JP2001522366A

JP2001522366A - ドーパミンｄ▲上３▼受容体のモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体

Info

Publication number: JP2001522366A
Application number: JP54662098A
Authority: JP
Inventors: ブランチ，クライブ・レスリー; ステンプ，ジョフリー
Original assignee: スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1997-04-30
Filing date: 1998-04-27
Publication date: 2001-11-13
Also published as: GB9708694D0; CA2288308A1; WO1998049145A1; EP0981516A1

Abstract

(57)【要約】式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド、Ｃ_1-4アルキルアミド、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミドＣ_1-4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル、アリールカルボキサミドＣ_1-4アルキル、アロイル、アロイルＣ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルカノイル基；基Ｒ³ＯＣＯ（ＣＨ₂）_p、Ｒ³ＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pまたはＲ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_p（ここに、Ｒ³およびＲ⁴の各々が独立して水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示すか、またはＲ³Ｒ⁴がＣ_3-6アザシクロアルカンもしくはＣ_3-6（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは０または１から４の整数を示す）；あるいは基Ａｒ¹Ｚ（ここに、Ａｒ¹は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂を示す）から選択される置換基を示し；Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示し；ｑは１または２であり；Ａｒは、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員芳香族複素環式環；または置換されていてもよい二環式環系を示す］で示される化合物およびその塩。式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩は、ドーパミン受容体、特にＤ₃受容体に対するアフィニティーを有し、よって、Ｄ₃受容体の調節が有益である症状の治療において、例えば、抗精神病薬としての可能性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】ドーパミンＤ³受容体のモジュレーターとしての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体本発明は、新規なテトラヒドロイソキノリン誘導体、それらの製法、それらを含有する医薬組成物および治療におけるドーパミンＤ₃受容体のモジュレーターとして、特に抗精神病薬としてのそれらの使用に関する。米国特許第５，２９４，６２１号は、式：いフェニル環であり；Ｒ¹、Ｒ²およびＲ³は、各々、とりわけ水素であり；Ｘは、とりわけ（ＣＨ₂）_mＮＲ⁷ＣＯであり；ｍは２−４であり；Ａｒ¹は置換されていてもよい複素環式環または置換されていてもよいフェニル環である］で示されるテトラヒドロピリジン誘導体を記載している。該化合物は、抗不整脈剤として有用であると言われている。発明者らは、この度、ドーパミン受容体、特にＤ₃受容体に対するアフィニティーを有し、よって、Ｄ₃受容体の調節が有益である症状の治療において、例えば、抗精神病薬としての可能性がある一連のテトラヒドロイソキノリン誘導体を見出した。第１の態様において、本発明は式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4 アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド、Ｃ_1-4アルキルアミド、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミドＣ_1-4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル、アリールカルボキサミドＣ_1-4アルキル、アロイル、アロイルＣ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルカノイル基；基Ｒ³ＯＣＯ（ＣＨ₂）_p、Ｒ³ＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pまたはＲ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_p（ここに、Ｒ³およびＲ⁴の各々が独立して水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示すか、またはＲ³Ｒ⁴がＣ_3-6アザシクロアルカンもしくはＣ_3-6（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは０または１から４の整数を示す）；あるいは基Ａｒ¹Ｚ（ここに、Ａｒ¹は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂を示す）から選択される置換基を示し；Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示し；ｑは１または２であり；Ａｒは、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員芳香族複素環式環；または置換されていてもよい二環式環系を示す］で示される化合物およびその塩を提供する。前記の式（Ｉ）の化合物において、アルキル基または部分は直鎖または分枝鎖であってもよい。使用できるアルキル基は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ −ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルおよびそのいずれかの分枝異性体、例えば、イソプロピル、ｔ−ブチル、ｓｅｃ−ペンチルなどを包含する。式（Ｉ）の化合物の例には、Ａｒが二環式芳香族または複素環式芳香族環系であるもの、およびＲ¹がペンタフルオロエチル以外であるものが包含される。Ｒ¹がアリールＣ_1-4アルコキシ、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル、アリールカルボキサミドＣ_1-4アルキル、アロイル、アロイルＣ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルカノイル基である場合、アリール部分は、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員複素環式環から選択され得る。基Ｒ¹において、アリール部分は、水素、ハロゲン、アミノ、シアノ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミノ、Ｃ_1-4ジアルキルアミノ、Ｃ_1-4アルキルアミド、Ｃ₁ _-4 アルカノイルまたはＲ⁵Ｒ⁶ＮＣＯ（ここに、Ｒ⁵およびＲ⁶の各々が独立して水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示す）から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物中に存在するハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であってもよい。ｑが２の場合、置換基Ｒ¹は同一であるかまたは異なっていてもよい。基ＡｒまたはＡｒ¹のいずれかに関して定義されたような置換されていてもよい５−または６−員複素環式芳香族環は、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１から４個のヘテロ原子を含有し得る。環が２−４個のヘテロ原子を含有する場合、１つは、好ましくは、Ｏ、ＮおよびＳから選択され、残りのヘテロ原子は、好ましくはＮである。５および６−員複素環式基の例には、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニルおよびピラゾリルが包含される。Ａｒのための二環式、例えば、二環式芳香族または複素環式芳香族環系の例には、ナフチル、インダゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、キノリニル、キノキソリニル、キナゾリニル、シンノリニル、イソキノリニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジル、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジル、チエノ［３，２−ｂ］チオフェニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−キノリニル、２，３−ジヒドロ −３−オキソ−４Ｈ−ベンゾオキサジニル、１，２−ジヒドロ−２−オキソ−３Ｈ−インドリルが包含される。基Ａｒは、水素またはハロゲン原子、あるいはヒドロキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキレンジオキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルフィニル、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｒ⁷ＳＯ₂Ｎ（Ｒ⁸）−、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＳＯ₂−、Ｒ⁷Ｒ⁸Ｎ−、Ｒ⁷Ｒ⁸ＮＣＯ−またはＲ⁷ＣＯＮ（Ｒ⁸）−基（ここに、Ｒ⁷およびＲ⁸の各々が独立して、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示すか、またはＲ⁷Ｒ⁸が一緒になって、Ｃ_3-6アルキレン鎖を形成する）から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。別法で、Ａｒは、Ｃ_1-2アルキルまたはＲ⁷Ｒ⁸Ｎ基（ここに、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同意義である）によって置換されていてもよい１以上の前記の５−または６−員複素環式環によって置換されていてもよい。基Ａｒにおいて、互いにオルト位の置換基が連結して、５−または６−員環を形成してもよい。薬剤に使用する場合、式（Ｉ）の塩が生理学上許容されるべきであることは明らかであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであり、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸を用いて形成される酸付加塩を包含する。他の生理学上許容されない塩、例えば、蓚酸塩を、例えば、式（Ｉ）の化合物の単離に用いてもよく、それは本発明の範囲に含まれる。また、式（Ｉ）の化合物の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。式（Ｉ）のある特定の化合物は、１当量以上の酸と酸付加塩を形成し得る。本発明は、その範囲内に、全ての可能な化学量論的およに非化学量論的形態を包含する。式（Ｉ）の化合物において、好ましくは、Ｒ¹はハロゲン原子、メチル、シアノ、トリフルオロメチルスルホニルオキシ、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルまたはトリフルオロメトキシ基から選択される置換基を示す。また、好ましくは、基Ａｒは、水素またはハロゲン原子、シアノ、メトキシ、メチレンジオキシ、アセチル、アセチルアミノ、メチルスルホニル、メチルスルホニルオキシ、メチルアミノスルホニル、メチルスルホニルアミノまたはメチルアミノカルボニル基から選択される１以上の置換基によって置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物に包含されるある特定の置換された複素環式芳香族環系は、１以上の互変体形態で存在していてもよい。本発明は、その範囲内に混合物を含む全てのかかる互変体形態を包含する。本発明の特定の化合物は：２−（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−シアノ−２（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（５−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−（５−メトキシ）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７ −トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−（５−クロロ）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７− トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−（５−メチル）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７− トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−（５−フルオロ）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７ −トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンおよびその塩を包含する。本発明は、また：（ａ）式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹およびｑは前記と同意義である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ²およびＡｒは前記と同意義である］で示される化合物と反応させ；（ｂ）式（ＩＶ）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義ある］で示される化合物と式（Ｖ）：Ａｒ−ＣＯＸ式（Ｖ）［式中、Ａｒは前記と同意義であって、Ｘはハロゲン原子または活性化されたエステルの残基である］で示される化合物とを反応させ；（ｃ）Ｒ¹がＡｒ¹−Ｚであって、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＶＩ）：［式中、一のＲ^1aは基Ｗ（ここに、Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、あるいはＷはホウ素誘導体、例えば、ホウ酸（bo ronic acid）官能基Ｂ（ＯＨ）₂またはトリアルキルスタンニルのような金属官能基、例えば、ＳｎＢｕ₃、ハロゲン化亜鉛またはハロゲン化マグネシウムから選択される基Ｍである）を示し、ｑが２の場合、他のＲ^1aはＲ¹である］で示される化合物を化合物Ａｒ¹−Ｗ¹ ［式中、Ｗが基Ｍの場合、Ｗ¹はハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷがハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基の場合、Ｗ¹は基Ｍである］と反応させ；（ｄ）Ｒ¹がＡｒ¹−Ｚであって、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＶＩＩ）：［式中、一のＲ^1bは基ＺＨを示し、ｑが２の場合、他のＲ^1bはＲ¹を示す］で示される化合物を基Ａｒ¹を導入するための試薬と反応させ；（ｅ）式（Ｉ）の一の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に相互変換し、例えば、（ｉ）Ｒ²が水素を示す化合物（Ｉ）をアルキル化するか、（ｉｉ）アルコキシ（例えば、メトキシ）からヒドロキシへＲ¹を変換するか、または（ｉｉｉ）ヒドロキシからスルホニルオキシ、例えば、アルキルスルホンオキシまたはトリフルオロメタンスルホン酸へＲ¹を変換し；その後、式（Ｉ）の塩を形成させてもよいことからなる式（Ｉ）の化合物またはその塩の製法も提供する。工程（ａ）は、還元剤の存在を必要とする。使用できる適当な還元剤は、酸性条件下または触媒的水素添加下で、水素化ホウ素ナトリウム、シアノホウ化水素またはトリアセトキシホウ化水素を包含する。都合のよいことには、反応をエタノールまたはジクロロエタンのような溶媒中で行うことができる。工程（ｂ）は、アミド結合の形成のための当該分野でよく知られた方法によって実施できる。工程（ｃ）による式（ＶＩ）の化合物とＡｒ¹Ｗ¹との反応は、遷移金属、例えば、二塩化ビス−トリフェニルホスフィンパラジウムまたはテトラキス−トリフェニルホスフィンパラジウム（Ｏ）のようなパラジウム触媒の存在下で行うことができる。ＭがＢ（ＯＨ）₂のようなホウ酸官能基を示す場合、反応は、塩基性条件下で、例えば、ジオキサンのような適当な溶媒中で炭酸ナトリウム水溶液を用いて行うことができる。Ｍがトリアルキルスタンニルの場合、ＬｉＣｌの存在下でもよいキシレンまたはジオキサンのような不活性溶媒中で、反応を行ってもよい。Ｍがハロゲン化亜鉛またはマグネシウムの場合、テトラヒドロフランのような非プロトン性溶媒中で反応を行ってもよい。置換基Ｗは、好ましくは、臭素のようなハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシのようなスルホニルオキシ基であり；Ｗ¹は、好ましくは、トリアルキルスタンニルまたはＢ（ＯＨ）₂のような基Ｍである。工程（ｄ）において、基Ａｒ¹を導入する試薬は、好ましくは、式Ａｒ¹−Ｈａｌ（ここに、Ｈａｌはハロゲン原子である）の化合物である。ジメチルホルムアミドのような溶媒中、炭酸カリウムのような塩基の存在下で反応を行ってもよい。工程（ｅ）による相互交換反応は、当該分野で周知の方法を用いて行ってもよい。式（ＩＩ）の化合物は、当該分野で既知の方法によって調製してもよい。式（ＩＩＩ）の化合物は既知であるか、または標準的な手法を用いて調製してもよい。式（ＩＶ）の化合物は、標準的な方法による化合物（ＩＩ）のアルキル化によって調製してもよい。したがって、例えば、式（ＩＩ）の化合物をＮ−（４−ブロモブチルフタルイミド）と反応させ、次いで、フタルイミド基を除去して、Ｒ² が水素である式（ＩＶ）の化合物を得てもよい。Ｒ²がアルキルである化合物は、前記の工程（ａ）と同様の条件を用いて、適当なアルデヒドとの二次反応によって調製してもよい。式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物は、前記の（ａ）または（ｂ）と同様の工程によって調製してもよい。化合物Ａｒ¹Ｗ¹およびＡｒ¹Ｈａｌは、商業上入手できるか、または標準的な方法によって調製してもよい。式（Ｉ）の化合物は、ドーパミン受容体、特にＤ₃受容体に対してアフィニティーを示すことが見出され、かかる受容体の調節を必要とする病態、例えば、精神病の治療に有用であると予想される。式（Ｉ）の化合物は、また、ドーパミンＤ₂よりもＤ₃受容体に対して大きいアフィニティーを有することが見出された。現在、入手可能な抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ₂受容体の遮断を経て作用すると考えられるが；該メカニズムは、また、多くの神経弛緩薬と関連した望ましくない錐体外路副作用（ｅｐｓ）の原因であると考えられる。理論に縛られることなく、近年特徴付けられたドーパミンＤ₃受容体の遮断は有意なｅｐｓなしに有益な抗精神病活性を生じさせ得ることが示唆された（例えば、Sokoloffら、Nature，1990;347:146-151；およびSchwartzら、Clinical Neu ropharmacology,Vol16，No.4，295-314，1993参照）。本発明の好ましい化合物は、したがって、ドーパミンＤ₂受容体よりドーパミンＤ₃受容体に対して高いアフィニティーを有する化合物である（かかるアフィニティーは、標準的な方法、例えば、クローン化ドーパミン受容体を用いて測定できる）。該化合物は、有益には、Ｄ₃受容体の選択的モジュレーターとして使用してもよい。本発明者らは、式（Ｉ）のある化合物はドーパミンＤ₃受容体アンタゴニストであり、他の化合物はアゴニストまたは部分アゴニストであり得ることを見出した。本発明の化合物の機能的活性（すなわち、それらがアンタゴニスト、アゴニストまたは部分アゴニストであるかどうか）は、過度の実験を必要としない本明細書に後記する試験方法を用いて容易に決定できる。Ｄ₃アンタゴニストは、例えば、精神分裂病、分裂情動障害、精神病性鬱病、躁病、偏執症および妄想障害の治療において、抗精神病薬として使用できる可能性がある。ドーパミンＤ₃受容体アゴニストによって治療され得る病状は、パーキンソン病、神経弛緩薬によって誘発されるパーキンソン症候群および遅発性ジスキネジアのようなジスキネジー障害；鬱病；不安、記憶障害、性的不全および薬物（例えば、コカイン）依存を包含する。したがって、さらなる態様において、本発明は、ドーパミンＤ₃受容体の調節を必要とする病状、例えば、精神分裂病のような精神病の治療法であって、その必要のある対象に有効量の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を投与することからなる方法を提供する。本発明は、また、ドーパミンＤ₃受容体の調節を必要とする病状、例えば、精神分裂病のような精神病の治療薬の製造における式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩の使用を提供する。本発明によるＤ₃アンタゴニストの好ましい使用は、精神分裂病のような精神病の治療における。本発明によるＤ₃アゴニストの好ましい使用は、パーキンソン病のようなジスキネジー障害の治療における。医学において使用する場合、本発明の化合物は、通常、標準的な医薬組成物として投与される。したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の新規な化合物またはその生理学上許容される塩と生理学上許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。式（Ｉ）の化合物は、いずれかの都合のよい方法、例えば、経口、非経口、バッカル、舌下、鼻、直腸または経皮投与によって、それに適応した医薬組成物によって投与してもよい。経口投与される場合に活性な式（Ｉ）の化合物およびそれらの生理学上許容される塩は、液体または固体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして処方できる。液体製剤は、一般に、適当な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒あるいはポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中の化合物または生理学上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。また、製剤は、沈殿防止剤、防腐剤、フレーバーまたは着色料を含有していてもよい。錠剤の形態の組成物は、固形製剤の調製に慣用的に使用されるいずれかの適当な医薬担体を用いて調製できる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースを包含する。カプセルの形態の組成物は、慣用のカプセルに包む手法を用いて調製できる。例えば、活性成分を含有するペレットは、標準的な担体を用いて調製でき、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填でき；別法では、分散液または懸濁液をいずれかの適当な医薬担体、例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて調製でき、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセル中に充填できる。典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中における化合物または生理学上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法では、溶液を凍結乾燥でき、次いで、投与直前に適当な溶媒で復元できる。鼻投与のための組成物は、都合のよいことには、エーロゾル、滴剤、ゲルおよび粉剤として処方してもよい。エーロゾル製剤は、典型的には、生理学上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または希薄な懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替え用品の形態をとることができる密封した容器中の滅菌形態で一回の投与量または複数の投与量で提供される。別法では、密閉した容器は、単一投与量鼻吸入器のような単一の調剤装置または容器の内容物が空になるとすぐに処理するための測定器付きバルブを備え付けたエーロゾルディスペンサーであってもよい。投薬形態がエーロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮空気のような圧縮ガスまたはフルオロクロロ炭化水素のような有機プロペラントであり得るプロペラントを含有するであろう。エーロゾル投薬形態は、また、ポンプ噴霧器の形態をとることができる。バッカルまたは舌下投与に適する組成物は、活性成分が砂糖およびアラビアゴム、トラガカントゴム、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体と処方される錠剤、ロゼンジおよび香錠を包含する。直腸投与用組成物は、都合のよいことには、ココアバターのような通常の坐剤基部を含有する坐剤の形態である。経皮投与に適する組成物は、軟膏、ゲルおよびばんそこうを包含する。好ましくは、組成物は、錠剤、カプセルまたはアンプルのような単位投与形態である。経口投与のための各投薬単位は、好ましくは、１〜２５０ｍｇ（非経口投与の場合、好ましくは０．１〜２５ｍｇを含有する）の式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその生理学上許容される塩を含有する。本発明の生理学上許容される化合物は、通常、例えば、式（Ｉ）の化合物または遊離の塩基として計算されたその生理学上許容される塩の１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口投与または０．１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０．１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下または筋内投与で、該化合物を一日に１〜４回投与する一日の投与計画（成人患者用）で投与されるであろう。適当には、化合物は、連続的治療の期間、例えば、１週間以上投与されるであろう。生物学的試験方法選択的にヒトＤ₃ドーパミン受容体に結合する化合物の能力をクローン化した受容体へのそれらの結合を測定することによって明らかにできる。ＣＨＯ細胞において発現したヒトＤ₃ドーパミン受容体に結合する［¹²⁵Ｉ］ヨードスルピリド（iodosulpride）の置換に関する試験化合物の阻害定数（Ｋｉ）は、以下のように決定した。細胞系統は、細菌、真菌およびマイコプラズマの混入がないことが明らかにされ、各貯蔵物を液体窒素中で凍結保存した。培養物は、単層としてかまたは標準細胞培養培地中の懸濁液中で生育させた。細胞は、削り取る（単層から）かまたは遠心分離（懸濁培地から）によって回収し、リン酸緩衝化セーライン中に懸濁させることによって２〜３回洗浄し、次いで、遠心分離によって収集した。細胞ペレットを−４０℃で凍結保存した。粗細胞膜をホモジナイズ、次いで高速遠心分離によって調製し、クローン化された受容体のキャラクタリゼーションを放射性リガンド結合によって達成した。ＣＨＯ細胞膜の調製細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、２０ｍＭＥＤＴＡ、０．２Ｍスクロース中に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌＲＣ５Ｃ遠心分離器中、４℃にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で２０分間遠心分離した。膜ペレットを氷冷した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）中にＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて再懸濁し、ＳｏｒｖａｌｌＲＣ５Ｃ中、４℃にて１８，０００ｒ．ｐ．ｍ．で１５分間再び遠心分離した。膜を２回以上、氷冷した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）で洗浄した。最終的なペレットを５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）中に再懸濁し、タンパク質含量をウシ血清アルブミンを標準として用いて測定した（Bradford，M．M.(1976)Anal．Biochem．72，248-254）。クローン化ドーパミン受容体における結合実験粗細胞膜を０．１ｎＭ［¹²⁵Ｉ］ヨードスルピリド（〜２０００Ｃｉ／ミリモル；Amersham，U.K.）および５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、０．１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中の試験化合物と共に、全容量１ｍｌで３７℃で３０分間インキュベートした。インキュベーション後、ＢｒａｎｄｅｌＣｅｌｌＨａｒｖｅｓｔｅｒを用いて試料をろ過し、氷冷した５０ｍＭトリス塩（ｐＨ７．４＠３７℃）、１２０ｍＭＮａＣｌ、５ｍＭＫＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂で３回洗浄した。フィルター上の放射能をＣｏｂｒａガンマカウンター（Canberra Packard）を用いて測定した。非特異的結合は、１００μＭヨードスルピリドの存在下でのインキュベーション後に残存する放射性リガンド結合として定義付た。競合曲線のために、１４種類の濃度（半対数希釈）の競合する冷却した薬物を用いた。競合曲線は、可能なかぎりいつも同時に、１、２または３種類のサイトモデルに適合しうる非線形最小二乗適合法を用いて解析した。該方法によって試験した実施例１の化合物は、ヒトクローン化ドーパミンＤ₃ 受容体において７．０−８．５の範囲にｐＫｉ値を有した。クローン化ドーパミン受容体における機能的活性ヒトＤ２およびヒトＤ３受容体における化合物の機能的活性（すなわち、アゴニズムまたはアンタゴニズム）は、ＣｙｔｏｓｅｎｓｏｒＭｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ（McConnell HMら、Science 1992 257 1906−1912）を用いて測定してもよい。Ｍｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ実験において、細胞（ｈＤ２＿ＣＨＯまたはｈＤ３＿ＣＨＯ）を１２ｍｍトランスウェルインサート（Transw ell inserts（Costar））中に胎仔ウシ血清（ＦＣＳ）含有培地中３０００００細胞／カップにて播いた。細胞を５％ＣＯ₂中、３７℃で６時間インキュベートした後、ＦＣＳ不含培地に交換した。さらに１６−１８時間後、カップをＣｙｔｏｓｅｎｓｏｒＭｉｃｒｏｐｈｙｓｉｏｍｅｔｅｒ（Molecular Devices）のセンサーチャンバー中に充填し、チャンバーをランニング培地（２ｍＭグルタミンおよび４４ｍＭＮａＣｌを含有する重炭酸塩不含ダルベッコ修飾イーグル培地）を用いて流速１００μｌ／分で灌流させた。各ポンプ循環を９０秒続けた。Ｃｙｔｏｓｏｆｔプログラムを用いて、ポンプは最初の６０秒間オンにし、酸性化率を６８〜８８秒に決定した。アゴニストおよびアンタゴニストは、ランニング培地で希釈した。アゴニスト活性を決定するための実験において、細胞を半時間の間隔をおいて濃度を高くした推定アゴニストに曝露した（ｈＤ２の場合４．５分、ｈＤ３の場合７．５分）。７種類の濃度のアゴニストを用いた。各アゴニスト濃度に対する酸性化率のピークを決定し、濃度−反応曲線をＲｏｂｏｆｉｔを用いて作成した（Tilford，N.S.，Bowen，W.P．& Baxter，G.S．Br．J．Pharmac ol．(1995)in press）。アンタゴニスト能力を決定するための実験においては、最大濃度より低い適用量のキンピロール（quinpirole）（ｈＤ２細胞の場合１００ｎＭ、ｈＤ３細胞の場合３０ｎＭ）で５回、３０分間隔で細胞を処理した後、最も低濃度の推定アンタゴニストに曝露した。次の３０分間隔の終わりに、細胞を再びキンピロールで処理した（アンタゴニストの連続した存在下で）後、次に高い濃度のアンタゴニストに曝露した。全部で５種類の濃度のアンタゴニストを各実験に用いた。各アンタゴニスト濃度に対する酸性化率のピークを決定し、濃度一阻害曲線をＲｏｂｏｆｉｔを用いて作成した。製剤以下に、標準的な方法を用いて調製され得る本発明による典型的な製剤を示す。ＩＶ注入式（Ｉ）の化合物１−４０ｍｇバッファーｐＨ約７まで溶媒／錯化剤１００ｍｌまで濃縮塊注射式（Ｉ）の化合物１−４０ｍｇバッファーｐＨ約７まで補助溶媒５ｍｌまでバッファー：適当なバッファーは、クエン酸、リン酸、水酸化ナトリウム／塩酸を包含する。溶媒：典型的には水であるが、シクロデキストリン（１−１００ｍｇ）および補助溶媒、例えば、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールおよびアルコールも包含する。錠剤化合物１−４０ｍｇ希釈剤／充填剤^* ５０−２５０ｍｇ結合剤５−２５ｍｇ崩壊剤^* ５−５０ｍｇ潤滑剤１−５ｍｇシクロデキストリン１−１００ｍｇ＊シクロデキストリンを包含してもよい希釈剤：例えば、微晶質セルロース、ラクトース、デンプン結合剤：例えば、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース崩壊剤：例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン潤滑剤：例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム経口懸濁液化合物１−４０ｍｇ沈殿防止剤０．１−１０ｍｇ希釈剤２０−６０ｍｇ防腐剤０．０１−１．０ｍｇバッファーｐＨ約５−８まで補助溶媒０−４０ｍｇフレーバー０．０１−１．０ｍｇ着色料０．００１−０．１ｍｇ沈殿防止剤：例えば、キサンタンガム、微晶質セルロース希釈剤：例えば、ソルビトール溶液、典型的には水防腐剤：例えば、安息香酸ナトリウムバッファー：例えば、クエン酸塩補助溶媒：例えば、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、シクロデキストリン本発明は、さらに、以下の限定しない実施例によって説明される。記載例１７−ブロモ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（G.E．Stokker，Tetrahedron Letters 1996，37，5453）（４３．４ｇ、０．１４モル）、炭酸カリウム（１０４．３ｇ、０．７５モル）、メタノール（１Ｌ）および水（１５０ｍｌ）の混合物を１時間熱還流し、次いで冷却し、真空蒸発させた。残渣を水（１Ｌ）とジクロロメタン（４ｘ２００ｍｌ）の間に分配した。合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、油状物を得、それをヘキサンに溶解した。混合物をろ過し、ろ液を真空蒸発させて、標記化合物を油状物として得た（１７．７ｇ、６０％）。記載例１と同様の方法で以下の化合物を調製した。（ａ）７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値１５９（ＭＨ⁺）Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｎ₂は１５８を必要とする。（ｂ）７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２１８（ＭＨ⁺）Ｃ₁₀Ｈ₁₀Ｆ₃ＮＯは２１７を必要とする。記載例２７−シアノ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７−ブロモ−２−トリフルオロアセチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５１．７ｇ、０．１６８モル）、シアン化銅（Ｉ）（３１．８ｇ、０．３５モル）およびＮ−メチル−２−ピロリジノン（６２０ｍｌ）を４時間熱還流し、冷却し、次いで、希釈アンモニア水（１．５Ｌ）とジクロロメタン（５ｘ３００ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、標記化合物を油状物として得た（４２．６ｇ、１００％）。マススペクトル（ＡＰＩ^-）：実測値２５３（Ｍ−Ｈ）^-Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏは２５４を必要とする。記載例３２−トリフルオロアセチル−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン G.E．Stokker、Tetrahedron Letters 1996 37 5453の記載と同様な方法を用いて、４−トリフルオロメトキシフェネチルアミンから２工程で収率６９％で調製した。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３１４（ＭＨ⁺）Ｃ₁₂Ｈ₉Ｆ₆ＮＯ₂は３１３を必要とする。記載例４（４−トリフルオロアセトアミド）ブチルアルデヒド４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（１６．１０ｇ、０．１０ミリモル）およびトリエチルアミン（１８．０６ｍｌ、０．１２モル）のジクロロメタン（１５０ｍｌ）中溶液に０℃にて、無水トリフルオロ酢酸（１６．９ｍｌ、０．１１モル）のジクロロメタン（６０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を室温まで温め、３時間攪拌し、５％ＮａＨＣＯ₃水溶液（４００ｍｌ）とジクロロメタン（４００ｍｌ）の間に分配した。水層をさらにジクロロメタン（３ｘ１００ｍｌ）で抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、薄い黄色の油状物を得、それをＴＨＦ（３００ｍｌ）および水（５００ｍｌ）の攪拌混合物に加えた。５Ｎ硫酸（２．２７ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌させておいた。飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を加え、生産物をジクロロメタン（４ｘ１００ｍｌ）中に抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、標記化合物を黄色油状物として得た（１５．４２ｇ、６５％）。記載例５７−シアノ−２−（４−トリフルオロアセトアミドブチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン（４−トリフルオロアセトアミド）ブチルアルデヒド（２２ｇ、１２０ミリモル）、７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１９ｇ、１２０ミリモル）およびトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８．３ｇ、１８０ミリモル）のジクロロエタン（５００ｍｌ）中混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、ＮａＨＣＯ₃（５００ｍｌ）飽和水溶液とジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）の間に分配した。合わせた有機抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、次いで、真空蒸発させて油状物を得た。１０−１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して標記化合物を油状物として得た（２０．５ｇ、５３％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３２６（ＭＨ⁺）Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₃Ｎ₃Ｏは３２５を必要とする。記載例５と同様の方法で以下の化合物を調製した。２−（４−トリフルオロアセトアミドブチル）−７−トリフルオロメトキシ− １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３８４（ＭＨ⁺）Ｃ₁₆Ｈ₁₈Ｆ₆Ｎ₂Ｏ₂は３８４を必要とする。記載例６２−（４−アミノブチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７−シアノ−２−（４−トリフルオロアセトアミドブチル）−１，２，３，４ −テトラヒドロイソキノリン（２０ｇ、６１ミリモル）の溶液をメタノール（４５０ｍｌ）、水（４５ｍｌ）および炭酸カリウム（５６ｇ、４００ミリモル）の攪拌混合物に加え、１時間熱還流した。混合物を冷却し、次いで、真空蒸発させ、残渣を水（５００ｍｌ）とジクロロメタン（５００ｍｌ）の間に分配した。水層をジクロロメタン（２ｘ２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、標記化合物を黄色油状物として得た（８．６ｇ、８２％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２３０（ＭＨ⁺）Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｎ₃は２２９を必要とする。記載例６と同様の方法で以下の化合物を調製した。２−（４−アミノブチル）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値２８９（ＭＨ⁺）Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏは２８８を必要とする。記載例７４−フタルイミドブチルアルデヒドジエチルアセタール４−アミノブチルアルデヒドジエチルアセタール（４８．５ｇ、０．３モル）のテトラヒドロフラン（６０ｍｌ）中溶液をテトラヒドロフラン（２５０ｍｌ）中におけるＮ−（エトキシカルボニル）フタルイミド（６５．９３ｇ、０．３モル）の攪拌したスラリーに０℃で滴下した。０℃で０．１６時間および室温で１８時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣を１ｍｍＨｇで蒸留して、カルバミン酸エチル副産物を除去した。残留した茶色油状物を冷却して標記化合物を得た（９１ｇ、９３％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：２１８（アルデヒドの場合ＭＨ⁺）記載例８４−フタルイミドブチルアルデヒドテトラヒドロフランおよび２Ｎ塩酸の１：１混合液（８００ｍｌ）中における４−フタルイミドブチルアルデヒドジエチルアセタール（１２５ｇ、０．４３モル）の溶液を０．７５時間熱還流した。混合物を冷却し、４００ｍｌまで濃縮し、ジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）中へ抽出した。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、標記化合物を茶色油状物として得、それを静置して凝固させた（９５ｇ、１００％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：２１８（ＭＨ⁺）Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＮＯ₃は２１７を必要とする。記載例９７−メトキシ−２−（４−フタルイミドブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン４−フタルイミドブチルアルデヒド（１５．９６ｇ、０．０７４モル）および７−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（１０ｇ、０．０６１モル）の１，２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）中攪拌溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１９．３ｇ、０．０９１モル）を１０分にわたって３つの等量に分けて加え、次いで、氷酢酸（３．７２ｍｌ、０．０６１モル）を加えた。得られた混合物を室温で３時間、次いで４５℃で１時間攪拌し、飽和炭酸カリウム水溶液（６００ｍｌ）中に注ぎ入れた。混合物をジクロロメタン（２ｘ４００ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。残渣をヘキサンでトリチュレートして標記化合物を薄い茶色のゴムとして得た（１３．５ｇ、６０％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：３６５（ＭＨ⁺）Ｃ₂₂Ｈ₂₄Ｎ₂Ｏ₃は３６４を必要とする。記載例１０７−ヒドロキシ−２−（４−フタルイミドブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン７−メトキシ−２−（４−フタルイミドブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５８．７５ｇ、０．１６１ミリモル）およびジクロロメタン（２００ｍｌ）の混合物をエーテル性ＨＣｌ（１Ｍ；１８５ｍｌ）で処理し、得られた溶液を真空蒸発させた。残渣をジクロロメタン（５００ｍｌ）中に溶解し、０℃まで冷却し、次いで、ジクロロメタン（１Ｍ；５２０ｍｌ）中の三臭化ホウ素の溶液を滴下した。混合物を２０℃で１時間攪拌し、次いで、氷（１ｋｇ）および．８８０アンモニア（１Ｌ）の混合物中に勢いよく攪拌しながら注ぎ入れた。得られた固体をろ過し、水で徹底的に洗浄し、真空乾燥させて、標記化合物を得た（５１．３ｇ、９１％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：３５１（ＭＨ⁺）Ｃ₂₁Ｈ₂₂Ｎ₂Ｏ₃は３５０を必要とする。記載例１１２−（４−フタルイミドブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン無水トリフルオロメチルスルホン酸（３３ｍｌ、０．１９４ミリモル）を攪拌しながら無水ピリジン（１５０ｍｌ）中における７−ヒドロキシ−２−（４−フタルイミドブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（５１．３ｇ、０．１４６ミリモル）の氷冷した溶液に滴下した。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を１０％硫酸銅（ＩＩ）水溶液（１Ｌ）に加え、酢酸エチル（１Ｌ）中に抽出した。有機層を分離し、１０％硫酸銅（ＩＩ）（２ｘ５００ｍｌ）水溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させた。１０−１００％酢酸エチル−ヘキサン勾配溶離を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を緑色油状物として得た（４９．４ｇ、４０％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：４８３（ＭＨ⁺）Ｃ₂₂Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₅Ｓは４８２を必要とする。記載例１２２−（４−アミノブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２−（４−フタルイミドブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ −１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４９．４ｇ、０．１０２モル）、ヒドラジン水和物（２１ｍｌ；０．４２モル）およびエタノール（１Ｌ）の混合物を２０℃で１８時間攪拌し、次いで１時間還流した。混合物を冷却し、ろ過し、ろ液を真空蒸発させた。残渣を０．５Ｍ塩酸（５００ｍｌ）とジクロロメタン（３ｘ２００ｍｌ）の間に分配した。水層を．８８０アンモニアで塩基性化し、次いで、ジクロロメタン（４ｘ３００ｍｌ）で抽出した。合わせた後者の抽出液を乾燥させ（Ｎａ₂ＳＯ₄）、真空蒸発させて、標記化合物を油状物として得た（３０．２ｇ、８４％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：３５３（ＭＨ⁺）Ｃ₁₄Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₃Ｓは３５２を必要とする。実施例１７−シアノ−２−（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン２−（４−アミノブチル）−７−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．３５ｇ、１．５３ミリモル）、インドール−２−カルボン酸（０．２５ｇ、１．５３ミリモル）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２９３ｇ、１．５３ミリモル）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中混合物を２０℃で２４時間振盪した。ＮａＨＣＯ₃飽和水溶液（５ｍｌ）を加え、１時間振盪し続けた。得られた有機層を０−１０％メタノール−酢酸エチル勾配溶離を用いるシリカ上のクロマトグラフィーに付して、標記化合物を油状物として得た（０．３０５ｇ、５４％）。マススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値３７３Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏは３７２を必要とする。実施例１と同様の方法で以下の化合物を調製した。（ａ）２−（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４３２（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂ は４３１を必要とする。（ｂ）２−（４−（５−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４９６（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓは４９５を必要とする。（ｃ）２−（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４９６（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₂₄Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₄Ｓは４９５を必要とする。（ｄ）２−（４−（２−（５−メトキシ）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６２（ＭＨ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₃は４６１を必要とする。（ｅ）２−（４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルカルボキサミド）ブチル）−７ −トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４４９（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｆ₃Ｎ₂Ｏ₂Ｓは４４８を必要とする。（ｆ）２−（４−（２−（５−クロロ）インドリルカルボキサミド）ブチル） −７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４６６（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₂₃ ³⁵ＣｌＦ₃Ｎ₃Ｏ₂ は４６５を必要とする。（ｇ）２−（４−（２−（５−メチル）インドリルカルボキサミド）ブチル） −７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４４６（ＭＨ⁺）Ｃ₂₄Ｈ₂₆Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₂は４４５を必要とする。（ｈ）２−（４−（２−（５−フルオロ）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンマススペクトル（ＡＰＩ⁺）：実測値４５０（ＭＨ⁺）Ｃ₂₃Ｈ₂₃Ｆ₄Ｎ₃Ｏ₂は４４９を必要とする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ステンプ，ジョフリーイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム・ファーマシューティカルズ【要約の続き】ィーを有し、よって、Ｄ₃受容体の調節が有益である症状の治療において、例えば、抗精神病薬としての可能性を有する。

Claims

【特許請求の範囲】１．式（Ｉ）：［式中、Ｒ¹は、水素またはハロゲン原子；ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ペンタフルオロエチル、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルコキシ、アリールＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルキルチオ、Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキルＣ_1-4アルコキシ、Ｃ_1-4アルカノイル、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニル、Ｃ_1-4アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_1-4アルキルスルホニルＣ_1-4 アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミド、Ｃ_1-4アルキルアミド、Ｃ_1-4アルキルスルホンアミドＣ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルアミドＣ_1-4アルキル、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アリールスルホンアミドＣ_1-4アルキル、アリールカルボキサミドＣ_1-4アルキル、アロイル、アロイルＣ_1-4アルキルまたはアリールＣ_1-4アルカノイル基；基Ｒ³ＯＣＯ（ＣＨ₂）_p、Ｒ³ＣＯＮ（Ｒ⁴）（ＣＨ₂）_p、Ｒ³Ｒ⁴ＮＣＯ(ＣＨ₂)_pまたはＲ³Ｒ⁴ＮＳＯ₂（ＣＨ₂）_p（ここに、Ｒ³およびＲ⁴の各々が独立して水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示すか、またはＲ³Ｒ⁴がＣ_3-6アザシクロアルカンもしくはＣ_3-6（２−オキソ）アザシクロアルカン環の一部を形成し、ｐは０または１から４の整数を示す）；あるいは基Ａｒ¹Ｚ（ここに、Ａｒ¹は置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員芳香族複素環式環を示し、Ｚは結合、Ｏ、ＳまたはＣＨ₂を示す）から選択される置換基を示し；Ｒ²は、水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示し；ｑは１または２であり；Ａｒは、置換されていてもよいフェニル環または置換されていてもよい５−もしくは６−員芳香族複素環式環；または置換されていてもよい二環式環系を示す］で示される化合物またはその塩。２．ｑが１を示す請求項１記載の化合物。３．２−（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；７−シアノ−２（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（５−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−インドリルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−（５−メトキシ）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７ −トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−ベンゾ［ｂ］チエニルカルボキサミド）ブチル）−７−トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−（５−クロロ）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７− トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−（５−メチル）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７− トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン；２−（４−（２−（５−フルオロ）インドリルカルボキサミド）ブチル）−７ −トリフルオロメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンである式（Ｉ）の化合物またはその塩。４．（ａ）式（ＩＩ）：［式中、Ｒ¹およびｑは前記と同意義である］で示される化合物を式（ＩＩＩ）：［式中、Ｒ²およびＡｒは前記と同意義である］で示される化合物と反応させ；（ｂ）式（ＩＶ）：［式中、Ｒ¹およびＲ²は前記と同意義である］で示される化合物と式（Ｖ）：Ａｒ−ＣＯＸ式（Ｖ）［式中、Ａｒは前記と同意義であって、Ｘはハロゲン原子または活性化されたエステルの残基である］で示される化合物とを反応させ；（ｃ）Ｒ¹がＡｒ¹−Ｚであって、Ｚが結合である式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＶＩ）：［式中、一のＲ^1aは基Ｗ（ここに、Ｗはハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であるか、あるいはＷはホウ素誘導体または金属官能基から選択される基Ｍである）を示し、ｑが２の場合、他のＲ^1aはＲ¹である］で示される化合物を化合物Ａｒ¹−Ｗ¹ ［式中、Ｗが基Ｍの場合、Ｗ¹はハロゲン原子またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基であり、またはＷがハロゲン原子もしくはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基の場合、Ｗ¹は基Ｍである］と反応させ；（ｄ）Ｒ¹がＡｒ¹−Ｚであって、ＺがＯまたはＳである式（Ｉ）の化合物を調製するために、式（ＶＩＩ）：［式中、一のＲ^1bは基ＺＨを示し、ｑが２の場合、他のＲ^1bはＲ¹を示す］で示される化合物を基Ａｒ¹を導入するための試薬と反応させ；（ｅ）式（Ｉ）の１の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に相互変換し；その後、式（Ｉ）の塩を形成させてもよいことからなる請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩の製法。５．請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩およびその生理学上許容される担体を含んでなる医薬組成物。６．ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療のための薬剤の製造における請求項１〜３のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩の使用。７．ドーパミン受容体がドーパミンＤ₃受容体である請求項６記載の使用。８．ドーパミンアンタゴニストが必要とされる請求項６または７記載の使用。９．症状が精神異常である請求項６〜８のいずれか１項記載の使用。１０．ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療法であって、その必要のある対象に有効量の請求項１記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学上許容される塩を投与することからなる方法。