JP2007500730A - 固形癌の増殖状態を画像化するためのシグマ−2受容体ラジオトレーサー - Google Patents
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Abstract
Description
この研究は、DA 12647、国立衛生研究所により授与されたCA86307及びCA102869の助成金により資金提供を受けており、米国陸軍医薬研究及び材料指令事務局の国防省乳癌研究プログラムにより授与されたDAMD17-01-1-0446によって資金提供を受けている。政府は本発明についてある権利を有する。
本発明は、ベンズアミド化合物、その塩及びそのアナローグを含むベンズアミド組成物に関する。本発明はまた、放射性同位体標識ベンズアミドを調製するためのベンズアミド組成物及びベンズアミド化合物の使用、及び医薬及び研究ツールとしてのその使用に関する。
癌(悪性新生物)は、米国における人々の第二の殺人犯である。百万を越える人々が毎年米国では、癌と診断され、その半数がその病気から死に至る。癌は、多くの他の生存哺乳動物をも冒す。
1つの局面では、発見は、ベンズアミド化合物(複数)、その塩、アナローグ及び放射性同位体標識対応物を含むベンズアミド組成物であって、式(I)、式(II)及び式(III)の1以上において下記に例証する少なくとも1つの構造又はそれと実質的に類似の構造、そのアナローグ及び塩、及び、放射性画像化剤(複数)としての使用を有する、かかるベンズアミド化合物、その塩及びアナローグの各々の放射活性標識対応物を有する、前記組成物を含む。
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、2〜約10の範囲の整数であり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
Ar、Ar'、Ar"は、独立して選択された置換可能な芳香環である。)。]
の構造に示される構造を有するベンズアミド化合物、化合物13及び化合物14、並びにそれらのアナローグ、塩及びそれらの放射活性標識された対応物、を含む。
(a)下記式の化合物
の化合物とを、ブロモアセトニトリル又はブロモブチロニトリルと共に反応させて、下記式:
のN-アルキル化された生成物を製造するステップ;並びに
(b)N-アルキル化された生成物を、THF中で水素化アルミニウムリチウムで還元するか、又はN-アルキル化された化合物を炭素上に担持されたパラジウム上で水素化し、図4の化合物19、20、21及び22として示された中間体アミン生成物を提供するステップ;及び
(c)中間体アミン生成物を、2-メトキシ-5-ブロモナフトイルクロリド又は5-ブロモ-2,3-ジメトキシ安息香酸のいずれかと縮合し、その構造として化合物1〜6に示されたひとつの構造から選択された構造を有する化合物を製造するステップ、を含む。
の化合物と、塩化チオニル及びブチロニトリル又はブロモブチロニトリルの1つと反応して、図5の7、8、9及び10の化合物を製造することを含む。1つの局面では、Xはメチルを含む。
(a)式:
(c)パラジウム炭素上でその化合物を水添し、構造式
(c)2-メトキシ-5-ブロモナフトイルクロリド又は5-ブロモ-2,3-ジメトキシ安息香酸と、当該化合物とをそれぞれ縮合して、化合物(11)及び化合物(12)をそれぞれ得る。
ベンズアミド化合物を含み、その化合物が式(I)、式(II)及び式(III)で例示的に示される構造の少なくとも1つの構造を有する少なくとも1つの検出可能標識ベンズアミド組成物の診断的画像検出量を、哺乳動物に、第1の時期に投与するステップ、及びσ-2受容体で十分な細胞を有する組織の画像を検出及び取得するステップ、
化合物23を含む式(I)、式(II)及び式(III)で例示的に示される化合物構造の少なくとも1つの構造を有する検出可能標識ベンズアミド化合物を、哺乳動物に、第2(遅い)時期に投与するステップ、及びσ受容体で十分な細胞を有する組織の画像を検出及び取得するステップ、
各々の画像を比較し、及び、予防効果及び/又は縮退効果及び/又は調節効果が存在することを決定するステップ
を含む。1つの局面では、その比較は、期間の縮退量を示す。1つの局面では、哺乳動物は生存ヒトである。1つの局面では、この比較は、癌に対する化合物の予防効果及びその毒性を示す。1つの局面では、この比較は、生存哺乳動物における殺癌に対する化合物の効力を示す。1つの局面では、検出可能な標識ベンズアミド化合物は、放射活性リガンドが付加される。
本発見は、以下の本発見の詳細な説明及び本明細書に含まれる実施例を参考により容易に理解される。
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、2〜約10の範囲の整数であり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
;それらの各々の新規な放射活性標識された対応物。
(a)下記式:
を有する化合物と、下記式:
の化合物とをブロモアセトニトリル又はブロモブチロニトリルと共に反応させ、下記式:
のN-アルキル化された生成物を製造するステップ;
(b)N-アルキル化された生成物を、THF中で水素化アルミニウムリチウムで還元するか、又はN-アルキル化された化合物を炭素上に担持されたパラジウム上で水添し、図4の化合物19、20、21及び22として示された中間体アミン生成物を提供するステップ;及び
(c)中間体アミン生成物を、2-メトキシ-5-ブロモナフトイルクロリド又は5-ブロモ-2,3-ジメトキシ安息香酸のいずれかと縮合し、その構造として化合物1〜6に示されたひとつの構造から選択された構造を有する化合物を製造するステップ。
の化合物と、とチオニルクロリド、及びブチロニトリル及びブロモブチロニトリルの1つとを反応させて、各々、図5で構造的に示される化合物7、8、9及び10を製造するステップを含む。1つの局面では、Xは臭素を含む。1つの局面では、Xはメチルを含む。
(a)式:
(b)炭素上パラジウムで当該化合物を水添して、式:
2-メトキシ-5-ブロモナフトイルクロリド又は5-ブロモ-2,3-ジメトキシ安息香酸のいずれかと、当該化合物を縮合させて、化合物11及び化合物12を提供するステップ。
殺菌注射液剤の調製のための殺菌粉体の場合には、好ましい調製方法は、真空乾燥法及び凍結乾燥法であり、これらの方法により、式(I)、式(II)及び式(III)の標識又は非標識化合物、並びに予め殺菌された濾過溶液中に存在する任意の追加の所望の成分の粉体が得られる。
1つの局面では、テクネチウム-99mは、SPECT画像試験に用いられ、レニウム-186、レニウム-188、銅-64及びイットリウム-90は、乳癌の放射線療法に有用である。1つの局面では、化合物23を含む式(I)、式(II)及び式(III)の化合物は、標準的放射性同位体標識条件を用いて、トリチウム及びヨウ素125放射性同位体標識の少なくとも1つで放射性同位体標識さ、腫瘍及び健常組織中のσ2受容体のin vitro検出に用いられる、トリチウム及びヨウ素125標識アナローグの少なくとも1つを与える。
目的のテトラヒドロイソキノリンアナローグの合成は、図4及び図5に示す。化合物13及び14の第二アミンと、ブロモアセトニトリル又はブロモブチロニトリルとの反応は、N-アルキル化生成物15、16、17及び18を75〜85%の収率で与えた。THF中での水素化アルミニウムリチウムとの反応又はパラジウム炭素を用いる水添反応は、定量的収率で対応するアミン19、20、21、22を与えた。アミン19、20、21、22と塩化2-メトキシナフトイル又は5-ブロモ-2,3-ジメトキシ安息香酸との縮合は、90%以上の収率で対応するアミンアナローグ1、2、3、4、5、6を与えた。アミン19、21及び22と、5-ブロモ-2-メトキシ安息香酸又は5-メチル-2-メトキシ安息香酸との縮合は、90%以上の収率で対応するアミド7、8、9及び10を与えた。2,3-ジクロロフェニルピペラジンベンズアミド及びナフトアミドアナローグ、11及び12の合成は、図5に概略した類似の反応手順を用いて実行した。
物理データ
以下の物理データは、ベンズアミド化合物について得られ、ベンズアミド化合物を特定し特徴付けるものであり、本明細書に記載の数(1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11及び12)によって各々表示されるその調製物を証明する。例えば、すぐ下の項は、各シュウ酸塩の融点、NMR(核磁気共鳴分析)の結果、及び計算値及び実測値に分子量の比較を示す。
ギニアピッグ脳膜ホモジネート(100 μgタンパク質)を用いてσ1受容体結合試験を行った。膜ホモジネートを3 nM [3H] (+)-ペンタゾシン (31.6 Ci/mmol)の50 mM Tris-Cl (pH 8.0)で、25℃で120又は240分、インキュベートした。試験化合物をエタノールに溶解し、その後、緩衝液で総インキュベーション体積0.5 mlに希釈した。試験化合物を0.005〜1000 nMの範囲の濃度で加えた。氷冷10 mM Tris-Cl (pH 8.0)の添加で試験を停止し、Brandelセル・ハーベスター(Gaithersburg, MD)を用いて、Whatman GF/Bガラスファイバーフィルター(0.5 %ポリエチレンイミンで予備洗浄)により迅速濾過した。フィルターを5 mlの氷冷緩衝液で2回洗浄した。10 μM (+)-ペンタゾシンの存在下で非特異的結合を測定した。Beckman LS6000ICスペクトロメータを用い、EcoLite (+) (ICN Radiochemicals; Costa Mesa, CA now Valeant Pharmaceuticals International, Valeant Plaza, 3300 Hyland Avenue, Costa Mesa, CA 92626 USA)内で、50%の計数効率で、液体シンチレーション計数を行った。
σ2放射性リガンド(([76Br] 6)を、親電子脱スタニル化反応により76Brで標識した。反応は、5% 過酢酸/酢酸(40 μL)の存在下、水性(200 μL ミリ-Q)条件で40分、行った。 (A)をHPLC収率で典型的には50〜60%収率で精製した。
この項は、腫瘍増殖バイオマーカーとしてのシグマ-2(σ2)受容体の使用に焦点を当てる。これは、σ2受容体が、in vitro(細胞培養)及びin vivo(腫瘍異種移植)条件下で、増殖性マウス哺乳動物腺癌細胞対非増殖性又は静止細胞群において、約10倍以上の濃度で発現される、ことを示す発明者らのデータに基づく。従って、σ2受容体PETライオトレーサーは、乳癌の増殖状態に関する情報を提供する能力を有する。原発性乳癌の増殖状態についての情報を提供することができるin vivo画像化方法は、この評価の作成に用いられる一般的方法に重要な改善を示すことになる。我々の予備的データも、σ2-選択的ラジオトレーサーが、PET癌研究における増殖を評価するために通常使用される、他の薬剤例えばFDG、及びDNA前駆体よりも優れた腫瘍:非腫瘍比を有すると予測される、ことを示す。
1.[11C] 10は、腫瘍:肺比及び腫瘍:脂質比が、[18F] FLTに等しく、腫瘍:血液比、腫瘍:筋肉比及び腫瘍:心臓比が、[18F] FLTのそれよりも高い;
2. [76Br] 6は、腫瘍:バックグランド比が、[18F] FLTについて観察されるよりも高い;
3. [125I] 6iは、[18F] FLTと同程度の腫瘍:脂質比を有し、全ての他の腫瘍:バックグランド比において [18F] FLTを越える。
Mach RH, Smith CR, Al-Nabulsi I, Whirrett BR, Childers SR, Wheeler KT. Sigma-2 receptors as potential biomarkers of profileration in breast cancer. Cancer Res 1997; 57: 156-161.
Al-Nabulsi I, Mach RH, Wang L-M, Wallen CA, Keng PC, Sten K, Childers SR, Wheeler KT. Effect of ploidy, recruitment, environmental factors, and tamoxifen treatment on the expression of sigma-2 receptors in proliferating and quiescent tumor cells. Br J Cancer 1999; 81: 925-933.
Wheeler KT, Wang L-M, Wallen CA, Childers SR, Cline JM, Keng PC, Mach RH. Sigma-2 receptors as a biomarker of proliferation in solid tumors. Br J Cancer 2000; 86: 1223-1232.
Mach RH, Huang Y, Buchheimer N, Kuhner R, Wu L, Morton TE, Wang L-M, Ehrenkaufer RL, Wallen CA, Wheeler KT.[18F] N-4'-fluorobenzyl-4- (3-bromophenyl) acetamide for imaging the sigma receptor status of shown tumors: comparison with[18F] FDG and[12sI IUDR Nucl Med Biol 2001; 28: 451-458.
Claims (160)
- 式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、2〜約10の範囲の整数であり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造に示される構造を有するベンズアミド化合物、化合物13及び化合物14、並びにそれらのアナローグ、塩及びそれらの放射活性標識された対応物。 - 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項2記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項3記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項3記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項3記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項6記載の化合物。
- 図4の化合物1、2、3、4、5及び6の1つから選択される化合物の製造法であって、
各々、下記式:
を有する化合物を、下記式:
で表される化合物と、ブロモアセトニトリル又はブロモブチロニトリルと共に反応させ、下記式:
で表されるN-アルキル化された生成物を製造するステップ;
(b)当該N-アルキル化された生成物を、THF中で水素化アルミニウムリチウムで還元するか、又は当該N-アルキル化された化合物を炭素上に担持されたパラジウム上で水添し、図4の化合物19、20、21及び22として示される中間体アミン生成物を提供するステップ;並びに
(c)当該中間体アミン生成物を、2-メトキシ-5-ブロモナフトイルクロリド又は5-ブロモ-2,3-ジメトキシ安息香酸のいずれかと縮合し、その構造として化合物1〜6に示される1つの構造から選択される構造を有する化合物を製造するステップ
を含む、前記方法。 - 前記化合物が、化合物1である、請求項8記載の方法。
- 前記化合物が、化合物2である、請求項8記載の方法。
- 前記化合物が、化合物3である、請求項8記載の方法。
- 前記化合物が、化合物4である、請求項8記載の方法。
- 前記化合物が、化合物5である、請求項8記載の方法。
- 前記化合物が、化合物6である、請求項8記載の方法。
- 1つの局面において、Xは、メチル及び臭素の少なくとも1つを含む。
- 前記化合物が、化合物7である、請求項15記載の方法。
- 前記化合物が、化合物8である、請求項15記載の方法。
- 前記化合物が、化合物9である、請求項15記載の方法。
- 前記化合物が、化合物10である、請求項15記載の方法。
- 前記化合物が、化合物11である、請求項15記載の方法。
- 前記化合物が、化合物12である、請求項15記載の方法。
- 癌の存在について哺乳類を診断する方法であって、
式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれ1つを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立した2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
で表されるベンズアミド化合物、式(II)に構造が示された化合物13及び式(III)に構造が示された化合物14の少なくとも1つから選択される構造を有する新規ベンズアミドの検出可能に標識された化合物、並びにそれらの各々放射標識された対応物、並びに下記化合物13
少なくとも1つのベンズアミド化合物の哺乳類内の腫瘍への結合を検出するステップ
を含む、前記方法。 - 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項24記載の化合物。
- 前記化合物6が、76Brで放射標識されている、請求項25記載の化合物。
- 前記化合物6が、123I、124I、及び125Iの少なくとも1種で放射標識されている、請求項25記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項24記載の化合物。
- 前記化合物10が、11Cで標識されている、請求項28記載の化合物。
- 哺乳類の腫瘍が、結合の検出時に存在することを決定するステップを含む、請求項24記載の方法。
- 検出の捕捉を更に生じる、請求項24記載の方法。
- 化合物23を含む式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立した2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
で表されるベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14に図示された構造の少なくとも1種の構造を有し、並びに生存している哺乳類における腫瘍に対し明白な誘発的な結合効率を有する、検出可能に標識されたベンズアミド化合物を含有する、癌のマーカーであって、
1つの局面において、検出可能に標識されたベンズアミド化合物は、放射活性リガンドが付加された前述の構造を有する高度に選択的なσ2放射性リガンド、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項32記載の化合物。
- 前記化合物6が、76Brで放射標識されている、請求項33記載の化合物。
- 前記化合物6が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項32記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるシグマ-2受容体のin vitro測定のために、前記化合物が、構造(化合物10で示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及びヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項32記載の化合物。
- 前記化合物が、トリチウム及びヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項32記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるシグマ-2受容体のin vitro検出において使用することができるトリチウム化及びヨウ素125標識されたアナローグの少なくとも1種を製造するために、標準的な放射標識条件を用いる、トリチウム及び/又はヨウ素125の放射標識物の少なくとも1種を有する化合物23を含む、式(I)、式(II)及び式(III)の放射標識化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項32記載の化合物。
- 前記化合物10が、11Cで標識されている、請求項36記載の化合物。
- 式(I)に図示された新規ベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14に示された構造の少なくとも1種を構造として有するベンズアミド化合物、並びに医薬として許容される希釈剤又は担体を含む医薬組成物であって、
立体配置に柔軟性のあるベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
で表される構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項41記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項42記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及び/又はトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項42記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項41記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項45記載の化合物。
- 高度に選択性なσ2放射性リガンドを含む検出可能に標識されたベンズアミド化合物を更に含有する、ベンズアミド組成物。
- 医薬として許容される担体を含む組成物中に、式(I)に図示されたベンズアミド化合物の1つ、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14に図示された構造の少なくとも1種の構造を有する少なくとも1種の化合物を、検出可能に標識された医薬として有効量含む、ヒト又は非-ヒトの新生物性疾患を治療するのに有効な医薬組成物。
- 検出可能に標識されたベンズアミド化合物が、放射活性リガンドが付加された前述の構造を有する高度に選択的なσ2放射性リガンドである、請求項48記載の組成物であって、
こで当該ベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、及び化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項49記載の化合物。
- 化合物が、76Brで放射標識されている、請求項50記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、及び/又は125Iの少なくとも1種で放射標識されている、請求項50記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項49記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項53記載の化合物。
- 生存している哺乳類における癌細胞の増殖状態を決定する方法であって、
式(I)に図示されたベンズアミド化合物の1つ、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の構造の少なくとも1種の構造を有する検出可能に標識されたベンズアミド化合物を有効量、固形悪性腫瘍に罹患した生存している哺乳類に投与するステップ、並びに
検出可能に標識されたベンズアミド化合物が哺乳類の腫瘍細胞に結合する程度を決定するステップ
を含み、この程度は、細胞の増殖状態の測定を提供する、前記方法。 - 前記生存している哺乳類がヒトであり、並びにベンズアミド化合物が、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、及び化合物23及び化合物13
- 前記ベンズアミド化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項56記載の方法。
- 前記ベンズアミド化合物が、76Brで放射標識されている、請求項57記載の方法。
- 前記ベンズアミド化合物が、123I、124I、125I及び/又はトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項57記載の方法。
- 腫瘍及び正常組織におけるこれらの受容体のin vitro測定のために、前記ベンズアミド化合物が、構造(化合物10に示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項55記載の方法。
- 前記ベンズアミド化合物が、トリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項60記載の方法。
- 少なくとも1種のベンズアミド化合物(複数)は、腫瘍及び正常組織におけるシグマ-2受容体のin vitro検出において使用することができるトリチウム化及びヨウ素125標識されたアナローグの少なくとも1種を製造するために、標準的な放射標識条件を用いる、トリチウム及び/又はヨウ素125の放射標識物の少なくとも1種で放射標識されている、化合物23を含む、式(I)、式(II)及び式(III)の放射標識化合物及び組成物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項55記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項63記載の化合物。
- 増殖状態の決定は、乳癌の腫瘍の増殖状態を評価することを含む、請求項64記載の方法。
- 哺乳類の疾患としての哺乳類腫瘍を薬理学的に治療する方法であって、
腫瘍を有する哺乳類へ、式(I)に図示されたベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の少なくとも1種に示された構造のある構造を有する少なくとも1種の検出可能に標識されたベンズアミド化合物の腫瘍-阻害量を含む組成物を、腫瘍を有する哺乳類に投与するステップを含み;
1つの局面において、当該哺乳類はヒトであり;
新規の立体配置が柔軟なベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項66記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項67記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項67記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項66記載の化合物。
- 化合物が、11Cで標識されている、請求項70記載の化合物。
- 豊富な細胞表面シグマ-2受容体を有する哺乳類組織の画像診断のための方法であって、式(I)に図示されたベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の少なくとも1種の構造を有する少なくとも1種の化合物を画像診断量、哺乳類の組織に投与するステップ、並びに
シグマ-2受容体を伴う豊富な細胞を有し及び式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
を含む、前記方法。 - 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項72記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項73記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項73記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項72記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項76記載の化合物。
- 生存している哺乳類の組織試料中の癌細胞をin vitro検出する方法であって、
細胞を含有する哺乳類の組織試料を、式(I)に図示されたベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の構造の少なくとも1種の構造を有する検出可能に標識されたベンズアミド化合物の少なくとも1種のin vitro画像診断量と、化合物の細胞への結合に十分かつ有効な時間及び条件下で接触するステップ、並びに
癌の存在に関連したそのような結合指標を検出するステップ
を含む、前記方法。 - 前記哺乳類が、生存しているヒトである、請求項78記載の方法。
- 前記検出が、画像捕捉による、請求項79記載の方法。
- 化合物が、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物23及び化合物13
- 生存している哺乳類の組織試料中の癌細胞をin vitro検出する方法であって、
哺乳類の組織試料を、式(I)に図示された化合物23を含むベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の少なくとも1種の構造を構造として有する検出可能に標識されたベンズアミド化合物の少なくとも1種のin vitro画像診断で検出可能かつ捕捉可能な量と、化合物の癌細胞への結合に十分かつ有効な時間及び細胞条件下で接触するステップ、並びに
そのような結合を検出するステップ
を含む、前記方法。 - 腫瘍及び正常組織におけるこれらの受容体のin vitro測定のために、前記化合物が、構造(化合物10で示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項82記載の化合物。
- 前記化合物が、トリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項82記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるシグマ2受容体のin vitro検出において使用することができるトリチウム化及びヨウ素125標識されたアナローグの少なくとも1種を製造するために、標準的な放射標識条件を用いる、トリチウム及び/又はヨウ素125の放射標識物の少なくとも1種で放射標識されている、化合物23を含む式(I)、式(II)及び式(III)の放射標識化合物。
- 式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物23及び化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項86記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項87記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項87記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるこれらの受容体のin vitro測定のために、前記化合物が、構造(化合物10で示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項86記載の化合物。
- 前記化合物が、トリチウム及びヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項86記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項86記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項92記載の化合物。
- 前記哺乳類がヒトである、請求項93記載の方法。
- 生存している哺乳類の疾患としての癌の増殖及び進行を決定する方法であって、
式(I)に構造が図示されたベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の少なくとも1種の構造を構造として有する検出可能に標識されたベンズアミド化合物の少なくとも1種を画像診断で検出可能な量、第一の選択された時点で生存している哺乳類に投与するステップ、
第二の時点(遅れて)でシグマ-2受容体を伴う豊富な細胞を有する組織の画像を検出し、両方の時点でシグマ-2受容体を伴う豊富な細胞を有する組織の画像を各々検出するステップ、並びに
遅れた時点で検出された画像が、第一の時点で検出された画像よりも小さいかどうかを決定するステップ
を含み;
新規の立体配置が柔軟なベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項95記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項96記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I及び125Iの少なくとも1種で放射標識されている、請求項96記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるこれらの受容体のin vitro測定のために、前記化合物が、構造(化合物10で示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項96記載の化合物。
- 前記化合物が、トリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項96記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項96記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項101記載の化合物。
- 第一の時点と第二の時点の間の前記経過時間が、有意な量の時間期間であるように選択される、請求項102記載の方法。
- 前記哺乳類が生存しているヒトである、請求項103記載の方法。
- 疾患を有する生存している哺乳類において癌の変調作用(及び退行作用)を同定する方法であって、
哺乳類へ、式(I)、式(II)及び式(III)に示された構造の少なくとも1種の構造を有する検出可能に標識されたベンズアミド化合物の少なくとも1種を画像診断で検出可能な量を第一の時点で哺乳類に投与するステップ、
シグマ-2受容体を伴う豊富な入手可能な細胞を有する組織の画像を検出及び捕捉する工程、式(I)、式(II)及び式(III)に示された化合物構造の少なくとも1種の構造を有する検出可能に標識されたベンズアミド化合物を哺乳類へ、第二の時点(遅れて)で投与し、シグマ受容体を伴う豊富な細胞を有する組織の画像を各々検出及び捕捉するステップ、
各々の画像を比較するステップ、並びに
予防的作用及び/又は退行が存在することを決定するステップ
を含み;
新規の立体配置が柔軟なベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項105記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項106記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項108記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるこれらの受容体のin vitro測定のために、前記化合物が、構造(化合物10で示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項106記載の化合物。
- 前記化合物が、トリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項106記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項106記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項111記載の化合物。
- 前記比較が、経時的な退行する量を示している、請求項112記載の方法。
- 前記哺乳類が、生存しているヒトである、請求項113記載の方法。
- 前記比較が、化合物の癌に対する予防的作用及びその毒性を示す、請求項114記載の方法。
- 前記比較が、生存している哺乳類における癌の殺傷に対する化合物の効力を示し、ここで検出可能に標識されたベンズアミド化合物は、放射活性リガンドでタグ付けされている、請求項114記載の方法。
- 追跡された薬物療法に対する、疾患を有する哺乳類の患者(複数)の反応を診断及び決定する方法であって、
式(I)に図示されたベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の少なくとも1種の構造を有する検出可能に標識されたベンズアミド化合物の少なくとも1種を画像診断で検出可能な量を哺乳類に、第一及び第二の時点(遅れて)で各々投与するステップ、
両方の時点でシグマ受容体を伴う豊富な細胞を有する組織の画像を検出する工程、画像を比較するステップ、並びに
遅い時点の画像が、第一の時点の画像よりも大きい場合、ここでは癌の増殖作用及び進行が存在することを決定するステップ
を含み;
新規の立体配置が柔軟なベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物23及び化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項117記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項118記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項118記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるこれらの受容体のin vitro測定のために、前記化合物が、構造(化合物10で示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項117記載の化合物。
- 前記化合物が、トリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項117記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項117記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項123記載の化合物。
- 前記動的比較が、経過時間にわたり癌の増殖及び進行を示し、1つの局面において哺乳類は生存しているヒトである、請求項117記載の方法。
- 反応の診断及び検出の方法が、新生物性細胞に関連した疾患の予防又は管理を決定することである、請求項125記載の方法。
- 癌の毒性/致死性に関する候補化学物質をスクリーニングする方法であって、
式(I)に図示されたベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14から選択された検出可能に標識されたベンズアミド化合物の少なくとも1種を画像診断で検出可能な量を第一の時点で哺乳類に投与するステップ、
シグマ-2受容体を伴う豊富な細胞を有する組織の画像を検出及び捕捉するステップ、
哺乳類へ候補化学物質を投与するステップ、
シグマ-2受容体を伴う豊富な細胞を有する組織の画像を検出及び捕捉するステップ、
検出された画像を比較するステップ、並びに
癌の増殖作用及び進行が存在するかどうかを決定するステップ
を含み;
新規の立体配置が柔軟なベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項127記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項128記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項128記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるこれらの受容体のin vitro測定のために、前記化合物が、構造(化合物10で示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項128記載の化合物。
- 前記化合物が、トリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項128記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造を有する、請求項128記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項133記載の化合物。
- 前記哺乳類が、ヒトである、請求項134記載の方法。
- 哺乳類の医学的処置及び哺乳類を医学的に処置する方法であって、
式(I)に図示されたベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の少なくとも1種の構造を有する少なくとも1種のベンズアミド化合物を画像診断で検出可能な量を、第一及び第二(遅れて)の時点で哺乳類に各々投与するステップ、
第一及び第二の時点でのシグマ受容体を伴う豊富な細胞を有する組織の画像を検出するステップ、
各々撮影された画像を比較するステップ、並びに
遅れた時点の画像が、第一の時点の画像よりも大きい場合、ここで癌の増殖作用及び進行が存在することを決定するステップ
を含み;
ここでベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項136記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項137記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項137記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造で示された構造を有する、請求項136記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項136記載の化合物。
- 前記哺乳類が、ヒトである、請求項141記載の方法。
- 前記治療が、癌治療である、請求項142記載の方法。
- 医学的処置が、哺乳類における疾患又は医学的苦痛を、遅延、予防、及び改善する方法を含む、請求項143記載の方法。
- 生存している哺乳類対象のための薬物療法をカスタマイズする方法であって、
薬物療法を受けている哺乳類対象へ、ベンズアミド式(I)に図示されたベンズアミド化合物、式(II)に示された化合物13及び式(III)に示された化合物14の少なくとも1種の構造を有する少なくとも1種のベンズアミド化合物を画像診断で検出可能な量を投与するステップ、
豊富なシグマ-2受容体を有する腫瘍の画像を検出するステップ、並びに
捕獲された画像を基に、薬物療法に関して決定を下すステップ
を含み;
立体配置が柔軟なベンズアミド化合物は、式(I):
Arは、置換可能な芳香環又は置換可能なヘテロ芳香環のいずれかを含む置換可能な化学部分であり;X、Y、Zは、Ar上の置換可能な部分であり、及びH、ハロゲン(I、Br、Cl、F)、C1-C4アルコキシ、C1-C4アルキル、C1-C4フルオロアルキル、C1-C4フルオロアルコキシ、CF3、OCF3、SCH3、SCF3、NH2からなる群より選択され;nは、独立して2〜約10の範囲の整数、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10などであり;並びに、NRR'は、少なくとも1種の(a):
の構造、並びに、それらの各々放射活性標識された対応物、並びに化合物13
- 前記化合物が、化合物6の構造に示された構造を有する、請求項145記載の化合物。
- 前記化合物が、76Brで放射標識されている、請求項146記載の化合物。
- 前記化合物が、123I、124I、125I及びトリチウムの少なくとも1種で放射標識されている、請求項146記載の化合物。
- 腫瘍及び正常組織におけるこれらの受容体のin vitro測定のために、前記化合物が、構造(化合物10で示された)に示された構造を有し、並びにトリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項146記載の化合物。
- 前記化合物が、トリチウム及び/又はヨウ素125の少なくとも1種で放射標識されている、請求項149記載の化合物。
- 前記化合物が、化合物10の構造に示された構造で示された構造を有する、請求項146記載の化合物。
- 前記化合物が、11Cで標識されている、請求項151記載の化合物。
- 前記化合物が、放射標識されている、請求項153記載の化合物。
- 放射標識物としてそれに会合した123ヨウ素を有する、請求項1記載の化合物。
- 放射標識物としてそれに会合した124ヨウ素を有する、請求項1記載の化合物。
- 放射標識物としてそれに会合した125ヨウ素を有する、請求項1記載の化合物。
- 放射標識物としてそれに会合した11炭素を有する、請求項1記載の化合物。
- 放射標識物としてそれに会合したトリチウムを有する、請求項1記載の化合物。
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