KR20240054325A - 브루톤 티로신 키나제의 pet-영상화에 유용한 화합물 - Google Patents
브루톤 티로신 키나제의 pet-영상화에 유용한 화합물 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20240054325A KR20240054325A KR1020247010283A KR20247010283A KR20240054325A KR 20240054325 A KR20240054325 A KR 20240054325A KR 1020247010283 A KR1020247010283 A KR 1020247010283A KR 20247010283 A KR20247010283 A KR 20247010283A KR 20240054325 A KR20240054325 A KR 20240054325A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- compound
- btk
- formula
- radiolabeled
- pet
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 216
- 102000001714 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Human genes 0.000 title abstract description 102
- 108010029445 Agammaglobulinaemia Tyrosine Kinase Proteins 0.000 title abstract description 102
- 238000012879 PET imaging Methods 0.000 title description 23
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 claims abstract description 82
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 77
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 229940124291 BTK inhibitor Drugs 0.000 claims description 85
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 52
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 46
- 230000003902 lesion Effects 0.000 claims description 35
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 23
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 18
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 5
- NIXOWILDQLNWCW-KTXUZGJCSA-N [11C](C=C)(=O)O Chemical compound [11C](C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-KTXUZGJCSA-N 0.000 claims description 4
- RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethene;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH-]=C RMGJCSHZTFKPNO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 4
- GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N iodoethene Chemical compound IC=C GHXZPUGJZVBLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 13
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 abstract description 10
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 abstract description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 241000894007 species Species 0.000 description 25
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 22
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 12
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 9
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 7
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 6
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 6
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 5
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 5
- OXCXIABGNNQZOF-UHFFFAOYSA-N 1h-indole-7-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC2=C1NC=C2 OXCXIABGNNQZOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N carbon-11 Chemical compound [11C] OKTJSMMVPCPJKN-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000599037 Homo sapiens Zinc finger protein Helios Proteins 0.000 description 3
- 102100037796 Zinc finger protein Helios Human genes 0.000 description 3
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 3
- -1 flow regulator Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 239000012857 radioactive material Substances 0.000 description 3
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 3
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 3
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 3
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCYHIKHHPMCCCS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethyl-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C)=C(C)NC2=C1C(N)=O PCYHIKHHPMCCCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010081690 Pertussis Toxin Proteins 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 2
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-SVLSSHOZSA-N 0.000 description 1
- UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N (1z,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;(1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1/C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 UKSZBOKPHAQOMP-HIBFLRMTSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-bis(diphenylphosphino)-9,9-dimethyl-xanthene Substances C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWPMHPJVDYETE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound FC=1C=C2C(=C(NC2=C(C=1)C(=O)N)C)C JYWPMHPJVDYETE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051290 Central nervous system lesion Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 241000938605 Crocodylia Species 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 101000981991 Mus musculus Myelin proteolipid protein Proteins 0.000 description 1
- 101001135737 Mus musculus Parathyroid hormone-related protein Proteins 0.000 description 1
- 101000619799 Mus musculus Peroxiredoxin-5, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 108010010974 Proteolipids Proteins 0.000 description 1
- 102000016202 Proteolipids Human genes 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 238000011803 SJL/J (JAX™ mice strain) Methods 0.000 description 1
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940100514 Syk tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000000211 autoradiogram Methods 0.000 description 1
- 230000003376 axonal effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000003596 drug target Substances 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 208000012997 experimental autoimmune encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000000274 microglia Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000005258 radioactive decay Effects 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2021년 8월 30일에 출원된 미국 가출원 일련 번호 63/238,255의 우선권을 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 방사성표지된 브루톤 티로신 키나제 (BTK) 화합물 및 포유동물에서 BTK의 표지 및 진단 영상화에서의 그의 용도에 관한 것이다.
양전자 방출 단층촬영 (PET)은 살아있는 대상체에서의 생물학적 과정에 대한 기능적 정보를 제공할 수 있는 비-침습성 영상화 기술이다. 생체내 분자 사건을 영상화 및 모니터링하는 능력은 살아있는 유기체에서 생화학적 및 생리학적 과정에 대한 통찰력을 얻는 데 유용하다. 이는 결국 질환의 치료, 질환의 조기 검출 및 신규 약물의 설계를 위한 신규 접근법의 개발에 필수적이다. PET는 양전자-방출 방사성동위원소로 표지된 분자의 설계 및 합성에 의존한다. 이들 분자는 방사성추적자 또는 방사성리간드로서 공지되어 있다. PET 영상화를 위해, 가장 통상적으로 사용되는 양전자 방출 (PET) 방사성핵종은 18F, 11C, 15O 및 13N이며, 이들 모두는 사이클로트론으로 생산되고, 각각 110, 20, 2 및 10분의 반감기를 갖는다. 양전자 방출 방사성핵종으로 방사성표지된 후, 이들 PET 방사성리간드는 전형적으로 정맥내 (i.v.) 주사에 의해 포유동물에게 투여된다. 체내에 들어가면, 방사성리간드는 붕괴되어 양전자를 방출하며, 이는 전자와 조합될 때까지 작은 거리를 이동한다. 이어서, 소멸 사건으로 공지된 사건이 발생하며, 이는 각각 511 keV의 에너지를 갖는 2개의 공선형 광자를 생성한다. 방사성리간드로부터 방출된 감마 방사선을 검출할 수 있는 PET 영상화 스캐너를 사용하여, 평면 및 단층촬영 영상은 시간의 함수로서 방사성추적자의 분포를 나타낸다. PET 방사성리간드는 인간 수용체에 대한 표적 결속 및 용량 의존성 수용체 점유율과 관련된 유용한 생체내 정보를 제공한다.
다발성 경화증은 중추 신경계의 만성 염증성 탈수초성 및 신경변성 질환이다. 이는 여러 신경계 증상의 재발 또는 축적, 및 병리학적으로 단핵 세포 침윤의 영역, 불완전한 재수초화를 동반한 탈수초화 및 뇌 및 척수 전반에 걸친 축삭 손실을 특징으로 한다. B 세포, T 세포 및 골수 세포의 활성 및 상호작용은 다발성 경화증의 면역병리학적 특색에 관여한다. 활성화된 B 세포는 항원 제시 및 시토카인 생산을 통해 이펙터 기능을 발휘할 수 있다. 대식세포 및 소교세포는 다발성 경화증에 풍부하고, 조직 손상에 기여하고, 조직 복구를 손상시킨다. 브루톤 티로신 키나제 (BTK)는 다양한 B 세포 수용체 및 골수 세포를 통해 신호를 전달하는 키나제의 티로신-단백질 키나제 패밀리의 구성원이다. 최근, BTK의 억제제가 다발성 경화증에 대한 잠재적 치료제로서 연구되었다 (문헌 [Nature Biotechnology Vol. 39(1), 3-5 (2021)]).
미국 특허 번호 9,802,915 B2는 BTK-의존성 또는 BTK-매개 상태 또는 질환, 예컨대 다발성 경화증을 치료하는 데 사용하기 위한 BTK의 억제제로서 유용한 화합물을 개시한다.
지지하는 영상화 기술과 함께 BTK에 대해 높은 친화도를 갖는 특이적 PET 방사성리간드의 사용은 이 표적을 발현하는 인간 뇌 또는 다른 기관, 예컨대 비장 신장, 간, 또는 심장에서의 BTK 억제제의 표적 결속 및 용량/점유율 관계 둘 다에 대한 임상 진화를 위한 방법을 제공한다.
수명이 짧은 방사성핵종을 함유하는 PET 화합물의 제조는 방사성핵종 표지의 방사성 붕괴를 통한 손실을 최소화하기 위해 단기간 내에 PET 화합물이 합성되고, 정제되고, 제약 용량으로 제제화되고, 환자에게 투여되는 것을 필요로 한다. 사용된 방사성핵종의 대략 2-3회 물리적 반감기의 제조 시간이 요구된다. PET 화합물에 대한 보다 긴 제조 시간은 환자에게 투여하기 전에 방사성핵종 표지의 손실을 증가시키고, 보다 높은 투여량의 PET 화합물을 사용할 필요를 초래할 수 있다.
PET 분자의 선택은 부분적으로 합성 공정의 마지막 단계에서 짧은 수명의 PET 방사성핵종을 PET 분자 내의 위치에 혼입시키는 능력에 의해 결정된다. 사이클로트론에서의 PET 방사성핵종의 제조 후, PET 방사성핵종을 함유하는 방사성 분자는 단리되고, 이어서 최소량의 시간을 필요로 하는 최소 수의 합성 단계로 PET 분자 전구체 내로 신속하게 혼입된다. 합성의 마지막 단계에서 PET 방사성핵종을 혼입하는 것은 또한 합성 화학자가 합성의 보다 초기 단계에서 비-방사성 물질과 함께 작업하도록 하고, 마지막 합성 단계까지 방사성 물질의 취급을 제한한다. 방사성 물질로 작업하기 위한 특수 장비 및 보호 절차의 사용은 마지막 합성 단계까지 요구되지 않는다.
탄소-11은 20분의 반감기를 갖는다. 탄소-11로의 표지는 방사성추적자 수율을 최대화하기 위해 신속하고 효율적인 방법을 필요로 한다 (문헌 [ et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals 2007, 50: 794-810; Dahl et al., Clin Transl Imaging (2017) 5:275-289]).
브루톤 티로신 키나제의 PET 영상화에 유용한 방사성표지된 화합물에 대한 필요가 남아있다.
추가로, 사용된 방사성핵종의 3회 또는 3회 미만의 물리적 반감기의 타임프레임 내에 합성, 정제, 제제화, 및 환자에게 투여될 수 있는, 브루톤 티로신 키나제의 PET 영상화에 유용한 방사성표지된 화합물에 대한 필요가 존재한다.
게다가, BTK에 대해 높은 친화도를 갖는 PET 영상화에 유용한 방사성표지된 화합물에 대한 필요가 존재한다.
또한, 뇌에서의 브루톤 티로신 키나제의 PET 영상화를 위한 뇌-혈액 장벽을 가로지르는 능력과 함께 BTK에 대해 높은 친화도를 갖는 방사성표지된 화합물에 대한 필요가 여전히 남아있다.
본 발명은 시험관내 및 생체내 둘 다에서의 탐색적 및 진단적 영상화 적용, 및 방사성표지된 및 비표지된 BTK 억제제를 사용한 경쟁 연구에 유용한 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물을 제공함으로써 상기 필요를 충족시킨다.
본 출원인은 브루톤 티로신 키나제의 PET 영상화에 유용한 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물을 발견하였다.
본 출원인은 사용된 방사성핵종의 3회 또는 3회 미만의 물리적 반감기의 타임프레임 내에 합성, 정제, 제제화, 및 환자에게 투여될 수 있는, 브루톤 티로신 키나제의 PET 영상화에 유용한 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물을 발견하였다.
본 출원인은 BTK에 대해 높은 친화도를 갖는, 브루톤 티로신 키나제의 PET 영상화에 유용한 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물을 발견하였다.
본 출원인은 뇌에서의 브루톤 티로신 키나제의 PET 영상화를 위한 뇌-혈액 장벽을 가로지르는 능력을 갖는, 브루톤 티로신 키나제의 PET 영상화에 유용한 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물을 발견하였다.
본 발명은 또한 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명은 또한 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물을 사용하여 포유동물 조직에서 BTK 발현을 영상화하는 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 이들 및 다른 특색은 개시내용이 계속됨에 따라 확장된 형태로 제시될 것이다.
도 1: 방법 A를 사용한 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 정제의 대표적인 반정제용 HPLC 크로마토그램. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 HPLC 상에 주입 후 8.5-9.5분 사이에 단리하였다.
도 2: 분석용 역상 HPLC를 사용한 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 및 (R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 비-방사성 참조 표준물의 공동-주입. 피크는 이 HPLC 분석 방법을 사용하여 0.1분 내에 공동-용리되었다.
도 3: 방법 A를 사용한 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 정제의 대표적인 반정제용 HPLC 크로마토그램. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 HPLC 상에 주입한 후 9-10.5분 사이에 단리하였다.
도 4: 2마리의 EAE 유도 마우스에서 마우스 뇌의 EAE 병변 영역 내의 리간드의 체류를 나타내는 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 PET 신호의 표준 흡수 값 (SUV). 좌측 막대는 리간드 투여 50분 후 마우스 뇌의 병변 영역 내의 SUV 값을 나타낸다. 우측 막대는 동일한 동물 내에서 리간드 투여 50분 후 마우스 뇌의 병변 영역 내의 추적 SUV 값을 나타낸다. 이들 추적 영상은 PET 리간드의 제2 투여 24시간 후에 획득하였다. 각각의 막대 세트는 개별 마우스로부터의 데이터를 나타낸다.
도 5: [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 뇌 축적을 보여주는 대표적인 PET 영상 (PET 리간드 투여 20-50분 후의 SUV) (A) WT 마우스에서의 기준선 (B) EAE 유도된 마우스에서의 기준선. 원은 각각의 동물에서의 뇌 면적을 나타내고, 콘트라스트 비는 뇌의 병변 영역 외부의 면적에서의 SUV와 비교하여 병변 영역에서 측정된 SUV로부터 계산되었으며, 이 비는 4.7:1이었다.
도 6: EAE 유도된 마우스 뇌에서의 PET 영상의 정량화로부터의 대표적인 막대 그래프. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 뇌 축적 (PET 리간드 투여 후 50분으로부터의 SUV)을 나타내는, 2개의 관심 영역, 즉, 병변 면적 및 병변 외부의 뇌의 면적을 본 연구 내에서 규정하였다. 좌측 막대는 뇌 내의 병변 면적을 나타낸다. 다음 막대는 투여 패널 (5 또는 0.5 mg/kg BTK 억제제) 동안의 병변 면적을 나타낸다. 우측 막대는 기준선에서 병변 영역 외부의 마우스 뇌 내의 대표적인 ROI를 나타낸다. 막대는 BTK 억제제의 투여 동안 병변 영역 외부의 마우스 뇌 내의 대표적인 ROI를 나타낸다.
도 7: 건강한 NHP에서의 기준선에서 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 대표적인 레서스 원숭이 영상 및 TAC. 원 면적은 PET 스캔 영상 내의 NHP의 뇌 면적을 나타낸다.
본 개시내용은 부분적으로 방사성표지된 브루톤 티로신 키나제 (이하 "BTK") 억제제가 포유동물 종의 조직에서 BTK 및/또는 BTK 발현 및/또는 BTK 수용체를 점유하는 화합물의 친화도의 검출 및/또는 정량화 및/또는 영상화에 유용하다는 인식에 기초한다. 방사성표지된 BTK 억제제는, 포유동물 종에 투여되는 경우에, BTK에 축적되거나 이를 점유하고, 영상화 기술을 통해 검출될 수 있으며, 이에 의해 조직 내 BTK의 존재, BTK를 점유하는 화합물의 친화도, 및 BTK 억제제의 임상 평가 및 용량 선택에 대한 가치있는 진단 마커를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본원에 개시된 방사성표지된 BTK 억제제는 수용체에의 결합에 대한 비표지된 약물과 방사성표지된 약물 사이의 경쟁을 통해 생체내에서 비표지된 BTK 억제제와 BTK의 상호작용을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 이들 유형의 연구는 BTK 수용체 점유율과 비표지된 BTK 억제제의 용량 사이의 관계를 결정하는 데 유용할 뿐만 아니라, 비표지된 BTK 억제제의 다양한 용량에 의한 결합 부위의 차단의 지속기간을 연구하는 데 유용하다.
임상 도구로서, 방사성표지된 BTK 억제제는 BTK 억제제의 임상적으로 효과적인 용량을 규정하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 동물 실험에서, 방사성표지된 BTK 억제제는 임상 개발을 위한 선택을 위해 잠재적 약물 후보 사이에서의 선택에 유용한 정보를 제공하는 데 사용될 수 있다. 방사성표지된 BTK 억제제는 또한 인간 및 동물의 살아있는 폐 조직 및 다른 조직, 예컨대 신장, 심장, 간 및 피부에서 및 조직 샘플에서 BTK의 국한성 분포 및 농도를 연구하는 데 사용될 수 있다. 이들은 BTK 농도의 질환 또는 약리학적 관련 변화를 연구하는 데 사용될 수 있다.
도 2: 분석용 역상 HPLC를 사용한 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 및 (R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드, 비-방사성 참조 표준물의 공동-주입. 피크는 이 HPLC 분석 방법을 사용하여 0.1분 내에 공동-용리되었다.
도 3: 방법 A를 사용한 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 정제의 대표적인 반정제용 HPLC 크로마토그램. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 HPLC 상에 주입한 후 9-10.5분 사이에 단리하였다.
도 4: 2마리의 EAE 유도 마우스에서 마우스 뇌의 EAE 병변 영역 내의 리간드의 체류를 나타내는 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 PET 신호의 표준 흡수 값 (SUV). 좌측 막대는 리간드 투여 50분 후 마우스 뇌의 병변 영역 내의 SUV 값을 나타낸다. 우측 막대는 동일한 동물 내에서 리간드 투여 50분 후 마우스 뇌의 병변 영역 내의 추적 SUV 값을 나타낸다. 이들 추적 영상은 PET 리간드의 제2 투여 24시간 후에 획득하였다. 각각의 막대 세트는 개별 마우스로부터의 데이터를 나타낸다.
도 5: [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 뇌 축적을 보여주는 대표적인 PET 영상 (PET 리간드 투여 20-50분 후의 SUV) (A) WT 마우스에서의 기준선 (B) EAE 유도된 마우스에서의 기준선. 원은 각각의 동물에서의 뇌 면적을 나타내고, 콘트라스트 비는 뇌의 병변 영역 외부의 면적에서의 SUV와 비교하여 병변 영역에서 측정된 SUV로부터 계산되었으며, 이 비는 4.7:1이었다.
도 6: EAE 유도된 마우스 뇌에서의 PET 영상의 정량화로부터의 대표적인 막대 그래프. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 뇌 축적 (PET 리간드 투여 후 50분으로부터의 SUV)을 나타내는, 2개의 관심 영역, 즉, 병변 면적 및 병변 외부의 뇌의 면적을 본 연구 내에서 규정하였다. 좌측 막대는 뇌 내의 병변 면적을 나타낸다. 다음 막대는 투여 패널 (5 또는 0.5 mg/kg BTK 억제제) 동안의 병변 면적을 나타낸다. 우측 막대는 기준선에서 병변 영역 외부의 마우스 뇌 내의 대표적인 ROI를 나타낸다. 막대는 BTK 억제제의 투여 동안 병변 영역 외부의 마우스 뇌 내의 대표적인 ROI를 나타낸다.
도 7: 건강한 NHP에서의 기준선에서 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 대표적인 레서스 원숭이 영상 및 TAC. 원 면적은 PET 스캔 영상 내의 NHP의 뇌 면적을 나타낸다.
본 개시내용은 부분적으로 방사성표지된 브루톤 티로신 키나제 (이하 "BTK") 억제제가 포유동물 종의 조직에서 BTK 및/또는 BTK 발현 및/또는 BTK 수용체를 점유하는 화합물의 친화도의 검출 및/또는 정량화 및/또는 영상화에 유용하다는 인식에 기초한다. 방사성표지된 BTK 억제제는, 포유동물 종에 투여되는 경우에, BTK에 축적되거나 이를 점유하고, 영상화 기술을 통해 검출될 수 있으며, 이에 의해 조직 내 BTK의 존재, BTK를 점유하는 화합물의 친화도, 및 BTK 억제제의 임상 평가 및 용량 선택에 대한 가치있는 진단 마커를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본원에 개시된 방사성표지된 BTK 억제제는 수용체에의 결합에 대한 비표지된 약물과 방사성표지된 약물 사이의 경쟁을 통해 생체내에서 비표지된 BTK 억제제와 BTK의 상호작용을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 이들 유형의 연구는 BTK 수용체 점유율과 비표지된 BTK 억제제의 용량 사이의 관계를 결정하는 데 유용할 뿐만 아니라, 비표지된 BTK 억제제의 다양한 용량에 의한 결합 부위의 차단의 지속기간을 연구하는 데 유용하다.
임상 도구로서, 방사성표지된 BTK 억제제는 BTK 억제제의 임상적으로 효과적인 용량을 규정하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 동물 실험에서, 방사성표지된 BTK 억제제는 임상 개발을 위한 선택을 위해 잠재적 약물 후보 사이에서의 선택에 유용한 정보를 제공하는 데 사용될 수 있다. 방사성표지된 BTK 억제제는 또한 인간 및 동물의 살아있는 폐 조직 및 다른 조직, 예컨대 신장, 심장, 간 및 피부에서 및 조직 샘플에서 BTK의 국한성 분포 및 농도를 연구하는 데 사용될 수 있다. 이들은 BTK 농도의 질환 또는 약리학적 관련 변화를 연구하는 데 사용될 수 있다.
WO 2016/065226은 실시예 95에서 라세미 혼합물로서 비-PET 표지된 화합물 4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드; 및 실시예 153 및 154에서 2개의 개별 거울상이성질체를 개시한다. 실시예 154는 비-PET 표지된 (R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드이고, 본원에서 "화합물 (Ia)"로 지칭된다. 화합물 (Ia)는 하기 구조를 갖는다:
WO 2016/065226은 실시예 154에 대한 0.10 nM의 BTK IC50 억제 값을 개시한다.
본 발명의 제1 측면은 하기 구조를 갖는 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다:
화학식 (Ib)의 화합물은 11C 방사성표지된 BTK 억제제 화합물이고, 또한 본원에서 "화합물 (Ib)"로 지칭된다. 화합물 (Ib)에 대한 화학명은 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드이다.
본 발명의 제2 측면은 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
본 발명의 제3 측면은 영상화, 스크리닝 및/또는 모니터링을 위해 화학식 (Ib)의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제4 측면은 화학식 (Ib)의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "화합물 (I)"은 화합물 (Ia) 및 화합물 (Ib)의 혼합물을 지칭한다. 화합물 (I)은 0 몰% 화합물 (Ia) 및 100 몰% 화합물 (Ib)를 갖는 혼합물 내지 100 몰% 화합물 (Ia) 및 0 몰% 화합물 (Ib)를 갖는 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 (I)은 1 몰% 화합물 (Ia) 및 99 몰% 화합물 (Ib); 5 몰% 화합물 (Ia) 및 95 몰% 화합물 (Ib); 10 몰% 화합물 (Ia) 및 90 몰% 화합물 (Ib); 20 몰% 화합물 (Ia) 및 80 몰% 화합물 (Ib); 30 몰% 화합물 (Ia) 및 70 몰% 화합물 (Ib); 40 몰% 화합물 (Ia) 및 60 몰% 화합물 (Ib); 50 몰% 화합물 (Ia) 및 50 몰% 화합물 (Ib); 70 몰% 화합물 (Ia) 및 30 몰% 화합물 (Ib); 80 몰% 화합물 (Ia) 및 20 몰% 화합물 (Ib); 90 몰% 화합물 (Ia) 및 10 몰% 화합물 (Ib); 95 몰% 화합물 (Ia) 및 5 몰% 화합물 (Ib); 및 100 몰% 화합물 (Ia) 및 0 몰% 화합물 (Ib)의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화합물 (I)의 몰 활성"은 화합물 (I)의 몰당 측정된 방사능을 지칭한다. 몰 활성에 적합한 단위는 기가베크렐/몰 (GBq/mol)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "화합물 (I)의 비활성"은 화합물 (I)의 그램당 측정된 방사능을 지칭한다. 몰 활성에 적합한 단위는 기가베크렐/밀리그램 (GBq/mg)을 포함한다.
제약 조성물
본 발명의 제2 측면은 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 적합한 제약상 허용되는 담체의 예는 멸균 염수 용액, 에탄올, 및 아스코르브산나트륨을 포함한다.
한 실시양태는 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공하며, 여기서 화학식 (Ib)의 화합물의 투여량은 0.2 μg 내지 100 μg의 범위이다. 투여량이 0.5 μg 내지 90 μg의 범위인 화학식 (Ib)의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다. 투여량이 1 μg 내지 75 μg의 범위인 화학식 (Ib)의 화합물을 포함하는 제약 조성물이 또한 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 5 내지 25 밀리퀴리의 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 5 내지 22 밀리퀴리의 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 5 내지 20 밀리퀴리의 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 7 내지 20 밀리퀴리의 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 10 내지 20 밀리퀴리의 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 7 내지 15 밀리퀴리의 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 10 내지 15 밀리퀴리의 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
한 실시양태는 0.2 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 0.2 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 0.5 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 0.5 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 1 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 1 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 2 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 2 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 5 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 5 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 10 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 10 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 15 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 15 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 20 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 20 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 30 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 30 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 40 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 40 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
한 실시양태는 50 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 50 μg 내지 100 μg의 화합물 (Ib) 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 이러한 실시양태에 포함된다.
본 발명의 한 실시양태에 따르면, 제약 및 진단 조성물이 제공된다. 이러한 제약 또는 진단 조성물은 화학식 (Ib)의 화합물; 및 그를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 한 실시양태에서, 화학식 (Ib)의 화합물은 제약 및 진단 조성물 중에 각각 치료 유효량 및 진단 유효량으로 존재한다.
사용 방법
본 개시내용은, 부분적으로, 방사성표지된 브루톤 티로신 키나제 (이하 "BTK") 억제제가 포유동물 종의 조직에서 BTK 및/또는 BTK 발현 및/또는 BTK 수용체를 점유하는 화합물의 친화도의 검출 및/또는 정량화 및/또는 영상화에 유용하다는 인식에 기초한다. 방사성표지된 BTK 억제제는, 포유동물 종에 투여되는 경우에, BTK에 축적되거나 이를 점유하고, 영상화 기술을 통해 검출될 수 있으며, 이에 의해 조직 내 BTK의 존재, BTK를 점유하기 위한 화합물의 친화도, 및 BTK 억제제의 임상 평가 및 용량 선택에 대한 가치있는 진단 마커를 제공하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 본원에 개시된 방사성표지된 BTK 억제제는 수용체에의 결합에 대한 비표지된 약물과 방사성표지된 약물 사이의 경쟁을 통해 생체내에서 비표지된 BTK 억제제와 BTK의 상호작용을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 이들 유형의 연구는 BTK 수용체 점유율과 비표지된 BTK 억제제의 용량 사이의 관계를 결정하는 데 유용할 뿐만 아니라, 비표지된 BTK 억제제의 다양한 용량에 의한 결합 부위의 점유율의 지속기간을 연구하는 데 유용하다.
임상 도구로서, 방사성표지된 BTK 억제제인 화학식 (Ib)의 화합물은 BTK 억제제의 임상적으로 효과적인 용량을 규정하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 동물 실험에서, 방사성표지된 BTK 억제제는 임상 개발을 위한 선택을 위해 잠재적 약물 후보 사이에서의 선택에 유용한 정보를 제공하는 데 사용될 수 있다. 방사성표지된 BTK 억제제는 또한 인간 및 동물의 살아있는 뇌 조직, 폐 조직 및 다른 조직, 예컨대 신장, 심장, 간 및 피부에서 및 조직 샘플에서 BTK의 국한성 분포 및 농도를 연구하는 데 사용될 수 있다. 이들은 BTK 농도의 질환 또는 약리학적 관련 변화를 연구하는 데 사용될 수 있다.
한 실시양태는 하기 단계를 포함하는, 포유동물 조직의 공지된 BTK 발현의 생체내 영상화 방법을 제공한다:
(a) 포유동물 종에게 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계; 및
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캐닝에 의해 방사성표지된 화합물의 생체내 분포를 영상화하는 단계.
포유동물의 살아있는 뇌 조직의 공지된 BTK 발현의 생체내 영상화 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. 추가로, 인간의 살아있는 뇌 조직의 공지된 BTK 발현의 생체내 영상화 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 비-방사성표지된 화합물을 스크리닝하여 포유동물 조직에서 BTK의 결합 부위를 점유하는 그의 친화도를 결정하는 방법을 제공한다:
(a) 포유동물 종에게 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계;
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 생체내 조직의 공지된 BTK 발현을 영상화하여 방사성표지된 화합물의 기준선 흡수를 결정하는 단계;
(c) 포유동물 종에게 비-방사성표지된 화합물을 투여하는 단계;
(d) 포유동물 종에게 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물의 제2 용량을 투여하는 단계;
(e) BTK를 발현하는 조직에서 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물의 생체내 분포를 영상화하는 단계;
(f) BTK를 발현하는 조직 내 기준선에서의 PET 스캔 데이터로부터의 신호를 BTK 수용체를 발현하는 조직 내 비-방사성표지된 화합물의 투여 후 회수된 PET 스캔 데이터와 비교하는 단계.
포유동물 조직이 인간 조직인 포유동물 조직에서 BTK의 결합 부위를 점유하는 그의 친화도를 결정하기 위해 비-방사성표지된 화합물을 스크리닝하는 방법이 이러한 실시양태에 포함된다. 비-방사성표지된 화합물을 스크리닝하여 포유동물 조직이 인간 뇌 조직인 포유동물 조직에서 BTK의 결합 부위를 점유하는 그의 친화도를 결정하는 방법이 이러한 실시양태에 포함된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, BTK 억제제로 치료받고 있는 포유동물 환자의 치료를 모니터링하는 방법을 제공한다:
(a) 환자에게 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계;
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 BTK를 발현하는 환자에서 조직의 영상을 수득하는 단계; 및
(c) 방사성표지된 화합물이 BTK의 결합 부위를 점유하는 정도를 검출하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, BTK 억제제로 치료받고 있는 포유동물 환자의 치료를 모니터링하는 방법을 제공한다:
(a) 환자에게 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계;
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 BTK를 발현하는 환자에서 뇌 조직의 영상을 수득하는 단계; 및
(c) 방사성표지된 화합물이 BTK의 결합 부위를 점유하는 정도를 검출하는 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 BTK를 함유하는 조직을 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물과 접촉시키는 단계 및 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화를 사용하여 방사성표지된 화합물을 검출하는 단계를 포함하는 조직 영상화 방법을 제공한다. 이러한 방법에서, 방사성표지된 화합물은 시험관내 또는 생체내에서 검출될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 포유동물 종에서 다발성 경화증의 존재를 진단하는 방법을 제공한다:
(a) 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 다발성 경화증 질환의 존재와 연관된 BTK에 결합하는 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계; 및
(b) 포유동물 종의 적어도 일부의 방사성-영상을 수득하여 방사성표지된 화합물의 존재 또는 부재를 검출하며; 여기서 배경을 초과하는 방사성표지된 화합물의 존재 및 위치는 질환의 존재 또는 부재를 나타내는 것인 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 포유동물 종에서 다발성 경화증의 존재를 진단하는 방법을 제공한다:
(a) 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 다발성 경화증 질환의 존재와 연관된 BTK에 결합하는 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계; 및
(b) 포유동물 종의 뇌 조직의 PET 스캔 또는 자가방사선촬영도를 수득하여 방사성표지된 화합물의 존재 또는 부재를 검출하며; 여기서 배경을 초과하는 방사성표지된 화합물의 존재 및 위치는 질환의 존재 또는 부재를 나타내는 것인 단계.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 포유동물 종에서 다발성 경화증의 존재를 진단하는 방법을 제공한다:
(a) 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 다발성 경화증의 존재와 연관된 BTK에 결합하는 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계;
(b) 포유동물 종에 대한 방사성표지된 화합물의 방사성 방출을 검출하는 단계;
(c) 포유동물 종에 대한 방사성표지된 화합물로부터의 방사성 방출을 표준 값과 비교하는 단계; 및
(d) 표준 값과 비교하여 포유동물 종에 대해 검출된 방사성 방출 사이의 임의의 유의한 편차를 발견하고, 편차를 다발성 경화증으로 귀결시키는 단계.
다발성 경화증의 존재를 진단하는 방법이 이러한 실시양태에 포함되며, 여기서 단계 (b)에서의 포유동물 종에 대한 방사성표지된 화합물의 방사성 방출은 포유동물 종의 뇌 조직에서 검출된다.
또 다른 실시양태에서, 본 발명은 하기 단계를 포함하는, 포유동물 종에서 이환 세포 또는 조직을 정량화하는 방법을 제공한다:
(a) 이환 세포 또는 조직을 갖는 포유동물 종에게 이환 세포 또는 조직 내에 위치한 BTK에 결합하는 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계; 및
(b) 이환 세포 또는 조직에서의 방사성표지된 화합물의 방사성 방출을 검출하며, 여기서 이환 세포 또는 조직에서의 방사성 방출의 수준 및 분포는 이환 세포 또는 조직의 정량적 척도인 단계.
포유동물 종에서 이환 세포 또는 조직을 정량화하는 방법이 이러한 실시양태에 포함되며, 여기서 이환 세포 또는 조직은 이환 뇌 세포 또는 뇌 조직이다.
화학식 (Ib)의 화합물은 BTK 친화도를 갖는 양전자 방출 분자로서 유용한 방사성표지된 BTK 억제제이다. 본원에 사용된 용어 "방사성표지된 BTK 억제제"는 화학식 (Ib)의 화합물을 지칭한다.
또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방사성표지된 BTK 억제제, 즉 화학식 (Ib)의 화합물, 및 그에 대한 제약상 허용되는 담체를 포함하는, BTK를 영상화하기 위한 진단 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방사성표지된 BTK 억제제, 즉, 화학식 (Ib)의 화합물, 및 그를 위한 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 또 다른 실시양태에서, 본 개시내용은 포유동물 종에게 방사성표지된 BTK 억제제를 투여하는 단계, 양전자 방출 단층촬영에 의해 조직의 영상을 수득하는 단계, 및 조직에서 방사성표지된 화합물을 검출하여 BTK 억제제 표적 결속 및 상기 조직의 BTK 억제제 수용체 점유율을 결정하는 단계를 포함하는, 포유동물 조직의 공지된 BTK 발현의 자가방사선촬영 방법을 제공한다.
방사성표지된 BTK 억제제는, 적절한 방사성핵종으로 표지되는 경우에, 진단 영상화, 기초연구 및 방사선요법 용도를 포함한 다양한 시험관내 및/또는 생체내 영상화 용도에 잠재적으로 유용하다. 가능한 진단 영상화 및 방사선요법 적용의 구체적 예는 BTK의 위치, 그의 상대 활성 및/또는 정량화를 결정하는 것; BTK 억제제의 방사선면역검정; 및 포유동물 또는 그의 기관 또는 조직 샘플에서 BTK의 분포를 결정하기 위한 자가방사선촬영을 포함한다.
특히, 본 발명의 방사성표지된 BTK 억제제는 살아있는 인간 및 실험 동물의 뇌, 비장, 및 다른 기관에서의 BTK의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 유용하다. 이러한 방사성표지된 BTK 억제제는 키나제 결합 부위에의 결합에 대한 비표지된 약물과 방사성표지된 화합물 사이의 경쟁을 통해 생체내에서 비표지된 BTK 억제제와 BTK의 상호작용을 연구하기 위한 연구 도구로서 사용될 수 있다. 이들 유형의 연구는 BTK 점유율과 비표지된 BTK 억제제의 용량 사이의 관계를 결정하는 데 유용할 뿐만 아니라, 비표지된 BTK 억제제의 다양한 용량에 의한 수용체의 차단의 지속기간을 연구하는 데 유용하다. 임상 도구로서, 방사성표지된 BTK 억제제는 BTK 억제제의 임상적으로 효과적인 용량을 규정하는 것을 돕는 데 사용될 수 있다. 동물 실험에서, 방사성표지된 BTK 억제제는 임상 개발을 위한 선택을 위해 잠재적 약물 후보 사이에서의 선택에 유용한 정보를 제공하는 데 사용될 수 있다. 방사성표지된 BTK 억제제는 또한 살아있는 실험 동물의 인간 뇌, 비장, 및 다른 기관에서, 및 건강한 조직 및 이환 조직, 예컨대 종양을 포함한 조직 샘플에서 BTK의 국한성 분포 및 농도를 연구하는 데 사용될 수 있다. 방사성표지된 BTK 억제제는 또한 BTK 농도의 질환 또는 약리학적 관련 변화를 연구하는 데 사용될 수 있다.
예를 들어, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 추적자, 예컨대 본 발명의 방사성표지된 BTK 억제제는 하기 정보를 수득하기 위해 현재 이용가능한 PET 기술과 함께 사용될 수 있다: 후보 BTK 억제제에 의한 수용체 점유율의 수준과 환자에서의 임상 효능 사이의 관계; 장기간 임상 연구의 개시 전의 BTK 억제제의 임상 시험을 위한 용량 선택; 구조적으로 BTK 억제제의 비교 효력; BTK 억제제를 사용한 임상 표적의 치료 동안 생체내 수송체 친화도 및 밀도에 대한 BTK 억제제의 영향의 조사; 다발성 경화증 및 암의 유효 및 비유효 치료 동안 BTK의 밀도 및 분포의 변화.
본 발명의 방사성표지된 BTK 억제제는 BTK와 연관된 다양한 장애와 관련하여 진단 영상화를 위한 BTK를 영상화하는 데 유용성을 갖는다.
탐색적 또는 진단적 영상화제로서의 본 발명의 화합물의 사용의 경우, 방사성표지된 화합물은 표준 제약 실시에 따라 제약 조성물 중에서 단독으로, 또는 바람직하게는 제약상 허용되는 담체 또는 희석제, 임의로 공지된 아주반트, 예컨대 명반과 조합되어 제약 조성물로 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 경구로 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여 경로를 포함한 비경구로 투여될 수 있다. 바람직하게는, 투여는 정맥내 투여이다. BTK PET 방사성리간드는 수명이 짧은 양전자 방출 방사성핵종으로 표지된 방사성추적자이고, 따라서 일반적으로 그의 합성 1시간 미만 내에 정맥내 주사를 통해 투여된다. 이는 수반되는 방사성핵종의 짧은 반감기 때문에 필요하다. 본 발명의 방사성표지된 BTK PET 방사성리간드가 인간 대상체에게 투여되는 경우에, 영상화에 요구되는 양은 통상적으로 처방 의사에 의해 결정될 것이며, 투여량은 일반적으로 방사성핵종으로부터의 방출량에 따라 달라진다. 그러나, 대부분의 경우에, 유효량은 약 1-20 mCi 범위의 방출을 생성하기에 충분한 화합물의 양일 것이다. 한 예시적인 적용에서, 투여는 대상체 체중에 따라 포유동물 내로 주사되는 0.5-20 mCi의 총 방사능의 양으로 일어난다. 상한은 설치류 또는 비-인간 영장류에서 방사성표지된 분자의 선량측정에 의해 설정된다.
하기 예시적인 절차는 임상에서 환자에 대해 PET 영상화 연구를 수행할 때 이용될 수 있다. 환자는 실험일 전 일정 시간에 비표지된 BTK 억제제를 예비투약받고, 물은 자유롭게 섭취하면서 적어도 12시간 동안 금식한다. 방사성추적자 투여를 위해 20 G 2-인치 정맥 카테터를 반대측 척골 정맥에 삽입한다. PET 추적자의 투여는 종종 혈액 중 BTK 억제제 농도의 최대 (Tmax) 또는 최소 (Tmin) 시간과 일치하도록 시한된다.
환자를 PET 카메라에 위치시키고, 방사성표지된 BTK 억제제, 예컨대 화합물 (Ib)의 추적자 용량 (<20 mCi)을 i.v. 카테터를 통해 투여한다. 동맥 또는 정맥 혈액 샘플을 PET 스캔 전반에 걸쳐 적절한 시간 간격으로 취하여 혈장 중 [11C] 화합물 (Ib)의 비대사된 PET 추적자의 분율을 분석 및 정량화한다. 영상을 120분 이하로 획득한다. 방사성추적자의 주사 10분 내에 및 영상화 세션의 종료 시에, 1 mL 혈액 샘플을 수득하여 PET 추적자 전에 투여되었을 수 있는 임의의 BTK 억제제의 혈장 농도를 결정한다.
단층촬영 영상은 영상 재구성을 통해 수득된다. 방사성추적자의 분포를 결정하기 위해, 관심 영역 (ROI)을 뇌, 비장, 종양, 폐, 간, 심장, 신장, 피부 또는 다른 기관 및 조직을 포함하나 이에 제한되지는 않는 재구성된 영상 위에 도시한다. 이들 영역에서의 시간 경과에 따른 방사성추적자 흡수는 검사된 다양한 투여 패러다임에서 임의의 개입의 부재 하에 또는 비표지된 BTK 억제제의 존재 하에 수득된 시간 활성 곡선 (TAC)을 생성하는 데 사용된다. 데이터는 단위 부피당 단위 시간당 방사능 (μCi/cc/mCi 주사된 용량)으로서 표현된다. TAC 데이터를 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법으로 처리하여, 관심 영역 내의 비점유 BTK의 밀도에 비례하는 정량적 파라미터, 예컨대 결합 전위 (BP) 또는 분포 부피 (VT)를 수득한다. 이어서, 비투약 상태에서의 BP 또는 VT와 비교하여 다양한 투여 패러다임에서의 BTK 또는 BTK 억제제의 존재 하의 평형 분석에 의한 BP 또는 VT의 변화에 기초하여 BTK 억제제의 억제를 계산한다. 상기 데이터 대 BTK 억제제의 용량 (농도)을 플롯팅함으로써 억제 곡선을 생성한다. 이어서, 비투약 상태에서의 BP 또는 VT와 비교하여 다양한 투여 패러다임에서의 BTK 억제제의 존재 하에 Emax, Tmax 또는 Tmin에서 차단 약물에 의해 달성될 수 있는 PET 방사성리간드의 VT 또는 BP의 최대 감소 및 그의 비-특이적 분포 부피 (VND) 및 BP의 변화에 기초하여 BTK 억제제의 억제를 계산한다. ID50 값은 투여율/억제 곡선을 곡선 피팅함으로써 수득된다.
본 개시내용은 추가로 방사성표지된 BTK 억제제를 제약 담체 또는 부형제와 조합하는 단계를 포함하는, BTK의 진단 영상화를 필요로 하는 포유동물에서 BTK를 진단 영상화하는 방법에 관한 것이다.
화학식 (Ib)의 화합물의 제조 공정
한 실시양태는 하기 단계를 포함하는, [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 제조 방법을 제공한다:
(a) [11C]CO2 및 비닐 마그네슘 브로마이드를 반응시켜 하기 화학식 (II)의 구조를 갖는 [11C]-아크릴산을 제공하는 단계:
및
(b) 상기 [11C]-아크릴산 및 (R)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드를 반응시켜 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 제공하는 단계.
공정 A: 일반적 조건: a) THF 중 5℃에서 5분 동안 [11C]CO2의 유량 5-6 mL/분, 이어서 25℃로 2분 가열. 1분 동안 25℃ DMF 중 2% TFA. b) 2,6 루티딘, HBTU, 8분 동안 25℃ DMF.
한 실시양태는 [11C]CO 및 비닐 아이오다이드를 (R)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드의 존재 하에 반응시켜 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 비닐 마그네슘 브로마이드와 제공하는 단계를 포함하는, [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 제조 방법을 제공한다.
방법 B: 일반적 조건: a) N XantPhos, 비닐 아이오다이드, Pd(dba)2, THF, 스테인레스 스틸 루프에서 25℃ 5분.
본 발명은 그의 취지 또는 본질적인 속성으로부터 벗어나지 않으면서 다른 구체적 형태로 구현될 수 있다. 본 발명은 본원에 언급된 본 발명의 측면 및/또는 실시양태의 모든 조합을 포함한다. 본 발명의 임의의 및 모든 실시양태는 임의의 다른 실시양태 또는 실시양태들과 함께 추가의 실시양태를 기재할 수 있는 것으로 이해된다. 또한, 실시양태의 각각의 개별 요소는 임의의 실시양태로부터의 임의의 및 모든 다른 요소와 조합되어 추가의 실시양태를 기재하는 것으로 의도되는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 특징 및 이점은 하기 상세한 설명을 읽을 경우 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 보다 용이하게 이해될 수 있다. 명확성을 위해 별개의 실시양태와 관련하여 상기 및 하기에 기재된 본 발명의 특정 특색은 또한 조합되어 단일한 실시양태를 형성할 수 있는 것으로 인지되어야 한다. 반대로, 간결성을 위해 단일한 실시양태와 관련하여 기재된 본 발명의 다양한 특징은 또한 조합되어 그의 하위-조합을 형성할 수 있다. 본원에서 예시적이거나 바람직한 것으로 확인된 실시양태는 예시적인 것으로 의도되며, 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
달리 언급되지 않는 한, 명세서 및 청구범위를 포함한 본 출원에 사용된 하기 용어는 하기 주어진 정의를 갖는다. 명세서 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다는 것을 주목해야 한다.
달리 나타내지 않는 한, 질량 분광분석법, NMR, HPLC, 단백질 화학, 생화학, 재조합 DNA 기술 및 약리학의 통상적인 방법이 사용된다. 또한, 용어 "포함하는" 뿐만 아니라 다른 형태, 예컨대 "포함하다", "포함한다", 및 "포함된"의 사용은 제한적이지 않다. 본원에 사용된 섹션 표제는 단지 조직화 목적을 위한 것이며, 기재된 대상을 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
제제, 조성물 또는 성분과 관련하여 본원에 사용된 용어 "허용되는"은 치료될 대상체의 전반적 건강에 대해 지속적인 유해 효과를 갖지 않는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조정하다"는 표적과 직접적으로 또는 간접적으로 상호작용하여 표적의 활성을 변경시키는 것, 예컨대 단지 예로서, 표적의 활성을 증진시키거나, 표적의 활성을 억제하거나, 표적의 활성을 제한하거나, 또는 표적의 활성을 연장시키는 것을 의미한다.
달리 나타내지 않는 한, 충족되지 않은 원자가를 갖는 임의의 원자는 원자가를 충족시키기에 충분한 수소 원자를 갖는 것으로 가정된다.
본원에 기재된 정의는 본원에 참조로 포함된 임의의 특허, 특허 출원, 및/또는 특허 출원 공개에 기재된 정의보다 우선한다.
어구 "제약상 허용되는"은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭하는 것으로 본원에 사용된다.
화학식 (Ib)의 화합물은 무정형 고체 또는 결정질 고체로서 제공될 수 있다. 동결건조를 이용하여 화학식 (Ib)의 화합물을 고체로서 제공할 수 있다.
화학식 (Ib)의 화합물의 용매화물 (예를 들어, 수화물)이 또한 본 발명의 범주 내에 있다는 것이 추가로 이해되어야 한다. 용어 "용매화물"은 화학식 (Ib)의 화합물과, 유기이든 무기이든 1개 이상의 용매 분자의 물리적 회합을 의미한다. 이러한 물리적 회합은 수소 결합을 포함한다. 특정 경우에, 예를 들어 1개 이상의 용매 분자가 결정질 고체의 결정 격자에 혼입되는 경우에, 용매화물은 단리될 수 있을 것이다. "용매화물"은 용액-상 및 단리가능한 용매화물 둘 다를 포괄한다. 예시적인 용매화물은 수화물, 에탄올레이트, 메탄올레이트, 이소프로판올레이트, 아세토니트릴 용매화물, 및 에틸 아세테이트 용매화물을 포함한다. 용매화 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
전구약물의 다양한 형태는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 문헌 [Rautio, J. et al., Nature Review Drug Discovery, 17, 559-587 (2018)]에 기재되어 있다.
또한, 화학식(Ib)의 화합물은 그의 제조 후에 단리 및 정제되어 99 중량% 이상의 양의 화학식 (Ib)의 화합물 ("실질적으로 순수함")을 함유하는 조성물을 수득할 수 있고, 이는 이어서 본원에 기재된 바와 같이 사용되거나 제제화된다. 이러한 "실질적으로 순수한" 화학식 (Ib)의 화합물은 또한 본원에서 본 발명의 일부로서 고려된다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 질환과 연관된 증상, 합병증, 상태 또는 생화학적 징후의 진행, 발생, 중증도 또는 재발을 역전, 완화, 호전, 억제, 또는 둔화 또는 예방할 목적으로 대상체에 대해 수행되는 임의의 유형의 개입 또는 과정 또는 대상체에게 활성제를 투여하는 것을 지칭한다. 대조적으로, "방지" 또는 "예방"은 질환이 발생하는 것을 방지하기 위해 질환을 갖지 않는 대상체에게 투여하는 것을 지칭한다. "치료하다", "치료하는", 및 "치료"는 방지 또는 예방을 포괄하지 않는다.
"치료 유효량"은 세포에서 헬리오스 단백질 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 활성 수준을 감소시키고/거나, 헬리오스 발현 수준을 억제하는 데 효과적이거나 또는 바이러스 감염 및 증식성 장애, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는 데 효과적인 본 발명의 화합물 단독의 양 또는 청구된 화합물의 조합물의 양 또는 다른 활성 성분과 조합된 본 발명의 화합물의 양을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "세포"는 시험관내, 생체외, 또는 생체내인 세포를 지칭하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 생체외 세포는 유기체, 예컨대 포유동물로부터 절제된 조직 샘플의 일부일 수 있다. 일부 실시양태에서, 시험관내 세포는 세포 배양물 중의 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 생체내 세포는 유기체, 예컨대 포유동물에서 살아있는 세포이다.
용어 "환자"는 치유적 또는 예방적 치료를 받은 인간 및 다른 포유동물 대상체를 포함한다.
용어 "대상체"는 임의의 인간 또는 비-인간 동물을 포함한다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법 및 조성물은 암을 갖는 대상체를 치료하는 데 사용될 수 있다. 비-인간 동물은 모든 척추동물, 예를 들어 비-인간 영장류, 양, 개, 소, 닭, 양서류, 파충류 등을 포함한 포유동물 및 비-포유동물을 포함한다. 한 실시양태에서, 대상체는 인간 대상체이다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 담체"는 대상 화합물을 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 운반 또는 수송하는 데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 제조 보조제 (예를 들어, 윤활제, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 또는 스테아르산아연, 또는 스테아르산), 또는 용매 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 투여 방식 및 투여 형태의 성질에 따라, 즉 아주반트, 부형제 또는 비히클, 예컨대 희석제, 보존제, 충전제, 유동 조절제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 항박테리아제, 항진균제, 윤활제 및 분배제를 포함한 제제의 다른 성분과 상용성이고; 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다.
용어 "제약 조성물"은 본 발명의 화합물을 적어도 1종의 추가의 제약상 허용되는 담체와 조합하여 포함하는 조성물을 의미한다.
유용성
화학식 (I)의 화합물은 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 아토피성 피부염, 그레이브스병, 류마티스 관절염, 전신 홍반성 루푸스 (SLE), 건선, 다발성 경화증, 쇼그렌 증후군, 알츠하이머병, 및 파킨슨병의 치료에 유용하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 브루톤 티로신 키나제의 활성과 연관된 다발성 질환 또는 장애의 치료 및/또는 예방에서 동시, 개별 또는 순차적 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물 및 추가의 치료제(들)의 조합 제제를 제공한다. 조합 제제는 브루톤 티로신 키나제를 억제하는 데 사용될 수 있다.
제약 조성물
본 발명은 또한 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 (첨가제) 및/또는 희석제, 및 임의로 상기 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 제제화된 치료 유효량의 화학식 (Ib)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
화학식 (Ib)의 화합물은 임의의 제약상 허용되고 적합한 주사가능한 형태를 통해 정맥내로, 피하로, 및/또는 근육내로 투여될 수 있다. 예시적인 주사가능한 형태는, 예를 들어 허용되는 비히클 및 용매, 예컨대, 예를 들어 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함하는 멸균 수용액; 멸균 수중유 마이크로에멀젼; 및 수성 또는 유성 현탁액을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
비경구 투여를 위한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 주사 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 이들 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위한 제제에 사용하기 위해 언급된 담체 또는 희석제 중 1종 이상을 사용하여 또는 다른 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 참깨 오일, 벤질 알콜, 염화나트륨, 트라가칸트 검, 및/또는 다양한 완충제 중에 용해될 수 있다. 다른 아주반트 및 투여 방식은 제약 업계에 널리 및 광범위하게 공지되어 있다. 활성 성분은 또한 염수, 덱스트로스, 또는 물을 포함한 적합한 담체, 또는 시클로덱스트린 (즉, 캅티솔(Captisol)), 공용매 가용화제 (즉, 프로필렌 글리콜) 또는 미셀 가용화제 (즉, 트윈(Tween) 80)와 함께 조성물로서 주사에 의해 투여될 수 있다.
멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 사용될 수 있는 허용되는 비히클 및 용매 중에는 물, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일이 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함한 임의의 무자극 고정 오일이 사용될 수 있다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 주사제의 제조에 사용된다.
제약상 허용되는 담체는 관련 기술분야의 통상의 기술자의 이해 범위 내에서 다수의 인자에 따라 잘 제제화된다. 이들은 비제한적으로 제제화되는 활성제의 유형 및 성질; 작용제-함유 조성물이 투여될 대상체; 조성물의 의도된 투여 경로; 및 표적화될 치료 적응증을 포함한다. 제약상 허용되는 담체는 수성 및 비-수성 액체 매질 둘 다, 뿐만 아니라 다양한 고체 및 반고체 투여 형태를 포함한다. 이러한 담체는 활성제 이외에 다수의 상이한 성분 및 첨가제를 포함할 수 있으며, 이러한 추가의 성분은 다양한 이유, 예를 들어 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 활성제, 결합제 등의 안정화를 위해 제제에 포함된다. 적합한 제약상 허용되는 담체 및 그의 선택에 수반되는 인자에 대한 기재는 용이하게 입수가능한 다양한 공급원, 예컨대, 예를 들어 문헌 [Allen, L. V. Jr. et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy (2 Volumes), 22nd Edition (2012), Pharmaceutical Press]에서 발견된다.
본 발명의 제약 조성물은 화학식 (Ib)의 적어도 1종의 화합물 및 임의로 임의의 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 및 비히클로부터 선택된 추가의 작용제를 포함한다. 본 발명의 대안적 조성물은 본원에 기재된 화학식 (Ib)의 화합물, 또는 그의 전구약물, 및 제약상 허용되는 담체, 아주반트, 또는 비히클을 포함한다.
선택된 투여량 수준은 사용되는 화학식 (Ib)의 특정한 화합물의 활성, 투여 경로, 투여 시간, 사용되는 특정한 화합물의 배출 또는 대사 속도, 흡수 속도 및 정도, 치료 지속기간, 사용되는 특정한 화합물과 조합되어 사용되는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 치료되는 환자의 연령, 성별, 체중, 상태, 전반적 건강 및 과거 병력, 및 의학 기술분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
상기 다른 치료제는 화학식 (Ib)의 화합물과 조합되어 사용되는 경우에, 예를 들어 문헌 [Physicians' Desk Reference (PDR)]에 지시된 양으로 또는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 달리 결정된 바와 같이 사용될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 이러한 다른 치료제(들)는 본 발명의 화합물의 투여 전에, 그와 동시에 또는 그 후에 투여될 수 있다.
약어 목록
Bp
결합 잠재력
BTK
브루톤 티로신 키나제
[11C]CO2
탄소-11 표지된 이산화탄소
[11C]CO
탄소-11 표지된 일산화탄소
CFA
완전 프로인트 아주반트
CT
컴퓨터 단층촬영
DMF
디메틸 포름아미드
EAE
실험적 자가면역 뇌척수염
FBP
필터링된 역투영
FOV
영상 영역
GBq
기가베크렐
h
시간
HPLC
고압 액체 크로마토그래피
HBTU
2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
IC50
반수 최대 억제 농도
ID
주사된 용량
IV
정맥내
MAP
최대 사후 확률
MBq
메가베크렐
MOA
작용 메카니즘
MRI
자기 공명 영상화
mCi
밀리퀴리
mL
밀리리터
mm
밀리미터
min
분
NHP
비인간 영장류
nM
나노몰
Nm
나노미터
Pd(dba)2
팔라듐(0) 비스(디벤질리덴아세톤)
PET
양전자 방출 단층촬영
PLP
단백질지질 단백질
ROI
관심 영역
S.C.
피하
SJL
스위스 짐 램버트(Swiss Jim Lambert)
SPE
고체 상 추출
SUV
표준 흡수 값
SD
표준 편차
t1/2
반감기 시간
TAC
시간-활성 곡선
THF
테트라히드로푸란
TFA
트리플루오로아세트산
Vnd
비-특이적 분포 부피
Vt
분포 부피
WT
야생형
μCi
마이크로퀴리
μL
마이크로리터
μm
마이크로미터
실시예
HPLC 조건:
방법 A: 하기 방법을 사용하는 GE FXCPro HPLC 및 GE FXCPro 감마 램 방사성-HPLC 검출기: 칼럼: 루나(Luna) C18(2), 9.6 x 250 mm, 5-μm 입자; 이동상: 등용매: 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 중 51% 아세토니트릴; 유량: 4.2 mL/분; 검출: 240 nm에서의 UV.
방법 B: 하기 방법을 사용하는 애질런트(Agilent) 1100 시리즈 HPLC 및 랩 로직(Lab logic) 감마 램 방사성-HPLC 검출기: 칼럼: 루나 C18(2) - 250 x 4.6 mm - 3-μm 입자 분석용 HPLC 칼럼; 이동상 A: 0.1% 수성 TFA B: 아세토니트릴 중 0.1% TFA. 5% B에서 출발하여 15분 선형 구배에 걸쳐 85% B로 증가된 용액으로 이루어진 구배 방법; 유량: 1.00 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
방법 C: 하기 방법을 사용하는 애질런트 1100 시리즈 HPLC 및 랩 로직 감마 램 라디오-HPLC 검출기: 칼럼: 루나 C18(2) - 250 x 4.6 mm -3-μm 입자 분석용 HPLC 칼럼; 이동상 등용매: 수성 0.1% 트리플루오로아세트산 중 51% 아세토니트릴; 유량: 1.0 mL/분; 검출: 254 nm에서의 UV.
화합물 (Ib)의 합성
(R)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드는 WO 2016/065226에서 중간체 106에 대해 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
실시예 1
공정 A에 의한 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 제조
[11C]CO2를 고성능 [11C]CO2 표적 및 GE PET 트레이스 사이클로트론을 사용하고, 질소 (N60 순도 등급) 및 1% 산소의 혼합물을 사용하여 핵 반응 14N(P,α)11C에 의해 생산하였다. [11C]CO2 기체를 헬륨 기체의 정상 스트림을 사용하여 주위 온도에서 분자체 칼럼으로 옮겼다. 표적 전달이 완료되면, 350℃에서의 칼럼의 가열 및 7 mL/분의 유량의 헬륨 기체에 의해 [11C]CO2 기체를 분자체 칼럼으로부터 방출시켰다. [11C]CO2를 5℃에서 비닐 마그네슘 브로마이드 (80 μL, 0.056 mmol) 및 테트라히드로푸란 (THF) (320 μL)을 함유하는 바이알에 포획하였다. [11C]CO2 전달이 완료될 시, 반응 혼합물을 25℃로 가온하고, 2분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디메틸포름아미드 (DMF) 250 μL 중 2% 트리플루오로아세트산 (TFA)을 함유하는 중간체 바이알로 옮겼다. 이 용액을 주위 온도에서 1분 동안 교반하였다. 추가의 DMF 200 μL 및 2,6-루티딘 50 mL를 이 바이알로 옮겼다. 반응 혼합물을 교반하였다. 다음에, 이 용액의 전체 부피를 2,6-루티딘 100 μL을 함유하는 새로운 중간 바이알로 옮겼다. 전달이 완결된 후, DMF 200 μL 중 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V) (5 mg, 0.013 mmol) (HBTU)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 1분 동안 교반되도록 하였다. 다음에, DMF 200 μL 및 2,6-루티딘 50 μL 중에 용해시킨 (R)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (4 mg, 0.012 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 추가로 9.5분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 500 μL을 반응 혼합물에 첨가하고, 전체 샘플을 8 mL 탈이온수 샘플을 함유하는 새로운 중간 바이알로 옮겼다. 이 샘플을 C18 (360 mg) 고체 상 추출 (SPE) 카트리지 상에 로딩하였다. 이 카트리지를 합성 전에 아세토니트릴 5 mL에 이어서 주사용 멸균수 10 mL로 사전-활성화시켰다. 전체 샘플을 로딩한 후, SPE를 아세토니트릴 1.4 mL를 사용하여 탈이온수 중 0.1% TFA 0.6 mL를 함유하는 샘플로 용리시켰다. 반응 혼합물을 루나 C18(2), 5 마이크로미터, 9.6 x 250 mm 고압 액체 크로마토그래피 (HPLC) 칼럼 상에 로딩하고, HPLC 방법 A 정제 방법을 사용하여 정제하였다. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 크로마토그램의 9.5 및 10.5 마크 사이에서 단리하고, 샘플을 도 1에 나타낸 바와 같이 55 mL의 2 mg/mL 아스코르브산나트륨 수용액을 함유하는 희석 플라스크에 수집하였다. 용액을 HLB 광 (30 mg) SPE 카트리지로 옮겼다. 카트리지를 5 mL의 에탄올에 이어서 10 mL의 멸균수로 예비-활성화시킨 후 합성하였다. 전달 후, 카트리지를 0.7 mL의 에탄올로 주사용 멸균 염수 4 mL를 함유하는 멸균 생성물 바이알 내로 용리시켰다. 28 mCi (1.04 GBq) [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 단리하고, 도 2에 나타낸 바와 같이 역상 HPLC를 통해 분석하였다: 비-방사성 표준물의 공동-주입으로 화학적 확인, 방사화학적 순도 및 화학적 순도, 몰 활성. 단리된 생성물을 비-방사성 참조 표준물과 공동-용리시켰다. 샘플은 99.9% 방사화학적으로 순수하고, 97% 화학적으로 순수하며, 1 mCi/nmol (38 MBq/nmol)의 몰 활성을 가졌다. HPLC 방법 B를 사용하여 구조적 동일성, 방사화학적 순도 및 화학적 순도를 결정하기 위해 분석용 역상 HPLC를 사용하였다. [11C]-(R)-4-(2-(아크릴로일-1)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 체류 시간은 이 방법을 사용하여 12.03분이었다. 몰 활성을 6-포인트 표준 곡선 (분석용 HPLC 피크 면적 (Y) 대 표준 농도 (X: nmol))을 사용하여 결정하였다. 피팅된 선 방정식을 역상 HPLC 방법 C를 사용하여 결정하였다.
이 과정에 대한 총 합성 시간은 40분이었고, 생성물을 3.7% 붕괴 보정된 수율로 단리하였다.
실시예 2
방법 B에 의한 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 제조
[11C]CO2를 고성능 [11C]CO2 표적 및 GE PET 트레이스 사이클로트론을 사용하고, 질소 (N60 순도 등급) 및 1% 산소의 혼합물을 사용하여 핵 반응 14N(P,α)11C에 의해 생산하였다. [11C]CO2 기체를 헬륨 기체의 정상 스트림을 사용하여 주위 온도에서 분자체 칼럼으로 옮겼다. 표적 전달이 완료되면, 350℃에서의 칼럼의 가열 및 55 mL/분의 유량의 헬륨 기체에 의해 [11C]CO2 기체를 분자체 칼럼으로부터 방출시키고, 몰리브데넘을 함유하는 석영 튜브로 전달하였다. [11C]CO2가 몰리브데넘 분말 (350 마이크로미터 입자 크기 99.9% 순도) 상에 포획되면, 850℃ 노를 사용하여 [11C]CO로 환원시켰다. [11C]CO를 액체 질소 온도 (-160℃)에서 100 mg의 실리카 겔 (230-400 메쉬, 60 A)을 함유하는 스테인레스 스틸 트랩을 통해 55 mL/분의 유량으로 가공 유닛으로부터 전달하였다. [11C]CO를 실리카 겔 트랩 내에 트랩핑한 후, 액체 질소 트랩을 2분 동안 제거함으로써 트랩을 주위 온도로 서서히 가온하였다. 5 mL/분의 헬륨 기체를 사용하여 [11C]CO를 하기 용액을 함유하는 5 mL HPLC 스테인레스 스틸 루프로 옮겼다. 먼저, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0) (2.7 mg, 4.70 μmol)을 THF 200 μL 중에 용해시키고, 이 용액을 n-Xantphos 97%의 샘플 (2.7 mg, 4.90 μmol)에 첨가하고, 샘플을 볼텍싱하여 고체를 주위 온도에서 1분 동안 용해시켰다. 이 용액에 비닐 아이오다이드, 95%, 5 g (3 μL, 0.041 mmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 추가로 1분 동안 볼텍싱하여 전구체 물질의 적절한 혼합을 보장하였다. 이 용액에 (R)-5-플루오로-2,3-디메틸-4-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-1H-인돌-7-카르복스아미드 (1.7 mg, 5.04 μmol)를 첨가하고, 조 혼합물을 30초 동안 볼텍싱하였다. 이 용액을 스테인레스 스틸 HPLC 루프에 첨가한 후, [11C]CO를 고온 셀에 전달하였다. [11C]CO를 5 mL/분으로 헬륨 기체를 사용하여 실리카 트랩으로부터 전달하였고, 전달 시간은 대략 20초였다. 반응은 밀봉된 2 mL 스테인레스 스틸 HPLC 루프 내에서 주위 온도에서 5분 동안 일어났다. 조 반응 혼합물을 루나 C18(2), 5 마이크로미터, 9.6 x 250 mm 반정제용 HPLC 칼럼 상에 로딩하고, 하기 HPLC 정제 방법 A를 사용하여 정제하였다. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 크로마토그램의 9.5 및 10.5 마크 사이에서 단리하고, 이 샘플을 도 3에 나타낸 바와 같이 55 mL의 2 mg/mL 아스코르브산나트륨 수용액을 함유한 희석 플라스크에 수집하였다. 이 용액을 HLB 광 (30 mg) SPE 카트리지로 옮겼다. 이 카트리지를 합성 전에 에탄올 5 mL에 이어서 멸균수 10 mL로 사전-활성화시켰다. 전달 후, 카트리지를 0.7 mL의 에탄올로 주사용 멸균 염수 4 mL를 함유하는 멸균 생성물 바이알 내로 용리시켰다. 130 mCi (1.04 GBq) [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 단리시키고, 하기 방법을 사용하여 역상 HPLC를 통해 분석하였다: 비-방사성 표준물의 공동-주입으로 화학적 확인, 방사화학적 순도 및 화학적 순도, 몰 활성. 단리된 생성물을 비-방사성 참조 표준물과 공동-용리시켰다. 샘플은 99.9% 방사화학적으로 순수하고, 97% 화학적으로 순수하며, 13 mCi/nmol (481 MBq/nmol)의 몰 활성을 가졌다. 분석 역상 HPLC 방법 B를 사용하여 구조적 동일성, 방사화학적 순도 및 화학적 순도를 결정하였다. [11C]-(R)-4-(2-(아크릴로일-1)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 체류 시간은 이 방법을 사용하여 12.03분이었다. 몰 활성을 6-포인트 표준 곡선 (분석용 HPLC 피크 면적 (Y) 대 표준 농도 (X: nmol))을 사용하여 결정하였다. 피팅된 선 방정식을 역상 HPLC 방법 C를 사용하여 결정하였다.
합성 및 정제 시간은 사이클로트론 충격의 종료로부터 대략 33분이었고, 생성물을 42.3% 붕괴 보정된 수율로 단리하였다.
[11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드는 진단 영상화, 기초 연구, 및 방사선요법 적용을 포함한 다양한 시험관내 및/또는 생체내 영상화 적용에 사용될 수 있다. 가능한 진단 영상화 및 방사선요법 적용의 구체적 예는 위치 결정, 상대 활성 및/또는 BTK 양성 조직의 정량화, BTK 양성 조직의 방사선면역검정, 및 포유동물 또는 그의 기관 또는 조직 샘플에서 BTK 양성 조직의 분포를 결정하기 위한 자가방사선촬영을 포함한다. 특히, [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드는 인간 및 실험 동물의 비장, 뇌, 심장, 신장, 간 및 피부 및 다른 기관 내의 BTK 양성 조직의 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화에 유용하다. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 사용한 PET 영상화는 하기 정보를 수득하는 데 사용될 수 있다: 의약에서 BTK 억제제 후보에 의한 조직 점유율의 수준과 환자에서의 임상 효능 사이의 관계; 장기간 임상 연구의 개시 전의 BTK 억제제 치료 의약의 임상 시험을 위한 용량 선택; 구조적으로 신규한 BTK 억제제 치료 의약의 비교 효력; BTK 억제제 치료 의약을 사용한 임상 표적의 치료 동안 생체내 수송체 친화도 및 밀도에 대한 BTK 억제제 치료 의약의 영향의 조사; 유효 및 비유효 치료 동안 BTK 양성 조직의 밀도 및 분포의 변화.
[11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 시험하여 BTK PET 방사성리간드로서의 그의 특성을 확인하였다. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 야생형 마우스 및 PLP 유도된 재발/완화 EAE 마우스 모델에서의 마우스의 뇌 조직 내에서 BTK의 그의 특이성 및 표적화에 대해 시험하였다. 일련의 스위스 짐 램버트 (SJL) 마우스를 사용하여 EAE 유도된 재발/완화 모델을 유도하고, 단백질지질 단백질 (PLP)로 면역화시켰다. 재발/완화 EAE 마우스 모델을 유도하기 위해, SJL/J 암컷 마우스 (하를란(Harlan) 9-11주/~20 그램)에게 2 mg/mL 미코박테리움 투베르쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis) H37Ra (디프코(Difco), 미시간주 디트로이트)를 함유하는 완전 프로인트 아주반트 (CFA) 중 50 μg의 마우스 PLP 139-151을 등의 2개의 부위 (0.1 ml/부위) (어깨뼈 사이 및 우측 둔부 위)에 주사하였다. 2시간 후에, 마우스에게 300 ng 백일해 독소를 함유하는 100 μL를 복강내 주사하였다. 2일 후, 마우스에 300 ng 백일해 독소 100 uL를 추가로 복강내 주사하였다. 이어서, 마우스를 그의 케이지로 복귀시키고, 실험 기간 동안 매일 모니터링하였다. EAE 유도 후 제40일-제45일에 PET 영상화를 획득하였다. 마우스 (EAE 및 WT)를 PET 영상화 시스템 (마이크로PET(MicroPET)® P4, 지멘스 프리클리니칼 솔루션즈(Siemens Preclinical Solutions), 테네시주 녹스빌)의 갠트리 내부의 동물 홀더에 고정시켜 유지하였다. 스캐닝 영역은 대략 코로부터 다시 동물의 꼬리를 향해 7.6 cm 마이크로PET 시스템 축방향 영상 영역 (FOV) 내로 피팅되었다. 방출 PET 영상의 감쇠 보정을 위해 57Co 공급원을 사용하는 10-분 투과 스캔을 상기 기재된 FOV에 대해 수행한 후, PET 연구에서 90-분 동적 방출 스캔을 수행하였다. 대략 232 μCi의 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 각각의 동물에 대해 꼬리 정맥 카테터를 통해 주사하였다. 기준선 영상화 연구 직후에 EAE 마우스에게 5 mg/kg 또는 0.5 mg/kg 경구 용량을 제공함으로써 EAE 동물에서 차단 연구를 완료하였다. 추가의 5 mg/kg 또는 0.5 mg/kg 경구 용량을 기준선 연구 24시간 후에 동일한 EAE 마우스에게 제공하였다. 약물-적용(on-drug) PET 영상을 동일한 영상 획득 절차에 따라 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 제2 투여 후 원래 스캔 28시간 후에 획득하였다. PET 영상을 감쇠 보정 및 방사성동위원소 붕괴 보정을 갖는 최대 사후 확률 (MAP) 알고리즘으로 재구성하였다. 각각의 마우스에 대한 분석을 야생형 및 EAE 마우스 뇌 둘 다의 각각의 뇌 절편 내에 수동으로 도시한 관심 영역 (ROI)으로 수행하였다. 단일 ROI를 WT 마우스의 뇌 내에 도시하고, 2개의 ROI를 각각의 EAE 마우스에 대해 뇌에 도시하였다 (의심되는 EAE 병변 영역 및 배경 뇌 영역). 이들 ROI에 기초하여 표준 흡수 값을 계산하고, 시간-활성 곡선 (TAC)을 생성하여 영상화 시점의 과정에 걸쳐 추적자 흡수를 결정하였다. 이러한 방법론을 사용하여, EAE 유도 후 제40일-제45일에 EAE 마우스에서 시험/재시험 PET 연구를 수행하였다. 2마리의 EAE 동물은 기준선 PET 영상 및 추적 기준선 영상화 연구 (PET 리간드 주사 단독)를 받았다. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드에 대한 획득 데이터를 표 1에 요약하였다:
표 1: 설치류에서의 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 PET 영상화에 대한 획득 데이터
이들 연구에 대한 결과를 도면 (4-6)에 나타낸다. 도 4에 나타낸 바와 같이, 이들 결과는 얻어진 PET 영상화 스캔 둘 다에서 EAE 병변 영역 내에서 유사한 PET 리간드 흡수를 입증한다. 제1 기준선 스캔에서 EAE 병변 내에서 0.073 SUV가 측정되었고, 동일한 병변 영역은 추적 기준선 스캔에서 0.064 SUV인 것으로 측정되었다. 유사한 결과가 또 다른 EAE 동물에서 나타났고, 0.126 SUV가 기준선에서 EAE 병변 내에서 측정되었고, 0.11 SUV가 추적 기준선 스캔에서 측정되었다. 이들 결과는 이 PET 리간드에 대한 스캔 사이의 13% 가변성을 보여주며, 이는 PET 리간드 영상화 스캔에서 보여지는 전형적인 변동 내에 있다.
도 4: 2마리의 EAE 유도 마우스에서 마우스 뇌의 EAE 병변 영역 내의 리간드의 체류를 나타내는 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 PET 신호의 표준 흡수 값 (SUV). 청색 막대는 리간드 투여 50분 후 마우스 뇌의 병변 영역 내의 SUV 값을 나타낸다. 적색 막대는 동일한 동물 내에서 리간드 투여 50분 후 마우스 뇌의 병변 영역 내의 추적 SUV 값을 나타낸다. 이들 추적 영상은 PET 리간드의 제2 투여 24시간 후에 획득하였다. 각각의 막대 세트는 개별 마우스로부터의 데이터를 나타낸다.
도 5는 WT 및 EAE 마우스에서 PET 리간드의 뇌 축적의 대표적인 PET 영상을 보여준다. WT 마우스에서, 비-질환 상태의 BTK의 매우 낮은 뇌 발현이 존재한다. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TAC는 급속한 뇌 침투에 이어서 약물이 제거됨에 따라 빠른 워시아웃을 나타냈다. 도 5는 또한 방사성리간드 투여 후 20-50분 사이에 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 배경 수준만이 뇌 내에 남아있는 것을 강조한다. 비-이환 마우스와 대조적으로, EAE 마우스에서의 PET 영상화 연구는 약물이 뇌에서 워시아웃된 후, 이러한 EAE 동물 모델에서 염증성 병변이 전형적으로 관찰되는 연수의 측면에 상응하는 영역에서 리간드의 국소 체류가 명백하였다는 것을 나타냈다. 도 5는 또한 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 EAE 마우스 뇌 내의 병변 영역 내의 국소 체류가 0.03의 SUV를 갖는 뇌 외부 영역과 비교하여 0.141의 SUV를 갖는 것으로 측정되어, 4.7:1의 콘트라스트 비를 생성하였다는 것을 입증하였다. 이러한 결과는 EAE 마우스의 뇌 내의 이러한 병변 영역이 PET 영상화를 사용하여 가시화될 수 있다는 것을 시사한다. 마우스 뇌의 EAE 병변에서 BTK 억제제 약물 표적 결속 및 BTK PET 신호의 용량-의존성 변위를 평가하기 위해, EAE 유도된 동물은 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 사용한 기준선 (PET 리간드 단독) 스캔을 받았다. 다음으로, 제2 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 투여 및 연속 PET 스캔을 2회 용량의 BTK 억제제 (5 mg/kg 또는 0.5 mg/kg, 각각의 용량 군에 대해 n=3)를 사용한 경구 투여 후 동일한 동물에서 수득하였다. 경구 투여는 제2 추적자 주사 28시간 전에 및 다시 4시간 전에 이루어졌다. 도 6은 표적 결속에 대한 이들 2개의 개별 용량 패널의 결과를 보여준다. 제1 투여 패널에서, 동물을 기준선에서 스캐닝하였고, 이들 마우스의 병변 영역 내에서 0.14의 평균 SUV 및 그 영역 외부에서 0.039의 SUV를 나타냈다. 5 mg/kg의 BTK 억제제의 2회 경구 투여 후, 병변 영역 내의 평균 SUV는 0.05로 감소한 반면, 의심되는 영역 외부의 강도는 크게 변하지 않고 유지되었다. 이 용량 패널의 평균 퍼센트 변위는 의심되는 병변에서 89%였다. 0.5 mg/kg 용량 패널에서 유사한 연구가 완료되었고, 이는 EAE 마우스의 병변 면적 내에서 0.09의 SUV를 초래하였다. 0.5 mg/kg 투여 수준에서 차단 후, 평균 퍼센트 변위는 의심되는 병변에서 39%였다. 이들 결과는 BTK 억제제의 용량 의존성 표적 결속이 EAE 유도된 마우스의 뇌 병변 내에서 이러한 11C-표지된 BTK PET 리간드로 측정될 수 있다는 것을 시사한다.
도 6: EAE 유도된 마우스 뇌에서의 PET 영상의 정량화로부터의 대표적인 막대 그래프. 2개의 ROI, 즉, 병변 면적 및 병변 외부의 뇌의 면적을 본 연구 내에서 규정하였으며, 이는 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드의 뇌 축적을 나타낸다 (PET 리간드 투여 50분 후 SUV). 적색 막대는 뇌 내의 병변 면적을 나타낸다. 청색 막대는 투여 패널 (5 또는 0.5 mg/kg BTK 억제제) 동안의 병변 면적을 나타낸다. 녹색 막대는 기준선에서 병변 영역 외부의 마우스 뇌 내의 대표적인 ROI를 나타낸다. 황색 막대는 BTK 억제제의 투여 동안 병변 영역 외부의 마우스 뇌 내의 대표적인 ROI를 나타낸다.
실시예 5: BTK 억제제의 뇌 침투도를 결정하기 위한 레서스 원숭이에서의 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드에 의한 생체내 PET 영상화.
비-인간 영장류를 PET 영상화 시스템 (마이크로PET® P4, 지멘스 프리클리니칼 솔루션즈, 테네시주 녹스빌)의 갠트리 내부의 연장된 영상화 베드에 고정시켜 유지하였다. 스캐닝 영역은 대략 두개골의 상부로부터 하부 목 영역을 통해 연장되어 7.6 cm 마이크로PET 시스템 축방향 FOV에 피팅된 단일 베드 위치였다. 후속 방출 영상의 감쇠 보정을 위해 57Co 포인트 공급원을 사용하여 10-분 투과 스캔을 획득하였다. 대략 0.96 mCi의 [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드를 IV 주사하고, 60-분 동적 PET 영상을 획득하였다. PET 영상을 감쇠 보정과 함께 필터링된 역투영 (FBP) 또는 MAP 알고리즘으로 재구성하였다. 아미드(AMIDE) 소프트웨어 패키지를 사용하여, 전체 뇌를 포괄하는 ROI를 PET 영상에 수동으로 도시하였다. 체중 (kg) 및 주사 용량 (mCi)으로 정규화된 평균 표준 흡수 값 (SUV)을 계산하고, 시간의 함수로서 플롯팅하여 TAC를 수득하였다. 건강한 레서스 원숭이에서의 이 기준선 영상화 연구 (PET 리간드 단독)는 비-인간 영장류 뇌 내의 뇌 침투도를 확인하였다. 확산 흡수는 도 7에 도시된 바와 같이 상기 원숭이의 뇌 전체에 걸쳐 관찰되었다. PET 리간드의 주사 후 0-60분으로부터의 합산된 영상은 NHP 내에서 이를 입증한다. 건강한 레서스 원숭이에서, WT 마우스에서와 같이 비-질환 상태의 BTK의 매우 낮은 뇌 발현이 존재한다. [11C]-(R)-4-(2-아크릴로일-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-5-일)-5-플루오로-2,3-디메틸-1H-인돌-7-카르복스아미드 TAC는 급속한 뇌 침투에 이어서 리간드가 제거됨에 따라 워시아웃을 나타냈다.
Claims (15)
- 제1항에 따른 방사성표지된 화학식 (Ib)의 화합물; 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 5 내지 25 밀리퀴리의 화학식 (Ib)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
- 제3항에 있어서, 상기 제약상 허용되는 담체가 염수 용액인 제약 조성물.
- 제5항에 있어서, 에탄올을 추가로 포함하는 제약 조성물.
- 하기 단계를 포함하는, 포유동물 조직의 공지된 BTK 발현의 생체내 영상화 방법:
(a) 포유동물 종에게 제1항에 따른 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계; 및
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET) 스캐닝에 의해 방사성표지된 화합물의 생체내 분포를 영상화하는 단계. - 포유동물 종에서 다발성 경화증의 존재를 진단하는 방법으로서,
(a) 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 다발성 경화증 질환의 존재와 연관된 BTK에 결합하는 제1항에 따른 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계; 및
(b) 포유동물 종의 적어도 일부의 방사성-영상을 수득하여 방사성표지된 화합물의 존재 또는 부재를 검출하는 단계
를 포함하며;
여기서 배경을 초과하는 방사성표지된 화합물의 존재 및 위치는 질환의 존재 또는 부재를 나타내는 것인
방법. - 포유동물 종의 뇌에서 다발성 경화증 병변의 존재를 진단하는 방법으로서,
(a) 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 다발성 경화증 병변과 연관된 BTK에 결합하는 제1항에 따른 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계; 및
(b) 포유동물 종의 뇌의 적어도 일부의 방사성-영상을 수득하여 방사성표지된 화합물의 존재 또는 부재를 검출하는 단계
를 포함하며;
여기서 배경을 초과하는 방사성표지된 화합물의 존재 및 위치는 다발성 경화증 병변의 존재 또는 부재를 나타내는 것인
방법. - 하기 단계를 포함하는, 비-방사성표지된 화합물을 스크리닝하여 포유동물 조직에서 BTK의 결합 부위를 점유하는 그의 친화도를 결정하는 방법:
(a) 포유동물 종에게 제1항에 따른 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계;
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 생체내 조직의 공지된 BTK 발현을 영상화하여 방사성표지된 화합물의 기준선 흡수를 결정하는 단계;
(c) 포유동물 종에게 비-방사성표지된 화합물을 투여하는 단계;
(d) 포유동물 종에게 방사성표지된 화합물의 제2 용량을 투여하는 단계;
(e) BTK를 발현하는 조직에서 방사성표지된 화합물의 생체내 분포를 영상화하는 단계;
(f) BTK를 발현하는 조직 내 기준선에서의 PET 스캔 데이터로부터의 신호를 BTK 수용체를 발현하는 조직 내 비-방사성표지된 화합물의 투여 후 회수된 PET 스캔 데이터와 비교하는 단계. - 하기 단계를 포함하는, BTK 억제제로 치료받고 있는 포유동물 환자의 치료를 모니터링하는 방법:
(a) 환자에게 제1항에 따른 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계;
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET)에 의해 BTK를 발현하는 환자에서 조직의 영상을 수득하는 단계; 및
(c) 방사성표지된 화합물이 BTK의 결합 부위를 점유하는 정도를 검출하는 단계. - 하기 단계를 포함하는 조직 영상화 방법:
(a) BTK를 함유하는 조직을 제1항에 따른 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물과 접촉시키는 단계; 및
(b) 양전자 방출 단층촬영 (PET) 영상화를 사용하여 방사성표지된 화합물을 검출하는 단계. - 포유동물 종에서 다발성 경화증의 존재를 진단하는 방법으로서,
(a) 이를 필요로 하는 포유동물 종에게 다발성 경화증 질환의 존재와 연관된 BTK에 결합하는 제1항에 따른 화학식 (Ib)의 방사성표지된 화합물을 투여하는 단계; 및
(b) 포유동물 종의 적어도 일부의 방사성-영상을 수득하여 방사성표지된 화합물의 존재 또는 부재를 검출하는 단계
를 포함하며;
여기서 배경을 초과하는 방사성표지된 화합물의 존재 및 위치는 질환의 존재 또는 부재를 나타내는 것인
방법.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US202163238255P | 2021-08-30 | 2021-08-30 | |
US63/238,255 | 2021-08-30 | ||
PCT/US2022/075556 WO2023034732A1 (en) | 2021-08-30 | 2022-08-29 | Compound useful for pet-imaging of bruton's tyrosine kinase |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20240054325A true KR20240054325A (ko) | 2024-04-25 |
Family
ID=83447984
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020247010283A KR20240054325A (ko) | 2021-08-30 | 2022-08-29 | 브루톤 티로신 키나제의 pet-영상화에 유용한 화합물 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
KR (1) | KR20240054325A (ko) |
CN (1) | CN117915960A (ko) |
WO (1) | WO2023034732A1 (ko) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY188048A (en) | 2014-10-24 | 2021-11-12 | Bristol Myers Squibb Co | Indole carboxamide compounds useful as kinase inhibitors |
EP4157446A1 (en) * | 2020-06-02 | 2023-04-05 | GB002, Inc. | Kinase inhibitors |
-
2022
- 2022-08-29 CN CN202280058537.6A patent/CN117915960A/zh active Pending
- 2022-08-29 WO PCT/US2022/075556 patent/WO2023034732A1/en active Application Filing
- 2022-08-29 KR KR1020247010283A patent/KR20240054325A/ko unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN117915960A (zh) | 2024-04-19 |
WO2023034732A1 (en) | 2023-03-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
James et al. | Synthesis and in vivo evaluation of a novel peripheral benzodiazepine receptor PET radioligand | |
Yao et al. | Infection imaging with 18F-FDS and first-in-human evaluation | |
WO2009108376A2 (en) | Contrast agents for applications including perfusion imaging | |
US20220387635A1 (en) | Pet imaging of cancerous cells using 18f-fluoroacetate | |
Liu et al. | Biodistribution, pharmacokinetics and PET imaging of [18F] FMISO,[18F] FDG and [18F] FAc in a sarcoma-and inflammation-bearing mouse model | |
US10842891B2 (en) | Imaging histone deacetylases with a radiotracer using positron emission tomography | |
US20220202963A1 (en) | Radiolabeled compounds | |
EP1119356B1 (en) | Radiolabeled neurokinin-1 receptor antagonists | |
AU2017298262A1 (en) | Radioligands for imaging the IDO1 enzyme | |
Adriana | A novel 18 F-labelled high affinity agent for PET imaging of the translocator protein | |
US10172966B2 (en) | Image guided boronated glucose neutron capture therapy | |
KR20240054325A (ko) | 브루톤 티로신 키나제의 pet-영상화에 유용한 화합물 | |
KR101829913B1 (ko) | 방사성 금속 표지 벤조사이아졸 유도체 및 그 유도체를 포함하는 방사성 의약품 | |
US11504439B2 (en) | Radioactive compound for diagnosis of malignant melanoma and use thereof | |
US20070092442A1 (en) | F-18-fluorinated phosphonium cation imaging agents and methods of synthesis | |
EP1545525B1 (en) | Radiolabeled neurokinin-1 receptor antagonists | |
CN110382513B (zh) | 用于衰老的PET成像的放射性标记的β-半乳糖苷酶底物 | |
WO2020205544A1 (en) | Use of ketone bodies medical imaging and diagnostics | |
US20200123104A1 (en) | Pharmaceutical agent that binds the p2x7 receptor | |
JP2023160737A (ja) | 標識化合物、及びその利用 | |
JP2021116238A (ja) | 新規化合物、およびその利用 | |
KR20210128125A (ko) | 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 포함하는 퇴행성 뇌질환에 의한 치매의 병변 경계부 검출용 조영제 조성물 | |
KR20210128124A (ko) | 퀴놀린 유도체를 유효성분으로 포함하는 성상교세포증 관련 질환의 병변 경계부 검출용 조영제 조성물 | |
JP5128293B2 (ja) | 橋頭標識化合物およびその使用方法 | |
Bauwens et al. | Radioiodinated Phenylalkyl Malonic Acid Derivatives as pH-S nsitive SPECT |