MXPA01003645A - Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3 (agente antipsicoticos - Google Patents

Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3 (agente antipsicoticos

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MXPA01003645A
MXPA01003645A MXPA/A/2001/003645A MXPA01003645A MXPA01003645A MX PA01003645 A MXPA01003645 A MX PA01003645A MX PA01003645 A MXPA01003645 A MX PA01003645A MX PA01003645 A MXPA01003645 A MX PA01003645A
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benzazepine
tetrahydro
cyclohexyl
ethyl
amino
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MXPA/A/2001/003645A
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Michael Stewart Hadley
Christopher Norbert Johnson
Gregor James Macdonald
Geoffrey Stemp
Antonio Kuok Keong Vong
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Smithkline Beecham Plc
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Abstract

Compuestos de fórmula (1) (ver fórmula) en la cual R2 representa unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4;q es 1 o 2;A representa un grupo de la fórmula (a), (b), (c), o (d), en las que Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido;e Y representa un enlace, NHCO-,CONH-, o (ch2)mY1(CH2)n-, en la cual Y1 representa O,S,SO2 o CO, Y m Y n cada uno representa 0 o 1 para que la suma de m + n sea 0 o 1;con la condición que cuando A representa un grupo de fórmula (a), cualquier sustituyente presente en Ar ortho a la porción carboxamida es necesariamente un hidrógeno o un grupo metoxi;r y s independientemente representan un entero de 0 a 3 para que la suma de r y s sea igual a un entero de 1 a 4;V representa un enlace, 0 u S;y sales de los mismos;los compuestos de la fórmula (1) y sus sales tienen afinidad para receptores de dopamina, en particular el receptor D3, por lo tanto potencial en el tratamiento de condiciones en las que la modulación del receptor D3 es benéfica, por ejemplo, como agentes antipsicóticos.

Description

DERIVADOS DE TETRAHIDROBENZAZEPINA ÚTILES COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE DOPAMINA D3 (AGENTES ANTIPSICOTICOS) • MEMORIA DESCRIPTIVA La patente de E.U.A. No. 5,294,621 describe derivados de tetrahidropiridina de la fórmula: opcionalmente sustituido o anillo fenilo opcionalmente sustituido; R1, R2 y R3 son cada uno inter alia hidrógeno, X es inter alia (CH2)mNR7CO; y Ar1 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido o un anillo fenilo opcionalmente sustituido. Los compuestos se dice que son útiles como agentes antiarrítmicos. El documento EPA 431 ,580 describe compuestos de fórmula: En la cual R es OR3, NR4R5, o N(OR4)R5, R4 y R5 son inter alia hidrógeno, alquilo inferior, aroilo o heteroarilo; m es cero, 1 o 2; R1 es hidrógeno, arilo o varios grupos heteroarilo; n es cero o 1-4; y R2 es: • Se dice que los compuestos son agentes dopaminérgicos útiles como antipsicóticos, antihipertensivos y también de uso en el tratamiento de ^* condiciones relacionadas con hiperprolactinaemia y varios trastornos del sistema ío nervioso central. El documento WO 95/ 10513 describe derivados de benzotiofeno y compuestos relacionados como agonistas de estrógeno. Los documentos WO 97/43262 y WO 98/06699 describen derivados de tetrahidroisoquinolina como que tienen afinidad para el receptor D3 15 de dopamina. Se ha descubierto ahora una clase de derivados de tetrahidrobenzazepina que tienen afinidad para receptores de dopamina, en particular el receptor D3, y por lo tanto potencial en el tratamiento de condiciones en las cuales la modulación del receptor D3 es benéfica, por ejemplo como 20 agentes antipsicóticos. En un primer aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula: Fórmula (I) En la cual: R1 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, • 10 trifluorometoxi, trifluorometanesulfoniloxi, pentafluoroetilo, alquiloC- , alcoxiC?- , arilalcoxiC?- , alquiltioC?- , alcoxiC?- alquiloC?-4, cicloalquilo C3-6alcox¡C?- , alcanoiloC-?-4, alcoxicarboniloC^, alquilosulfoniloC?- , alquilosulfonilox¡C?- , alquilosulfoniloC?.4alquiloC?-4, arilsufonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquiloC?- , alquilsulfonamidoC?-4, alquilamidoC?- , alqu¡IC?- sulfonamidoalqu¡loC?-4, alquiloamidoC?-4alquiloC?- , arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquiloC?- , arilcarboxamidoalquiloC?- , aroilo, aroilalquiloC?- , o arilalcanoilod-4; un grupo R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)p, R3R4NCO(CH2)p o R3R4NSO2(CH2)p en donde cada uno de R3 y R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC?- o R3R4 forman parte de un anillo azaciloalcanoC3-6 o (2-oxo)azacicloalcanoC3-6 y p representa cero o un entero de 1 a 4; o un grupo Ar3-Z, en el cual Ar3 representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido y Z representa un enlace, O, S o CH ; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC1-4; q es 1 o 2; A representa un grupo de la fórmula (a), (b), (c ) o (d): _Ar _Ar?_?_Ar2 / /Ar (CH2)— V-(CH2)sAr (a) (b) (c) (d) Ar representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o un sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido. Ar1 y Ar2 representan cada uno un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y Y representa un enlace, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, o -(CH2)m Y1(CH2)n-, en el cual Y representa O, S, SO2, o CO y m y n representan cada uno cero o 1 de manera que la suma de m+n es cero o 1 ; con la condición de que cuando A representa un grupo de fórmula (a), cualquier sustituyente presente en Ar ortho a la porción carboxamida es necesariamente un grupo hidrógeno o uno metoxi; r y s representan independientemente un entero de cero a 3 de manera que la suma de r y s es igual a un entero de 1 a 4; V representa un enlace, O o S; y sales de los mismos.
En los compuestos de fórmula (I) anterior un grupo o porción alquilo puede ser recto o ramificado. Los grupos alquilo que se pueden utilizar incluyen metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y cualesquier isómeros ramificados de los mismos tales como isopropilo, t-butilo, sec-butilo, y similares. Cuando R1 representa un grupo arild^alcoxi, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilosulfonilC- alquilo, arilosulfonamido, arilocarboxamido, arilsulfonamidoalquilo C-?- , arilocarboxamidoalquiloC?-4, aroilo, aro¡loC-?-4alqu¡lo, o ariloC?-4alcanoilo, la porción arilo se puede seleccionar de un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido. En el grupo R1 una porción arilo se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?- , alquilaminoC?- , dialquilaminoC?-4, alquilamidoC?-4, alcanoiloC-?-4, o R5R6NCO en donde cada uno de R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-4. Un átomo de halógeno presente en los compuestos de fórmula (I) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Cuando q es 2, los sustituyentes R1 pueden ser los mismos o diferentes. Un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido, como se define para cualquiera de los grupos Ar, Ar1, Ar2 o Ar3 puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S. Cuando el anillo contiene dos heteroátomos, uno se selecciona preferiblemente de O, N y S y los heteroátomos restantes son preferiblemente N. Ejemplos de grupos heterocíclicos de 5 y 6 miembros incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, é oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo, pirazolilo, isotiazolilo, e isoxazolilo. 5 Ejemplos de sistemas bicíclicos, por ejemplo bicíclicos aromáticos o heteroaromáticos para Ar incluyen naftilo, indazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, quinolinilo, quinoxolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidilo, p¡rrolo[3,2-b]pir¡dilo, p¡rrolo[3,2-c]piridilo, tieno[3,2- 10 bjtiofenilo, 1 ,2-dihidro-2-oxo-quinolinilo, 3,4-dihidro-3-oxo-2/-/-benzoxazinilo, 1 ,2- d¡hidro-2-oxo-3H-¡ndolilo. Los anillos Ar, Ar1 o Ar2 pueden estar cada uno independientemente sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, trifluorometilo, alquiloC?-4, alcoxiC-?-4, alquilenedioxiC?- , alcanoilo Ci- , alquilsulfoniloC?- , alquilsufiniloC?-4, alquiltiod-4, R7S02N(R8)-, R7R8NSO2-, R7R8N-, R7R8NCO-, o R7CON(R8)- en los cuales cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC?-4 o R7R8 forman juntos una cadena alquilenoC3-6. 20 De manera alternativa, Ar y Ar2 pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, como se define anteriormente, sustituidos opcionalmente por un grupo alquilo C?-2 o un grupo R7R8N; en el cual R7 y R8 son como se define anteriormente.
En los anillos Ar y Ar2 los sustituyentes colocados ortho uno a otro pueden estar encadenados para formar un anillo de 5 o 6 miembros. Se apreciará que para utilizarse en medicina las sales de fórmula (I) • deben ser fisiológicamente aceptables. Las sales fisiológicamente aceptables adecuadas serán evidentes para los expertos en la técnica e incluyen por ejemplo sales acidas de adición formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y ácidos orgánicos por ejemplo ácido succínico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, A benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. Otras sales no ío aceptables fisiológicamente, por ejemplo, oxalatos, se pueden utilizar, por ejemplo en el aislamiento de compuestos de fórmula (I) y están incluidos dentro del alcance de la invención. También están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos e hidratos de compuestos de fórmula (I). Ciertos compuestos de fórmula (I) pueden formar sales acidas de 15 adición con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las formas estoiquiométricas y no estoiquiométricas posibles. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de isómeros cis- y trans- con respecto a la configuración en el anillo ciciohexilo. Cuando A 20 representa un grupo (c) los compuestos también pueden existir como isómeros geométricos alrededor del enlace doble. La presente ¡nvención incluye dentro de su alcance todos esos isómeros, incluyendo mezclas. Preferiblemente los compuestos de la invención están en la configuración trans con respecto al anillo ciciohexilo. Para compuestos de fórmula (I) en donde A representa un grupo (c), se prefiere la geometría trans del enlace doble. En compuestos de fórmula (I) se prefiere que R1 represente un sustituyente seleccionado de: un átomo de halógeno, un grupo metilo, ciano, acetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi o trifluorometoxi. De manera alternativa, se prefiere que R1 represente un grupo Ar3Z, en donde Z es un enlace y Ar3 es un anillo heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente por un grupo metilo, que contiene al menos un átomo N ^ y uno de O. Preferiblemente q es 1. R2 es preferiblemente un átomo de ío hidrógeno. Cuando el grupo A es un grupo de fórmula (a), los ejemplos preferidos de Ar incluyen fenilo, indolilo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidilo, cinnolinilo, quinolinilo, benzo[b]furanilo o pirrolopiridilo opcionalmente sustituidos. Cuando el grupo A es un grupo de fórmula (b), los ejemplos 15 preferidos de Ar incluyen fenilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo o oxadiazolilo opcionalmente sustituidos. • Cuando el grupo A es un grupo de fórmula (c), los ejemplos preferidos de Ar incluyen fenilo opcionalmente sustituido. También se prefiere que los anillos Ar, Ar1, o Ar2 estén cada uno independientemente opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de: un átomo de hidrógeno o halógeno, un grupo ciano, metoxi, trifluorometilo, metilenedioxi, acetilo, acetilamino, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilamino o metilaminocarbonilo.
Ciertos sistemas de anillo heteroaromático sustituido que se incluyen en compuestos de fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautoméricas, incluyendo mezclas. Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen 5 aquellos que se ilustran específicamente y que se mencionan enseguida: frans-3-(2-(1-(4-(4-Quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina; fra/7S-(£)-3-(2-(1-(4-(3-(3- ^ Metilsulfonil)fenilpropeno¡l)amino)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3- 10 benzazepina; íra/7s-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-3-(2-(1-(4-(2-lndolil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina; 15 fra 7s-3-(2-(1-(4-(3-(3-P¡ridil)fenil)carboxamido)ciclohexil)etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; • frans-3-(2-(1-(4-Fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- - 3-benzazepina; íraA7s-3-(2-(1-(4-(3-lndolil)acetamido)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5- 20 tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-3-(2-(1-(4-(4-Quinolinil)acetamido)ciclohexil)-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡i)-6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-6-Metoxi-3-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-6-Metoxi-3-(2-(1-(4-(3-pirroIo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-(E;-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íraps-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡na; frans-(E)-7-C¡ano-3-(2-(1 -(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 /-/-benzazepina; frans-(E)-7-C¡ano-3-(2-(1 -(4-(3-(3 acetilamino)fenilpropenoil)amino)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-( 1 -(4-(6-(3 ,4-d ih id ro-3-oxo)-2H-benzoxazinil)ca rboxamido)-ciclohexil)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 /-/-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(6-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3 benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro-4- acetilamino)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil) etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3- benzazepina; íraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1 ,2-dihidro-2- 5 oxo)quinolinil)propenoil)amino)-ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3- benzazepina; f?ans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(5-(8- fluoro)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepína; A írans-7-Acetil-3-(2-(1 -(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)- 10 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina írans-3-(2-(1 -(4-(5-(2-Metil)quinolin¡l)carboxamido)cyclohexil)etil)-7- metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazep¡na; frans-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4- oxadiazolil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3- 15 benzazepina; /rans-7-(5-(3- etil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3- b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡na; írans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenil propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; 20 ans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenil propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-(E)-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenil propenoil)amino)ciclohaxil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(4-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2,5-difluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(2-naftilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; /rans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; f?ans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluoro )fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íra/7S-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-3-benzazep¡na; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropanoil)amino)c¡clohex¡l)etil)-2,3,4, 5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-fluoro)fenílpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-3-benzazepina; íraps-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(8-(1 ,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxamido)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-naftil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; fra/7S-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-matoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3- metoxi)fen¡lpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5,-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4- • metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; 5 írans-(?)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2- acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4- acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; /raps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2- 10 ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazep¡na; í aps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3- ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metil)isoxazolil)benzoil)amino)- ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; 15 fraps-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(7-(1 ,2-dihidro-2- oxo)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/7-benzazepina; írans-(Z)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)- 2,3,4, 5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2- 20 pirid¡l)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(1 -(4- fluoro)naftil)propenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(6 benzodioxan¡l)propeno¡l)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3 benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5- • fluoro)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepina; 5 írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(1 - metil)benzimidazolil)propenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(7- benzofuranil)propenoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; 10 írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(5-(3- metil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-dihidro-2- oxo)indol¡l)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(2-benzofuranilacetamido)ciclohexil)et¡l)- 15 2,3,4, 5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2- metil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1fy-3-benzazepina; íraA7S-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5- benzimidazolil)propenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- 20 benzazepina; íraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohex¡l)etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,3-metilenedioxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íra/7s-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(1 -(2-oxo)pirrolidinil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-indol¡lacetamido)c¡clohex¡l)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-bromo)tiofenil)propenoil)amino)ciclohexíl)etil)-2,3,4,5-tetrahidro1 /-/-3-benzazepina; tra A7s-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-piridíl)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(5-pirimid¡nil)benzo¡l)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; /rans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(4-cianofen¡l)benzo¡l)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-etil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; íraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-( 1 -(4-(3-(3-furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-quinolinil)propeno¡l)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡na; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pirimidinil)propenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2,4-difluoro)fenilacetam¡do)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraA7s-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(1-naftil)acetamido)c¡clohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-7-Acetil-3-(2-(1 -(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; frans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-7-Aceti-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amíno)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahídro-1/-/-3-benzazep¡na; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(6-(2-amino)benzotiazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(6-(2-metil)benzotiazolil)acetamido)c¡clohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina íraps-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(6-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-7-C¡ano-3-(2-(1 -(4-(5-(2,3-dih¡dro-2-oxo)indolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(4-metilaminocarbonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina; f?ans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(5-(2-amino)benzoxazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(7-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1 -(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1 -(4-(3-(8-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)amino)ciclohex¡l)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; fraA7S-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(1-pirazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 lí-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-tiofenil)acetam¡do)ciclohexil)etil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-(5-metil)-1 ,3,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-naftil)propeno¡l)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; f?ans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenil)acetamido)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; fra/7s-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(4-acetamido)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; fraps-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzotiazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-7-Acetil-3-(2-(1 -(4-(8-(1 ,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íraps-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-acetil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(5-(3-metil)-1 ,2,4-oxad¡azolil)benzoil)amino)-ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metil)benzimidazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-quinoxalinil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2-acetil)furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(2-amino)benzoxazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; íraps-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihidro-2-oxo)-2H-benzoxazinil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazep¡na; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-fluoro-5-acetamido)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(2-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-tienil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; /rans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-3-benzazepina; fra/?s-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(8-(1 ,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; /rans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-fluoro )fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íraA?s-(E)-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-acetamido-2-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 H-3-benzazepina; f?aA7s-(E)-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-(Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(2,4-difluoro)fenilacetamido)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(2-naftil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-dihidro-3-oxo)-2/-/-benzoxazinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íraps-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazol¡l)-3-(2-(1-(4-(2-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-3-(2-(1 -(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamide)ciclohexil)etil)-7-metanesulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; fraps-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(2-indolil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(2-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-tienil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina; íraA7S-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; fraps-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-pirrolo[2,3-b]p¡ridil)carboxamido)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(8-(1 ,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxamido)c¡clohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íraA?s-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-fluoro)fenilpropennoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(2-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; fra 7S-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamide)ciclohexil)etil)-7-metanesulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tTtrahidro-1 -/-3-benzazepina; frans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-Metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 -/-3-benzazep¡na; íra/7s-3-(2-(1 -(4-(3-trifluorometilbenzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-3-(2-(1 -(4-(5-(8-Cloro-2 metil)quinolinil)carboxamide)ciclohexil)etil)-7-metanesulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; í?ans-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1 -(4-(2-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3(2-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-(E)-7-(2-(5-Metil)oxazoil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡na; írans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; frans-(E)-7-(2-Pirimidil)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-(1 -Pirrolidinilcarbonil)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-7-(1-Pirrolidinilcarbonil)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-(E)-7-(5-Pirimidil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-(5-Pirimidinil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; fraps-7-(5-Pirimidinil)-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)qu¡nolinil)carboxamido)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; írans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina; raps-(Ej-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; frans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; fraps-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluoro-2-met¡l)quinolinil)carboxamido)c¡clohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluoro-2-metíl)qu¡nolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonilox¡-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-Metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; Estos compuestos pueden estar en forma de su base libre o sales de los mismos aceptables fisiológicamente, particularmente las sales de monoclorhidrato o monomesilato. La presente invención también provee un procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) cuyo procedimiento comprende: (a) Hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): Fórmula (II) En la cual R1, R2 y q son como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (lll): A-COX • Fórmula (lll) En la cual A es como se define anteriormente en la presente y X es un átomo de halógeno o el residuo de un éster activado; (b) para preparar un compuesto de fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto A-Br, o A-l, o A-OSO2CF3 en presencia de monóxido de carbono y un catalizador tal como bromuro de trans- 10 b/'s-trifenilfosfinapaladio (II); (c) para preparar un compuesto de fórmula (I) en el cual R1 es Ar3-Z y Z es un enlace, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (IV): Fórmula (IV) En la cual R2 y A son como se define anteriormente en la presente y un R1a representa un grupo W en el cual W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, o W es un grupo M seleccionado de un derivado de boro, por ejemplo una función de ácido borónico B(OH)2 o una función metal tal como trialquilestanilo, por ejemplo SnBu3, halognuro de zinc o halogenuro de magnesio, y cuando q es 2 el otro R1a es R1; con un compuesto Ar3-W1 en el cual W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M o W1 es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi; (d) para preparar un compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es Ar3-Z y Z es O u S, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V): Fórmula (V) En la cual R2 y A son como se define anteriormente en la presente y un R1b representa un grupo ZH y cuando q es 2 el otro R1b representa R1; con un reactivo que sirve para introducir el grupo Ar3; (e) para preparar un compuesto de fórmula (I) en donde Y es un enlace, reacción de un compuesto de fórmula (VI): Fórmula (VI) En la cual R1, R2, Ar1, W y q son como se define anteriormente en la presente, con un compuesto Ai^-W1, en el cual W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M, o W1 es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi. (f) interconversión de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto diferente de fórmula (I), por ejemplo, (i) alquilación de un compuesto (I) en el cual R2 representa hidrógeno, (ii) conversión de un R1 de alcoxi (por ejemplo metoxi) a hidroxi, o (iii) conversión de R1 de hidroxi a sulfoniloxi, por ejemplo alquilsulfoniloxi o trifluorometanesulfoniloxi; (iv) conversión de un compuesto en el cual Y representa S a un compuesto en el cual Y es S02 o (v) conversión de Y de CO a CH2; (g) separación de isómeros cis- y trans- de compuestos de fórmula (I) mediante métodos convencionales, por ejemplo cromatografía o cristalización; y opcionalmente enseguida formar una sal de fórmula (I). El procedimiento (a) se puede efectuar utilizando métodos convencionales para la formación de un enlace amida. Cuando X es el residuo de un éster activado este se puede formar con por ejemplo una carbodiimida tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente tal como diclorometano. La reacción de un compuesto de fórmula (IV) con Ar3-W1, de acuerdo con el procedimiento (c) o un compuesto de fórmula (VI) con Ai^-W1 de acuerdo con el procedimiento (e) se puede efectuar en presencia de un metal de transición por ejemplo catalizador de paladio tal como dicloruro de bis-trifenilfosfinapaladio o tefra/c/s-trifenilfosfinapaladío (0). Cuando M representa una función de ácido borónico tal como B(OH)2 la reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones básicas, por ejemplo utilizando carbonato de sodio acuoso en un solvente adecuado tal como dioxano. Cuando M es trialquilestanilo la reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte, tal como xileno o dioxano opcionalmente en presencia de LiCI. Cuando M es un halogenuro de zinc o de magnesio la reacción se puede efectuar en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano. El sustituyente W es preferiblemente un átomo de halógeno tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi tal como trifluorometilsulfoniloxi; y W1 es preferiblemente un grupo M, tal como trialquilestanilo o B(OH)2. En el procedimiento (d) el reactivo que sirve para introducir el grupo Ar3 es preferiblemente un compuesto de fórmula Ar3-Hal, en la cual Hal es un átomo de halógeno. La reacción se puede efectuar en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente tal como dimetilformamida. Las reacciones de interconversión de acuerdo con el procedimiento (f) se pueden efectuar utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar mediante conversión de un compuesto de fórmula (Vil) en la cual R1 y q son como se define anteriormente en la presente, Fórmula (Vil) En una cetona correspondiente, seguido por aminación reductiva. Esto se puede efectuar mediante métodos bien conocidos en la técnica para (i) conversión de un cetal a una cetona en presencia de un ácido acuoso; seguido por (ii) aminación reductiva de la cetona con R2NH2 o acetato de amonio en presencia de un agente reductor. Los agentes reductores adecuados para utilizarse incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro bajo condiciones acidas, o hidrogenación catalítica. La reacción se puede efectuar de manera conveniente en un solvente tal como metanol, etanol o dicloroetano. Un compuesto de fórmula (Vil) se puede preparar en sí haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII): Fórmula (VIII) En la cual R1 y q son como se define anteriormente en la presente; Con un compuesto de fórmula (IX): Fórmula (IX) En presencia de un agente reductor. Los agentes reductores adecuados para utilizarse incluyen borohidruro de sodio, cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro bajo condiciones acidas, o hidrogenación catalítica. La reacción se puede efectuar de manera conveniente en un solvente tal como metanol, etanol o dicloroetano. Los isómeros individuales cis- y trans- de un compuesto de fórmula (II) se pueden preparar partiendo de ácido cis- o fraps-4-amino- ciclohexaneacético (T.P. Johnson, et al., J. Med. Chem., 1997, (20), 279-290) seguido por intercambio de grupo funcional y/o protección utilizando métodos bien conocidos en la técnica, para dar los isómeros individuales c/'s-o trans- de un compuesto de fórmula (X): • En la cual R2 es como se define anteriormente en la presente, y P 15 es un grupo protector, por ejemplo trifluoroacetilo o ferf-butoxicarbonilo. La reacción subsecuente de un compuesto de fórmula (X) con un compuesto de • fórmula (VIII) en presencia de un agente reductor como se describe anteriormente seguido por desprotección utilizando metodología estándar da los isómeros individuales de un compuesto de fórmula (II) en la cual R2 es como se 20 define anteriormente en la presente. Los compuestos de fórmula (lll) son conocidos o se pueden preparar utilizando procedimientos estándar.
Los compuestos de fórmula (IV), (V) o (VI) se pueden preparar mediante procedimientos análogos a (a), (b), (c) y (d) descritos anteriormente. Los compuestos Ai^W1, Ar3W1 y Ar3Hal están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante métodos estándar. Los compuestos de fórmula (VIII), en donde por ejemplo R1 es un grupo halógeno, metoxi, acetilo, ciano, ácido carboxílico o carboxamida se conocen en la literatura o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de fórmula (IX) se conocen igualmente en la literatura. La conversión de un compuesto de fórmula (VIII) en donde R1 es un grupo ciano o acetilo a un compuesto de fórmula (VIII) en donde R1 es un grupo Ar3Z, en donde Ar es un oxadiazol o un anillo isoxazol y Z es un enlace, se puede llevar a cabo mediante (i) conversión a un compuesto de fórmula (XI), en donde R1 y q son como se define anteriormente en la presente, utilizando métodos estándar; (¡i) conversión de R1 de ciano a oxadiazolilo utilizando métodos conocidos, o conversión de acetilo a ¡soxazolilo utilizando métodos conocidos; (i¡¡) desprotección de un compuesto de fórmula (XI) a un compuesto de fórmula (VIII) utilizando métodos conocidos.
Fórmula (XI) Se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) exhiben afinidad por receptores de dopamina, en particular el receptor D3 y se espera que sean útiles en el tratamiento de estados de enfermedad que requieren modulación de dichos receptores, tales como condiciones psicóticas. También se ha descubierto que los compuestos de fórmula (I) tienen afinidad más grande por receptores de dopamina D3 que por los receptores D2. Se cree en general que el 5 efecto terapéutico de agentes antipsicóticos disponibles actualmente (neurolépticos) se ejerce por medio de bloqueo de receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de efectos secundarios extrapiramidales indeseables (eps) asociados con muchos agentes ^ neurolépticos. Sin desear estar limitados por la teoría, se ha sugerido que el bloqueo del receptor de dopamina D3 recién caracterizado puede dar surgimiento a actividad antipsicótica benéfica sin eps significantes, (consultar, por ejemplo, Sokoloff et al, Nature, 1990; 347: 146-151 ; y Schwartz et al, Clinical Neuropharmacology, Vol. 16, No. 4, 295-314, 1993). Los compuestos preferidos de la presente ¡nvención son por lo tanto aquellos que tienen la más alta afinidad por receptores de dopamina D3 que de dopamina D2 (dicha afinidad se puede medir utilizando metodología estándar, por ejemplo utilizando receptores de • dopamina clonados). Dichos compuestos se pueden utilizar de manera ventajosa como moduladores selectivos de receptores D3. Los compuestos de fórmula (I) son de uso potencial como agentes antipsicóticos por ejemplo en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresión psicótica, manía, paranoia y trastornos delucionales. Además, podrían tener utilidad como terapia adjunta en Enfermedad de Parkinson, particularmente con compuestos tales como L-DOPA y posiblemente agonistas dopaminérgicos, para reducir los efectos secundarios que se experimentan con esos tratamientos durante el uso a largo plazo (por ejemplo, consultar Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242). A partir de la localización de los receptores D3, también se podría contemplar que los compuestos podrían tener utilidad también para el tratamiento de abuso de substancias en donde se ha sugerido que están involucrados los receptores D3 (consultar, por ejemplo, Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252). Ejemplos de dichos abusos de substancias incluyen abuso de alcohol, cocaína y nicotina. Otras condiciones que se pueden tratar mediante los compuestos incluyen trastornos discinéticos, tales como enfermedad de Parkinson, parkinsonismo y discinesias tardías inducidos por neuroléptico; depresión; ansiedad; deterioro cognitivo incluyendo trastornos de memoria tales como enfermedad de Alzheimer, trastornos de alimentación, disfunción sexual, trastornos de sueño, emesis, trastornos de movimiento, trastornos obsesivo-compulsivos, amnesia, agresión, autismo, vértigo, demencia, trastornos del ritmo circadiano y trastornos de movilidad gástrica, por ejemplo IBS. En un aspecto adicional la presente invención provee por lo tanto un método para el tratamiento de condiciones que requieren modulación de receptores de dopamina D3, por ejemplo psicosis tal como esquizofrenia, el cual comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo, una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable fisiológicamente.
La invención también provee el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo aceptable fisiológicamente en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones que requieren modulación de receptores de dopamina D3 , por ejemplo psicosis tal como esquizofrenia. 5 Un uso preferido para antagonistas D3 de acuerdo con la presente invención es en el tratamiento de psicosis tal como esquizofrenia. Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención se administran normalmente como una composición farmacéutica estándar. La ^ presente ¡nvención provee por lo tanto en un aspecto adicional composiciones farmacéuticas que comprenden un nuevo compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador fisiológicamente aceptable. Los compuestos de fórmula (I) pueden administrarse mediante cualquier método conveniente, por ejemplo mediante administración oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica y las composiciones 15 farmacéuticas se adaptan de acuerdo con ellos. Los compuestos de fórmula (I) y sus sales fisiológicamente • aceptables que son activas cuando se dan oralmente se pueden formular como líquidos o sólidos, por ejemplo jarabes, suspensiones o emulsiones, tabletas, cápsulas y pildoras. 20 Una formulación líquida consistirá en general de una suspensión o solución del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un portador(es) líquido adecuado por ejemplo un solvente acuoso tal como agua, etanol o glicerina, o un solvente no acuoso, tal como polietilénglicol o un aceite. La formulación también puede contener un agente suspendedor, conservador, agente de sabor o de color. Una composición en forma de tableta se puede preparar utilizando cualquier portador(es) farmacéutico adecuado que se utiliza de manera rutinaria para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de dichos portadores incluyen estearato de magnesio, almidón, lactosa, sucrosa y celulosa. Una composición en forma de una cápsula se puede preparar utilizando procedimientos de encapsulación rutinarios. Por ejemplo, se pueden preparar pellas que contienen el ingrediente activo utilizando portadores estándar y después llenarlos en una cápsula de gelatina dura; de manera alternativa, se puede preparar una dispersión o suspensión utilizando cualquier portador(es) farmacéutico adecuado, por ejemplo gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites y la dispersión o suspensión llenarse entonces en una cápsula de gelatina blanda. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión del compuesto o sal fisiológicamente aceptable en un portador acuoso estéril o aceite aceptable de manera parenteral, por ejemplo polietilenglicol, polivinil pirrolidona, lecitina, aceite de araquis, o aceite de sésamo. De manera alternativa, la solución puede ser liofilizada y después reconstituida con un solvente adecuado justo antes de la administración. Las composiciones para administración nasal se pueden formular de manera conveniente como aerosoles, gotas, geles y polvos. Las formulaciones en aerosol comprenden típicamente una solución o suspensión fina de la substancia activa en un solvente acuoso o no acuoso fisiológicamente aceptable y se presentan normalmente en cantidades de una sola o múltiples dosis en forma estéril en un contenedor sellado, que puede tomar la forma de un • cartucho o repuesto para utilizarse con un dispositivo atomizador. De manera alternativa el contenedor sellado puede ser un dosificador unitario tal como un inhalador nasal de una sola dosis o un dosificador en aerosol equipado con una válvula de dosificación que está diseñada para desecharse una vez que se ha agotado el contenido del contenedor. En donde la forma de dosificación ^ comprende un dosificador en aerosol, contendrá un propelente que puede ser un gas comprimido tal como aire comprimido o un propelente orgánico tal como fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosificación en aerosol también pueden tomar la forma de una bomba atomizador. Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen tabletas, pildoras y pastillas, en las cuales el ingrediente 15 activo se formula con un portador tal como azúcar y acacia, tragacanto, o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal están de manera conveniente en forma de supositorios que contienen una base para supositorio convencional tal como manteca de cacao. 20 Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen ungüentos, geles y parches. Preferiblemente la composición está en forma de dosis unitaria tal como tableta, cápsula o ampolleta.
Cada unidad de dosis para administración oral contiene preferiblemente de 1 a 250 mg (y para administración parenteral contiene preferiblemente de 0.1 a 25 mg) de un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo fisiológicamente aceptable calculado como la base libre. Los compuestos fisiológicamente aceptables de la ¡nvención se administrarán normalmente en un régimen de dosificación diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral de entre 1 mg y 500 mg, preferiblemente entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo entre 10 y 250 mg o una dosis intravenosa, subcutánea, o intramuscular de entre 0.1 mg y 100 mg, preferiblemente entre 0.1 mg y 50 mg, por ejemplo entre 1 y 25 mg del compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo fisiológicamente aceptable calculado como la base libre, administrando el compuesto de 1 a 4 veces al día.
De manera adecuada los compuestos se administrarán durante un período de terapia continua, por ejemplo durante una semana o más.
Métodos de pruebas biológicas. La habilidad de los compuestos para enlazarse de manera selectiva a receptores de dopamina D3 humanos se puede demostrar midiendo su enlace a receptores clonados. Las constantes de inhibición (K¡) de los compuestos de prueba por desplazamiento de [125] iodosulfuro que se enlaza a receptores de dopamina D3 de humano expresados en células de CHO se determinan de la siguiente manera. Se mostró que las líneas celulares están libres de contaminantes bacterianos, fúngicos y micoplásmicos, y se almacenó material de abastecimiento de cada una congelado en nitrógeno líquido. Se cultivaron los cultivos como monocapas o en suspensión en medio de cultivo celular estándar. Las células se recuperaron rascando (de las monocapas) o mediante centrifugación (de los cultivos en suspensión) y se lavaron dos o tres veces mediante suspensión en solución salina regulada con fosfatos seguido por recolección mediante centrifugación. Las pellas de células se almacenaron congeladas a -40°C. Las membranas celulares crudas se prepararon mediante homogeneización seguida por centrifugación a alta velocidad, y la caracterización de receptores clonados se logró mediante enlace de radioligando.
Preparación de membranas celulares de CHO Las pellas de células se deshielaron suavemente a temperatura ambiente, y se resuspendieron en 20 volúmenes de 50 mM de sales de Tris frías como hielo (pH 7.4 @ 37°C), 20mM EDTA, 0.2 M sucrosa. La suspensión se homogeneizó utilizando un Ultra-Turrax a máxima velocidad durante 15 segundos. El homogenado se centrifugó a 18,000 r.p.m durante 20 minutos a 4°C en una centrífuga Sorvall RC5C. La pella de membrana se resuspendió en 50 mM de sales de Tris (pH 7.4 @ 37°C) utilizando un Ultra-Turrax, y se recentrifugó a 18,000 r.p.m durante 15 minutos a 4°C en un Sorvall RC5C. Las membranas se lavaron dos veces más con 50 mM de sales de Tris frías como hielo (pH 7.4 @ 37°C). La pella final se resuspendió en 50 mM de sales de Tris (pH 7.4 @ 37°C), y el contenido de proteína se determinó utilizando albúmina de suero bovino como un estándar (Bradford, M. M. (1976) Anal. Biochem. 72, 248-254).
Experimentos de enlace sobre receptores de dopamina clonados. Se incubaron membranas celulares crudas con 0.1 nM [125] ¡odosulfuro (-2000 Ci/mmoles; Amersham, U. K.), y el compuesto de prueba en un regulador de pH que contiene 50 mM de sales de Tris (pH 7.4 @ 37° C), 120 mM NaCI, 5 mM KCl, 2 mM CaCI2, 1 mM MgCI2, 0.1 % (p/v) albúmina de suero bovino, en un volumen total de 1 ml durante 15 minutos a 37°C. Siguiendo a la incubación, las muestras se filtraron utilizando un cosechador Brandel Cell Harvester, y se lavaron tres veces con 50 mM de sales de Tris (pH 7.4 @ 37° C) frías como hielo, 120 mM NaCI, 5 mM KCl, 2mM CaCI2, 1 mM MgCI2. La radioactividad sobre los filtros se midió utilizando un contador gamma Cobra (Canberra Packard). El enlace no específico se definió como el enlace de radioligando que permanece después de la incubación en presencia de 100 µM de iodosulfuro. Para curvas de competición, se utilizaron 14 concentraciones (diluciones de medio log) de fármaco frío de competición. Las curvas de competición se analizaron simultáneamente siempre que fue posible utilizando procedimientos de ajuste por mínimos cuadrados no lineales, capaces de ajustar uno, dos o tres modelos de sitio. Los compuestos de los ejemplos probados de acuerdo con este método tuvieron valores pKi en la escala de 7.0 - 9.0 en el receptor de dopamina D3 humano clonado.
Actividad funcional de receptores de dopamina clonados. La actividad funcional de compuestos en los receptores D2 humano • y D3 humano (es decir, agonismo o antagonismo) se puede determinar utilizando un Microfisiómetro Citodetector (Cytosensor Microphysiometer) (McConnell HM et al, Science 1992, 257 1906-1912). En experimentos de Microfisiómetro, se sembraron células (hD2_CHO o hD3_CHO) en insertos de 12mm de Transwell (Costar) a 300,000 células/taza en medio que contiene suero de becerro fetal (FCS). Las células se incubaron durante 6 h a 37°C en 5% C02, antes de cambiar a medio libre de FCS. Después de 16-18 horas adicionales, las tazas se cargaron en las cámaras del detector del Microfisiómetro Citodetector (Molecular Devices) y las cámaras se perfusionaron con medio operativo Eagles modificado (de Dulbecco libre de bicarbonato que contiene 2mM glutamina y 44 mM NaCI) a una velocidad de flujo de 100 ul/min. Cada ciclo de bombeo duró 90s. La bomba estuvo encendida durante los primeros 60s y la proporción de acidificación se determinó entre 68 y 88s, utilizando el programa Citosoft. Los compuestos de prueba se diluyeron en medio operativo. En experimentos para determinar la actividad agonista, se expusieron células (4.5 min. para hD2, 7.5 min. para hD3) a concentraciones incrementadas de agonistas putativos a intervalos de media hora. Se utilizaron siete concentraciones del agonista putativo. Se determinó el punto máximo de proporción de acidificación a cada concentración de agonista putativo y se ajustaron las curvas de concentración-respuesta utilizando Robofit [Tilford, N.S., Bowen, W.P. & Baxter, G.S. Br. J. Pharmacol. (1995) en prensa]. En experimentos para determinar la potencia agonista, las células se trataron a intervalos de 30 minutos con cinco pulsos de una concentración sub-máxima de quinpirola (100 nM para células hD2, 30 nM para células hD3), antes de exposición a la concentración más baja de antagonista putativo. Al final del siguiente intervalo de 30 minutos, las células se pulsaron nuevamente con quinpirola (en presencia continua del antagonista) antes de exposición a la siguiente concentración más alta de antagonista. En total, se utilizaron cinco concentraciones de antagonista en cada experimento. Se determinó el punto máximo de proporción de acidificación a cada concentración de agonista y se ajustaron las curvas de concentración - inhibición utilizando Robofit. Se mostró que los compuestos de los ejemplos probados de acuerdo con este método son antagonistas con valores pKb en la escala de 7.0 -10.0 en el receptor de dopamina D3 humano clonado.
Formulaciones farmacéuticas. Las siguientes representan formulaciones farmacéuticas típicas de acuerdo con la presente invención, las cuales se pueden preparar utilizando métodos estándar.
Infusión IV Compuesto de fórmula (I) 1 -40 mg regulador de pH a pH ca 7 solvente/agente de formación de complejo a 100 ml Invección de bolo Compuesto de fórmula (1) 1 -40 mg regulador de pH a pH ca 7 Co-solvente a 5 ml Regulador de pH: los reguladores de pH adecuados incluyen citrato, fosfato, hidróxido de sodio/ácido clorhídrico. Solvente: típicamente agua pero también incluyen ciclodextrinas (1-100 mg) y co-solventes tales como propilenglicol, polietilenglicol y alcohol.
Tableta: Compuesto 1- 40 mg Diluyente/llenador* 50 - 250 mg Aglutinante 5 - 25 mg Desintegrante* 5 - 50 mg Lubricante 0- 5 mg Ciclodextrina 1- 100 mg *también puede incluir ciclodextrinas.
Diluyente: por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, almidón. Aglutinante: por ejemplo polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa.
Desintegrante: por ejemplo glicolato de almidón de sodio, crospovidona. Lubricante: por ejemplo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio.
Suspensión oral. Compuesto: 1-40 mg Agente suspendedor: 0.1 -10 mg Diluyente: 20 - 60 mg Conservador: 0.01 - 1.0 mg Regulador de pH: a pH ca 5 - 8 Co-solvente: 0 - 40 mg Sabor: 0.01- 1.0 mg Colorante: 0.001- 0.1 mg Agente suspendedor: por ejemplo goma de xantán, celulosa microcristalína. Diluyente: por ejemplo, solución de sorbitol, típicamente agua. Conservador: por ejemplo benzoato sódico. Regulador de pH: por ejemplo citrato. Co-solvente: por ejemplo alcohol, propilenglicol, polietilenglicol, ciclodextrina. La invención se ilustra de manera adicional mediante los siguientes ejemplos no limitantes: DESCRIPCIÓN 1 2,3,4,5-Tetrahidro-1H-3-benzazepina 1 ,2-Fenilenediacetonitrílo (7.5 g, 48 mmoles) disuelto en etanol • (150ml) se añadió a Níquel de Raney (2 g) el cual ha sido lavado previamente con etanol (3 x 20 ml). La mezcla se hidrogenó entonces a 50°C a presión de 3.52 kg/cm2 con agitación durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de diatomita y se lavó completamente con etanol (100 ml). El filtrado se evaporó in ^ vacuo para dar un aceite café el cual se sometió a cromatografía sobre gel de ío sílice (100 g), eluyendo con metanol al 2-10% en CH2CI2 para dar el compuesto del encabezado como un aceite café. (2.45 g, 35%). Espectro de masa (API+) Encontrado: 148 (MH+). C?oH13N requiere 147. DESCRIPCIÓN 2 15 fraA7s-3-(2-(1-(4-(N-terf-Butoxicarbonil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina Triacetoxiborohidruro sódico (4.3 g, 20.4 mmoles) se añadió a una mezcla de 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (2.0 g, 13.6 mmoles), y trans-2- (1-(4-(N-ferí-butoxicarbonil)amino)ciclohexil)acetaldehido en 1 ,2-diclorohetano 20 (200 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (100 ml) y se lavó con K2 C03 (200 ml) acuoso saturado, seguido por solución salina (100 ml). La capa orgánica se separó y se secó sobre Na SO , después se evaporó in vacuo para dar un sólido blanquecino el cual se sometió a cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo para dar el compuesto del encabezado como un sólido blanquecino (3.13 g, 62%). Espectro de masa (API+): Encontrado 373. C23H36N202 requiere 372. El siguiente compuesto se preparó en una manera similar a la descripción 2. (a) frans-3-(2-(1-(4-?/-fe/t-Butoxicarbonil)amino)ciclohexipetil-6-metoxi- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Espectro de masa (API+): Encontrado 403 (MH+). C24H38N203 requiere 402. b) frans-3-(2-(1 -(4-? -ferf-But¡loxicarbon¡l)amino)ciclohexil)etil)-7-ciano- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Espectro de masa (API+) Encontrado 398 (MH+). C24H35N302 requiere 397. 1H RMN (CDCI3) d: 0.97 - 1.13 (4H, m), 1.22 (1 H, m), 1.36 - 1.47 (11 H, m), 1.71-1.79 (2H, m), 1.95 - 2.04 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.61 (4H, m), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.37 (1 H, m), 4.35 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 5Hz), 7.36 (1 H, s), 7.52 (1 H, d, J = 5 Hz).
DESCRIPCIÓN 3 fra/7s-3-(2-í1 -f4-Amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una mezcla de trans-2-(2-(? -(?-(N-tert- • butoxcarbonil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (3.1 g, 8.3 mmoles) y ácido trifluoroacetico (5 ml) en CH2CI2 (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó entonces con CH2CI2 (100 ml) y se lavó con K2C03 acuoso saturado (2 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se evaporó in ^ vacuo para dar el compuesto del encabezado como un aceite café (2.14 g, 95%). ío Espectro de masa (API+) Encontrado 273 (MH+). C18H28N2 requiere 272. El siguiente compuesto se preparó en una manera similar a la descripción 3. (a) frans-3-(2-(1 -(4-Amino)c¡clohexil)etil)-6-metox¡-2.3,4,5-tetrahidro-1 H-3- benzazepina • Espectro de masa (API+) Encontrado 303 (MH+). C?9H30N2O requiere 302. b) fra/?s-3-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-2.3.4.5-tetrahidro-1 H-3- benzazepina Espectro de masa (API+) Encontrado: 298 (MH+). C?9H27N3 requiere 297. 1H RMN (CDCb) d: 0.92 - 1 .18 (6H, m), 1.21 (1 H, m), 1 .41 (2H, m), 1 .75 (2H, m), 1 .85 (2H,m), 2.49 (2H, m), 2.60 (5H, m), 2.95 (4H, m), 7.16 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.36 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J = 5 Hz). • DESCRIPCIÓN 4 Ester metílico de ácido trans-2-C\-(4-(N-tert Butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)acético Una mezcla de sulfato de hidrógeno de ácido trans-(?- 10 amino)ciclohexilacético (T.P. Johnson et al; J. Med Chem., 1977, 20 (2), 279- 290), (27.0 g, 106 mmoles), H2S04 concentrado (3 ml), y metanol (300 ml) se agitó a reflujo durante 5 horas. La solución resultante se filtró y el filtrado se evaporó in vacuo para dar un aceite café (36 g). Una mezcla de este material, trietilamina (36 ml; 26.1 g, 259 mmoles), diclorometano (600 ml) y di-f- 15 butildicarbonato (25.5 g, 1 17 mmoles) se agitó a 20°C durante 18 horas. La solución resultante se dividió entre NaHC03 acuoso saturado (500 ml) y diclorometano (3 x 200 ml), y los extractos combinados se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del encabezado (24.6 g, 86%) como un sólido incoloro. 20 1H RMN (CDCI3) d: 1.08 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.76 (3H, m), 2.00 (2H, m), 2.20 (2H, d, J = 7 Hz), 3.37 (1 H, m), 3.66 (3H, s), 4.39 (1 H, br s).
DESCRIPCIÓN 5 frans-2-(1-(4-(N-tert-Butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)acetalaldehido A una solución agitada de éster metílico de ácido frans-2-(1-(4-(N-ferf-butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)acetico (46.0 g, 170 mmoles) en tolueno seco (920 ml) a -78°C bajo argón se añadió una solución de hidruro de diisobutilaluminio (1 M; 285 ml; 285 mmoles), mediante goteo durante 0.5 horas. La solución resultante se agitó durante 0.3 horas adicionales y se apagó con una mezcla de metanol (28 ml) en tolueno (50 ml) y entonces se vertió en tartrato de potasio sódico acuoso saturado (1.2 L). La mezcla resultante se extrajo con éter (4 x 1 L). Los extractos orgánicos combinados se secaron (?a2S0 ) y evaporaron in vacuo para dar un sólido ceroso el cual se purificó utilizando gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano al 10-50% para dar el compuesto del encabezado (21.77 g, 53%) como un sólido incoloro. 1H RM? (CDCI3) d: 1.12 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.78 (3H, m), 2.00 (2H, m), 2.33 (2H, dd, J = 7, 2Hz), 3.37 (1 H, m), 4.40 (1 H, m), 9.75 (1 H, m).
DESCRIPCIÓN 6 Bromhidrato de 7-Hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina 7-Metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (10 g) en ácido bromhídrico acuoso al 48% (350 ml) se permitió agitar a 100°C durante 4 horas.
La mezcla se enfrió a 20°C y entonces se evaporó a sequedad in vacuo para dar el compuesto del encabezado (14.5 g) como un sólido café. Espectro de masa (APf) Encontrado 164 (MH+). C10H?3NO requiere 163. 1H RMN (DMSO) d: 2.80 - 3.25 (8H, m), 4.42 (2H, br s), 6.50 - 6.70 (2H, m), 6.98 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.86 (1 H, br s).
DESCRIPCIÓN 7 3-(ferf-Butiloxicarbonil)-7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 tf-benzazepina A una solución de bromhidrato de 7-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (14.5 g) en tetrahidrofurano (100 ml) y agua (70 ml), se añadió trietilamina (8 g), seguido por una solución de dicarbonato de di-fert-butilo (14 g) en THF (20 ml). La mezcla resultante se permitió agitar a 20°C durante 16 horas, se dividió entre acetato de etilo (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se lavó con acetato de etilo (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml), se secó (Na2S0 ) y se evaporó a sequedad in vacuo. El aceite resultante se purificó mediante cromatografía de gel de sílice. La elución con acetato de etilo en hexano (10% -30%) dio el compuesto del encabezado (8 g). Espectro de masa (API+) Encontrado: 164 (MH+-Boc). C?5H21N03 requiere 263. 1H RMN (CDCI3) d: 1 .48 (9H, s), 2.75 - 2.87 (4H, m), 3.40 - 3.60 (4H, m), 4.95 (1 H, s), 6.50 - 6.62 (2H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8Hz).
DESCRIPCIÓN 8 3-(ferf-Butiloxicarbonil)-7-trifluorometilsulfoniloxi-2.3.4,5-tetrahidro-1tf-3- benzazepina A una mezcla agitada de 3-(terí-butilox¡carbon¡l)-7-hidroxi-2,3,4,5- tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (7 g) y trietilamina (5.4 ml) en diclorometano seco bajo argón a -20°C, se añadió, mediante goteo, anhídrido trifluorometanesulfónico (5 ml). La mezcla resultante se dejó entibiar lentamente ^^ a temperatura ambiente a 20°C durante 16 horas, después se vertió en ío bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se extrajo con diclorometano (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera (150 ml), se secaron (Na2S04) y se evaporaron in vacuo para dar un aceite ámbar. La cromatografía con gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en hexano (10% - 30%), dio el compuesto del encabezado (7 g) como un aceite ámbar. 15 Espectro de masa (API+): Encontrado 396 (MH+). C16H2oF3N?5S requiere 395. • 1H RMN (CDCI3) d: 1.48 (9H, s), 2.85 - 2.95 (4H, m), 3.5 - 3.65 (4H, m), 7.00 - 7.05 (2H, m), 7.15 - 7.27 (1 H, m).
DESCRIPCIÓN 9 3-(fert-Butiloxicarbonil)-7-ciano-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una mezcla de 3-(ferí-butoxicarbon¡l)-7-trifluorometilsulfonilox¡-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -3-benzazepina (4.78 g, 12.1 mmoles), cianuro de zinc (1 .42 g, 15.6 mmoles) y tefra/c/s-trifenilfosfinapaladio (0) (1 .4 g, 1 .2 mmoles, 10 mol%), en dimetilformamida seca (50 ml) se agitó a 100°C durante 3 horas bajo argón. Después de enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (120 ml) y se filtró. El filtrado se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 ml), después agua (2 x 50 ml), después salmuera (50 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó in vacuo para dar un aceite café, el cual se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice con elución de acetato de etilo en hexano 20 - 100% para dar el compuesto del encabezado (0.765 g, 23%) como un aceite café. Espectro de masa (API+): Encontrado 173 (MH+-Boc). C16H20N2O2 requiere 272. 1H RMN (CDCI3) d; 1.47 (9H, s), 2.93 (4H, m), 3.56 (4H, m), 7.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.42 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 10 7-C¡ano-2,3,4,5-tetrahidro-1A/-3-benzazepina Una mezcla de 3-(terNbutoxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (765 mg, 2.81 mmoles) y ácido trifluoracético (2 ml), en diclorometano (20 ml) se agitó a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad in vacuo y se dividió entre acetato de etilo (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se basificó utilizando carbonato de potasio y se re- extrajo con acetato de etilo (2 x 30 ml). Los extractos orgánicos básicos combinados se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del encabezado como un aceite incoloro (212 mg, 44%). Espectro de masa (API+): Encontrado 173 (MH+). CnH?2N2 requiere 172. 1H RMN (CDCI3) d: 2.04 (1 H, br s), 2.95 (8H, m), 7.18 (1 H, d, J = 8 • 10 Hz), 7.38 (2H, m) DESCRIPCIÓN 11 7-Acetil-frans-3-(2-f1 -(4-?/-te/ -butoxicarbonil)amino ciclohexil)etil-2,3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina 15 Espectro de masa (API+): Encontrado 415 (MH+). C25H38N203 requiere 414. • DESCRIPCIÓN 12 7-Acetil-fra/7S-3-(2-(1 -f4-amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3- 20 benzazepina Espectro de masa (API+) Encontrado 315 (MH+). C20H30N2O requiere 314. 1H RMN (CDCI3) d: 0.80 - 1.30 (5H, m), 1.41 (4H, m), 1.65 - 1.85 (4H, m), 2.48 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.60 (5H, m), 2.97 (4H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8Hz), 7.70 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 13 7-Acetil-3-(terf-butiloxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina A una solución agitada de 3-(íe -butiloxicarbonil)-7-trifluorometilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepina (10 g, 25.3 mmoles) en dimetilformamida anhidra (100 ml) bajo argón a temperatura ambiente, se añadió trietilamina (7.05 ml, 50.6 mmoles), éter butilvinílico (16.4 ml, 126.6 mmoles), 1 ,3-bis(difenilfosfino)propano (0.412 g, 1 mmoles) y acetato de paladio (0.202 g, 0.9 mmoles) de manera secuencial. La mezcla resultante se calentó a 85°C durante 1.5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico acuoso al 4% (150 ml) y la agitación siguió durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se extrajo con diclorometano (3 x 300 ml) y los combinados orgánicos se lavaron con agua (4 x 500 ml), se secaron (Na2SO ) y evaporaron in vacuo para proporcionar una goma café. La cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de elución de 0 - 30% de acetato de etilo - hexano dio el compuesto del encabezado (5.8 g, 79%) como un sólido incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.58 (3H, s), 2.96 (4H, m), 3.57 (4H, m), 7.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.72 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 14 7-Acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina Preparada a partir de 7-acetil-3-(fe -butiloxicarbonil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 /- -3-benzazepína (6.3 g, 21.8 mmoles) utilizando el método de la Descripción 10 para proporcionar un aceite amarillo pálido (4.12 g, 100%). 1H RMN (CDCb) d: 1.89 (1 H, s), 2.58 (3H, s), 2.97 (8H, s), 7.17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.70 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 15 3-(3-Bromofenil)-5-metil-1,2,4-oxadiazol Se añadió terí-butóxido de potasio (7.33 g, 65.4 mmoles) durante 5 minutos a metanol bajo argón enfriado con hielo. Después de 5 minutos adicionales se añadió clorhidrato de hidroxilamina (4.9 g, 70.43 mmoles) en una porción y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió en una porción una solución de 3-bromobenzonitrilo (7.93 g, 43.6 mmoles) en metanol (120 ml) y la mezcla se calentó a reflujo durante 4 horas, se filtró en frío, y el filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se sometió a reflujo en anhídrido acético (60 ml) durante 3 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se vertió en agua de hielo (300 ml). El precipitado se filtró, se lavó con agua, se secó in vacuo y se sometió a cromatografía sobre sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 10% de acetato de etilo - hexano. Las fracciones que contienen el producto deseado se recolectaron y evaporaron in vacuo y el residuo recristalizó a partir de hexano para proporcionar el compuesto del encabezado como cristales incoloros (5.2 g, 50%). Espectro de masa: (API+) Encontrado: 239 (MH+). C9H779BrN20 • requiere 238. 5 1H RMN (CDCI3) d: 2.66 (3H, s), 7.36 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.63 (1 H, m), 8.05 (1 H, m), 8.23 (1 H, m).
DESCRIPCIÓN 16 Acido 3-(5-Metil-1 ,2,4-oxadiaxol-3-il)-benzoico 10 Una mezcla de 3-(3-bromofenil)-5-metil-1 ,2,4-oxadiazol (2.68 g, 11.3 mmoles), tributilamina (3.05 ml, 12.5 mmoles) y trans- dibromobis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.13 g, 0.16 mmoles) en metanol (5 ml) se carboniló a 2.11 kg/cm2 y 100°C durante 18 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se lavó secuencialmente con hidrogencarbonato de sodio saturado (2 x 300 ml), salmuera (100 ml), 0.5 N ácido clorhídrico (200 ml), salmuera (100 ml), entonces se secó (Na2S04) y se evaporó in vacuo para proporcionar un aceite amarillo (2.49 g). Una muestra de 2 g de este aceite se disolvió en metanol acuoso (5:3, 80 ml), se añadió hidróxido de sodio (0.36 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se acidificó con 2N HCl y el precipitado resultante se filtró, se lavó con agua y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del encabezado como un sólido incoloro (0.78 g, 42%). Espectro de masa (API+) Encontrado: 205 (MH+). C10H8N2O3 • requiere 204. 5 ? RMN (CDCI3) d:2.70 (3H, s), 7.71 (1 H, m), 8.14 (1 H, dd, J = 7,1 Hz), 8.23 (1 H, dd, J = 7, 1 Hz), 8.54 (1 H, m), 13.35 (1 H, br s).
DESCRIPCIÓN 17 Acido 3-(1 -P¡razolil)-benzoico • 10 Una mezcla de ácido 3-hidrazinobenzoico (1.52 g, 0.01 mmoles) y malondialdehidobis(dimetilacetal) (2.39 ml; 0.01 mol) en etanol (10 ml) y agua (15 ml) se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución resultante se enfrió y evaporó para proporcionar el producto del encabezado (1.8 g; 96%) como un sólido amarillo. ? RMN (DMSO-de) d: 6.60 (1 H, t, J = 2Hz), 7.65 (1 H, t, J = 8 Hz), • 7.81 (1 H, d, J=1.5 Hz), 7.89 (1 H, dd, J = 8 y 1.5 Hz), 8.12 (1 H, dd, J = 8 y 1.5 Hz), 8.4 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.64 (1 H, d, J = 2Hz). Espectro de masa (API+): Encontrado 189 (MH+). C10H8N2O2 20 requiere 188.
DESCRIPCIÓN 18 3-(te/ -Butoxicarbon¡p-7-(3-(5-metil)-1.2.3.4-tetrah¡dro-1H-3-benzazepina A una suspensión de metóxido de sodio (0.6 g, 11 mmoles) en metanol anhidro (12 ml) bajo argón, se añadió clorhidrato de hidroxilamina (0.76 g, 11 mmoles), seguido por 3-(fe t-butiloxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1.5 g, 5.5 mmoles). La mezcla se agitó bajo reflujo durante 16 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente. El metanol se evaporó in vacuo y el residuo resultante se dividió entre diclorometano (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se lavó con más CH2CI2 (100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron in vacuo para dar un sólido (1.8 g), el cual se mezcló con anhídrido acético (15 ml) y se calentó a 120°C durante 2 horas. El anhídrido acético en exceso se evaporó in vacuo y el residuo aceitoso resultante se dividió entre CH2CL2 (250 ml) y solución de bicarbonato de sodio saturado (250 ml). La capa orgánica se lavó con más solución de bicarbonato (200 ml), se secó, y se evaporó para dar un aceite. La cromatografía mediante gravedad sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en hexano dio el compuesto del encabezado (3.2 g, 73%) como un aceite incoloro. ? RMN (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.65 (3H, s), 2.96 (4H, m), 3.58 (4H, m), 7.22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.80 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 19 7-(3-(5-Metil)-1 ,2,3 ,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepína Una solución de 3-(te f-butoxicarbonil)-7-(3-(5-met¡l)-1 ,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (1.2 g, 3.6 mmoles) en CH2CI2 (15 ml) y ácido trifluoroacético (15 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre éter dietílico (50 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se saturó con carbonato de potasio y entonces se extrajo con CH2CI2 (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron in vacuo para dar el compuesto del encabezado (0.74 g, 88%) como un aceite. Espectro de masa (APf): Encontrado 230 (MH+). C13H15N30 requiere 229. ? RMN (CDCls) d: 1.80 (1 H, br s), 2.65 (3H, s), 2.90 - 3.00 (8H, m), 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.75 - 7.85 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 20 7-(3-(ferf-Butoxicarbonil)-2,31415-tetrahidro-1H-3-benzazepinil)carboxamida A una solución de 3-íerí-butiloxicarbonil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (5.44 g, 20 mmoles) enfriada en baño de hielo, se añadió carbonato de potasio (0.4 g) en agua (1 ml), seguido por adición mediante goteo de peróxido de hidrógeno al 30% p/p (2.4 ml). La mezcla resultante se agitó a °C durante 5 minutos, después se removió el baño de hielo. Después de otros 5 minutos, se añadió agua (100 ml). El precipitado sólido se recolectó mediante filtración y se secó para dar el compuesto del encabezado (4.35 g, 75%) como un sólido incoloro. ? RMN (CDCls) d: 1.48 (9H, s), 2.96 (4H, m), 3.56 (4H, m), 5.60 -6.30 (2H, br d), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.50 - 7.80 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 21 3-(fe/ -Butoxicarbonil)-7-(5-(3-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3.4,5-tetrahidro-1H- 3-benzazepina Una mezcla de 7-(3-ferf-butoxicarbonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /7-3-bezazepinil)carboxamida (4.29 g, 14.8 mmoles) y NN-dimetilacetamida dimetil acetal (6 ml, 41 mmoles) se calentó a 125°C bajo argón. El metanol se removió de la reacción por medio de un condensador de destilación durante 2 horas. La mezcla de reacción se evaporó adicionalmente in vacuo para dar un residuo aceitoso café espeso. A este residuo se añadió, en orden, dioxano (10 ml), 5M hidróxido de sodio (4 ml), clorhidrato de hidroxilamina (1.4 g, 20 mmoles) y ácido acético acuoso al 70% (20 ml). La mezcla combinada se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos y después a 90°C durante 1 hora. La mezcla fue tratada con agua (100 ml) y se extrajo con CH2CI2 (2 x 150 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado (100 ml), se secaron y evaporaron in vacuo para dar un aceite. La cromatografía mediante gravedad sobre gel de sílice dio el compuesto del encabezado (3.9 g, 80 %) como un sólido incoloro. ? RMN (CDCls) d: 1.49 (9H, s), 2.47 (3H, s), 2.98 (4H, m), 3.60 • (4H, m), 7.27 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.80 - 7.90 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 22 7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-2,3,4.5-tetrah¡dro-1A7-3-benzazepina ío Una solución de 3-(feAí-butoxicarbonil)-7-(5-(3-metil)-1 ,2,4- oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (3.8 g, 1 1.6 mmoles) en CH2CI2 (50 ml) y ácido trifluoroacético (12 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre éter dietílico (200 ml) y agua (200 ml). La capa acuosa se saturó con carbonato de potasio y entonces se extrajo con CH2CI2 (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron in vacuo para dar el compuesto del encabezado (2.4 g, 91 %) como un aceite incoloro, Espectro de masa (API+): Encontrado 230 (MH+). C?3H15N30 requiere 229. 20 ? RMN (CDCI3) d: 1 .86 (1 H, br s), 2.47 (3H, s), 3.00 (8H, m), 7.25 (1 H, d, J = 8Hz), 7.80 - 7.90 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 23 frans-3-(2-(1-(4-?/-terf-Butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)etil-7-(3-(5-metil)- 1 ,2,4-oxadiazolil)-2,3.4.5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina • Preparada a partir de 7-(3-(5-metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-2, 3,4,5- tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina en una manera similar a la Descripción 2, en 96% de producción. Espectro de masa (API+): Encontrado 455 (MH+). C26H38N403 ^ requiere 454. ío ? RMN (CDCls) d: 0.90 - 1.10 (4H, m), 1.15 - 1.25 (1 H, m), 1.38 - 1.47 (11 H, m), 1.73 - 1.85 (2H, m), 1.93 - 2.05 (2H, m), 2.40 - 2.55 (2H, m), 2.56 -2.70 (7H, m), 2.90 -3.05 (4H, m), 3.35 (1 H, br s), 4.35 (1 H, br s), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.75-7.85 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 24 frans-3-(2-(1-(4-N-terf-Butioxicarbon¡pamino ciclohexil)etil-7-(5-(3-metil)- • 1 ,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina Preparada a partir de 7-(5-(3-metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-2, 3,4,5- 20 tetrahidro-1 H-3-benzazepina en una manera similar a la Descripción 2, en rendimiento de 94 %. Espectro de masa (API+): Encontrado 455 (MH+), C26H38N4O3 requiere 454. 1H RMN (CDCls) d: 0.95 - 1.10 (4H, m), 1.23 (1 H, br s), 1.40 - 1.50 (11 H, m), 1.70 - 1.85 (2H, m), 1.95 - 2.10 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.46 - 2.52 (2H, m), 2.60 - 2.70 (4H, m), 2.90 - 3.60 (4H, m), 3.35 (1 H, m), 4.35 (1 H, m), 7.23 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.80 - 7.90 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 25 frans-3-(2-(1-(4-Amino)ciclohexil)etil)-7-(3-(5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)-2,3,4.5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina Preparada a partir de írans-3-(2-(1-(4-N-ferf-butiloxicarbon¡l)am¡no)ciclohexil)etil-7-(3-(5-met¡l)-1 ,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina en una manera similar a la Descripción 3, en rendimiento de 100%. Espectro de masa (API+): Encontrado 355 (MH+). C21H30?4O requiere 354. ? RM? (CDCI3) d: 0.90 - 1.10 (4H, m), 1.40 (2H, br s), 1.12 - 1.25 (1 H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.40 - 2.50 (2H, m), 2.55 - 2.70 (8H, m), 2.90 - 3.00 (4H, m), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.75 -7.85 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 26 frans-3-(2-f1-f4-Amino)ciclohexinetil)-7-(5-(3-metil)-1 ,2,4-oxadiazolin-2.3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina Preparada a partir de frans-3-(2-(1-(4-A/-ferí-butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)etil-7-(5-(3-metil)-1 ,2,4-oxad¡azolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina en una manera similar a la Descripción 3, en rendimiento de 100 %. Espectro de masa (API+): Encontrado 355 (MH+). C2?H30N4O requiere 354. ? RMN (CDCI3) d: 0.90 - 1.30 (5H, m), 1.37 - 1.50 (2H, m), 1.64 (2H, br s), 1.70-1.95 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.46 - 2.70 (7H, m), 2.90 - 3.10 (4H, m), 7.24 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.80 - 7.90 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 27 S-Acetil^.SAS-tetrahidro-IH-S-benzazepina Una solución de anhídrido acético (6.37 g, 0.062 mol) en diclorometano (50 ml) se añadió mediante goteo a una solución agitada de 2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (8.35 g, 0.057 mol) y trietilamina (8.7 ml) en diclorometano (50 ml) a 0°C bajo argón. Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, se añadió agua (80 ml) y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con 0.5 M ácido clorhídrico (50 ml), solución de bicarbonato de sodio saturado (50 ml), agua (50 ml) y entonces se secó (Na2SO4). La evaporación del solvente in vacuo dio el compuesto del encabezado (10.24 g, 95 %) como un aceite amarillo el cual solidificó durante el reposo. ? RMN (CDCI3) d: 2.18 (3H,s), 2.85 - 3.00 (4H, m), 3.55 - 3.60 (2H, m), 3.72 - 3.80 (2H, m), 7.10 - 7.20 (4H, m). Espectro de masa AP+: Encontrado 190 (MH+). C?2H?5NO requiere 189.
DESCRIPCIÓN 28 3-Acetil-7-clorosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una solución de 3-Acetil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3benzazepina (4.0 g, 0.021 mol) en diclorometano (25 ml) se añadió mediante goteo a una solución agitada de ácido clorosulfónico en diclorometano (25 ml) a -70°C bajo argón. Después de entibiar a temperatura ambiente, la reacción se agitó durante 18 horas antes de apagarse en hielo/agua (200 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml), se secó (Na2SO4) y el solvente se evaporó ¡n vacuo para dar el compuesto del encabezado (2.74 g, 45%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN: d (CDCI3): 2.21 (3H, s), 3.0 - 3.10 (4H, m), 3.60 - 3.70 (2H, m), 3.74 - 3.80 (2H, m), 7.35 - 7.40 (1 H, m), 7.80 -7.85 (2H, m).
Espectro de masa AP+: Encontrado AP+: 288 & 290 (MH+).
C?2H?4NSO2CI requiere 287 & 289.
• DESCRIPCIÓN 29 3-Acetil-7-met¡lsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina A una solución agitada de sulfito de sodio (1.60 g, 12.6 mmoles) e hidrogencarbonato de sodio (1.14 g, 13.56 mmoles) en agua (25 ml) se añadió 7- 3-acetil-7-clorosulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (2.6 g, 9.04 mmoles) ío en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó entonces a 75°C durante 2 horas, se enfrió a 30°C y se añadió yoduro de metilo (2.8 ml, 45.20 mmoles). Después de agitación a 50°C durante 24 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se dividió entre agua (50 ml) y acetato de etilo (100 ml). La capa acuosa se separó entonces y se extrajo de manera adicional con acetato de etilo (2 x 80 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron entonces (Na2S04) y el solvente se removió in vacuo para dar el compuesto del encabezado (1.77 g, 73%) como un sólido amarillo pálido.
? RMN (CDCls) 2.20 (3H, s), 2.99 - 3.05 (4H, m), 3.06 (3H, s), 3.61 - 3.64 (2H, m), 3.73 - 3.77 (2H, m), 7.32 - 7.37 (1 H, m), 7.7 - 7.75 (2H, m).
Espectro de masa AP+: Encontrado 268 (MH+). C13H17NSO3 requiere 267.
DESCRIPCIÓN 30 7-Metilsulfonil-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una solución de 3-acetil-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (1.75 g, 6.55 mmoles) en 5M ácido clorhídrico se calentó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió entonces a temperatura ambiente, se basificó a pH = 12 con carbonato de potasio y el solvente se evaporó in vacuo. El residuo sólido se extrajo entonces con acetato de etilo (5 x 60 ml) y los orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ). el solvente se removió entonces in vacuo para dar el compuesto del encabezado (450 mg, 32%) como un aceite amarillo pálido. ? RMN (CDCls) 1 -88 (1 H, br s), 2.95 - 3.13 (8H, m), 3.04 (3H, s), 7.25 - 7.30 (1 H, d), 7.65 - 7.72 (2H, m). Espectro de masa AP+: Encontrado 226 (MH+). CnH?5NSO2 requiere 225.
DESCRIPCIÓN 31 frans-3-(2-(1-(N-tert-ButMoxicarboni0amino)ciclohex¡l)etil-7-metilsulfon¡l- 2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una solución de 7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (1.0 g, 4.67 mmoles) y trans-(1-(4-N-íe/ -butiloxicarbonil)amino)ciclohexilacetaldehido (0.8 g, 3.34 mmoles), en dicloroetano (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (0.95 g, 4.49 mmoles) en una sola porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, la mezcla de reacción se dividió entre agua (50 ml) y diclorometano (100 ml). La capa acuosa se separó, se re-extrajo con diclorometano (2 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ). El solvente se removió entonces in vacuo para dar un sólido amarillo pálido el cual se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice; acetato de etilo : metanol; 9 : 1 ) para dar el compuesto del encabezado (1.35 g, 90%) como un sólido incoloro. ? RMN (CDCls): 0.99 -1.14 (4H, m), 1.23 -1.29 (1 H, m), 1.41 - 1.46 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.73 - 1.79 (2H, m), 2.00 - 2.06 (2H, m), 2.50 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 - 2.65 (4H, m), 2.99 - 3.02 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.38 (1 H, br s), 4.38 (1 H, br s), 7.27 -7.30 (1 H, d), 7.67 - 7.74 (2H, m). Espectro de masa AP+: Encontrado 351 ([M-BOC]H+). C24H38N2S04 requiere 450.
DESCRIPCIÓN 32 frans-3-(2-(1-(4-Amino ciclohex¡l)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina Una solución de trans-3-(2-(1-(4- - -íe -butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)et¡l-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (1.3 g, 2.89 mmoles) en diclorometano (24 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró entonces in vacuo y el residuo se dividió entre agua (60 ml) y acetato de etilo (20 ml). La capa acuosa se separó, se extrajo con • acetato de etilo (30 ml) y entonces se basificó a pH = 14 con hidróxido de sodio al 40%. La suspensión aceitosa se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4). el solvente se evaporó in vacuo para dar el compuesto del encabezado (1.01g, 100%) como un sólido blanquecino. ^ ? RMN (CDCI3) d: 0.90 - 1.12 (4H, m), 1.15 - 1.22 (1 H, m), 1.35 - 10 1.40 (2H, m), 1.72 - 1.78 (2H, m), 1.82 - 1.90 (2H, m), 2.45 - 2.52 (2H, m), 2.55 - 2.62 (5H, m), 2.98 - 3.02 (4H, m), 3.04 (3H, s), 7.27 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.68 (1 H, d). Espectro de masa AP+ 351 (MH+): C19H30N2SO2 requiere 350.
DESCRIPCIÓN 33 3-(fe^Butiloxicarbon¡l)-7-(5-(3-metil)isoxazol¡l)-2,3A5-tetrahidro-1AY-3- • benzazepina Una mezcla de 7-acetil-3(te/f-butiloxicarbon¡l)-1 , 2,3,4, 5-tetrahidro- 20 1 H-3-benzazepina (6.18 g, 21.4 mmoles) y dimetilacetamido dimetilacetal (8 ml) se agitó a 125°C. El sub-producto de metanol se removió por medio de un aparato Dean-Stark. Después de 8 horas, el dimetilacetamida dimetilacetal se evaporó in vacuo para dar un residuo aceitoso espeso. Se añadieron etanol absoluto (20 ml) y clorhidrato de hidroxilamina (2.53 g, 36.4 mmoles) y la mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El etanol se removió in vacuo y el residuo de producto crudo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice • eluyendo con 10 - 100% acetato de etilo en hexano para dar el compuesto del encabezado como un aceite incoloro (6.1 g, 87%). Espectro de masa (API+): Encontrado 351 (MNa+). C?9H24N2O3 requiere 328. ? RMN (CDCI3) d: 1.49 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.50 - 3.65 (4H, m), 6.31 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.50 - 7.53 (2H, m). • 10 DESCRIPCIÓN 34 7-(5-(3-Metil)¡soxazolil)-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una solución de 3-(terf-butilox¡carbonil)-7-(5-(3-met¡l)isoxazol¡l)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (5.1 g, 15.6 mmoles) en CH2CI2 (30 ml) y ácido trifluoroacético (10 ml) se calentó bajo reflujo durante 2 horas. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se dividió entre éter dietílico (150 ml) y agua (150 ml). La fase acuosa se saturó con carbonato de potasio y entonces se extrajo con CH2CI2 (2 x 200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secaron y evaporaron in vacuo para dar el compuesto del encabezado (3.15 g, 88%).
Espectro de masa (API+): Encontrado 229 (MH+). C H?6N2O requiere 228. ? RMN (CDCI3) d: 1.80 (1 H, br s), 2.34 (3H, s), 2.90 - 3.10 (8H, m), • 6.30 (1 H, s), 7.17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 - 7.55 (2H, m). 5 DESCRIPCIÓN 35 frans-3-(2-f1-f4-N-te/ -Butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)etil -7-(5-(3- metil)isoxazolil)-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina • ío Preparada a partir de 7-(5-(3-metil)isoxazolil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 -/- 3-benzazepina en una manera similar a la Descripción 2, en producción de 92%. Espectro de masa (API+): Encontrado 454 (MH+). C27H39N303 requiere 453. ? RMN (CDCls) d: 1.00 - 1.10 (4H, m), 1.15 - 1.25 (1 H, m), 1.44 15 (9H, s),1.55 - 1.70 (2H, m), 1.70 - 1.85 (2H, m), 1.95 - 2.05 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.45 - 2.55 (2H, m), 2.55 - 2.70 (4H, m), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.35 (1 H, m), 4.30 - 4.40 (1 H, m), 6.30 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.45 - 7.55 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 36 frans-3-(2-(1 -(4-Amino)ciclohexil)etil-7-(5-(3-metil)isoxazolip-2.3.4.5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina Preparada a partir de frans-3-(2-(1-(4-N-te t- buriloxicarbonil)amino)ciclohexil)etil-7-(5-(3-metil)isoxazol¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro- 1 /-/-3-benzazepina en una manera similar a la Descripción 3, en producción de 99%. ? RM? (CDCls) d: 0.90 - 1.10 (4H, m), 1.15 - 1.25 (1 H, m), 1.35 - ío 1.50 (4H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.42 -2.52 (2H, m), 2.55 - 2.72 (5H, m), 2.90 - 3.00 (4H, m), 6.30 (1 H, s), 7.16 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.45 - 7.55 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 37 15 3-(fert-Butiloxicarbonil)-7-metanosulfoniloxi-2,3A5-tetrahidro-1AY-3- benzazepina • Una solución de 3-(terí-butilox¡carbonil)-7-h¡droxi-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepina (3.0 g, 0.011 mol), cloruro de metanosulfonilo (1.44 g, 0.013 20 mol), trietilamina (1.27 g, 0.013 mol) y diclorometano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se dividió entonces entre diclorometano (50 ml) y una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (50 ml). La capa orgánica se separó, se lavó con agua (50 ml) y entonces se secó (Na2S04). El solvente se evaporó entonces in vacuo para dar el compuesto del encabezado (3.85 g, 99%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN (CDCls) d: 1.48 (9H, s), 2.86 - 2.92 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.53 - 3.56 (4H, m), 7.00 - 7.03 (2H, m), 7.13 - 7.16 (1 H, m). Espectro de masa AP+: Encontrado 242 [M-BOC]H+. C 6H23NSO5 requiere 341.
DESCRIPCIÓN 38 7-Metanosulfoniloxi-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una solución de 3-(fe/ -butiloxicarbonil)-7-metanosulfoniloxi-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (3.8 g, 0.011 mol), ácido trifluoroacético (3.76 g, 0.033 mol) y diclorometano (50 ml) se calentó a 50°C durante 5 horas. Los solventes se evaporaron entonces in vacuo y el residuo se dividió entre agua (200 ml) y acetato de etilo (150 ml). La capa acuosa se removió y se lavó con acetato de etilo (100 ml) y entonces se basificó a pH 14 con hidróxido de sodio al 40%. La suspensión se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 150 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S0 ). Los solventes se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del encabezado (2.15 g, 80%) como un aceite incoloro. ? RMN (CDCls) d : 2.88 - 3.00 (8H, m), 3.13 (3H, s), 6.99 - 7.03 (2H, m), 7.12 (1 H, d).
Espectro de masa AP+: Encontrado 242 (MH)+ . CnH15NSO3 requiere 241.
DESCRIPCIÓN 39 frans-3-(2-(1 -(4-N-ferf-Butiloxicarbonil)amino)ciclohexil)etil-7- metanosulfoniloxi-2,3 A5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina Una mezcla de 7-(metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (2.0 g, 8.3 mmoles) y frans-2-(1 -(4-N-ferf-butiloxicarbonil)amino)ciclohexilacetaldehido (1 .37 g, 5.7 mmoles) en diclorometano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, antes de añadir triacetoxiborohidruro de sodio (1 .69 g; 7.98 mmoles) en una sola porción. Después de agitar a temperatura ambiente durante 48 horas, se añadió una solución saturada de hidrogencarbonato de sodio (50 ml) y las dos capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4). El solvente se evaporó entonces in vacuo y el residuo se purificó mediante cromatografía de columna (gel de sílice, acetato de etilo) para dar el compuesto del encabezado (2.54 g, 95%) como un sólido blanco. ? RMN (CDCI3) d : 0.9 - 1 .25 (7H, m), 1.44 (9H, s), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.90 - 2.05 (2H, m), 2.42 - 2.50 (2H, m), 2.55 - 2.65 (4H, m), 2.88 - 2.95 (4H, m), 3.12 (3H, s), 3.36 (1 H, br s), 6.98 - 7.02 (2H, m), 7.08 - 7.12 (1 H, d).
Espectro de masa AP+: Encontrado 467 [MH+]. C24H38N2S05 requiere 466.
DESCRIPCIÓN 40 frans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro- 1 H-3-benzazepina Una solución de íraps-3-(2-(1-(4-N-fe -butiloxicarbonil)amino)ciclohex¡l)etil-7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina, ácido trifluoroacético (8 ml) y diclorometano (32 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas bajo argón. Los solventes se evaporaron entonces in vacuo y el residuo se dividió entre agua (150 ml) y acetato de etilo (60 ml). La capa acuosa se removió y se lavó con acetato de etilo (50 ml). La capa acuosa se basificó entonces a pH 14 con hidróxido de sodio al 40%. La suspensión se extrajo entonces con acetato de etilo (3 x 80 ml) y las capas orgánicas combinadas se secaron (NaSO4). Los solventes se evaporaron in vacuo para dar el compuesto del encabezado (1.78 g, 93 %) como un aceite que cristalizó durante el reposo. ? RMN (CDCls) d : 0.95 -1.45 (7H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.80 -1.90 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.55 - 2.65 (5H, m), 2.88 - 2.95 (4H, m), 3.12 (3H, s), 6.99 - 7.02 (2H, m), 7.11 (1 H, d, J = 8 Hz). Espectro de masa (AP+) Encontrado 367 (MH+). C19H30N2SO3 requiere 366.
EJEMPLOS Los compuestos de los Ejemplos tabulados enseguida (Cuadros 1-3) se prepararon todos utilizando el siguiente método general: Una mezcla de la trans- 2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep?'na (0.35 mmoles) adecuada, el ácido adecuado (0.35 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimet¡laminopropil)carbodiimida (0.35 mmoles), 1 -hidroxibenzotriazol (cantidad catalítica) y diclorometano (5 ml) se agitó durante 16 horas. Entonces se añadió bicarbonato de sodio saturado (4 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas. La cromatografía de la capa orgánica sobre gel de sílice con gradiente de elución de 50 - 100% acetato de etilo en hexano y 0 - 10% metanol en acetato de etilo dio los compuestos del encabezado.
CUADRO 1 • 15 • • 10 • • • • 10 • 10 • ™10 • • • • 10 • • • 10 • • • 10 • • 10 • • • 10 • • 10 101 CH2(6-(2- Encontrado: 505 (MH+); C29H36N402S 7- amino)- requiere 504. COM benzotiazolilo) e d (DMSOd6): 0.85 - 1.30 (5H, m), 1.48 (2H, • m), 1.75 (4H, m), 2.55 (3H, s), 2.70 - 3.25 (10H, m), 3.34 (2H, s, obscurecido por H2O), 3.55 (1 H, m), 7.05 (1 H, m), 7.15 - 7.35 (2H, m), 7.39 (2H, br s), 7.47 (1 H, m), 7.75 (2H, m), 7.90 (1 H, d, J = 8 Hz). 102 7- 8-(1 ,4-dihidro- Encontrado: 486 (MH*); C30H35N3O3 COM 4-oxo )- requiere 485. e quinolinilo d: (DMSOde): 0.95 - 1.20 (2H, m), 1.20 - 1.70 (5H, m), 1.70 - 2.00 (4H¡ m), 2.56 (3H, s), 2.65 - 3.20 (10H, m), 3.82 (1H, m), 6.08 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.25 - 7.45 (2H, m), 7.77 (2H, m), 7.93 (1 H, m), 8.10 (1 H, m), 8.26 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.71 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.05 (1 H, m). 103 7- trans- Encontrado: 487 (MH+); C3?H38N2O3 COM CH=CHC6H4( 15 requiere 486: e 2-COMe) d: 1.05 - 1.40 (5H, m), 1.44 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.60 (3H, s), 2.64 (4H, m), 2.98 (4H, m), 3.85 (1 H, m), 5.50 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.20 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.35 - 7.65 (3H, m), 7.69 (3H, m), 7.91 (1 H, d, J = 16 Hz). • 10 • CUADRO 2 • • 10 • • • 10 • CUADRO 3 • 10 • CUADRO 4 Las benzazepinas sustituidas que se requieren como intermediarios para los compuestos del Cuadro 5 se prepararon a partir de los compuestos de las Descripciones 8, 9, o 13, utilizando métodos estándar para transformación de grupos funcionales y síntesis de anillo heterocíclico o mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por paladio.
CUADRO 5 EJEMPLO 12 trans-(E)-7 -Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil á^ )-2,3 A5 tetrahidro-1 H-3-benzazepina Una mezcla de fraps-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano- 2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina (103 mg, 0.35 mmoles), ácido 4- fluorocinámico (58 mg, 0.35 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (67 mg, 0.35 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (20 mg, 0.15 ^ mmoles) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 ío horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio saturado (4 ml). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml), y se secó para dar el compuesto del encabezado (87 mg, 56%) como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): Encontrado 446 (MH+). C28H32FN30 15 requiere 445. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.94 - 1.31 (8H, m), 1.81 (4H, m), 2.40 (5H, ™ m), 3.04 (4H, m), 3.63 (1 H, m), 6.54 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.32 (4H, m), 7.59 (4H, m), 7.99 (1 H. d, J = 8 Hz).
EJEMPLO 13 frans-7 -C¡ano-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-blpiridil)carboxamido)ciclohexil)etil) -2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina • Una mezcla de frans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro- 1H-3-benzazepina (103 mg, 0.35 mmoles), ácido 3-pirrolo[2,3-b]piridilcarboxílico (56 mg, 0.35 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (67 mg, 0.35 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (20 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La ío mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 ml). El precipitado resultante se recolectó mediante filtración, se lavó con agua (2 x 10 ml), y se secó para dar el compuesto del encabezado (81 mg, 0.18 mmoles, 53%) como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): Encontrado 442 (MH+). C27H31N50 15 requiere 441. 1H RMN (DMSO-de) d: 1.02 (2H, m), 1.15 - 1.45 (6H, m), 1.81 (4H, m), 2.50 (5H, m), 2.91 (4H, m), 3.73 (1 H, m), 7.14 (1 H, m), 7.32 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.57 (2H, m), 7.73 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.16 (1 H, m), 8.25 (1 H, m), 8.42 (1 H, m), 12.03 (1 H, br s). 20 EJEMPLO 14 frans-7-Ciano-3-(2-(1-f4-(3-(3-f5-metil)-1,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)- ciclohexil)etil)-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una mezcla de frans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina (103 mg, 0.35 mmoles), ácido 3-(3-(5-metil)-1 ,2,4- oxodiazolil)benzóico (71 mg, 0.35 mmoles), clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiim¡da (67 mg, 0.35 mmoles) y 1- ^ hidroxibenzotriazol (20 mg, 0.15 mmoles) en diclorometano (8 ml) se agitó a ío temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 ml). La capa orgánica se pipeteó en una columna de sílice de 10 g pre-empacada y se eluyó con 30 - 100% de acetato de etilo en hexano. Las fracciones que contienen el compuesto del encabezado se combinaron y evaporaron in vacuo para dar el compuesto del encabezado (119 mg, 71 %) como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): Encontrado 484. C29H3sN502 requiere • 483. 1H RMN (CDCI3) d: 1.08 - 1.35 (5H, m), 1.45 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.12 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.62 (4H, m), 2.68 (3H, s), 2.96 (4H, m), 3.95 (1 H, m), 20 6.02 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.41 (2H, m), 7.57 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.98 (1 H, m), 8.17 (1 H, m), 8.32 (1 H, m).
EJEMPLO 15 frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3A5- tetrah id ro-1 H-benzazepina Una mezcla de íraps-3-(2-(1-(4-amino)cicIohexil)etil)-7-ciano- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzazepina (0.10 g, 0.34 mmoles), ácido quinolino-5-carboxílico (0.057 g, 0.37 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.065 g, 0.34 mmoles), 1-hidroxibenzotriazola (cantidad catalítica) y diclorometano (8 mi) se agitó durante 16 horas. Entonces se añadió bicarbonato de sodio saturado (4 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas. La cromatografía sobre la capa orgánica sobre sílice eluyendo con un gradiente de 30 - 100% acetato de etilo en hexano y después 0 -10% metanol en acetato de etilo dio el compuesto del encabezado (0.130 g, 86%). Espectro de masa (API+) Encontrado 453 (MH+). C29H32N O requiere 452. 1H RMN (CDCI3) d: 1.12 - 1.35 (5H, m), 1.41 - 1.51 (2H, m), 1.83 -1.89 (2H, m), 2.15 - 2.24 (2H, m), 2.48 - 2.55 (2H, m), 2.60 - 2.66 (4H, m), 2.91 - 2.99 (4H, m), 3.97 - 4.13 (1 H, m), 5.86 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.37 - 7.49 (3H, m), 7.63 - 7.70 (2H, m), 8.15 - 8.20 (1 H, m), 8.71 - 8.76 (1 H, m), 8.94 - 8.96 (1 H, m).
EJEMPLO 16 fra/7S-(a-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3- acetilam¡no)fenilpropenoil)amino)ci ohexH)etil)-2,3A5-tetrahidro-1H-3- benzazepina Una mezcla de frans-3-(2-(1-(4-am¡no)ciclohexil)etil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (0.10 g, 0.34 mmoles), ácido 3-acetamidocinámico (0.076 g, 0.42 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilam¡nopropil)carbodi¡mida (0.071 g, 0.42 mmoles), 1-hidroxibenzotriazola (cantidad catalítica) y diclorometano (8 ml) se agitó durante 16 horas. Entonces se añadió bicarbonato de sodio saturado (4 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua y entonces éter dietílico, y se secó para dar el compuesto del encabezado (0.12 g, 74%) como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): Encontrado 485 (MH+). C3oH36N4O2 requiere 484. 1H RMN (CDCI3 + CD3OD) d: 1.02 -1.35 (5H, m), 1.35 - 1.50 (2H, m), 1.77 - 1.82 (2H, m), 2.00 - 2.04 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.47 - 2.55 (6H, m), 2.93 - 2.99 (4H, m), 3.70 - 3.85 (1 H, m), 6.41 (1 H, d, J = 15 Hz), 7.17 - 7.30 (4H, m), 7.38 - 7.43 (3H, m), 7.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.80 (1 H, s).
EJEMPLO 17 frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihidro-3-oxo)-2H- benzoxazini0carboxamido)-ciclohexil)etil)-2,3A5-tetrahidro-1H- benzazepina Una mezcla de íraps-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (0.10 g, 0.34 mmoles), ácido 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazina-6-carboxílico (0.072 g, 0.42 mmoles), clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (0.071 g, 0.42 mmoles), 1-hidroxibenzotriazola (cantidad catalítica) y diclorometano (8 ml) se agitó durante 16 horas. Entonces se añadió bicarbonato de sodio saturado (4 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas. El sólido precipitado se filtró y se lavó con agua y entonces éter dietílico, y se secó para dar el compuesto del encabezado (0.16 g, 100%) como un sólido incoloro. Espectro de masa (APf): Encontrado 473 (MH+). C28H32N4O3 requiere 472. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.95 - 1.50 (7H, m), 1.75 - 1.95 (4H, m), 2.40 - 2.65 (6H, m), 2.93 - 3.05 (4H, m), 3.69 - 3.82 (1 H, m), 4.67 (2H, s), 7.02 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.46 -7.50 (2H, m), 7.65 (2H, m), 8.13 (1 H, d, J = 8 Hz).
EJEMPLO 18 frans-ÍE)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(6-(1.2-dihidro-2- oxo)quinolinil)propenoil)amino)- cicIohexiQetil -2,3,4,5- tetrahidro-1H-3- • benzazepina 5 Una mezcla de frans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (288 mg, 0.97 mmoles), ácido trans-3-(Q- (1,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoico (250 mg, 1.16 mmoles), clorhidrato de 1- ^ etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi¡mida (204 mg, 1.07 mmoles), 1- 10 hidroxibenzotriazola (cantidad catalítica) y DMF (20 ml) se agitó durante 18 horas. Entonces se añadió bicarbonato de sodio saturado (8 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas. El precipitado resultante se filtró y se secó in vacuo para dar el compuesto del encabezado (370 mg, 77%) como un sólido incoloro. Encontrado: 495 (MH+). C3?H34N4O2 requiere 494. 1H RMN (DMSO-de) d: 0.94 - 1.05 (2H, m), 1.10 -1.30 (3H, m), 1.30 - 1.40 (2H, m), 1.74 - 1.80 (2H, m), 1.80 - 1.88 (2H, m), 2.44 (2H, t, J = 7.5 Hz), • 2.45 - 2.55 (4H, m), 2.85 - 2.95 (4H, m), 3.55 - 3.65 (1 H, m), 6.50 - 6.60 (2H, m), 7.28 - 7.35 (2H, m), 7.40 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.55 - 7.60 (2H, m), 7.68 - 7.72 (1H, m), 7.81 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.94 - 8.00 (2H, m). 20 EJEMPLO 19 frans-/,E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro-4-acetilamino)fenilpropenoil)amino)- ciclohexil)etil)-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina • Una mezcla de írans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)et¡l)-7-ciano- 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina (150 mg, 0.51 mmoles), ácido (E)-(fluoro-4- acetilamino)fenilpropenóico (113 mg, 0.51 mmoles), clorhidrato de EDC (97 mg, 0.51 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se lavó con lo bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 ml) y el precipitado se recolectó mediante filtración y entonces se resuspendió en agua y se filtró antes de secarse in vacuo para dar el compuesto del encabezado como un sólido blanco (200 mg, 79%). Espectro de masa (API+): Encontrado 503. C3oH35FN4O2 requiere 502. H RMN d (DMSO-de + TFA): 0.95 - 1.34 (5H, m), 1.61 (2H, m), 1.82 (4H, m), 2.07 (3H, s), 3.06 (2H, m), 3.18 (6H, m), 3.68 (3H, m), 6.59 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.34 (2H, m), 7.39 - 7.63 (3H, m), 7.72 (2H, m), 8.03 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.74 (1 H, br s), 10.29 (1 H, s). 20 EJEMPLO 20 frans-<?)-7-Ciano-3-(2-( 1 -(4-(3-(8-(1 ,2-dihidro-2- oxo)quinolinil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3A5-tetrahidro-1H-3- benzazepina 5 Una mezcla de frans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-2, 3,4,5- tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0.25 g, 0.84 mmoles), ácido (E)-3-(8-(1 ,2-dihidro-2- oxo)quinolinil)propenóico (0.27 g, 1.2 mmoles), clorhidrato de EDC (0.3 g, 1.5 fc mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (50 mg) en DMF (10 ml) se dejó agitar a 80°C ío durante 4 horas, después se vertió en agua (500 ml). El precipitado se recolectó mediante filtración y entonces se resuspendió en solución de bicarbonato de sodio acuoso. El sólido resultante se recolectó mediante filtración, después se lavó con agua y éter dietílico, entonces se secó in vacuo para dar el compuesto del encabezado (0.42-g, 95 %) como un sólido amarillo. 15 Encontrado: 495 (MH+). C31H34N4O2 requiere 494. d (DMSO-de + TFA): 1.00 - 1.15 (2H, m), 1.15 - 1.30 (3H, m), 1.50 - 1.70 (2H, m), 1.70 - 1.85 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.95 - 3.30 (8H, m), 3.60 - 3.80 (3H, m), 6.45 - 6.60 (2H, m), 7.23 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.46 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.60 - 7.80 (4H, m), 7.94 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.95 - 8.10 (3H, m), 9.70 (1 H, br s).
EJEMPLO 21 frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-(8-fluoro)quinolinil)carboxamido)ciclohexil etil)- 2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina • Una mezcla de írans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano- 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0.162 g, 0.545 mmoles), ácido 8- fluoroquinolina-5-carboxílico (0.115 g, 0.6 mmoles), clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-et¡lcarbodiimida (0.115 g, 0.6 mmoles) e hidrato de 1- ^^ hidroxibenzotriazol (0.01 g, 0.065 mmoles) en diclorometano (7 ml) se agitó ío durante 18 horas. Se añadió hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (6 ml) y la agitación continuó durante 0.5 horas. La capa orgánica se separó y se pipeteó hacia una columna de sílice (10 g). La elución con un gradiente de 30 - 100% de acetato de etilo - hexano y después un gradiente de 1 - 10% de metanol - acetato de etilo produjo el compuesto del encabezado como un sólido incoloro (0.22 g, 85%). Espectro de masa (API+): Encontrado 471 (MH+). C29H3?FN40 requiere 470. 1H RMN (CDCI3) d: 1.05 - 1.40 (5H, m), 1.45 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.63 (4H, m), 2.96 (4H, m), 4.00 (1 H, m), 5.86 (1 H, d, 20 J = 8 Hz), 7.17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 - 7.45 (3H, m), 7.54 (1 H, m), 7.62 (1 H, m), 8.80 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.01 (1 H, m).
EJEMPLO 22 frans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2, 3.4.5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina Una mezcla de 7-acetil-fraps-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0.105 g, 0.334 mmoles), ácido quinolina-5-carboxilico (0.064 g, 0.368 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (0.071 g, 0.368 mmoles) e hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (0.01 g, 0.065 mmoles) en diclorometano (6 ml) se agitó durante 18 horas. Se añadió hidrogencarbonato de sodio acuoso saturado (6 ml) y la agitación continuó durante 0.5 horas adicionales. La capa orgánica se separó y se pipeteó hacia una columna de sílice (10 g). La elución con gradiente de 30 - 100% de acetato de etilo - hexano y después un gradiente de 1 - 10% de metanol - acetato de etilo dio el compuesto del encabezado como un sólido incoloro (0.1 g, 64%). Espectro de masa (API+): Encontrado 470 (MH+); C3oH35N3O2 requiere 469. 1H RMN (CDCI3) d: 1.10 - 1.40 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.33 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.65 (4H, m), 2.98 (4H, m), 4.02 (1 H, m), 5.88 (1H, d, J = 8 HZ), 7.17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, m), 7.55 - 7.75 (4H, m), 8.15 (1 H, m), 8.75 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.95 (1 H, m).
EJEMPLO 23 frans-3-f2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-7 -metilsulfonil-2,3A5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepina • • 10 Una mezcla de fraps-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (100 mg, 0.29 mmoles), ácido 2-metil- quinolina-5-carboxílico (64 mg, 0.34 mmoles), clorhidrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (59 mg, 0.31 mmoles) y 1- hidroxibenzotriazol (cantidad catalítica) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas adicionales.
• La capa orgánica se aplicó directamente a una columna de sílice eluida con un gradiente de 30 - 100% de acetato de etilo - hexano y después 0 - 10% de metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del encabezado (95 mg, 66 %) como un sólido incoloro. 1H RMN d (CDCI3) 1.15 - 1.30 (5H, m), 1.44 - 1.50 (2H, m), 1.82 - 1.88 (2H, m), 2.15 - 2.20 (2H, m), 2.53 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.62 - 2.68 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.98 - 3.02 (4H, m), 3.04 (3H, s), 3.95 - 4.05 (1 H, m), 5.84 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.28 (1 H, d, J = 7.9 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.56 - 7.70 (4H, m), 8.08 (1 H, d), 8.62 (1 H, d). Espectro de masa: APf 520 (MH+): C3oH37N3S03 requiere 519.
EJEMPLO 24 fra/7s-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2.4-oxadiazolil)benzoil)amino ciclohex¡petip- 7-metiísulfonil-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una mezcla de f?ans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (100 mg, 0.29 mmoles), ácido 3-(3-(5-metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-benzóico (69 mg, 0.34 mmoles), clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (59 mg, 0.31 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol (cantidad catalítica) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas adicionales. La capa orgánica se aplicó directamente a una columna de sílice eluida con un gradiente de 30 - 100% de acetato de etilo en hexano y después 0 - 10% metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del encabezado (103 mg, 69 %) como un sólido incoloro. 1H RMN d (CDCI3): 1.08 - 1.30 (5H, m), 1.40 -1.46 (2H, m), 1.80 -1.85 (2H, m), 2.08 - 2.15 (2H, m), 2.52 (2H, t, J = 7.8), 2.60 - 2.65 (4H, m), 2.68 (3H, s), 2.98 - 3.02 (4H, m), 3.05 (3H, s), 3.90 - 4.00 (1 H, m), 6.01 (1 H, d, J = 8.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.28 Hz), 7.57 (1 H, t, J = 7.8 Hz), 7.65 - 7.70 (2H, m), 8.0 (1H, d), 8.19 (1 H, d, J = 7.7 Hz), 8.32 (1 H, s). Espectro de masa: API+ 537 (MH+): C29H36N4S04 requiere 536.
EJEMPLO 25 Clorhidrato de fra/7s-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-pirrolor2,3- blpiridil) carboxamido)ciclohexil)etiD-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una mezcla de írans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)-7-(5-(3-metil)- 1 ,2,4-oxadiazoil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na (21.0 g, 59.3 mmoles), ácido pirrolo[2,3-b]piridil-3-carboxílico (10.57 g, 65.2 mmoles), clorhidrato de EDC (12.46 g, 64.4 mmoles) y HOBT (0.5 g) en CH2CI2 (630 ml) y DMF (84 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (350 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas. El precipitado se recolectó mediante filtración, se lavó a su vez con agua y éter dietílico y se secó in vacuo para dar la base libre del compuesto del encabezado (18.0 g, 61 %). Espectro de masa (API+): Encontrado 499 (MH+). C29H34N6O2 requiere 498. RMN (DMSO-de) d: 0.90 - 1.10 (2H, m), 1.10 -1.40 (5H, m), 1.70 -1.90 (4H, m), 2.40 - 2.70 (6H, m), 2.96 (3H, s), 3.31 (4H, m), 3.89 (1 H, m), 7.15 (1 H, m), 7.36 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.75 - 7.85 (2H, m), 8.12 (1 H, s), 8.20 (1 H, s), 8.35 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.02 (1 H, br s). A una suspensión de la base libre anterior (18.0 g, 36 mmoles) en metanol al 10% - diclorometano (500 ml) se añadió 1 M de solución de HCl en éter dietílico (37.08 ml). La solución resultante se evaporó in vacuo y el residuo cristalizó a partir de metanol para dar el compuesto del encabezado como un sólido incoloro (12.5 g, p.f. 275 - 276 °C).
EJEMPLO 26 trans-(E)-7- (3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenil propenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Nombre a?emaí/Vo: (2E)-3-(4-fluorofenil)-?/-[frans-4-[2-[2I3I4,5-tetrahidro-7-(5- metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1 /-/-3-benzazepin-3-il]etil]ciclohexil]-2-propenamida Una mezcla de frans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)et¡l)-7-(3-(5-metil)- 1 ,2,4-oxadiazol)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (0.1 g, 0.28 mmoles), ácido (E)-4-fluorocinnamico (0.046 g, 0.28 mmoles), clorhidrato de EDC (0.06 g, 0.31 mmoles) y HOBT (0.015 g) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas. Después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 ml). La fase orgánica se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 - 10% metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del encabezado (0.12 g, 85 %) como un sólido incoloro. Espectro de masa(API+): Encontrado 503 (MH+). C3oH35FN4O2 requiere 502. RMN (CDCls) d: 1.10 - 1.80 (4h, m), 1.25 (1 H, m), 1.44 (2H, m), 1.78 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.60 - 2.70 (7H, m), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.85 (1 H, m), 5.39 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.26 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, m), 7.57 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.80 - 7.90 (2H, m). Una mezcla de írans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-(3-(5-metil)-1 ,2,4-oxadiazol)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (16.0 g, 0.045 mol), ácido (E)-4-fluorocinámico (7.5 g, 0.045 mol), clorhidrato de EDC (9.53 g, 0.050 mol), y HOBT (0.78 g, 0.006 mol) en diclorometano (0.78L) se agitó bajo argón a temperatura ambiente durante 111 horas. Se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 L) y después de agitar durante 0.25 horas, la mezcla se filtró y el sólido se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (2 x 0.25L), agua (3 x 0.25L), éter dietílico (3 x 0.25L) y se secó in vacuo para producir el compuesto del encabezado (18.4 g, 81 %) como un sólido incoloro. El filtrado se separó y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 0.3L). Los extractos combinados se secaron y evaporaron in vacuo para producir un sólido amarillo pálido (4.5 g). La trituración secuencial con diclorometano (0.08 L), bicarbonato de sodio acuoso saturado (1 x 0.5L; 2 x 0.2L), agua (3 x 0.2L), y éter dietílico (3 x 0.2L) seguido por secado in vacuo proporcionó el compuesto del encabezado (2.8 g, 12%) como un sólido incoloro. Ambos lotes tuvieron datos espectroscópicos idénticos al descrito anteriormente. A una solución de la base libre que se obtuvo anteriormente (21.2 g 0.042 mol) en diclorometano (0.55 L) y metanol (0.1 L) se añadió 1 M cloruro de hidrógeno en éter dietílico (0.051 L, 0.05 mol). La solución resultante se evaporó in vacuo y el cristalizó a partir de metanol para proporcionar monoclorhidrato de (2E)-3-(4-fluorofenil)-?/-[íra/7s-4-[2-[2,3,4,5-tetrahidro-7-(5-metil-1 ,2,4-oxadiazol-3-il)-1H-3-benzazepina-3-¡l]et¡l]ciclohexil]-2-propenamida (19.8 g, 91 %) como un sólido incoloro p.f. 259-261 °C. RMN (De-DMSO) d: 1.00 - 1.09 (2H, m), 1.15 - 1.28 (3H, m), 1.60 - 1.70 (2H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.80 - 1.90 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.95 - 3.25 (6H, m), 3.35 - 3.50 (2H, m), 3.55 - 3.75 (3H, m), 6.55 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.22 - 7.27 (2H, m), 7.39 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.40 - 7.45 (1 H, m), 7.55 - 7.64 (2H, m), 7.80 - 7.85 (1 H, m), 7.87 (1 H, s), 7.95 - 8.05 (1 H, m), 10.60 (1 H, br s).
EJEMPLO 27 frans-rE)-7-(5-(3-Metin-1.2.4-oxad¡azolil)-3-(2-f1-f4-(3-(4-fluoro)fenil propenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3A5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepina • Una mezcla de frans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-(5-(3-metil)- 1 ,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0.1 g, 0.28 mmoles), ácido (E)-4-fluorocinámico (0.046 g, 0.28 mmoles), clorhidrato de EDC (0.06 g, 0.31 mmoles) y HOBT (0.015 g) en diclorometano (8 ml) se agitó a temperatura ^^ ambiente durante 64 horas, después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso ío saturado (4 ml). La fase orgánica se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 - 10% metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del encabezado (0.12 g, 85%) como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): Encontrado 503 (MH+). C3oH35FN4O2 requiere 502. 15 RMN (CDCls) d: 1.10 - 1.30 (5H, m), 1.40 - 1.47 (2H, m), 1.78 - 1.82 (2H, m), 2.00 - 2.10 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.47 - 2.52 (2H, m), 2.60 - 2.70 (4H, • m), 2.95 - 3.05 (4H, m), 3.86 (1 H, m), 5.38 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.26 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.05 (2H, t, J = 8 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 5, 8 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.80 - 7.90 (2H, m). 20 EJEMPLO 28 frans-rE)-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenil propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡na • Una mezcla de írans-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)et¡l-7-(5-(3- metil)isoxazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina (0.1 g, 0.28 mmoles), ácido 4-fluorofenilacético (0.044 g, 0.28 mmoles), clorhidrato de EDC (0.065 g, 0.31 mmoles) y HOBT (0.02 g) en CH2CI2 (8 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 64 horas, después se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 ío ml). La fase orgánica se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 0 - 10% metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del encabezado (0.1 g, 73 %). Espectro de masa (API+): Encontrado 490 (MH+). C3oHs6FN302 requiere 489. 15 1H RMN d (CDCls): 0.90 - 1.10 (4H; m), 1.10 - 1.20 (1 H, m), 1.30 - 1.40 (2H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.40 - 2.50 (2H, m), 2.55 - 2.70 (4H, m), 2.90 - 3.00 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.65 - 3.80 (1 H, m), 5.12 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.30 (1 H, s), 7.03 (2H, t, J = 8 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.19 - 7.25 (2H, m), 7.45 - 7.52 (2H, m). 20 EJEMPLO 29 fra/?s-7-(5-(3-Met¡n-1 ,2,4-oxadiazoil)-3-(2-( 1 -(4-(4- fluoro)fenilacetam¡do)c¡clohex¡l)etil-2,3,4,5- tetrahidro-1H-3-benzazepina • Una mezcla de í?a/7s-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-(5-(3-metil)- 1 ,2,4-oxadiazolil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina (0.1 g, 0.28 mmoles), ácido (4-fluoro)fenilacético (0.044 g, 0.28 mmoles), clorhidrato de EDC (0.054 g, 0.28 mmoles) y HOBT (0.015 g) en diclorometano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, y se añadió bicarbonato de sodio acuoso saturado (4 ío ml). La fase orgánica se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 30-100% acetato de etilo en hexano, después en gradiente de elución de 0 - 10% metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del encabezado (0.095 g, 70 %) como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): Encontrado 491 (MH+). C29Hs5FN4O2 15 requiere 490. 1H RMN d (CDCls): 0.90 - 1.30 (5H, m), 1.35 - 1.50 (2H, m), 1.70 - 1.80 (2H, m), 1.85 - 1.95 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.40 - 2.50 (2H, m), 2.55 - 2.65 (4H, m), 2.95 - 3.00 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.60 - 3.80 (1 H, m), 5.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.95 - 7.08 (2H, m), 7.15 - 7.30 (3H, m), 7.80 - 7.90 (2H, m). 20 EJEMPLO 15Q frans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamida)ciclohex¡l)etil)-7- metanosulfoniloxi-2,3A5-tetrahidro-1H-3-benzazepina Una mezcla de íra/7s-3-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-metanosulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina (150 mg, 0.41 mmoles), ácido 2-metil-quinolina-5-carboxílico (92 mg, 0.49 mmoles), clorhidrato de 1 -etil- 3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (86 mg, 0.45 mmoles) y 1 -hidroxibenzotriazol (cantidad catalítica) en diclorometano (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió una solución saturada de bicarbonato de sodio (4 ml) y la mezcla se agitó durante 0.25 horas. La capa orgánica se aplicó directamente a una columna de sílice eluida con un gradiente de 30 - 100% de acetato de etilo en hexano y después 0 - 10% metanol en acetato de etilo para dar el compuesto del encabezado (161 mg, 74%) como un sólido incoloro. 1H RMN (CDCI3) d: 1.15 - 1.30 (5H, m), 1 .45 - 1.50 (2H, m), 1 .82 - 1 .90 (2H, m), 2.15 - 2.20 (2H, m), 2.50 - 2.55 (2H, m), 2.60 - 2.68 (4H, m), 2.75 (3H, s), 2.90 - 2.95 (4H, m), 3.13 (3H, s), 3.95 - 4.05 (1 H, m), 5.82 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 7.00 - 7.03 (2H, m), 7.12 (1 H, d, J = 7.8 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 -7.70 (2H, m), 8.08 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.61 (1 H, d). Espectro de masa (API+): Encontrado 536 (MH+). C3oHs7NsS04 requiere 535

Claims (12)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES • 1.- Un compuesto de fórmula (I): • 10 Fórmula (I) En la cual: R1 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometanesulfoniloxi, pentafluoroetilo, alquiloC?- , alcoxiC?- , arilalcoxiC?-4, alquiltioC?- , alcoxiCi^alquiloC-M, cicloalquiloC3-6alcoxiC-?-4, 15 alcanoiloC- , alcoxicarboniloC?-4, alquilosulfoniloC?-4, alquilosulfoniloxiC-u, alquilosulfoniloC?-4alqu¡loC-?-4, arilsufonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonilalquiloC?- , alquilsulfonamidoC?- , alquilamidoC?-4, alquilCi^sulfonamidoalquiloCí^, alquiloamidoC?- alquiloC?-4, arilsulfonamido, arilcarboxamido, arilsulfonamidoalquiloC?-4, arilcarboxam¡doalquiloC?-4, aroilo, aroilalquiloC?-4, o 20 ap?alcanoiloC- - un grupo R3OCO(CH2)p, R3CON(R4)(CH2)p, R3R4NCO(CH2)p o R3R4NS02(CH2)p en donde cada uno de R3 y R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC?-4 o R3R4 forman parte de un anillo azaciloalcanoC3-6 o (2-oxo)azacicloalcanoC3-6 y P representa cero o un entero de 1 a 4; o un grupo Ar3-Z, en el cual Ar3 representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido y Z representa un enlace, O, S o CH2; R2 representa un átomo de • hidrógeno o un grupo alquiloC?-4; q es 1 o 2; A representa un grupo de la fórmula (a), (b), (c ) o (d): — Ar —Ar^Y-Ar2 Ar (CH2)¡— V-(CH2)sAr (a) (b) (c) (d) 10 Ar representa un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o un 15 sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido; Ar1 y Ar2 representan cada uno un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y Y representa un enlace, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, o -(CH2)m Y1 (CH2)n-, en el cual Y representa O, S, SO2, o CO y m y n representan cada uno cero o 1 de manera que la suma de m+n es cero o 20 1 ; con la condición de que cuando A representa un grupo de fórmula (a), cualquier sustituyente presente en Ar ortho a la porción carboxamida es necesariamente un grupo hidrógeno o uno metoxi; r y s representan independientemente un entero de cero a 3 de manera que la suma de r y s es igual a un entero de 1 a 4; V representa un enlace, O u S; o una sal de los 25 mismos. 2.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque q representa 1. 3.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizado además porque los anillos Ar, Ar1 y Ar2 están cada uno independientemente sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados de: un átomo de hidrógeno o halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, 5 ciano, nitro, trifluorometilo, alquiloC?-4, alcoxiC?-4, alquilenedioxiC?-4, alcanoilo Ci- 4, alquilsulfoniloC?- , alquilsufiniloC?- , alquiltioC?- , R7S02N(R8)-, R7R8NS02-, R7R8N-, R7R8NCO-, o R7CON(R8)- en los cuales cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquiloC?-4 o R7R8 A forman juntos una cadena alquilenoC^; y en el cual en los anillos Ar y Ar2 ío cualesquiera sustituyentes colocados ortho uno a otro pueden estar opcionalmente encadenados para formar un anillo de 5 o 6 miembros. 4.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque el uno o más sustituyentes opcionales de los anillos Ar, Ar1 y Ar2 son todos excepto trifluorometilo. 15 5.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 3 o 4, caracterizado además porque los anillos Ar, Ar1 y Ar2 están cada uno • independientemente sustituidos opcionalmente por un sustituyente como se define en la reivindicación 3 o 4. 6.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las 20 reivindicaciones 1 , 2, 3, 4 o 5, caracterizado además porque A es el grupo de la fórmula (b). 7.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Ar1 es fenilo opcionalmente sustituido. 8.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6 o 7, caracterizado además porque Y es un enlace. 9.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 6, 7 u • 8, caracterizado además porque Ar2 es fenilo, piridilo, pirimidinilo, isoxazolilo, 5 oxazolilo u oxadiazolilo opcionalmente sustituido. 10.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R1 se define de la siguiente manera: (a) cuando R1 representa un grupo arilC?-4alcoxi, arilsulfonilo, ^^ arilsulfoniloxi, ar¡losulfonilC - alqu¡lo, arilosulfonamido, arilocarboxamido, ío arilsulfonamidoalquilo C1-4, arilocarboxamidoalquiloC?-4, aroilo, aroiloC-?-4alquilo, o ariloC-ualcanoilo, la porción arilo se puede seleccionar de un anillo fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; y (b) en el grupo R1 cualquier porción arilo (¡ncluyendo Ar3 se puede sustituir opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados 15 de hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquiloC?-4, alquilaminoC?-4, dialquilaminoC?-4, alquilamidoC-1-4, alcanoiloC?- , o R5R6NCO en donde cada uno • de R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C?- . 11.- El compuesto o sal de conformidad con la reivindicación 10, 20 caracterizado además porque en el grupo R1 cualquier porción arilo (incluyendo Ar3) está sustituida opcionalmente por un sustituyente como se define en la reivindicación 10, inciso (b). 12.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R1 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de halógeno, un grupo metilo, ciano, acetilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi o trifluorometoxi; o un grupo Ar3-Z, en donde Z es un enlace y Ar3 es un anillo heterociclo de 5 o 6 miembros, sustituido opcionalmente por un grupo metilo, que contiene al menos un átomo de N y un átomo de O. 13.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque, en los grupos Ar, Ar1 , Ar2 y Ar3 cualquier anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido contiene de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S; y cuando el anillo contiene 2-4 heteroátomos, uno se selecciona de O, N y S y el heteroátomo(s) restante(s) es/son N. 14.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque R2 es un átomo de hidrógeno. 15.- El compuesto o sal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, el cual está en la configuración trans con respecto al anillo ciciohexilo. 16.- Un compuesto de fórmula (I) el cual es: írans-3-(2-(1 -(4-(4-Quinolinil)carboxamido)ciclohex¡l)etil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(3 Metilsulfonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íraps-(E)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-Fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-3-(2-(1-(4-(2-lndolil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-3-(2-(1 -(4-(3-(3-Piridil)fenil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; trans- >-(2-(? -(4-Fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H- 3-benzazepina; frans-3-(2-(1 -(4-(3-lndolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-3-(2-(1 -(4-(4-Quinolinil)acetamido)ciclohexil)-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-(E)-3-(2-(1-(4-(3-(4-Fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-6-metoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-6-Metoxi-3-(2-(1-(4-(4-quinolinil)carboxamido)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; fraps-6-Metoxi-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]p¡ridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 W-3-benzazepina; írans-(E 7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; o una sal de los mismos. 17.- Un compuesto de fórmula (I) el cual es: írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 H-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3 acetilamino)fenilpropeno¡l)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íraps-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihidro-3-oxo)-2H-benzoxazinil)carboxamido)-ciclohex¡l)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 /-/-benzazepina; frans-(EJ-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(6-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3 benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-fluoro-4-acetilamino)fenilpropenoil)am¡no)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3 benzazepina; fra/?s-(E)-7-C¡ano-3-(2-(1-(4-(3-(8-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)propenoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; f/-aps-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(5-(8- fluoro)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íra/7S-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)- • 2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -3-benzazepina; 5 frans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamido)cyclohexil)etil)-7- metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; fraps-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4- oxadiazolil)amino)c¡clohexil)etil)-7-metilsulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3- ^ benzazepina; ío frans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-pirrolo[2,3- b]piridil)carboxamído)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; ÍA-aps-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenil propenoil)amino)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenil 15 propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenil • propenoil)amino)ciclohaxil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepina; f?ans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(4- fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; 20 írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2,5-difluoro)fenilacetamido)ciclohexil)et¡l)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(2-naftilacetamido)c¡clohex¡l)et¡l)-2,3,4,5- tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; í?ans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,4-difluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; fraps-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropanoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-fluoro )fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(8-(1 ,4-dihidro-4-oxo)qu¡nolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-3-benzazep¡na; frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-naftil)carboxamido)ciclohex¡l)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; fraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-matoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5,-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; fra/7S- E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4- acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohex¡I)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazep¡na; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2- • ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazep¡na; 5 fraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3- ciano)fenilpropenoil)amino)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(5-(3-metil)isoxazolil)benzoil)amino)- ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazep¡na; ^ írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(7-(1 ,2-dihidro-2- 10 oxo)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1 /-/-benzazepina; frans-(Z)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)am¡no)c¡clohexil)etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íra 7s-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2- piridil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; 15 írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(1 -(4- fluoro)naftil)propenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; • fraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(6 benzodioxanil)propenoil)amino)ciclohex¡l)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3 benzazepina; 20 /rans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5- fluoro)índolil)propenoil)amino)c¡clohexíl)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(1- metil)benzimidazolil)propenoil)am¡no)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3- benzazepina; • fraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(7- 5 benzofuranil)propenoiI)amino)ciclohexil)etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3- met¡l)indolil)propeno¡l)amino)cicIohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(6-(2,3-dihidro-2-^^ oxo)indol¡l)propenoil)amino)cicIohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina; 10 írans-7-Ciano-3-(2-(1-(2-benzofuranilacetamido)ciclohexil)et¡l)- 2,3,4, 5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-(2- metil)indolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5- 15 benzimidazolil)propenoil)am¡no)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3- benzazepina; frans-(E)-7-C¡ano-3-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)c¡clohexil)et¡l)- 2,3,4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2,3- 20 metilenedioxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3- benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(1 -(2-oxo)pirrolidinil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-indolilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofen¡lacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-(3-bromo)tiofenil)propenoil)am¡no)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro1 /-/-3-benzazepina; fra 7s-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-piridil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(5-p¡rimidin¡l)benzoil)amino)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(4-cianofenil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-etil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-furanil)propenoil)amino)ciciohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/- -3-benzazepina; //•ans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenil)propenoil)amino)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(3-furanil)propenoíl)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; f?ans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(4-quinolinil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-pirimídinil)propeno¡l)amino)c¡clohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; fraps-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(2,4-d ¡fluoro )fenilacetamido)ciclohexil)et¡l)-2,3,4, 5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-C¡ano-3-(2-(1-(4-(1-naft¡l)acetamido)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)- 2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-7-Aceti-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzo¡l)amino)-ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro )fenilpropenoil)amino)ciclohex¡l)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(6-(2-amino)benzotiazolil)acetamido)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íraps-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(6-(2-metil)benzotiazolil)acetamido)c¡clohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na frans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(5-(2,3-dihidro-2-oxo)indolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(4-metilaminocarbonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(5-(2-amino)benzoxazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; f?aA7s-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(6-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)acetamido)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(7-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)acetamido)c¡clohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na; f?ans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino)c¡clohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazep¡na; íraps-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(3-tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Acetil-3-(2-( 1 -(4-(3-(8-( 1 , 2-d i h id ro-2- oxo)quinolinil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3- benzazepina; • írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(1-pirazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)- 5 2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; í?ans-7-C¡ano-3-(2-(1-(4-(2-tiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)-2, 3,4,5- tetrahidro-1 H-3-benzazepina; íra 7s-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)-^ 2,3,4, 5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; ío íraps-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(2-(5-metil)-1 ,3,4- oxadiazolil)benzoil)amino)-c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; fra/7s-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2- naftil)propenoil)amino)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-benzotiofenil)acetamido)c¡clohexil)et¡l)- 15 2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(4- acetamido)fenilpropenoil)amino)c¡clohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina; frans-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(6-(2- 20 amino)benzotiazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina; írans-7-Acetil-3-(2-(1 -(4-(8-(1 ,4-dihidro-4- oxo)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraA7S-(E)-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(3-(2- acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /- -3-benzazep¡na; íra/7s-7-Acetil-3-(2-(1-(4-(2-benzotiofenil)acetamido)c¡clohexil)etil)- • 2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 5 írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(3-(5-(3- acetil)¡ndolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(5-(3-metil)-1 ,2,4- oxadiazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(5-(2- 10 metil)benzimidazolil)acetamido)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3- benzazepina; fra/7s-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-quinoxal¡nil)acetamido)ciclohexil)etil)- 2,3,4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(3-(2- 15 acetil)furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /- -3-benzazep¡na; frans-7-Ciano-3-(2-(1 -(4-(6-(2- amino)benzoxazolil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3- benzazepina; írans-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(6-(3,4-dihidro-2-oxo)-2H- 20 benzoxazinil)acetam¡do)ciclohex¡l)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na; írans-(E)-7-Ciano-3-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro-5- acetamido)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3- benzazepina; fra/?s-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(2-benzotiofenil)acetamido)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-tienil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; fraps-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(5-quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; fraps-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(8-(1 ,4-dihidro-4-oxo)quinolinil)carboxam¡do)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-fluoro)fenilpropeno¡l)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 V-3-benzazepina; frans-(E)-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido-2-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; íraps-(E)-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-acetil)fenilpropenoil)am¡no)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; frans-7-(5-(3-(Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2,4-difluoro )fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2, 3,4, 5-tetrahidro-1A -3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(2-naftil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íraA7s-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(7-(3,4-dihidro-3- oxo)-2/-/-benzoxazinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3- benzazepina; • frans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(5-(2- 5 metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2- fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-y-3-benzazep¡na; írans-3-(2-(1 -(4-(5-(2-Metil)quinol¡nil)carboxamide)c¡clohexil)etil)-7- • metanesulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; 10 fraps-7-(5-(3-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(2- indolil)carboxamido)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; frans-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(2- benzotiofenil)acetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; fraps-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3- 15 tienil)propenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; ans-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(5- • quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; írans-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3- b]piridil)carboxam¡do)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1 /-/-3-benzazepina; 20 frans-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(8-(1 ,4-dihidro-4- oxo)quinol¡nil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; f -aA7s-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4- oxadiazolil)benzoil)am¡no)c¡clohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazep¡na; frans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-fluoro)fenilpropennoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; frans-(E)-7-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1 -(4-(3-(2-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; o una sal de los mismos. 18.- Un compuesto de fórmula (I) el cual es: írans-3-(2-(1-(4-(5-(2-Metil)quinolinil)carboxamide)ciclohexil)etil)-7-metanesulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; fra 7S-(E)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amí?o)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; fraps-3-(2-(1-(4-(3-(2-(4-Metil)oxazolil)benzo¡l)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íra/7s-3-(2-(1 -(4-(3-trifluorometilbenzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; fra/?s-3-(2-(1 -(4-(5-(8-Cloro-2 metil)quinolinil)carboxamide)ciclohex¡l)etil)-7-metanesulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; írans-7-(5-(3-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(2-fluoro)fenilacetamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; íraA7S-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3(2-(4-(4-fluoro)fenilacetamido)c¡clohex¡l)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; írans-(E)-7-(2-(5-Metil)oxazoil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 /-/-3-benzazepina; fraA?s-(E)-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)am¡no)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; frans-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; íra/7S-(E)-7-(2-Pirimidil)-3-(2-(1 -(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; frans-(E)-7-(1-Pirrolidinilcarbon¡l)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; f?aps-7-(1-Pirrolidinilcarbon¡l)-3-(2-(1-(4-(3-pirrolo[2,3-b]piridil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; Í?aA7S-(E)-7-(5-Pirimidil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; írans-7-(5-Pirimidinil)-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)benzoil)am¡no)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; íraps-7-(5-Pirim¡dinil)-3-(2-(1 -(4-(5-(2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1/- -3-benzazepina; frans-7-(3-(5-Metil)isoxazolil)-3-(2-(1-(4-(5-(2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na; íraps-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(2-c¡ano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazep¡na; Í?ans-(E -7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(3-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; íraps-(E)-7-(2-Piridil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-ciano)fenilpropeno¡l)amino)ciclohex¡l)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 -/-3-benzazepina; frans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluoro-2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1/- -3-benzazepina; írans-3-(2-(1-(4-(5-(8-Fluoro-2-metil)quinolinil)carboxamido)ciclohexil)etil)-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina; f?ans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-Metil)oxazolil)benzoil)amino)ciclohexil)etil)-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina; o una sal de los mismos. 19.- írans-3-(2-(1 -(4-(3-(3-(5-Metil)-1 ,2,4-oxad¡azolil)amino)c¡clohexil)etil)-7-met¡lsulfonil)-2,3,4,5-tetrah¡dro-1H-3 benzazepina; o una sal del mismo. 20.- trans-2>-(2-(? -(4-(3-(2-(4-metil)oxazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5,-tetrah¡dro-1H-3-benzazepina o una sal del mismo. 21.- frans-3-(2-(1-(4-(3-(2-(5-metil)oxazolil)benzoil)amino)-ciclohexil)etil)-7-metilsulfoniloxi-2,3,4,5,-tetrahidro-1/-/-3-benzazepina o una sal del mismo. 22.- trans-(E)-7-(3-(5-metil)-1 ,2,4-oxadiazolil)-3-(2-(1-(4-(3-(4-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina, es decir, el compuesto de la fórmula: o una sal del mismo. 23.- Un procedimiento para preparar un compuesto o sal de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 cuyo procedimiento comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II): Fórmula (II) En la cual R1, R2 y q son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, con un compuesto de fórmula (lll): A-COX Fórmula (III) En la cual A es como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 y X es un átomo de halógeno o el residuo de un éster activado; o (b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II) con un compuesto A-Br, o A-l, o A-OSO2CF3 en presencia de monóxido de carbono y un catalizador; o (c) preparar un compuesto de fórmula (I) en el cual R1 es Ar3-Z y Z es un enlace, hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV): Fórmula (IV) En la cual A, R2 y q son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, 17, 18 o 22, un R1a representa un grupo W en el cual W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, o W es un grupo M seleccionado de un derivado de boro o una función metal, y cuando q es 2 el otro R1a es R1 como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, 17, 18 o 22; con un compuesto Ar3-W1 en el cual W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M, o W1 es un grupo M como se define anteriormente cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi; o (d) preparar un compuesto de fórmula (I) en la cual R1 es Ar3-Z y Z es O u S, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (V): Fórmula (V) En la cual A, R2 y q son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, un R1 representa un grupo ZH y cuando q es 2 el otro R1b representa R1como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15; con un reactivo que sirve para introducir el grupo Ar3; o (e) preparar un compuesto de fórmula (I) en donde A representa un grupo de fórmula (b) e Y es un enlace, reacción de un compuesto de fórmula (VI): Fórmula (VI) En la cual R1, R2, q y Ar1 son como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y W es como se define en (c) anteriormente, con un compuesto Ai^-W1, en el cual W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M, o W1 es un grupo M como se define en (c) anteriormente, cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi; o (f) interconversión de un compuesto de fórmula (I) a un compuesto diferente de fórmula (I), por ejemplo, mediante (i) alquilación de un compuesto (I) en el cual R2 representa hidrógeno, (ii) conversión de un R de alcoxi (por ejemplo metoxi) a hidroxi, (iii) conversión de R1 de hidroxi a sulfoniloxi, por ejemplo alquilsulfoniloxi o trifluorometanesulfoniloxi; (iv) conversión de un compuesto en el cual Y representa S a un compuesto en el cual Y es S02 o (v) conversión de Y de CO a CH2; y/o (g) separación de isómeros cis- y trans- de compuestos de fórmula (I) mediante métodos convencionales; y opcionalmente enseguida formar una sal de fórmula (I). ) 24.- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una 5 sal fisiológicamente aceptable del mismo y un portador fisiológicamente aceptable para el mismo. 25.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal fisiológicamente aceptable del , mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición ío que requiere modulación de un receptor de dopamina. 26.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25 en el cual el receptor de dopamina es un receptor de dopamina D3. 27.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 25 o la reivindicación 26, en el cual se requiere un antagonista de dopamina. 15 28.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una condición psicótica. 29.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 28, en el 20 cual la condición psicótica es esquizofrenia. 30.- El uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 o una sal fisiológicamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de abuso de substancias. 31.- Un compuesto que es í?ans-3-(2-(1-(4-(N-tert-butilox¡carbonil)amino)c¡clohexil)etil)-7-metilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina o frar)s-3-(2-(1-(4-am¡no)ciclohexil)etil)-7-metilsulfonil-2, 3,4,5-tetrahidro-1 H-3-benzazepina. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos de fórmula (I) en la cual R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4; q es 1 o 2; A representa un grupo de la fórmula (a), (b), (c), o (d), —Ar —Arl-Y-Ar2 ^AAr (CH,)— V-(CH2)sAr (a) (b) (c) (d) en las que Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; o un sistema de anillo bicíclico opcionalmente sustituido; Ar1 y Ar2 cada uno independientemente representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido; e Y representa un enlace, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, o (CH2)mY1(CH2)n- , en la cual Y1 representa O, S, SO2 o CO, y m y n cada uno representa 0 o 1 para que la suma de m + n sea 0 o 1 ; con la condición que cuando A representa un grupo de fórmula (a), cualquier sustituyente presente en Ar ortho a la porción carboxamida es necesariamente un hidrógeno o un grupo metoxi; r y s independientemente representan un entero de 0 a 3 para que la suma de r y s sea igual a un entero de 1 a 4; V representa un enlace, O u S; y sales de los mismos; los compuestos de la fórmula (I) y sus sales tienen afinidad para receptores de dopamina, en particular el receptor D3, y por lo tanto potencial en el tratamiento de condiciones en las que la modulación del receptor D3 es benéfica, por ejemplo, como agentes antipsicóticos. P01-535F SR/cgt*
MXPA/A/2001/003645A 1998-10-08 2001-04-09 Derivados de tetrahidrobenzazepina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3 (agente antipsicoticos MXPA01003645A (es)

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