MXPA99010101A - Derivados de tetrahidroisoquinolina como moduladores de dopamina d3 - Google Patents

Derivados de tetrahidroisoquinolina como moduladores de dopamina d3

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MXPA99010101A
MXPA99010101A MXPA/A/1999/010101A MX9910101A MXPA99010101A MX PA99010101 A MXPA99010101 A MX PA99010101A MX 9910101 A MX9910101 A MX 9910101A MX PA99010101 A MXPA99010101 A MX PA99010101A
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tetrahydroisoquinoline
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MXPA/A/1999/010101A
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Stemp Geoffrey
Leslie Branch Clive
Norbert Johnson Christopher
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Smithkline Beecham Plc
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Abstract

Compuestos de la fórmula (1) (Ver Fórmula) en donde:R representa un subsituyente seleccionado de:un hidrógeno o un substituyente como se define en las reivindicaciones;R 2representa unátomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4;q es 1ó2;A representa un grupo de la fórmula (a) --Ar, (b) -Ar1--Y-Ar2 o (c) (Ver Fórmula) en donde:Ar representa un ando de fenilo opcionalmente substituido o un anillo heterocíclo aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido;o un sistema de anillo bicíclico opcionalmente substituido;Ar1 y Ar2 representan cada uno independientemente un anillo de fenilo opcionalmente substituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido;y Y representa un enlace, -NHCO-, -CONH-, -CH2-, o -(CH2)mY1(CH2)n-, en donde Y1 representa 0, S, SO2, o CO y m y n representan cada uno 0 o 1 de tal manera que la suma de m + n sea 0 o 1;siempre que cuando A representa un grupo de la fórmula (a), cualquier substituyente presente en Ar orto para la porción carboxamida es necesariamente un hidrógeno o grupo metoxi;y sales de los mismos;compuestos de la fórmula (1) y sus sales tienen afinidad para receptores de dopamina, en particular el receptor D3 Y por lo tanto el potencial en el tratamiento de condiciones en donde la modulación del receptor D3 es benéfica, por ejemplo, como agentes antipsicóticos.

Description

DERIVADOS DE TETRAH1DRO1SOQU1NOLINA COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE DOPAMINA D3 La presente invención se refiere a derivados de tetrahidroisoquinoíina, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina, en particular como agentes antipsicóticos. La patente estadounidense 5,294,621 describe derivados de tetrahidropiridina de la fórmula: en la que es un anillo de tienilo opcionalmente sustituido o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido; cada uno de R1 , R2 y R3, entre otros, es hidrógeno; X, entre otros, es (CH2)mNR7CO; m es 2-4, y Ar1 es un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, o un anillo de fenilo opcionalmente sustituido. Se dice que dichos compuestos son útiles como agentes antiarrítmicos. EP A 431 ,580 describe compuestos de la fórmula: en la que R es OR3, NR4R5 o N(OR4)R5, R4 y R5 son, entre otros, hidrógeno, alquilo inferior, aroílo o heteroaroílo; m es cero, 1 o 2; R1 es hidrógeno, arilo o diversos grupos heteroarilo; n es cero o 1-4; y R2 es: Se dice que esos compuestos son agentes dopaminérgicos, útiles como antipsicóticos, antihipertensores y también útiles en el tratamiento de condiciones relacionadas con la hiperprolactinemia, y diversos trastornos del sistema nervioso central. WO 95/10513 describe derivados de benzotiofeno y compuestos relacionados, como agonistas del estrógeno. Se ha descubierto ahora una clase de derivados de tetrahidroisoquinolina, que tienen afinidad para los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 y, de tal manera, potenciales en el tratamiento de condiciones en las que es benéfica la modulación del receptor D3, por ejemplo, como agentes antipsicóticos.
En un primer aspecto, la presente invención provee compuestos de la fórmula (I): Fórmula (I) en la que: R1 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometansulfoniloxi, pentafluoroetilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilalcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carabono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonilo, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfoniloxi, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, arilsulfonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamido, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-amido, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-sulfonamido-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquil de 1 a 4 átomos de carbono-amido-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonamido, arilcarboxiamido, arilsulfonamido-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarboxiamido-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aroílo, aroíl-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o aril-alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo R3OCO(CH2)P, R3CON(R4)(CH2)P, R3R4NCO(CH2)p ó R3R4NS02(CH2)p, donde cada uno de R3 y R4 representa, independientemente, un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; o R3R4 forma parte de un azacicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono, o un anillo de (2-oxo)azacicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono y p representa cero o un entero de 1 a 4; o un grupo Ar3-Z, donde Ar3 representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, y Z representa una ligadura, O, S o CH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 1 o 2; A representa un grupo de la fórmula (a), (b) o (c): — Ar — Ar1— Y— Ar2 ^^^Ar (a) (b) (c) en las que: Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, o un sistema anular bicíclico opcionalmente sustituido; Ar1 y Ar2 representan, cada uno independientemente, un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, sustituido; e Y representa una ligadura, -NHCO-, -CONH-, -CH2- o -(CH2. mY1(CH2)n-, donde Y1 representa O, S, S02 o CO y cada uno de m y n representa cero o 1 ; de tal manera que la suma de m+n sea cero o 1 ; a condición de que, cuando A represente un grupo de la fórmula (a), cualquier sustituyente presente en Ar en la posición orto con respecto a la porción de carboxiamida necesariamente es un hidrógeno o un grupo metoxi; y sus sales. En los compuestos de la fórmula (I) anterior un grupo o una porción alquilo puede ser recto o ramificado. Los grupos alquilo que pueden ser empleados incluyen: metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, n-pentilo, n-hexilo y cualesquiera isómeros ramificados de los mismos, tales como isopropilo, terbutilo, butilo secundario y similares. Los ejemplos de compuestos de la fórmula (I) incluyen aquellos en los que Ar es un sistema anular aromático heteroaromático bicíclicos, y donde R1 es diferente de pentafluoroetilo. Cuando R1 representa un grupo aril-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonilo, arilsulfoniloxi, ariisulfonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonamido, arilcarboxiamido, arilsulfonamido-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarboxiamido-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aroílo, aroil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aril-alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, se puede seleccionar la porción arilo de un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido. En el grupo R1 una porción arilo puede estar sustituida opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados de hidrógeno, halógeno, amino, ciano, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamido de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono o R5R6NCO, donde cada uno de R5 y R6 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. Un átomo de halógeno presente en los compuestos de la fórmula (I) puede ser flúor, cloro, bromo o yodo. Cuando q es 2, los sustituyentes R1 pueden ser iguales o diferentes. Un anillo aromático heterocíclico de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, como se define para cualquiera de los grupos Ar, Ar1, Ar2 o Ar3 puede contener de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de O, N o S. Cuando el anillo contiene de 2 a 4 heteroátomos, uno se selecciona preferiblemente de O, N y S, y los restantes heteroátomos de preferencia son N. Los ejemplos de grupos heterocíclicos de 5 y 6 miembros incluyen: furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazilo, pirimidinilo y pirazoiilo.
Los ejemplos de sistemas anulares bicíclicos, por ejemplo, aromáticos o heteroaromáticos bicíclicos para Ar incluyen: naftilo, indazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencisotiazolilo, quinolinilo, quinoxolinilo, quinazolinilo, cinnolinilo, isoquinolinilo, pirazolo[1 ,5-a] pirimidilo, p¡rrolo[3,2-b]piridilo, pirrolo[3,2-c]pir¡dilo, tieno[3,2-b]tiofenilo, 1 ,2- dihidro-2-oxo-quinolinilo, 2,3-dihidro-3-oxo-4H-benzoxazinilo, 1 ,2-dihidro-2- oxo-3H-indolilo. Cada uno de los anillos Ar, Ar1 o Ar2 puede estar sustituido independientemente, de manera opcional, con uno o más sustituyentes • seleccionados de: un átomo de hidrógeno o de halógeno, o un grupo hidroxi, oxo, ciano, nitro, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilendioxi de 1 a 4 átomos de carbono, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfoniio de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfinilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, R7SO2N(R8)-, R7R8NSO2-, R7R8N-, R7R8NCO- o R7CON(R8)-; en los que cada uno de R7 y R8 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R7R8 forman juntos una cadena alquileno de 3 a 6 átomos de carbono. Alternativamente, Ar y Ar2 pueden estar sustituidos opcionalmente con uno o más anillos heterocíclicos de 5 o 6 miembros, como los definidos más atrás, sustituidos opcionalmente con un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono o un grupo R7R8N-; donde R7 y R8 son como se define más arriba. En los anillos Ar y Ar2, los sustituyentes en la posición orto uno con respecto al otro, pueden estar enlazados para formar un anillo de 5 o de 6 miembros. Se apreciará que, para uso en medicina, las sales de la fórmula (I) deben ser fisiológicamente aceptables. Dichas sales fisiológicamente aceptables serán aparentes para los expertos en la materia e incluyen, por ejemplo, las sales de adición de ácido, formadas con ácidos inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico o fosfórico; y los ácidos orgánicos, por ejemplo, ácido succínico, maléico, acético, fumárico, cítrico, tartárico, benzoico, p-toluensulfónico, metansulfónico o naftalensulfónico. Otras sales no fisiológicamente aceptables, por ejemplo, los oxalatos, pueden ser usadas, por ejemplo, en el aislamiento de los compuestos de la fórmula (I), y están incluidas dentro del alcance de esta invención. También están incluidos dentro del alcance de la invención los solvatos y los hidratos de los compuestos de la fórmula (I). Algunos de los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de adición de ácido, con uno o más equivalentes del ácido. La presente invención incluye dentro de su alcance todas las posibles formas estequiométricas y no estequiométricas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en la forma de isómeros cis y trans con respecto a ia configuración en el anillo de ciclohexilo.
Cuando A representa un grupo (c), los compuestos pueden existir también como isómeros geométricos alrededor de la doble ligadura. La presente invención incluye dentro de su alcance todos esos isómeros, incluyendo las mezclas. De preferencia los compuestos de la invención están en la configuración trans con respecto al anillo de ciciohexilo. Para los compuestos de la fórmula (I), donde A representa un grupo (c), se prefiere la geometría trans de la doble ligadura. En los compuestos de la fórmula (1) se prefiere que R1 represente un sustituyente seleccionado de: un átomo de halógeno, un grupo metilo, ciano, trifluorometilo, pentafluoroetilo o trifluorometoxi. Un grupo ciano, por ejemplo, en la posición 6 o 7 del anillo de tetrahidroisoquinolina, es especialmente preferido. El valor q preferido es 1. R2 de preferencia es un átomo de hidrógeno. El grupo A preferiblemente es un grupo de la fórmula (a) o (c). Con respecto a (a), los ejemplos preferidos de Ar incluyen indolilo opcionalmente sustituido, pirazolo[1 ,5-a] pirimidilo, cinnolinilo, quinolinilo, benzo[b]furanilo o pirrolopiridilo. Con respecto a (c) los ejemplos preferidos son grupos fenilo opcionalmente sustituidos. También se prefiere que los anillos Ar, Ar1 o Ar2 estén sustituidos opcionalmente cada uno independientemente, con uno o más sustituyentes seleccionados de: un átomo de hidrógeno o de halógeno, un grupo ciano, metoxi, metilendioxi, acetilo, acetilamino, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilamino o metilaminocarbonilo. Algunos de los sistemas de anillo heteroaromático sustituido incluidos en los compuestos de la fórmula (I) pueden existir en una o más formas tautoméricas. La presente invención incluye dentro de su alcance todas esas formas tautoméricas, incluyendo las mezclas. Los compuestos particulares de acuerdo con la invención incluyen los ejemplificados específicamente y nombrados más adelante aquí. Los compuestos preferidos de acuerdo con la presente invención incluyen los primeros compuestos mencionados en cada uno de los ejemplos 1-33, el compuesto del ejemplo 19, o sea, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)-carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, que es especialmente preferida. Estos compuestos pueden estar en la forma de su base libre o de sus sales fisiológicamente aceptables, en particular las sales monoclorhidrato o monomesilato. La presente invención provee también un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I), procedimiento que comprende: (a)- hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): Fórmula (II) en la que R1, R2 y q son como se definió aquí con anterioridad, con un compuesto de la fórmula (III): A - COX (fórmula III) en la que A es como se definió aquí con anterioridad y X es un átomo de halógeno o un residuo de un éster activado; (b). preparar un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto A-Br o A-l o A-OSO2CF3, en presencia de monóxido de carbono y de un catalizador, tal como bromuro de trans-bis-trifen¡lfosfina-paladio(ll). (c). preparar un compuesto de la fórmula (I) en el que R1 es Ar3-Z y Z es una ligadura, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV): Fórmula (IV) en la que R2 y A son como se definió anteriormente aquí, y una R1a representa un grupo W en el que W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, o W es un grupo M seleccionado de un derivado de boro, por ejemplo, una función ácido borónico B(OH)2 o una función metal, tal como trialquilestanilo, por ejemplo, SnBu3, halogenuro de zinc o halogenuro de magnesio; y cuando q es 2, la otra R1a es R1; con un compuesto Ar3-W1, donde W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M o W1 es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi; (d). preparar un compuesto de la fórmula (I), en la que R1 es Ar3-Z y Z es O o S, haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (V): Fórmula (V) en la que R2 y A son como se definió aquí con anterioridad, y una R 1b representa un grupo ZH, y cuando q es 2, la otra R1b representa R1; con un reactivo que sirve para introducir el grupo Ar3; (e). preparar un compuesto de la fórmula (I), en la que Y es una ligadura, mediante reacción de un compuesto de la fórmula (VI): Fórmula (VI) en la que R1, R2, Ar1, W y q son como se definió aquí más atrás, con un compuesto Ar^-W1, donde W1 es un átomo de halógeno o un grupo • trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M, o W1 es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi. 5 (f). la interconversión de un compuesto de la fórmula (I) a un compuesto diferente de la fórmula (I), por ejemplo, (i) la alquilación de un compuesto (I) en el que R2 representa hidrógeno; (ii) la conversión de un R1 de alcoxi (por ejemplo, metoxi) a hidroxi; o (iii) la conversión de R1 de hidroxi a sulfoniloxi, por ejemplo, alquilsulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi; (iv) la conversión de • 10 un compuesto en el que Y representa S a un compuesto en el que Y es SO2; o (v) la conversión de Y de CO a CH2; (g). la separación de los isómeros cis y trans de los compuestos de la fórmula (I) mediante métodos convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización; 15 y opcionalmente, después, formar una sal de la fórmula (I). Se puede efectuar el procedimiento (a) usando métodos convencionales para la formación de una ligadura amida. Cuando X es el residuo de un éster activado, se puede formar éste, por ejemplo, con una carbodümida, tal como 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi¡mida. Se puede llevar a cabo la reacción en un solvente, tal como diclorometano. Se puede efectuar la reacción de un compuesto de la fórmula (IV) con Ar3-W1, de acuerdo con el procedimiento (c) o de un compuesto de la fórmula (VI) con Ar^-W1 de acuerdo con el procedimiento (e), en presencia de un metal de transición, por ejemplo, un catalizador de paladio, tal como dicloruro de bis-trifenilfosfina-paladio o tetracis-trifenilfosfina-paladio(O).
Cuando M representa una función ácido borónico, tal como B(OH)2, se puede efectuar la reacción bajo condiciones básicas, por ejemplo, usando carbonato de sodio acuoso en un solvente adecuado, tal como dioxano. Cuando M es trialquilestanilo se puede llevar a cabo la reacción en un solvente inerte, tal como xileno o dioxano, opcionalmente en presencia de LiCI. Cuando M es un halogenuro de zinc o de magnesio se puede efectuar la reacción en un solvente aprótico, tal como tetrahidrofurano. De preferencia el sustituyente W es un átomo de halógeno, tal como bromo, o un grupo sulfoniloxi, tal como trifluorometiisulfoniloxi; y W1 de preferencia es un grupo M, tal como trialquilestanilo o B(OH)2. En el procedimiento (d), el reactivo que sirve para introducir el grupo Ar3 de preferencia es un compuesto de la fórmula Ar3-Hal, en la que Hal es un átomo de halógeno. Se puede llevar a cabo la reacción en presencia de una base, tal como carbonato de potasio, en un solvente como dimetilformamida. Se puede efectuar las reacciones de interconversión de acuerdo con el procedimiento (f), utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Se puede preparar los compuestos de la fórmula (II) mediante conversión de un compuesto de la fórmula (Vil), en la que R1 y q son como se definió antes, Fórmula (Vil) a una cetona correspondiente, seguida por aminación reductora. Se puede llevar a cabo esto mediante métodos bien conocidos en la técnica para (i) la conversión de un cetal a una cetona, en presencia de ácido acuoso, seguida por (¡i) la aminación reductora de la cetona con R2NH2 o acetato de amonio, en presencia de un agente reductor. Los agentes reductores apropiados que pueden ser empleados incluyen: borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio o triacetoxiborohidruro de sodio, bajo condiciones acidas, o hidrogenación catalítica. Se puede efectuar convenientemente la reacción en un solvente tal como metanol, etanol o dicloroetano. Se puede preparar también un compuesto de la fórmula (Vil) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII): en la que R1 y q son como se definió más arriba; con un compuesto de la fórmula (IX): Fórmula (IX) en presencia de un agente reductor. Los agentes reductores adecuados, que pueden ser empleados, incluyen: borohidruro, cianoborohidruro o triacetoxiborohidruro de sodio, bajo condiciones acidas, o hidrogenación catalítica. Se puede efectuar convenientemente la reacción en un solvente tal como etanol o dicloroetano. Los isómeros individuales cis y trans de un compuesto de la fórmula (II) pueden ser preparados partiendo del ácido cis- o trans-4-amino-ciclohexanoacético (T. P. Johnson y coautores, J. Med. Chem., 1997, (20), 279-290), y luego efectuando el intercambio del grupo funcional y/o la protección, usando métodos, bien conocidos en la técnica, para dar los isómeros cis o trans individuales de un compuesto de la fórmula (X): Fórmula (X) en la que R2 es tal como se definió aquí anteriormente, y P es un grupo protector, por ejemplo, trifluoroacetilo o terbutoxi-carbonilo. La reacción subsecuente de un compuesto de la fórmula (X) con un compuesto de la fórmula (VIII) en presencia de un agente reductor, como se describe más arriba, seguida por desprotección utilizando metodología común y corriente, da los isómeros individuales de un compuesto de la fórmula (II), en la que R2 es como se definió más atrás. Los compuestos de la fórmula (III) son conocidos o pueden ser preparados mediante el uso de procedimientos comunes y corrientes. Se puede preparar los compuestos de la fórmula (IV), (V) o (VI) mediante procedimientos análogos a (a), (b), (c) y (d) anteriormente descritos. Los compuestos Ar^-W1, Ar3-W1 y Ar3Hal pueden ser obtenidos en el comercio o pueden ser preparados mediante métodos comunes y corrientes. Los compuestos de la fórmula (VIII) son conocidos en la literatura o pueden ser preparados mediante métodos conocidos. El compuesto de la fórmula (IX), de igual manera, es conocido en la literatura. Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula (I) exhiben afinidad para los receptores de dopamina, en particular al receptor D3, y se espera qué sean útiles en el tratamiento de estados de enfermedad que requieren de la modulación de dichos receptores, tales como las condiciones sicóticas. También se ha descubierto que los compuestos de la fórmula (I) tienen mayor afinidad para el receptor D3 de dopamina que para los receptores D2. El efecto terapéutico de los agentes antipsicóticos actualmente disponibles (neurolépticos) se cree generalmente que es ejercido por medio del bloqueo de los receptores D2; sin embargo, también se cree que este mecanismo es responsable de los efectos colaterales extrapiramidales (eps) indeseables, asociados con muchos agentes neurolépticos. Sin desear atenerse a ninguna teoría, se ha sugerido que el bloqueo del receptor D3 de dopamina, recientemente caracterizado, puede dar lugar a actividad antisicótica benéfica sin eps significativos (véase, por ejemplo, Sokoloff y coautores, Nature, 1990; 347: 146-151 ; y Schwartz y coautores, Clinical Neuropharmacology, tomo 16, No. 4, 295-314, 1993). Los compuestos preferidos de la presente invención, por lo tanto, son aquellos que tienen mayor afinidad para los receptores D3 de dopamina que para los receptores D2 de dopamina (dicha afinidad puede medirse utilizando metodología común y corriente, por ejemplo, utilizando receptores de dopamina clonados). Dichos compuestos pueden ser usados ventajosamente como moduladores selectivos de los receptores D3. Se ha descubierto que ciertos compuestos de la fórmula (I) son antagonistas del receptor D3 de dopamina; otros pueden ser agonistas o agonistas parciales. La actividad funcional de los compuestos de la invención (o sea, si son antagonistas, agonistas o agonistas parciales) se puede determinar fácilmente usando el método de prueba descrito más adelante, que no requiere de experimentación indebida. Los antagonistas de D3 son de uso potencial como agentes antipsicóticos, por ejemplo, en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, depresiones psicóticas, manías, trastornos paranoides e ilusorios. Las condiciones que pueden ser tratadas por los agonistas del receptor D3 incluyen los trastornos disquinéticos, tales como el mal de Parkinson, el parkinsonismo inducido por neurolépticos y las disquinesias tardías, la depresión, la ansiedad, los trastornos de memoria, la disfunción sexual y la dependencia de drogas (por ejemplo, cocaína). En otro aspecto, por lo tanto, la presente invención provee un método para tratar condiciones que requieren de la modulación de los receptores D3 de dopamina, por ejemplo, las psicosis, tales como esquizofrenia; que comprende administrar a un sujeto que necesita de ello, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo. La invención provee también el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones que requieren de la modulación de receptores D3 de dopamina , por ejemplo, psicosis tales como esquizofrenia. Un uso preferido para los antagonistas de D3 de acuerdo con la presente invención es el tratamiento de psicosis, tales como esquizofrenia. Un uso preferido para los antagonistas de D3 de acuerdo con la presente invención es el tratamiento de trastornos disquinéticos, tales como el mal de Parkinson. Para uso en medicina, los compuestos de la presente invención habitualmente son administrados como una composición farmacéutica normal. Por lo tanto, la presente invención provee, en otro aspecto más, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto novedoso de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un portador fisiológicamente aceptable.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser administrados mediante cualquier método conveniente, por ejemplo, mediante administración • oral, parenteral, bucal, sublingual, nasal, rectal o transdérmica, y en consecuencia, las composiciones farmacéuticas pueden ser adaptadas para ello. Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales fisiológicamente aceptables, que son activos cuando se ios administra oralmente, pueden ser formulados como líquidos o como sólidos, por ejemplo, jarabes, suspensiones o emulsiones; tabletas, cápsulas y pastillas. • 10 Una formulación líquida generalmente consistirá de una suspensión o solución del compuesto, o su sal farmacéuticamente aceptable, en uno o más portadores líquidos adecuados, por ejemplo, un solvente acuoso, como agua, etanol o glicerina; o un solvente no acuoso, como polietilenglicol o un aceite. La formulación puede contener también un agente de suspensión, un conservador, un saborizante o un agente colorante. Se puede preparar una composición en la forma de una tableta usando diversos portadores farmacéuticos adecuados, usados rutinariamente para preparar formulaciones sólidas. Los ejemplos de tales portadores incluyen: estearato de magnesio, almidón, lactosa, sacarosa y celulosa. 20 Se puede preparar una composición en la forma de una cápsula utilizando procedimientos rutinarios de encapsulación. Por ejemplo, se puede preparar pellas que contengan ei ingrediente activo, usando portadores comunes y corrientes, y luego llenando con ellas cápsulas de gelatina duras; alternativamente se puede preparar una dispersión o una suspensión usando cualquier portador farmacéutico adecuado, o varios, por ejemplo: gomas acuosas, celulosas, silicatos o aceites, y luego se llena con la dispersión o suspensión cápsulas de gelatina blandas. Las composiciones parenterales típicas consisten de una solución o suspensión del compuesto o su sal fisiológicamente aceptable en un portador acuoso estéril o en un aceite parenteralmente aceptable; por ejemplo: polietilenglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, aceite de araquia o aceite de ajonjolí. Alternativamente, se puede liofilizar la solución y luego se puede reconstituir con un solvente adecuado, justo antes de la administración. Se puede formular convenientemente composiciones para administración nasal como aerosoles, gotas, geles y polvos. Típicamente, las formulaciones para aerosol comprenden una solución o una suspensión fina de la sustancia activa en un solvente acuoso o no acuoso, fisiológicamente aceptable, y habitualmente se las presenta en cantidades de una sola dosis o de varias dosis, en forma estéril, en un recipiente sellado, que puede adoptar la forma de un cartucho o repuesto para uso con un dispositivo atomizador. Alternativamente, el recipiente sellado puede ser un dispositivo dispensador unitario, tal como un inhalador nasal de una sola dosis, o un dispensador de aerosol equipado con una válvula dosificadora, que está destinado a ser desechado una vez que se haya agotado el contenido del recipiente. Cuando la forma de dosis comprende un dispensador de aerosol, contendrá un propulsor que puede ser un gas comprimido, tal como aire comprimido o un propulsor orgánico, tal como fluoroclorohidrocarburo. Las formas de dosis en aeroso pueden también tomar la forma de un atomizador con bomba. Las composiciones adecuadas para administración bucal o sublingual incluyen tabletas, pastillas y trociscos, donde el ingrediente activo es formulado con un portador tal como azúcar y goma de acacia, de tragacanto o gelatina y glicerina. Las composiciones para administración rectal convenientemente están en la forma de supositorios que contienen una base convencional para supositorios, tal como manteca de cacao. Las composiciones adecuadas para administración transdérmica incluyen: ungüentos, geles y parches. De preferencia la composición está en forma de dosis unitaria, como una tableta, una cápsula o una ampolleta. Cada unidad de dosis para administración oral contiene de preferencia de 1 a 250 mg (y para administración parenteral contiene de preferencia de 0.1 a 25 mg) de un compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, calculada como la base libre. Los compuestos fisiológicamente aceptables de la invención normalmente serán administrados en un régimen de dosis diaria (para un paciente adulto) de, por ejemplo, una dosis oral entre 1 mg y 500 mg, de preferencia entre 10 mg y 400 mg, por ejemplo, entre 10 y 250 mg; o una dosis intravenosa, subcutánea o intramuscular de entre 0.1 mg y 100 mg, de preferencia entre 0.1 mg y 50 mg, por ejemplo, entre 1 y 25 mg del compuesto de la fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, calculada como la base libre; administrándose el compuesto de 1 a 4 veces por día. Adecuadamente los compuestos serán administrados durante un periodo de terapia continua, por ejemplo, durante una semana o más.
MÉTODOS DE PRUEBA BIOLÓGICA Se puede demostrar la capacidad de los compuestos para unirse selectivamente a receptores de dopamina D3 humanos, midiendo su unión a receptores clonados. Se determinó de la siguiente manera las constantes de inhibición (K¡) de los compuestos de prueba, para el desplazamiento de [125l]yodosulprida a los receptores de dopamina D3 humanos, expresada en células CHO: Se demostró que las líneas de células estuviesen libres de contaminantes bacterianos, fúngales y micoplásmicos, y se almacenó partidas de cada una, congeladas en nitrógeno líquido. Se desarrolló cultivos como monocapas o en suspensión en medios de cultivo normales para células. Se recuperó las células raspando (de las monocapas) o centrifugando (de los cultivos en suspensión), y se las lavó dos o tres veces con salina regulada con fosfato, seguida por recolección y centrifugación. Se almacenó las pellas de células congeladas a -40°C. Se preparó membranas crudas de célula mediante homogeneización, seguida por centrifugación a alta velocidad y caracterización de los receptores clonados, lograda mediante unión con radioligando.
PREPARACIÓN DE MEMBRANAS DE CÉLULA CHO Se descongeló suavemente pellas de células hasta la temperatura ambiente, y se las volvió a suspender en alrededor de 20 volúmenes de 50 mM de sales Tris (pH 7.4 a 37°C), enfriadas con hielo; 20 mM de EDTA, 0.2 M de sacarosa. Se homogeneizó la suspensión usando un Ultra-Turrax a velocidad plena, durante 15 segundos. Se centrifugó el homogeneizado a 18,000 rpm durante 20 minutos a 4°C en una centrífuga Sorvall RC5C. Se volvió a suspender la pella de membrana en 50 mM de sales tris enfriadas con hielo (pH 7.4 a 37°C), usando un Ultra-Turrax y se volvió a centrifugar a 18,000 rpm durante 15 minutos a 4°C en una Sorvall RC5C. Se lavó las membranas dos veces más con 50 mM de sales Tris enfriadas con hielo (pH 7.4 a 37°C). Se volvió a suspender la pella final en 50 mM de sales Tris (pH 7.4 a 37°C) y se determinó el contenido proteínico usando albúmina de suero bovino como norma (Bradford, M. M. (1976), Anal. Biochem., 72, 248-254).
Experimentos de unión en receptores de dopamina clonados.
Se incubó membranas de célula crudas con 0.1 nM de r [125 Dl]yodosuprida (alrededor de 2000 Ci/mmol; Amersham, Reino Unido) y con el compuesto de prueba, en un regulador que contenía 50 mM de sales Tris (pH 7.4 a 37°C), 120 mM de NaCI, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgC , 0.1 % (en peso/volumen) de albúmina de suero bovino, en un volumen total de 1 ml durante 30 minutos a 37°C. Después de incubar se filtró las mezclas usando una cosechadora de células Brandel, y se lavó tres veces con 50 mM de sales Tris enfriadas con hielo (pH 7.4 a 37°C), 120 mM de NaCI, 5 mM de KCl, 2 mM de CaCI2, 1 mM de MgCI2. Se midió la radioactividad sobre los filtros usando un contador de rayos gamma Cobra (Canberra Packard). Se definió la unión no específica como la unión de radioligando que queda después de incubar en presencia de 100 µM de yodosuprida. Para las curvas de competición se usó 14 concentraciones (diluciones semilogarítmicas) del fármaco frío que compite. Se analizó las curvas de competición simultáneamente, siempe que fue posible, utilizando procedimientos de ajuste no lineales, menos cuadrados, capaces de ajustar modelos de uno, dos o tres sitios. Los compuestos de los ejemplos probados de acuerdo con este método tuvieron valores pKi en la escala de 7.0 a 9.1 , en el receptor D3 de dopamina clonado, humano.
ACTIVIDAD FUNCIONAL EN LOS RECEPTORES DE DOPAMINA CLONADOS.
Se puede determinar la actividad funcional de los compuestos en los receptores D2 y D3 humanos (es decir, el agonismo o el antagonismo) usando un microfisiómetro Cytosensor (McConnell HM y otros, Science, 1992, 257 1906-1912). En los experimentos con el microfisiómetro, se sembró células (hD2_CHO o hD3_CHO) en insertos Transwell de 12 mm (Costar) a 300,000 células/copa en medio que contiene suero de ternera fetal (FCS). Después de otras 16-18 horas se cargó las copas en las cámaras sensoras del microfisiómetro Cytosensor (Molecular Devices) y se perfundió las cámaras con medio corriente (medio Eagles modificado de Dulbelcco, exento de bicarbonato que contenía 2 mM de glutamina y 44 mM de NaCI), a un régimen de flujo de 100 µl/min. Cada ciclo de bomba duró 90 segundos. Se conectó la bomba durante los primeros 60 segundos y se determinó la velocidad de acidificación entre 68 y 88 segundos, utilizando el programa Cytosoft. Se diluyó los compuestos de prueba en el medio corriente. En los experimentos para determinar la actividad agonista, se expuso las células (4.5 minutos para hD2, 7.5 minutos para hD3) a concentraciones crecientes de agonista putativo a intervalos de media hora. Se usó siete concentraciones del agonista putativo. El régimen de acidificación pico para cada concentración de agonista putativo se determinó y se ajustó las curvas de concentración-respuesta usando Robofit [Tilford, N. S., Bowen, W. P. y Baxter, G. S., Br. J. Pharmacol., (1995), en prensa]. En experimentos para determinar la potencia antagonista, se trató las células a intervalos de 30 minutos con cinco pulsos de una concentración submáxima de quinpirol (100 nM para células hD2, 30 nM para células hD3) antes de exponer a la mínima concentración de antagonista putativo. Al finalizar el siguiente intervalo de 30 minutos se pulsó las células nuevamente con quinpirol (en presencia ininterrumpida del antagonista) antes de exponer a la siguiente máxima concentración de antagonista. En total se usó cinco concentraciones de antagonista en cada experimento. Se determinó el régimen de acidificación pico para cada concentración de agonista y se ajustó las curvas de concentración-inhibición utilizando el Robofit. Se demostró que los compuestos de los ejemplos probados de acuerdo con este método eran antagonistas con valores pKb dentro de la escala de 7.0 - 10.0, en el receptor D3 de dopamina, clonado, humano.
FORMULACIONES FARMACÉUTICAS Las siguientes representan formulaciones farmacéuticas de acuerdo con la presente invención, que pueden ser preparadas usando métodos comunes y corrientes.
Infusión intravenosa (IV) Compuesto de la fórmula (I) 1 -40 mg Regulador hasta pH aprox. 7 Solvente/agente de complejo hasta 100 ml Invección de bolo Compuesto de la fórmula (I) 1-40 mg Regulador hasta pH aprox. 7 Cosolvente hasta 5 ml Regulador: Los reguladores adecuados incluyen: citrato, fosfato, hidróxido de sodio/ácido clorhídrico. Solvente: Típicamente agua, pero también puede incluir ciclodextrinas (1 -100 mg) y cosolventes, tales como propilenglicol, polietilenglicol y alcohol.
Tabletas Compuesto 1-40 mg Diluyente/carga* 50-250 mg Aglutinante 5-25 mg Desintegrante* 5-50 mg Lubricante 1-5 mg Ciclodextrina 1-100 mg *también pueden incluir ciclodextrinas. Diluyente: por ejemplo, celulosa microcristalina, lactosa, almidón. Aglutinante: por ejemplo, polivinilpirrolidona, hidroxipropil-metilcelulosa. Desintegrante, por ejemplo, glicolato de almidón sódico, crospovidone. Lubricante: por ejemplo, estearato de magnesio, esteraril-fumarato de sodio.
Suspensión oral Compuesto 1 -40 mg Agente de suspensión 0.1-10 mg 5 Diluyente 20-60 mg Conservador 0.01-1.0 mg Regulador hasta pH aprox. 5-8 Cosolvente 0-40 mg Sabor 0.01 -1.0 mg • 10 Colorante 0.001 -0.1 mg Agente de suspensión: por ejemplo, goma de xantano, celulosa microcristalina. Diluyente: por ejemplo, solución de sorbitol, típicamente agua. Conservador: por ejemplo, benzoato de sodio. 15 Regulador: por ejemplo, citrato. • Cosolvente: por ejemplo, alcohol, propilenglicoi, polietilen-glicol, ciclodextrina. Esta invención está ilustrada adicionalmente por los siguientes ejemplos no limitativos.
DESCRIPCIÓN 1 7-BROMO-1 ,2,3,4-TETRAHIDROISQQUINOHNA Se calentó al reflujo durante una hora una mezcla de 43.4 g (0.14 mol) de 7-bromo-2-trifluoroacetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina (G. E. Stokker, Tetrahedron Letters, 1996, 37 5453), 104.3 g (0.75 mol) de carbonato de potasio, 1 L de metanol y 150 ml de agua; luego se enfrió y se evaporó al vacío. Se dividió el residuo entre 1 L de agua y 4 x 200 ml de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos combinados y se los evaporó al vacío, para dar un aceite que se disolvió en hexano. Se filtró la mezcla y se evaporó al vacío el filtrado para dar 17.7 g (60%) del compuesto del título, como un aceite. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.77 (1 H, s amplia), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 3.13 (2H, t, J = 7 Hz), 3.98 (2H, s), 6.96 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.16 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.26 (1 H, dd, J = 9.2 Hz). Se preparó los siguientes compuestos de manera similar a la descripción 1 : (a) 7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): Encontrado 159 (MH+). C10H?oN2 requiere 158. (b) 5-trifIuorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, espectro de masa (API+): Encontrado 202 (MH+). C?0H10F3N requiere 201. (c) 5-pentafluoroetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, espectro de masa (API+): Encontrado 252 (MH+). CH HÍQFSN requiere 251. (d) 6-pentafluoroetil-1 ,2,3,4-tetrahiroisoquinolina, espectro de masa (API+): Encontrado 252 (MH+). CnH10F5N requiere 251 . (e) 5,6-difluoro-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, espectro de masa (API+): Encontrado 170 (MH+). C9H9F2N requiere 169.
DESCRIPCIÓN 2 7-CIANO-2-TRIFLUOROACETlL-1 ,2,3,4-TETRAHlDRQISOQUINOLINA Se calentó al reflujo durante 4 horas una mezcla de 51.7 g (0.168 mol) de 7-bromo-2-trifluoroacetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 31.8 g (0.35 mol) de cianuro de cobre (I) y 620 ml de N-metil-2-pirrolidinona; se enfrió, luego se dividió entre 1.5 L de amoniaco acuoso y 5 x 300 ml de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos combinados y se evaporó al vacío para dar 42.6 g (100%) del compuesto del título, como un aceite. Espectro de masa (API+): Encontrado 253 (M-H+). C?2H9F3N2O requiere 254.
DESCRIPCIÓN 3 2-(8-(1.4-DIOXA)ESPlR?r4.51DEClL)ACETALDEHÍDO Se trató una solución de 20.7 g (1 1 1 mmol) de 8-(2-hidroxietil)- 1 ,4-dioxaespiro[4,5]decano (M. A. Ciufolini, N. E. Byrne, J. Am. Chem. Soc., 113, 8016 (1991 ) en 800 ml de sulfóxido de dimetil, con 150 ml de trietilamina, y luego se añadió 56.2 g (350 mmol) de complejo de trióxido de azufre y piridina. Se agitó la mezcla resultante a la temperatura ambiente durante 0.5 hora, y se añadió con agitación 1 L de bicarbonato de sodio saturado. Se extrajo la mezcla resultante con 3 x 1 .5 L de diclorometano y se secó los extractos combinados sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar un aceite amarillo que se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (alrededor de 300 g) en la elución con gradiente de 0-15% de acetato de etilo en hexno, para dar 17.68 g (87%) del compuesto del título, como un aceite amarillo. Espectro de masa (API+): Encontrado 185 (MH+). C10H?6O3 requiere 184. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .34 (2H, m), 1.58 (2H, m), 1.75 (4H, m), 1 .96 (1 H, m), 2.37 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 3.94 (4H, s), 9.87 (1 H, t, J = 2 Hz).
DESCRIPCIÓN 4 8-,2-(2-,7-CIANO-1 ,2.3,4-TETRAHIDRO)lSOQUINOLIL)ETIL)-1 ,4- DIOXAESPIRQ SIDECANO Se agitó a la temperatura ambiente durante 16 horas una mezcla de 3.9 g (21.2 mmol) de 2-(8-(1 ,4-dioxa)espiro[4,5] acetaldehído, 3.35 g (21.2 mmol) de 7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 6.8 g (32.1 mmol) de triacetoxiborohidruro de sodio y 200 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se dividió la mezcla de reacción entre 200 ml de diclorometano y 400 ml de carbonato de potasio saturado. Se lavó el extracto orgánico con 200 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio se evaporó al vacíio para dar un aceite que fue purificado por filtración a través de alrededor de 100 g de gel de sílice, en acetato de etilo, para dar 6.11 g (88%) del compuesto del título, como un aceite naranja. Espectro de masa (API+): Encontrado 327 (MH+). C20H26N2O2 requiere 326. RMN con H (CDCI3) delta: 1 .35 (3H, m), 1.53 (4H; m), 1.72 (4H, m), 2.52 (2, m), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.93 (4H, s), 7.18 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 9 Hz).
DESCRIPCIÓN 5 7-CIANO-2-(2-(1 -(4-OXO)CICLOHEXIL)ETIL)-1 ,2,3,4-TETRAHIDRQ- ISOQUINOLINA Se disolvió 5.9 g (181 mmol) de 8-(2-(2-(7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidro)isoquinolil)etil)-1 ,4-dioxaespiro[4,5]decano en una mezcla de 600 ml de tetrahidrofurano y 600 ml de agua; luego se añadió 2.65 g (27 mmol) de ácido sulfúrico concentrado y se agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 66 horas Se evaporó la mezcla de reacción al vacío y se dividió los residuos entre 1 L de acetato de etilo y 400 ml de carbonato de potasio saturado. Se secó el extracto orgánico sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 5.1 g (100%) del compuesto del título como un aceite café.
Espectro de masa (API+): Encontrado 283 (MH+). C18H22N2O requiere 282. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.44 (2H; m), 1.62 (2H, m), 1.85 (1 H, m), 2.1 1 (3H, m), 2.38 (3H, m), 2.61 (2H, m), 2.78 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.64 (2H, s), 7.21 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J = 9 Hz).
DESCRIPCIÓN 6 CIS Y GRA?/S-2-(2-(1 -,4-AM1NQ. CICLOHEXIL)ETIL-7-CIANO-1 ,2,3,4- TETRAHIDROISOQUINOLINA Se calentó al reflujo durante una hora una mezcla de 4.5 g (15.9 mmol) de 7-ciano-2-(2-(1-(4-oxo)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 12.5 g (158 mmol) de acetato de amonio, 6.9 g (110 mmol) de cianoborohidruro de sodio y 225 ml de metanol; luego se enfrió y se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 5N. Se hizo básica la mezcla usando 2M de hidróxido de sodio y se extrajo con 2 x 400 mi de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos combinados y se evaporó al vacío para dar 4.12 g (92%) del compuesto del título, como un aceite pardo. Espectro de masa (API+): Encontrado 284 (MH+). C18H25N3 requiere 283. RMN con 1H (CDCI3) delta: 0.92-1 19 (3H, m), 1.26 (1 H, m), 1.46-1.65 (5H, m), 1 .72-2.03 (5H, m)=, 2.53 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.94 (2H, t, J = 7 Hz), 3.60 (2H, s), 7.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8 Hz).
DESCRIPCIÓN 7 ß-ClANO-1 ,2,3,4-TETRAHlDROISOQUlNOLINA Se preparó de manera similar a la descrita en H. G. Selnick y coautores, Synthetic Communications, 25 (20) 3255 (1995). Espectro de masa (API+): Encontrado 159 (MH+). C10H?0N2 requiere 158. RMN con 1H (CDCI3) delta: 2.47 (1 H, s amplia), 2.82 (2H, m), 3.15 (2H, m), 4.05 (2H, s), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, m). Se preparó el siguiente compuesto de manera similar a la descripción 7. (a) 2-terbutiloxicarbonil-8-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina, RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.51 (9H, s), 2.87 (2H, m), 3.68 (2H, m), 4.76 (2H, s), 7.26 (1 H, m), 7.37 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 7 Hz).
DESCRIPCIÓN 8 ÉSTER METÍLICO DEL ÁCIDO TRANS-2-(1 -(4-(N- TERBUTILOXICARBONIL) AMINO)CICLOHEXIL,ACÉTICO Se agitó al reflujo durante cinco horas una mezcla de 27.0 g (106 mmol) de bisulfato de ácido trans-(4-amino)ciclohexiláctico (T. P. Hohnston y coautores, J. Med. Chem., 1977, 20 (2), 279-290), 3 ml de ácido sulfúrico concentrado y 300 ml de metanol. Se filtró la solución resultante y se evaporó el filtrado al vacío para dar 36 g de un aceite pardo. Se agitó a 20°C durante 18 horas una mezcla de este material, 36 ml, 26.1 g (259 mmol) de trietilamina, 600 ml de diclorometano y 25.5 g (1 17 mmol) de dicarbonato de diterbutilo. Se dividió la solución resultante entre 500 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 3 x 200 ml de diclorometano, y se secó sobre sulfato de sodio los extractos combinados y se evaporó al vacío para dar 24.6 g (86%) del compuesto del título, como un sólido incoloro. RMN con H (CDCI3) delta: 1.08 (4H, m), 1.43 (9H, s), 1.76 (3H, m), 2.00 (2H; m), 2.20 (2H, d, J = 7 Hz), 3.37 (1 H, m), 3.66 (3H, s), 4.39 (1 H, s amplia).
DESCRIPCIÓN 9 TRANS-2-(1 -(4-(N-TERBUTILOXICARBONlL,AMINO)CICLOHEXIL) ACETALDEHÍDO A una solución agitada de 46.0 g (170 mmol) del éster metílico de ácido trans-2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil)acético en 920 ml de tolueno seco, a -78°C, bajo argón, se añadió una solución de 1 M, 285 ml (285 mmoi) de hidruro de diisobutilaluminio, a gotas, durante 0.5 horas. Se agitó la solución resultante durante otra 0.3 hora y se inactivo con una mezcla de 28 ml de metanol en 50 ml de tolueno; luego se vertió en 1.2 L de tartrato de sodio y potasio acuoso, saturado. Se extrajo la mezcla resultante con 4 x 1 L de éter. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos combinados y se los evaporó al vacío, para dar un sólido ceroso que se purificó usando gel de sílice, eluyendo con 10-50% de acetato de etilo/hexano para dar 21.77 g (53%) del compuesto del título, como un sólido incoloro. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .12 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.78 (3H, m), 2.00 (2H, m), 2.33 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 3.37 (1 H, m), 4.40 (1 H, m), 9.75 (1 H, m).
DESCRIPCIÓN 10 TRANS-2-,2-(1 -(4-(N-TERBUTlLOXICARBONIL.AMINO)CICLOHEXlL)ETIL)- 6-ClANO-1 ,2.3,4-TETRAHlDRQISOQUINOLlNA Se agitó a 20°C durante 16 horas una mezcla de 6.0 g (24.9 mmoi) de trans-2-(1-(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino) ciclohexil)acetaldehído, 3.93 g (24.9 mmol) de 6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 7.7 g (36.3 mmol) de triacetoxiboro-hidruro de sodio en 270 ml de 1 ,2-dicloroetano. Se dividió la solución resultante entre 200 ml de carbonato de potasio acuoso y 100 ml de diclorometano, y se lavó los extractos combinados con 200 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío, a un volumen mínimo y se filtró a través de un cojín de 100 g de sílice, lavando con acetato de etilo. Se evaporó al vacío el filtrado para dar 8.33 g (87%) del compuesto del título, como un sólido amarillo. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .08 (4H, m), 1 .28 (1 H, m), 1.44 (9H, s), 1.48 (2H, m), 1.78 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 2.91 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.63 (2H, m), 4.40 (1H, m), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, m). Se preparó los siguientes compuestos de una manera similar a la descripción 10: (a) trans-2-(2-(1-(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-7-ciano- 1,2,3,4-tetrahidroixoquinolina; RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.06 (4H, m), 1.28 (1H, m), 1.44 (9H, s), 1.47 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 (2H, m), 3.37 (1H, m), 3.60 (2H, s), 4.37 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1H, s), 7.39 (1H, d, J =8Hz). (b) Trans-2-(2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-5-ciano- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.07 (4H, m), 1.28 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.49 (2H, m), 1.71 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7 Hz), 3.38 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.39 (1 H, m), 7.23 (2H, m), 7.49 (1 H, dd, J = 9 Hz). (c) Trans-2-(2-(1-(4-N-terbutiloxicarbonil)metilamino)cicIo-hexil)etil-7-ciano- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10 (2H, m), 1.25 (1H, m), 1.40 (2H, m), 1.46 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.73 (5H, m), 2.95 (2H, m), 3.59 (2H, s), 3.90 (1H, m), 7.18 (1H, d, J = 9 Hz), 7.31 (1H, d, J = 1 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 9.1 Hz). (d) Trans-6-bromo-2-(2-(1 -(4-N-terbutiloxicarbonil)amino)-ciclohexil)etil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 437 (MH+). C22H3379BrN2?2 requiere 436. (e) Trans-2-(2-(1 -(4-N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil-6- trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C23H33F3N2O2 requiere 426. (f) Trans-2-(2-(1 -(4-N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil-6- trifluorometoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 443 (MH+). C23H33F3N2O3 requiere 442. (g) Trans-2-(2-(1-(4-(N-terbutiioxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-7-ciano-5- metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 398 (MH+). C2 H35N3O2 requiere 397. (h) Trans-2-(2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-7-ciano-6- metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 398 (MH+). C2 H35N3?2 requiere 397. (i) Trans-2-(2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexii) etil)-6- trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C23H33F3N2O2 requiere 426. (j) Trans-2-(2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-6- trifluorometoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 443 (MH+). C23H33F3N2?2 requiere 442. (k) Trans-2-(2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-5- trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C23H33F3N2O2 requiere 426. (I) Trans-2-(2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-5- pentafluoroetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 477 (MH+). C24H33F5N2O2 requiere 476. (m) Trans-2-(2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-6- pentafluoroetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 477 (MH+). C24H33F5N2?2 requiere 476. (n) Trans-2-(2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil)-8-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 384 (MH+). C23H33N3?2 requiere 383. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.00-1.60 (16H, m), 1.69-2.10 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.37 (1 H, s amplia), 3.77 (2H, s), 4.38 (1 H, s amplia), 7.21 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 7 Hz). (o) Trans-2-(2-(1-(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil) etil-5,6-difluoro- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 395 (MH+). C22H32F2N2?2 requiere 394.
DESCRIPCIÓN 11 TRANS-2-(2-(1 -(4-AMINO)ClCLOHEXIL)ETlL)-6-CIANO-1.2,3.4- TETRAHIDROISOQUINOLINA Se agitó a 20°C durante dos horas una mezcla de 8.3 g (21.7 mmoi) de trans-2-(2-(1-(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino) ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 15 ml de ácido trifluoroacético y 180 ml de diclorometano. Se evaporó la solución resultante, al vacío, y se dividió el residuo entre 200 ml de carbonato de potasio acuoso saturado y 2 x 100 ml de diclorometano. Se lavó los extractos orgánicos combinados, con 100 ml de salmuera, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 4.99 g (81 %) del compuesto del título, como un aceite pardo. Espectro de masa (API+): encontrado 248 (MH+). C?8H25N3 requiere 283. RMN con 1H (CDCI3) delta: 0.91 -1.16 (4H, m), 1.22-1.40 (3H, m), 1.47 (2H, m), 1 .72-1.91 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.59 (1 H, m), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 2.92 (2H, m); 3.64 (2H, s), 7.1 1 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, m). Se preparó los siguientes compuestos de una manera similar a la descripción 1 1. (a) trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 284 (MH+). C18H25N3 requiere 283. RMN con 1H (CDCI3) delta: 0.91-1.16 (4H, m), 1.18-1.40 (3H, m), 1.47 (2H, m), 1 .73-1 .92 (4H, m), 2.53 (2H, m), 2.62 (1 H, m), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 (2H, m), 3.60 (2H, s), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8 Hz). (b) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-5-ciano-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 284 (MH+). C18H25N3 requiere 283. RMN con 1H (CDCI3) delta: 0.92-1.18 (4H, m), 1.28 (1 H, m), 1.50 (4H, m), 1.84 (4H, m), 2.48-2.70 (3H, m), 2.79 (2H, t, J = 7 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7 Hz), 3.64 (2H, m), 7.24 (2H, m), 7.49 (1 H, dd, J = 9.2 Hz). (c) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-metilamino)ciclohexil)etil)-1 ,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 298 (MH+).C? H27N3 requiere 297. (d) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-6-bromo-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 337 (MH+). C? H2579BrN2 requiere 336. (e) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 327 (MH+). C18H25F3N2 requiere 326. (f) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-6-trifluorometox¡-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 343 (MH+). C?8H25F3N2O requiere 342. (g) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-5-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 298 (MH+). Ci9H27N3 requiere 297. (h) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-6-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 298 (MH+).
C?gH27N3 requiere 297. (i) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-6-tr¡fluorometiI-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 327 (MH+).
C?8H25F3N2 requiere 326. (j) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-6-trifluorometoxi-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 343 (MH+).
C18H25F3N2O requiere 342. (k) Trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-5-trifluorometil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 327 (MH+).
C?8H25F3N2 requiere 326. (I) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-5-pentafluoroetil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 377 (MH+). C19H25F5N2 requiere 376. (m) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-6-pentafluoroetil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 377 (MH+).
C19H25F5N2 requiere 376. (n) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)-etil)-8-ciano-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 284 (MH+).
C?8H2sN3 requiere 283. RMN con 1H (CDCI3) delta: 0.98-1.29 (9H, m), 1.70-1.90 (4H, m), 2.50-265 (3H, m), 2.73 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.21 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.33 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.45 (1 H, d, J = 7 Hz). o) Trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-5,6-difluoro-1 ,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 295 (MH+). C17H24F2N2 requiere 294.
DESCRIPCIÓN 12 ÁCIDO (E)-3-(3-METILSULFONILFENILPROPENOICO Se trató una mezcla de 15.0 g (96 mmol) de metil-fenilsulfona, 180 ml de agua) y 180 ml de ácido sulfúrico al 98%, con 17.2 g (96.6 mmol) de N-bromosuccinimida; luego se agitó a 85-90°C durante 4 horas. Se enfrió la mezcla, luego se dividió entre 200 ml de agua y 3 x 150 ml de éter. Se lavó los extractos orgánicos combinados con 200 ml de NaOH acuoso al 10%, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 19.4 g de un sólido. Se calentó éste a 140°C con 22 ml (0.155 mol) de trietilamina, 16.8 ml (0.155 mol) de acrilato de etilo, 3.0 g (10 mmol) de tri-(2-tolil)fosfina y 1 .1 g (5 mmol) de acetato de paladio (II) en 20 ml de acetonitrilo, bajo argón, con agitación, durante dos horas. Se enfrió la mezcla; luego se dividió entre 500 ml de éter y 3 x 300 ml de agua. Se secó sobre sulfato de sodio la fase orgánica y se evaporó al vacío para dar un sólido. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con 20-100% de acetato de etilo-hexano dio 20.2 g de un sólido que se calentó con 6.4 g (0.16 mol) de hidróxido de sodio y 500 ml de agua, al reflujo, durante tres horas. Se enfrió el resultante; luego se lavó con 500 ml de acetato de etilo. Se acidificó la fase acuosa con 16 ml de HCl 10 M y se filtró ^p? el sólido resultante para dar 15.5 g (71 %) del compuesto del título, como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): encontrado 225 (M-H). C?0H10O4S requiere 226. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 3.40 (3H, s), 6.845 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.79 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 16 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.36 (1 H, s), 12.75 (1 H, s amplia). 10 DESCRIPCIÓN 13 ÁCIDO 6-CIANOINDOL-2-CARBOXÍLICO Se añadió a gotas durante 0.16 hora, una solución de 1 .27 g 15 (9.69 mmol) de 4-cianobenzaldehído y 5 g (38.76 mmol) de azidoacetato de etilo en 6 ml de metanol, a una solución agitada de 2.143 g (39.7 mmol) de metóxido de sodio en 24 ml de metanol a -8°C. Se agitó la reacción mientras se enfriaba con hielo durante otras 3 horas antes de verter en 500 ml de hielo/agua. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó al vacío. Se 20 disolvió 0.55 g de una muestra del residuo en 15 ml de xileno y se añadió a gotas a 35 ml de xileno al reflujo durante 0.75 hora. Después de otra 1.5 horas al reflujo se enfrió la mezcla y se filtró el precipitado, se lavó con una cantidad pequeña de xileno y se secó al vacío. Se disolvió el residuo en 20 ml de metanol acuoso 1 :1 y se añadió 1 equivalente de hidróxido de sodio. Se agitó a la temperatura ambiente la mezcla durante 18 horas, se concentró a la mitad del volumen y se vertió en 50 ml de agua. Se lavó la solución resultante con 50 ml de acetato de etilo y se acidificó la capa acuosa con HCl 2N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó al vacío para dar 0.209 g (11 %) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. RMN 1H (DMSO-d6) delta: 7.25 (1 H, d, J = 1 Hz), 7.46 (1 H, dd, J = 8.1 Hz), 7.91 (2H, m), 12.40 (1 H, s), 13.40 (1 H, s amplia).
DESCRIPCIÓN 14 5-BROMO-2-TRIFLUOROACETlL-1 ,2.3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA Se preparó utilizando un método similar al descrito en G. E. Stokker, Tetrahedron Letters 1996, 37 5453, en un rendimiento de 90%. RMN con 1H (CDCI3) delta: 2.97 (2H, m), 3.90 (2H, m), 4.75 y 4.82 (2H, 2 x s), 7.13 (2H, m), 7.52 (1 H, m). Se preparó los siguientes compuestos de una manera similar a la descripción 14: (a) 7-bromo-5-metil-2-trifluoroacetil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina; RMN con 1H (CDCI3) delta: 2.25 (3H, s), 2.77 (2H, m), 3.88 (2H, m), 4.70 y 4.76 (2H, 2 x s), 7.15 y 7.24 (1 H, 2 x m), 7.24 y 7.43 (1 H, 2 x m). (b) 2-trifluoroacet¡l-5-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina; espectro de masa (API+): encontrado 298 (MH+). C12H9F6NO requiere 297. (c) 5,6-difluoro-2-trifluoroacetil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina; espectro de masa (API+): encontrado 266 (MH+). CnH8F5NO requiere 265.
DESCRIPCIÓN 15 5-CIANO-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA El tratamiento de 5-bromo-2-trifluoroacetil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, de manera similar a la descripción 2, dio 3.95 g (86%) del compuesto del título, como un sólido. Espectro de masa (API+): encontrado 159 (MH+). C?0H10N2 requiere 158. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 3.15 (2H, m), 3.51 (2H, m), 4.30 (2H, m), 7.45 (1 H, t, J = 9 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.80 (1 H, d, J = 9 Hz), 9.87 (2H, s amplia), (sal .HCl). Se preparó el siguiente compuesto de una manera similar a la descripción 15. (a) 7-ciano-5-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; espectro de masa (API+): encontrado 173 (MH+). C-1-1H12N2 requiere 172.
DESCRIPCIÓN 16 2-(1 -(4-(N-TERBUTILOXICARBONIL)METlLAMINO)ClCLOHEXIL)ETANOL Se calentó al reflujo durante 1.5 horas una mezcla de 2.10 g (7.75 mmol) del éster metílico del ácido 2-(1-(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil)acético, 0.62 g (16.3 mmol) de hidruro de litio y aluminio y 100 ml de éter; se enfrió, luego se trató a gotas con enfriamiento en hielo, con tartrato de potasio y sodio acuoso, saturado. Se separó por decantación la solución sobrenadante resultante y se evaporó al vacío para dar 1.3 g de aceite. La cromatografía sobre sílice eluyendo con 50% de acetato de etilo-hexano dio 2-(1-(4-(N-terbutiloxicarbonil)amino)ciclohexil)etanol. La evaluación adicional con 90:10 de acetato de etilo-metanol, el amoniaco 0.880 dio 0.64 g de un sólido que se trató con 0.99 g, 4.5 mmol con dicarbonato de diterbutilo en 20 ml de diclorometano a 20°C durante tres horas. Se evaporó la mezcla al vacío para dar un aceite. La cromatografía sobre sílice, con elución con gradiente de 25-100% de acetato de etilo-hexano dio 0.89 g (45%) del compuesto del título, como un aceite. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.1 1 (2H, m), 1.25-1.54 (6H, m), 1.47 (9H, s), 1.68 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.72 (3H, s), 3.69 (2H, t J = 6 Hz), 3.95 (1 H, s amplia).
DESCRIPCIÓN 17 2-(1 -,4-(N-TERBUTILQXICARBONIL)METILAMlNO)ClCLOHEXIL) ACETALDEHÍDO A una solución agitada de 0.33 ml (3.9 mmol) de cloruro de oxalilo en 20 ml de diclorometano bajo argón a -65°C, se añadió 0.58 ml (82 mmol) suifóxido de dimetilo seco. Se agitó la mezcla a -65°C durante 0.2 hora luego se añadió a gotas durante 0.1 hora 0.87 g (3.4 mmol) de 2-(1 -(4-(N-terbutiloxicarbonil)metilamino)ciclohexil)etanol en 5 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla a -70°C durante una hora, luego se añadió a gotas un exceso de 2.5 ml de trietilamina y se agitó el resultante a -70°C durante dos horas, luego a 20°C durante 18 horas. Se evaporó la mezcla resultante al vacío y se dividió el residuo entre 80 ml de éter y 80 ml de agua. Se lavó la fase orgánica con 3 x 50 ml de agua, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó al vacío para dar 0.8Q g (93%) del compuesto del título, como un aceite. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .14 (2H, m), 1.43 (1 H, m), 1.45 (9H, s), 1.50 (2H, m), 1.68 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.34 (2H, dd, J = 7.2 Hz), 2.72 (3H, s), 3.95 (1 H, m), 9.77 (1 H, t, J = 2 Hz).
DESCRIPCIÓN 18 ÁCIDO (E)-3-(3-ACETIL FENILPROPENOICO Se calentó a 150°C bajo argón, durante 2.5 horas, una mezcla de 1.99 g (10 mmol) de 3-bromoacetofenona, 0.8 g (11 mmol) de ácido acrílico, 1.1 mg (0.005 mmol) de acetato de paladio (II), 0.026 g (0.1 mmol) de trifenilfosfina y 5 ml (21 mmol) de tri-n-butilamina. Después de enfriar se añadió 20 ml de agua, seguidos por 2 g de bicarbonato de sodio. Se separó la capa acuosa, se lavó con diclorometano y se acidificó con HCl 5N. Se filtró el precipitado, se lavó con agua y se secó para dar 0.64 g (34%) del compuesto del título como un sólido amarillo pálido. Espectro de masa (API+): encontrado 189 (M-H"). C-11H-10O2 requiere 190. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 2.68 (3H, s), 6.73 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.62 (1 H, m), 7.73 (1 H, d, J = 16 Hz), 8.01 (2H, m), 8.30 (1 H, s), 12.55 (1 H, s amplia).
DESCRIPCIÓN 19 ÁCIDO (E)-3-(ACETAMIDO)FENILPROPENOICO Se preparó a partir de 3-bromoacetanilida de una manera similar a la de la descripción 18, para dar 1.29 g (63%) del compuesto del título, como un sólido incoloro.
Espectro de masa (API+): encontrado 204 (M-H+). C . .H .1.NO3 requiere 205. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 2.21 (3H, s), 6.56 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.50 (2H, m); 7.67 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.73 (1 H, m), 7.99 (1 H, s), 10.20 (1 H, s), 12.60 (1 H, s amplia).
DESCRIPCIÓN 20 CLORHIDRATO DE (3-TRIFLUOROMETOXDFENILETILAMlNA A una solución agitada de 1 1.8 g (49.5 mmol) de cloruro de zirconio (IV) en 200 ml de tetrahidrofurano seco a 20°C se añadió en porciones 7.5 g (0.197 mol) de borohidruro de sodio. Se agitó la mezcla durante una hora, luego se añadió 4.2 g (20.9 mmol) de 3-trifluorometoxifenilacetonitrilo. Se continuó la agitación durante 24 horas, luego se añadió a gotas 1 10 ml de agua, manteniendo la temperatura interna por debajo de 10°C. Se dividió la mezcla entre 500 ml de amoniaco acuoso diluido y4 x 100 ml de acetato de etilo. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos y se evaporó al vacío para dar un aceite que se trató con HCl etéreo para dar 2.1 g (50%) del compuesto del título. Espectro de masa (API+): encontrado 206 (MH+).C9H10F3NO requiere 205. Se preparó los siguientes compuestos de una manera similar a la descripción 20. (a) Clorhidrato de (3-trifluorometil)fenetilamina; espectro de masa (API+): encontrado 190 (MH+). C9H?0F3N requiere 189. (b) Clorhidrato de (3-bromo)fenetilamina, espectro de masa (API+): encontrado 200 (MH+). C8H1079BrN requiere 199. (c) Clorhidrato de (4-bromo-2-metil)fenetilamina, RMN (DMSO-d6) delta: 2.27 (3H, s), 2.88 (4H, m), 7.14 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.20 (3H; s amplia), (d) Clorhidrato de (4-bromo-3-metil)fenetilamina, espectro de masa (API+): encontrado 216 (MH+). C9H1281BrN requiere 215. (e) Clorhidrato de (2-trifluorometil)fenetilamina, espectro de masa (API+): encontrado 190 (MH+). C9H10F3N requiere 189. (f) Clorhidrato de (2,3-difluoro)fenetilamina, espectro de masa (API+): encontrado 158 (MH+). C8H9F2N requiere 157.
DESCRIPCIÓN 21 N-(2-(3-TRIFLUQROMETOXlFENIL)ETlL?TRlFLUOROACET AMIDA A una mezcla agitada de 5.85 g (24.2 mmol) de clorhidrato de (3-trifluorometoxi)fenetilamina y 5.65 ml, 5.19 g (48.6 mmol) de 2,6-lutidina en 100 ml de diclorometano a 0°C, bajo argón, se añadió a gotas 3.42 ml, 5.08 g (24.2 mmol) de anhídrido trifluoroacético. Se agitó el resultante a 20°C durante 18 horas, luego se dividió entre 100 ml de agua y 2 x 100 ml de diclorometano. Se lavó la fase orgánica con 100 ml de ácido clorhídrico 1 M, con 100 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado, se secó sobre sulfato de sodio, luego se evaporó al vacío para dar 6.14 g (84%) del compuesto del • título, como un aceite. Espectro de masa (API+): encontrado 302 (MH+). C??H9F6NO2 5 requiere 301. Se preparó los siguientes compuestos de una manera similar a la descripción 21 : (a) N-(2-(3-trifluorometilfenil)-etil)trifluoroacetamida; espectro de masa (API+): encontrado 284 (M-H)". C .?H9F6NO requiere 285. ?o (b) N-(2-(3-bromofenil)etil)trifluoroacetamida; espectro de masa (API+): encontrado 294 (M-H)". C10H979BrF3NO requiere 295. (c) N-(2-(4-bromo-2-metilfenil)etiI)tr¡fluoroacetam¡da; RMN con 1H (CDCI3) delta: 2.33 (3H, s), 2.85 (2H, t, J = 7 Hz), 3.55 (2H, c, J = 7 Hz), 6.45 (1 H, s amplia), 6.94 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.29 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 2 Hz). • (d) N-(2-(4-bromo-3-metilfen¡l)etil)trifluoroacetamida; RMN con 1H (CDCI3) delta: 2.41 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7 Hz), 3.60 (2H, c, J = 7 Hz), 6.30 (1 H, s amplia), 6.890 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.49 (1 H, d, J = 8 Hz). 20 (e) N-(2-(2-trifluorometilfeniI)-etil)trifluoroacetamida, espectro de masa (API+): encontrado 284 (M-H). CnH9F6NO requiere 285. (f) N-(2-(2,3-d¡fluorofenil)etil)trifluoroacetamida; espectro de masa (API+): encontrado 252 (M-H). C10H8F5NO requiere 253.
DESCRIPCIÓN 22 CLORHIDRATO DE 6-TRIFLUOROMETOXI-1 ,2,3,4- TETRAHIDROISOQUINOLINA Se trató 6.14 g (19.6 mmol) de N-(2-(3-trifluorometoxifenil)-etil)trifluoroacetamida, de manera similar a la descrita en G. E. Stokker, Tetrahedron Letters 37 5453, 1996. Se trató 613 g del producto resultante con 15.0 g (0.108 mol) de carbonato de potasio anhidro en 140 ml de metanol que contiene 22 ml de agua, al reflujo, durante dos horas. Se enfrió la mezcla, se evaporó al vacío, luego se dividió entre 200 ml de agua y 4 x 50 ml de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos combinados y se evaporó al vacío para dar 4.14 g de un aceite que se trató con HCl etéreo. La recristalización del sólido resultante en etanol dio 2.33 g (45%) del compuesto del título, como un sólido incoloro. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 3.07 (2H, t, J = 7 Hz), 3.39 (2H, t, J = 7 Hz), 4.29 (2H, s), 7.27 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J = 9 Hz), 9.81 (2H, s amplia). Espectro de masa (API+): encontrado 218 (MH+). C10H?0F3NO requiere 217. Se preparó los siguientes compuestos de manera similar a la descripción 22. (a) clorhidrato de 6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡so-qu¡nolina, espectro de masa (API+): encontrado 202 (MH+). C10H10F3N requiere 201. (b) Clorhidrato de 6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 3.08 (2H, t, J = 7 Hz), 3.35 (2H, t, J = 7 Hz), 4.23 (2H, s), 7.15 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.36 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.39 (1 H, s). (c) Clorhidrato de 7-bromo-6-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina; RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 2.32 (3H, s), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.33 (2H, t, J = 6 Hz), 4.20 (2H, s), 7.21 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 9.64 (2H, s amplia).
DESCRIPCIÓN 23 CLORHIDRATO DE 6-ClANO-1 ,2,3,4-TETRAHIDROlSOQUINOHNA Como un procedimiento alternativo al contenido dentro de la descripción 7, se trató una solución de 6.0 g (24 mmol) de clorhidrato de 6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 7.4 ml (5.36 g, 53 mmol) de trietilamina en 100 ml de diclorometano, con 3.7 ml (5.54 g, 26.4 mmol) de anhídrido trifluoroacético, con enfriamiento en hielo. Se agitó la mezcla a 20°C durante 1.5 horas, luego se dividió entre 250 ml de bicarbonato de sodio acuoso, saturado y 3 x 50 ml de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos combinados y se evaporó al vacío para dar 8.3 g de un sólido. Se calentó al reflujo, bajo argón, durante cuatro horas, una mezcla de dicho sólido con 5.1 g (56.6 mmol) de cianuro de cobre (I) en 100 ml de 1-metil-2-pirrolidinona; luego se enfrió y se dividió entre 300 ml de agua, 100 ml de amoniaco acuoso 0.880 y 5 x 200 ml de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos combinados y se evaporó al vacío para dar un aceite. Se disolvió este último en éter y se trató con HCl etéreo para dar 4.47 g (85%) del compuesto del título, como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): encontrado 159 (MH+). C?0H?0N2 requiere 158. Se preparó el siguiente compuesto de una manera similar a la descripción 23: (a) clorhidrato de 7-ciano-6-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina; espectro de masa (API+): encontrado 173 (MH+). C . .H .2N2 requiere 172.
DESCRIPCIÓN 24 8-ClANO-1.2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA Se agitó a 40°C durante 16 horas una mezcla de 1 .4 g (5.4 mmol) de 2-terbutiloxicarbonil-8-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoqu¡nolina y 2 ml de ácido trifluoroacético en 20 ml de diclorometano. Se evaporó la mezcla al vacío y se dividió el residuo resultante entre diclorometano y solución saturado de carbonato de potasio. Se extrajo la capa acuosa con 2 x 100 ml más de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos combinados y se evaporó al vacío para dar 0.9 g (100%) del producto deseado como un aceite ámbar. Espectro de masa (API+): encontrado 159 (MH+). C10H oN2 requiere 158.
DESCRIPCIÓN 25 2-TERBUTOXICARBQNIL-8-TR1FLUOROMET1LSUFONILOXI-1.2,3.4- TETRAHIDROISOQUINOLINA Se dejó agitando a la temperatura ambiente una solución de 2.55 g (17 mmol) de 8-hidroxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y 3.9 g (17.9 mmol) de dicarbonato de diterbutilo en 250 ml de THF. Se eliminó al vacío el THF y se purificó el residuo resultante mediante cromatografía rápida en gel de sílice, se eluyó con diclorometano para dar un aceite. Se disolvió una alícuota de 3.2 g (13 mmol) de éste en 50 ml de diclorometano seco. Se añadió a gotas 2.1 ml de trietilamina a esta solución, a -20°C bajo argón, seguidos por 2.4 ml (14 mmol) de anhidrido trifluorometilsulfónico en 2 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla desde -20°C a 0°C durante 3 horas. Se vertió en agua fría y se extrajo con 3 x 50 ml de diclorometano. Se lavó con agua los extractos orgánicos combinados, luego con salmuera y se secó sobre sulfato de sodio. La evaporación al vacío dio un aceite. La cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y hexano produjo 4.3 g (91 %) del producto deseado como un aceite ámbar. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .49 (9H, s), 2.88 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.64 (2H, s amplia), 7.15-7.27 (3H, m).
DESCRIPCIÓN 26 5-PENTAFLUQROETIL-2-TRIFLUOROACETIL-1 ,2,3,4-TETRAHIDRO- ISOQUINOLINA Se calentó bajo argón, con destilación en Dean-Stark (se recogió 70 ml de destilado) una mezcla de 4.0 g (13 mmol) de 5-bromo-2-trifluoroacetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 4.85 g (26 mmol) pentafluoropropionato de sodio, 5.22 g (27.2 mmol) de yoduro de cobre (I), 70 ml de tolueno y 70 ml de dimetilformamída; lueto se calentó al reflujo durante 18 horas. Se enfrió la mezcla, a continuación se vertió en una mezcla de 150 ml de agua y 150 mi de amoniaco 0.880. Se extrajo la solución resulante con 4 x 100 ml de diclorometano y se secó sobre sulfato de sodio los extractos combinados y se evaporó al vacío para dar un sólido. La cromatografía sobre sílice, eluyendo con gradiente de 10-50% de éter-hexano, dio 2.97 g (66%) del compuesto del título, como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): encontrado 348 (MH+). C13H9F8NO requiere 347. RMN con 1H (CDCI3) delta: 3.16 (2H, m), 3.83 (2H, m), 4.75 y 4.84 (2H, 2 x s), 7.39 (2H, m), 7.55 (1 H, m).
DESCRIPCIÓN 27 6-PENTAFLUOROETIL-2-TRIFLUOROACETIL-1 ,2,3,4-TETRAHIDROISO- QUINOLINA A una mezcla de 5.90 g (23.7 mmol) de clorhidrato de 6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 8.3 ml (6 g, 59 mmol) de trietilamina y 50 ml de diclorometano a 0°C, se añadió 4.18 ml (6.22 g, 29.6 mmol) de anhídrido trifluoroacético. Se agitó la mezcla a 20°C durante 18 horas, luego se dividió entre 200 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 4 x 20 ml de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos combinados y se evaporó al vacío para dar 7.9 g de un aceite. El tratamiento de una alícuota de 2.3 g (7.5 mmol) de este último con 2.79 g (15 mmol) de pentafluoropropionato de sodio, 3.0 g (15.8 mmol) de yoduro de cobre (I), 40 ml de dimetilformamida y 40 ml de tolueno, de manera similar a la descripción 2, dio 1.85 g (71 %) del compuesto del título, como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): encontrado 346 (M-H)". C?3H9F8NO requiere 347. RMN con 1H (CDCI3) delta: 3.04 (2H, m), 3.89 (2H; m), 4.80 y 4.86 (2H, 2 x s), 7.30 (1 H, m), 7.45 (2H, m).
DESCRIPCIÓN 28 ,4-BROMO-2-METIL)FENILACETONITRlLO Se trató a gotas, bajo argón, una mezcla de 36.6 g (0.18 mol) de alcohol 4-bromo-2-meti!bencílico y 33 ml (24 g, 0.237 mol) de trietilamina en 300 ml de diclorometano, con 16 ml (23.7 g, 0.207 mol) de cloruro de metilsulfonilo, con enfriamiento en hielo. Se agitó la mezcla a 20°C durante 64 horas, luego se dividió entre 1 L de bicarbonato de sodio acuoso saturado y 3 x 100 ml de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos combinados y se evaporó al vacío para dar 34.3 g de un aceite. Se disolvió este último en 150 ml de dimetilformamida y se trató con 8.13 g (0.166 mol) de cianuro de sodio. Se agitó vigorosamente la mezcla a 20°C durante 18 horas, luego se dividió entre 600 ml de éter y 4 x 400 ml de agua. Se secó sobre sulfato de sodio la fase orgánica y se evaporó al vacío para dar 30.48 g (78%) del compuesto del título, como un aceite. RMN con 1H (CDCI3) delta: 2.35 (3H, s), 3.51 (2H, s), 7.23 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, m). Se preparó los siguientes compuestos de manera similar a la descripción 28. 20 (a) (4-bromo-3-metil)fenilacetonitrilo; RMN con 1H (CDCI3) delta: 2.42 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.00 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 7.21 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 8 Hz).
EJEMPLO 1 TRANS-7-CI ANO-2-(2-(1 -(4-(2- INDOLIL)CARBOXIAMIDO)ClCLQHEXIL)ETIL)-1 ,2,3,4-TETRAHIDROlSO- QUINOLINA Nombre alterno: trans-N-[4-[2-(7.ciano-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)etil]ciclohexii]-1 H-indol-2-carboxiamida. Se sacudió durante 16 horas una mezcla de 350 mg (1 .24 mmol) de cis y trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 200 mg (1.24 mmol) de ácido indol-2-carboxílico, 238 mg (1.24 mmol) de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una cantidad catalítica de 1-hidroxibenzotriazol y 8 ml de diclorometano. Se añadió luego 4 ml de bicarbonato de sodio saturado y se sacudió la mezcla durante 0.25 hora. La cromatografía de la capa orgánica en sílice con elución en gradiente de 50-100% de acetato de etilo en hexano y 0-10% de metanol en acetato de etilo dio 90 mg (17%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C27H3oN4O requiere 426.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .08-1 .36 (4H, m), 1.50-1 .70 (4H, m), 1 .86 (1 H, m), 2.12 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 (2H, m), .60 (2H, s), 3.95 (1 H, m), 5.97 (1 H, d, J = 8 hz), 6.81 (1 H, m), 7.17 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.42 (2H, t, J = 8 Hz), 7.64 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.22 (1 H, s amplia).
EJEMPLO 2 (E)-TRANS-7-CIANO-2-(2-(1 -,4-(3-(6-INDOLlL)PROPENOIL)AMINO)- CICLOHEXIL)ETIL)-1.2,3,4-TETRAHIDROISOQUlNOLINA Se preparó a partir de ácido (E)-3-(6-indolil)propenoico, de manera similar al ejemplo 1 . La cristalización en acetato de etilo dio 0.19 g (34%) del compuesto del título, como un sólido amarillo. Espectro de masa (API+): encontrado 453 (MH+). C29H32N4O requiere 452. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .06 (2H, m), 1.21 (2H, m), 1.30 (1 H, m), 1.45 (2H, m), 1.86 (4H, m), 2.51 (2H, m), 2.67 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.58 (2H, s), 3.62 (1 H, m), 6.46 (1 H, d, J = 3 Hz), 6.56 (1 H, d, J = 15 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.44 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.50 (1 H, d, J 0 15 z), 7.56 (4H, m), 7.88 (1 H, d, J = 8 Hz), 1 1.34 (1 H, m).
EJEMPLO 3 TRANS-(E)-6-CIANO-2-(2-(1 -(4-(3-(3-METILSULFONIL)FENlLPROPENO- lL)AMINO)CICLOHEXIL)ETlL-1 ,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLlNA Nombre alterno: trans-(E)-N-[4-[2-(6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolin-2-il)etil]ciclohexil]-3-[3-(metilsulfonil)fenil]-2-propenamida.
Se trató una mezcla de 0.10 g (0.35 mmol) de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4:tetrahidro-isoquinolina, 0.079 g (0.35 mmol) de ácido (E)-3-(3-metilsulfonil)fenilpropenoico, 0.067 g (0.35 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbod¡¡mida, una cantidad catalítica de 1 -hidroxibenzotriazol y 5 ml de diclorometano, de una manera similar al ejemplo 1 , para dar 0.065 g (38%) del compuesto del título como un sólido blanco mate. Espectro de masa (API+): encontrado 492 (MH+). C2 H23N3O3S requiere 491. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.97-1.38 (5H, m), 1.48 (2H, m), 1.84 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.68 (2H, m); 2.87 (2H; m), 3.29 (3H, s), 3.63 (3H, m), 6.81 (1 H, d, J= 16 Hz), 7.31 (1 H; d, J = 8 Hz), 7.52 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.61 (2H, m), 7.72 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.93 (2H, m), 8.02 (2H, m).
EJEMPLO 4 TRANS-(E)-2-(2-(1 -(4-,3-(3-ACETIL)FENlLPROPENOIL)AMINO)CICLO- HEXIL)-ETIL)-6-CIANO-1 ,2,3,4-TETRAHIDROlSOQUINOLINA Se trató una mezcla de 0.10 g (0.35 mmol) de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquínolina, 0.066 g (0.35 mmol) de ácido (E)-3-(3-acetil)fenilpropenoico, 0.067 g (0.67 mmol) de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una cantidad catalítica de 1 -hidroxibenzotriazol y 5 ml de diclorometano, de una manera similar a la del ejemplo 1 , para dar 0.10 g (63%) del compuesto del título como un sólido amarillo. Espectro de masa (API+): encontrado 456 (MH+). C29H33N3O2 requiere 455. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.83-1.24 (5H, m), 1 .33 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.36 (2H, m), 2.49 (3H, s), 2.52 (2H, m); 2.69 (2H, m), 2.69 (2H, m), 3.48 (3H, m), 6.60 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.44 (3H, m), 7.68 (1 H, d, J = 8 Hz); 7.82 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.0 (1 H, s).
EJEMPLO 5 TRANS-7-ClANO-2-(2-(1 -(4-(3-(4,6-DlMETlL)PIRAZOL?p ,5- alPIRlMIDIL CARBOXIAMIDO)CICLOHEXIL)ETlL)-1.2,3,4-TETRAHIDRO- ISOQUINOLINA Se trató una mezcla de 0.1 g (0.353 mmol) de 2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina, 0.0678 g (0.353 mmol) de ácido 4,6-dimetilpirazolo[1 ,5-a]pirimidina-3-carboxílico, 0.067 g (0.353 mmol) de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una cantidad catalítica de 1-hidroxibenzotriazol y 4 ml de diclorometano, de una manera similar a la del ejemplo 1 , para dar 0.096 g, (60%) del compuesto del título como una goma amarilla pálida. Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+). C27H32N6O requiere 456. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.8-1.40 (7H, m), 1 .80 (4H, m), 2.37 (3H, s), 2.42 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 5 Hz), 2.71 (3H, s), 2.79 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.61 (1 H, m), 6.50 (1 H, s), 7.22 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.47 (2H, m), 8.35 (2H, m).
EJEMPLO 6 TRANS-7-CIANO-2-(2-(1 -,4-(2-(5-FLUORO)INDOLIL)CARBOXIAMlDO. CICLOHEXIL)ETIL)-1 ,2,3,4-TETRAHIDROlSOQUINOLINA Se trató una mezcla de 0.1 g (0.35 mmol) de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, 0.07 g (0.35 mmol) de ácido 5-fluoroindol-2-carboxílico, 0.067 g (0.35 mmol) de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una cantidad catalítica de 1-hidroxibenzotriazol y 8 ml de diclorometano, de una manera simila al ejemplo 1 , paa dar 0.07 g (45%) del compuesto del título, como un aceite ámbar. Espectro de masa (API+): encontrado 445 (MH+). C27H29FN4O requiere 444. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-140 (5H; m), 1.45-1 .55 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.05-2.20 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.74, m), 2.95 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.93 (1 H, m), 5.984 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1 H, m), 7.05 (1 H, m); 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.22-7.42 (4H, m), 9.25 (1 H, s amplia).
EJEMPLO 7 TRANS-7-CIANO-2-(2-(1 -(4- 2- 6-CIANO)lNDOLIL)CARBOXIAMIDO) CICLQHEXlL)ETIL.-1 ,2,3,4-TETRAHIDROlSOQUlNOLINA Se trató una mezcla de 0.1 g (0.352 mmol) de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinol¡na, 0.066 g (0.355 mmol) de ácido 6-cianoindol-2-carboxílico, 0.068 g (0.355 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una cantidad catalítica de 1 -hidroxibenzotriazol y alrededor de 10 ml de diclorometano, de una manea similar a la del ejemplo 1 , para dar 0.096 g (60%) del compuesto del título, como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): encontrado 452 (MH+). C28H29N5O requiere 451. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .1-1 .35 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H; t, J = 6 Hz), 3.58 (2H, s), 3.90 (1 H; m), 6.97 (1 H, s), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 (4H, m), 7.4 (1 H, dd, J = 1 .8 Hz), 7.68 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1 H, s).
EJEMPLO 8 TRANS-7-CIANO-2- 2-(1 -(4-(3,4-METlLENDIOXI)BENZAMIDO)CICLO- HEXlL)ETIL)-1 ,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA Se preparó de manera similar al ejemplo 7, en rendimiento de 43%. Espectro de masa (API+): encontrado 432 (MH+). C26H29N3O3 requiere 431. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.40 (5H, m), 1.45-1.60 (2H, m), 1 .75-1.90 (2H, m); 2.05-2.16 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.89 (1 H, m), 5.77 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.01 (2H; 3), 6.81 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.15-7.50 (5H, m): Se preparó los siguientes compuestos de manera similar a la del ejemplo 8. (a) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-indolil)-N-metil-carboxiamido) ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 441 (MH+). C29H32N4O requiere 440. RMN con 1H (CDCI3 + CD3OD) delta: 1.05-1.48 (5H; m), 1.55 (2H, m), 1.90 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 7 Hz), 2.72 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7 Hz), 3.20 (3H, s amplia), 3.60 (2H; s), 4.53 (1 H, m), 6.78 (1 H, s amplia), 7.05- 7.48 (6H, m), 7.65 (1 H, d, J = 9 Hz), 9.44 (1 H, s amplia). (b) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(1-metil)indolil)carboxiamido) ciciohexil)etil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 441 (MH+). C28H32N4O requiere 440. RMN con 1 H (DMSO-d6) delta: 0.96 (2H, m), 1.12-1.42 (5H, m), 1.75 (4H, m), 2.41 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.80 (2H, m), 3.49 (2H, m), 3.65 (1 H, m), 3.88 (3H, s), 7.00 (2H, m), 7.20 (2H, m), 7.47 (4H, m), 8.17 (1 H, d, J = 8 Hz). (c) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5-nitro)indolil)carboxiamido) ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 472 (MH+). C27H29N5O3 requiere 471. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.98 (2H, m), 1.13-1.48 (5H, m), 1.76 (4H, m), 2.40 (2H, m); 2.57 (2H, m), 2.79 (2H, m), 3.48 (2H, m), 3.68 (1 H, m), 7.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.46 (3H, m), 7.96 (1 H, dd, J = 9.2 Hz), 8.41 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.60 (1 H, d, J = 2 Hz), 12.22 (1 H, s amplia). (d) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5-metilsulfonil)indolil) carboxiamido)- ciclohexil)-etil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 505 (MH+). C28H32N4O3S requiere 504. RMN con 1 H (DMSO-d6) delta: 0.93 (2H, m), 1.09-1.38 (5H, m), 1.71 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.04 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.64 (1 H, m), 7.20 (2H, m), 7.48 (3H, m), 8.1 1 (2H, d, J = 2 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.02 (1 H, s amplia). (e) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-isoquinolil)carboxiamido) ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 439 (MH+). C29H3oN40 requiere 438. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .11-1.44 (4H; m), 1 .56 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.01 (1 H, m), 2.14 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7 Hz), 2.97 (2H; m), 3.64 (2H, s), 3.99 (1 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.39 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.73 (2H, m), 8.04 (3H, m), 8.62 (1 H, s), 9.15 (1 H, s). (f) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5-metoxi)indolil)carboxi amido)ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+) C29H32N4O2 requiere 456.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .15-1.40 (5H, m), 1.50-1 .58 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.50-2.60 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.49 (2H, s), 3.85 (3H, s), 3.95 (1 H, m), 5.90 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 2 Hz), 6.96 (1 H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.05 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 7.5 Hz), 7.30 - 7.37 (2H, m), 7.40-7.46 (1 H, m), 9.08 (1 H, s amplia). (g) Trans-2-(2-(1 -(4-(4-(4-acetil)fenil)benzoil)aminociclo hexil)etil)-6-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 506 (MH+). C33H35N302 requiere 505.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .10 (2H, m), 1.24-1.54 (5H, m), 1.87 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.65 (3H, s), 2.68 (2H, m), 2.87 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.79 (1 H, m), 7.31 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.59 (2H, m), 7.91 (4H, m), 8.00 (2H; d, J = 8 Hz), 8.08 (2H, d, J = 8 Hz), 8.32 (1 H, d, J = 8 Hz). (h) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(7-nitro)indolil)carboxiamido) ciclohexil)etil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro. de masa (API+): encontrado 472 (MH+). C27H29N5O3 requiere 471 . RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.07 (2H, m), 1 .32 (3H, m), 1 .60 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.90 (2H, m); 2.80-3.25 (6H, m), 3.30 (2H, s), 3.23 (1 H, m), 7.28 (1 H, t, J = 9 Hz), 7.35 (2H, m), 7.65 (2H, m); 8.15 (2H, m), 8.29 (1 H, d, J = 9 Hz), 1 1.34 (1 H, s amplia). (i) Trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(5-metil)indolil)carboxiam¡do) ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 441 (MH+). C28H32N4O requiere 440. RMN con 1H (CDCI3 + CD3OD) delta: 1.06-1.48 (5H, m), 1.57-2H, m), 1 .89 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.61 (2H, m), 2.84 (2H, t, J = 7 Hz), 3.00 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.90 (1 H, m), 6.94 (1 H, s), 7.11 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.15-7.50 (6H, m). G) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(1 H)-pirrolo[3,2-b]piridil)- carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Espectro de masa (API+): encontrado 428 (MH+). C26H29N5O requiere 427.
RMN con 1H (CDCI3+CD3OD) delta: 1 .06-1 .65 (7H, m), 1.90 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.94 (1 H, m); 7.10 (1 H, s), 7.24 (2H, m), 7.30 (1 H, s), 7.36 (1 H, s), 7.44 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 9 Hz), 8.44 (1 H, d, J = 5 Hz). (k) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-pirazolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 378 (MH+). C22H27N5O requiere 377.
RMN con 1H (CDCI3+CD3OD) delta: 1 .04-1.45 (5H, m), 1.54 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.85 (1 H, m), 6.49 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.43 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.93 (2H, s amplia). (I) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(6-(1 -metil)bencimidazolil)- carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Espectro de masa (API+): encontrado: 442 (MH+). C27H31N5O requiere 441.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.03-1.47 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.16 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 2.96 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.91 (3H, s), 4.00 (1 H, m), 6.04 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.56 (1 H, dd, J = 9.2 Hz), 7.79 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.96 (1 H, s), 8.03 (1 H, d, J = 2 Hz). (m)Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(5-(1 ,2-dihidro)benzofuranil) carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Espectro de masa (API+): encontrado 430 (MH+). C27H31N3O2 requiere 429.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .05-1.45 (5H, m), 1 .53 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.72 (2H, t, J ) 7 Hz), 2.95 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 10 Hz), 3.62 (2H, s), 3.90 (1 H, m), 4.63 (2H, t, J = 10 Hz), 5.83 (1 H, d, J = 10 Hz), 6.26 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.39 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.52 (1 H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.66 (1 H, d, J = 2 Hz). (n) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-tieno[3,2-b]tiofenii)carboxi-amido)ciclohexil)etil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 450(MH+). C25H27N3OS2 requiere 449. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .03-1 .47 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.13 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.94 (1 H, m), 5.85 (1 H, m), 7.12-7.48 (4H, m), 7.51 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.70 (1 H, s). (o) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C27H30N4O requiere 426. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.15-1.21 (5H, m), 1 .55 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.2 (2H, m), 2.55 (2H, t, J = 6 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, m), 3.62 (2H, s), 4.05 (1 H, m), 6.05 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.9 (1 H, m), 7.15-7.22 (1 H, m), 7.25 (1 H, s), 7.32 (2H, m); 7.40 (1 H, m), 7.50 (2H, m), 8.40 (1 H, s amplia), (p) Trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(6-metoxi)indolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+). C29H32N402 requiere 456.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.15-1.30 (5H, m), 1.55 (2H, m). 1.85 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2Hm, s), 3.84 (3H, s), 3.92 (1 H, m), 5.85 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.70 (1 H, d, J = 1 Hz), 6.80 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 6.85 (1 H, s amplia), 7.2 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.50 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.90 (1 H, s). (q) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-cloro)indolil)carboxiamido) ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 461 (MH+). C27H2935CIN4O requiere 460. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .10-1.32 (5H), m), 1.48-1 .60 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.88 (1 H, s), 6.62 (1 H, m), 6.84 (1 H, s), 7.05 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30 (1 H, m); 7.40 (2H; m); 7.52 (1 H, d, J = 8 Hz), 10.22 (1 H, s). (r) Trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(6-fluoro)indolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (APl+): encontrado 445 (MH+). C27H29FN4O requiere 444. RMN con 1 H (CDCI3) delta: 1.09-1.35 (5H; m), 1 .50-1.60 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.09 (2H; m), 2.54-2.62 (2H, m), 2.76 (2H; t, J = 6 Hz), 2.96 (2H; t, J = 6 Hz), 3.63 (2H, s), 3.88 (1 H, m), 6.66 (1 H, d J = 8 Hz), 6.90 (2H, m); 7.10 (1 H, dd, J = 8 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, m), 7.42 (1 H, dd, J = 8.2 Hz), 7.5 (1 H, m). (s) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-metil)indolil)carboxiamido) ciclohexil)etil)- . 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 441 (MH+). C28H32N4O requiere 440. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .10-1.35 (5H, m), 1 .43 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.0 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.95 (1 H, s), 6.95 (2H, m); 7.24 (2H, m), 7.34 (1 H, m), 7.45 (2H, m), 7.51 (1 H, m), 7.98 (1 H, m). (t) Trans-2-(2-(1-(4-(2-(5-cloro)benzofuranil)carboxiamido)-ciclohexil)etil)-7- ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoiina. Espectro de masa (API+): encontrado 462 (MH+). C27H2835CIN302 requiere 461. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.91 -1 .36 (7H, m), 1.72 (4H, m), 2.37 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 6 Hz), 2.76 (2H, t, J = 6 Hz), 3.47 (2H, s), 3.63 (1 H, m), 7.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.42 (1 H, s), 7.44 (2H, m), 7.60 (1 H, d, J = 8 Hz),m 7.77 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.48 (1 H, d, J = 8 Hz). (u) Trans-2-(2-(1-(4-(2-(3-amino)naftil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-7-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 453 (MH+). C29H32N4O requiere 452.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.8-1 .40 (7H, m), 1.65 (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.45 (2H, t, J = 6 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6 Hz), 3.36 (2H, s), 3.55 (1 H, m), .83 (2H, s amplia), 6.73 (1 H, s), 6.92 (1 H, m), 7.10 (2H, m), 7.29 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (2H, m), 7.48 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1 H, s), 8.14 (1 H, d, J = 8 Hz). (v) Trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-tienil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado: 394 (MH+). C23H27N3OS requiere 393. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00-1.60 (7H, m), 1.87 (4H, m); 2.52 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 3.73 (1 H, m); 7.17 (1 H, m), 7.35 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, m), 7.77 (1 H, m), 7.83 (1 H, m); 8.26 (1 H, d, J = 7 Hz). (w)Trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(naftil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 438 (MH+). C29H3?N30 requiere 437.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .10-1 .70 (7H, m), 2.07 (4H, m), 2.63 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 6 Hz), 3.30 (2H, t, J = 6 Hz), 3.73 (2H, s), 3.97 (1 H, m), 7.64 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.75 (4H, m), 8.10 (4H, m); 8.53 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.58 (1 H, s). (x) Trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-indol¡l)carboxiamido)ciclo-hxil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C27H30N4O requiere 426. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.9-1.55 (7H, m), 1.82 (4H, m); 2.46 (2H, m), 2.64 (2H, t, J = 6 Hz), 2.84 (2H, t, J = 6 Hz), 3.55 (2H, s), 3.71 (1 H, m), 7.08 (2H, m); 7.28 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.37 (1 H, m), 7.56 (3H, m), 8.00 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.1 1 (1 H, m), 1 1.5 (1 H, s amplia). (y) Trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclo hexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 414 (MH+). C27H31N3O requiere 413. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00-1.60 (7H, m), 1.90 (4H, m), 2.54 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.67 (1 H, m), 6.69 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.38 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.46 (4H, m), 7.65 (4H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8 Hz). (z) Trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(1 -naftil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 438 (MH+). C29H31N3O requiere 437.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.08 (2H, m), 1.30 (3H, m), 1.47 (2H, m), 1.83 (2H, m), 1.97 (2H, m), 2.52 (2H, m); 2.67 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.81 (1 H, m); 7.30 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.54 (6H, m), 7.99 (2H, m), 8.17 (1 H, m); 8.42 (1 H, d, J = 8 Hz). (a1 ) trans-2-(2-(1 -(4-(2-benzo[b]tienil)carbox¡amido)ciclo-hexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa: (API+): encontrado 444 (MH+). C27H29N3OS requiere 443.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.85 (2H, m), 0.99-1.33 (5H, m), 1.66 (4H, m); 2.28 (2H, m), 2.47 (2H, m), 2.66 (2H, m), 3.43 (2H, s), 3.64 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 8 Hz); 7.26 (2H, m), 7.39 /2H, m), 7.74 (1H, m); 7.84 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.35 (1H, d, J = 8 Hz). (b1) trans-6-c?ano-2-(2-(1-(4-(5-indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C27H3oN40 requiere 426. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.85 (2H, m), 1.01-1.29 (5H, m), 1.58 (4H, m), 2.27 (2H, m), 2.44 (2H, m); 2.63 (2H, m); 3.40 (2H, s), 3.54 (2H, s), 3.54 (1H, m), 6.30 (1H, d, J = 3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.18 (2H, m); 7.38 (3H, m); 7.82 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.90 (1 H, s), 11.11 (1 H, s amplia), (d ) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(6-¡ndolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C27H30N4O requiere 426 RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.87 (2H, m), 1.02-1.31 (5H, m), 1.63 (4H, m), 2.27 (2H, m), 2.45 (2H; m), 2.64 (2H, m), 3.41 (2H, s), 3.57 (1H, m), 6.26 (1H, d, J = 3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (5H, m); 7.73 (1H, s), 7.88 (1H,d, J = 8Hz), 11.16 (1H,s amplia). (d1 ) trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-tieno[3,s-b]tiofenil)carboxi-amido)ciclohexil)etil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 450 (MH+). C2sH27N3OS2 requiere 449. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.88 (2H, m), 1.06-1.34 (5H; m), 1.67 (4H, m), 2.34 (2H, m), 2.49 (2H, m), 2.68 (2H, m), 3.45 (2H, s), 2.56 (1 H, m), 7.12 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.41 (2H, m), 7.67 (1 H, d, J = 5 Hz), 7.94 (1 H, s), 8.20 (1 H, d, J = 8 Hz). (e1 ) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3,4-metilendioxi)benzamido)ciclo hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 432 (MH+). C26H29N3O3 requiere 431. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00 (2H, m), 1.08-1.47 (5H, m), 1.78 (4H, m), 2.47 (2H, m); 2.62 (2H, m), 2.81 (2H, m); 3.57 (2H, s), 3.68 (1 H, m), 6.05 (2H, s), 6.94 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.38 (2H, m), 7.56 (2H, m); 7.99 (1 H. d, J = 8 Hz). (f1 ) trans-2-(2-(1-(4-(2-benzofuranil)carboxiamido)ciclohexil) etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 428 (MH+). C27H29N302 requiere 427. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.84 (2H, m), 1.02-1.32 (5H, m), 1.61 (4H, m), 2.30 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.63 (2H, m), 3.42 (2H, s), 3.55 (1 H, m), 7.1 1 (2H, m), 7.26 (1 H, m), 7.39 (4H; m), 7.56 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.30 (1 H, d, J = 8 Hz). (g1 ) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)-(3H)- indolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidro isoquinolina.
• Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C29H32N4O2 requiere 468. 5 RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.83-1.18 (5H, m), 1.33 (2H, m), 1.68 (4H, m), 2.38 (2H, m); 2.53 (2H, m); 2.73 (2H, m), 3.40 (2H, s), 3.49 (3H, m), 6.33 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.66 (2H, m), 7.21 (4H; m); 7.48 (2H, m), 7.75 (1H, m). (h1 ) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino) ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. 10 Espectro de masa (AP1+): encontrado 414 (MH+). C27H3?N3O requiere 413. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.83-1.22 (5H, m), 1.34 (2H, m), 1.70 (4H, m), 2.38 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.50 (3H, m), 6.49 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.17 (1H, d, J = 8 Hz), 7.29 (4H, m); 7.45 (4H, m), 7.88 (1H, d, J = 8 15 Hz). • (¡1 ) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4-etilsulfonil)fenil-propenoii)- amino)c¡clohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina. Espectro de masa (API+): encontrado 492 (MH+)- C28H33N3O3S requiere 491. 20 RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.86-1.26 (5H, m), 1.37 (2H, m), 1.73 (4H, m), 2.40 (2H, m), 2.56 (2H, m); 2.76 (2H, m), 3.16 (3H, s), 3.52 (3H,m), 6.68 (1H, d, J = 16 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1H, d, J = 16 Hz), 7.49 (2H, m), 7.72 (2H, d, J = 8 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8 Hz), 8.04 (1 H, d, J = 8 Hz). (j1 ) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-acetil)fenilpropenoil)amino) ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 456 (MH+). C29H33N3O2 requiere 455. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.90-1 .28 (5H; m), 1.39 (2H, m), 1.76 (4H, m), 2.42 (2H; m), 2.53 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.78 (2H, m), 3.54 (3H, m), 6.67 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.52 (2H, m), 7.62 (2H, d, J = 8 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 8 Hz). (k1 ) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3,4-metilendioxi)fenil-propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina. Espectro de masa (API+): encontrado 458 (MH+). C28H3-|N3O3 requiere 457. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.94-1 .26 (5H, m), 1.44 (2H, m), 1.81 (4H, m), 2.49 (2H, m), 2.65 (2H, m), 2.85 (2H, m); 3.61 (3H, m), 6.07 (2H, s), 6.44 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.95 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.09 (2H, m), 7.31 (2H, m), 7.58 (2H, m), 7.87 (1 H, d, J = 8 Hz). (11 ) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3-tienii)propenoii)amino) ciclohexil)etil)1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 420 (MH+). C 5H29N3OS requiere 419. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.92-1.25 (5H, m), 1.42 (2H, m), 1.80 (4H, m), 2.48 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.83 (2H, m), 3.59 (3H, m), 6.40 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.29 (2H, m), 7.39 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.50 (3H, m), 7.77 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.91 (1 H, d, J = 8 Hz). (m1 ) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2-tienil)propenoil)amino) ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 420 (MH+). C25H29N3OS requiere 419. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.83-1 .16 (5H, m), 1.31 (2H, m), 1.69 (4H, m), 2.37 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.49 (3H, m), 6.24 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.99 (1 H, m), 7.17 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.44 (4H, 0 m), 7.87 (1 H. d. J = 8 Hz). (n1 ) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-acetil)fenilpropenoil)amino) ciclohexil)etil)-6- ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 471 (MH+). C29H34N4O2 requiere 470. 5 RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.79-1.14 (5H, m), 1.30 (2H, m), 1 .64 (4H, m), 1.92 (3H, s), 2.31 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.69 (2H, m), 3.45 (3H, m), 6.39 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.03-7.30 (4H, m), 7.42 (4H, m), 7.87 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.61 (1 H, s). (o1 ) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-acetil)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-6-o ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 471 (MH+). C29H34N O2 requiere 470.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.82 (5H, m), 1.33 (2H, m), 1.69 (4H, m), 1.94 (3H, s), 2.37 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.73 (2H, m), 3.49 (3H, m), 6.37 (1H, d, J = 16 Hz), 7.20 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.48 (4H, m), 7.83 (1 H, d, J = 8 Hz), 10.02 (1 H, s). (p1 ) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(4-metoxi)fenilpropenoil) amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 444 (M+). C2ßH33N3?2 requiere 443. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.12-1.43 (5H, m), 1.61 (2H, m), 1.98 (4H, m), 2.67 (2H, m), 2.71 (2H, m), 3.02 (2H, m), 3.78 (3H; m), 3.96 (3H, s), 6.62 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.14 (2H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H; m), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.75 (2H, m), 8.07 (1 H, d, J = 8 Hz). (q1 ) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-cloro)fenilpropenoil)amino) ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 448 (MH+). C27H3_35CIN3O requiere 447. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.76-1.09 (5H, m), 1.26 (2H, m), 1.63 (4H, m), 2.30 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.66 (2H, m), 3.42 (3H, m), 6.43 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.09 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.2 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.29 (2H, m), 7.37 (4H, m), 7.82 (1 H, d, J = 8 Hz). (r1 ) trans-(E)-6-c¡ano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-metilaminocarbonil) fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqui-nolina.
Espectro de masa (AP1+): encontrado 471 (MH+). C29H34N ?2 requiere 470. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.09-1.38 (5H, m), 1.58 (2H, m), 1.906 (4H, m), 2.64 (2H, m), 2.79 (2H, m), 2.97 (5H, m), 3.75 (3H, m), 6.84 (1H, d, J = 16 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 16 Hz), 7.69 (3H, m), 7.82 (1H, m), 7.95 (1H, m), 8.20 (2H, m), 8.71 (1H, m). (s1 ) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4-metilaminocarbonil) feniIpropenoil)amino)ciclohexil)etil-1,2,3,4-tetrahidroisoqui-nol¡na. Espectro de masa (API+): encotnrado 471 (MH+). C29H34N4O2 requiere 470. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.79-1.10 (5H, m), 1.25 (2H, m), 1.62 (4H, m), 2.28 (2H, m), 2.45 (2H, m), 2.61 (5H, m), 3.40 (3H, m), 6.49 (1H, d, J = 16 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 16 Hz), 7.40 (4H, m), 7.67 (2H, d, J = 8 Hz), 7.85 (1H, m), 8.29 (1H, m). (t1 ) trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(6-indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 427.2 (MH+). C27H30N4O requiere 426. RMN con 1H (CDCI3 + DMSO-d6) delta: 1.00-1.40 (5H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.58 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.91 (1H, m), 6.49 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 5.5 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.31 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8 Hz), 7.99 (1H, s), 10.64 (1H, s). (u1 ) trans-2-(2-(1-(4-(2-(5-cloro)indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 461 .2 (MH+). C27H29N435CIO requiere 460. RMN con 1H (CDCI3 + DMSO-d6) delta:1 .12 (2H, m), 1.37 (3H, m), 1.51 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.01 (2H, m), 2.58 (2H, m, parcialmente oscurecida por DMSO), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6 Hz), 3.63 (2H, s), 3.91 (1 H, m), 7.06 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.1 1 (1 H, dd, J = 9 y 2 Hz), 7.24 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, m), 7.55. (1 H, d, J = 2 Hz), 7.76 (2H, m). (v1 ) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-tienil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 394 (MH+). C23H27N3OS requiere 393. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.40 (5H, m), 1 .53 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.55 (2H; t, J = 8 Hz), 2.73 (2H, J = 6 Hz), 2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 3.92 (1 H, m), 5.73 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.34 (3H, m), 7.40 (1 H, dd, J = 8, 1.5 Hz), 7.82 (1 H, dd, J = 3, 1.5 Hz). (w1 ) trans-2-(2-(1 -(4-(2-(3-cloro)benzo[b]tienil)carboxiamido) ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 478 (MH+). C27H2sH335CIOS requiere 477. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.40 (5H, m), 1.5-1.7 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 3.96 (1 H, m), 6.97 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, m); 7.85 (2H; m). (x1 ) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(6-quinolinil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 439 (MH+). C28H30N4O requiere 438. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .10-1 .30 (2H, m), 1.30-1 .60 (5H, m), 1 .80-2.00 (4H, m), 2.60 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.89 (1 H, m), 7.39 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.6 (3H, m), 8.15 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.6 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 8.6 (3H, m); 9.1 (1 H, m). (y1 ) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2-(3,4-dimetil)tieno[2,3-b]tiofenil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 504 (MH+). C29H33N3OS2 requiere 503. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.40 (5H, m), 1 .45-1.55 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.48 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6 hz), 3.61 (2H, s), 3.86 (1 H, m), 5.36 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.04 (1 H, d, J = 15 Hz), 6.87 (1 H, s), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.39 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 15 Hz). (z1 ) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3-metilaminocarbonil)-fenilpropenoil)amino)ciclohexii)etil-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoqui-nolina. Espectro de masa (API+): encontrado 471 (MH+). C29H34N4O2 requiere 470.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .20 (5H, m), 1 .50 (2H, m), 1.70 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.51 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6 Hz), 3.02 (3H, d, J = 5 Hz), 3.61 (2H, s), 3.86 (1 H, m), 5.75 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.41 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.44 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (3H, m); 7.55 (2H, m), 7.67 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.91 (1 H, s). (a2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil) amino)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 444 (MH+). C28H33N3O2 requiere 443. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.00-1.40 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 3.82 (3H, s), 3.85 (1 H, m), 5.49 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.89 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.01 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.28 (2H; m), 7.40 (1 H, m), 7.57 (1 H, d, J = 15 Hz). (b2) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetil)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encotnrado 456 (MH+). C29H33N3?2 requiere 455. RMN con 1H (CDCl3) delta: 1 .20 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.05 (2H, m); 2.54 (2H; m), 2.62 (3H, s); 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 3.88 (1 H, m), 5.51 (1 H, d, J = 8 Hz); 6.44 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.43 (2H, m); 7.64 (2H, m), 7.91 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1 H, s). (c2) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(3-cloro)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-7- ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 448 (MH+). C27H3035CIN3O requiere 447. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .15 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1 .85 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 4.10 (1 H, m), 5.53 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.18 (1 H, 0 d, J = 8 Hz), 7.35 (5H; m), 7.48 (1 H, s), 7.54 (1 H, d, J = 16 Hz). (d2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-tienil)propenoil)amino) ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 420 (MH+). C25H29N3OS requiere 419. 5 RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.15 (5H, m); 1 .50 (2H, m); 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.72 (2H; t, J = 6 Hz), 2.95 (2H; t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 4.12 (1 H, m), 5.47 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.19 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 6 Hz), 7.28 (3H, m), 7.36 (2H, m), 7.59 (1 H, d, J = 16 Hz). (e2) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-acetamido)fenilpropenoil)amino) o ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 471 (MH+). C29H34N402 requiere 470.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .00-1.40 (5H, m); 1.52 (2H, m), 1.84 (4H, m), 2.04 (2H, m), 2.23 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.95 (2H, m); 3.61 (2H, s), 3.82 (1 H, m), 5.65 (1 H, d, J = 6 Hz), 6.28 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.21 (2H, m), 7.35 (3H, m); 7.77 (2H, m). (f2) trans-2-(2-(1 -(4-benzamido)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3, , 4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado: 388 (MH+). C25H29N3O requiere 387. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .00-1 .45 (5H, m), 1 .55 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 4.11 (1 H, m), 5.93 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.40 (4H, m), 7.75 (2H, m). (g2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2-naftil)propenoil)amino) ciclohexil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 464 (MH+). C3?H33N3O requiere 463. RMN con 1H (CDCI3) delta:1.10-1.40 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 3.91 (1 H, m), 5.51 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.47 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.50 (2H, m), 7.36 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.80 (5H, m). (h2) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C27H3oN4O requiere 426. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.88 (2H, m), 1.03-1.32 (5H, m), 1.60 (4H, m), 2.29 (2H, m), 2.46 (2H, m), 2.65 (2H, m), 3.42 (2H, m), 3.56 (1 H, m), 6.82 (1 H, m), 6.95 (2H, m), 7.09 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.38 (3H; m), 8.01 (1 H, d, J = 8 Hz), 1 1 .34 (1 H, s). (¡2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2-tienil)propenoil)amino) ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 420 (MH+). C25H29N3OS requiere 419. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.04-1.44 (5H, m), 1.54 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m); 2.54 (2H, m), 2.74 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.63 (3H, s), 3.86 (1 H, m), 5.38 (1 H, d, J = 10 Hz), 6.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.04 (1 H, m), 7.20 (2H, m), 7.30 (2H, m), 7.41 (1 H, dd, J = 9, 1 Hz), 7.75 (1 H, d, J = 16 Hz). (j2) trans-2-(2-(1 -(4-(2-benzo[b]tienil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 444 (MH+). C27H29N3OS requiere 443. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.05-1.50 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.04 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, m), 2.96 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.95 (1 H, m), 5.94 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.13-7.52 (6H, m), 7.84 (2H, m). (k2) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(6-(pirrolo[3,2-c]pir¡dil)carboxi amido)c¡clohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrah¡droisoquinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 428 (MH+). C26H29N5O requiere 427. RMN con 1H (CDCI3 + CD3OD) delta: 1.04-1.55 (5H, m), 1 .56 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.1 1 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 7 Hz), 2.97 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.90 (1 H, m), 7.09 (1 H, s); 7.24 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.40 (3H, m); 8.25 (1 H, d, J = 6 Hz), 8.86 (1 H, s). (¡2) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-cloro)fenilpropenoil)amino) ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 448 (MH+). C27H3o35CIN3O requiere 447. RMN con 1H (CDCI3 + CD3OD) delta: 1.05-1.43 (5H; m), 1 .53 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.05 (2H, m); 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 2.98 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.84 (1 H, m), 6.13 (1 H, m), 6.38 (1 H, d, J = 16 Hz); 7.24 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.34 (4H, m); 7.42 (3H, m), 7.55 (1 H, d, J = 16 Hz). (m2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3,4-metilendioxi)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina. Espectro de masa (API+): encontrado 458 (MH+). C2sH3?N303 requiere 457. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.04-1 .42 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H; m), 2.96 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.85 (1 H, m), 5.50 (1 H, d, J = 10 Hz), 5.99 (2H, s), 6.19 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.79 (1 H, d, J = 9 Hz), 6.98 (2H, m), 7.20 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.34 (1 H, s), 7.41 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 16 Hz). (n2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)-(3H)- indol¡l)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C29H32N4O2 requiere 468. 5 RMN con 1H (CDCI3) delta: 0.90-1.38 (5H, m), 1.42 (2H, m), 1.82 (4H, m), 2.47 (2H, m), 2.65 (2N, m), 2.86 (2H, m), 3.45-371 (5H, m), 6.46 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.85 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.25-7.47 (3H, m), 7.59 (2H, m), 7.87 (2H, d, J = 9 Hz), 10.61 (1 H, s). (o2) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido)fenilpropenoiI)amino) i o ciclohexii)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 471 (MH+). C29H34N4O2 requiere 470. RMN con H (CDCI3 + CD3OD) delta: 1.04-1 .45 (5H, m), 1.56 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.18 (3H, s), 2.59 (2H, m), 2.81 (2H, m), 2.99 (2H, 15 m), 3.66 (2H, s), 3.80 (1 H, m), 6.57 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.95 (1 H, m), 7.15-7.60 (7H, m); 7.80 (1 H, s), 9.24 (1 H, s amplia). (p2) trans-2-(2-(1-(4-(2-benzo[b]furanil)carbox¡amido)ciclo-hexil)etil)-7-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Espectro de masa (API+): encontrado 428 (MH+). C27H29N3O2 requiere 20 427. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.05-1 .46 (5H; m), 1.55 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz); 2.95 (2H, m); 3.63 (2H, s), 2.95 (1 H, m), 6.45 (1 H, d, J = 10 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.25-7.55 (6H, m); 7.67 (1 H; d, J = 9 Hz). (q2) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-acetil)fenilpropenoil)amino)-diclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 456 (MH+). C29H33N3O2 requiere 455. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00-1.40 (5H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.92 (4H, m), 2.60 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.75 (2H, m), 2.97 (2H; m), 3.66 (2H, s), 3.72 (1 H, m), 6.83 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.66 (2H, m), 7.95 (2H, d, J = 8 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1 H, d, J = 8 Hz). (r2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4-metilsulfonil)fenil-propenoil)amino-ciclohexil)etiI)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-na. Espectro de masa (API+): encontrado: 492 (MH+). C28H33N3O3S requiere 491. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .00-1 .40 (5H, m), 1 .50-1.60 (2H, m), 1.90 (4H, m); 2.60 (2H, m); 2.73 (2H, m); 2.95 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.66 (2H; s), 3.72 (1 H, m), 6.84 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.39 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.66 (2H, m), 7.86 (2H, d, J = 8 Hz), 8.03 (2H, d, J = 8 Hz), 8.19 (1 H, d, J = 8 Hz). (s2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(4-metoxi)feniipropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 444 (MH+). C29H33N3O2 requiere 443. RMN con ? (DMSO-d6) delta: 1 .00-1.30 (5H, m), 1 .50 (2H, m), 1.80 (4H; m), 2.60 (2H, m); 2.73 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.68 (1 H, m), 3.85 (3H, s), 6.51 (1 H, d, J = 16 Hz), 78.04 (2H, d, J = 9 Hz), 7.38 (2H, m), 7.56 (2H, d, J = 9 Hz), 7.63 (2H, m) y 7.95 (1 H, d, J = 8 Hz). (t2) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4-metilaminocarbonil)-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqui-nolina. Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C29H34N O2 requiere 470. RMN con 1H (CDCI3 +DMSO-d6) delta: 1.10-1 .40 (5H; m), 1.60 (2H, m), 1.93 (4H; m), 2.63 (2H, m), 2.77 (2H, m), 2.90 (3H, s), 2.99 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.73 (1 H, m); 6.79 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.68 (2H, m); 7.74 (2H, d, J = 8 Hz), 7.97 (2H, d, J = 8 Hz), 8.14 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.60 (1 H, m). (u2) trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-quinolinil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado: 439 (MH+). C28H3oN4O requiere 438. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.10-1.30 (3H, m), 1.30-1.60 (4H, m), 1.80-2.10 (4H, m), 2.60 (2H, m), 2.72 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.63 (2H, s), 3.85 (1 H, m), 7.37 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, m); 7.74 (1 H, t, J = 7 Hz), 7.92 (1 H, t, J = 7 Hz), 8.14 (2H, m), 8.65 (1 H, m); 8.86 (1 H, s), 9.31 (1 H, d, J = 2 Hz). (v2) trans-2-(2-(1 -(4-(5-bencimidazolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 428 (MH+). C28H29N5O requiere 427. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .00-1.20 (2H, m), 1 .30-1.60 (5H, m), 1.80-2.00 (4H, m), 2.60 (2H, m), 2.73 (2H, m); 2.95 (2H, m), 3.64 (2H, s), 3.84 (1 H, m), 7.38 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.65 (3H, m); 7.79 (1 H, dd, J = 8, 1.5 Hz), 8.21 (1 H, s); 8.23 (1 H, d, J = 9 Hz), 8.37 (1 H, s). (w2) trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(3-metil)indolil)carboxiamido) ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 441 (MH+). C28H32N40 requiere 440. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.15-1.35 (2H, m), 1 .35-1.65 (5H; m), 1.96 (2H, m); 2.05 (2H, m); 2.60 (5H; m); 2.81 (2H, m), 3.1 1 (2H, m), 3.69 (2H, s), 3.88 (1 H, m), 7.05 (1 H, t, J = 7 z), 7.31 (1 H, dt, J = 7, 1 Hz), 7.43 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.54 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.69 (3H, m), 7.82 (1 H, d, J = 8 Hz), 1 1 .20 (1 H, s). (x2) trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(2-metil)bencimidazolil)-carboxiamido)-ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 442 (MH+). C27H31N5O requiere 441 . RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .13-1.30 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.74 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.97 (1 H, s amplia), 6.13 (1 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.26 (1 H, s), 7.33 (1 H, s); 7.40 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.68 (2H, s amplia), 8.06 (1 H, s). (y2) trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(2-metil)bencimidazolil)-carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 442 (MH+). C27H3?N5O requiere 441. (z2) trans-2-(2-(1-(4-(2-(5-acetil)indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C29H32N4?2 requiere 468. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .10-1 .30 (2H, m), 1.30-1 .70 (5H, m), 2.10 (4H, m); 2.55 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.81 (2H, m), 3.01 (2H, m), 3.71 (2H, s), 3.89 (1 H, m); 7.43 (2H, m), 7.60 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.69 (2H, m), 7.93 (1 H, dd, J = 2, 8 Hz), 8.49 (2H, m), 12.03 (1 H, s amplia). (a3) trans-2-(2-(1 -(4-(2-(6-acetil)indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado: 469 (MH+). C29H32N4?2 requiere 468. RMN con 1H (CDCI4) delta: 1.10-1 .40 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s); 4.05 (1 H, m), 6.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.86 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.40 (1 H, dd, J = 2, 8 Hz), 7.67 (1 H, m); 7.74 (1 H, m), 8.13 (1 H, s), 10.20 (1 H, s amplia). (b3) trans-2-(2-(1-(4-(2-(6-acetil)indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C29H32N4?2 requiere 468. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.80-1.50 (7H, m), 1.78 (4H, m), 2.44 (2H, m); 2.53 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 6 Hz), 2.76 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.69 (1 H, m), 6.00-8.00 (1 H, s amplia), 7.14 (1 H, s), 7.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40-7.70 (4H, m), 7.99 (1 H, s), 8.31 (1 H, d, J = 8 Hz). (c3) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-metilsulfonil)indolil)-carboxiamido)-ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 505 (MH+). C28H32N4O3S requiere 504. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.05-1.65 (7H, m), 1.90 (4H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.97 (2H, t, J = 6 Hz), 3.29 (3H, s), 3.66 (2H, s), 3.86 (1 H, m), 7.40 (2H, m), 7.65 (3H, m), 7.96 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.08 (1 H, s), 8.55 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.32 (1 H, s amplia). (d3) trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)-(3H)-indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroixoqui-nolina. Espectro de masa (API+): encontrado 443 (MH+). C27H3oN4O2 requiere 442. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.13-1 .31 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.84 (2H, m); 2.19 (2H, m), 2.52 (2H, m); 2.72 (2H, m); 2.95 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.61 (2H, s), 3.90 (1 H, m), 5.78 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.87 (1 H, m); 7.18 (1 H; m), 7.23 (1 H, m); 7.33 (1 H, s), 7.40 (1 H, m), 7.61 (2H, m). (e3) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)-(3H)-indolil)-carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 443 (MH+). C2 H30N4O2 requiere 442. RMN con 1H (CD3OD) delta: 1.00-1.50 (5H, m), 1.59 (2H, m), 1.78-2.12 (4H; m), 2.63 (2H, m); 2.83 (2H, m), 2.98 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.74 (2H, m), 3.86 (1 H, m), 4.80 (2H, m), 6.94 (1 H, m), 7.28 (1 H, m); 7.52 (2H, m); 7.74 (2H, m). (f3) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(4-metiltio)indolil)carbox¡-amido)ciciohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrah¡dro¡soquinol¡na. Espectro de masa (API+): encontrado 473 (MH+). C28H32N OS requiere 472. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .09-1.35 (5H, m), 1.5 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.72 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.62 (2H, s), 3.94 (1 H, m), 6.02 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.91 (1 H, m), 6.97 (1 H, m); 7.12- 7.26 (3H, m), 7.33 (1 H, s), 7.36 (1 H, m), 9.47 (1 H, s). (g3) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5-metoxi)indolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+). C28H32N4O2 requiere 456.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.04 (2H, m), 1.22-1.55 (5H, m), 1.83 (4H, m), 2.49 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.75 (6H, m), 6.82 (1H, dd, J = 9, 2 Hz), 7.03 (2H, m), 7.30 (2H, d, J = 8 Hz), 7.58 (2H, m), 8.16 (1H, d, J = 8 Hz), 11.37 (1H,s amplia). (h3) trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(5-metilsulfonil)indolil)-carboxiamido)ciclohexil)etil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 505 (MH+). C28H32N O3S requiere 504. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.30 (2H, m), 1.47-1.76 (5H, m), 2.08 (4H, m), 2.74 (2H, m), 2.89 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.40 (3H; s), 3.84 (2H, s), 3.99 (1H, m), 7.52 (2H, m), 7.82 (4H, m), 8.45 (1H, s), 8.65 (1H, d, J = 8 Hz), 12.34 (1H, s amplia). (i3) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2-indolil)propenoil)-amino)ciciohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 453 (MH+). C29H32N4O requiere 452. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.80-1.13 (5H, m), 1.29 (2H, m), 1.68 (4H, m), 2.32 (2H, m), 2.48 (2H, m), 2.67 (2H, m); 3.43 (2H, s), 3.51 (1H, m), .71 (1H, d, J = 13 Hz), 6.56 (1H, s), 6.68 (1H, d, J = 13 Hz), 6.83 (1H, t, J = 7 Hz), 7.00 (1H; t, J = 7 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38 (4H, m), 8.31 (1H, d, J = 8hz), 12.91 (1H,s amplia). (j3) trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2-indolil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 453 (MH+). C29H32N4O requiere 452. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .10-1 .39 (5H, m), 1.52 (2H, m); 1.85 (2H, m), 2.10 (2H, m), 2.54 (2H, m); 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.83 (1 H, m), 5.56 (2H, m), 6.69 (1 H, s), 6.77 (1 H, d, J = 13 hz); 7.06 (1 H, t, J = 7 Hz); 7.20 (2H, m); 7.33 (1 H, s), 7.43 (2H, m), 7.60 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.51 (1 H, s amplia). (k3) trans-(E)-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-¡ndol)-propenoil)amino)-ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 453 (MH+). C29H32N40 requiere 452. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.85-1.50 (7H, m), 1.80 (4H, m), 2.35 (2H; m), 2.61 (2H, m), 2.84 (2H; m), 3.52 (3H, m), 6.56 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.13 (2H, m), 7.27 (1 H, d, J = 8 hz), 7.41 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.52 (3H, m); 7.69 (2H; m), 7.84 (1 H, m), 11.50 (1 H, s amplia). (13) trans-2-(2-(1-(4-(2-(7-acetil)indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-7-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C29H32N402 requiere 468. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.90-1 .50 (7H, m), 1.85 (4H, m), 2.46 (2H, m), 2.64 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.87 (2H, m), 3.56 (2H, s), 3.74 (1 H, m), 7.22 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.29 (2H, m), 7.44 (2H, m), 8.00 (2H, m), 8.60 (1 H, d, J = 8 Hz), 10.90 (1 H, s). (m3) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-piridil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 389 (MH+). C24H 8N O requiere 388. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.93-1 .68 (7H, m), 1.88 (4H, m), 2.53 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 4.08 (1 H, m), 7.35 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.55 (3H, m), 8.21 (1 H, m), 8.45 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.73 (1 H, m), 9.03 (1 H, d, J = 2 Hz). (n3) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-fluoro)indolil)carboxiami-do)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 445 (MH+). C27H 9FN4O requiere 444. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.08 (2H, m), 1 .42 (5H, m), 1.84 (4H, m), 2.50 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 6 Hz), 2.84 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.73 (1 H, m), 6.90 (1 H, m), 7.15 (2H, m), 7.27 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.61 (3H, m), 8.21 (1 H, d, J = 8 Hz), 1 1.6 (1 H, s). (o3) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-metoxi)indolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+). C29H32N4O2 requiere 456. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.11 (2H, m), 1.37 (5H, m), 1.84 (4H, m); 2.54 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6 Hz), 2.88 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.80 (3H, s), 3.75-3.90 (1 H, m), 6.72 (1 H, dd, J = 2, 8 Hz), 6.94 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.11 (1H, m);7.32(1H, d, J = 8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8 Hz), 7.62 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 8Hz), 11.35(1H, s). (p3) trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(6-metil)indolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 441 (MH+). C29H32N4O requiere 440. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.13 (2H, m), 1.42 (5H, m), 1.90 (4H, m), 2.43 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.80 (1H, m), 6.90 (1H, m), 7.12 (1H, m), 7.25 (1H, s), 7.25 (1H, s), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8 Hz), 7.63 (2H, m), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 11.4(1H, s). (q3) trans-2-(2-(1-(4-(2-(7-acetil)indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C29H32N ?2 requiere 468. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.10 (2H, m); 1.39 (5H, m), 1.87 (4H, m); 2.50 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6 Hz), 2.71 (3H, s), 2.86 (2H, t, J = 6 Hz), 3.63 (2H, s), 3.77 (1H, m), 7.29 (3H, m); 7.59 (2H, m), 8.00 (2H, m), 8.63 (1H, d, J = 8Hz), 10.93 (1H,s). (r3) trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(5-ciano)indolil)carboxiamido) ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 442 (MH+). C28H29N5O requiere 45L RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.10 (2H, m), 1.39 (5H, m), 1.85 (4H; m); 2.51 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6 Hz), 2.85 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.77 (1 H, m), 7.28 (2H, m); 7.53 (4H, m), 8.25 (1 H, m), 8.45 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.14 (1 H, s). (s3) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5-ciano)indoliI)carboxiami-do)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 452 (MH+). C28H29N5O requiere 451. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.12 (2H, m), 1.41 (5H, m), 1.89 (4H, m), 2.51 (2H, m), 2.70 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.82 (1 H, m); 7.35 (2H, m), 7.55 (4H, m), 8.28 (1 H, m), 8.47 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.17 (1 H, s). (t3) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(7-ciano)indolil)carboxiamido) ciclohex¡l)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina Espectro de masa (API+): encontrado 452 (MH+). C28H29N5O requiere 451. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.08 (2H, m), 1.36 (5H, m), 1.86 (4H, m), 2.47 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 6 Hz), 2.84 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.74 (1 H, m), 7.23 (3H, m), 7.57 (2H, m), 7.71 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.33 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.28 (1 H, s). (u3) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(7-ciano)indolil)carboxiamido) ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 452 (MH+). C28H29N5O requiere 451.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .00-1.55 (7H, m), 1.70-2.05 (4H, m), 2.50 (2H, m), 2.68 (2H, t, J = 6 Hz), 2.90 (2H; t, J = 6 Hz), 3.59 (2H, s), 3.76 (1 H, m), 7.28 (3H, m), 7.58 (2H, m), 7.73 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.01 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.35 (1 H, d, J = 8 Hz), 12.24 (1 H, s). (v3) trans-5-ciano-2-(2-(1-(4-(2-indolii)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C27H30N4O requiere 426. RMN con 1H (DMSO-d6 + TFA) delta: 1.14 (2H, m), 1.39 (3H, m), 1.70 (2H, m); 1.89 (4H, m), 3.00-3.55 (5H, m), 3.80 (2H, m); 4.38 (1 H, m), 4.70 (1 H, m), 7.03 (1 H, t, J = 9 Hz), 7.17 (2H, m), 7.37 -7.64 (4H, m), 7.85 (1 H, dd, J = 9 Hz), 8.24 (1 H, d, J = 9 Hz), 10.30 (1 H, s amplia), 11.53 (1 H, s amplia). (w3) trans-(E)-5-ciano-2-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)-cicIohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 414 (MH+). C27H31N3O requiere 413. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.03-1 .42 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.54 (2H, m); 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 3.05 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.87 (1 H, m); 5.55 (1 H, d, J = 10 Hz), 6.35 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.21 (2H, m); 7.33 (3H, m); 7.47 (3H, m); 7.61 (1 H, d, J = 16 Hz). (x3) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(4-metilsulfonil)indolil)-carboxiamido)ciclo-hexil)etil)1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 505 (MH+). C28H32N4O3S requiere 504.
• RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.06-1.35 (5H, m), 1.48 (2H, m); 1.80 (2H, m); 1.98 (2H, m); 2.50 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.91 (2H, m), 3.10 (3H, s), 3.58 5 (2H, s), 3.84 (1 H, s amplia), 6.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.18 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.26-7.40 (5H, m), 7.70 (2H, d, J = 8 Hz). (y3) (±)trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(4-metílsulfinii)indolil) carboxiamido)cicIo- hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 489 (MH+). C28H32N4O2S requiere • 10 488. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .09-1.38 (5H, m), 1.49-1.59 (2H, m), 1.69-1.96 (2H, m), 2.1 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.75 (2H, s), 2.90 (3H, s), 2.98 (2H, m), 3.60 (2H, m), 3.95 (1 H, m), 6.36 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.25 - 7.50 (4H, m), 7.42 (1 H, s), 7.59 (1 H, d, J = 8 Hz), 10.14 (1 H, s). 15 (z3) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-p¡ridil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 389 (MH+). C24H28N4O requiere 388. RMN con 1H (DCDI3) delta: 1.13-1.34 (5H, m); 1.52 (2H, m), 1.85 (2H, m); 2.09 (2H, m), 2.55 (2H, m); 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 3.87 (1 H, m), 6.06 (1 H, m), 7.19 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 1 Hz), 7.39 (1 H, dd, J = 1 , 8 Hz), 7.6 (2H, d, J = 6 Hz), 8.72 (2H, d, J = 6 Hz). (a4) trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 439 (MH+). C28H30N4O requiere 438. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.18-1.32 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 4.10 (1 H, m), 5.88 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.40 (2H, m); 7.61 (1 H, m), 7.77 (1 H, m), 8.15 (2H, m), 8.93 (1 H, d, J = 4 Hz). (b4) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (APf ): encontrado 439 (MH+). C28H3oN4O requiere 438. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .17-1.32 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz); 2.93 (2H, t, J = 6 Hz), 3.66 (2H, s), 4.10 (1 H, m), 5.95 (1 H, m); 7.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.39 (3H, m), 7.61 (1 H, m); 7.76 (1 H, m); 8.12-8.21 (2H, m), 8.92 (1 H, m). (c4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2-fluoro)fenilpropenoil)-amino)-ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 432 (MH+). C27H30FN3O requiere 431. RMN con 1H (CDCfe) delta: 1.45 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 3.69 (1 H, m), 5.53 (1 H, d, J = 8 Hz); 6.50 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.00-7.20 (3H, m), 7.25-7.55 (4H, m), 7.66 (1 H, d, J = 16 Hz). (d4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2-metoxi)fenilpropenoil)-amino)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (APl+): encontrado 444 (MH+). C28H33N3O2 requiere 443. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.05-1.40 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.64 (2H, s), 3.75 (4.0 (1 H, m), 3.87 (3H, s); 5.46 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.48 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.91 (2H, m), 7.11 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.40 (3H, m), 7.45 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.83 (1 H, d, J = 16 Hz). (e4) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(2-cloro)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)-etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 428 (MH+). C^H^^O requiere 427. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.05-1.45 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.85 (2H, m); 2.10 (2H, m), 2.43 (3H; s), 2.53 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.61 (2H, s), 3.89 (1 H, m), 5.48 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.25 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.05-7.30 (4H, m); 7.38 (2H, m), 7.48 (1 H, m); 7.89 (1 H, d, J = 16 Hz). (g4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3-fluoro)fenilpropenoil) amino)ciclo-hexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 432 (MH+). C__ H3oFN3O requiere 431.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .05-1 .45 (5H, m), 1.50 (2H, m); 1.81 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.64 (2H, s), 3.87 (1 H, m), 5.56 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.35 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.95-7.45 (7H, m); 7.56 (1 H, d, J = 16 Hz). (h4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2,6-difluoro)fenilprope-noil)amino)ciclohexii)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 450 (MH+). C27H29F2N3O requiere 449. RMN con 1H (CDCI3 + CD3OD) delta: 1.03 - 1.42 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.55 (2H, m); 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.84 (1 H, m), 6.19 (1 H, s amplia), 6.70 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.93 (2H, t, J = 8 Hz), 7.14 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.28 (1 H, m); 7.40 (2H, m), 7.69 (1 H, d, J = 16 Hz). (¡4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2,3-metilendioxi)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 458 (MH+). C28H3?N3O3 requiere 457. RMN con 1H (CDCI3 + CD3OD) delta: 1 .02-1 .42 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.02 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.77 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.69 (2H, s), 3.91 (1 H, m), 6.14 (2H, s), 6.68 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.83 (2H, m), 6.93 (1 H, m), 7.16 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.44 (1 H, s); 7.49 (1 H. d, J = 16 Hz). 04) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2,3-difluoro)fenilprope-noil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 450 (MH+). C27H29F2N3O requiere 449. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .05-1 .45 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.54 (2H, m); 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.64 (2H, s), 3.87 (1 H, m), 5.56 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.52 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.95-7.30 (4H, m), 7.39 (2H, m), 7.63 (1 H, d, J = 16 Hz). (k4) trans-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)carboxiamido)ciclohex¡l) etil)-6-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 482 (MH+). C28H30F3N3O requiere 481. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.43 (5H, m), 1.54 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, m), 3.66 (2H, s), 4.06 (1 H, m), 5.88 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.13 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, m), 7.41 (1 H, m), 7.61 (1 H, m), 7.77 (1 H, m); 8.17 (2H, m), 8.92 (1 H, d, J = 4 Hz). (14) trans-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)- etil)-6-trifluorometoxi)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 498 (MH+). C2sH3oF3N3?2 requiere 497. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.09-1.37 (5H, m), 1.54 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.20 (2H, m); 2.55 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, m), 3.60 (2H, s), 4.04 (1 H, m), 5.87 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.01 (3H, m); 7.41 (1 H, d, J = 4 Hz), 7.61 (1 H, m), 7.76 (1 H, m), 8.15 (2H, m), 8.93 (1 H, d, J = 4 Hz). (m4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3-metilsulfoniloxi)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 508 (MH+). C2sH33N3?4S requiere 507. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.00-1.40 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.53 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.17 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.85 (1 H, m); 5.75 (1 H, m), 6.39 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.25 (1 H, m), 7.4 (5H, m); 7.56 (1 H, d, J = 16 Hz). (n4) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(7-benzo[b]furanil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 454 (MH+). C29H31N3O2 requiere 453. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.09-1.30 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.85 (2H, m); 2.09 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, m); 3.65 (2H, s), 3.90 (1 H, m), 5.52 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.82 (1 H, d, J = 2 Hz), 7.00 (1 H; d, J = 16 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8 Hz); 7.26 (1 H, m); 7.39 (3H, m); 7.59 (1 H, dd, J = 8, 2 Hz), 7.69 (1H, d, J = 2 Hz), 7.76 (1H, d, J = 16 Hz). (o4) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-(6-metoxi)quinolinil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C2gH32N4?2 requiere 468.
RMN con 1H (CDCb) delta: 1.10-1.40 (5H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.80- 1.90 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.93 (2H; t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.93 (3H; s), 4.00-4.10 (1 H, m), 5.95 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30-7.40 (4H, m), 7.50 (1 H, d, J = 2.5 Hz), 8.00 (1 H, d, J = 5 Hz), 8.74 (1 H, d, J = 5 Hz). (p4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(1-naftil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 464 (MH+). C31H33N3O requiere 463. RMN con 1H (CDCb) delta: 1.10-1.45 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.90 (1 H, m); 5.49 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.42 (1 H, d, J = 15 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.35-7.65 (5H, m), 7.67 (1 H, d, J = 7 Hz), 7.86 (2H, m), 8.21 (1 H, m), 8.43 (1 H, d, J = 15 Hz). (q4) trans-2-(2-(1-(4-(4-quinolinil)carboxiamido9ciclohexii)-etil)-5-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 482 (MH+). C28H30F3N3O requiere 481. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.10-1.42 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.85 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.52 (2H, m); 2.71 (2H, m), 2.95 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.83 (1 H, m), 7.38 (2H, m); 7.54 (2H, m), 7.69 (1 H, m); 7.83 (1 H, m), 8.11 (2H, m), 8.68 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.98 (1 H, d, J = 4 Hz). (r4) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-ciano)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-5-trifluorometil-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 482 (MH+). C28H30F3N3O requiere 481. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.99-1.37 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.56 (2H, m), 2.72 (2H, m); 2.99 (2H, m); 3.68 (3H, m), 6.78 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.41 (2H, m), 7.51 (1 H, d, J = 15 Hz), 7.59 (1 H, m); 7.60 (1H, t, J = 8 Hz), 7.90 (2H, m), 8.09 (2H, m). (s4) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-5-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+). C27H3.F3N2O requiere 456. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00-1.34 (5H, m), 1.49 (2H, m), 1.88 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.73 (2H, m), 2.98 (2H, m); 3.67 (3H, m), 6.68 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.44 (6H, m), 7.60 (3H, m), 8.06 (1 H, d, J = 8 Hz). (t4) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(3-acetamido)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)et¡l)-5-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 514 (MH+). C29H34F3N3O2 requiere 513. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00-1.30 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.83 (4H, m), 2.08 (3H; s), 2.51 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.94 (2H, m), 3.63 (3H; m); 6.58 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.22 (1 H, m), 7.37 (4H, m), 7.50 (2H, m), 7.95 (1 H, m), 8.11 (1H, d, J = 8 Hz), 10.11 (1H, s amplia). (u4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(4-quinilinil)propenoil)-amino)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 465 (MH+). C30H32N4O requiere 464. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1 .00-1.35 (5H, m), 1.45 (2H, m), 1.85 (4H, m); 2.54 (2H, m); 2.65 (2H, m), 2.85 (2H, m); 3.60 (2H, s), 3.65 (1 H, m), 6.85 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.60 (2H, m); 7.70 (2H, m); 7.85 (1 H, m); 8.08 (1 H, m), 8.15 (1 H, d, J = 16 Hz), 8.25 (2H, m); 8.95 (1 H, d, J = 4 Hz). (v4) trans-5,6-difluoro-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)carboxiamido)-ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 450 (MH+). C27H29F2N3O requiere 449. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.12-1 .36 (5H, m), 1 .54 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.18 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 8 Hz), 2.86 (2H, m), 3.56 (2H, s), 4.05 (1 H, m), 5.92 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.75 (1 H, m), 6.93 (1 H, m), 7.40 (1 H, d, J = 4 Hz), 7.59 (1 H, m); 7.75 (1 H, m), 8.15 (2H, m); 8.91 (1 H, d, J = 4 Hz). (w4) trans-(E)-5,6-difluoro-2-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amíno) ciclohexil)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 425 (MH+). C26H3oF2N2O requiere 424. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.08-1 .42 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.81 (2H, m); 2.06 (2H, m), 2.53 (2H, m); 2.71 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.89 (1 H, m), 5.44 (1 H, m), 6.35 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.75 (1 H, m), 6.92 (1 H, m), 7.45 (3H; m); 7.49 (2H, m); 7.62 (1 H, d, J = 16 Hz). (x4) trans-(E)-5,6-difluoro-2-(2-(1-(4-(3-(3-metilsulfonamido)-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 518 (MH+). C27H33F2N3O3S requiere 517. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.05-1.38 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.71 (2H, m), 2.88 (2H, m), 3.01 (3H, s), 3.55 (2H, s), 3.93 (1 H, m), 5.63 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.40 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.74 (1 H, m), 6.93 (1 H, m); 7.30 (4H, m), 7.48 (1 H, s), 7.60 (1 H, d, J = 16 Hz). (y4) trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(1 -(4-fluoro)naftil)-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 482 (MH+). C31H32FN3O requiere 481. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.05-1.45 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.90 (4H; m); 2.55 (2H, m), 2.70 (2H; m), 2.90 (2H, m); 3.66 (2H, s), 3.70 (1 H, m), 6.72 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.35 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.45 (1 H, m); 7.64 (2H, m); 7.81 (3H, m), 8.16 (3H, m); 8.29 (1 H, m). (z4) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-benzo[b]furanii)propenoil)-amino)ciclohexil)etil)-6-c¡ano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 454 (MH+). C29H3.N3O2 requiere 453.
RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00-1.32 (5H, m), 1.47 (2H, m), 1.85 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.68 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.62 (3H, s), 6.84 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.34 (3H, m), 7.48 (1 H, m), 7.63 (4H, m); 8.07 (1 H, m), 8.17 (1 H, m). (a5) trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)-etil)-5-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 482 (MH+). C28H3oF3N3O requiere 481. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.06-1.30 (5H, m); 1.52 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 3.07 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.87 (1 H, m), 5.54 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.66 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.21 (2H, m), 7.45 (2H, m), 7.61 (2H, m), 7.70 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.78 (1 H, d, J = 16 Hz). (b5) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-ciano)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-5-trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidro¡so-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 482 (MH+). C28H30F3N3O requiere 481. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.08-1.30 (5H, m), 1.54 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6Hz), 3.07 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.88 (1 H, m), 5.54 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.42 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.20 (2H, m), 7.47 (1 H, m), 7.62 (5H, m). (c5) trans-6-pentafluoroetil-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)-carboxi-amido)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 532 (MH+). C29H30F5N3O requiere 531.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.49 (5H, m), 1.57 (2H, m), 1.91 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.56 (2H, t, J = 7 Hz), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.96 (2H; t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 4.05 (1H, m), 5.95 (1H, d, J = 8 Hz), 7.15 (7.15 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (2H, m), 7.40 (1H, d, J = 4 Hz), 7.60 (1H, dt, J = 8, 2 Hz), 7.75 (1H, dtJ = 8, 2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 8 Hz), 8.21 (1H, d, J = 8 Hz), 8.91 (1H, d, J=4 Hz). (d5) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-(6-fluoro)quinolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro dé masa (API+): encontrado 457 (MH+). C28H29FN4O requiere 456. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.05-1.45 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Jz), 2.93 (2H, t, J = 6 Hz), 3.66 (2H, s), 4.04 (1H, m), 5.97 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.41 (3H, m); 7.52 (1H, m); 7.87 (1H, m), 8.12 (1H, m); 8.87 (1H, d, J = 4 Hz). (e5) trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(1-isoquinil¡nil)carboxiamido)-ciclohexil)etil) 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 439 (MH+). C28H30N4O requiere 438. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.45 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.16 (2H, m); 2.57 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.97 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, m), 7.68 (2H, m), 7.83 (2H, m), 8.05 (1H, d, J = 8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 6 Hz), 9.60 (1H, m). (f5) trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(3-acetamido)feniipropenoil)amino) ciclohexil-etil)-5-pentafluoroetil-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 564 (MH+). C30H34F5N3O2 requiere 563. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.00-1.40 (5H, m), 1.54 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.54 (2H, m); 2.76 (2H, t, J = 7 Hz), 1.97 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.82 (1 H, m), 5.98 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.39 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.19 (2H, m), 7.20-7.48 (4H, m), 7.41 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.80 (1 H, s amplia). (g5) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-(3-fluoro)quinolinil)carboxi-amido)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+). C28H29FN4O requiere 456. RMN con 1H (CDCb) delta: 1.11-1.38 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 z), 2.92 (2H, m), 3.65 (2H, s), 4.10 (1 H, m), 5.98 (1 H, m), 7.11 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, m), 7.67 (2H, m); 8.08 (2H, m), 8.82 (1 H, s). (h5) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(5-isoquinolinil)carboxiamido)-ciclohexil)etil) 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 439 (MH+). C28H30N4O requiere 438. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-180 (7H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.10-2.30 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.95-4.12 (1H, m); 5.88 (1H, d, J = 8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.38- 7.45 (2H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.82 (1H, dd, J = 6, 1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8 Hz), 8.17 (1H, d, J = 7 Hz), 8.58 (1H, d, J = 6 Hz), 9.27 (1H, s). (¡5) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-(7-fluoro)quinolinil)carboxi-amido)ciclohexil)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+). C28H29FN4O requiere 456. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.06-1.44 (5H, m), 1.50 (2H, m), 1.88 (2H, m); 2.05 (2H, m), 2.54 (2H, m); 2.72 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.88 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 8 Hz), 7.57 (1H, d, J = 4 Hz), 7.71 (3H, m), 7.90 (1H, dd, J = 10, 2 Hz), 8.25 (1H, m), 8.76 (1H, d, J = 8 Hz), 9.05 (1H, d, J = 4 Hz). 05) trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil) carboxiamido)-ciclohexil)etil) -1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 455 (MH+). C28H3oN4O2 requiere 454. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.40 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.88 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.98 (1 H, m), 6.00 y 6.35 (1 H, 2 x d, J = 8 Hz), 6.73 (1 H, m), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.26 (1H, m), 7.40 (3H, m), 7.60 y 7.71 (1H 2 x s), 7.81 y 8.30(1H,2xd, J = 8Hz), 11.95 y 12.21 (1H, 2 x s amplia). (k5) trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(5-(2,3-dihidro-3-oxo)-4H-benzo-xazinil)carboxiamido)ciclohexil)etil) -1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina.
Espectro de masa (API+): encontrado 459 (MH+). C27H30N4O3 requiere 458. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .10-1.45 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.09 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.90 (1 H, m), 4.61 (2H, s), 6.00 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.94 (1 H, m), 7.10 (3H, m), 7.40 (2H, m), 10.74 (1 H, s amplia). (15) trans-(E)-8-ciano-2-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 414 (MH+). C27H3?N3O requiere 413. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.65 (7H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.08- 2.15 (2H, m), 2.55-2.65 (2H, m); 2.70-2.77 (2H, m), 2.89-2.95 (2H, m); 3.79 (2H, s), 3.85-4.00 (1 H, m), 5.39 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.34 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.20-7.25 (1 H, m), 7.28-7.42 (4H, m), 7.43-7.54 (3H, m), 7.60 (1 H, d, J = 16Hz). (m5) trans-8-ciano-2-(2-(1-(4-(2-indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 427 (MH+). C27H30N4O requiere 426. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.45-1.64 (7H, m); 1.80-1.95 (2H, m), 2.10- 2.18 (2H, m), 2.55-2.66 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 2.90-2.97 (2H, m), 3.80 (2H, s), 3.90-4.00 (1 H, m), 5.93 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.79 (1 H, m), 7.10-7.45 (6H, m), 7.64 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.11 (1 H, s amplia). (n5) trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-indolil)carboxiamido)ciclo-hexil)etil)-6-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 441 (MH+). C28H32N4O requiere 440. RMN con 1H (DMSO-d6 + TFA) delta: 1.15 (2H, m), 1.40 (3H, m), 1.60- 2.05 (6H, m), 2.55 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.26 (3H, m), 3.76 (2H, m), 3.76 (2H, m), 4.32 (1 H, m), 4.63 (1 H, m), 7.05 (1 H, t, J = 8 Hz), 7.20 (2H, m), 7.42 (2H, m), 7.61 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.71 (1 H, s), 8.25 (1 H, d, J = 8 Hz), 10.26 (1 H, s amplia), 1 1.54 (1 H, s amplia). (o5) trans-6-c¡ano-2-(2-(1-(4-(2-naftil)carboxiamido)ciclo-hex¡l)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 438 (MH+). C29H3?N3O requiere 437. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.10 (2H, m), 1.24-1.53 (5H, m), 1.88 (4H, m), 2.52 (2H, m), 2.67 (2H, m), 2.86 (2H, m), 3.63 (2H, m), 3.82 (1 H, m), 7.30 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.61 (4H, m); 8.00 (4H, m); 8.42 (2H, m). (p5) trans-2-(2-(1-(4-(4-(4-acetil)fenil)benzoil)aminociclo-hexii)et¡l)5-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 506 (MH+). C33H35N3O requiere 505. RMN con 1H (DMSO-d6 + TFA) delta:0.85-1.10 (2H, m), 1.12-1.40 (3H, m), 1.58 (2H, m), 1.62-1.89 (4H, m), 2.50 (3H, m), 3.00-3.43 (5H, m); 3.69 (2H, m), 4.25 (1 H, m), 4.57 (1 H, m); 7.39 (1 H, t, J = 9 Hz), 7.48 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.67-7.80 (5H, m), 7.86 (2H, d, J = 9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 9 Hz), 8.23 (1 H, d, J = 9 Hz), 10.00 (1 H, s amplia). (q5) trans-(3)-7-ciano-6-metil-2-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)-amino)-ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina. Espectro de masa (API+): encontrado 428 (MH+). C28H33N3O requiere 427. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.05-1.43 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.87 (2H, m), 2.08 (2H, m), 2.46 (3H, s), 2.54 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7 Hz), 3.56 (2H, s), 3.87 (1 H, m), 5.51 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.36 (1 H, d, J = 16 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.29 (1 H, s), 7.35 (3H, m), 7.50 (2H, m); 7.61 (1 H, d, J = 16 Hz).
EJEMPLO 9 TRANS-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(3-ACETAMlPO)FENILPROPENQlL)AMINO) CICLOHEXIL ETIL)-6-CIANO-1.2.3.4-TETRAHlDROISOQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 3, utilizando ácido (E)-3-(3-acetamido)fenilpropenoico en lugar de (E)-3-(3-metilsulfonil)fenilpropiónico, en un rendimiento de 86%. Espectro de masa (API+): encontrado 471 (MH+). C29H3 N O requiere 470. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.88-1.17 (5H, m), 1.33 (2H, m), 1.70 (4H, m), 1.96 (3H, s), 2.39 (2H, m), 2.54 (2H, m), 2.74 (2H, m), 3.50 (3H, m); .46 (1 H; d, J = 16 Hz), 7.09 (1 H, m), 7.22 (3H, m); 7.36 (1 H, m); 7.48 (2H, m), 7.81 (1 H, m); 7.97 (1 H, d J = 8 Hz), 9.97 (1 H, s amplia).
EJEMPLO 10 TRANS-(E)-6-ClANO-2-(2-(1 -(4-(3-(3-METOXl)FENlLPROPENOlL)- AMINO)ClCLOHEXIL)ETlL)-1.2,3,4-TETRAHIDROISOQUlNOLlNA Se preparó de manera similar, a la del ejemplo 3, usando ácido (E)-3-(3-metoxi)fenilpropenoico, en lugar de ácido (E)-3-(3-metilsulfonil)fenilpropenoico, en un rendimiento de 24%. Espectro de masa (API+): encontrado 444 (MH+). C28H33N30 requiere 443. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.92-1.25 (5H, m), 1.42 (2H, m), 1.79 (4H, m), 2.46 (2H, m), 2.63 (2H, m); 2.83 (2H, m), 3.59 (3H, m); 3.77 (3H, s), 6.59 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.93 (1 H, m); 7.10 (2H, m), 7.32 (3H, m), 7.58 (2H, m), 7.96 (1 H, d, J = 8 Hz).
EJEMPLO 11 TRANS-fE)-2-f2-f1 4-f3-(3-CLORO)FENILPROPENO¡L)AMlNO CICLOHEXIL)ETiL)-ß-ClANO-1.2,3.4-TETRAHlDROlSOQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 3, usando ácido (E)-3-(3-cloro)fenilpropenoico, en lugar de ácido (E)-3-(3-metilsulfonil)fenilpro?enoico, en un rendimiento de 72%. Espectro de masa (API+): encontrado 448 (MH+). C27H3o35CIN3O requiere 447. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.88-1.22 (5H, m), 1.39 (2H, m), 1.76 (4H, m), 2.43 (2H, m), 2.59 (2H, m), 2.79 (2H, m); 3.55 (3H, m), 6.60 (1H, d, J = 16 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8 Hz), 7.33 (3H, m), 7.50 (4H, m), 7.94 (1 H, d, J = 8 Hz).
EJEMPL0 12 TRANS-2-(2- 1-(4-í4-ClNNOLlNlL)CARBOXlAMiDO)CICLOHEXlL -ETlL 7- CIANO-1.2.3.4-TETRAHIPROISOQUINOL1NA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 7, usando ácido 4-carboxílico, en lugar de ácido 6-cianoindol-2-carboxílico. Espectro de masa (API+): encontrado 440 (MH+). C27H29N5O requiere 439.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .10-1 .50 (5H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.25 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 8 Hz), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz , 2.96 (2H, t, J = 6 Hz), 3.62 (2H, s), 4.05 (1 H, m), 6.08 (1 H, s amplia), 7.20 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.33 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.80-8.00 (2H, m), 8.31 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.57 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.28 (1 H, s).
EJEMPLO 13 TRANS-(E,--6-CIANO-2-,2-,1 -,4-(3-(4-FLUORO)FENlLPROPENOlL)- AMINO)CICLOHEXIL)ETIL)-1.2.3.4-TETRAHIDROISOQUINOLlNA Nombre alterno: trans-(E)-N-[4-[2-(6-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-iI)etil]ciclohexil]3-(4-fluorofenil)-2-propenamida. Se preparó de manera similar a la del ejemplo 3, usando ácido (E)-3-(4-fluoro)fenilpropenoico, en lugar de ácido (E)-3-(3-metilsulfonil)fenilpropenoico, en un rendimiento de 66%. Espectro de masa (API+): encontrado 432 (MH+). C27H30FN3O requiere 431. RMN con 1H (CDCI3 + CD3OD) delta: 1.03-1.40 (5H, m), 1.54 (2H; m), 1.84 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7 Hz), 2.94 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.82 (1 H, m), 5.90 (6.15 (1 H, m), 6.30 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.97-.7.17 (3H, m), 7.35 -761 (5H, m).
EJEMPLO 14 TRANS-(E)-6-ClANO-2-(2-(1-(4-(3-(2,5-DIFLUORO)FENIL- PROPENQIL,AMlNO)CICLOHEXlL)ETIL)-1 ,2,3,4- TETRAHIDROISOQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 3, usando ácido (E)-3-(2,5-difluoro)fenilpropenoico, en lugar de ácido (E)-3-(3-metilsulfonil)fenilpropenoico, en un rendimiento de 51 %. Espectro de masa (API+): encontrado 448 (MH+). C27H29F2N3O requiere 449. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.25 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.55 (2H, m); 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.88 (1 H, m), 5.45 (1 H, d, J = * Hz), 6.45 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.90-7.20 (4H, m), 7.39 (2H, m), 7.62 (1 H, d, J = 16 Hz).
EJEMPLO 15 TRANS-6-CIANO-2-(2-(1-(4- 5-QUlNOLINlL)CARBOXIAMIDO) CICLOHEXlL)ETIL,-1 ,2,3,4-TETRAHlDROlSOQUINOLINA Nombre alterno: trans-N-[4-[2-(6-ciano-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-¡l)etil]ciclohexil]-5-quinolincarboxiamida Se preparó de manera similar a la del ejemplo 7, usando ácidoquinolin-5-carboxílico, en lugar de ácido 6-cianoindol-2-carboxílico, en un rendimiento de 89%. Espectro de masa (API+): encontrado 439 (MH+). C28H30N4O requiere 438. RMN con H ((CD3)2SO) delta: 1.10-1.30 (2H, m), 1.30-1.50 (3H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.93 (2H, m), 2.07 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 6 Hz), 2.95 (2H, t, J = 6 Hz), 3.72 (2H, s), 3.90 (1 H, m); 7.39 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.60-7.70 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 6 Hz), 7.89 (1H, t, J = 7 Hz), 8.20 (1H, d, J = 8 Hz), 8.61 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.69 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.05 (1 H, m).
EJEMPLO 16 TRANS-(E)-6-BROMO-2-(2-,1-(4-(3-(3-METILSULFONIL)FENIL- PROPENOIL,AMINO)ClCLOHEXIL)ETILH , 2,3,4- TETRAHIDROISOQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 3, usando trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en lugar de trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en un rendimiento de 50%. Espectro de masa (API+): encontrado 5454 (MH+). C27H3379Br2N3?3S requiere 544. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.13 (5H, m), 1.51 (2H, m), 1.82 (2H, m), 2.05 (2H, m), 2.52 (2H, m), 2.69 (2H, t, J = 6 Hz), 2.87 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.54 (2H, s), 3.86 (1 H, m), 5.62 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.49 (1 H, d, J = 15 Hz), 6.89 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.24 (2H, m); 7.63 (3H, m), 7.90 (1 H, m), 8.10 (1 H, m).
EJEMPLO 17 TRANS-(E)-2-(2-(1-(4-(3- 3-METILSULFONlL)FENILPROPENOlD- AMINO)CICLOHEXIL)ETiL)-6-TRIFLUOROMETIL-1 ,2,3,4-TETRAHIDRO- ISOQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 3, usando trans-2-(2-(1 -(4-amino)c¡clohexil)etil)-6-trifluoro-metil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en lugar de trans-2-(2-(1 -(4-amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, en un rendimiento de 50%. Espectro de masa (API+): encontrado 35 (MH+). C28H33F3N2O3S requiere 534. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.17 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.83 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.86 (1H, m), 5.52 (1H, d, J = 8 Hz), 6.48 (1H, d, J = 15), 7.12 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.36 (2H, m), 7.63 (3H, m), 7.90 (1 H, m), 8.09 (1 H, m).
EJEMPLO 18 TRANS E)-2 2 1-(4-f3-f3-METILSULFONiL)FENlLPROPENOIL)- AMINO)CICLOHEXIL)ETILi-ß-TRIFLUOROMMETOX .2.3.4-TETRAHlDRO- ISOQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 3, usando trans-2- (2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-6-trifluoro-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, en lugar de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, en un rendimiento de 50%. Espectro de masa (API+): encontrado 551 (MH+). C28H33F3N2O4S requiere 550. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.15 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.84 (2H, m), 2.06 (2H, m), 2.53 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.59 (2H, s), 3.85 (1 H, m), 5.76 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.51 (1 H, d, J = 15 Hz), 6.99 (3H, m), 7.62 (3H, m), 7.89 (1 H, m), 8.10 (1 H, m).
EJEMPLO 19 TRANS-6-CIANO-2-,2-(1 -,4-(4-QUlNOLINIL)CARBOXlAMIDO)ClCLO- HEXIL)ETlL)-1 ,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLlNA Nombre alterno: trans-N-[4-[2-(6-ciano-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolin-2-il)etil]ciclohexil]-4-quinolincarboxiamida. Se agitó a la temperatura ambiente durante tres horas una mezcla de 4 g (14.1 mmol) de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclo-hexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 2.45 g (14.1 mmol) de ácido quinolin-4-carboxílico, 2.71 g (14.1 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, 0.251 g (1.86 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 150 ml de diclorometano. Se añadió otros 50 ml de diclorometano y se continuó agitando durante 17 horas. Se añadió 200 ml de diclorometano y se lavó la mezcla con 500 ml de bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se extrajo la fase acuosa con 2 x 250 ml de diclorometano. Se secó sobre sulfato de sodio los extractos orgánicos combinados y se los combinó al vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre 350 ml de gel de sílice, usando 10-100% de acetato de etilo-hexano y luego 1 -5% de metanol-acetato de etilo en la elución con gradiente, para dar 3.06 g (49.4%) del compuesto del título, como un sólido incoloro. Se recristalizó una muestra en acetato de etilo-diclorometano, p.f. 207-210°C. Espectro de masa (API+): encontrado 439 (MH+). C28H30N4O requiere 438. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.17-1.45 (5H, m), 1.53 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 4.07 (1 H, m), 5.83 (1 H, d, J = 8 Hz); 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.38 (3H; m), 7.60 (1 H, m), 7.76 (1 H, m); 8.12 (1 H, m), 8.19 (1 H, m), 8.90 (1 H, d, J = 4 Hz); esta est una interpretación más detallada del espectro para este compuesto, en comparación con la del ejemplo 8b4. El tratamiento de una solución de 1.54 g (3.52 mmol) de la base libre en 10 ml de etanol y 10 ml de diclorometano, con una solución de 0.316 g (3.3 mmol) de ácido metansulfónico en 2 ml de etanol, seguido por evaporación al vacío, dio un sólido. Se recristalizó una alícuota de 0.60 g en isopropanol acuoso al 1% para dar 0.16 g de monomesilato de trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-quinolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, como un sólido blanco mate, p. f. 255-259°C, con descomposición. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.05-1.23 (2H, m), 1.25-1.45 (3H, m), 1.69 (2H, m), 1.84 (2H, m); 2.02 (2H, m), 2.30 (3H, s), 3.15 (2H, m), 3.19- 3.42 (3H, m), 3.65-3.94 (2H, m), 4.39 (1H, m), 4.70 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4 Hz), 7.66 (1H, dt, J = 8, 2 Hz), 7.71-7.86 (3H, m), 8.09 (2H, m); 8.70 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.98 (1 H, d, J = 4 Hz), 9.84 (1 H, s amplia). El tratamiento de una solución de 1.84 g (4.3 mmol) de la base libre en 40 ml de metanol y 20 ml de diclorometano, con 2M (2.15 ml) de ácido clorhídrico, seguido por evaporación al vacío, dio un sólido. La recristalización en 250 ml de etanol dio 0.86 g de monoclorhidrato de trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(4-quinolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1,2,3,4-tetra-hidro-isoquinolina como un sólido blanco mate, p. f.216-219°C. Encontrado: C, 69.59; H, 6.49; N, 11.61; Cl, 7.47. C28H39N4O.HCI.O.2 H2O requiere: C, 70.33; H, 6.73; N, 11.72; Cl, 7.41%. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.03-1.25 (2H, m), 1.25-1.45 (3H, m), 1.67-1.90 (4H, m), 2.01 (2H, m), 3.09 (1H, m), 3.26 (4H; m); 3.72 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.37 (1H, m), 4.65 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8 Hz), 7.51 (1H, d, J =4 Hz), 7.64-7.87 (4H, m), 8.10 (2H, m), 8.70 (1H, d, J = 8 Hz), 8.97 (1H, d, J = 4Hz), 11.01 (1H,s amplia).
EJEMPLO 20 TRANS-(E)-6-CIANO-2-(2-(1 -(4-(3-(2,4-DlFLUORO)FENlL- PROPENOIL)AMINQ)CICLOHEXlL)ETIL)-1 ,2,3,4- TETRAHIDROISOQUINOLINA Nombre alterno: trans-(E)-N-[4-[2-(6-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolin-2-il)etil]ciclohexil]-3-(2,4-difluorofe-n¡l)-2-propenamida Se trató una mezcla de 0.1 g (0.353 mmol) de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroquino -lina, 0.065 g (0.353 mmol) de ácido (E)-3-(2,4-difIuoro)fenil-propenoico, 0.069 g (0.353 mmol) de clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una cantidad catalítica de 1-hidroxibenzotriazol y 4 ml de diclorometano, de una manera similar a la del ejemplo 1 , para dar 0.131 g (82%) del compuesto del título, como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): encontrado 450 (MH+). C27H29F2N3O requiere 449. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.05-1.45 (5, m), 1.51 (2H, m), 1.80 (2H, m), 2.04 (2H; m), 2.54 (2, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 )2H, t, J = 6 Hz), 3.64 (2H, s), 3.88 (1 H, m), 5.48 (1 H, d, J = 8 Hz), 6.43 (1 H, d, J = 16 Hz), 6.86 (2H; m9, 7.1 1 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.42 (3H, m), 7.61 (1 H, d, J = 16 Hz).
EJEMPLO 21 TRANS-(2-(2-(1 -(4-(3-BENZ?rb1FURANiL)CARBQXIAMIDO)ClCLO- HEXIL)ETiL)-ß-CIANO-1.2.3.4-TETRAHlDROISOQUlNOLINA Nombre alterno: trans-M[4-[2-(6-ciano-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinol¡n-2-il)etil]ciclohexil]-3-benzofurancarboxiamida Se trató una mezcla de 0.1 g (0.353 mmol) de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, 0.052 g (0.353 mmol) de ácido benzo[b]furan-3-carboxílico, 0.067 g (0.353 mmol) de clorhidrato de 1 -etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, una cantidad catalítica de 1-hidroxibenzotriazol y 4,5 ml de diclorometano, de manera similar a la del ejemplo 1 , para dar 0.076 g (51 %) del compuesto del título, como un sólido incoloro. Espectro de masa (API+): encontrado 428 (MH+). C27H29N3O2 requiere 427.
RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.80 (7H, m), 1.87 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 2.93 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.65 (2H, s), 4.00 (1H, m), 5.83 (1H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (4H, m), 7.50 (1H, m), 7.87 (1H, m), 8.09 (1H, s).
EJEMPLO 22 TRANS-6-CIANO-2-(2-(1-(4-(7-INDOLIL)CARBOXIAMIDO)ClCLO HEXIL)ETlL)-1,2,3.4-TETRAHlDROISOQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, usando ácido indol-7-carboxílico. Espectro de masa (API+): encontrado: 427 (MH+). C27H3oN4O requiere 426. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00-1.20 (2H, m); 1.30-1.60 (5H, m), 1.80-2.00 (4H, m); 2.50 (2H, m); 2.70 (2H, t, J = 5 Hz), 2.90 (2H, t, J = 5 Hz), 3.66 (2H, s), 3.86 (1H, m), 6.53 (1H, t, J = 2 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8 Hz), 7.65 (1H, s), 7.69 (1H, d, J = 8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 8 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8 Hz), 11.19 (1H,s).
EJEMPLO 23 TRANS-6-ClANO-2-(2-(1 -(4-(4-(8-FLUORO,QUINOLINIL)CARBOXI- AMIDO)CICLOHEXlL)ETIL)-1 ,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, usando ácido 8-fIuoro-quinolin-4-carboxílico (preparado de acuerdo con los métodos de McKitrik y coautores, J. Het. Chem., 1990, 27(7), 2151 ; y Senear y coautores, J. Amer. Chem. Soc, 1946, 68, 2695). Espectro de masa (API+): encontrado 457 (MH+). C28H29N OF requiere 456. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1 .10-1.45 (5H, m), 1.65 (2H, m); 1.85 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 4.05 (1 H, m), 6.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.30-7.65 (5H, m), 7.97 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.95 (1 H, d, J = 4 Hz).
EJEMPLO 24 TRANS-6-CIANO-2-,2-(1 -(4-(4-(8-BRQMO)QUINOLINlL)CARBXI- AMIDO)CICLOHEXIL)ETlL)-1.2,3,4-TETRAHIDROlSOQUINOLlNA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, usando ácido 8-bromo-quinolin-4-carboxílico (preparado de acuerdo con los métodos de Holt y coautores, Proc. Roy. Soc., 1958, 148, 481 ; y Senear y coautores, J. Amer. Chem. Soc, 1946, 68, 2695).
Espectro de masa (API+): encontrado 519 (MH+). C28H29N4O81Br requiere 518. A RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1 .45 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 6 5 Hz), 3.65 (2H, s), 4.03 (1 H, m), 5.85 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.25-7.47 (4H, m), 8.10 (1 H, dd, J = 8, s Hz), 8.20 (1 H, dd, J = (, 2 Hz), 9.05 (1 H, d, J = 4 Hz).
EJEMPLO 25 f 10 TRANS-6-ClANO-2-(2-(1 -,4-(4-(7-CIANO)QUlNOLlNIL)CARBOXI- AMlDO)ClCLOHEXIL)ETIL?1 ,2,3.4-TETRAHlDROISQQUlNOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, usando ácido 8-ciano-quinolin-4-carboxílico (preparado a partir del éster metílico de ácido 8 15 bromo-quinolin-4-carboxílico. mediante métodos comunes y corrientes). Espectro de masa (API+): encontrado 464 (MH+). C29H29N5O requiere 463. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.45 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.19 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.66 (2H, s), 4.05 (1 H, m), 6.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.1 1 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, m), 7.55 (1 H, h, J = 4 Hz), 7.66 (1 H, m), 8.1 1 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.50 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 9.06 (1 H, d, J = 4 Hz).
EJEMPLO 26 TRANS-6-ClANO-2-(2-(1 -(4-(5-(8-FLUORO)QUINOLlNIL)CARBOXl- AMlDO)CICLOHEXlL)ETIL)-1 ,2,3,4-TETRAHIDROISOQUlNOLINA • Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, usando ácido 8-fluoro-quinolin-5-carboxílico (prepaado a partir de ácido 3-amino-4- fluorobenceno, conforme al método de Gradford y coautores, J. Chem. Soc, 1947, 437). Espectro de masa (APi+): encontrado 457 (MH+). C28H29N4OF requiere 456. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.45 (5H, m), 1.56 (2H, m); 1.89 (2H; m), 2.18 (2H, m), 2.56 (2H, m); 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 4.05 (1 H, m); 5.85 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.10 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.35 (3H, m), 7.54 (1 H, m), 7.60 (1 H, m), 8.85 (1 H, d, J = 7 Hz), 9.05 (1 H, m).
EJEMPLO 27 TRANS-6-CIANO-2-,2-(1 -(4-(4-(7-CIANO)QUINOLlNlL)CARBOXl- AMlPO?CICLOHEXlL)ETIL)-1 ,2.3.4-TETRAHIDRQlSQQUINOLINA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, usando ácido 7-ciano-1uinolin-4-carboxílico (preparado a partir del éster metílico del ácido 7- bromo-quinolin-4-carboxílico, mediante métodos comunes y corrientes).
Espectro de masa (API+): encontrado 464 (MH+). C29H29N5O requiere 463. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 1.00-1.20 (2H, m), 1.20-1.40 (3H, m), 1.40-1.50 (2H, m), 1.80-1.90 (2H, m), 1.90-2.00 (2H, m), 2.50 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 8 Hz), 2.84 (2H, m), 3.61 (2H, s), 3.80 (1 H, m), 7.08 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.58 (1 H, s), 7.69 (1 H, d, J = 4 Hz), 7.97 (1 H, dd, J = 9, 2 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 9 Hz), 8.67 (1 H, d, J = 2 Hz), 8.77 (1 H, d, J = 8 Hz), 9.12 (1 H, d, J = 4 Hz).
EJEMPLO 28 TRANS-2-í2-f1-f4 3-í7-FLUORO)BENZ?rb1FURANIL)CARBOXI-AMlDO)ClCLOHEXlL ETIL)-ß-ClANO-1.2.3.4-TETRAHlDROISOQUINOLINA Se preparó de manera similar al ejemplo 21 , usando ácido 7-fluoro-benzo[b]furan-3-carboxílico (preparado a partir de 3-bromo-7-f!uoro-benzo[b]furano mediante métodos comunes y corrientes). Espectro de masa (API+): encontrado 446 (MH+). C27H28N3O2 requiere 445. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.45 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.86 (2H, m), 2.14 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.94 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.98 (1 H, m), 5.80 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.10 (2H, m); 7.30 (1 H, m), 7.40 (2H, m), 7.67 (1 H, d, J = 8 Hz), 8.09 (1 H, s).
EJEMPLO 29 TRANS-2-(2-(1 -(4-(3-(5-ClANO)BENZ?rb1FURANlL,CARBOXlAMIDO) ClCLOHEXIL)ETÍL)-6-CIANO-1 ,2.3,4-TETRAH!DROISOQUINOLINA Se calentó a 100°C bajo atmósfera de CO a 2.10 kg/cm2, durante 18 horas, una mezcla de 0.283 g (1.0 mmol) de trans-2-(2-(1-(4-amino)ciclohexil)etil-6-ciano-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, 0.212 g (1.0 mmol) de 3-bromo-5-ciano-benzo [bjfurano [prepaado a partir de 5-bromo-benzo[b]furano, utilizando métodos comunes y corrientes], 0.26 ml de tri-n-butilamina y 0.04 g de bromuro de trans-bis-trifenilfosfina-paladio (II) en 5 ml de dimetilacetamida. Después de enfriar se dividió la mezcla entre agua y acetato de etilo y se secó la fase orgánica y se evaporó al vacío. Se cromatografió el residuo (gel de Si eluyendo con 30-100% de EtOAc en hexano) para dar 0.085 g (20%) del compuesto del título como un sólido blanco mate. Espectro de masa (API+): encontrado 453 (MH+). C28H28N4O2 requiere 452. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.40 (5H, m), 1.52 (2H, m), 1.85 (2H, m), 2.15 (2H, m), 2.55 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 6 Hz), 3.65 (2H, s), 3.95 (1 H, m), 5.85 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.1 1 (2H, m), 7.35-7.65 (4H, m), 8.40 (1 H, s).
EJEMPLO 30 TRANS-6-CIANO-2- 2-(1-(4-(4-(3-METOXnQUINOLlNIL)CARBOXl- AMlDO)ClCLOHEXIL)ETIL)-1 ,2,3,4-TETRAHlDRQISOQUINOLlNA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, utilizando ácido 3-metoxi-quinolin-4-carboxílico. Espectro de masa (API+): encontrado 469 (MH+). C29H32N4O2 requiere 468. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.12-1.41 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.89 (2H, m), 2.22 (2H, m), 2.56 (2H, m), 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.92 (2H, m), 3.65 (2H, s), 4.06 (3H, s), 4.10 (1H, m), 5.93 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8 Hz), 7.39 (2H, m), 7.57 (2H, m), 7.93 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.04 (1 H, dd, J = 8, 1 Hz), 8.04 (1 H, dd, J = 8 Hz), 8.80 (1 H, s).
EJEMPLO 31 TRANS-6-CtANO-2-(2-(1-(4-(5-(8-CLORO)QUINOLlNIL)CARBOXI- AMIDO)ClCLOHEXlL)ETlL)-1,2,3,4-TETRAHIDROISOQUINOLlNA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, usando ácido 8-cloro-quinolin-5-carboxílico (preparado a partir de ácido 3-amino-4-clorobenzoico, conforme al método de Bradford y coautores, J. Chem. Soc, 1947, 437).
Espectro de masa (API+): encontrado 473 (MH+). C28H29N4O35CI requiere 472. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.10-1.45 (5H, m), 1.55 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.20 (2H, m), 2.58 (2H, m); 2.74 (2H, t, J = 6 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6 Hz), 3.36 (2H, s), 4.00 (1 H, m), 5.93 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8 Hz), 7.40 (2H, ), 7.55 (2H, m); 7.83 (1 H, d, J = 9 Hz), 8.75 (1 H, dd, J = 9, 2 Hz), 9.05 (1 H, m): EJEMPLO 32 TRANS-6-ClANO-2-,2-(1-(4-(3-PlRROL?r2,3-b1PIRIDIL)CARBOXI- AMlDO)CICLOHEXIL)ETiLH ,2,3,4-TETRAHlDROISOQUINOLlNA Se preparó de manera similar a la del ejemplo 19, usando ácido pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico [M. M. Robinson, B. L. Robison, J. Am. Chem. Soc, 1956, 78, 1247] en un rendimiento de 27%. Espectro de masa (API+): encontrado 426 (MH+). C26H29N5O requiere 427. RMN con 1H (DMSO-d6) delta: 0.89-1.12 (2H, m), 1.13-1.50 (5H, m), 1.60-1.90 (4H, m), 2.43 (2H, m), 2.60 (2H, m), 2.77 (2H, m), 3.54 (2H, s), 3.69 (1 H, m), 7.09 (1 H, dd, J = 8.5 Hz), 7.23 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.51 (2H, m), 7.69 (1 H, d, J = 9 Hz), 8.09 (1 H, d, J = 3 Hz), 8.18 (1 H, m), 8.37 (1 H, dd, J = 9, 2 Hz), 11.98 (1H, s amplia).
EJEMPLO 33 TRANS-2-(2-(4-(3- 7-ClANO)BENZ?rb1FURANlL)CARBOXlAMIDO) ClCLOHEXIL)ETIL)-6-ClANO-1,2.3,4-TETRAHIDROISOQUlNOLINA Se preparó a partir de 0.318 g (1.5 mmol) de 3-bromo-7-cianobenzo[b]furano [preparado, a su ez, a partir de 7-bromobenzo[b]furano, utilizando métodos comunes y corrientes), usando un procedimiento similar al del ejemplo 29, en un rendimiento de 18%. Espectro de masa (API+): encontrado 453 (MH+). C28H28N4?2 requiere 452. RMN con 1H (CDCI3) delta: 1.02-1.43 (5H, m); 1.54 (2H, m); 1.89 (2H, m), 2.15 (2H, m); 2.56 (2H, t, J = 7 Hz), 2.74 (2H, m), 2.92 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.96 (1 H, m), 5.90 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.15 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.34-7.42 (3H, m), 7.68 (1 H, d, J = 9 Hz), 8.17 (1 H, s), 8.34 (1 H, d, J = 9 Hz).

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de la fórmula (I):
Fórmula (I) caracterizado porque: R1 representa un sustituyente seleccionado de: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo hidroxi, ciano, nitro, trifluorometilo, trifluorometoxi, trifluorometansulfoniloxi, pentafluoroetilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, aril-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquiltio de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, cicloalquil de 3 a 6 átomos de carbono-alcoxi de 1 a 4 átomos de carbano, alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfoniloxi de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonil de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilsuifonilo, arilsulfoniloxi, ariisulfonil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamido de 1 a 4 átomos de carbono, alquilsulfonamido de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alquilamido de 1 a 4 átomos de carbono-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilsulfonamido, arilcarboxiamido, arilsulfonamido-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, arilcarboxiamido-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, aroílo, aroil-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono o aril-alcanoílo de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo R3OCO(CH2)P, R3CON(R4)(CH2)P, R3R4NCO(CH2)P ó R3R4NSO2(CH2)p, donde cada uno de R3 y R4 representa independientemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o R3R4 forma parte de un anillo de azacicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono o de (2-oxo)azacicloalcano de 3 a 6 átomos de carbono, y p representa cero o un entero de 1 a 4; o un grupo Ar3-Z, donde Ar3 representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido, y Z representa una ligadura, O, S o CH2; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; q es 1 o 2; A representa un grupo de la fórmula (a), (b) o (c):
-Ar — Ar1— Y— Ar2 (a) (b) (c) en las que Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente sustituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros, opcionalmente sustituido; e Y representa una ligadura, -NHCO-, -CONH-, -CH2- ó -(CH2)mY1(CH2)n-; donde Y1 representa O, S, SO2 o CO y cada uno de m y n representa cero o 1 ; de tal manera que la suma de m + n sea cero o 1 ; a condición de que, cuando
A representa un grupo de la fórmula (a), cualquier sustituyente presente en Ar, en posición orto con respecto a la porción carboxiamida, necesariamente es un hidrógeno o un grupo metoxi; o una sal del mismo. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque q representa 1 . 3.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque A es un grupo de la fórmula (a) y Ar representa un grupo indolilo, pirazolo[1 ,5-a]pirimidilo, cinnolinilo, quinolinilo, benzo[b]fu ranilo o pirrolopiridilo, opcionalmente sustituidos. 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque A es un grupo de la fórmula (c) y Ar representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido. 5.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado además porque cada uno de los anillos Ar, Ar1 o Ar2 está sustituido independientemente, de manea opcional, con uno o más sustituyentes seleccionados de: un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo ciano, metoxi, metilendioxi, acetilo, acetilamino, metilsulfonilo, metilsulfoniloxi, metilaminosulfonilo, metilsulfonilamino o metilaminocarbonilo. 6.- Un compuesto de la fórmula (I), caracterizado porque es: trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-indolil)-crboxiamido)-ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, (E)-trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(6-indolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina,, trans-
(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3-metiIsulfonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil- 1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetil)- fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etiI)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahi-droisoquinolina, # trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4,6-dimetil)pira-zolo[1 ,5- 5 a]pirimidil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-te-trahidroisoquinolina, trans-7- ciano-2-(2-(1-(4-(2-(5-fluoro)-indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroiso-quinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-ciano)indolil)carboxi - amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4- (3,4-metilendioxi)benzamido)ciclohexil)- etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, ío trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-indolil)-N-metil-carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- te-trahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(1 -metil)- indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, trans-7- ciano-2-(2-(1-(4-(2-(5-nitro)indolil)carbo-xiamido)ciclohex¡l)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5- 15 metilsulfonil)indolil)carboxiamido)-ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoliria, • trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-isoquinol¡l)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3, 4- tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5- metoxi)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina, trans-2-(2-(1-(4-(4-(4-acetil)fenil)benzoil)ami-nociclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4- 20 tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(7- nitro)indolil)carboxiamido)ci-clohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡na, trans-7- ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5-metil)indolil)carbox¡amido)ciclohexil)etil)-1 ,2, 3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(1 H)-pirrolo[3,2-
6 b]pir¡dil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolina, trans-7- ciano-2-(2-(1-(4-(3-pirazolil)-carboxiamido)ciclohexil)etiI)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(6-(1- • metil)bencimidazolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-1 , 2,3,4- 5 tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(1 ,2- dihidro)benzofuranil)carboxiamido)-ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-tieno[3,2- b]tiofenil)carboxiamido)ciclohexil)-etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7- ciano-2-(2-(1-(4-(4-indoIil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro¡so- • ?o quinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-metoxi)indolil)carbo- xiamido)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4- (2-(6-cloro)indolil)carboxiamido)ciclohexil) -etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡na, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(6-fluoro)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-metil)- 15 indolil)carboxiamido)ciclohex¡l)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqui-noiina, trans-2-(2- (1 -(4-(2-(5-cloro)benzofuranil)carboxiamido) -ciclohexii)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1 -(4-(2-(3- amino)naftil)carboxiamido)ciclohexil)-etil)7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqu¡nolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-tienil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- 20 tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-naftil)- carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2- (1-(4-(3-¡ndolil)carboxiamido)ciclohexil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro¡soquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetra-hidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(1 -naftil)carbox¡- amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1 -(4-(2- benzo[b]tienil)carboxiamido)ciclohexil)etii)-6-ciano-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(5- indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, trans-6- ciano-2-(2-(1-(4-(6-indolil)carboxiamido)-ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-tieno[3,2- b]tiofenil)carboxiamido)ciclohexil)-etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6- ciano-2-(2-(1-(4-(3,4-metilendioxi)benzamido)cicIohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro o -isoquinolina, trans-2-(2-(1-(4-(2-benzofuranil)carboxiamido)-ciclohexil)etil)-6- ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(5-(1 ,2- dihidro-2-oxo)-(3H)-indolil)-propenoil)amino)c¡clohexil)etil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3- fenilpropenoil)amino)ciclohe-xil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-5 ciano-2-(2-(1-(4-(3-(4-etilsulfonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)-etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4- acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3, 4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3,4- metilendioxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-te-trahidro¡soquinolina, o trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-tienil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroiso-quinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2-tienil)- propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-na, trans-(E)-2-(2- (1-(4-(3-(2-acet¡l)fenilpropenoil)amino)-ciclohex¡l)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexiI)-etil)-6-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano -2-(2-(1-(4-(3-(4-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohex¡l)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(4-clorofenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-6-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-metilaminocarbonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4-metilaminocarbonil)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinoiina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(6-indo-lil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroquinolina, trans-2-(2-(1 -(4-(2-(5-cloro)indolil)carboxiamido)cicIohexil)-etil)-7-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-tienil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinol¡na, trans-2-(2-(1-(4-(2-(3-cloro)benzo[b]tienil) -carboxiamido)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(6-quinolinil)carboxiamido) -ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2-(3,4-dimetil)tieno[2,3-b]tiofenil)prope-noil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-metilaminocarbon¡l)fenilpro-penoil)am¡no)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino) -ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-7-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(3-cloro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-tienil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-acetamido)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-7-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, trans-2-(2-(1 -(4-benzamido)ciclohexil)etil)-7-ciano-,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2-naftil)propenoiI)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-indolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2-tienil)propenoil)amino)ciclohexil) -etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1-(4-(2-benzo[b]tienil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(6-(pirrolo[3, 2-c]piridil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso -quinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-cloro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-7-c¡ano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3,4-metilendioxi)fenilprope-noil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)-(3H)-in-dolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroiso-quinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido)fenilpropenoil) -amino)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1-(4-(2-benzo[b]furanil)carboxiamido)ciclohexil)-etil)-7-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4- 5 acetil)fenilpropenoil)amino(ciclohexil)etil)-7-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4-metilsulfonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexiI)etil)-1 ,2,3,4-te-trahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(4-metil-aminocarbonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-te-trahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-quinolinil)-carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1 -(4-(5-bencimidazolil)carboxiamido)ciclohexil)-etil)-7-c¡ano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(3-metil)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(2-metil)bencimidazoil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-te-trahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(2-metil)-bencimidazolil)carboxiamido)-ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, trans-2-(2-(1-(4-(2-(5-acetiI)indolil)carbo-xiamido)ciclohexil)etil)-7-ciano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoIi-na, trans-2-(2-(1 -(4-(2-(6-acetil)indolil)carboxiamido)-cicIohexil)etil)-7-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1 -(4-(2-(6-acetH)indol¡l)carboxiamido)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(6-metilsulfonil)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)-(3H)-indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡na, trans-6- ciano-2-(2-(1-(4-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)-(3H)-indolil)-carboxiamido)cicIohexil)etil) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(4-met¡ltio)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetra -hidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(5-metoxi)indo-lil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahiroisoquinoli-na,trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(5-metilsulfonil)indolil)carboxi -amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2-indolil)propenoil)amino)cicIohe-xil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2-indolil)propenoil)amino)ciclohexiI)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3-indolil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoqu¡nolina, trans-2-(2-(1-(4-(2-(7-acetil)indolil)carbo-xiamido)ciclohexil)et¡l)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-na, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(3-piridil)carboxiamido)ciclohe-xil)-etil -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-fluoro)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(6-metoxi)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(6-metil)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinol¡na, trans-2-(2-(1-(4-(2-(7-acetil)indolil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(5-ciano)indolil)carboxiamido)ciclo -hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(5-ciano)indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-(7- ciano)indolil)carboxiamido)c¡clohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, trans- 6-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(7-ciano)indolil)-carbox¡am¡do)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-5-ciano-2-(2-(1 -(4-(2- indolil)carboxiamido)ciclohexil)-etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoI¡na, trans-(E)-5- ciano-2-(2-(1 -(4-(3-fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(2-(4-metilsulfonil)¡ndo - lil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina, (±)trans-7-ciano- 2-(2-(1-(4-(2-(4-metilsulfinil)indolil)-carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1-(4-(4-o piridil)carboxiamido)ciclohexil)-etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7- ciano-2-(2-(1-(4-(4-quinolin¡l)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro- isoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)carboxi- amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 - (4-(3-(2-fluoro)fenilpropenoil)amino)ciclo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-5 tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2- metoxi)fenilpropenoil)amino)c¡clohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(2-cloro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-6-c¡ano- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2- metil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, trans-o (E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(3-fluoro)fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinoli-na; trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2,6-difluoro)fenil)- prope-noií)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6- ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2,3-metilendioxi)fenilprope-noil)amino)ciclohexil)etil)- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-(ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2,3- difluoro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1-(4-(4-quinolinil)carboxiamido)ciclohexiI)etil-6-trifluo-rometil- 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoiina, trans-2-(2-(1 -(4-(4- quinoIinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-6-trifluorometoxi)-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3- metilsulfoniloxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(7- benzo[b]furanil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3, 4-0 tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(4-(6-meto- xi)quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-isoquinolina, trans- (E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(1 -naftil)prope-noil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1 -(4-(4- quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-5-trifluorometil-1 , 2,3,4-5 tetrahidroisoquinolina, trans-(D)-2-(2-(1-(4-(3-(3- ciano)fenilpropenoil)amino)c¡clohexil)etil)-5-tri-fluorometil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3- fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-5-trifluorometil-1 , 2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-o acetamido)fen¡lpropenoil)amino)c¡clohexil)etil)-5-trifluoro-metil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(4- quinolinil)propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4 -tetrahidroisoquinolina, trans- 5,6-difluoro-2-(2-(1-(4-(4-qui-nolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil-1 ,2,3,4- tetrahidroisoqui-nolina, trans-(E)-5,6-difluoro-2-(2-(1 -(4-(3-fenilpropenoil)-amino)ciclohexiI)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-5,6-difluoro-2-(2-(1-(4-(3-(3-metilsulfonamido)feniIprope-noil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-()2-(1 -(4-(3-(1 -(4-fluoro)naftil)propenoil) -amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-benzo[b]furanil)propenoil)amino)ciclo-hexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(2-ciano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-5-trifluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(4-c¡ano)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil-5-tri-fluorometil-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-penta-fluoroetil-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)- etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(4-(6-fluoro)quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(1 -isoquinoli-nil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-na, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido)fenilpropenoil)amino)-ciclohexil)-etil)-5-pentafluoroetil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-(3-fluoro)qu¡nolinil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(5-isoquinolinil)carboxiamido)c¡clohex¡l)et¡l) -1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(4-(7-fluoro)quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-te-trahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(1 ,2-dihidro-2-oxo)quinolinil)carboxiamid)-ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(5-(2,3- dihidro-3- oxo)-4H, benzoxazinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-8-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-fenil-propenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-na, trans-8-ciano-2-(2-(1-(4-(2-¡ndolil)carboxiamido)ciclohe-xil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-7-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-6-metiI-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(2-naftil)car-boxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-7-ciano-6-metil-2-(2-(1-(4-(3-feniIpropenoil)amino)-ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1 -(4-(4-(4-acetil)fenil)benzoil)aminociclohexil)etil)-5-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-acetamido)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(3-metoxi)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-cloro)fenilpropenoil) -amino)ciclohexil)et¡l)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-2-(2-(1-(4-(4-cinnolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-7-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(4-fluorofeniipropenoil)amino)ciclohexil)et¡l)-1 ,2,3, 4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1-(4-(3-(2,5-difluoro)fenilpropenoil)amino)ciclohexil)etil)1 ,2,3,4-tetrahi-droisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(5-quinolinil)carboxi -amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-bromo-2-(2-(1 -(4-(3-(3-metilsulfonil)fenilpropenoil)ami-no)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1-(4-(3-(3-metilsulfonil)fenilpropenoil)amino)ciclohexil) -etil)-6- trifluorometil-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-2-(2-(1 -(4-(3-(3-metilsulfonil)fenilpropenoil)amino)-ciclo-hexil)etil)-6-trifIuorometoxi-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-(E)-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-(2,4-difluoro)fenilpropenoil)-amino)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinol¡na, trans-2-(2-(1-(4-(3-benzo[b]furanil)carboxiamido)ciclohexil)-6-ciano-1 , 2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(7-indolil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoqui-nolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(4-(8-fluoro)quinolinil)carbo-xiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-(8-bromo)quinolinil)carboxiamido)cicIo-hexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(4-(8-ciano)quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(5-(i-fluoro)quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetra-hidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-(7-ciano)quino-linil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquino-lina, trans-2-(2-(1-(4-(3-(7-fluoro)benzo[b]furanil)carboxi-amido)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trana-2-(2-(1 -(4-(3-(5-ciano)benzo[b]furanil)carboxiamido)ciclo -hexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-(3-metoxi)quinolinil)carboxiamido)ciclohe-xil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1-(4-(5-(8-cloro)quinolinil)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2, 3,4-tetrahidroisoquinolina, trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(3-pirrolo [2,3-b]pir¡d¡l)carboxiamido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidro -isoquinolina, trans-2- (2-(4-(3-(7-ciano)benzo[b]furanil)carbo-xiamido)ciclohexil)etil)-6-ciano-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinoli-na; o una sal de ellas.
7.- trans-6-ciano-2-(2-(1 -(4-(4-quinolinil)-carboxi-amido)ciclohexil)etil)-1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina o una sal de ella.
8.- Una sal de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque es la sal monoclorhidrato o monomesilato.
9.- Un procedimiento para preparar compuestos de la fórmula (I), caracterizado dicho procedimiento porque comprende: (a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II): Fórmula (II) en la que R1, R2 y q tienen los significados definidos aquí con anterioridad; con un compuesto de la fórmula (III): A - COX Fórmula (III) En la que A es tal como se definió aquí con anterioridad, y X es un átomo de halógeno o el residuo de un éster activado; (b) para preparar un compuesto de la fórmula (I) haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto A-Br o A-l o A-OS02CF3, en presencia de monóxido de carbono y de un catalizador; (c) para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que R1 es Ar3-Z y Z es una ligadura, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula Fórmula (IV) En la que A, R2 y q son como se definió aquí con anterioridad; un R1a representa un grupo W, donde W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi, o W es un grupo M seleccionado de un derivado de boro o una función metal; y cuando q es 2, el otro R1a es R1; con un compuesto Ar3-W1, donde W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M o W1 es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi; (d) para preparar un compuesto de la fórmula (I) en la que R1 es Ar3-Z y Z es O o S, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V): Fórmula (V) en la que A, R2 y q son como se definió aquí con anterioridad; un R1b representa un grupo ZH y cuando q es 2, el otro R1b representa R1; con un reactivo que sirva para introducir el grupo Ar3; (e) para preparar un compuesto de la fórmula (I), donde Y es una ligadura, la reacción de un compuesto de la fórmula (VI Fórmula (VI) donde R , R2, q, Ar1 y W son tal como se definió aquí con anterioridd, con un compuesto Ai^-W1, donde W1 es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi cuando W es un grupo M, o W1 es un grupo M cuando W es un átomo de halógeno o un grupo trifluorometilsulfoniloxi; (f) la interconversión de un compuesto de la fórmula (I) a un compuesto diferente de la fórmula (I), por ejemplo: (i) la alquilación de un compuesto (I), donde R2 representa hidrógeno; (ii) la conversión de un R1 de alcoxi (por ejemplo, metoxi) a hidroxi; o (iii) la conversión de R1 de hidroxi a sulfoniloxi, por ejemplo, alquilsulfoniloxi o trifluorometansulfoniloxi; (iv), la conversión de un compuesto en el que Y representa S, a un compuesto en el que Y es SO2; o (v) la conversión de Y de CO a CH2; (g) la separación de los isómeros cis- y trans- de la fórmula (I), por medio de métodos convencionales; y, opcionalmente, formar posteriormente una sal de la fórmula (I).
10.- Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de la fórmula (I) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un portador fisiológicamente aceptable para ellos.
11.- El uso de un compuesto de la fórmula (I) como se reivindicó en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar una condición que requiere la modulación de un receptor de dopamina.
12.- El uso de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado además porque el receptor de dopamina es el receptor D3 de dopamina.
13.- El uso de conformidad con la reivindicación 11 o la reivindicación 12, caracterizado además porque se requiere un antagonista de dopamina.
14.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, caracterizado además porque la condición es una condición psicótica.
15.- El uso de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque la condición psicótica es la esquizofrenia. RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos de la fórmula (I) -Ar1 — Y— Ar2 (b) (c) en donde; R representa un substituyente seleccionado de; un hidrógeno o un substituyente como se define en las reivindicaciones; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4; q es 1 o 2; A representa un grupo de la fórmula (a) ~Ar, (b) -Ar1 -Y-Ar2 o (c) en donde: Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente substituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido; o un sistema de anillo bicíclico opcionalmente substituido; Ar1 y Ar2 representan cada uno independientemente un anillo de fenilo opcionalmente substituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido; y Y representa un enlace, -NHCO-, -CONH-, CH2-, o -(CH2)mY1(CH2)n- en donde Y1 representa O, S, SO2, o CO y m y n representan cada uno 0 o 1 de tal manera que la suma de m + n sea 0 o 1 ; siempre que cuando A representa un grupo de la fórmula (a), cualquier substituyente presenta en Ar orto para la porción carboxamida es necesariamente un hidrógeno o grupo metoxi; y sales de los mismos; compuestos de la fórmula (I) y sus sales tienen afinidad para receptores de dopamina, en particular el receptor D3 y por lo tanto el potencial en ei tratamiento de condiciones en donde la modulación del receptor D3 es benéfica, por ejemplo, como agentes antipsicóticos. CR/cgt* P99/1445F HOJA ANEXA RESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos de la fórmula (I) -Ar1 — Y— Ar2 (b) (c) en donde; R representa un substituyente seleccionado de; un hidrógeno o un substituyente como se define en las reivindicaciones; R2 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo de C1-4; q es 1 o 2; A representa un grupo de la fórmula (a) -Ar, (b) -Ar1 -Y-Ar2 o (c) en donde: Ar representa un anillo de fenilo opcionalmente substituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido; o un sistema de anillo bicíclico opcionalmente substituido; Ar1 y Ar2 representan cada uno independientemente un anillo de fenilo opcionalmente substituido o un anillo heterocíclico aromático de 5 o 6 miembros opcionalmente substituido; y Y representa un enlace, -NHCO-, -CONH-, CH2-, o - (CH2)mY1(CH2)n-I en donde Y1 representa O, S, SO2, o CO y m y n representan cada uno 0 o 1 de tal manera que la suma de m + n sea 0 o 1 ; siempre que cuando A representa un grupo de la fórmula (a), cualquier substituyente presenta en Ar orto para la porción carboxamida es necesariamente un hidrógeno o grupo metoxi; y sales de los mismos; compuestos de la fórmula (I) y sus sales tienen afinidad para receptores de dopamina, en particular el receptor D3 y por lo tanto el potencial en el tratamiento de condiciones en donde la modulación del receptor D3 es benéfica, por ejemplo, como agentes antipsicóticos. P99/1445F
MXPA/A/1999/010101A 1997-05-03 1999-11-03 Derivados de tetrahidroisoquinolina como moduladores de dopamina d3 MXPA99010101A (es)

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