxazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
de un modo similar al de la Descripción 3, con un rendimiento del
99%.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,90-1,10 (4H, m), 1,15-1,25 (1H,
m), 1,35-1,50 (4H, m), 1,70-1,80
(2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,34 (3H, s),
2,42-2,52 (2H, m), 2,55-2,72 (5H,
m), 2,90-3,00 (4H, m), 6,30 (1H, s), 7,16 (1H, d, J
= 8 Hz), 7,45-7,55 (2H, m).
Descripción
37
Una solución de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(3,0 g, 0,011 mol), cloruro de metanosulfonilo (1,44 g, 0,013 mol),
trietilamina (1,27 g, 0,013 mol) y diclorometano (50 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se
repartió luego entre diclorometano (50 ml) y una solución saturada
de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml). Se separó la capa orgánica,
se lavó con agua (50 ml) y luego se secó (Na_{2}SO_{4}).
Después se evaporó el disolvente en vacío obteniendo el compuesto
del epígrafe (3,85 g, 99%) en forma de un aceite de color amarillo
pálido.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta: 1,48 (9H, s),
2,86-2,92 (4H, m), 3,13 (3H, s),
3,53-3,56 (4H, m), 7,00-7,03 (2H,
m), 7,13-7,16 (1H, m).
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado: 242
[M-BOC]H^{+}. Calculado para
C_{16}H_{23}NSO_{5}, 341.
Descripción
38
Una solución de
3-(terc-butiloxicarbonil)-7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(3,8 g, 0,011 mol), ácido trifluoroacético (3,76 g, 0,033 mol) y
diclorometano (50 ml), se calentó a 50ºC durante 5 horas. Después se
evaporaron los disolventes en vacío y el residuo se repartió entre
agua (200 ml) y acetato de etilo (150 ml). Se separó la capa acuosa
y se lavó con acetato de etilo (100 ml), y luego se basificó hasta
pH 14 con hidróxido de sodio al 40%. La suspensión se extrajo
entonces con acetato de etilo (3 x 150 ml) y las capas orgánicas
reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}). Se evaporaron los
disolventes en vacío obteniendo el compuesto del epígrafe (2,15 g,
80%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
2,88-3,00 (8H, m), 3,13 (3H, s),
6,99-7,03 (2H, m), 7,12 (1H, d).
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado: 242
(MH)^{+}. Calculado para C_{11}H_{15}NSO_{3},
241.
Descripción
39
Una mezcla de
7-(metanosulfoniloxi)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(2,0 g, 8,3 mmol) y
trans-2-(1-(4-N-terc-butiloxicarbonil)amino)ciclohexilacetaldehido
(1,37 g, 5,7 mmol) en dicloroetano (30 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 5 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de
sodio (1,69 g, 7,98 mmol) en una sola porción. Después de agitar a
temperatura ambiente durante 48 horas se añadió una solución
saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml) y se separaron las
dos capas. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml) y
las capas orgánicas reunidas se secaron (sulfato sódico). Luego se
evaporó en vacío el disolvente y el residuo se purificó mediante
cromatografía en columna (gel de sílice, acetato de etilo)
obteniendo el compuesto del epígrafe (2,54 g, 95%) en forma de un
sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,9-1,25 (7H, m), 1,44 (9H, s),
1,70-1,80 (2H, m), 1,90-2,05 (2H,
m), 2,42-2,50 (2H, m), 2,55-2,65
(4H, m), 2,88-2,95 (4H, m), 3,12 (3H, s), 3,36 (1H,
s ancho), 4,34 (1H, s ancho), 6,98-7,02 (2H, m),
7,08-7,12 (1H, d).
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado: 467
[MH^{+}]. Calculado para C_{24}H_{38}N_{2}SO_{5},
466.
\newpage
Descripción
40
Una solución de
trans-3-(2-(1-(4-N-terc-butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)etil-7-metanosulfoniloxí-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
ácido trifluoroacético (8 ml) y diclorometano (32 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 2 horas, bajo argón. Luego se
evaporaron los disolventes en vacío y el residuo se repartió entre
agua (150 ml) y acetato de etilo (60 ml). Se separo la capa acuosa y
se lavó con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se basificó
después hasta pH 14 con hidróxido de sodio al 40%. La suspensión se
extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 80 ml) y las capas
orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}). Los disolventes se
evaporaron en vacío obteniendo el compuesto del epígrafe (1,78 g,
93%) como un aceite que cristalizó al dejar en reposo.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
0,95-1,45 (7H, m), 1,70-1,80 (2H,
m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,49 (2H, t, J = 7,8 Hz),
2,55-2,65 (5H, m), 2,88-2,95 (4H,
m), 3,12 (3H, s), 6,99-7,02 (2H, m), 7,11 (1H, d, J
= 8 Hz).
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado: 367
(MH^{+}). Calculado para C_{19}H_{30}N_{2}SO_{3},
366.
Los compuestos de Ejemplos tabulados a
continuación (Tablas 1-3) fueron todos preparados
utilizando el método general siguiente:
Una mezcla de la
trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
apropiada (0,35 mmol), el ácido apropiado (0,35 mmol), hidrocloruro
de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida(0,35
mmol),1-hidroxibenzotriazol (cantidad catalítica) y
diclorometano (5 ml), se agitó fuertemente durante 16 horas. Luego
se añadió solución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y la
mezcla se agitó fuertemente durante 0,25 horas. Por cromatografía de
la capa orgánica sobre sílice y elución con gradiente con acetato de
etilo (50-100%) en hexano y metanol al
0-10% en acetato de etilo, se obtuvieron los
compuestos epigrafiados.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Las benzazepinas sustituidas requeridas como
intermedios para los compuestos de la Tabla 5 fueron preparadas a
partir de los compuestos de las Descripciones 8, 9 ó 13, empleando
métodos estándar de transformación de grupos funcionales y síntesis
de anillos heterocíclicos, o mediante reacciones de acoplamiento
cruzado catalizadas por paladio.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(103 mg, 0,35 mmol), ácido 4-fluorocinámico (58 mg,
0,35 mmol) hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(67 mg, 0,35 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (20 mg,
0,15 mmol), en diclorometano (8 ml), se agitó fuertemente a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó
con solución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml). El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua
(2 x 10 ml) y se secó, obteniendo el compuesto del epígrafe (87 mg,
56%) en forma de un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 446
(MH^{+}). Calculado para C_{28}H_{32}FN_{3}O, 445.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 0,94-1,31 (8H, m), 1,81 (4H, m), 2,40 (5H,
m), 3,04 (4H, m), 3,63 (1H, m), 6,54 (1H, d, J = 16 Hz), 7,32 (4H,
m), 7,59 (4H, m), 7,99 (1H, d, J = 8 Hz).
Una mezcla de
trans-3(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(103 mg, 0,35 mmol), ácido
3-pirrolo[2,3-b]piridilcarboxílico
(56 mg, 0,35 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(67 mg, 0,35 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (20 mg,
0,15 mmol) en diclorometano (8 ml), se agitó fuertemente a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó
con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 ml). El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con agua
(2 x 10 ml) y se secó, obteniendo el compuesto del epígrafe (81 mg,
0,18 mmol, 53%) en forma de un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 442
(MH^{+}). Calculado para C_{27}H_{31}N_{5}O, 441.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 1,02 (2H, m), 1,15-1,45 (6H, m), 1,81 (4H,
m), 2,50 (5H, m), 2,91 (4H, m), 3,73 (1H, m), 7,14 (1H, m), 7,32
(1H, d, J = 8 Hz), 7,57 (2H, m), 7,73 (1H, d, J = 8 Hz), 8,16 (1H,
m), 8,25 (1H, m), 8,42 (1H, m), 12,03 (1H, s ancho).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(103 mg, 0,35 mmol), ácido
3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoico
(71 mg, 0,35 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(67 mg, 0,35 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (20 mg,
0,15 mmol) en diclorometano (8 ml), se agitó fuertemente a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó
con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (4 ml). La capa
orgánica se depositó con una pipeta sobre una columna de sílice de
10 g, previamente llenada, y se eluyó con acetato de etilo
(30-100%) en hexano. Las fracciones que contenían el
compuesto del epígrafe se reunieron y evaporaron en vacío obteniendo
el compuesto del epígrafe (119 mg. 71%) en forma de un sólido
incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 484.
Calculado para C_{29}H_{33}N_{5}O_{2}, 483.
^{1}H NMR (CDCl_{3})
\delta:1,08-1,35 (5H, m), 1,45 (2H, m), 1,84 (2H,
m), 2,12 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,62 (4H, m), 2,68 (3H, s), 2,96
(4H, m), 3,95 (1H, m), 6,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8
Hz), 7,41 (2H, m), 7,57 (1H, t, J = 8 Hz), 7,98 (1H, m), 8,17 (1H,
m), 8,32 (1H, m).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina
(0,10 g, 0,34 mmol), ácido
quinolina-5-carboxílico (0,057 g,
0,37 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,065 g, 0,34 mmol), 1-hidroxibenzotriazol
(cantidad catalítica) y diclorometano (8 ml), se agitó fuertemente
durante 16 horas. Se añadió luego solución saturada de bicarbonato
de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó fuertemente durante 0,25 horas.
Por cromatografía de la capa orgánica sobre sílice y elución con un
gradiente de 30-100 de acetato de etilo en hexano y
después 0-10% de metanol en acetato de etilo, se
obtuvo el compuesto del epígrafe (0,130 g, 86%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 453
(MH^{+}). Calculado para C_{29}H_{32}N_{4}O, 452.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,12-1,35 (5H, m), 1,41-1,51 (2H,
m), 1,83-1,89 (2H, m), 2,15-2,24
(2H, m), 2,48-2,55 (2H, m),
2,60-2,66 (4H, m), 2,91-2,99 (4H,
m), 3,97-4,13 (1H, m), 5,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,18
(1H, d, J = 8 Hz), 7,37-7,49 (3H, m),
7,63-7,70 (2H, m), 8,15-8,20 (1H,
m), 8,71-8,76 (1H, m), 8,94-8,96
(1H,m).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,10 g, 0,34 mmol), ácido 3-acetamidocinámico
(0,076 g, 0,42 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(0,071 g, 0,42 mmol), 1-hidroxibenzotriazol
(cantidad catalítica) y diclorometano (8 ml), se agitó fuertemente
durante 16 horas. Se añadió luego solución saturada de bicarbonato
de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó fuertemente durante 0,25 horas.
Se filtró el precipitado sólido, se lavó con agua y luego con éter
dietílico y se secó, obteniendo el compuesto del epígrafe (0,12 g,
74%) en forma de un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 485
(MH^{+}). Calculado para C_{30}H_{36}N_{4}O_{2}, 484.
^{1}H NMR (CDCl_{3} + CD_{3}OD) \delta:
1,02-1,35 (5H, m), 1,35-1,50 (2H,
m), 1,77-1,82 (2H, m), 2,00-2,04
(2H, m), 2,17 (3H, s), 2,47-2,55 (6H, m),
2,93-2,99 (4H, m), 3,70-3,85 (1H,
m), 6,41 (1H, d, J = 15 Hz), 7,17-7,30 (4H, m),
7,38-7,43 (3H, m), 7,50 (1H, d, J = 16 Hz), 7,80
(1H, s).
\newpage
Una mezcla de
trans-3-(2-(l-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,10 g, 0,34 mmol), ácido
2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazina-6-carboxílico
(0,072 g, 0,42 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(0,071 g, 0,42 mmol), 1-hidroxibenzotriazol
(cantidad catalítica) y diclorometano (8 ml), se agitó fuertemente
durante 16 horas. Se añadió luego solución saturada de bicarbonato
de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó fuertemente durante 0,25 horas.
El sólido que precipitó se filtró, se lavó con agua y luego con éter
dietílico, y se secó, obteniendo el compuesto del epígrafe (0,16 g,
100%) en forma de un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{*}): Encontrado 473
(MH^{*}). Calculado para C_{28}H_{32}N_{4}O_{3}, 472.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 0,95-1,50 (7H, m),
1,75-1,95 (4H, m), 2,40-2,65 (6H,
m), 2,93-3,05 (4H, m), 3,69-3,82
(1H, m), 4,67 (2H, s), 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 7,39 (1H, d, J = 8
Hz), 7,46-7,50 (2H, m), 7,65 (2H, m), 8,13 (1H, d, J
= 8 Hz).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(288 mg, 0,97 mmol), ácido
trans-3-(6-(1,2-dihidro-2-oxo)-quinolinil)propenoico
(250 mg, 1,16 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3dimetilamino-propil)carbodiimida
(204 mg, 1,07 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (cantidad
catalítica) y DMF (20 ml), se agitó fuertemente durante 18 horas. Se
añadió después solución saturada de bicarbonato de sodio (8 ml) y
la mezcla se agitó fuertemente durante 0,25 horas. El precipitado
resultante se filtró y secó en vacío obteniendo el compuesto del
epígrafe (370 mg, 77%) en forma de un sólido incoloro.
Encontrado 495 (MH^{+}). Calculado para
C_{31}H_{34}N_{4}O_{2}, 494.
^{1}H NMR (DMSO-d_{6})
\delta: 0,94-1,05 (2H, m),
1,10-1,30 (3H, m), 1,30-1,40 (2H,
m), 1,74-1,80 (2H, m), 1,80-1,88
(2H, m), 2,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,45-2,55 (4H,
m), 2,85-2,95 (4H, m), 3,55-3,65
(1H, m), 6,50-6,60 (2H, m),
7,28-7,35 (2H, m), 7,40 (1H, d, J = 16 Hz),
7,55-7,60 (2H, m), 7,68-7,72 (1H,
m), 7,81 (1H, s), 7,93 (1H, d, J = 16 Hz),
7,94-8,00 (2H, m).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(150 mg, 0,51 mmol), ácido
(E)-(2-fluoro-4-acetilamino)fenil-propenoico
(113 mg, 0,51 mmol), hidrocloruro de EDC (97 mg, 0,51 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol en diclorometano (10 ml), se
agitó fuertemente a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla
de reacción se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de
sodio (4 ml), el precipitado se recogió por filtración, después se
volvió a suspender en agua y se filtró antes de secar en vacío,
obteniendo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido de color
blancuzco (200 mg, 79%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 503.
Calculado para C_{30}H_{35}FN_{4}O_{2}, 502
^{1}H NMR \delta
(DMSO-d_{6} + TFA): 0,95-1,34 (5H,
m), 1,61 (2H, m), 1,82 (4H, m), 2,07 (3H, s), 3,06 (2H, m), 3,18
(6H, m), 3,68 (3H, m), 6,59 (1H, d, J = 16 Hz), 7,34 (2H, m),
7,39-7,63 (3H, m), 7,72 (2H, m), 8,03 (1H, d, J = 8
Hz), 9,74 (1H, s ancho), 10,29 (1H, s).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,25 g, 0,84 mmol), ácido
(E)-3-(8-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)-propenoico
(0,27 g, 1,2 mmol), hidrocloruro de EDC (0,3 g, 1,5 mmol) y
1-hidroxibenzotriazol (50 mg), en DMF (10 ml), se
agitó a 80ºC durante 4 horas y luego se vertió en agua (500 ml). El
precipitado se recogió por filtración y después se volvió a
suspender en solución acuosa de bicarbonato de sodio. El sólido
resultante se recogió por filtración, luego se lavó con agua y éter
dietílico, y después se secó en vacío obteniendo el compuesto del
epígrafe (0,42 g, 95%) en forma de un sólido amarillo.
Encontrado: 495 (MH^{*}). Calculado para
C_{31}H_{34}N_{4}O_{2}, 494.
\delta (DMSO-d_{6} + TFA):
1,00-1,15 (2H, m), 1,15-1,30 (3H,
m), 1,50-1,70 (2H, m), 1,70-1,85
(2H, m), 1,85-1,95 (2H, m),
2,95-3,30 (8H, m), 3,60-3,80 (3H,
m), 6,45-6,60 (2H, m), 7,23 (1H, t, J = 8 Hz), 7,46
(1H, d, J = 8 Hz), 7,60-7,80 (4H, m), 7,94 (1H, d),
J = 10 Hz), 7,95-8,10 (3H, m), 9,70 (1H, s
ancho).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,162 g, 0,545 mmol), ácido
8-fluoroquinolina-5-carboxílico
(0,115 g, 0,6 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropíl)-3-etilcarbodiimida
(0,115 g, 0,6 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,01 g, 0,065 mmol), en
diclorometano (7 ml), se agitó fuertemente durante 18 horas. Se
añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (6
ml) y se continuó agitando fuertemente durante 0,5 horas. Se separó
la capa orgánica y se depositó con pipeta sobre una columna de gel
de sílice (10 g). Por elución con gradiente de acetato de etilo
(30-100%)-hexano y luego metanol al
1-10%-acetato de etilo, se obtuvo el compuesto del
epígrafe en forma de un sólido incoloro (0,22 g, 85%).
Espectro de masas (API^{*}): Encontrado 471
(MH^{+}). Calculado para C_{29}H_{31}FN_{4}O, 470.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,05-1,40 (5H, m), 1,45 (2H, m), 1,85 (2H, m), 2,20
(2H, m), 2,55 (2H, m), 2,63 (4H, m), 2,96 (4H, m), 4,00 (1H, m),
5,86 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz),
7,30-7,45 (3H, m), 7,54 (1H, m), 7,62 (1H, m), 8,80
(1H, d, J = 8 Hz), 9,01 (1H, m).
Una mezcla de
7-acetil-trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,105 g, 0,334 mmol), ácido
quinolina-5-carboxílico (0,064 g,
0,368 mmol), hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(0,071 g, 0,368 mmol) e hidrato de
1-hidroxibenzotriazol (0,01 g, 0,065 mmol), en
diclorometano (6 ml), se agitó fuertemente durante 18 horas. Se
añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (6
ml) y se continuó agitando fuertemente durante otras 0,5 horas. Se
separó la capa orgánica y se depositó con pipeta sobre una columna
de sílice (10 g). Por elución con gradiente de acetato de etilo
(30-100%)-hexano y luego con
gradiente de metanol
(1-10%)-acetato de etilo, se obtuvo
el compuesto del epígrafe en forma de un sólido incoloro (0,1 g,
64%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 470
(MH^{*}). Calculado para C_{30}H_{35}N_{3}O_{2}, 469.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,40 (5H, m), 1,48 (2H, m), 1,86 (2H, m), 2,33
(2H, m), 2,55 (2H, m), 2,58 (3H, s), 2,65 (4H, m), 2,98 (4H, m),
4,02 (1H, m), 5,88 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, d, J = 8 Hz), 7,20
(1H, m), 7,55-7,75 (4H, m), 8,15 (1H, m), 8,75 (1H,
d, J = 8 Hz), 8,95 (1H, m).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(100 mg, 0,29 mmol), ácido
2-metilquinolina-5-carboxílico
(64 mg, 0,34 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida
(59 mg, 0,31 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol
(cantidad catalítica), en diclorometano (10 mi), se agitó
fuertemente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió luego
una solución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y la mezcla se
agitó fuertemente durante 0,25 horas. La capa orgánica se aplicó
después directamente a una columna de sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo(30-100%) en
hexano y luego metanol (0-10%) en acetato de etilo,
obteniendo el compuesto del epígrafe (95 mg, 66%) en forma de un
sólido incoloro.
^{1}HNMR \delta: (CDCl_{3})
1,15-1,30 (5H, m), 1,44-1,50 (2H,
m), 1,82-1,88 (2H, m), 2,15-2,20
(2H, m), 2,53 (2H, t, J = 7,6 Hz), 2,62-2,68 (4H,
m), 2,75 (3H, s), 2,98-3,02 (4H, m), 3,04 (3H, s),
3,95-4,05 (1H, m), 5,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,28
(1H, d, J = 7,9 Hz), 7,35 (1H, d, J = 8,8 Hz),
7,56-7,70 (4H, m), 8,08 (1H, d), 8,62 (1H, d).
Espectro de masas: API^{+} 520 (MH^{+}).
Calculado para C_{30}H_{37}N_{3}SO_{3}, 519.
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(100 mg, 0,29 mmol), ácido
3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoico
(69 mg, 0,34 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida
(59 mg, 0,31 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (cantidad
catalítica), en diclorometano (10 ml), se agitó fuertemente a
temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió luego una solución
saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó
fuertemente durante 0,25 horas. La capa orgánica se aplicó después
directamente a una columna de sílice y se eluyó con una gradiente
de acetato de etilo (30-100%) en hexano y luego
metanol (0-10%) en acetato de etilo, obteniendo el
compuesto del epígrafe (103 mg, 69%) en forma de un sólido
incoloro.
^{1}HNMR \delta:
(CDCl_{3}):1,08-1,30 (5H, m),
1,40-1,46 (2H, m), 1,80-1,85 (2H,
m), 2,08-2,15 (2H, m), 2,52 (2H, t, J = 7,8),
2,60-2,65 (4H, m), 2,68 (3H, s),
2,98-3,02 (4H, m), 3,05 (3H, s),
3,90-4,00 (1H, m), 6,01 (1H, d, J = 8 Hz), 7,28 (1H,
d, J = 7,28 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,8 Hz), 7,65-7,70
(2H, m), 8,0 (1H, d), 8,19 (1H, d, J = 7,7 Hz), 8,32 (1H, s).
Espectro de masas: API^{+} 537.(MH^{+}).
Calculado para C_{29}H_{36}N_{4}SO_{4}, 536.
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)-7-(5-(3-metil)-l,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(21,0 g, 59,3 mmol), ácido
pirrolo[2,3-b]piridil-3-carboxílico
(10,57 g, 65,2 mmol), hidrocloruro de EDC (12,46 g, 64,4 mmol) y
HOBT (0,5 g) en CH_{2}Cl_{2} (630 ml) y DMF (84 ml), se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio (350 ml) y la mezcla se agitó
durante 0,25 horas. Se recogió por filtración el precipitado, se
lavó sucesivamente con agua y éter dietílico, y se secó en vacío
obteniendo la base libre del compuesto del título (18,0 g, 61%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 499
(MH^{+}). Calculado para C_{29}H_{34}N_{6}O_{2}, 498.
NMR (DMSO-d_{6}) \delta:
0,90-1,10 (2H, m), 1,10-1,40 (5H,
m), 1,70-1,90 (4H, m), 2,40-2,70
(6H, m), 2,96 (3H, s), 3,31 (4H, m), 3,89 (1H, m), 7,15 (1H, m),
7,36 (1H, d, J = 8 Hz), 7,71 (1H, d, J = 8 Hz),
7,75-7,85 (2H, m), 8,12 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,35
(1H, d, J = 8 Hz), 12,02 (1H, s ancho).
A una suspensión de la base libre anterior (18,0
g, 36 mmol) en metanol al 10%-diclorometano (500 ml), se añadió una
solución de HCl 1 M en éter dietílico (37,08 ml). La solución
resultante se evaporó en vacío y el residuo se recristalizó en
metanol obteniendo el compuesto del epígrafe en forma de un sólido
incoloro (12,5 g, p.f. 275-276ºC).
Nombre alternativo:
(2E)-3-(4-fluorofenil)-N-[trans-4-[2-[2,3,4,5-tetrahidro-7-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-3benzazepin-3-il]etil]ciclohexil]-2-propenamida
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,1 g, 0,28 mmol), ácido
(E)-4-fluorocinámico (0,046 g, 0,28
mmol), hidrocloruro de EDC (0,06 g, 0,31 mmol) y HOBT (0,015 g), en
diclorometano (8 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 64
horas y después se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio (4 ml). La fase orgánica se purificó mediante cromatografía
en gel de sílice eluyendo con metanol (0-10%) en
acetato de etilo, obteniendo el compuesto del epígrafe (0,12 g, 85%)
en forma de un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 503
(MH^{+}). Calculado para C_{30}H_{35}FN_{4}O_{2},
502.
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,80 (4H, m), 1,25 (1H, m), 1,44 (2H, m), 1,78
(2H, m), 2,06 (2H, m), 2,50 (2H, m), 2,60-2,70 (7H,
m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,85 (1H, m), 5,39 (1H, d, J
= 8 Hz), 6,26 (1H, d, J = 16 Hz), 7,05 (2H, t, J = 8 Hz), 7,20 (1H,
d, J = 8 Hz), 7,47 (2H, m), 7,57 (1H, d, J = 16 Hz),
7,80-7,90 (2H, m).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(16,0 g, 0,045 mol), ácido
(E)-4-fluorocinámico (7,5 g, 0,045
mol), hidrocloruro de EDC (9,53 g, 0,050 mol) y HOBT (0,78 g, 0,006
mol), en diclorometano (0,78 l), se agitó bajo argón a temperatura
ambiente durante 111 horas. Se añadió solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (1 l) y después de agitar durante 0,25 horas,
la mezcla se filtró y el sólido se lavó con solución acuosa saturada
de bicarbonato de sodio (2 x 0,25 l), agua (3 x 0,25 l) y éter
dietílico (3 x 0,25 l) y se secó en vacío obteniendo el compuesto
del epígrafe (18,4 g, 81%) en forma de un sólido incoloro.
Se separó el filtrado y la capa acuosa se extrajo
con diclorometano (2 x 0,3 l). Los extractos reunidos se secaron y
se evaporaron en vacío obteniendo un sólido de color amarillo pálido
(4,5 g). Por trituración sucesiva con diclorometano (0,08 l),
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (1 x 0,5 l; 2 x 0,2
l), agua (3 x 0,2 l) y éter dietílico (3 x 0,2 l) seguido de
desecación en vacío, se obtuvo el compuesto del epígrafe (2,8 g,
12%) en forma de un sólido incoloro.
Ambas tandas tenían datos espectroscópicos
idénticos a los descritos anteriormente.
A una solución de la base libre obtenida
anteriormente (21,2 g, 0,042 mol) en diclorometano (0,55 l) y
metanol (0,1 l) se añadió cloruro de hidrógeno 1 N en éter dietílico
(0,051 l, 0,05 mol). La solución resultante se evaporó en vacío y el
residuo se recristalizó en metanol, obteniendo el monohidrocloruro
de
(2E)-3-(4-fluorofenil)-N-[trans-4-[2-[2,3,4,5-tetrahidro-7-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-3-benzazepín-3-íl]etil]-ciclohexil]-2-propenamida
(19,8 g, 91%) en forma de un sólido incoloro. p.f.
259-261°C.
NMR (D_{6}-DMSO) \delta:
1,00-1,09 (2H, m), 1,15-1,28 (3H,
m), 1,60-1,70 (2H, m), 1,70-1,80
(2H, m), 1,80-1,90 (2H, m), 2,66 (3H, s),
2,95-3,25 (6H, m), 3,35-3,50 (2H,
m), 3,55-3,75 (3H, m), 6,55 (1H, d, J = 16 Hz),
7,22-7,27 (2H, m), 7,39 (1H, d, J = 16 Hz),
7,40-7,45 (1H, m), 7,55-7,64 (2H,
m), 7,80-7,85 (1H, m), 7,87 (1H, s),
7,95-8,05 (1H, m), 10,60 (1H, s ancho).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)7-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,1 g, 0,28 mmol), ácido
(E)-4-fluorocinámico (0,046 g, 0,28
mmol), hidrocloruro de EDC (0,06 g, 0,31 mmol) y HOBT (0,015 g), en
diclorometano (8 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 64
horas y después se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato
de sodio (4 ml). La fase orgánica se purificó por cromatografía en
gel de sílice eluyendo con metanol (0-10%) en
acetato de etilo, obteniendo el compuesto del epígrafe (0,12 g,
85%), en forma de un sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 503
(MH^{+}). Calculado para C_{30}H_{35}FN_{4}O_{2},
502.
NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,10-1,30 (5H, m), 1,40-1,46 (2H,
m), 1,78-1,82 (2H, m), 2,00-2,10
(2H, m), 2,46 (3H, s), 2,47-2,52 (2H, m),
2,60-2,70 (4H, m), 2,95-3,05 (4H,
m), 3,86 (1H, m), 5,38 (1H, d, J = 8 Hz), 6,26 (1H, d, J = l6 Hz),
7,05 (2H, t, J = 8 Hz), 7,24 (1H, d, J = 8 Hz), 7,47 (2H, dd, J = 5,
8 Hz), 7,57 (1H, d, J = 16 Hz), 7,80-7,90 (2H,
m).
Una mezcla de
trans-3-(2-(l-(4-amino)ciclohexil)etil)7-(5-(3-metil)isoxazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,1 g, 0,28 mmol), ácido 4-fluorofenilacético
(0,044 g, 0,28 mmol), hidrocloruro de EDC (0,065 g, 0,31 mmol) y
HOBT (0,02 g), en CH_{2}Cl_{2} (8 ml), se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas y después se lavó con solución saturada
de bicarbonato de sodio (4 ml). La fase orgánica se purificó por
cromatografía en gel de sílice eluyendo con metanol
(0-10%) en acetato de etilo, obteniendo el compuesto
del epígrafe (0,1 g, 73%).
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 490
(MH^{+}). Calculado para C_{30}H_{36}FN_{3}O_{2},
489.
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
0,90-1,10 (4H, m), 1,10-1,20 (1H,
m), 1,30-1,40 (2H, m), 1,70-1,80
(2H, m), 1,85-1,95 (2H, m), 2,34 (3H, s),
2,40-2,50 (2H, m), 2,55-2,70 (4H,
m), 2,90-3,00 (4H, m), 3,50 (2H, s),
3,65-3,80 (1H, m), 5,12 (1H, d, J = 8 Hz), 6,30 (1H,
s), 7,03 (2H, t, J = 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 8 Hz),
7,19-7,25 (2H, m), 7,45-7,52 (2H,
m).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(0,1 g, 0,28 mmol), ácido
(4-fluoro)-fenilacético (0,044 g,
0,28 mmol), hidrocloruro de EDC (0,054 g, 0,28 mmol) y HOBT (0,015
g), en diclorometano (5 ml), se agitó fuertemente a temperatura
ambiente durante 16 horas y se añadió solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio (4 ml). La fase orgánica se purificó mediante
cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo
(30-100%) en hexano y luego con elución con
gradiente de metanol (0-10%) en acetato de etilo,
obteniendo el compuesto del epígrafe (0,095 g, 70%) en forma de un
sólido incoloro.
Espectro de masas (API^{+}): Encontrado 491
(MH^{+}). Calculado para C_{29}H_{35}FN_{4}O_{2},
490.
^{1}H NMR \delta (CDCl_{3}):
0,90-1,30 (5H, m), 1,35-1,50 (2H,
m), 1,70-1,80 (2H, m), 1,85-1,95
(2H, m), 2,46 (3H, s), 2,40-2,50 (2H, m),
2,55-2,65 (4H, m), 2,95-3,00 (4H,
m), 3,50 (2H, s), 3,60-3,80 (1H, m), 5,13 (1H, d, J
= 8 Hz), 6,95-7,08 (2H, m),
7,15-7,30 (3H, m), 7,80-7,90 (2H,
m).
Una mezcla de
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(150 mg, 0,41 mmol), ácido
2-metilquinolina-5-carboxílico
(92 mg, 0,49 mmol), hidrocloruro de
1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida
(86 mg, 0,45 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol
(cantidad catalítica), en diclorometano (10 ml), se agitó
fuertemente a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una
solución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y la mezcla se
agitó fuertemente durante 0,25 horas. La capa orgánica se aplicó
luego directamente a una columna de sílice eluyendo con un
gradiente de acetato de etilo (30-100%) en hexano y
después metanol (0-10%) en acetato de etilo,
obteniendo el compuesto del epígrafe (161 mg, 74%) en forma de un
sólido incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta:
1,15-1,30 (5H, m), 1,45-1,50 (2H,
m), 1,82-1,90 (2H, m), 2,15-2,20
(2H, m), 2,50-2,55 (2H, m),
2,60-2,68 (4H, m), 2,75 (3H, s),
2,90-2,95 (4H, m), 3,13 (3H, s),
3,95-4,05 (1H, m), 5,82 (1H, d, J = 8,2 Hz),
7,00-7,03 (2H, m), 7,12 (1H, d, J = 7,8 Hz), 7,35
(1H, d, J = 8,8 Hz), 7,55-7,70 (2H, m), 8,08 (1H, d,
J = 8,3 Hz), 8,61 (1H, d).
Espectro de masas (AP^{+}): Encontrado 536
(MH^{+}). Calculado para C_{30}H_{37}N_{3}SO_{4},
535.
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula (I):
Fórmula
(I)
en la
que:
R^{1} representa un sustituyente seleccionado
entre: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano,
nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometanosulfoniloxi,
pentafluoroetilo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4}, aril-alcoxi de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})tio, alcoxi de
C_{1-4}-alquilo de
C_{1-4}, cicloalquilo de
C_{3-6}-alcoxi de
C_{1-4}, alcanoilo de C_{1-4},
alcoxi de C_{1-4}-carbonilo,
alquil(C_{1-4})sulfonilo,
alquil(C_{1-4})sulfoniloxi,
alquil(C_{1-4})sulfonilo-alquilo
de C_{1-4}, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi,
arilsulfonil-alquilo de C_{1-4},
alquilsulfonamido,
alquil(C_{1-4})amido,
alquil(C_{1-4})sulfonamido-alquilo
de C_{1-4},
alquil(C_{1-4})amido-alquilo
de C_{1-4}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo de
C_{1-4}, arilcarboxamido-alquilo
de C_{1-4}, aroilo, aroil-alquilo
de C_{1-4}, o aril-alcanoilo de
C_{1-4}; un grupo
R^{3}OCO(CH_{2})_{P},
R^{3}CON(R^{4})(CH_{2})_{P},
R^{3}R^{4}NCO(CH_{2})_{P} ó
R^{3}R^{4}NSO_{2}(CH_{2})_{p}, en cada una
de cuyas fórmulas R^{3} y R^{4}, independientemente, representa
un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de
C_{1-4} ó R^{3}R^{4} forma parte de un anillo
de azacicloalcano de C_{3-6} o
(2-oxo)azacicloalcano de
C_{3-6} y p representa cero o un número entero
desde 1 a 4; o un grupo Ar^{3}-Z, en el que
Ar^{3} representa un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico
aromático de 5 ó 6 miembros, ambos de los cuales están opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre
hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquilo de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})amino,
dialquil(C_{1-4})amino,
alquil(C_{1-4})amido, alcanoilo de
C_{1-4} ó R^{5}R^{6}NCO en cuya fórmula cada
uno de R^{5} y R^{6} representa, independientemente, un átomo
de hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4} y Z
representa un enlace, O, S ó CH_{2};
R^{2} representa un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1-4};
q es 1 ó 2;
A representa un grupo de la fórmula (a), (b) (c)
o (d):
en las
que:
Ar representa un anillo de fenilo o un anillo
heterocíclico aromático de 5 ó 6 miembros; o un sistema bicíclico,
todos los cuales están, independientemente, opcionalmente
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados entre un átomo
de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro,
trifluorometilo, alquilo de C_{1-4}, alcoxi de
C_{1-4},
alquilen(C_{1-4})dioxi, alcanoilo de
C_{1-4},
alquil-(C_{1-4})sulfonilo,
alquil(C_{1-4})sulfinilo,
alquil(C_{1-4})tio,
R^{7}SO_{2}N(R^{8})-, R^{7}R^{8}NSO_{2}-,
R^{7}R^{8}N-, R^{7}R^{8}NCO- ó
R^{7}CON(R^{8}), en cuyas fórmulas cada uno de R^{7} y
R^{8} representa, independientemente, un átomo de hidrógeno o un
grupo alquilo de C_{1-4}, ó R^{7}R^{8} juntos
forman una cadena de alquileno de C_{3-6} y en el
que en el anillo Ar cualesquiera sustituyentes situados en posición
orto uno respecto del otro, están unidos, opcionalmente,
formando un anillo de 5 ó 6 miembros;
Ar^{1} y Ar^{2}. cada uno independientemente,
representan un anillo de fenilo o un anillo heterocíclico aromático
de 5 ó 6 miembros ambos de los cuales, independientemente, están
opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
entre: un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo hidroxi, oxo,
ciano, nitro, trifluorometilo, alquilo de
C_{1-4}, alcoxi de C_{1-4},
alquilen(C_{1-4})dioxi, alcanoilo de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})sulfonilo,
alquil(C_{1-4})sulfinilo,
alquil(C_{1-4})tio,
R^{7}SO_{2}N(R^{8})-, R^{7}R^{8}NSO_{2}-,
R^{7}R^{8}N-, R^{7}R^{8}NCO- ó
R^{7}CON(R^{8})-, en cuyas fórmulas R^{7} y R^{8}
son como se ha definido anteriormente; y en el que en el anillo
Ar^{2} cualesquiera sustituyentes situados en posición orto
respecto de otro, se unen, opcionalmente, formando un anillo de 5 ó
6 miembros e.
Y representa un enlace, -NHCO-,
-CONH-, -CH_{2}- o
-(CH_{2})_{m}Y^{1}(CH_{2})_{n}-,
en cuyas fórmulas Y^{1} representa O, S, SO_{2} o CO, y m y n
representan cada uno cero ó 1, de tal modo que la suma de m+n es
cero ó 1; con tal que cuando A representa un grupo de fórmula (a),
cualquier sustituyente presente en Ar en posición orto
respecto al resto de carboxamida es necesariamente un grupo
hidrógeno o un grupo metoxi;
r y s, independientemente, representan un número
entero desde cero a 3, de tal modo que la suma de r y s es igual a
un número entero desde 1 a 4;
V representa un enlace, O ó S;
o una de sus sales.
2. Un compuesto o sal según la reivindicación 1,
en los que q representa 1.
3. Un compuesto o sal según la reivindicación 1 ó
2, en los que los anillos Ar, Ar^{1} y Ar^{2} están, cada uno
independientemente, opcionalmente sustituido con un sustituyente
según se define en la reivindicación 1.
4. Un compuesto o sal según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en los que A es el grupo de la fórmula
(b).
5. Un compuesto o sal según la reivindicación 4,
en el que Ar^{1} es fenilo opcionalmente sustituido.
6. Un compuesto o sal según la reivindicaciones 4
ó 5, en los que Y es un enlace.
7. Un compuesto o sal según cualquiera de las
reivindicaciones 4, 5 ó 6, en los que Ar^{2} es fenilo, piridilo,
pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo u oxadiazolilo, opcionalmente
sustituidos.
8. Un compuesto o sal según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en los que R^{1} se define como sigue:
(a) Cuando R^{1} representa un grupo
aril-alcoxi de C_{1-4},
arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo
de C_{1-4}, arilsulfonamido, arilcarboxamido,
arilsulfonamido-alquilo de C_{1-4}
arilcarboxamido-alquilo de
C_{1-4}, aroilo, aroil-alquilo de
C_{1-4} o aril-alcanoilo de
C_{1-4}, el resto arilo se selecciona entre un
anillo de fenilo o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, ambos
de los cuales están opcionalmente sustituidos con uno o más
sustituyentes seleccionados entre hidrógeno, halógeno, amino, ciano,
alquilo de C_{1-4},
alquil(C_{1-4})amino,
dialquil(C_{1-4})amino,
alquil(C_{1-4})amido, alcanoilo de
C_{1-4} ó R^{5}R^{6}NCO, en cuya fórmula
R^{5} y R^{6} representa, independientemente, un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de C_{1-4}; y
(b) en el grupo R^{1} un resto arilo está
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre
hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquilo de
C_{1-4},
alquil(C_{1-4})amino,
dialquil(C_{1-4})amino,
alquil(C_{1-4})amido, alcanoilo de
C_{1-4}, o R^{5}R^{6}NCO, en cuya fórmula cada
uno de R^{5} y R^{6}, independientemente, representa un átomo de
hidrógeno o un grupo alquilo de
C(_{1-4}).
9. Un compuesto o sal según la reivindicación 8,
en los que en el grupo R^{1} un resto arilo está sustituido
opcionalmente con un sustituyente según se define en la
reivindicación 8, párrafo (b).
10. Un compuesto o sal según una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en los que R^{1} representa un
sustituyente seleccionado entre: un átomo de halógeno, un grupo
metilo, ciano, acetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo,
metilsulfonilo, metilsulfoniloxi o trifluorometoxi; o un grupo
Ar^{3}-Z, en cuya fórmula Z es un enlace y
Ar^{3} es un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros, opcionalmente
sustituido con un grupo metilo, que contiene al menos un átomo de N
y un átomo de O.
11. Un compuesto o sal según una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en los que, en los grupos Ar,
Ar^{1}, Ar^{2} y Ar^{3}, cualquier anillo heterocíclico
aromático de 5 a 6 miembros, opcionalmente sustituido con cualquiera
de los sustituyentes definidos en una cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, contiene desde 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre O, N ó S; y cuando el anillo contiene
2-4-heteroátomos, uno está
seleccionado entre O, N y S, y el heteroátomo o heteroátomos
restantes es/son N.
12. Un compuesto o sal según una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, en los que R^{2} es un átomo de
hidrógeno.
13. Un compuesto o sal según una cualquiera de
las reivindicaciones anteriores, que está en la configuración
trans con respecto al anillo de ciclohexilo.
14. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es:
trans-3-(2-(1-(4-(4-Quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3-Metilsulfonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina;
trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(2-Indolil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-Piridil)fenil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-Fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-3-Indolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3
(2-(1-(4-(4-Quinolinil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-6-Metoxi-3-(2-(1-(4-(4-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-6-Metoxi-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
o una de sus sales.
15. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es:
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4(3-(3-acetilamino)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihidro-3-oxo)-2H-benzoxazinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro-4-acetilamino)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluoro)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil}-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)-carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
\newpage
trans-(E)-7-(5-(.3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2,5-difluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(2-naftilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,5-difluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5--tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-naftil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2(1-(4-(3-(5-(3-metil)isoxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(l-(4-(7-1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(Z)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-piridil)propenoil)amino)ciclobexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(1-(4-fluoro)naftil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(6-benzodioxanil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-fluoro)indolil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-metil)benzimidazolil)propenoil}amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(7-benzofuranil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(2-benzofuranilacetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4--(2-metil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-benzimidazolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,3-metilendioxi)fenil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1-(2-oxo)pirrolidinil))fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-indolilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-bromo)tiofenil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-piridil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pirimidinil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-cianofenil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-etil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-quinolinil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pirimidinil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2,4-difluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(1-naftil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
\newpage
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzotiazolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(2-metil)benzotiazolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metilaminocarbonil)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(l-(4-(5-(2-amino)benzoxazolil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)acetamido)ciclohexil)-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(7-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)acetamido)-ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-.2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(1-pirazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-tiofenil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-metil)-1,3,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-naftil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetamido)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzotiazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetil)fenilpropenoilamino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-acetil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)benzimidazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-quinoxalinil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-(3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-acetil)furanil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzoxazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihidro-2-oxo)-2H-benzoxazinil)acetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro-5-acetamido)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenil)acetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-tienil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihidro-4-oxo)-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2.3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-3-acetamido-2-fluoro)-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetil)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-fluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2.4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2,4-difluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-naftil)acetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-dihidro-3-oxo)-2H-benzoxazinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)quinolinil)-carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
\newpage
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-fluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2,5-difluoro)fenilacetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-indolil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenil)acetamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-tienil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-5-quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)-carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(8-(1,4-dihidro-4-oxo)-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5.Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5.metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
o una de sus sales.
16. Un compuesto de fórmula (I) según la
reivindicación 1, que es:
trans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamida)ciclohexil)etil)-7-metano-sulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-Metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-Trifluorometilbenzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1.-(4-(5-(8-Cloro-2-metil)quinolinil)carboxamida)ciclohexil)etil)-7-metanosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-4-(2-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-(5-Metil)oxazolil)-3-(2-(1-4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
\newpage
trans-(E)-7-(2-Pirimidil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3.4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(1-Pirrolidinilcarbonil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(1-Pirrolidinilcarbonil)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(5-Pirimidil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-Pirimidinil)-3-(2-(1-(:4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(5-Pirimidinil)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)quinolinil)carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluoro-2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluoro-2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-Metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;
o una de sus sales.
17. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es la
trans-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
o una de sus sales.
18. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es la
trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
o una de sus sales.
19. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es la
trans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
o una de sus sales.
20. Un compuesto según la reivindicación 1, que
es la
trans-(E)-7-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
es decir el compuesto de la fórmula:
o una de sus
sales
21. Un procedimiento de preparación de un
compuesto o sal de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, cuyo procedimiento comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(II):
Fórmula
II
en la que R^{1}, R^{2} y q son
como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, con
un compuesto de fórmula
(III):
Fórmula
(III)
A-COX
en la que A es como se ha definido
anteriormente y X es un átomo de halógeno o el resto de un éster
activado;
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II)
con un compuesto A-Br, o A-I, o
A-OSO_{2}CF_{3} en presencia de monóxido de
carbono y un catalizador; o
(c) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R^{1} es Ar^{3}-Z y Z es un enlace, haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (IV):
Fórmula
(IV)
en la que R^{2} y A son como se
define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 15, 16 ó
20, un R^{1a} representa un grupo W, en el que W es un átomo de
halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, o W es un grupo M
seleccionado entre un derivado de boro o una función metálica, y
cuando q es 2 el otro R^{1a} es R^{1} según se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, 15, 16 ó
20;
con un compuesto
Ar^{a}-W^{1}, en cuya fórmula W^{1} es un
átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es
un grupo M, o W^{1} es un grupo M según se ha definido
anteriormente, cuando W es un átomo de halógeno o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi; o
(d) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que R^{1} es Ar^{3}-Z y Z es O ó S, haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula (V):
Fórmula
(V)
en la que A, R^{2} y q son como
se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, un
R^{1b} representa un grupo ZH, y cuando q es 2 el otro R^{1b}
representa R^{1}, según se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a
13;
con un reactivo que sirve para introducir el
grupo Ar^{3}; o
(e) preparar un compuesto de fórmula (I) en la
que A representa un grupo de fórmula (b) e Y es un enlace, reacción
de un compuesto de fórmula (VI):
Fórmula
(VI)
en la que R^{1}, R^{2}, q y
Ar^{1}, son como se define en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 19 y W es como se define en (c)
anterior,
con un compuesto
Ar^{2}-W^{1}, en cuya fórmula W^{1} es un
átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es
un grupo M, o W^{1} es un grupo M según se define en (c) anterior
cuando W es un átomo de halógeno o un grupo
trifluorometilsulfoniloxi; o
(f) interconversión de un compuesto de fórmula
(I) en un compuesto diferente de fórmula (I), por ejemplo, mediante
(i) alquilación de un compuesto (I) en el que R^{2} representa
hidrógeno, (ii) conversión de un R^{1} desde alcoxi (por ejemplo,
metoxi) a hidroxi, (iii) conversión de R^{1} desde hidroxi a
sulfoniloxi, por ejemplo, alquilsulfoniloxi o
trifluorometanosulfoniloxi; (iv) conversión de un compuesto en el
que Y representa S, en un compuesto en el que Y es SO_{2} o (v)
conversión de Y desde CO a CH_{2}; y/o
(g) separación de los isómeros cis y
trans de compuestos de fórmula (I) mediante métodos
convencionales;
y, opcionalmente, después de esto, formar una sal
de fórmula (I).
22. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 20, o una de sus sales fisiológicamente
aceptable, y un excipiente para ella fisiológicamente aceptable.
23. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una de sus sales
fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un estado que requiere modulación de un
receptor de dopamina.
24. El uso según la reivindicación 23, en el que
el receptor de dopamina es un receptor de dopamina D_{3}.
25. El uso según la reivindicación 23 o la
reivindicación 24, en el que se requiere un antagonista de
dopamina.
26. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una de sus sales
fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de un estado psicótico.
27. El uso según la reivindicación 26, en el que
el estado psicótico es la esquizofrenia.
28. El uso de un compuesto de fórmula (I) según
una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una de sus sales
fisiológicamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de abuso de sustancias.
29. Un compuesto que es:
trans-3-(2-(1-(4-(N-terc-Butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina,
o
trans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9821976.9A GB9821976D0 (en) | 1998-10-08 | 1998-10-08 | Compounds |
| GB9821976 | 1998-10-08 | ||
| GB9824340 | 1998-11-06 | ||
| GBGB9824340.5A GB9824340D0 (en) | 1998-11-06 | 1998-11-06 | Compounds |
| GBGB9910711.2A GB9910711D0 (en) | 1999-05-07 | 1999-05-07 | Compounds |
| GB9910711 | 1999-05-07 | ||
| GB9918032 | 1999-07-30 | ||
| GBGB9918032.5A GB9918032D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-07-30 | Compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2255311T3 true ES2255311T3 (es) | 2006-06-16 |
Family
ID=27451837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99953833T Expired - Lifetime ES2255311T3 (es) | 1998-10-08 | 1999-10-06 | Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina (agentes anti-psicoticos). |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6605607B1 (es) |
| EP (1) | EP1119563B1 (es) |
| JP (1) | JP2002527433A (es) |
| KR (1) | KR20010085898A (es) |
| CN (1) | CN1329609A (es) |
| AP (1) | AP2001002114A0 (es) |
| AR (1) | AR023681A1 (es) |
| AT (1) | ATE316969T1 (es) |
| AU (1) | AU761018B2 (es) |
| BG (1) | BG105467A (es) |
| BR (1) | BR9914370A (es) |
| CA (1) | CA2346689A1 (es) |
| CO (1) | CO5140073A1 (es) |
| CZ (1) | CZ20011270A3 (es) |
| DE (1) | DE69929704T2 (es) |
| EA (1) | EA200100428A1 (es) |
| ES (1) | ES2255311T3 (es) |
| HK (1) | HK1038745A1 (es) |
| HU (1) | HUP0104280A3 (es) |
| ID (1) | ID28385A (es) |
| IL (1) | IL142388A0 (es) |
| MA (1) | MA26696A1 (es) |
| NO (1) | NO20011745L (es) |
| NZ (1) | NZ511018A (es) |
| OA (1) | OA11663A (es) |
| PE (1) | PE20001088A1 (es) |
| PL (1) | PL347237A1 (es) |
| SK (1) | SK4782001A3 (es) |
| TR (1) | TR200101025T2 (es) |
| WO (1) | WO2000021951A1 (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| AU761018B2 (en) | 1998-10-08 | 2003-05-29 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) |
| EP1283199A4 (en) * | 2000-05-16 | 2003-12-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | MELANIN CONCENTRATION HORMONE ANTAGONIST |
| DE60132235T2 (de) | 2000-11-14 | 2009-05-07 | Smithkline Beecham P.L.C., Brentford | Tetrahydrobenzazepin-derivate zur verwendung als dopamin-d3-rezeptor-modulatoren (antipsychotische mittel) |
| WO2002051232A2 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives |
| HU227543B1 (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
| US20050176759A1 (en) * | 2001-12-21 | 2005-08-11 | Mahmood Ahmed | 7-sulfonyl-3-benzazepine derivatives as modulators of the dopamine receptor and their use for the treatment cns disorders |
| AU2003218660A1 (en) * | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Glaxo Group Limited | Benzenesulfonamide derivatives and their use as dopamine d3 and d2 receptor liga ds |
| EP1480954B1 (en) | 2002-02-15 | 2008-12-03 | Glaxo Group Limited | Vanilloid receptor modulators |
| GB0224083D0 (en) * | 2002-10-16 | 2002-11-27 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| CA2509413C (en) | 2002-12-20 | 2012-05-01 | Glaxo Group Limited | Benzazepine derivatives for the treatment of neurological disorders |
| EP3889142B1 (en) | 2003-04-11 | 2022-06-15 | PTC Therapeutics, Inc. | 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds and their use for nonsense suppression and the treatment of disease |
| JP4982184B2 (ja) | 2003-12-18 | 2012-07-25 | アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー | テトラヒドロベンズアゼピンおよびドーパミンｄ３レセプターの調節におけるこれらの使用 |
| US20050137186A1 (en) | 2003-12-18 | 2005-06-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg. | Tetrahydrobenzazepines and their use |
| GB0330042D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions them |
| GB0330043D0 (en) | 2003-12-24 | 2004-01-28 | Pharmacia Italia Spa | Pyrrolo [2,3-b] pyridine derivatives active as kinase inhibitors process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| WO2005094251A2 (en) * | 2004-03-17 | 2005-10-13 | Glaxo Group Limited | M3muscarinic acetylcholine receptor antagonists |
| JP2007529512A (ja) * | 2004-03-17 | 2007-10-25 | グラクソ グループ リミテッド | ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト |
| US20070185088A1 (en) * | 2004-03-17 | 2007-08-09 | Jakob Busch-Petersen | M3 muscarinic acetylchoine receptor antagonists |
| CA2625687A1 (en) * | 2005-10-13 | 2007-04-19 | Morphochem Aktiengesellschaft Fuer Kombinatorische Chemie | Antibacterial active 5-chinolin derivative |
| TN2016000213A1 (en) | 2013-12-13 | 2017-10-06 | Pf Medicament | A chromone derivative as a dopamine d3 receptor antagonist for its use for the treatment of autism spectrum disorder. |
| CN112979575A (zh) | 2014-03-06 | 2021-06-18 | Ptc医疗公司 | 1,2,4-噁二唑苯甲酸的药物组合物和盐 |
| MX2018005361A (es) | 2015-10-30 | 2018-06-07 | Ptc Therapeutics Inc | Metodos para tratar epilepsia. |
| EP3495363B1 (en) | 2016-07-28 | 2023-08-23 | Shionogi & Co., Ltd | Nitrogen-containing condensed ring compounds having dopamine d3 receptor antagonistic effect |
| AR111295A1 (es) | 2017-03-20 | 2019-06-26 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones de pirrolopirrol como activadores de piruvato quinasa (pkr) |
| CN111433201B (zh) * | 2017-12-21 | 2022-05-27 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 苯并氮杂䓬衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| EP3744721A4 (en) * | 2018-01-26 | 2021-11-10 | Shionogi & Co., Ltd | CONDENSED CYCLIC COMPOUND WITH ANTAGONISM TO DOPAMINE D3 RECEPTOR |
| CN110498768A (zh) * | 2018-05-17 | 2019-11-26 | 上海中泽医药科技有限公司 | 庚嗪类化合物及其在制备抗精神分裂症药物中的应用 |
| CN113226356A (zh) | 2018-09-19 | 2021-08-06 | 福马治疗股份有限公司 | 活化丙酮酸激酶r |
| US20200129485A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-04-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
Family Cites Families (77)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA792785B (en) | 1978-07-07 | 1980-08-27 | Smithkline Corp | Mercapto substituted-2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines |
| US4220778A (en) | 1978-10-30 | 1980-09-02 | G. D. Searle & Co. | 8-Aryl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and derivatives thereof |
| ZA816903B (en) | 1980-10-17 | 1983-02-23 | Pennwalt Corp | N-(amino(or hydroxy)-1,2,3,4,-tetrahydroisoquinolines, precursors thereof, and methods of preparation |
| IL63918A0 (en) | 1980-10-17 | 1981-12-31 | Pennwalt Corp | N-(amino(or hydroxy)phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2618149B1 (fr) | 1987-07-16 | 1989-09-22 | Synthelabo | Derives de n-aminoalkyl n-phenyl arylamides, leur preparation et leur application en therapeutique |
| IL89156A (en) | 1988-07-12 | 1993-05-13 | Synthelabo | Derivatives of 2-((4-piperidinyl) methyl)- 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics |
| US5217977A (en) | 1989-02-28 | 1993-06-08 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic cycloalkanes |
| US5047406A (en) * | 1989-12-06 | 1991-09-10 | Warner-Lambert Co. | Substituted cyclohexanols as central nervous system agents |
| US5681956A (en) | 1990-12-28 | 1997-10-28 | Neurogen Corporation | 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5633376A (en) | 1990-12-28 | 1997-05-27 | Neurogen Corporation | Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; and 4-aryl substituted piperazinyl and piperidinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype ligands |
| CA2100258C (en) | 1991-01-11 | 1999-12-14 | Bernard Andre Dumaitre | Acridine derivatives |
| WO1993003025A1 (fr) | 1991-08-09 | 1993-02-18 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thiophene |
| EP0596125A4 (en) | 1991-12-26 | 1994-10-05 | Yoshitomi Pharmaceutical | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof. |
| US5532240A (en) | 1991-12-26 | 1996-07-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Condensed thiophene compound and pharmaceutical use thereof |
| GB9206757D0 (en) | 1992-03-27 | 1992-05-13 | Ferring Bv | Novel peptide receptor ligands |
| ES2103479T3 (es) | 1992-07-10 | 1997-09-16 | Glaxo Lab Sa | Derivados de anilida. |
| CA2141791A1 (en) | 1992-08-06 | 1994-02-17 | Geoffrey Stemp | 5-(2-oxyphenyl)-pyrrole derivatives as dopamine d3 receptor antagonists |
| US5294621A (en) | 1992-10-07 | 1994-03-15 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Thieno tetrahydropyridines useful as class III antiarrhythmic agents |
| GB9305644D0 (en) | 1993-03-18 | 1993-05-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB9307400D0 (en) | 1993-04-08 | 1993-06-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| FR2706895A1 (en) | 1993-06-22 | 1994-12-30 | Synthelabo | Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics |
| JP2959615B2 (ja) | 1993-06-24 | 1999-10-06 | 吉富製薬株式会社 | 縮合型チオフェン化合物およびその医薬用途 |
| DE69408674T2 (de) | 1993-06-25 | 1998-09-10 | Smithkline Beecham Plc | Phenylpyrrol-derivate und ihre verwendung als dopamin d3 antagonisten |
| GB9315801D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9315800D0 (en) | 1993-07-30 | 1993-09-15 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| CA2169280A1 (en) | 1993-08-12 | 1995-02-23 | Robert James Gentile | Amidine derivatives with nitric oxide synthetase activities |
| WO1995008533A1 (fr) | 1993-09-21 | 1995-03-30 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de n-(3-pyrrolidinyl)benzamide |
| GB9320855D0 (en) | 1993-10-09 | 1993-12-01 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| US6756388B1 (en) | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| GB9325827D0 (en) | 1993-12-17 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9402197D0 (en) | 1994-02-04 | 1994-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9402807D0 (en) | 1994-02-14 | 1994-04-06 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9403199D0 (en) | 1994-02-19 | 1994-04-13 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| EP0757985A4 (en) | 1994-04-28 | 1997-09-03 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | N- (3-PYRROLIDINYL) BENZAMIDE DERIVATIVE |
| US5414010A (en) | 1994-05-10 | 1995-05-09 | Warner-Lambert Company | Dimeric benzimidazoles as central nervous system agents |
| DE4425143A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Substituierte Pyrimidinverbindungen und deren Verwendung |
| DE4425146A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung heterocyclischer Verbindungen |
| DE4425144A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| DE4425145A1 (de) | 1994-07-15 | 1996-01-18 | Basf Ag | Verwendung von Thiazol- und Thiadiazolverbindungen |
| GB9418912D0 (en) | 1994-09-20 | 1994-11-09 | Fisons Corp | Pharmaceutically active compounds |
| HUT77883A (hu) | 1994-10-05 | 1998-09-28 | Glaxo Wellcome Inc. | N-helyettesített-akridin-karboxamid-származékokat tartalmazó, perenterális gyógyászati készítmények |
| EP0793653A1 (en) | 1994-11-23 | 1997-09-10 | Neurogen Corporation | Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5478934A (en) | 1994-11-23 | 1995-12-26 | Yuan; Jun | Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands |
| GB9426071D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9426224D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| GB9426090D0 (en) | 1994-12-23 | 1995-02-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US5891877A (en) | 1995-02-14 | 1999-04-06 | Xenova Limited | Pharmaceutical compounds |
| EP0809641A1 (en) | 1995-02-15 | 1997-12-03 | Neurogen Corporation | Certain bridged 4-phenyl-2-aminomethylimidazoles; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| EP0817767B1 (en) | 1995-03-27 | 2000-05-24 | Smithkline Beecham Plc | Bicyclic amine derivatives and their use as anti-psychotic agents |
| GB9512129D0 (en) | 1995-06-15 | 1995-08-16 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| AU6859096A (en) | 1995-09-22 | 1997-04-09 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexylamines as central nervous system agents |
| FR2741074B1 (fr) | 1995-11-09 | 1997-12-19 | Adir | Nouveaux composes tetracycliques de la 1,4-oxazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| DE19600934A1 (de) | 1996-01-12 | 1997-07-17 | Basf Ag | Substituierte Aza- und Diazacycloheptan- und Cyclooctanverbindungen und deren Verwendung |
| WO1997028166A1 (de) | 1996-02-01 | 1997-08-07 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Thienochinoline |
| KR19990082330A (ko) | 1996-02-06 | 1999-11-25 | 미즈노 마사루 | 신규 화합물 및 이의 의약 용도 |
| JPH09291034A (ja) | 1996-02-27 | 1997-11-11 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途 |
| US5710274A (en) | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5763609A (en) | 1996-03-21 | 1998-06-09 | Neurogen Corporation | Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands |
| US5703237A (en) | 1996-04-18 | 1997-12-30 | Neurogen Corporation | N-Aminoalkyl-2-anthraquinonecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
| US5688950A (en) | 1996-04-23 | 1997-11-18 | Neurogen Corporation | Tricyclic aminoalkylcarboxamides; novel dopamine D3 receptor subtype specific ligands |
| CZ363298A3 (cs) | 1996-05-11 | 1999-06-16 | Smithkline Beecham P. L. C. | Tetrahydroizochinolinové deriváty jako modulátory receptorů dopaminu D3 |
| GB9612153D0 (en) | 1996-06-11 | 1996-08-14 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| EP0922035B1 (en) | 1996-08-14 | 2001-02-07 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydroisoquinoline derivatives and their pharmaceutical use |
| US6429212B1 (en) | 1996-08-16 | 2002-08-06 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Medicinal composition |
| SK65499A3 (en) | 1996-11-27 | 2001-05-10 | Pfizer | Apo b-secretion/mtp inhibitory amides |
| FR2761985B1 (fr) | 1997-04-10 | 1999-05-21 | Adir | Nouveaux composes amines du 6,7,8,9-tetrahydro-cyclopenta[a] naphtalene et du 2,3-dihydro-cyclopenta[e]indene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| AU7260398A (en) | 1997-04-28 | 1998-11-24 | University Of British Columbia, The | Method and composition for modulating amyloidosis |
| GB9708694D0 (en) | 1997-04-30 | 1997-06-18 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9708805D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| TR199902724T2 (xx) * | 1997-05-03 | 2000-04-21 | Smithkline Beecham P.L.C. | Dopamine D3 resept�rleri mod�lat�rleri olarak tetrahidroisokuinolin t�revleri. |
| GB9709303D0 (en) | 1997-05-09 | 1997-06-25 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| GB9710612D0 (en) | 1997-05-23 | 1997-07-16 | Glaxo Group Ltd | Synthesis of acridine derivatives |
| DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
| GB9810876D0 (en) | 1998-05-20 | 1998-07-22 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| AU761018B2 (en) | 1998-10-08 | 2003-05-29 | Smithkline Beecham Plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) |
| GB9821977D0 (en) | 1998-10-08 | 1998-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Compounds |
| AR022229A1 (es) | 1999-01-12 | 2002-09-04 | Abbott Gmbh & Co Kg | Compuestos de triazol, composicion farmaceutica que los comprende y uso de los mismos para preparar dicha composicion |
-
1999
- 1999-10-06 AU AU10381/00A patent/AU761018B2/en not_active Ceased
- 1999-10-06 EP EP99953833A patent/EP1119563B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-06 MA MA25809A patent/MA26696A1/fr unknown
- 1999-10-06 CA CA002346689A patent/CA2346689A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-06 PL PL99347237A patent/PL347237A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 TR TR2001/01025T patent/TR200101025T2/xx unknown
- 1999-10-06 KR KR1020017004442A patent/KR20010085898A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 CN CN99814062A patent/CN1329609A/zh active Pending
- 1999-10-06 WO PCT/EP1999/007763 patent/WO2000021951A1/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 CO CO99063348A patent/CO5140073A1/es unknown
- 1999-10-06 HU HU0104280A patent/HUP0104280A3/hu unknown
- 1999-10-06 OA OA1200100090A patent/OA11663A/en unknown
- 1999-10-06 JP JP2000575857A patent/JP2002527433A/ja not_active Withdrawn
- 1999-10-06 US US09/806,902 patent/US6605607B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-06 ES ES99953833T patent/ES2255311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-06 AR ARP990105055A patent/AR023681A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 SK SK478-2001A patent/SK4782001A3/sk unknown
- 1999-10-06 IL IL14238899A patent/IL142388A0/xx unknown
- 1999-10-06 AP APAP/P/2001/002114A patent/AP2001002114A0/en unknown
- 1999-10-06 BR BR9914370-4A patent/BR9914370A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-06 DE DE69929704T patent/DE69929704T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-06 CZ CZ20011270A patent/CZ20011270A3/cs unknown
- 1999-10-06 AT AT99953833T patent/ATE316969T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-06 EA EA200100428A patent/EA200100428A1/ru unknown
- 1999-10-06 NZ NZ511018A patent/NZ511018A/en unknown
- 1999-10-06 PE PE1999001015A patent/PE20001088A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-06 ID IDW20010785A patent/ID28385A/id unknown
-
2001
- 2001-04-06 NO NO20011745A patent/NO20011745L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-24 BG BG105467A patent/BG105467A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-09 HK HK02100150.4A patent/HK1038745A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69929704D1 (de) | 2006-04-13 |
| CZ20011270A3 (cs) | 2001-09-12 |
| EP1119563A1 (en) | 2001-08-01 |
| JP2002527433A (ja) | 2002-08-27 |
| CA2346689A1 (en) | 2000-04-20 |
| HUP0104280A3 (en) | 2002-07-29 |
| CO5140073A1 (es) | 2002-03-22 |
| NO20011745D0 (no) | 2001-04-06 |
| BG105467A (en) | 2001-11-30 |
| MA26696A1 (fr) | 2004-12-20 |
| ATE316969T1 (de) | 2006-02-15 |
| AR023681A1 (es) | 2002-09-04 |
| NO20011745L (no) | 2001-06-06 |
| EA200100428A1 (ru) | 2001-10-22 |
| KR20010085898A (ko) | 2001-09-07 |
| BR9914370A (pt) | 2001-11-27 |
| US6605607B1 (en) | 2003-08-12 |
| ID28385A (id) | 2001-05-17 |
| AU761018B2 (en) | 2003-05-29 |
| AU1038100A (en) | 2000-05-01 |
| WO2000021951A1 (en) | 2000-04-20 |
| CN1329609A (zh) | 2002-01-02 |
| PL347237A1 (en) | 2002-03-25 |
| NZ511018A (en) | 2003-09-26 |
| SK4782001A3 (en) | 2001-11-06 |
| IL142388A0 (en) | 2002-03-10 |
| DE69929704T2 (de) | 2006-07-20 |
| PE20001088A1 (es) | 2000-12-02 |
| TR200101025T2 (tr) | 2001-09-21 |
| EP1119563B1 (en) | 2006-02-01 |
| AP2001002114A0 (en) | 2001-06-30 |
| HUP0104280A2 (hu) | 2002-03-28 |
| HK1038745A1 (zh) | 2002-03-28 |
| OA11663A (en) | 2004-12-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2255311T3 (es) | Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de los receptores d3 de dopamina (agentes anti-psicoticos). | |
| ES2333008T3 (es) | Derivados de benzo(d)azepina para el tratamiento de trastornos neurologicos. | |
| CA2450922C (en) | Piperidines for use as orexin receptor antagonists | |
| ES2273083T3 (es) | N-aroilaminas ciclicas como antagonistas de los receptores de orexina. | |
| EP2424858B1 (en) | Cxcr3 receptor antagonists | |
| US6465485B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine D3 receptors | |
| ES2266549T3 (es) | Derivados de n-aroil-amina ciclicos como antagonistas del receptor de orexina. | |
| US8450317B2 (en) | CXCR3 receptor antagonists | |
| ES2299567T3 (es) | N-aroilaminas ciclicas. | |
| ES2298294T3 (es) | Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como modulares de los receptores d3 de dopamina (agentes antipsicoticos). | |
| SK141998A3 (en) | Piperidines and pyrrolidines | |
| JP2007529514A (ja) | Ｍ３ムスカリン性アセチルコリン受容体アンタゴニスト | |
| US6521638B1 (en) | 2,3-dihydro-1H-isoindole derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors (antipsychotic agents) | |
| US6358974B1 (en) | Isoquinoline derivatives | |
| EP1086095B1 (en) | Tetrahydroisoquinoline derivatives as modulators of dopamine d3 receptors | |
| US20100125078A1 (en) | Quinazoline derivatives as nk3 receptor antagonists | |
| MXPA01003645A (es) | Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3 (agente antipsicoticos | |
| ZA200102758B (en) | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine D3 Receptors (antipsychotic agents). | |
| MXPA99010101A (es) | Derivados de tetrahidroisoquinolina como moduladores de dopamina d3 |