KR20020093975A - Ｎｐ ｙ5 수용체에 의해 매개되는 장애 치료용 아미노치환 디벤조티오펜 유도체 - Google Patents

Ｎｐ ｙ5 수용체에 의해 매개되는 장애 치료용 아미노치환 디벤조티오펜 유도체 Download PDF

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KR20020093975A
KR20020093975A KR1020027014772A KR20027014772A KR20020093975A KR 20020093975 A KR20020093975 A KR 20020093975A KR 1020027014772 A KR1020027014772 A KR 1020027014772A KR 20027014772 A KR20027014772 A KR 20027014772A KR 20020093975 A KR20020093975 A KR 20020093975A
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 그것의 제조 방법 및 사람과 같은 온혈 동물에게서 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료에서의 그것의 용도에 관한 것이다.
화학식 I
상기 식에서,
X는 하기 화학식 A 또는 B의 기이고:
화학식 A
화학식 B
R1, R2, R3, R4, n, x, y 및 z는 명세서에 정의되어 있다.

Description

ＮＰ Ｙ5 수용체에 의해 매개되는 장애 치료용 아미노 치환 디벤조티오펜 유도체{AMINO SUBSTITUTED DIBENZOTHIOPHENE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DISORDERS MEDIATED BY THE NP Y5 RECEPTOR}
NPY는 포유류계에 널리 분포되어 있는 조절 펩티드의 췌장 폴리펩티드 부류의 일원인 36 아미노산 폴리펩티드이다. NPY는 중추신경계 및 말초신경계에 가장 많은 신경 펩티드이며, 감정, 불안, 24 시간 주기 리듬, 생식, 뇌하수체-부신피질 축 기능, 기억 보존, 발작, 열 조절, 그리고 심혈관 및 위장관 기능에 대해 강력하고 복합적인 효과를 가진 것으로 나타났다. NPY는 G-단백질에 의해 아데닐레이트 시클라제를 활성화시키는 6 개 이상의 수용체 아류형, Y1-Y6의 불균질한 개체군과 상호 작용한다. NPY의 개관에 대해서는 문헌[CRC Critical Reviews in Newrobiology. (1988)4, 97-135;Regulatory Peptides(1996)62, 1-11]을 참조할 수 있다.
NPY의 가장 현저한 작용 중 한 가지는 다양한 척추 동물 종에게서 식욕을 유도하는 것이다. NPY를 배부른 래트의 시상하부에 직접 주사하면, 4 시간에 걸쳐서 10 배까지의 음식물 섭취를 증가시킬 수 있으며, NPY는 동물이 비만해질 때까지 먹게 만들 수 있는 유일하게 알려진 펩티드이다. NPY에 대한 최근의 연구는 식욕의 조절에 원인이 되는 NPY 수용체의 확인에 초점을 두었다. NPY-5 수용체는 제안된 식욕 수용체와 가장 밀접하게 합치하는 수용체로서 확인되었다. 이 수용체의 기능적 역할은 수용체 차단 연구에 의해 다루어졌다. NPY-5 수용체 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드의 뇌실내 주사는 래트에게서 음식물 결핍 중에 시상하부 NPY 수치 증가를 방지하고, 빠르게 유도된 읍식물 섭취를 억제하였다[Schaffhauser 등, (1997)Diabetes 46, 1792-1798]. 따라서, NPY-5 수용체는 비만과 같은 식욕 장애의 조절에서 잠재적인 약리학적 표적이다. NPY와 식욕 간의 관계에 관한 개관에 대해서는 문헌[Zimanyi 등 (1998)Current Pharm Des 4, 349-66; Heinrichs 등 (1998)Vitamin and Hormones 54, 51-66]을 참조할 수 있다.
비만은 풍요로운 사회에서 크고 더욱 더 확대되고 있는 문제이며, 유행병 규모에 도달하고 있다. 미국 의약국에 따르면, 미국인의 59%가 임상적으로 비만이거나, 또는 그들의 이상적인 체중보다 20% 이상 더 나간다. 비만은 다수의 다른 상태, 예컨대 비인슐린 의존성 당뇨병, 고혈압, 이상지혈증 및 관상 심장병에 대한 감수성과 관련되어 있다. 이러한 상태는 수명 기대치를 감소시키고, 삶의 질을 저하시킨다. 비만의 종합적인 재정적 부담을 수치화하기는 어렵지만, 미국에서 총 건강 보건 비용의 6 내지 8%로 간주될 수 있는 것으로 평가되고 있다.
그러므로, 비만, 식욕 부진 및 대식증과 같은 식욕 장애의 치료에 효능을 가진 약학 제제의 필요성이 있다. NPY-5 수용체에서 길항 작용을 통하여 NPY 활성을 조절하면, 이러한 상태에서 약리학적 간섭에 대한 한 잠재적인 표적이 제공된다.
본 발명은 신경펩티드 Y(NPY)와 신경펩티드 Y5(NPY-5) 수용체 아류형 간의 상호 작용을 길항 작용하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 NPY-5 수용체 길항제 또는 작동제, 그것의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법 및 NPY-5 수용체 길항제 또는 작동제의 신규한 약학적 조성물에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 제공한다.
상기 식에서,
X는 하기 화학식 A 또는 B의 기이고:
R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 여기서 R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(카르보시클릴)카르바모일, N,N-(카르보시클릴)2카르바모일, N-(헤테로시클릴)카르바모일, N,N-(헤테로시클릴)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 (니트로 연결 복소환)카르보닐이고;
R5및 R6는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클로릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노, C1-6알킬술포닐아미노, (C1-6알킬)술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R5및 R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 독립적으로 임의로 R10으로 치환될 수 있으며;
R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-4알킬)2술파모일아미노, (C1-4알킬)술포닐아미노, (C1-4알킬)술포닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노,헤테로시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴카르보닐아미노 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있으며;
R8및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 술파모일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴술포닐 중에서 선택되고; 여기서, R8및 R10은 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있고;
R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
z는 0 내지 3이고; 여기서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0 내지 2이고;
단, X가 화학식 A의 기인 경우
1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
2) x와 y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-포름아미도, 2-아세트아미도, 3-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 3-[2-(푸르-2-일카르보닐메틸)아세트아미도], 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도) 또는 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온아미도)가 아니며;
3) x 및 y가 0이고, n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도, 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
4) x 및 y가 0이고, n이 O이면, R3-A-C(O)-NH-는 2-벤즈아미도, 2-아세트아미도, 2-벤질옥시카르보닐아미노, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(트리플루오로아세트아미도), 3-벤질옥시카르보닐아미노 또는 4-t-부틸옥시카르보닐아미노가 아니며;
5) (R1)x가 7-플루오로이고, y가 0이며, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도가 아니고;
6) x가 0이며, (R2)y가 1-시아노이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니며;
7) x가 0이고, (R2)y가 3-브로모이며, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니고;
8) x가 0이며, (R2)y가 1-브로모이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니며;
9) x가 0이고, (R2)y가 1-클로로 또는 4-클로로이며, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH-는 2-아세트아미도가 아니다.
본 발명의 명세서에서 사용된 디벤조티오펜 고리에 대한 번호 매김 시스템은 다음과 같다:
불확실함을 피하기 위하여, 임의의 C1-6알킬이 임의로 치환되는 경우, 이 또한, C1-6알킬기를 함유하는 다른 기, 예를 들면 C1-6알콕시기, C1-6알칸오일기, C1-6알칸오일옥시기, C1-6알칸오일아미노기, C1-6알콕시카르보닐기, N-(C1-6알킬)아미노기, N,N-디-(C1-6알킬)아미노기, C1-6알콕시카르보닐아미노기, N-(C1-6알킬)카르바모일기, N,N-디-(C1-6알킬)카르바모일기 또는 C1-6알킬S(O)a기(식 중, a는 0 내지 2이다)에 대한 임의의 치환 가능성을 포함한다. 유사하게, 임의의 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴이 임의로 치환될 수 있는 경우, 이 또한 헤테로시클릴기 또는 카르보시클릴기를 함유하는 다른 기, 예를 들면 헤테로시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴카르보닐에 대한 임의의 치환 가능성을 포함한다.
본 명세서에서, 용어 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하지만, "프로필"과 같은 개별 알킬기에 따라 직쇄형에 대해서만 특정된다. 예를 들면, "C1-10알킬", "C1-6알킬" 및 "C1-4알킬"은 프로필, 이소프로필 및 t-부틸을 포함한다. 그러나, '프로필'과 같은 개별 알킬기는 직쇄형에 대해서만 특정되며, '이소프로필'과 같은 개별 분지쇄 알킬기는 분지쇄형에 대해서만 특정된다. 유사한 통상법을 다른 라디칼에 적용하는데, 예를 들면 "페닐C1-6알킬"은 페닐C1-4알킬, 벤질, 1-페닐에틸 및 2-페닐에틸을 포함한다. 용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다.
임의의 치환기가 "1 종 이상"의 기 중에서 선택되는 경우, 이 정의는 특정기 중 하나로부터 선택되는 모든 치환기 또는 특정 기 중 둘 이상으로부터 선택되는 치환기를 포함하는 것으로 이해해야 한다.
"헤테로시클릴"은 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 3 내지 12 개의 원자를 포함하며, 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기가 임의로 -C(O)-로 치환될 수 있거나, 또는 고리 황 원자가 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있는, 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이다. 바람직하게는, "헤테로시클릴"은 1 개 이상의 원자가 질소, 황 또는 산소 중에서 선택되는 5 또는 6 개의 원자를 포함하며, 달리 설명하지 않는 한, 탄소 또는 질소 연결될 수 있고, 여기서 -CH2- 기가 임의로 -C(O)-로 치환되거나 또는 고리 황 원자가 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이다. 용어 "헤테로시클릴"의 예와 적절한 기는 티아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-피롤리돈, 2-옥사졸리딘온, 4-티아졸리돈, 모르폴리노, 테트라히드로피란일, 피페리딜, 피페라진일, 티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 호모피페라진일, 티에닐, 이소옥사졸일, 이미다졸일, 피롤일, 티아디아졸일, 이소티아졸일, 트리아졸일, 피란일, 인돌일, 피리미딜, 피라진일, 피리다진일, 피리딜, 4-피리돈, 퀴놀일, 1,3-벤조디옥솔일 및 1-이소퀴놀론이다. 용어 "헤테로시클릴"은 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-피롤리돈, 2-옥사졸린온, 모르폴리노, 테트라히드로피란일, 피페리딜, 피페라진일, 1,1-디옥시티오모르폴리노, 이미다졸일, 트리아졸일 및 피리딜이 바람직하다. 용어 "헤테로시클릴'은 테트라히드로피란일, 모르폴리노, 2-옥소피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌, 데카히드로퀴놀린-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜, 피페라진일, 피리딜, 1,2,4-트리아졸일, 티에닐, 2-옥소옥사졸리딘일, 이미다졸일, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 벤즈이미다졸일, 피라졸일, 숙신이미도, 2,4-디옥소티아졸일딘일, 푸릴, 피리다진일, 1,4-디히드로옥사진-2-온, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸일, 티에노[2,3-d]피리미딘일 또는 피리미딘일이 보다 바람직하다.
"질소 연결 복소환 고리"는 1 개 이상의 원자가 질소인 3 내지 12 개의 원자를 함유하며, 질소 원자에 의해 연결되며, 여기서 -CH2- 기가 임의로 -C(O)-로 치환될 수 있거나 또는 고리 황 원자가 임의로 산화되어 S-산화물을 형성할 수 있는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 고리이다. "질소 연결 복소환 고리"의 예와 적절한 기는 모르폴리노, 피롤리딘-1-일, 이미다졸-1-일, 1,1-디옥소티오모르폴리노 및 2-옥소피릴리딘-1-일이다.
"카르보시클릴"은 3 내지 12 개의 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화, 단환 또는 이환 탄소 고리이다. "카르보시클릴"은 5 또는 6 개의 원자를 함유하는 단환 고리이거나 또는 9 또는 10 개의 원자를 함유하는 이환 고리인 것이 바람직하다. "카르보시클릴"에 대한 적절한 기로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 나프틸, 테트랄린일 또는 인단일이 있다. "카르보시클릴"은 시클로프로필 또는 페닐이 바람직하다. "카르보시클릴"은 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2.2.1]헵틸 또는 페닐이 보다 바람직하다.
"C1-6알킨오일옥시" 및 "C1-4알칸오일옥시"의 예는 아세톡시이다. "C1-6알콕시카르보닐" 및 "C1-4알콕시카르보닐"의 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n- 및 t-부톡시카르보닐이 있다. "C1-6알콕시카르보닐아미노" 및 "C1-4알콕시카르보닐아미노"의 예로는 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, n- 및 t-부톡시카르보닐아미노가 있다. "C1-6알콕시" 및 "C1-4알콕시"의 예로는 메톡시, 에톡시 및 프로폭시가 있다. "C1-6알칸오일아미노" 및 "C1-4알칸오일아미노"의 예로는 포름아미도, 아세트아미도 및 프로피온일아미노가 있다. "C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다)" 및 "C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다)"의 예로는 메틸티오, 에틸티오, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 메실 및 에틸술포닐이 있다. "C1-4알킬술포닐"의 예로는 메실 및 에틸술포닐이 있다. "C1-6알칸오일" 및 "C1-4알칸오일"의 예로는 프로피온일 및 아세틸이 있다. "N-(C1-6알킬)아미노" 및 "N-(C1-4알킬)아미노"의 예로는 메틸아미노 및 에틸아미노이다. "N,N-(C1-6알킬)2아미노" 및 "N,N-(C1-4알킬)2아미노"의 예로는 디-N-메틸아미노, 디-(N-에틸)아미노 및 N-에틸-N-메틸아미노가 있다. "C2-10알켄일" 및 "C2-4알켄일"의 예로는 비닐, 알릴 및 1-프로펜일이 있다. "C2-10알킨일" 및 "C2-4알킨일"의 예로는 에틴일, 1-프로핀일 및 2-프로핀일이 있다. "C2-6알켄일옥시카르보닐" 및 "C2-4알켄일옥시카르보닐"의 예로는 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐 및 1-프로펜일옥시카르보닐이 있다. "N-(C1-6알킬)술파모일" 및 "N-(C1-4알킬)술파모일의 예로는 N-(메틸)술파모일 및 N-(에틸)술파모일이 있다. "N-(C1-6알킬)2술파모일" 및 "N-(C1-4알킬)2술파모일"의 예로는 N,N-(디메틸)술파모일 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일이 있다. "N-(C1-6알킬)카르바모일" 및 "N-(C1-4알킬)카르바모일"의 예로는 메틸아미노카르보닐 및 에틸아미노카르보닐이 있다. N,N-(C1-6알킬)2카르바모일" 및 N,N-(C1-4알킬)2카르바모일"의 예로는 디메틸아미노카르보닐 및 메틸에틸아미노카르보닐이 있다. "헤테로시클릴옥시"의 예로는 피리딜옥시 및 티아졸일옥시가 있다. "헤테로시클릴카르보닐"의 예로는 피리미딜카르보닐 및 모르폴리노카르보닐이 있다. "헤테로시클릴옥시카르보닐"의 예로는 피롤리딘일옥시카르보닐 및 피란일옥시카르보닐이 있다. "카르보시클릴옥시"의 예로는 페녹시 및 시클로프로필옥시가 있다. "카르보시클릴카르보닐"의 예로는 벤조일 및 시클로헥실카르보닐이 있다. "카르보시클릴옥시카르보닐"의 예로는 페녹시카르보닐 및 인단일옥시카르보닐이 있다. "N-(카르보시클릴)카르바모일"의 예로는 N-페닐카르바모일 및 N-시클로프로필카르바모일이 있다. "N,N-(카르보시클릴)2카르바모일"의 예로는 N,N-디페닐카르바모일 및 N-시클로헥실-N-시클로프로필카르바모일이 있다. "N-(헤테로시클릴)카르바모일"의 예로는N-피리딜카르바모일 및 N-푸릴카르바모일이 있다. "N,N-(헤테로시클릴)2카르바모일"의 예로는 N,N-디피리딜카르바모일 및 N-피리미딘일-N-피란일카르바모일이 있다. "C1-6알킬술포닐아미노" 및 "C1-4알킬술포닐아미노"의 예로는 메실아미노 및 이소프로필술포닐아미노가 있다. "(C1-6알킬)술포닐-N-(C1-6알킬)아미노" 및 (C1-4알킬)술포닐-N-(C1-4알킬)아미노"의 예로는 메실-N-메틸아미노 및 에틸술포닐-N-이소프로필아미노가 있다. "(질소 연결 복소환 고리)카르보닐"의 예로는 모르폴리노카르보닐 및 피페라진-1-일카르보닐이 있다. "헤테로시클릴아미노"의 예로는 피리딜아미노 및 푸릴아미노가 있다. "헤테로시클릴-N-(C1-6알킬)아미노" 및 "헤테로시클릴-N-(C1-4알킬)아미노"의 예로는 피리미딘일-N-메틸아미노 및 티에닐-N-이소프로필아미노가 있다. "헤테로시클릴술포닐"의 예로는 피리딜술포닐 및 모르폴리노술포닐이 있다. "헤테로시클릴카르보닐아미노"의 예로는 모르폴리노카르보닐아미노 및 티에틸카르보닐아미노가 있다. "카르보시클릴아미노"의 예로는 시클로프로필아미노 및 아닐리노가 있다. "카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노"의 예로는 시클로프로필-N-메틸아미노 및 N-메틸아아닐리노가 있다. "카르보시클릴술포닐"의 예로는 페닐술포닐 및 시클로헥실술포닐이 있다. "카르보시클릴카르보닐아미노"의 예로는 벤조일아미노 및 시클로페닐카르보닐아미노가 있다. "N-(C1-6알킬)술파모일아미노" 및 "N-(C1-4알킬)술파모일아미노"의 예로는 N-(메틸)술파모일아미노 및 N-(에틸)술파모일아미노가 있다. "N-(C1-6알킬)2술파모일아미노" 및 "N-(C1-4알킬)2술파모일아미노"의 예로는 N,N-(디메틸)술파모일아미노 및 N-(메틸)-N-(에틸)술파모일아미노가 있다.
화학식 I의 화합물의 적절한 약학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들면 충분히 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예컨대 무기산 또는 유기산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 트리플루오로아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가염이 있다. 또한, 충분히 산성인 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속염, 예를 들면 나트륨염 또는 칼륨염, 알칼리토 금속염, 예를 들면 칼슘염 또는 마그네슘염, 암모늄염 또는 생리학적으로 허용 가능한 양이온을 제공하는 유기염과의 염, 예를 들면 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염이 있다.
화학식 I의 화합물은 사람 또는 동물 체내에서 분해되어 화학식 I의 화합물을 제공하는 프로드러그 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그의 예로는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르가 있다.
프로드러그의 다양한 형태는 당업계에 공지되어 있다. 그러한 프로드러그 유도체의 예에 대해서는 다음을 참조할 수 있다.
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard 편집(Elsevier, 1985) 및 Method in Enzymology, Vol.42, p. 309-396, K. Widder 등 편집(Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard 편집, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard p. 113-191(1991);
c) H. Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8, 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard 등,Journal of Pharmaceutical Sciences,77, 285 (1988); 및
e) N. Kakeya 등,Chem Pharm Bull,32, 692 (1984).
카르복실기 또는 히드록실기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르는, 예를 들면 사람 또는 동물 체내에서 가수분해되어 모산 또는 알콜을 생성하는 약학적으로 허용 가능한 에스테르이다. 카르복시에 대한 적절한 약학적으로 허용 가능한 에스테르로는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예컨대 메톡시메틸, C1-6알칸오일옥시메틸 에스테르, 에컨대 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예컨대 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예컨대 1-메톡시카르보닐옥시에틸이 있으며, 본 발명의 화합물 중 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다.
히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해 가능한 에스테르로는 인산 에스테르(예컨대, 포스포아미드산 고리 에스테르)와 같은 무기 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르, 그리고 에스테르의 생체내 가수분해의 결과로서 분해되어 모체 히드록시기(들)를 제공하는 관련 화합물이 있다. α-아실옥시알킬 에스테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로필온일옥시메톡시가 있다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 선택으로는 알칸오일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 있다. 벤조일 상의 치환기의 예로는 메틸렌기에 의해 고리 질소 원자로부터 벤조일 고리의 3번 또는 4번 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 있다.
상기 정의된 화학식 I의 화합물 중 임의의 것이 1 개 이상의 비대칭 탄소 원자에 의해 광학적 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있는 한, 본 발명은 신경 펩티드 Y5 수용체에서 작동제 또는 길항제가 되는 성질을 가진 임의의 그러한 광학적 활성 또는 라세미 형태를 그 정의에 포함한다. 광학적 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예를 들면 광학적 활성 출발 물질로부터의 합성에 의해, 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행할 수 있다. 유사하게, 신경 펩티드 Y5 수용체에 대한 결합은 후술되는 표준 실험실 기술을 사용하여 평가할 수 있다.
또한, 본 발명은 신경 펩티드 Y5 수용체 작동제 또는 길항제 활성을 가진 화학식 I의 화합물의 임의의, 그리고 모든 호변이상체에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 용매화 형태, 예를 들면 수화 형태, 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 발명이 신경 펩티드 Y5 수용체와 상호 작용하는 성질을 가진 모든 그러한 용매화 형태를 포함한다는 것을 이해해야 할 것이다.
본 발명의 다른 양태에서, 하기 화학식 I'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공된다.
상기 식에서,
R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; 상기 C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일은 임의로 1 개 이상의 R4로 치환될 수 있으며;
R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 상기 C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일은 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있거나; 또는, R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R7으로 치환될 수 있고;
R4및 R5는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, 임의의 C1-6알킬, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 임의로 1 개 이상의 R6로 탄소 상에서 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 독립적으로 임의로 R7으로 치환될 수 있으며;
R6는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일,C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 임의의 C1-4알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R8로 치환될 수 있으며;
R7은 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤조일, 페닐술포닐 및 페닐 중에서 선택되고;
R8은 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메톡시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0 내지 2이고;
단, X가 화학식 A의 기인 경우
1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
2) x와 y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-포름아미도, 2-아세트아미도, 3-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 3-[2-(푸르-2-일카르보닐메틸)아세트아미도], 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도) 또는 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온아미도)가아니며;
3) x 및 y가 0이고, n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도, 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
4) x 및 y가 0이고, n이 O이면, R3-A-C(O)-NH-는 2-벤즈아미도, 2-아세트아미도, 2-벤질옥시카르보닐아미노, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(트리플루오로아세트아미도), 3-벤질옥시카르보닐아미노 또는 4-t-부틸옥시카르보닐아미노가 아니며;
5) (R1)x가 7-플루오로이고, y가 0이며, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도가 아니고;
6) x가 0이며, (R2)y가 1-시아노이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니며;
7) x가 0이고, (R2)y가 3-브로모이며, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니고;
8) x가 0이며, (R2)y가 1-브로모이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니며;
9) x가 0이고, (R2)y가 1-클로로 또는 4-클로로이며, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH-는 2-아세트아미도가 아니다.
R1, R2, R3, R4, X, A, x, y, z 및 n의 바람직한 값은 다음과 같다. 그러한 값은 상기 또는 하기에 정의된 정의, 청구 범위 또는 구체예 중 임의의 것과 적절하게 사용할 수 있다. 불확실함을 피하기 위하여, 이하에 사용되는 R1, R2, R3, R4, X, A, x, y, z 및 n은 화학식 I에 사용된 것들에 해당하는 것이다. 화학식 I', IA 및 IB의 화합물의 경우, R4및 z는 무관한 것이며, 이 섹션에서 사용된 R5는 R4에 해당하고, 이 섹션에서 사용된 R6는 R5에 해당하며, 이 섹션에서 사용된 R7은 R6에 해당하고, 이 섹션에서 사용된 R8은 R7에 해당하며, 이 섹션에서 사용된 R11은 R8에 해당한다.
본 발명의 한 가지 양태에서, x는 0 내지 3인 것이 바람직하고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, x는 0 내지 2인 것이 바람직하고, 여기서 R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에서, x는 0 내지 1인 것이 바람직하다.
x는 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, y는 0 내지 2인 것이 바람직하고, 여기서 R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, y는 0 내지 1인 것이 바람직하다.
y는 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, X는 화학식 A(상기 도시한 바와 같다)의 기인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, X는 화학식 B(상기 도시한 바와 같다)의 기인 것이 바람직하다.
X는 디벤조티오펜 고리의 2번 위치에 있는 것이 바람직하다.
R1은 할로 또는 C1-4알킬인 것이 바람직하다.
R1은 플루오로 또는 메틸인 것이 보다 바람직하다.
R2는 할로, 시아노 또는 C1-4알킬인 것이 바람직하다.
R2는 브로모, 시아노 또는 메틸인 것이 보다 바람직하다.
R2는 3-브로모, 1-시아노, 1-메틸 또는 3-메틸인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, A는 -NRa-인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, A는 -O-인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, A는 직접 결합인 것이 바람직하다.
A는 -NRa- 또는 직접 결합인 것이 바람직하다.
A가 -NRa-인 경우, Ra는 수소, 또는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환된 C1-10알킬인 것이 바람직하다.
A가 -NRa-인 경우, Ra는 수소 또는 미치환 C1-10알킬인 것이 보다 바람직하다.
A가 -NRa-인 경우, Ra는 수소 또는 미치환 C1-4알킬인 것이 특히 바람직하다.
A가 -NRa-인 경우, Ra는 메틸인 것이 보다 특히 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, A가 -NRa-인 경우, Ra는 수소인 것이 더욱 더 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, A가 -NRa-인 경우, Ra는 C1-4알킬인 것이 더욱 더 특히 바람직하다.
바람직하게는, A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서 Ra는 수소, C1-10알킬 또는 C2-10알켄일이고, Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
R3는 C1-10알킬 또는 C2-10알켄일이고, 여기서 R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있고;
R5및 R6는 독립적으로 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6알콕시, 헤테로시클릴,헤테로시클릴옥시, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노 및 C1-6알킬술포닐아미노 중에서 선택되며; 여기서, R5및 R6는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 카르보시클릴 및 카르보시클릴카르보닐아미노 중에서 선택되며; 여기서, R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있고;
R8은 C1-4알킬, C1-4알킬술포닐, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 중에서 선택되며; 여기서, R8은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있고;
R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 메틸, 메톡시, 알릴옥시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 알릴이고, 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 알릴은 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
R3는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실 또는 알릴이고, 여기서 R3는 임으로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2,2,1]헵틸, 페닐, 테트라히드로피란일, 모르폴리노, 2-옥소피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌, 데카히드로퀴놀린-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜 또는 피페라진일이며; 여기서, R3는 임으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
R5는 시아노, 메톡시, 피리딜 중에서 선택되고;
R6는 히드록시, 시아노, 아미노, 메톡시, 피리딜, 2-옥소피롤리딘일, 1,2,4-트리아졸일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 티에닐, 2-옥소옥사졸리딘일, 이미다졸일, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 벤즈이미다졸일, 피라졸일, 숙신이미도, 테트라히드로푸릴, 2,4-디옥소티아졸리딘일, 모르폴리노, 푸릴, 피리딜옥시, 피리다진일옥시, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 페녹시, N-메틸아닐리노, N,N-디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 메실, N,N-디메틸술파모일아미노 및 이소프로필술포닐아미노 중에서 선택되며; 여기서, R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R7은 플루오로, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 아세트아미도, N,N-디메틸아미노, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 1,4-디히드로옥사진-2-온, 피라졸일, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 피리딜, 2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸일, 모르폴리노카르보닐, 페닐 및 시클로헥실카르보닐아미노 중에서 선택되며; 여기서, 임의의 R7은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있고;
R9는 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 피리딜 및 페닐 중에서 선택되며;
R8은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 에틸술포닐, N,N-디메닐술파모일, 티에노[2,3-d]피리미딘일, 피리미딘일, 피리딜 및 페닐 중에서 선택되고; 여기서, 임의의 R8은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
R11은 히드록시, 시아노, 알릴옥시, 피롤리딘일, 푸릴 및 페닐 중에서 선택되고;
R12는 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, 메틸, 메톡시, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 및 페닐 중에서 선택된다.
바람직하게는, R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환된 C1-4알킬이거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있다.
보다 바람직하게는, R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환된 C1-4알킬이거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며; 여기서, 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있다.
특히, R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고; 여기서, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸은 임의로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 시클로프로필, 페닐, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일, 피페리드-1-일피페리드-4-일이며; 여기서, 상기 시클로프로필, 페닐, 모르폴리노, 피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일, 피페리드-1-일 또는 피페리드-4-일은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 피페라진-1-일 및 피페리드-4-일은 임의로 질소 상에서 R8로 치환될 수 있다.
보다 특히, R3는 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸이고; 여기서, 상기 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 t-부틸은 임의로 1 종 이상의 플루오로, 히드록시, 시아노, 아미노, 메톡시, 피리딜, 모르폴리노, 2-피롤리딘온일, 트리아졸일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리딘온일, 페녹시, 피리딜옥시, 이미다졸일, 1,1-디옥소티오모르폴리노, N,N-디메틸아미노, t-부틸옥시카르보닐아미노로 치환되거나; 또는 R3는 시클로프로필, 4-니트로페닐, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시메틸피페리드-1-일 또는 1-메틸피페리드-4-일이며;
특히 바람직한 R3는 메틸, 시아노메틸, 2-피롤리딘온-1-일메틸, 1,1-디옥소티오모르폴리노메틸, 피리드-3-일옥시메틸, 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일메틸, 2-옥사졸리딘온-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 1-페녹시에틸, 2-이미다졸-1-일에틸, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 2-1,2,4-트리아졸-1-일에틸, 2-메톡시에틸, 2-피리드-4-일에틸, 이소프로필, 1-피리드-4-일프로프-2-일, 2-아미노프로프-2-일, 2-히드록시-3,3,3-트리플루오로프로프-2-일, 1-모르폴리노프로프-2-일, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로프-2-일, t-부틸, 시클로프로필, 4-니트로페닐, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시메틸피페리드-1-일 또는 1-메틸피페리드-4-일이다.
보다 특히 바람직한 R3는 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일메틸, 1-페녹시에틸, 2-피리드-4-일에틸, 이소프로필, 1-피리드-4-일프로프-2-일, 1-모르폴리노프로프-2-일, t-부틸, 테트라히드로피란-4-일 또는 1-메틸피페리드-4-일이다.
바람직하게는, R3-A- 기는 메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸, 1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일메틸, 2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸, 피리드-3-일옥시메틸, 1,1-디옥소티오모르폴리노메틸, 시아노메틸, 2-옥소-1,2-디히드로피리드-1-일메틸, 2-옥소시클로펜틸메틸, 숙신이미도메틸, 3-벤질-2-옥소피롤리딘-1-일메틸, 3-히드록시피리다진-6-일옥시메틸, 2-피리드-4-일에틸, 2-메톡시에틸, 1-페녹시에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-이미다졸-1-일에틸, 숙신이미도에틸, 프로프-2-일, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로프-2-일, 1-모르폴리노프로프-2-일, 1-피리드-4-일프로프-2-일, 2-아미노프로프-2-일, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로프-2-일, 1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-일, 2-피리드-4-일프로필, t-부틸, 1,1,1-트리플루오로부트-3-일, 1-히드록시헥스-2-일, 시클로프로필, 3-히드록시비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 4-니트로페닐, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시메틸피페리딘-1-일, 1-메틸-2-옥소피롤리딘-4-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-(알릴옥시메틸)모르폴리노, 4-(1,4-디히드로옥사진-2-온-3-일)피페리딘-1-일, 4-(N,N-디메틸술파모일)피페라진-1-일, 4-히드록시에틸피페리딘-1-일, 4-(테트라히드로푸르-2-일메틸)피페라진-1-일, 4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일, 4-피리드-4-일피페리딘-1-일, 4-피리드-2-일피페라진-1-일, 3-(N,N-디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 1-메틸-2-옥소-5-페닐피롤리딘-4-일, 2-옥소-5,5-디메틸테트라히드로푸르-4-일, 테트라히드로푸르-4-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 1-벤질-2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-5-페닐테트라히드로푸릴, 2-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일, 4-(2-카르바모일에틸)피페라진-1-일, 3-옥소-4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(N,N-메틸아미노)-4-카르바모일피페리딘-1-일, 4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일, 4-에틸술포닐피페라진-1-일, 4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일, 3-메틸-3-페닐피페리딘-1-일, 2-벤질옥시카르보닐피페리딘-1-일, 4-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-1-일, 3-(피리드-4-일)피롤리딘-1-일, 3-(피리드-3-일)피롤리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-(2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일, 4-(2,3,5,6-테트라플루오로피리드-4-일)피페라진-1-일, 4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일, 3-시아노메틸피페리딘-1-일, 4-시클로헥실카르보닐아미노피페리딘-1-일, 4-아세트아미도피페리딘-1-일, 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일, 4-(펜트-3-일)피페라진-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일, 1-메틸피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 데카히드로퀴놀린-1-일, 3-에톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-1-일, 2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 4-아세틸피페리딘-1-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 4-(2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-일, 4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일, 4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일, 4-(2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일, 4-페닐피페리딘-1-일, 4-(3-푸르-2-일피라졸-5-일)피페리딘-1-일, 2-피리드-4-일에틸아미노, 3-이미다졸-1-일프로필아미노, 4-히드록시시클로헥실아미노, 2-(N,N-디메틸술파모일아미노)에틸아미노, 2-(이소프로필술포닐아미노)에틸아미노, 2-이미다졸-5-일에틸아미노, 2-메실에틸아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 1-메톡시카르보닐시클로프로필아미노, 1-벤질피롤리딘-3-일아미노, 3-(N-메틸아닐리노)프로필아미노, 2-(5-메틸-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일)에틸아미노, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노, N-(N-메틸-N-피리드-3-일메틸아미노프로필)아미노, 1-시클로헥실에틸아미노, N-메틸-N-(2-피리드-4-일에틸)아미노, N-메틸-N-(2-피리드-2-일에틸)아미노, N-메틸-N-(2-시아노에틸)아미노, N-메틸-N-(피리드-3-일메틸)아미노, N-메틸-N-(2-N,N-디메틸아미노에틸)아미노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노, N-메틸-N-(3-메실프로필)아미노, N-메틸-N-(4-히드록시-4-메틸테트라히드로피란-3-일)아미노, N-(피리드-3-일메틸)-N-(2-시아노에틸)아미노, N-메틸-N-(2-히드록시프로필)아미노, N-메틸-N-(2,2-디메톡시에틸)아미노, N-메틸-N-페네틸아미노, N-메틸-N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)아미노, N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)아미노, N-메틸-N-(6-메틸피리드-2-일메틸)아미노, N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, N-메틸-N-[2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸]아미노, N-메틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노, N-메틸-N-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노, N-메틸-N-(푸르-2-일메틸)아미노, N-메틸-N-(벤즈이미다졸-2-일메틸)아미노, N-메틸-N-벤질아미노, N-메틸-N-(2-클로로벤질)아미노, N-메틸-N-(3-클로로벤질)아미노, N-메틸-N-(4-클로로벤질)아미노, N-메틸-N-[2-(3,4-디메톡시피리드-4-일)에틸]아미노, N-메틸-N-(5-페닐피라졸-3-일메틸)아미노, N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시페닐프로프-2-일)아미노, N-에틸-N-(피리드-4-일메틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-(피리드-3-일메톡시)아미노, N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노, N-(2-시아노에틸)-N-(3-모르폴리노프로필)아미노, N-(2-시아노에틸)-N-(티엔-2-일메틸)아미노, N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노, N-에틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노, N-에틸-N-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일)아미노, N-(2-피리드-4-일에틸)-N-시클로프로필아미노, N-(2-히드록시-2-피리드-4-일에틸)-N-이소프로필아미노, N-(4-히드록시시클로헥실)-N-이소프로필아미노, N-알릴-N-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일)아미노, 디알릴아미노, N-알릴-N-시클로펜틸아미노 또는 N-벤질-N-프로필아미노이다.
보다 바람직하게는, R3-A- 기는 1,1,1-트리플루오로부트-3-일, 4-피리드-4-일피페리딘-1-일, 4-피리드-2-일피페리딘-1-일, 4-(2,3,5,6-테트라플루오로피리드-4-일)피페라진-1-일, N-메틸-N-(2-피리드-4-일에틸)아미노 또는 N-메틸-N-페네틸아미노이다.
바람직하게는, R5및 R6는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 카르보시클릴옥시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노 중에서 선택된다.
보다 바람직하게는, R5및 R6는 독립적으로 플루오로, 히드록시, 시아노, 아미노, 메톡시, 피리딜, 모르폴리노, 2-피롤리딘온일, 트리아졸일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 2-옥사졸리딘온일, 페녹시, 피리딜옥시, 이미다졸일, 1,1-디옥소티오모르폴리노, N,N-디메틸아미노, t-부틸옥시카르보닐아미노 중에서 선택된다.
특히, R5및 R6는 독립적으로 피리딜, 모르폴리노, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐 또는 페녹시 중에서 선택된다.
R7은 히드록시메틸인 것이 바람직하다.
R8은 메틸 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
R11은 히드록시인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, n은 0인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, n은 2인 것이 바람직하다.
R4는 C1-4알킬인 것이 바람직하다.
R4는 메틸인 것이 보다 바람직하다.
R4는 6-메틸인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, z는 0 내지 2인 것이 바람직하고, 여기서 R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있다.
본 발명의 다른 양태에서, z는 0 내지 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, z는 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 한 가지 양태에서, n은 2인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 양태에서, n은 1인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 양태에서, n은 0인 것이 바람직하다.
그러므로, 본 발명의 한 가지 양태에서, 상기 도시된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며,
상기 식에서,
x는 0이고;
y는 0이며;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이고; 여기서, Ra는 수소 또는 C1-4알킬이며;
R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환된 C1-4알킬이거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이고, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있으며; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있고;
R6는 할로, 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 카르보시클릴옥시, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노 중에서 선택되며;
R7은 히드록시메틸이고;
R8은 메틸이며;
n은 0 내지 2이고;
단,
1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
2) n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도, 3-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도) 또는 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온아미도)가 아니며;
3) n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도, 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도) 또는 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도)가 아니며;
4) n이 O이면, R3-A-C(O)-NH-는 2-아세트아미도, 2-벤질옥시카르보닐아미노, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(트리플루오로아세트아미도), 3-벤질옥시카르보닐아미노 또는 4-t-부틸옥시카르보닐아미노가 아니다.
그러므로, 본 발명의 다른 양태에서, 상기 도시된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며,
상기 식에서,
x는 0이고;
y는 0이며,
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이고; 여기서, Ra는 수소 또는 메틸이며;
R3는 메틸, 시아노메틸, 2-피롤리딘온-1-일메틸, 1,1-디옥소티오모르폴리노메틸, 피리드-3-일옥시메틸, 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일메틸, 2-옥사졸리딘온-3-일메틸, 피리드-4-일메틸, 1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 1-페녹시에틸, 2-이미다졸-1-일에틸, 2-N,N-디메틸아미노에틸, 2-1,2,4-트리아졸-1-일에틸, 2-메톡시에틸, 2-피리드-4-일에틸, 이소프로필, 1-피리드-4-일프로프-2-일, 2-아미노프로프-2-일, 2-히드록시-3,3,3-트리플루오로프로프-2-일, 1-모르폴리노프로프-2-일, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로프-2-일, t-부틸, 시클로프로필, 4-니트로페닐, 모르폴리노,4-메틸피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시메틸피페리드-1-일 또는 1-메틸피페리드-4-일이고;
n은 0 내지 2이며;
단,
1) R3가 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-히드록시메틸피페리드-1-일이면, A는 직접 결합이고;
2) n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도, 3-아세트아미도 또는 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온아미도)가 아니며;
3) n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도가 아니고;
4) n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 도시된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며,
상기 식에서,
x는 0이고;
y는 0이며,
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이고; 여기서, Ra는 메틸이며;
R3는 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일메틸, 1-페녹시에틸, 2-피리드-4-일에틸, 1-피리드-4-일프로프-2-일, 1-모르폴리노프로프-2-일, t-부틸, 테트라히드로피란-4-일 또는 1-메틸피페리드-4-일이고;
n은 0 내지 2이다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 도시된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며,
상기 식에서
X는 상기 도시된 화학식 A 또는 B의 기이고:
R2는 할로, 시아노 또는 C1-4알킬이고;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬 또는 C2-10알켄일이고; Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
R3는 C1-10알킬 또는 C2-10알켄일이고, 여기서 R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
R5및 R6는 독립적으로 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노 및 C1-6알킬술포닐아미노 중에서 선택되며; 여기서, R5및 R6는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 카르보시클릴 및 카르보시클릴카르보닐아미노 중에서 선택되며; 여기서 R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있고;
R8은 C1-4알킬, C1-4알킬술포닐, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 중에서 선택되며; 여기서, R8은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있고;
R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 메틸, 메톡시, 알릴옥시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 중에서 선택되며;
R4는 C1-4알킬이고;
x는 0이며;
y는 0 내지 1이고;
z는 1이며;
n은 0 내지 2이고;
단, X가 화학식 A의 기인 경우
1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
2) y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도, 3-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도) 또는 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
3) y가 0이고, n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도, 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
4) y가 0이고, n이 O이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-벤즈아미도, 2-아세트아미도, 2-벤질옥시카르보닐아미노, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-벤질옥시카르보닐아미노 또는 4-t-부틸옥시카르보닐아미노가 아니며;
5) (R2)y가 1-시아노이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니며;
6) (R2)y가 3-브로모이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니며;
7) (R2)y가 1-브로모이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니며;
8) (R2)y가 1-클로로 또는 4-클로로이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니다.
그러므로, 본 발명의 또 다른 양태에서, 상기 도시된 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 제공되며,
상기 식에서
X는 디벤조티오펜 고리의 2번 위치에서 상기 도시된 화학식 A 또는 B의 기이고:
R2는 브로모, 시아노 또는 메틸이며;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이고; 여기서, Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 알릴이며; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 알릴은 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있고;
R3는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실 또는 알릴이고, 여기서 R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환되거나; 또는 R3는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2,2,1]헵틸, 페닐, 테트라히드로피란일, 모르폴리노, 2-옥소피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라히드로푸릴,1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸일, 1,1-디오소테트라히드로티에닐, 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌, 데카히드로퀴놀린-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜 또는 피페라진일이며; 여기서, R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
R5는 시아노, 메톡시, 피리딜 중에서 선택되고;
R6는 히드록시, 시아노, 아미노, 메톡시, 피리딜, 2-옥소피롤리딘일, 1,2,4-트리아졸일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 티에닐, 2-옥소옥사졸리딘일, 이미다졸일, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 벤즈이미다졸일, 피라졸일, 숙신이미도, 테트라히드로푸릴, 2,4-디옥소티아졸리딘일, 모르폴리노, 푸릴, 피리딜옥시, 피리다진일옥시, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 페녹시, N-메틸아닐리노, N,N-디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 메실, N,N-디메틸술파모일아미노 및 이소프로필술포닐아미노 중에서 선택되며; 여기서, R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고;
R7은 플루오로, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 아세트아미도, N,N-디메틸아미노, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 1,4-디히드로옥사진-2-온, 피라졸일, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 피리딜, 2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸일, 모르폴리노카르보닐, 페닐 및 시클로헥실카르보닐아미노 중에서 선택되며; 여기서, 임의의 R7은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있고;
R9는 플루오로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 피리딜 및 페닐 중에서 선택되며;
R8은 메틸, 에틸, 프로필, 에틸술포닐, N,N-디메틸술파모일, 티에노[2,3-d]피리미딘일, 피리딜 및 페닐 중에서 선택되고; 여기서, 임의의 R8은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
R11은 히드록시, 시아노, 알릴옥시, 피롤리딘일, 푸릴 및 페닐 중에서 선택되고;
R12는 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, 메틸, 메톡시, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 및 페닐 중에서 선택되며;
R4는 메틸이고;
R4는 C1-4알킬이며;
x는 0이고;
y는 0 내지 1이며;
z는 1이고;
n은 0 내지 2이며;
단, X가 화학식 A의 기인 경우
1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
2) y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도) 또는 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
3) y가 0이고, n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-벤즈아미도, 2-아세트아미도, 2-벤질옥시카르보닐아미도, 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도) 또는 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
4) (R2)y가 1-시아노이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니며;
5) (R2)y가 3-브로모이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니며;
6) (R2)y가 1-브로모이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 실시예 중 어느하나 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이다.
본 발명의 보다 바람직한 화합물은 실시예 7, 19, 26, 27, 29, 30, 34, 35, 36, 37, 44, 45 및 47 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이다.
본 발명의 보다 더 바람직한 화합물은 실시예 19, 44, 50, 83, 105, 107 또는 124 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이다.
본 발명의 바람직한 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은(여기서, R1, R2, R3, A 및 n은 달리 설명하지 않는 한, 화학식 I에서 정의한 바와 같다)
공정 a): A가 직접 결합이고, X가 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물의 경우; 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 산 또는 그것의 활성화 유도체와 반응시키는 단계; 또는
공정 b): n > 0인 화학식 I의 화합물의 경우; n = 0인 화학식 I의 화합물을 산화시키는 단계;
공정 c): A가 -NRa-이고, X가 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물의 경우; 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 단계;
공정 d): A가 -NRa- 또는 -O-이고, X가 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계;
공정 e): A가 -NH-이고, X가 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VII의 이소시아네이트와 반응시키는 단계;
공정 f): X가 화학식 B인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계;
및 필요에 따라
i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성시키는 단계
를 포함한다.
상기 식들에서, L은 치환 가능한 기이다.
L은 치환 가능한 기이다. L에 대한 적절한 값은 페놀류, 예컨대 p-니트로페놀 또는 펜타플루오로페놀이다.
상기 반응에 대한 특정 반응 조건은 다음과 같다.
공정 a) 화학식 II의 아민과 화학식 III의 산은 적절한 커플링제의 존재 하에 함께 커플링될 수 있다. 당업계에 공지된 표준 펩티드 커플링제는 적절한 커플링제로서, 예를 들면 카르보닐디이미다졸 및 디시클로헥실-카르보디이미드를, 필요에 따라 디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 촉매의 존재 하에, 필요에 따라 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디알킬피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-t-부틸피리딘의 존재 하에 사용할 수 있다. 적절한 용매로는 디메틸아세트아미드, 디클로로메탄, 벤젠, 테트라히드로푸란 및 디메틸포름아미드가 있다. 통상적으로, 커플링 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행한다.
적절한 활성화 산 유도체로는 산 할로겐화물, 예를 들면 산 염화물 및 활성 에스테르, 예를 들면 펜타플루오로페닐 에스테르가 있다. 이러한 유형의 화합물과 아민의 반응은 당업계에 널리 알려져 있는데, 예를 들면 이들은 전술한 바와 같은염기의 존재 하에, 전술한 바와 같은 적절한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 통상적으로, 이 반응은 -40 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행한다.
화학식 II의 아민과 화학식 III의 산은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 알려진 공정에 의해 제조한다.
공정 b) 적절한 산화제로는 과망간산칼륨, 옥손(OXONE), 과요오드산나트륨, 과산화 t-부틸(톨루엔 중의 용액으로서), 과산(예컨대, 3-클로로퍼옥시벤조산), 관산화수소, TPAP(테트라프로필암모늄 퍼우레테네이트) 또는 산소가 있다. 이 반응은 적절한 용매, 예컨대 에테르, 디클로로메탄, 메탄올, 에탄올, 물, 아세트산, 또는 이들 용매 2 종 이상의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 통상적으로, 이 반응은 -40 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행한다.
n = 0인 화학식 I의 화합물은 공정 a) 또는 공정 c)에 의해 제조할 수 있다.
공정 c) 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 아민은 디클로로메탄, EtOAc 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 적절한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 또는 2,6-디알킬피리딘, 예컨대 2,6-루티딘 또는 2,6-디-t-부틸피리딘의 존재 하에, 또는 과량의 화학식 V의 아민의 존재 하에 함께 반응시킬 수 있다. 통상적으로, 이 반응은 -40 내지 50℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 당업계에 공지된 표준 공정에 의해 화학식 II로부터 제조할 수 있다. 화학식 V의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 알려진 공정에 의해 제조한다.
공정 d) 화학식 II의 화합물과 화학식 VI의 화합물은 전술한 바와 같은 염기의 존재 하에, 디클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매 중에서 반응시킬 수 있다. 통상적으로, 이 반응은 -40 내지 100℃ 범위의 온도에서 수행할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 반응에 의해 제조한다.
공정 e) 화학식 II의 화합물과 화학식 VII의 화합물은 톨루엔, 디클로로메탄 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매의 존재 하에 반응시킬 수 있다.
화학식 VII의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 반응에 의해 제조한다.
공정 f) 화학식 II의 화합물과 화학식 VIII의 화합물은 염기, 예컨대 나트륨 t-부톡시드의 존재 하에, 필요에 따라 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴-아세톤)디팔라듐(0) 및 S-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.113 g, 0.18 mM)의 존재 하에, 톨루엔과 같은 용매 중에서 함께 반응시킬 수 있다.
화학식 VIII의 화합물은 시중 구입 가능하거나, 또는 이들은 공지의 화합물이거나, 또는 이들은 당업계에 공지된 반응에 의해 제조한다.
본 발명의 화합물 중에서 다양한 고리 치환기 중 임의의 것은 표준 방향족 치환 반응에 의해 도입되거나, 또는 전술한 반응 이전 또는 직후에 통상의 작용기 변성에 의해 생성하거나, 또는 그 자체로 본 발명의 공정 양태에서 포함될 수 있다는 것을 이해해야 할 것이다. 그러한 반응과 변성으로는, 예컨대 방향족 치환 반응에 의한 치환기 도입, 치환기의 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기의 산화가 있다.그러한 절차에 대한 시약과 반응 조건은 화학 분야에 널리 알려져 있다. 방향족 치환 반응의 특정예로는 진한 질산을 사용하는 니트로기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에서 예를 들면, 할로겐화아실 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 아실기의 도입; 프리델 크라프트 조건 하에서 예를 들면, 할로겐화알킬 및 루이스산(예컨대, 삼염화알루미늄)을 사용하는 알킬기의 도입; 및 할로기의 도입이 있다. 변성의 특정예로는 예를 들면 니켈 촉매로 접촉 수소화하거나, 또는 가열하면서 염화수소산의 존재 하에 철로 처리함으로써 니트로기의 아미노기로의 환원, 알킬티오의 알킬술피닐 또는 알킬술포닐로의 산화가 있다. 반응 조건 및 시약에 대한 일반 지침은 문헌[Advanced Organic Chemistry, 제4판, Jerry March 저, John Wiley & Sons 출판, 1992]을 참조할 수 있다.
또한, 전술한 반응의 일부에서, 화합물 내의 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요하고/요망될 수 있다는 것을 인식해야 한다. 보호가 필요하거나 또는 요망되는 경우와 바람직한 보호 방법은 당업자에게 공지되어 있다. 통상의 보호기는 표준 실행에 따라 사용될 수 있다(설명에 대해서는 T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우, 전술한 반응의 일부에서 상기 기를 보호할 것이 요망될 수 있다.
아미노기 또는 알킬아미노기에 대한 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 아세틸기와 같은 알칸오일기, 알콕시카르보닐기, 예를 들면 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기, 아릴메톡시카르보닐기, 예를 들면벤질옥시카르보닐기, 또는 아로일기, 예를 들면 벤조일기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예컨대 알칸오일기 또는 알콕시카르보닐기와 같은 아실기 또는 아로일기는, 예를 들면 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화리튬 또는 수산화나트륨과 같은 적절한 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있다. 대안으로, t-부톡시카르보닐기와 같은 아실기는, 예를 들면 염산, 황산 또는 인산과 같은 적절한 산으로 처리함으로써 제거할 수 있고, 벤질옥시카르보닐기와 같은 아릴메톡시카르보닐기는, 예를 들면 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써, 또는 루이스산, 예컨대 트리스(트리플루오로아세트산)붕소로 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 대한 적절한 대안의 보호기는, 예를 들면 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민으로 처리하거나, 또는 히드라진으로 처리함으로써 제거될 수 있는 프탈로일기이다.
히드록시기에 대한 적절한 보호기의 예로는 아실기, 예를 들면 아세틸기와 같은 알칸오일기, 아로일기, 예컨대 벤조일기 또는 아릴메틸기, 예컨대 벤질기가 있다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 반드시 달라진다. 따라서, 예를 들면 알칸오일기 또는 아로일기와 같은 아실기는, 예를 들면 알킬리 금속 수산화물과 같은 적절한 염기, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안으로, 벤질기와 같은 아릴메틸기는, 예를 들면 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화함으로써 제거될 수 있다.
카르복시기에 대한 적절한 보호기의 예로는 에스테르화 기, 예를 들면 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거될 수 있는 메틸기 또는 에틸기, 또는 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산과 같은 유기산으로 처리함으로써 제거될 수 있는 t-부틸기, 또는 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화시킴으로써 제거될 수 있는 벤질기가 있다.
보호기는 화학 분야에 널리 알려진 통상의 기술을 사용하는 합성에서 임의의 용이한 다계에서 제거할 수 있다.
생물학적 분석
본 발명의 화합물의 활성은 다음과 같이 신경 펩티드 Y5 수용체 결합 분석에서 측정하였다. 또한, 화합물들은 신경 펩티드 Y1수용체 및 신경 펩티드 Y2수용체에 대한 결합 분석에서도 테스트하였다. 이러한 2 개의 수용체에 대한 활성은 신경 펩티드 Y5 길항제에 대해 금기(contraindicate)를 나타내었다.
a) High 5 TM 곤충 세포 내 사람 신경 펩티드 Y5 수용체의 발현
High 5TM곤충 세포는 인비트로젠(Invitorgen; 카탈로그 번호 B855-02)으로부터 입수하였으며, 액체 질소 중에 저장하였다. 세포를 액체 질소 저장으로부터 재생시키고, Innova 4330 오비탈 쉐이커(New Brunswick Scientific)로 140 rpm으로 진탕시킨 250 ㎖ 원추형 플라스크(Corning) 내에서 28℃ 100 ㎖ ExCell 405(JRH Biosciences) 무혈청 배지 중에 성장시켰다. 배양은 3 내지 4 일마다 일상적으로 계대 배양하였다.
High 5TM곤충 세포를 다음과 같이 사람 NPY5 수용체로 트랜스펙션시켰다.PCR 프라이머로, 염기 56으로부터 시작하여 염기 1393까지인 huNPY5 수용체 서열(Genbank 기탁 번호 U56079[Gerald 등, (1996)Nature,382, 168-171])을 구성하여 아미노 말단에서 10 개의 아미노산 잔기가 짧은 단백질을 발현시켰다[Borowsky 등 (1998)Regulatory Peptides75-76, 45-53]. 이들 프라이머를 사용하여 PCR에 의해 사람 태반 게놈 DNA로부터 huNPY5 수용체를 증폭시켰다. 그 다음, 이것을 서열화를 위해 pZERO2(Invitrogen으로부터 입수함)로 계대 배양하하고, 발현을 위해 pFASTBAC1(GIBCO BRL Life Technologies로부터 입수함)으로 재클로닝하였다. 사람 NPYr을 BamHI 단편 상의 pZERO2로부터 단리하고, BamHI 제한 부위 상의 pFastbac1으로 서브클로닝하였다. 접합부를 서열화하여 발현 전에 보정이 되도록 하였다.
그 다음, pFASTBAC1을 함유하는 바큘로바이러스를, Bac-to-BacTM바큘로바이러스 발현 시스템[Anderson 등 (1996)FASEB Journal 10(6), 727-726](GIBCO BRL Life Technologies로부터 입수함)을 사용하여 GIBCO BRL Life Technologies가 공급한 이 발현 시스템의 프로토콜 후에 발생시켰다.
High 5TM곤충 세포를 바큘로바이러스로 감염시켜서 상기 세포를 다음과 같이 사람 신경 펩티드 Y5 수용체로 트랜스펙션하였다: 1.75 x 109미드 로그 High 5TM세포를 가진 7 ℓ생반응기(FT-Applikon) 중의 ExCell 405TM배지 5 ℓ를 접종함으로써 멤브레인 제조를 위해 뱃치를 성장시켰다. 28℃에서 2 내지 3 일 성장시킨 후, 미드 로그 배양물을, 1.0의 감염 다중도(MOI)로 사람 NPY5 수용체를 발현하는 바큘로바이러스로 감염시키고, 세포(통상적으로 1 x 1010)를 주사 48 시간 후에 원심분리(Heraeus Omnifuge 2.0RS 30 분, 296 g, 4℃)에 의해 수거하였으며, -80℃ 저장을 위해 액체 질소로 순간 냉동하였다.
b) 멤브레인 제조 절차
하기 완충제를 매일 제조하고, 4℃에서 저장하였다. 50 mM Tris HCl pH 7.4, 5 mM EDTA 및 10% w.v. 수크로스. 프로테아제 저해제 칵테일(Boeringer Mannheim)을 제조자의 지시에 따라서 양 완충제에 가하였다. 세포를 저긴장성 용액의 패킹된 세포 부피의 3 배(물과 완충제의 3:1 혼합물)로 급속 해동하고, High 5TM곤충 세포에 대해 10 초의 5 회 Vibra Cell 초음파기(Sonics and Materials Inc.) 버스트를 사용하여 빙상에서 통상적으로 용해시켰다. 세포 용해물(통상적으로 10 내지 15 ㎖)을 용해 완충제로 채운 10 ㎖ 41% 수크로스 쿠션 상에 신중하게 충전하고, Beckman Optima LE-80K 초원심분리기로 150,000 g로 1 시간 동안 4℃에서 회전시켰다. 멤브레인 분획을 인터페이스로부터 신중하게 제거하고, 용해 완충제로 4 배 이상 희석하였다. 멤브레인 펠렛을 Beckman Optima LE-80K 초원심분리기로 150,000 g로 20 분 동안 4℃에서 원심분리함으로써 회수하고, 5 x 107세포 당량/㎖으로 재현탁시켰다. 재현탁된 멤브레인을 통상적으로 1 ㎖의 작업 분액으로 분할하고, 액체 질소로 순간 냉동하였으며, 사용할 때까지 -80℃에서 냉동 저장하였다.
사용 전에, 1 ㎖ High 5TM멤브레인을 해동하고, 8 ㎖ 결합 완충제(하기 참조)에 재현탁하였다. 멤브레인을 대략 7 ㎍/㎖ 단백질/항온 처리물로 사용한다.
c) 신경 펩티드 Y5 수용체 결합 분석
하기 시약을 사용하였다:
결합 완충제: 50 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.5% BSA, pH=7.4.
결합 세척 완충제: 50 mM HEPES, 2.5 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 0.5 M NaCl, 0.5% BSA, pH=7.4.
유니필터 GFC 필터 플레이트: 50 ㎕의 0.5% 폴리에틸렌이민을 각각의 웰에 가하고, 사용 전에 4 시간 동안 평형이 되도록 방치하였다.
항온 처리 플레이트: 사용 전에 실리콘 처리한 96 웰 폴리프로필렌 플레이트.
테스트 화합물: 화합물을 1 mM의 농도로 DMSO에 용해시켰다. 분석 중의 DMSO 농도는 1%를 초과하지 않았다.
펩티드 PYY(췌장 폴리펩티드 Y) - 결합 완충제 중의 10 μM 스톡 용액.
125I PYY - 10 μCi/㎖ 스톡 용액, 결합 용액 내로 1:10 희석도로 희석시킴.
분석은 96 웰 마이크로타이터 플레이트로 수행하였다. 희석시킨 테스트 용액 10 ㎕를 플레이트의 각각의 웰에 가하고, 이어서 멤브레인 80 ㎕와 방사선 표지된125I PYY(0.01 μCi/웰)을 가하였다. 전체 결합 대조군 및 비특이적인 결합 대조군을각각의 플레이트에 포함시켰다. 비특이적인 결합 웰은 10 μM 스톡 용액으로부터의 펩티드 PYY 10 ㎕를 수용한 반면에, 전체 결합 웰은 결합 완충제 10 ㎕를 수용하였다. 각각의 분석에서, 펩티드 PYY의 두 벌의 투여 반응을 포함시켰으며, 최고 농도는 1 μM이었다.
플레이트를 혼합하면서 실온에서 2 시간 동안 항온 처리한 다음, 전처리된 필터 플레이트로 여과하였다. 항온 처리 플레이트를 웰 당 차가운 결합 세척 완충제 150 ㎕로 2 회 세척한 다음, 필터 플레이트를 웰 당 대략 2.5 ㎖로 더 세척하였다. 필터 플레이트를 실온에서 밤새도록 세척하고, 바닥을 밀봉하였으며, 신틸레이션제(Microscint 40, Canberra Packard) 20 ㎕를 각각의 웰에 가하였다. 플레이트의 상부를 밀봉하고, 플레이트를 96 웰 플레이트 액체 신틸레이션 계수기(Top Count, Canberra Packard) 상의125I에 대해 설계한 프로토콜에 대하여 1 분 동안 계수하였다.
화합물은 이들이 10 μM의 농도에서 50% 이상으로 결합을 저해한다면 활성인 것으로 고려하였다. 투여 반응은 할성인 것으로 밝혀진 모든 화합물(8 포인트 곡선, 두 벌)에 대해 수행하였다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 성질이 예상한 바와 같이 구조 변화에 따라 달라지지만, 일반적으로 화학식 I의 화합물은, 예를 들면 0.0002 내지 200 μM 범위에서 상기 테스트에서 IC50을 가진다. 예를 들면, 실시예 16의 화합물은 94 nM의 신경 펩티드 Y5 수용체에 대한 IC50을 가진다.
사람을 비롯한 포유류의 치료 처치(예방 처치를 포함함)를 위해 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 사용하기 위하여, 일반적으로 이것은 약학 조성물로서 표준 약학적 실시에 따라 조제된다.
그러므로, 본 발명의 다른 양태에 따르면, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하기 전에 상기 정의된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게서 그러한 장애를 치료하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합한, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위하여, 신경 펩티드 Y5 수용체 작동제 또는 길항제를 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 식욕 장애를 치료하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합한, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 체중 감소를 촉진하기 위한, 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 조합하여, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애의 예로는 식욕 장애가 있다. 식욕 장애의 예로는 비만, 다식증 또는 무식욕증이 있다. 식욕 장애의 예로는 비만 및 관련 장애, 다식증 또는 무식욕증이 있다. "관련 장애"의 예로는 당뇨병, 이상 지방혈증, 고혈압 및 수면 장애가 있다. "관련 장애"는 당뇨병에 관한 것이 바람직하다.
본 발명의 조성물은 경구용(예컨대, 정제, 로젠지, 경질 캡슐, 연질 캡슐, 수성 현탁액, 유성 현탁액, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭서), 국소용(예컨대, 크림, 연고, 겔, 수성 용액, 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액), 통기 투여용(예컨대, 미분말 또는 액체 에어로솔), 흡입 투여용(예컨대, 미분말) 또는 비경구 투여용(예컨대, 정맥내, 피하, 근육내 또는 근육내 투여용의 멸균 수성 용액 또는 유성 용액 또는 장내 투여용의 좌제)에 적절한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당업계에 널리 알려진 통상의 약학적 부형제를 사용하여 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용 조성물은, 예컨대 1 종 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 방부제를 함유할 수 있다.
정제 제형에 적절한 약학적으로 허용 가능한 부형제의 예로는 비활성 희석제, 예컨대 락토스, 탄산나트륨, 인산칼슘 또는 탄산칼슘; 과립화제 및 붕괴제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알겐산; 결합제, 예컨대 전분; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 스테아르산 또는 탤크; 방부제, 예컨대 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트; 및 산화방지제, 예컨대 아스코르브산이 있다. 정제 제형은 위장관 내에서의 활성 성분의 붕괴와 후속 흡수를 개질하거나, 또는 그들의 안정성 및/또는 외관을 개선하기 위하여, 어떠한 경우든 당업계에 널리 알려진 통상의 코팅제 및 절차를 사용하여 코팅하거나 코팅하지 않을 수 있다.
경구용 조성물은 활성 성분이 비활성 고형 희석제, 예컨대 탄산칼슘, 인산칼슘 또는 카올린과 혼합된 경질 젤라틴 캡슐의 형태, 또는 활성 성분이 물 또는 오일, 예컨대 낙화생유, 유동 파라핀 또는 올리브유와 혼합된 연질 캡슐의 형태일 수 있다.
일반적으로, 수성 현탁액은 1 종 이상의 현탁화제, 예컨대 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 알긴산나트륨, 폴리비닐-피롤리돈, 트라가칸트 검 및 아카시아 검; 분산제 또는 습윤제, 예컨대 레시틴 또는 알킬렌 옥시드와 지방산의 축합 생성물(예컨대, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 또는 에틸렌 옥시드와 장쇄 지방족 알콜의 축합 생성물, 예컨대 헵타데카에틸렌옥시세탄올, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올레에이트, 또는 에틸렌 옥시드와, 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르의 축합 생성물과 함께 미분말 형태로 활성 성분을 함유한다. 또한, 수성 현탁액은 1 종 이상의 방부제(예컨대, 에틸 또는 프로필 p-히드록시벤조에이트), 산화방지제(예컨대, 아스코르브산), 착색제, 향미제 및/또는 감미제(예컨대, 수크로스, 사카린 또는 아스파르탐)을 함유할 수 있다.
유성 현탁액은 활성 성분을 식물성유(예컨대, 아라키스유, 올리브유, 참깨유 또는 코코넛유) 또는 광물성유(예컨대, 유동 파라핀)에 현탁시킴으로써 조제할 수 있다. 또한, 유성 현탁액은 농후제, 예컨대 밀랍, 경질 파라핀 또는 세틸 알콜을 함유할 수 있다. 전술한 것과 같은 감미제 및 향미제를 첨가하여 맛있는 경구 제제를 제공할 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 산화방지제를 첨가함으로써 보존할 수 있다.
일반적으로, 물의 첨가에 의한 수성 현탁액의 제조에 적절한 분산성 분말과 과립은 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 1 종 이상의 방부제와 함께 활성 성분을 함유한다. 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제의 예는 이미 앞에서 언급한 것들로 들 수 있다. 감미제, 향미제 및 착색제와 같은 추가의 부형제도 존재할 수 있다.
또한, 본 발명의 약학 조성물은 수중유 에멀션의 형태일 수 있다. 유상은 식물성유, 예컨대 올리브유 또는 아라키스유, 또는 광물성유, 예컨대 유동 파라핀, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 아카시아 검 또는 트라가칸트 검과 같은 천연 검, 대두와 같은 천연 인지질, 레시틴, 지방산과 헥시톨 무수물로부터 유도된 에스테르 또는 부분 에스테르(예컨대, 소르비탄 모노올레에이트), 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥시드의 축합 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트일 수 있다. 또한, 에멀션은 감미제, 향미제 및 방부제를 함유할 수 있다.
시럽과 엘릭서는 감미제, 예컨대 글리세롤, 폴리프로필렌 글리콜, 소르비톨, 아스파르탐 또는 수크로스로 조제할 수 있으며, 또한 진통제, 방부제, 향미제 및/또는 착색제를 함유할 수 있다.
또한, 약학 조성물은 멸균 주사용 수성 현탁액 또는 유성 현탁액의 형태일 수 있는데, 1 종 이상의 적절한 분산제 또는 습윤제와 현탁화제를 사용하여 공지의 절차에 따라 조제할 수 있다. 또한, 멸균 주사용 제제는 비독성 비경구 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다.
좌제는 상온에서는 고체이지만, 장내 온도에서는 액체이어서 장에서 용융되어 약물을 방출할 수 있는 적절한 비자극성 부형제와 활성 성분을 혼합함으로써 제조할 수 있다. 적절한 부형제의 예로는 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜이 있다.
일반적으로, 크림, 연고, 겔 및 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액과 같은 국소 제제는 당업계에 널리 알려진 통상의 절차를 사용하여 통상의 국소 허용 가능한 비히클 또는 희석제로 활성 성분을 조제함으로써 얻을 수 있다.
통기 투여용 조성물은 평균 직경이, 예컨대 30 ㎛ 이하인 입자를 함유하는 미분말 형태일 수 있으며, 상기 분말 자체는 활성 성분 단독으로 이루어지거나, 또는 락토스와 같은 1 종 이상의 생리학적으로 허용 가능한 담체로 희석된 활성 성분으로 이루어진다. 그 다음, 통기용 분말은, 예를 들면 기존의 제제인 나트륨 크로모글리케이트의 통기에 사용되는 것과 같은 터보 흡입기 장치로 사용하기 위한 활성 성분 1 내지 50 mg을 함유하는 캡슐에 유지시키는 것이 통상적이다.
흡입 투여용 조성물은 미분 고형물 또는 액적을 함유하는 에어로솔로서 활성 성분을 분배하도록 배열된 통상의 가압식 에어로솔의 형태일 수 있다. 플루오르화 탄화수소 또는 탄화수소와 같은 통상의 에어로솔 추진제를 사용할 수 있고, 에어로솔 장치는 계량된 양의 활성 성분을 분배하도록 용이하게 배열된다.
제형에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
단일 제형을 생성하기 위하여 1 종 이상의 부형제와 배합되는 활성 성분의 양은 치료되는 숙주와 특정 투여 경로에 따라 반드시 달라질 것이다. 예를 들면, 사람에게 경구 투여하기 위한 제제는 총 조성물의 약 5 내지 약 98 중량%일 수 있는 부형제의 적절하고 용이한 양으로 배합된 활성 성분 0.5 mg 내지 2 g을 함유하는 것이 일반적이다. 일반적으로, 단위 제형은 약 1 mg 내지 500 mg의 활성 성분을 함유한다. 투여 경로 및 투여 섭생에 관한 추가 정보에 대해서는 문헌[Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry(Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990]을 참조할 수 있다.
본질적으로, 화학식 I의 화합물의 치료 또는 예방 목적을 위한 투여량의 크기는 널리 알려져 있는 의학 원리에 따라서 동물 또는 환자의 상태의 성질 및 중증도, 연령 및 성별, 그리고 투여 경로에 따라 달라질 것이다.
치료 또는 예방 목적을 위한 화학식 I의 화합물을 사용함에 있어서, 일반적으로 분할 투여량이 요구되는 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 75 mg/kg 체중 범위의 1일투여량을 수용하도록 투여된다. 일반적으로, 비경구 경로를 사용하는 경우에 더 적은 투여량이 투여된다. 따라서, 정맥내 투여를 예를 들면, 예컨대 0.5 mg 내지 30 mg/kg 체중 범위의 투여량이 대체로 사용된다. 유사하게, 통기 투여의 경우, 예컨대 0.5 mg 내지 25 mg/kg 체중 범위의 투여량이 사용된다. 그러나, 경구 투여, 특히 정제 형태가 바람직하다. 통상적으로, 단위 제형은 약 1 mg 내지 500 mg의 본 발명의 화합물을 함유한다.
본 발명의 화합물은 신경 펩티드 Y5 수용체에서의 길항 작용으로 이익을 얻는 질환 상태의 치료에 사용되는 다른 약물 및 요법과 조합하여 사용할 수 있다. 예를 들면, 화학식 I의 화합물은 식욕 장애의 치료에 사용되는 약물 및 요법과 조합하여 사용할 수 있다.
고정 투여량으로 조제하는 경우, 그러한 조합 생성물은 본 명세서에서 설명한 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물과 승인된 투여 범위 내의 다른 약학적 활성 제제를 사용할 수 있다. 연속 사용은 조합 조제가 부적당한 경우에 고려된다.
화학식 I의 화합물이 주로 사람과 같은 온혈 동물에 사용하기 위한 치료제로서의 가치를 갖지만, 또한 이들은 신경 펩티드 Y5 수용체에서 결합을 길항 작용하는 데 요구되는 모든 경우에 유용하다. 따라서, 이들은 새로운 생물학적 테스트의 개발과 새로운 약제에 대한 연구에 사용하기 위한 약리학적 표준으로서 유용하다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 약제용으로 제공된다:
상기 식에서,
R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; 상기 C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일은 임의로 1 개 이상의 R4로 치환될 수 있으며;
R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 상기 C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일은 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있거나; 또는, R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서, 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R7으로 치환될 수 있고;
R4및 R5는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, 임의의 C1-6알킬, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R7으로 치환될 수 있으며;
R6는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일,C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 임의의 C1-4알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R8로 치환될 수 있으며;
R7은 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤조일, 페닐술포닐 및 페닐 중에서 선택되고;
R8은 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메톡시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0 내지 2이고;
단,
1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
2) x와 y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-포름아미도, 2-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도) 또는 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온아미도)가 아니며;
3) x 및 y가 0이고, n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
4) x 및 y가 0이고, n이 O이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
5) (R1)x가 7-플루오로이고, y가 0이며, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도가 아니다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 2-아세트아미도디벤조티오펜인 화학식 IA의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 약제용으로서 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 IA'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물이 약제용으로서 제공된다:
상기 식에서,
X는 하기 화학식 A 또는 B의 기이고:
화학식 A
화학식 B
R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 여기서 R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(카르보시클릴)카르바모일, N,N-(카르보시클릴)2카르바모일, N-(헤테로시클릴)카르바모일, N,N-(헤테로시클릴)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 (니트로 연결 복소환)카르보닐이고;
R5및 R6는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클로릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노, C1-6알킬술포닐아미노, (C1-6알킬)술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R5및 R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 독립적으로 임의로 R10으로 치환될 수 있으며;
R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-4알킬)2술파모일아미노, (C1-4알킬)술포닐아미노, (C1-4알킬)술포닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴카르보닐아미노 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있으며;
R8및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 술파모일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴술포닐 중에서 선택되고; 여기서, R8및 R10은 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있고;
R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
z는 0 내지 3이고; 여기서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0 내지 2이고;
단, X가 화학식 A의 기인 경우
1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
2) x와 y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-포름아미도, 2-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도) 또는 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온아미도)가 아니며;
3) x 및 y가 0이고, n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-부틸이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
4) x 및 y가 0이고, n이 O이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
5) (R1)x가 7-플루오로이고, y가 0이며, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도가 아니다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 신경 펩티드 Y5에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
상기 식에서,
R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; 상기 C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일은 임의로 1 개 이상의 R4로 치환될 수 있으며;
R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 상기 C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일은 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있거나; 또는, R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 상기 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있고, 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R7으로 치환될 수 있고;
R4및 R5는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일,C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, 임의의 C1-6알킬, 헤테로시클릴 또는 카르보시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R7으로 치환될 수 있으며;
R6는 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 임의의 C1-4알킬, 카르보시클릴 및 헤테로시클릴은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R8로 치환될 수 있으며;
R7은 C1-4알킬, C1-4알칸오일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 벤질, 벤조일, 페닐술포닐 및 페닐 중에서 선택되고;
R8은 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메톡시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0 내지 2이고;
단, R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 체중 감소의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 체중 감소를 촉진하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 하기 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
상기 식에서,
X는 하기 화학식 A 또는 B의 기이고:
화학식 A
화학식 B
R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 여기서 R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(카르보시클릴)카르바모일, N,N-(카르보시클릴)2카르바모일, N-(헤테로시클릴)카르바모일, N,N-(헤테로시클릴)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 (니트로 연결 복소환)카르보닐이고;
R5및 R6는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클로릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노, C1-6알킬술포닐아미노, (C1-6알킬)술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R5및 R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 독립적으로 임의로 R10으로 치환될 수 있으며;
R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-4알킬)2술파모일아미노, (C1-4알킬)술포닐아미노, (C1-4알킬)술포닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노,헤테로시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴카르보닐아미노 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있으며;
R8및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 술파모일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴술포닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴술포닐 중에서 선택되고; 여기서, R8및 R10은 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있고;
R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일,N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
z는 0 내지 3이고; 여기서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
n은 0 내지 2이고;
단, R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 식욕 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 특정 양태에 따르면, 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 체중 감소의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 체중 감소를 촉진하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 특정 양태에서, 5,5-디옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜, 2-아세트아미도디벤조티오펜 또는 5,5-옥소-2-아세트아미도디벤조티오펜인 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 특정 양태에서, 5,5-디옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜, 2-아세트아미도디벤조티오펜 또는 5,5-옥소-2-아세트아미도디벤조티오펜인 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 식욕 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 식욕 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 5,5-디옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜, 2-아세트아미도디벤조티오펜 또는 5,5-옥소-2-아세트아미도디벤조티오펜인 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 식욕 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애 치료용 약제의 제조에서의 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 5,5-디옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜, 2-아세트아미도디벤조티오펜 또는 5,5-옥소-2-아세트아미도디벤조티오펜인 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 5,5-디옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜, 2-아세트아미도디벤조티오펜 또는 5,5-옥소-2-아세트아미도디벤조티오펜인 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 식욕 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 식욕 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 체중 감소를 촉진하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 체중 감소를 촉진하기 위한 약제의 제조에서의 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 식욕 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 5,5-디옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜, 2-아세트아미도디벤조티오펜 또는 5,5-옥소-2-아세트아미도디벤조티오펜인 화학식 IB의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 식욕 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 5,5-디옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜, 2-아세트아미도디벤조티오펜 또는 5,5-옥소-2-아세트아미도디벤조티오펜인 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 식욕 장애를 치료하기 위한, 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 사람과 같은 온혈 동물에게서 체중 감소를 촉진하기 위한, 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
이제, 본 발명을 하기 비한정적인 실시예로 설명하고자 하며, 달리 설명하지 않는 한,
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제공된다; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18 내지 25℃ 범위의 온도에서 수행하였다;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시켰다; 용매의 증발은 감압(600 내지 400 파스칼; 4.5 내지 30 mmHg) 하에 60℃ 이하의 욕온으로 회전식 증발기를 사용하여 수행하였다;
(iii) 크로마토그래피는 실리카 겔 상 플래쉬 크로마토그래피(Merck Keiselgel ART 9385)를 의미한다; 박층 크로마토그래피(TLC)는 실리카 겔 플레이트 상에서 수행하였다; "Bond Elut" 컬럼에 관한 경우, 이것은 20 g의 실리카를 함유하는 칼럼을 의미하며, 상기 실리카는 70 ㎖ 1회용 주사기에 수용되고, 54 Å 공극 크기의 다공성 원판에 의해 지지되고, 이는 인터내셔널 소르벤트 테크놀로지사의 제품명 "ISOLUTE"로 입수하였다; "ISOLUT"는 등록 상표명이다;
(iv) 일반적으로, 반응의 과정은 TLC로 수행하였으며, 반응 시간은 예시용으로만 제공한다;
(v) 최종 생성물은 충분한 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌다;
(vi) 수율은 예시용으로만 제공되며, 반드시 노력을 기울인 공정 개발에 의해서 얻어지는 것은 아니다; 물질이 더 요구되는 경우에는 제조 공정을 반복하였다;
(vii) NMR 데이타가 제공되는 경우, 이것은 주요 진단용 양성자에 대한 델타 값의 형태이며, 국제 표준으로서 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 제공되고, 달리 설명하지 않는 한, 용매로서 과중수소 디메틸 술폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 300 MHz에서 측정하였다; s, 단일; d, 이중; dd, 이중 이중; t, 삼중; tt,삼중 삼중; q, 사중; tq, 삼중 사중; m, 다중; br, 브로드;
(viii) 화학 기호는 통상의 의미를 가진다; SI 단위와 기호를 사용한다;
(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v) 용어로 제공한다;
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로프를 사용하여 화학 이온화(CI) 모드로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 수행하였다; 지시된 이온화는 전자 충격(EI), 급속 원자 충격(FAB) 또는 전자 분무(ES)에 의해 수행하였다; m/z에 대한 값이 제공된다; 일반적으로, 모체 질량을 가리키는 이온만이 보고되며, 달리 설명하지 않는 한, (MH)+가 인용된다;
(xi) 달리 설명하지 않는 한, 대칭 치환된 탄소 및/또는 황을 함유하는 화합물은 분석하지 않았다;
(xii) 합성이 선행 실시예에 기재된 것과 유사한 것으로 기재된 경우, 사용된 양은 선행 실시예에서 사용된 것에 대한 밀리몰 비율의 당량이다;
(xvi) 하기 약어를 사용하였다:
SM출발 물질;
EDAC1-[3-(디메틸아미노)프로필]-3-에틸카르보디이미드 염산염;
EtOAC에틸 아세테이트;
THF테트라히드로푸란;
DCM디클로로메탄;
DMA디메틸아세트아미드;
에테르디에틸 에테르;
DMFN,N-디메틸포름아미드; 및
DMSO디메틸술폭시드;
(xvii) 실시예가 키랄 중심을 가진 경우, 달리 설명하지 않는 한, 이들은 라세미 혼합물이다.
실시예 1
2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜
EtOAc(60 ㎖) 중의 p-니트로페닐클로로포름메이트(5.57 g, 27.5 mmol)의 용액에 EtOAc(100 ㎖) 중의 2-아미노디벤즈티오펜(Bull. Soc. Chim. Fr.(1996),133(6), 597-610; 5.0 g, 25 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐서 빙욕으로 냉각시키면서 가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 다음, 물(500 ㎖)에 붓고, EtOAc(4 x 250 ㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 100 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며, 진공 증발시켜서 표제 화합물(7.1 g)을 얻었다. NMR: 10.66(brs, 1H), 8.5(s, 1H), 8.3(d, 2H), 8.2(m, 1H), 8.0(m, 2H), 7.6(m, 1H), 7.55(d, 2H), 7.5(m, 2H).
실시예 2
2-(t-부틸카르보닐아미노)디벤조티오펜
2-아미노디벤조티오펜(Bull. Soc. Chim. Fr.(1996),133(6), 597-610; 2.0 g, 10 mmol)과 트리에틸아민(1.11 g, 11 mmol)을 DCM(50 ㎖) 중에 용해시키고, 빙욕으로 냉각시켰다. DCM(10 ㎖) 중의 염화피발로일(1.21 g, 10 mmol)의 용액을 서서히 가하고, 생성된 용액을 상온에서 16 시간 동안 교반한 다음, 진공 증발시켰다. 잔류물을 메탄올로 분쇄하여 무색 고형물로서 생성물(1.85 g)을 얻었다. NMR: 9.40(s, 1H), 8.59(s, 1H), 8.17(m, 1H), 7.98(d, 1H), 7.90(d, 1H), 7.73(dd, 1H), 7.46(m, 2H), 1.15(s, 9H); m/z 284.
실시예 3
2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸카르보닐아미노)디벤조티오펜
2-아미노디벤즈티오펜(Bull. Soc. Chim. Fr.(1996),133(6), 597-610; 500 mg, 2.5 mmol)을 DMF(10 ㎖) 중에 용해시키고, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)아세트산(318 mg, 2.5 mmol)을 한번에 가한 다음, 1-히드록시벤즈트리아졸 수화물(383 mg, 5.0 mmol)과 EDAC(960 mg, 5.0 mmol)을 가하였다. 반응 생성물을 16 시간 동안 상온에서 교반한 다음, 물(100 ㎖)에 부었다. 미세한 백색 고형물을 수거하고, 이것을 물, 메탄올(25 ㎖) 및 에테르(25 ㎖)로 충분히 세척하여 무색 고형물(650 mg)을 얻었다. NMR: 10.62(brs. 1H), 8.18(m, 2H), 8.16(m, 1H), 7.99(m, 3H), 7.62(dd, 1H), 7.50(m, 2H), 5.20(s, 2H); m/z 309.
실시예 4 내지 18
2-아미노디벤즈티오펜(Bull. Soc. Chim. Fr.(1996),133(6), 597-610)과적절한 산을 사용하고 실시예 3의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 19
2-(N'-피리드-4-일에틸-N'-메틸우레이도)디벤조티오펜
2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 1; 501 mg, 1.35 mmol)을 EtOAc(10 ㎖) 중에 현탁시키고, 4-[2-(메틸아미노)에틸]피리딘(408 mg, 3.0 mmol)을 한번에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반한 다음, EtOAc(50 ㎖)를 더 가하였다. 용액을 1 M 수산화나트륨(3 x 25 ㎖), 물(2 x 25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며, 증발 건조시켰다. NMR 8.44(m, 3H), 8.34(d, 1H), 8.13(m, 1H), 7.96(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.55(dd, 1H), 7.47(m, 2H), 7.28(d, 2H), 3.61(t, 2H), 2.96(s, 3H), 2.86(t, 2H); m/z 362.
실시예 20 내지 22
2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 1)과 적절한 아민을 사용하고 실시예 19의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 23
5-옥소-2-(t-부틸카르보닐아미노)디벤조티오펜
m-클로로퍼옥시벤조산(50% wt/wt, 770 mg, 2.0 mmol)을 1,2-디클로로에탄 중의 2-(t-부틸카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 2; 566 mg, 2.0 mmol)의 용액에 가하고, 생성된 혼합물을 80%에서 16 시간 동안 가온한 다음, 냉각시키고, DCM을 가하였다(50 ㎖). 혼합물을 2 M 수산화나트륨, 물 및 염수로 세척하고, 건조시켰으며, 진공 증발시켜서 갈색 검을 얻었다. 이것을 DCM 중의 0-2% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이와 같이 얻어진 미정제 생성물을 정제용 HPLC(Dynamax C-18 60A 칼럼, 물 중의 40-95 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용출시킴)에 의해 정제하여 생성물(53.5 mg)을 얻었다. NMR: 9.59(s, 1H), 8.35(d, 1H), 8.03(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.93(d, 1H), 7.80(dd, 1H),7.70(t, 1H), 7.56(t, 1H), 1.16(s, 9H); m/z 300.
실시예 24
5,5-디옥소-2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜; 및
실시예 25
5-옥소-2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜
2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 1; 364 mg, 1.0 mmol)을 빙초산(5.0 ㎖)과 30% 과산화수소(565 mg, 5 mmol)의 혼합물 중에 현탁시키고, 상기 혼합물을 60℃로 2 시간 동안 가온하였다. 표제 화합물의 부유물을 여과하고, 공기 건조시켰다. TLC:(2:1; EtOAc : 이소헥산) Rf = 0.30.
또한, 5-옥소-2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜을 상기 디옥소 화합물과 1:5 비율로 이 반응에서의 부산물로서 단리하였다. TLC(2:1, EtOAc : 이소헥산) Rf = 0.06.
실시예 26
5,5-디옥소-2-(이소프로필카르보닐아미노)디벤조티오펜
5,5-디옥소-2-아미노디벤조티오펜(J. Med. Chem., (1994),37(13), 2085-9; 231 mg, 1.0 mmol)을 DCM(10 ㎖) 및 트리에틸아민(111 mg, 1.1 mmol)의 용액에 현탁시켰다. 염화이소부틸(106.5 mg, 1.0 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 16 시간 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 DCM 중의 0-2.5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그래피(Bond Elut 칼럼)에 의해 정제하여 무색 고형물로서 생성물(139 mg)을 얻었다. NMR: 10.38(brs, 1H), 8.37(s, 1H),7.85-8.00(m, 3H), 7.80(d, 1H), 7.74(d, 1H), 7.63(t, 1H), 2.66(m, 1H), 1.13(d, 6H); m/z 302.
실시예 27-28
5,5-디옥소-2-아미노디벤조티오펜(J. Med. Chem., (1994),37(13), 2085-9)과 적절한 산 염화물을 사용하고 실시예 26의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 29
5,5-디옥소-2-(피리드-4-일에틸카르보닐아미노)디벤조티오펜
5,5-디옥소-2-아미노디벤조티오펜(J. Med. Chem., (1994),37(13), 2085-9; 115 mg, 0.5 mmol)을 DMF(2.0 ㎖) 중에 용해시키고, 3-(피리딘-4-일)프로피온산(방법 1; 75 mg, 0.5 mmol)을 한번에 가한 후, EDAC(115 mg, 0.5 mmol)를 가하였으며, 생성된 혼합물을 72 시간 동안 상온에서 교반하였다. 그 다음, 이것을 물(50 ㎖)에 붓고, DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였으며, 건조시키고, 진공 증발시켰다. 이와 같이얻은 잔류물을 DCM 중의 0-5.0% 메탄올로 용출시킨 크로마토그래피(Bond Elut 칼럼)에 의해 정제하여 무색 고형물로서 생성물(31.8 mg)을 얻었다. NMR 10.52(brs, 1H), 8.46(d, 2H), 8.32(d, 1H), 7.97(d, 1H), 7.94(d, 1H), 7.88(d, 1H), 7.76(d, 1H), 7.70(t, 1H), 7.64(t, 1H), 7.26(d, 2H), 2.93(t, 2H), 2.75(t, 2H); m/z 365.
실시예 30
5,5-디옥소-2-아미노디벤조티오펜(J. Med. Chem., (1994),37(13), 2085-9)와 적절한 산을 사용하고 실시예 29의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 31
5,5-디옥소-2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸카르보닐아미노)디벤조티오펜
2-(1,2,4-트리아졸-1-일메틸카르보닐아미노)디벤죄오펜(실시예 3; 110 mg, 0.34 mmol)을 빙초산(3.0 ㎖) 중에 현탁시키고, 30% 과산화수소(0.75 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 30 분 동안 완만한 환류 가온하여 담황색 균질 용액을 얻었으며, 이것을 물(50 ㎖)에 붓고, DCM(2 x 25 ㎖)로 추출하였으며, 건조시키고, 진공 증발시켜서 담황색 고형물(73 mg)이 남았다. NMR: 10.94(brs, 1H), 8.55(s, 1H), 8.32(d, 1H), 7.98(m, 2H), 7.95(s, 1H), 7.93(s, 1H), 7.76(t, 1H), 7.70(dd, 1H), 7.63(t, 1H), 5.21(s, 2H); m/z 341.
실시예 32-37
적절한 디벤조티오펜을 사용하고 실시예 31의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 38
5,5-디옥소-2-[(2-피리드-4-일-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜
2-[(2-피리드-4-일-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜(실시예 11; 0.39 g, 1.13 mmol)을 60℃에서 빙초산(10 ㎖)과 진한 황산(0.5 ㎖)에 용해시켰다. 30% 수성 과산화수소(1.3 ㎖)를 한번에 가하고, 이 용액을 60℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 물(50 ㎖)에 부었다. 고형 NaHCO3를 첨가하여 혼합물이 염기성이 되게 하고, DCM(2 x 50 ㎖)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며, 진공 증발시켜서 담황색 고형물을 얻었다. NMR: 8.45(d, 2H), 8.3(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.9(d, 1H), 7.8(t, 1H), 7.7(dd, 1H), 7.65(t, 1H), 7.25(d, 2H), 3.0(m, 2H), 2.7(m, 1H), 1.15(d, 3H); m/z 379.
실시예 39-43
적절한 디벤조티오펜을 사용하고 실시예 38의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
실시예 44
5,5-디옥소-2-(N'-피리드-4-일에틸-N'-메틸우레이도)디벤조티오펜; 및
실시예 45
5-옥소-2-(N'-피리드-4-일에틸-N'-메틸우레이도)디벤조티오펜
5-옥소-2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜이 섞인 5,5-디옥소-2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 24 및 25; 396 mg, 1.0 mmol)을 EtOAc(10 ㎖) 중에 현탁시키고, 4-[2-(메틸아미노)에틸]피리딘(272 mg, 2.0 mmol)을 한번에 가하였다. 생성된 혼합물을 상온에서 16 시간 동안 교반한 다음, EtOAc(100 ㎖)를 더 가하고, 이 용액을 1 M 수산화나트륨(2 x 25 ㎖), 물(2 x 25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하였으며, 건조시키고, 진공 증발시켰다. 생성된 혼합물을 정제용 HPLC(Dynamax C-18 60A 칼럼, 물 중의 20-90% 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용출시킴)에 의해 분리하였다. 두 생성물을 얻었다:
5-옥소-2-(N'-피리드-4-일에틸-N'-메틸우레이도)디벤조티오펜(16.5 mg): NMR: 8.71(s, 1H), 8.67(d, 2H), 8.17(s, 1H), 8.02(d, 1H), 7.85(m, 2H), 7.72(d, 2H), 7.67(t, 1H), 7.56(m, 2H), 3.69(t, 2H), 3.05(t, 2H), 3.01(s, 3H); m/z 378.
5,5-디옥소-2-(N'-피리드-4-일에틸-N'-메틸우레이도)디벤조티오펜(82.0 mg): NMR: 8.84(s, 1H), 8.66(d, 2H), 8.10(s, 1H), 7.90(d, 2H), 7.75(m, 4H), 7.62(t, 2H), 3.69(t, 2H), 3.04(t, 2H), 3.01(s, 3H); m/z 394.
실시예 46-49
5,5-디옥소-2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 24)과 적절한 아민을 사용하고 실시예 44의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다(주, 해당 술폭시드는 단리하지 않았다).
실시예 50
5,5-디옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티릴카르보닐아미노)디벤조티오펜
EDAC(0.307 g, 1.6 mmol)를 DMF(10 ㎖) 중의 2-아미노디벤조티오펜(0.299 g, 1.5 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.216 g, 1.6 mmol) 및 4,4,4-트리플루오로-2-메틸부탄산(0.250 g, 1.6 mmol)의 용액에 가하였다. 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 수중 진탕하였다. 미정제 생성물을 여과 수집하고, 공기 건조시켰다. 미정제 아미드를 60℃에서 빙초산(10 ㎖) 중에 용해시키고, 과산화수소(30 중량% 수용액, 2 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 밤새도록 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 잔류물을 물(10 ㎖), 메탄올(5 ㎖) 및 최종적으로 에탄올(3 x 5 ㎖)로 세척하여 담황색 고형물(0.147 g)을 얻었다. NMR: 10.63(s, 1H), 8.3(d, 1H), 8.0(d, 1H), 7.9(m, 2H), 7.75(m, 2H), 7.7(t, 1H), 2.9(m, 1H), 2.7(m, 1H), 2.4(m, 1H), 1.3(d, 3H); m/z 370.
실시예 51-65
2-아미노벤조티오펜과 적절한 산을 사용하고 실시예 50의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다(주, 해당 술피드는 단리하지 않았다).
1산:Al-Azhar J. Pharm. Sci., 1998,21, 133-141
2산:Arch. Immunol. Ther. Exp., 1968,16(1), 155-172
3산:J. Am. Chem. Soc., 1974,96(20), 6492-6498
4산: 방법 4
5산:Arm. Khim. Zh.1971,24(4), 350-353
실시예 66
5,5-디옥소-2-(3-메틸-3-피리딘-4-일프로피온아미도)디벤조티오펜
EDAC(0.500 g, 2.6 mmol)를 DMF(10 ㎖) 중의 2-아미노디벤조티오펜(0.470 g, 2.4 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.351 g, 2.6 mmol) 및 3-메틸-3-피리딘-4-일프로판산(방법 7; 0.429 g, 2.6 mmol)의 용액에 가하였다. 그 다음, 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 용매를 진공 제거한 후, 잔류물을 물(50 ㎖)과 DCM(50 3) 중에서 진탕하였다. 유기층을 분리하고, 염수(50 ㎖)로 세척하였으며, 건조시킨 다음, 진공 증발시켜서 담갈색 고형물을 얻었다. 미정제 아미드를 60℃에서 빙초산(15 ㎖)과 진한 황산(0.5 ㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 과산화수소(30 중량% 수용액, 3 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반하고, 밤새도록 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 물(50 ㎖)에 붓고, 탄산칼륨을 첨가하여 염기성이 되게 하였다. 혼합물을 DCM(50 ㎖)으로 추출하고, 유기층을 분리하였으며, 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조시켰으며, 진공 증발시켜서 담갈색 고형물을 얻었다. 미정제 생성물을 메탄올(10 ㎖)로 분쇄하여 담황색 고형물(0.496 g)을 얻었다. NMR: 10.47(s, 1H), 8.3(d, 1H), 7.9(m, 3H), 7.75(t, 1H), 7.65(m, 2H), 3.3(m, 1H), 2.7(m, 2H), 1.3(d, 3H); m/z 379.
실시예 67
1-시아노-5,5-디옥소-2-피발로일아미노디벤조티오펜
1-시아노-2-피발로일아미노디벤조티오펜(실시예 68; 0.034 g, 0.11 mmol), 빙초산(2 ㎖) 및 30% 과산화수소(0.2 ㎖)의 혼합물을 80℃로 4 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 부었다. 침전물을 여과하고, 물로 충분히 세척하여 표제 화합물을 얻었다. NMR: 9.95(s, 1H), 8.57(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.11(d, 1H), 7.95(t, 1H), 7.82(t, 1H), 7.75(d, 1H), 1.28(s, 9H); m/z 341.
실시예 68
1-시아노-2-피발로일아미노디벤조티오펜
DCM(2 ㎖) 중의 2-아미노-1-시아노디벤조티오펜(J. Heterocyclyl. Chem., 1977, 14(7), 1209-1214; 0.043 g, 0.19 mmol), 트리에틸아민(0.04 g, 0.4 mmol) 및 염화피발로일(0.05 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 상온에서 24 시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 추출하고, 유기상을 잔류물로 감소시켰으며, 이것을 에테르/이소헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다. NMR: 9.78(s, 1H), 8.81(m, 1H), 8.38(d, 1H), 8.16(m, 1H), 7.58(m, 2H), 7.48(d, 1H), 1.18(s, 9H); m/z 307 (M-H)-.
실시예 69
3-메틸-5,5-디옥소-2-피발로일아미노베조티오펜
3-브로모-5,5-디옥소-2-피발로일아미노벤조티오펜(실시예 70; 0.1 g, 0.254 mmol)을 아르곤 하에 무수 THF(2 ㎖) 중에 현탁시키고, -70℃로 냉각시켰으며, 펜탄 중의 1.7 M t-부틸리튬(0.49 ㎖, 0.838 mmol)을 5 분에 걸쳐서 적가하였다. 혼합물을 -30℃로 가온하고, 용액이 흐려짐에 따라 현탁액이 서서히 용해되었다. 그 다음, 혼합물을 -70℃로 재냉각시키고, 요오도메탄(0.17 ㎖, 0.279 mmol)을 가하였으며, 30 분 동안 교반하였다. 포화 암모늄 아세테이트(5 ㎖)와 DCM(25 ㎖)을 가하고, 유기상을 물로 세척하였으며, 건조시켰다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 정제용 HPLC(Dynamax C-18 60A 칼럼, 물 중의 30-90% 아세토니트릴과 0.1% 트리플루오로아세트산으로 용출시킴)에 의해 정제하여 무색 고형물로서 생성물을 얻었다. NMR: 9.16(s, 1H), 8.13(d, 1H), 7.99(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.86(s, 1H), 7.76(t, 1H), 7.61(t, 1H), 2.28(s, 3H), 1.26(s, 9H); m/z 330.
실시예 70
3-브로모-5,5-디옥소-2-피발로일아미노디벤조티오펜
2-아미노-3-브로모-5,5-디옥시도디벤조티오펜(DE 2638081호; 0.309 g, 1.0 mmol)을 DCM(5 ㎖)과 트리에틸아민(0.111 g, 1.1 mmol)의 용액에 현탁시켰다. 염화피발로일(0.132 g, 1.1 mmol)을 적가하고, 생성된 혼합물을 5 일 동안 상온에서 교반하였다. 혼합물을 감압 건조시키고, 잔류물을 메탄올로 분쇄하였다. NMR: 9.25(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.31(s, 1H), 8.11(d, 1H), 7.98(d, 1H), 7.80(t, 1H), 7.68(t, 1H), 1.28(s, 9H); m/z 394/396.
실시예 71
1-메틸-5,5-디옥소-2-(테트라히드로푸르-3-일카르보닐아미노)디벤조티오펜
1-메틸-2-(테트라히드로푸르-3-일카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 72; 436 mg, 1.4 mmol)을 120℃에서 30 분 동안 빙초산(10 ㎖)과 과산화수소(30% w/v, 2 ㎖) 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하였으며, 물로 세척하여 황색 결정 고형물로서 생성물을 얻었다. NMR: 9.96(brs, 1H), 8.23(d, 1H), 8.00(d, 1H), 7.80(m, 2H), 7.64(m, 2H), 3.96(m, 1H), 3.76(m, 3H), 3.27(m, 1H), 2.55(s, 3H), 2.15(q, 2H); m/z 344.
실시예 72
1-메틸-2-(테트라히드로푸르-3-일카르보닐아미노)디벤조티오펜
2-아미노-1-메틸디벤조티오펜(방법 10; 0.337 g, 1.58 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘(0.213 g, 1.74 mmol), EDAC(0.334 g, 1.74 mmol) 및 테트라히드로-3-푸로산(0.167 ㎖, 1.74 mmol)을 아르곤 분위기 하에 64 시간 동안 DCM(20 ㎖) 중에서 환류 교반하였다. 생성물을 DCM - 5% 메탄올/DCM으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 백색 고형물로서 생성물을얻었다. NMR: 9.77(brs. 1H), 8.44(m, 1H), 8.04(m, 1H), 7.82(d, 1H), 7.52(m, 2H), 7.36(d, 1H), 4.00(m, 1H), 3.76(m, 3H), 3.27(m, 1H), 2.68(s, 3H), 2.15(q, 2H); m/z 313.
실시예 73
5,5-디옥소-2-(6-메틸피라진-3-일아미노)디벤조티오펜
과산화수소(100 부피, 1 ㎖)를 아세트산(3 ㎖) 및 진한 황산(0.1 ㎖) 중의 2-(6-메틸피리다진-3-일아미노)디벤조티오펜(실시예 74; 300 mg, 1.03 mmol)에 가하고, 혼합물을 60℃로 40 분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시, 혼합물을 DCM:MeOH(1:19)로 희석하고, 수성 탄산칼륨으로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(DCM에서 DCM:MeOH(1:1)의 용출 구배)를 행하여 미백색 고형물(0.131 g)로서 생성물을 얻었다. NMR: 9.87(brs, 1H), 8.48(brs, 1H), 8.00-7.70(m, 5H), 7.65(t, 1H), 7.45(d, 1H), 7.20(d, 1H), 2.52(s, 3H); m/z 324.28.
실시예 73
2-(6-메틸피리다진-3-일아미노)디벤조티오펜
톨루엔(23 ㎖) 중의 2-아미노벤조티오펜(0.90 g, 4.52 mM), 3-클로로-6-메틸피리다진(0.58 g, 4.52 mM), t-부톡시화나트륨(0.61 g, 6.33 mM), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.083 g, 0.09 mM) 및 S-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(0.113 g, 0.18 mM)의 혼합물을 비활성 분위기 하에 18 시간 동안 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시, 혼합물을 DCM으로 희석하고, 수성 탄산칼륨으로 세척하였으며, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 크로마토그래피(DCM에서 EtOAc, 그다음 MeOH:EtOAc(1:9)로의 용출 구배)를 행하여 미백색 고형물로서 생성물(0.456 g)을 얻었다. NMR: 9.38(brs, 1H), 8.81(brs, 1H), 8.18(m, 1H), 8.01(m, 1H), 7.94(d, 1H), 7.75(dd, 1H), 7.50(m, 1H), 7.36(d, 1H), 7.14(d, 1H), 2.50(s, 3H); m/z292.29
실시예 74
5,5-디옥소-2-(N'-피리드-4-일메틸-N'-에틸우레이도)디벤조티오펜
5,5-디옥소-2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 24; 0.396 g, 1 mmol)을 EtOAc(10 ㎖) 중에 용해시키고, 4-(에틸아미노메틸)피리딘(0.150 g, 1.1 mmol), 트리에틸아민(0.202 g, 2 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(0.006 mg, 0.05 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하고, 현탁된 고형물을 수집하였으며, 1 M NaOH 수용액, 물, 이어서 에테르로 세척하여 무색 고형물로서 생성물을 얻었다. NMR: 9.00(s, 1H), 8.54(m, 2H), 8.27(s, 1H), 7.93(m, 2H), 7.81(m, 1H), 7.75(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.28(m, 2H), 4.63(s, 2H), 3.43(q, 2H), 1.12(t, 3H); m/z 394.42.
실시예 75-192
5,5-디옥소-2-(4-니트로벤즈옥시카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 24)과적절한 아민을 사용하고 실시예 74의 절차를 행하여, 하기 화합물을 제조하였다.
1아민:Tetrahedron, 1992,48(11), 1999-2012
2아민:Tetrahedron Lett, 1995,36(10), 1709-1712
3아민: 방법 12
4아민:Chem. Pharm. Bull., 1993,41(11), 1971-1986
실시예 192
5,5-디옥소-2-[4-(모르폴리노카르보닐)피페리디노카르보닐아미노]디벤조티오펜
5,5-디옥소-2-(4-카르복시피페리디노카르보닐아미노)디벤조티오펜(실시예 84; 75 mg, 0.19 mmol), DMF(2.5 ㎖), 모르폴린(16.5 mg, 0.19 mmol), EDAC(44 mg, 0.23 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(25.65 mg, 0.19 mmol)을 18 시간 동안 함께 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 H2O/EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 물, 포화 수성 NaHCO3, 이어서 염수로 세척한 다음, 건조시키고, 여과하였으며, 증발시켜서 비정형 고형물을 얻었다. NMR: 9.08(s, 1H), 8.21(d, 1H), 7.93(m, 2H), 7.79(m, 2H), 7.65(m, 2H), 4.14(m, 2H), 3.52(m, 6H), 3.45(m, 2H), 2.92(m, 3H), 1.68(m, 2H), 1.53(m, 2H); m/z456.73.
실시예 193
5,5-디옥소-2-[4-(N,N-디메틸카르바모일)피페리디노카르보닐아미노]디벤조티오펜
표제 화합물은 모르폴린 대신에 디메틸아민(1 당량)을 사용하여 실시예 192의 절차에 의해 제조하였다. NMR: 9.08(s, 1H), 9.19(d, 1H), 7.93(m, 2H), 7.77(m, 2H), 7.65(m, 2H), 4.15(m, 2H), 3.07(s, 3H), 2.94(m, 3H), 2.83(s, 3H), 1.68(m, 2H), 1.52(m, 2H); m/z 414.71.
참고예
하기 화합물을 본 발명의 다른 양태로서 제공한다.
참고예 1
5,5-디옥소-2-[(2,2,2-트리플루오로-1-히드록시-1-메틸에틸)카르보닐아미노]디벤조티오펜
J. Med. Chem, (1997),40(6), 1048.
참고예 2
2-아세트아미도디벤조티오펜
표제 화합물을 2-아미노디벤조티오펜(Bull. Soc. Chim. Fr.(1996),133(6), 597-610)과 염화아세틸을 사용하여 실시예 2의 절차를 행하여 제조하였다. NMR: 10.13(brs. 1H), 8.6(d, 1H), 8.15(m, 1H), 8.0(m, 1H), 7.9(d, 1H), 7.6(dd, 1H), 7.5(m, 2H), 2.1(s, 3H); m/z 242.
참고예 3
5,5-디옥소-2-아세트아미도디벤조티오펜
표제 화합물을 출발 물질로서 2-아세트아미도디벤조티오펜(참고예 2)을 사용하여 실시예 31의 절차를 행하여 제조하였다. NMR:10.48(brs, 1H), 8.3(d, 1H), 7.9(m, 3H), 7.8(t, 1H), 7.6(t, 1H), 2.1(s, 3H); m/z 274.
출발 물질의 제조
상기 실시예들에 대한 출발 물질은 시중 구입하거나, 또는 공지 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조한다. 예를 들어, 하기 반응을 설명하지만, 상기 반응에서 사용된 출발 물질의 일부만의 제조로 한정하는 것은 아니다.
방법 1
3-(피리딘-4-일)프로판산
실온에서 물(400 ㎖)과 에탄올(20 ㎖) 중의 에틸 3-피리딘-4-일프로판오에이트(방법 2; 103.1 g, 576 mmol)의 용액에 수산화칼륨(60 g, 1600 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 염산(100 ㎖)을 가하여 백색 고형물을 얻었다. 수득량 62.8 g(73%). NMR: 8.38(d, 2H), 7.21(d, 2H), 2.70(t, 2H), 2.52(t, 2H); m/z 152.2.
방법 2
에틸 3-피리딘-4-일프로파노에이트
메탄올(300 ㎖) 중의 에틸 (E)-3-피리딘-4-일프로프-2-엔오에이트(방법 3; 102.3 g, 576 mmol)을 대기압 수소 하에 72 시간 동안 탄소 상 팔라듐 5%(9.0 g)을 사용하여 수소화하였다. 촉매를 규조토에 통과시켜 여과 제거하고, 여액을 농축시켜서 황색 오일을 얻었다. 수득량 103.1 g(99%). NMR(CDCl3): 8.50(d, 2H), 7.15(d,2H), 4.12(q, 2H), 2.64(t, 2H), 1.21(t, 3H); m/z 180.4.
방법 3
에틸 (E)-3-피리딘-4-일프로프-2-엔오에이트
실온에서 THF(200 ㎖) 중의 4-피리딘카르복시알데히드(67 ㎖, 700 mmol) 및 트리에틸 포스폰아세테이트(152 ㎖, 770 mmol)의 용액에 수산화리튬(32.4 g, 770 mmol)을 가하였다. 18 시간 후, 에테르(500 ㎖)를 가하고, 용액을 탄산수소나트륨, 염수로 세척하였으며, 농축시켜서 백색 고형물을 얻었다. 수득량 102.1 g(83%). NMR: 8.62(d, 2H), 7.60(d, 1H), 7.35(d, 2H), 6.59(d, 1H), 4.30(q, 2H), 1.35(t, 3H); m/z 178.3.
방법 4
1-카르복시메틸-3-벤질-2-피롤리딘온
3-벤질-1-(에톡시카르보닐메틸)-2-피롤리딘온(방법 5; 0.70 g, 2.68 mmol)과 2 M NaOH(4 ㎖)의 혼합물을 에탄올(10 ㎖) 중에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 증발시키고, 잔류물을 산성화하였다. 생성물을 여과 수집하고, 고 진공 하에 건조시켰다. NMR(90 MHz, CDCl3): 7.9(s, 1H), 7.2(m, 5H), 4.1(d, 1H), 3.3(m, 2H), 2.25(m, 2H), 2.3-1.6(m, 4H).
방법 5
3-벤질-1-(에톡시카르보닐메틸)-2-피롤리딘온
NaH(50%, 0.214 g, 4.5 mmol)를 THF(15 ㎖) 중의 3-벤질-2-피롤리딘온(Synthesis, 1996,8, 941-948; 0.68 g, 3.9 mmol)의 용액에가하였다. 용액을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(0.48 ㎖, 4.3 mmol)를 가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 50% EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일로서 생성물을 얻었다. NMR(90 MHz, CDCl3): 7.2(m, 5H), 4.2(m, 3H), 3.25(m, 1H), 2.75(m, 2H), 2.3-1.6(m, 4H), 1.3(t, 3H).
방법 6
1-(2-카르복시프로필)-1,2,4-트리아졸
피리딘(40 ㎖) 중의 1,2,4-트리아졸(27.6 g)과 메타크릴산(34.4 g)의 혼합물을 140℃로 6 시간 동안 가열하였다. 침전물을 가열된 염산(1%, 400 ㎖) 중에 용해시켰다. 목탄을 가하고, 혼합물을 고온 여과하였다. 용액을 진공 농축시키고, 무색 고형물을 여과 수집하였으며, 냉수로 세척하였다. NMR(90 MHz): 8.48(s, 1H), 7.98(s, 1H), 4.32(m, 2H), 2.94(m, 1H), 1.01(d, 3H).
방법 7
3-메틸-3-피리딘-4-일프로판산
수산화나트륨(0.19 g, 4.8 mmol)을 MeOH(10 ㎖)와 물(5 ㎖) 중의 에틸 3-메틸-3-피리딘-4-일프로판오에이트(방법 8; 0.501 g, 2.6 mmol)의 용액에 가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 1 M 염산(4.8 ㎖)으로 진탕하였다. 용매를 진공 제거하여 무색 고형물을 얻었다. M/z 164(M-H)-.
방법 8
에틸 3-메틸-3-피리딘-4-일프로판오에이트
에탄올(150 ㎖) 중의 에틸 3-메틸-3-피리딘-4-일프로프-2-엔오에이트(방법 9; 8.4 g, 44 mmol)의 용액에 목탄 상 5% 팔라듐을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토에 통과시켜 여과하고, 여액을 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 미정제 생성물을 헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 무색 오일로서 생성물을 얻었다. M/z 194.
방법 9
에틸 3-메틸-3-피리딘-4-일프로프-2-엔오에이트
4-아세틸 피리딘(9 ㎖, 83 mmol)을 0℃에서 THF(100 ㎖) 중의 트리에틸포스포노아세테이트(16.5 ㎖, 83 mmol) 및 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(THF 중의 1 M, 90 ㎖, 90 mmol)의 냉각 용액에 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 물에 부었다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 헥산 중의 30-50% EtOAc로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 오일로서 생성물을 얻었다. M/z 192.
방법 10
2-아미노-1-메틸디벤조티오펜
1-메틸-2-니트로디벤조티오펜(방법 11; 0.855 g, 3.52 mmol)을 아르곤 분위기 하에 에탄올(50 ㎖)과 EtOAc(50 ㎖) 중에서 교반하였다. 탄소 상 10% 팔라듐(0.09 g)을 용액에 가하고, 반응 혼합물을 수소 분위기 하에 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 규조토에 통과시켜 여과하고, EtOAc로 세척한 후, 여액을 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 50% DCM/이소헥산 - DCM으로 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 적절한 분획을 증발시켜서 무색 고형물로서 생성물을 얻었다. NMR: 8.39(m, 1H), 7.92(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.42(m, 2H), 6.92(d, 1H), 4.98(brs, 2H), 2.60(s, 3H); m/z 215.
방법 11
1-메틸-2-니트로디벤조티오펜
-15℃에서 무수 THF(100 ㎖) 중의 2-니트로디벤조티오펜(2.20 g, 9.61 mmol)의 교반 현탁액에 염화마그네슘메틸(THF 중의 3 M 용액; 9.6 ㎖, 29 mmol)을 서서히 가하였다. 이 온도에서 5.5 시간 동안 교반한 후, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논(6.98 g, 30.75 mmol)을 나누어 가하고, 온도를 -10℃ 이하에서 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 물로 더 세척하고, 건조시켰으며, 크로마토그래피(용출액 - 50% DCM/이소헥산)에 의해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다. NMR: 8.52(m, 1H), 8.12(m, 2H), 7.94(d, 1H), 7.61(m, 2H), 2.92(s, 3H).
방법 12
4-(2-시클로프로필아미노에틸)피리딘
4-비닐 피리딘(50 mmol), 빙초산(3 ㎖), 시클로프로필아민(4.28 g, 75 mmol) 및 물(12.8 ㎖)을 50℃로 22 시간 동안 가열하였다. 미정제 반응 생성물을 에테르와 포화 수성 NaHCO3의 격렬하게 교반된 혼합물에 가하였다. 분배 후, 유기상을 물, 염수로 세척하고, 건조시켰다. 여과하고, 용매를 진공 제거하였다. 잔류물을 더 진공 증류시키고(Kugelrohr), 생성물 아민을 수집하였다. NMR(CDCl3): 8.45(m, 2H), 7.05(m, 2H), 2.93(m, 2H), 2.73(m, 2H), 2.07(m, 1H), 1.37(m, 2H), 1.25(m, 2H); m/z 163.17.
방법 13
N-메틸-N-(3-메실프로필)아민
에테레알 HCl(22.5 ㎖, 1 M 용액)을 메탄올(100 ㎖) 중의 N-메틸-N-(3-메실프로필)-N-(벤질옥시카르보닐)아민(방법 14; 5 g)의 교반 용액에 가하였다. 10% Pd/C(1.25 g)를 가하고, 혼합물을 수소 분위기 하에 2 시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 증발 건조시켰다. 에테르로 분쇄하여 백색 고형물로서 생성물을 얻었다. NMR(DMSO-d6+ d4-아세트산): 2.11(m, 2H), 2.59(s, 3H), 3.0(s, 3H), 3.05(t, 2H), 3.26(t, 2H); m/z 152.
방법 14
N-메틸-N-(3-메실프로필)-N-(벤질옥시카르보닐)아민
3-클로로퍼옥시벤조산(19.2 g)을 DCM(250 ㎖) 중의 N-메틸-N-(3-메틸티오프로필)-N-(벤질옥시카르보닐)아민(방법 15; 9 g)의 교반 용액에 나누어 가하였다. 첨가가 종결되었을 때, 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(2 x 100 ㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰으며, 증발 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소헥산(1:1, 3:1)과 EtOAc로 용출하면서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형 발포체로서 생성물을 얻었다. NMR(CDCl3): 2.1(m, 2H), 2.7-3.1(m, 8H), 3.45(t, 2H), 5.13(s, 2H), 7.35(m, 5H); m/z 286.
방법 15
N-메틸-N-(3-메틸티오프로필)-N-(벤질옥시카르보닐)아민
수소화나트륨(2.18 g, 오일 중 60%)을 이소헥산으로 세척하고, 질소 스트림 하에 건조시켰다. DMA(50 ㎖)를 가하고, 이 현탁액을 질소 분위기 하에 대략 5℃로 냉각시켰다. DMA(150 ㎖) 중의 N-(3-메틸티오프로필)-N-(벤질옥시카르보닐)아민(방법 16; 10 g)의 용액을 10℃ 이하의 온도로 유지시키면서 적가하였다. 반응 혼합물을 상온으로 가온하고, 30 분 동안 교반한 다음, 0℃로 냉각시켰다. 요오드화메틸(8.9 g)을 적가한 다음, 반응물을 상온에서 16 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 증발시키고, 잔류물을 EtOAc와 포화 염화암모늄 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, 염수로 세척하였으며, 건조시켰다. 감압 증발시켜서 황색 유성 검으로서 생성물을 얻었다. NMR(CDCl3): 1.83(m, 2H), 2.07(brs, 3H), 2.45(m, 2H), 2.94(s, 3H), 3.37(t, 2H), 5.12(s, 2H), 7.34(m, 5H); m/z 254.
방법 16
N-(3-메틸티오프로필)-N-(벤질옥시카르보닐)아민
벤질 클로로포름메이트(17.8 g)를 DCM(250 ㎖) 중의 3-메틸 티오프로필아민(10 g) 및 트리에틸아민(10.6 g)의 냉각 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 첨가 중에 0℃에서 유지시킨 다음, 상온에서 16 시간 유지시켰다. 혼합물을 수성 시트르산(1 M, 100 ㎖), 염수로 세척하고, 건조시켰다. 잔류물을 EtOAc/이소헥산(7:3)으로 용출시키면서 크로마토그래피를 행하여 무색 검으로서 생성물을 얻었다. NMR(CDCl3): 1.8(m, 2H), 2.08(s, 3H), 2.52(t, 2H), 3.3(m, 2H), 4.9(brs, 1H), 5.1(s, 2H), 7.35(m, 5H); m/z 240.
방법 17
4-메틸-4-히드록시-3-메틸아미노테트라히드로피란
에탄올(250 ㎖) 중의 4-메틸-3,4-에톡시테트라히드로피란(방법 18; 26 g) 및 메틸아민(33%)의 용액을 실온에서 5 일 동안 방치하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔(170 ㎖)으로부터 재결정화하였다. M/z 145 [M+]; m.p. (톨루엔) 110-112℃
방법 18
4-메틸-3,4-에폭시테트라히드로피란
5,6-디히드로-4-메틸-2H-피란(Bull. Soc. Chim. Fr., 1967,8, 2989-96; 30 g)을 DCM(500 ㎖) 중에 용해시켰다. M-클로로퍼옥시벤조산(63 g)을 20 분에 걸쳐서 가한 다음, 혼합물을 4 시간 동안 환류시켰다. 고형물을 여과하고, 여액을 10% 아황산나트륨, 10% 수산화나트륨, 염수로 세척한 다음, 유기층을 건조시켜고, 증발시켜서 오일로서 생성물을 얻었으며, 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 19
1-(2,3,4,5-테트라플루오로피리딘-4-일)피페라진 염산염
1,2-디클로로에탄(40 ㎖) 중의 1-(2,3,5,6-테트라히드로피리딘-4-일-4-벤질피페라진(방법 20; 4.59 g, 14.1 mmol)의 빙욕으로 냉각시킨 교반 용액에 클로로에틸 클로로포름메이트(1.6 ㎖, 14.7 mmol)을 5 분에 걸쳐서 가하였다. 용액을 환류 가열하고, 2 시간 동안 교반하였으며, 상온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 환류 가열하였으며, 2.5 시간 동안 교반하고, 상온으로 냉각시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하였다. 잔류물을 DCM 중의 5-10% MeOH로 용출시키면서 크로마토그래피에 의해 정제하여 고형물을 얻었으며, 이것을 에테르로 분쇄하여 고형물로서 표제 화합물(2.57 g)을 얻었다. NMR: 3.05(m, 4H), 3.53(m, 4H); m/z 236.
방법 20
1-(2,3,5,6-테트라플루오로피리딘-4-일)-4-벤질피페라진
DMSO(20 ㎖) 중의 펜타플루오로피리딘(1.76 ㎖, 16.0 mmol)과 1-벤질피페라진(2.64 g, 15.0 mmol)의 용액에 탄산칼륨(4.20 g, 30.4 ㎖)을 가하였다. 이 현탁액을 100℃로 가열하고, 5 시간 동안 교반하였으며, 상온으로 냉각시키고, 물에 부은 다음, DCM으로 추출하였다. 추출물을 염수, 물로 세척하고, 건조시켰다. 휘발성 물질을 증발 제거하여 오일로서 표제 화합물을 얻었다. NMR(CDCl3): 2.58(m, 4H), 3.52(m, 4H), 3.57(s, 2H), 7.24-7.38(m, 5H 및 CDCl3); m/z 326.
방법 21
3-시아노메틸피페리딘
1-벤질옥시카르보닐-3-시아노메틸피페리딘(방법 22; 12.5 g)을 에탄올(20 ㎖)과 에테레알 HCl(1 ㎖) 중에 용해시키고, 목탄 상 5% 팔라듐(2.0 g)을 가하였다. 혼합물을 수소 분위기 하에 2.5 시간 동안 진탕하였다. 촉매를 여과하고, 여액을 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 에탄올에 용해시키고, 에테르로부터 재결정하였다. M/z 124[M+].
방법 22
1-벤질옥시카르보닐-3-시아노메틸피페리딘
1-벤질옥시카르보닐-3-메실옥시메틸피페리딘(WO 0100207; 8.4 g)을 DMSO(100 ㎖) 중에 용해시키고, 시안화나트륨(1.6 g)을 가하였다. 혼합물을 100℃로 가열하고, 아르곤 분위기 하에 6 시간 동안 연속적으로 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(200 ㎖)에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 황산제1철 용액(10% w/w)으로 세척하였으며, 건조시키고, 진공 건조시켰다. TLC(40% EtOAc/석유 에테르(60/80) Rf. 0.54.
방법 23
1-(2-메틸아미노에틸)-1,2,4-트리아졸
DCM(10 ㎖) 중의 1-{2-[N-메틸-N--(t-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1,2,4-트리아졸(방법 24; 1.6 g, 7.2 mmol)의 냉각 용액(빙욕)에 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 0℃에서 교반한 다음, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔으로 증발 건조시키고, 미정제 생성물을DCM(3 ㎖) 중에 용해시켰으며, 에테르 중의 진한 HCl을 격렬하게 교반하면서 적가하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다. M/z 126.9.
방법 24
1-{2-[N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]에틸}-1,2,4-트리아졸
DCM(30 ㎖) 중의 2-[N-메틸-N-(t-부톡시카르보닐)아미노]에탄올(J. Med. Chem., 1999, 42(11), 2007-2020; 5 g, 28 mmol), 트리페닐 포스핀(9.35 g, 36 mmol) 및 1,2,4-트리아졸(1.64 g, 24 mmol)의 냉각 용액(빙욕)에 디에틸아조디카르복실레이트(5.64 ㎖, 35.7 mmol)를 적가하였다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 침전물을 버리고, 여액을 농축하였으며, 50% EtOAc/DCM, 그 다음 100% EtOAc로 용출하면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일을 얻었으며, 이것을 더 이상의 정제없이 사용하였다.
실시예 194
다음은 사람의 치료 또는 예방을 위한, 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르(이하, 화합물 X)를 함유하는 대표적인 약학 제형을 설명하는 것이다.
(a): 정제 I mg/정제
화합물 X 100
락토스(유럽 약전) 182.75
크로스카르멜로스 나트륨 12.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(b): 정제 II mg/정제
화합물 X 50
락토스(유럽 약전) 223.75
크로스카르멜로스 나트륨 6.0
옥수수 전분 15.0
폴리비닐피롤리돈(5% w/v 페이스트) 2.25
스테아르산마그네슘 3.0
(c): 정제 II mg/정제
화합물 X 1.0
락토스(유럽 약전) 93.75
크로스카르멜로스 나트륨 4.0
옥수수 전분 페이스트(5% w/v 페이스트) 0.75
스테아르산마그네슘 1.0
(d): 캡슐 mg/캡슐
화합물 X 10
락토스(유럽 약전) 488.5
스테아르산마그네슘 1.5
(e): 주사제 I 50 mg/㎖
화합물 X 5.0% w/v
1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
0.1 M 염산 (pH를 7.6으로 조절함)
폴리에틸렌 글리콜 400 4.5% w/v
주사용수 100%까지
(f): 주사제 II 10 mg/㎖
화합물 X 1.0% w/v
인산나트륨 BP 3.6% w/v
0.1 M 수산화나트륨 용액 15.0% v/v
주사용수 100%까지
(g): 주사제 III 1 mg/㎖, pH 6으로 완충됨
화합물 X 0.1% w/v
인산나트륨 BP 2.26% w/v
시트르산 0.38% w/v
폴리에틸렌 글리콜 400 3.5% w/v
주사용수 100%까지
주
상기 제제는 약학 분야에 널리 알려진 통상의 절차에 의해 얻을 수 있다. 정제 (a) 내지 (c)는, 예를 들면 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트의 코팅을 제공하기 위하여 통상의 수단에 의해 장용 코팅될 수 있다.

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기 식에서,
    X는 하기 화학식 A 또는 B의 기이고:
    화학식 A
    화학식 B
    R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
    R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
    R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 여기서 R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
    R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(카르보시클릴)카르바모일, N,N-(카르보시클릴)2카르바모일, N-(헤테로시클릴)카르바모일, N,N-(헤테로시클릴)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 (니트로 연결 복소환)카르보닐이고;
    R5및 R6는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클로릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노, C1-6알킬술포닐아미노, (C1-6알킬)술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R5및 R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 독립적으로 임의로 R10으로 치환될 수 있으며;
    R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-4알킬)2술파모일아미노, (C1-4알킬)술포닐아미노, (C1-4알킬)술포닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴카르보닐아미노 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있으며;
    R8및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 술파모일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 해테로시클릴술포닐, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴술포닐 중에서 선택되고; 여기서, R8및 R10은 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있고;
    R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
    x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    z는 0 내지 3이고; 여기서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    n은 0 내지 2이고;
    단, X가 화학식 A의 기인 경우
    1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
    2) x와 y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-포름아미도, 2-아세트아미도, 3-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 3-[2-(푸르-2-일카르보닐메틸)아세트아미도], 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도) 또는 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온아미도)가 아니며;
    3) x 및 y가 0이고, n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도, 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
    4) x 및 y가 0이고, n이 O이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-벤즈아미도, 2-아세트아미도, 2-벤질옥시카르보닐아미노, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(트리플루오로아세트아미도), 3-벤질옥시카르보닐아미노 또는 4-t-부틸옥시카르보닐아미노가 아니며;
    5) (R1)x가 7-플루오로이고, y가 0이며, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도가 아니고;
    6) x가 0이며, (R2)y가 1-시아노이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니며;
    7) x가 0이고, (R2)y가 3-브로모이며, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니고;
    8) x가 0이며, (R2)y가 1-브로모이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니며;
    9) x가 0이고, (R2)y가 1-클로로 또는 4-클로로이며, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X는 화학식 A의 기인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, X는 화학식 B의 기인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, X는 디벤조티오펜 고리의 2번 위치에 있는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로, 시아노 또는 C1-4알킬인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬 또는 C2-10알켄일이고; Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
    R3는 C1-10알킬 또는 C2-10알켄일이고, 여기서 R3는 임의로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
    R5및 R6는 독립적으로 히드록시, 시아노, 아미노, C1-6알콕시, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노 및 C1-6알킬술포닐아미노 중에서선택되고; 여기서, R5및 R6는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있으며;
    R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르바모일, C1-4알킬, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 카르보시클릴 및 카르보시클릴카르보닐아미노 중에서 선택되고; 여기서, R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있으며;
    R8은 C1-4알킬, C1-4알킬술포닐, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 중에서 선택되고; 여기서, R8은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
    R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 메틸, 메톡시, 알릴옥시, 헤테로시클릴 및 카르보시클릴 중에서 선택되는 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R3-A- 기는 메틸, 2-옥소피롤리딘-1-일메틸, 1,2,4-트리아졸-1-일메틸, 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일메틸, 2-옥소옥사졸리딘-3-일메틸, 피리드-3-일옥시메틸, 1,1-디옥소티오모르폴리노메틸, 시아노메틸, 2-옥소-1,2-디히드로피리드-1-일메틸, 2-옥소시클로펜틸메틸, 숙신이미도메틸, 3-벤질-2-옥소피롤리딘-1-일메틸, 3-히드록시피리다진-6-일옥시메틸, 2-피리드-4-일에틸, 2-메톡시에틸, 1-페녹시에틸, 2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸, 2-이미다졸-1-일에틸, 숙신이미도에틸, 프로프-2-일, 3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로프-2-일, 1-모르폴리노프로프-2-일, 1-피리드-4-일프로프-2-일, 2-아미노프로프-2-일, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)프로프-2-일, 1-(1,2,4-트리아졸-1-일)프로프-2-일, 2-피리드-4-일프로필, t-부틸, 1,1,1-트리플루오로부트-3-일, 1-히드록시헥스-2-일, 시클로프로필, 3-히드록시비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 4-니트로페닐, 모르폴리노, 4-메틸피페라진-1-일, 테트라히드로피란-4-일, 4-히드록시메틸피페리딘-1-일, 1-메틸-2-옥소피롤리딘-4-일, 2-(피롤리딘-1-일메틸)피롤리딘일, 3-카르바모일피페리딘-1-일, 3-히드록시아제티딘-1-일, 2-(알릴옥시메틸)모르폴리노, 4-(1,4-디히드로옥사진-2-온-3-일)피페리딘-1-일, 4-(N,N-디메틸술파모일)피페라진-1-일, 4-히드록시에틸피페리딘-1-일, 4-(테트라히드로푸르-2-일메틸)피페라진-1-일, 4-(3-메톡시프로필)피페라진-1-일, 4-피리드-4-일피페리딘-1-일, 4-피리드-2-일피페라진-1-일, 3-(N,N-디메틸아미노)피롤리딘-1-일, 4-카르복시피페리딘-1-일, 1-메틸-2-옥소-5-페닐피롤리딘-4-일, 2-옥소-5,5-디메틸테트라히드로푸르-4-일, 테트라히드로푸르-4-일, 2,2-디메틸테트라히드로피란-4-일, 1-벤질-2-옥소피롤리딘-4-일, 2-옥소-5-페닐테트라히드로푸릴, 2-(3-히드록시프로필)피페리딘-1-일, 4-(2-카르바모일에틸)피페라진-1-일, 3-옥소-4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일, 4-(N,N-메틸아미노)-4-카르바모일피페리딘-1-일, 4-(2-모르폴리노에틸)피페라진-1-일, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일, 1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일, 4-에틸술포닐피페라진-1-일, 4-(티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)피페라진-1-일, 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일, 4-카르바모일피페리딘-1-일, 3-메틸-3-페닐피페리딘-1-일, 2-벤질옥시카르보닐피페리딘-1-일, 4-(N,N-디메틸카르바모일)피페리딘-1-일, 3-(피리드-4-일)피롤리딘-1-일, 3-(피리드-3-일)피롤리딘-1-일, 4,4-디플루오로피페리딘-1-일, 4-(2-메틸피리미딘-4-일)피페라진-1-일, 4-(2,3,5,6-테트라플루오로피리드-4-일)피페라진-1-일, 4-(피리미딘-4-일)피페라진-1-일, 3-시아노메틸피페리딘-1-일, 4-시클로헥실카르보닐아미노피페리딘-1-일, 4-아세트아미도피페리딘-1-일, 4-(6-클로로피리미딘-4-일)피페라진-1-일, 4-(펜트-3-일)피페라진-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일, 1-메틸피페리딘-1-일, 2-메틸피페리딘-1-일, 데카히드로퀴놀린-1-일, 3-에톡시카르보닐-4-옥소피페리딘-1-일, 2-에톡시카르보닐피롤리딘-1-일, 4-아세틸피페리딘-1-일, 2-아자비시클로[2.2.1]헵트-2-일, 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌-2-일, 4-(2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)피페리딘-1-일, 4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-메틸피페리딘-1-일, 4-(3-클로로페닐)피페라진-1-일, 4-(3-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-(4-메톡시페닐)피페라진-1-일, 4-(4-클로로페닐)피페라진-1-일, 4-(2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸-1-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리드-1-일, 4-페닐피페리딘-1-일, 4-(3-푸르-2-일피라졸-5-일)피페리딘-1-일, 2-피리드-4-일에틸아미노, 3-이미다졸-1-일프로필아미노, 4-히드록시시클로헥실아미노, 2-(N,N-디메틸술파모일아미노)에틸아미노, 2-(이소프로필술포닐아미노)에틸아미노, 2-이미다졸-5-일에틸아미노, 2-메실에틸아미노, 2-모르폴리노에틸아미노, 1-메톡시카르보닐시클로프로필아미노, 1-벤질피롤리딘-3-일아미노, 3-(N-메틸아닐리노)프로필아미노, 2-(5-메틸-2,4-디옥소티아졸리딘-3-일)에틸아미노, 2-(t-부톡시카르보닐아미노)에틸아미노, N-(N-메틸-N-피리드-3-일메틸아미노프로필)아미노, 1-시클로헥실에틸아미노, N-메틸-N-(2-피리드-4-일에틸)아미노, N-메틸-N-(2-피리드-2-일에틸)아미노, N-메틸-N-(2-시아노에틸)아미노, N-메틸-N-(피리드-3-일메틸)아미노, N-메틸-N-(2-N,N-디메틸아미노에틸)아미노, N-메틸-N-(1-메틸피페리딘-4-일)아미노, N-메틸-N-(3-메실프로필)아미노, N-메틸-N-(4-히드록시-4-메틸테트라히드로피란-3-일)아미노, N-피리드-3-일메틸)-N-(2-시아노에틸)아미노, N-메틸-N-(2-히드록시프로필)아미노, N-메틸-N-(2,2-디메톡시에틸)아미노, N-메틸-N-페네틸아미노, N-메틸-N-(테트라히드로푸르-2-일메틸)아미노, N-메틸-N-(2-모르폴리노에틸)아미노, N-메틸-N-(6-메틸피리드-2-일메틸)아미노, N-메틸-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)아미노, N-메틸-N-[2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸]아미노, N-메틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노, N-메틸-N-[2-(1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]아미노, N-메틸-N-(푸르-2-일메틸)아미노, N-메틸-N-(벤즈이미다졸-2-일메틸)아미노, N-메틸-N-벤질아미노, N-메틸-N-(2-클로로벤질)아미노, N-메틸-N-(3-클로로벤질)아미노, N-메틸-N-(4-클로로벤질)아미노, N-메틸-N-[2-(3,4-디메톡시피리드-4-일)에틸]아미노, N-메틸-N-(5-페닐피라졸-3-일메틸)아미노, N-메틸-N-(4-플루오로벤질)아미노, N-메틸-N-(2-메톡시페닐프로프-2-일)아미노, N-에틸-N-(피리드-4-일메틸)아미노, N-(2-메톡시에틸)-N-(피리드-3-일메톡시)아미노,N-에틸-N-(2-메톡시에틸)아미노, N-(2-히드록시에틸)-N-이소프로필아미노, N-(2-시아노에틸)-N-(3-모르폴리노프로필)아미노, N-(2-시아노에틸)-N-(티엔-2-일메틸)아미노, N-(2-시아노에틸)-N-벤질아미노, N-에틸-N-(1-벤질피롤리딘-3-일)아미노, N-에틸-N-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일)아미노, N-(2-피리드-4-일에틸)-N-시클로프로필아미노, N-(2-히드록시-2-피리드-4-일에틸)-N-이소프로필아미노, N-(4-히드록시시클로헥실)-N-이소프로필아미노, N-알릴-N-(1,1-디옥소테트라히드로티엔-3-일)아미노, 디알릴아미노, N-알릴-N-시클로펜틸아미노 또는 N-벤질-N-프로필아미노인 것인 화학식 I의 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 C1-4알킬인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, x는 0인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, y는 0 내지 1인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, z는 1인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, n은 2인 것인 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  13. X는 디벤조티오펜 고리의 2번 위치에서 화학식 A(제1항에 도시됨)의 기 또는 화학식 B(제1항에 도시됨)의 기이고;
    R2는 브로모, 시아노 또는 메틸이며;
    A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이고; 여기서, Ra는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 알릴이며; 상기 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 알릴은 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있고;
    R3는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 헥실 또는 알릴이고, 여기서 R3는 임으로 1 개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 비시클로[2,2,1]헵틸, 페닐, 테트라히드로피란일, 모르폴리노, 2-옥소피롤리딘일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제티딘일, 테트라히드로푸릴, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데칸일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 1,2,3,4-테트라히드로-9H-피리도[3,4-b]인돌, 데카히드로퀴놀린-1-일, 1,2,5,6-테트라히드로피리딜 또는 피페라진일이며; 여기서, R3는 임으로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고, 임의의 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
    R5는 시아노, 메톡시, 피리딜 중에서 선택되고;
    R6는 히드록시, 시아노, 아미노, 메톡시, 피리딜, 2-옥소피롤리딘일, 1,2,4-트리아졸일, 1,1-디옥소테트라히드로티에닐, 티에닐, 2-옥소옥사졸리딘일, 이미다졸일, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 2-옥소-1,2-디히드로피리딜, 벤즈이미다졸일, 피라졸일, 숙신이미도, 테트라히드로푸릴, 2,4-디옥소티아졸리딘일, 모르폴리노, 푸릴, 피리딜옥시, 피리다진일옥시, 시클로펜틸, 시클로헥실, 페닐, 페녹시, N-메틸아닐리노, N,N-디메틸아미노, t-부톡시카르보닐아미노, 메실, N,N-디메틸술파모일아미노 및 이소프로필술포닐아미노 중에서 선택되고; 여기서, R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있으며;
    R7은 플루오로, 히드록시, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메틸, 에틸, 프로필, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 아세틸, 아세트아미도, N,N-디메틸아미노, N,N-디메틸카르바모일, N,N-디에틸카르바모일, 1,4-디히드로옥사진-2-온, 피라졸일, 2-옥소-2,3-디히드로벤즈이미다졸일, 피리딜, 2,3-디히드로-2-옥소벤즈이미다졸일, 모르폴리노카르보닐, 페닐 및 시클로헥실카르보닐아미노 중에서 선택되며;여기서, 임의의 R7은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있고;
    R9는 플루오로, 클로로, 히드록시, 메틸, 메톡시, 피리딜 및 페닐 중에서 선택되며;
    R8은 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 에틸술포닐, N,N-디메닐술파모일, 티에노[2,3-d]피리미딘일, 피리미딘일, 피리딜 및 페닐 중에서 선택되고; 여기서, 임의의 R8은 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있으며;
    R11은 히드록시, 시아노, 알릴옥시, 피롤리딘일, 푸릴 및 페닐 중에서 선택되고;
    R12는 플루오로, 클로로, 히드록시, 카르바모일, 메틸, 메톡시, 테트라히드로푸릴, 모르폴리노 및 페닐 중에서 선택되며;
    R4는 메틸이고;
    R4는 C1-4알킬이며;
    x는 0이고;
    y는 0 내지 1이며;
    z는 1이고;
    n은 0 내지 2이며;
    단, X가 화학식 A의 기인 경우
    1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
    2) x와 y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도) 또는 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
    3) x와 y가 0이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-벤즈아미도, 2-아세트아미도, 2-벤질옥시카르보닐아미도, 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도) 또는 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
    4) x가 0이고, (R2)y가 1-시아노이며, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도가 아니고;
    5) x가 0이며, (R2)y가 3-브로모이고, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아니며;
    6) x가 0이고, (R2)y가 1-브로모이며, n이 0이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-아세트아미도 또는 2-벤즈아미도가 아닌 것인 화학식 I(제1항에 도시됨)의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  14. 2-(N'-피리드-4-일에틸-N'-메틸우레이도)디벤조티오펜;
    5,5-디옥소-2-(N'-피리드-4-일에틸-N'메틸우레이도)디벤조티오펜;
    5,5-디옥소-2-[4-(피리드-4-일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]디벤조티오펜;
    5,5-디옥소-2-[4-(피리드-2-일)피페리딘-1-일카르보닐아미노]디벤조티오펜;
    5,5-디옥소-2-(N'-페네틸-N'-메틸우레이도)디벤조티오펜;
    5,5-디옥소-2-(4,4,4-트리플루오로-2-메틸부티릴아미노)디벤조티오펜;
    5,5-디옥소-2-[4-(2,3,5,6-테트라플루오로피리드-4-일)피페라진-1-일카르보닐아미노]디벤조티오펜
    중에서 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물.
  15. 공정 a): A가 직접 결합이고, X가 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물의 경우; 하기 화학식 II의 아민을 하기 화학식 III의 산 또는 그것의 활성화 유도체와 반응시키는 단계; 또는
    공정 b): n > 0인 화학식 I의 화합물의 경우; n = 0인 화학식 I의 화합물을 산화시키는 단계;
    공정 c): A가 -NRa-이고, X가 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물의 경우; 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 아민과 반응시키는 단계;
    공정 d): A가 -NRa- 또는 -O-이고, X가 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계;
    공정 e): A가 -NH-이고, X가 화학식 A의 기인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VII의 이소시아네이트와 반응시키는 단계;
    공정 f): X가 화학식 B인 화학식 I의 화합물의 경우; 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시키는 단계;
    및 그 후, 필요에 따라
    i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계;
    iii) 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르를 형성시키는 단계
    를 포함하는, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 생체내 가수분해 가능한 에스테르의 제조 방법:
    화학식 II
    화학식 III
    화학식 IV
    화학식 V
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    상기 식들에서, L은 치환 가능한 기이고, R1, R2, R3, A 및 n은 달리 설명하지 않는 한, 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
  16. 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께, 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 그것의 용매화물을 포함하는 약학 조성물.
  17. 약제용의 하기 화학식 IA'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물:
    화학식 IA'
    상기 식에서,
    X는 하기 화학식 A 또는 B의 기이고:
    화학식 A
    화학식 B
    R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
    R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
    R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 여기서 R3는 임의로 1개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
    R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(카르보시클릴)카르바모일, N,N-(카르보시클릴)2카르바모일, N-(헤테로시클릴)카르바모일, N,N-(헤테로시클릴)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 (니트로 연결 복소환)카르보닐이고;
    R5및 R6는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클로릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노, C1-6알킬술포닐아미노, (C1-6알킬)술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R5및 R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 독립적으로 임의로 R10으로 치환될 수 있으며;
    R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노,N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-4알킬)2술파모일아미노, (C1-4알킬)술포닐아미노, (C1-4알킬)술포닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있으며;
    R8및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 술파모일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴술포닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴술포닐 중에서 선택되고; 여기서, R8및 R10은 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있고;
    R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
    x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    z는 0 내지 3이고; 여기서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    n은 0 내지 2이고;
    단, X가 화학식 A의 기인 경우
    1) R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이며;
    2) x와 y가 0이고, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-포름아미도, 2-아세트아미도, 2-프로피온아미도, 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도), 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도) 또는 2-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로피온아미도)가 아니며;
    3) x 및 y가 0이고, n이 1이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-(2-프탈이미도아세트아미도), 3-(3-프탈이미도프로피온아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 3-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 3-(2-아미노아세트아미도), 3-(3-아미노프로피온아미도), 3-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 3-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 3-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
    4) x 및 y가 0이고, n이 O이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 2-(2-프탈이미도아세트아미도), 2-(3-프탈이미도프로피온아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-이소부틸아세트아미도), 2-(2-프탈이미도-2-벤질아세트아미도), 2-(2-아미노아세트아미도), 2-(3-아미노프로피온아미도), 2-(2-아미노-2-이소프로필아세트아미도), 2-(2-아미노-2-이소부틸아세트아미도) 또는 2-(2-아미노-2-벤질아세트아미도)가 아니며;
    5) (R1)x가 7-플루오로이고, y가 0이며, n이 2이면, R3-A-C(O)-NH- 기는 3-아세트아미도가 아니다.
  18. 하기 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를 치료하는 방법:
    화학식 IB'
    상기 식에서,
    X는 하기 화학식 A 또는 B의 기이고:
    화학식 A
    화학식 B
    R1은 시아노, 할로, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬, C1-4알콕시, N-(C1-4알킬)아미노 또는 N,N-(C1-4알킬)2아미노이며;
    R2는 할로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    A는 -NRa-, -O- 또는 직접 결합이며; 여기서, Ra는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일, C2-10알킨일이고; Ra는 임의로 1 개 이상의 R5로 치환될 수 있으며;
    R3는 수소, C1-10알킬, C2-10알켄일 또는 C2-10알킨일이고, 여기서 R3는 임의로 1개 이상의 R6로 치환될 수 있거나; 또는 R3는 카르보시클릴 또는 헤테로시클릴이며, 여기서 R3는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R7으로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 임의로 R8로 치환될 수 있으며;
    R4는 할로, 니트로, 시아노, 히드록시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노, C1-4알칸오일아미노, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(카르보시클릴)카르바모일, N,N-(카르보시클릴)2카르바모일, N-(헤테로시클릴)카르바모일, N,N-(헤테로시클릴)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), C1-4알콕시카르보닐, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, C1-4알킬술포닐아미노 또는 (니트로 연결 복소환)카르보닐이고;
    R5및 R6는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-6알콕시, C1-6알칸오일, C1-6알칸오일옥시, C1-6알칸오일아미노, C2-6알켄일옥시카르보닐, C1-6알콕시카르보닐, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클로릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-6알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴카르보닐아미노, 카르보시클릴옥시카르보닐, N-(C1-6알킬)아미노, N,N-(C1-6알킬)2아미노, C1-6알콕시카르보닐아미노, N-(C1-6알킬)카르바모일, N,N-(C1-6알킬)2카르바모일, C1-6알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-6알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-6알킬)2술파모일아미노, C1-6알킬술포닐아미노, (C1-6알킬)술포닐-N-(C1-6알킬)아미노, N-(C1-6알킬)술파모일 및 N,N-(C1-6알킬)2술파모일 중에서 선택되며; 여기서, R5및 R6는 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R9로 치환될 수 있고; 상기 헤테로시클릴이 -NH- 부분을 함유하는 경우, 그 질소는 독립적으로 임의로 R10으로 치환될 수 있으며;
    R7및 R9는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 아미노술파모일, C1-4알킬, C2-4알켄일, C2-4알킨일, C1-4알콕시, C1-4알콕시카르보닐, C1-4알콕시카르보닐아미노, C2-4알켄일옥시카르보닐, C1-4알칸오일, C1-4알칸오일아미노, C1-4알칸오일옥시, N-(C1-4알킬)아미노, N,N-(C1-4알킬)2아미노,N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, C1-4알킬S(O)a(식 중, a는 0 내지 2이다), N-(C1-4알킬)술파모일아미노, N,N-(C1-4알킬)2술파모일아미노, (C1-4알킬)술포닐아미노, (C1-4알킬)술포닐-N-(C1-4알킬)아미노, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 헤테로시클릴술포닐, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴카르보닐아미노, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴-N-(C1-4알킬)아미노, 카르보시클릴술포닐, 카르보시클릴아미노, 카르보시클릴카르보닐아미노 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되고; 여기서 R7및 R9는 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R11로 치환될 수 있으며;
    R8및 R10은 독립적으로 C1-4알킬, C1-4알칸오일, 술파모일, C1-4알킬술포닐, C1-4알콕시카르보닐, 카르바모일, N-(C1-4알킬)카르바모일, N,N-(C1-4알킬)2카르바모일, N-(C1-4알킬)술파모일, N,N-(C1-4알킬)2술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 헤테로시클릴술포닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴카르보닐, 카르보시클릴옥시카르보닐 및 카르보시클릴술포닐 중에서 선택되고; 여기서, R8및 R10은 독립적으로 임의로 탄소 상에서 1 개 이상의 R12로 치환될 수 있고;
    R11및 R12는 독립적으로 할로, 히드록시, 시아노, 카르바모일, 우레이도, 아미노, 니트로, 카르복시, 카르바모일, 메르캅토, 술파모일, 메틸, 에틸, 비닐, 알릴, 메톡시, 에톡시, 비닐옥시, 알릴옥시, 메톡시카르보닐, 포르밀, 아세틸, 포름아미도, 아세틸아미노, 아세톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, N-메틸카르바모일, N,N-디메틸카르바모일, 메틸티오, 메틸술피닐, 메실, N-메틸술파모일, N,N-디메틸술파모일, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴카르보닐, 헤테로시클릴옥시카르보닐, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴카르보닐 및 카르보시클릴옥시카르보닐 중에서 선택되며;
    x는 0 내지 4이고; 여기서, R1의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    y는 0 내지 3이고; 여기서, R2의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    z는 0 내지 3이고; 여기서, R4의 값은 동일하거나 상이할 수 있으며;
    n은 0 내지 2이고;
    단, R3가 질소 연결 헤테로시클릴이면, A는 직접 결합이다.
  19. 제18항에 따른 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 식욕 장애의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 장애를치료하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 식욕 장애는 비만 및 관련 장애, 다식증 또는 무식욕증이고, 여기서 "관련 장애"는 당뇨병, 이상 지방혈증, 고혈압 및 수면 장애인 것인 방법.
  21. 제18항에 따른 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 치료학적 유효량을 체중 감소의 치료가 필요한 사람과 같은 온혈 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에게서 상기 체중 감소를 촉진하는 방법.
  22. 사람과 같은 온혈 동물에게서 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제18항에 따른 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도.
  23. 사람과 같은 온혈 동물에게서 식욕 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서의 제18항에 따른 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도.
  24. 제23항에 있어서, 상기 식욕 장애는 비만 및 관련 장애, 다식증 또는 무식욕증이고, 여기서 "관련 장애"는 당뇨병, 이상 지방혈증, 고혈압 및 수면 장애인 것인 용도.
  25. 사람과 같은 온혈 동물에게서 체중 감소를 촉진하기 위한 약제의 제조에서의 제18항에 따른 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물의 용도.
  26. 사람과 같은 온혈 동물에게서 신경 펩티드 Y5 수용체에 의해 매개되는 장애를 치료하기 위한, 제18항에 따른 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  27. 사람과 같은 온혈 동물에게서 식욕 장애를 치료하기 위한, 제18항에 따른 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  28. 사람과 같은 온혈 동물에게서 체중 감소를 촉진하기 위한, 제18항에 따른 화학식 IB'의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그 또는 용매화물을 약학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
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