PL194839B1 - Nowa N-podstawiona aminotetralina, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ją i zastosowanie jej w leczeniu otyłości i innych zaburzeń - Google Patents
Nowa N-podstawiona aminotetralina, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ją i zastosowanie jej w leczeniu otyłości i innych zaburzeńInfo
- Publication number
- PL194839B1 PL194839B1 PL343771A PL34377199A PL194839B1 PL 194839 B1 PL194839 B1 PL 194839B1 PL 343771 A PL343771 A PL 343771A PL 34377199 A PL34377199 A PL 34377199A PL 194839 B1 PL194839 B1 PL 194839B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- group
- solution
- substituted
- ome
- Prior art date
Links
- -1 N-substituted aminotetralins Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 title abstract description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 15
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 title abstract description 6
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 title abstract description 6
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 title description 28
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 title description 27
- 239000003446 ligand Substances 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 51
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 111
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 17
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 abstract 1
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 abstract 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 abstract 1
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 abstract 1
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 abstract 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 138
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 131
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 81
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 54
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 50
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 34
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 21
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 19
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 19
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 16
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 16
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 15
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 13
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 13
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 13
- KKEZLXOOIIFZGD-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical class C1CC(O)CCN1C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KKEZLXOOIIFZGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 11
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100029549 Neuropeptide Y receptor type 5 Human genes 0.000 description 8
- 101710198055 Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 8
- 102000028582 Neuropeptide Y5 receptor Human genes 0.000 description 8
- 108010046593 Neuropeptide Y5 receptor Proteins 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 150000007975 iminium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-amine Chemical compound C1=CC=C2C(N)CCCC2=C1 JRZGPXSSNPTNMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 5
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 5
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 5
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 5
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 4
- OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N FORSKOLIN Chemical compound O=C([C@@]12O)C[C@](C)(C=C)O[C@]1(C)[C@@H](OC(=O)C)[C@@H](O)[C@@H]1[C@]2(C)[C@@H](O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-KGGHGJDLSA-N 0.000 description 4
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 4
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNHGXLVOCRHXJN-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-6-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound O=C1CCC2=CC(OC)=CC=C2C1CC1=CC=CC=C1 PNHGXLVOCRHXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 1-tetralone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CCCC2=C1 XHLHPRDBBAGVEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2C=CC(=O)CC2=C1 WZCKOKPKQZIGNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1=CC=C2CC(=O)CCC2=C1 KCKZIWSINLBROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 239000012148 binding buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCCCC1 PNZXMIKHJXIPEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 2h-naphthalen-1-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC=CC2=C1 RZPFVRFSYMUDJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002650 Anorexia nervosa and bulimia Diseases 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025597 Caspase-4 Human genes 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N Deoxycoleonol Natural products C12C(=O)CC(C)(C=C)OC2(C)C(OC(=O)C)C(O)C2C1(C)C(O)CCC2(C)C SUZLHDUTVMZSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101100273284 Homo sapiens CASP4 gene Proteins 0.000 description 2
- 102000028517 Neuropeptide receptor Human genes 0.000 description 2
- 108070000018 Neuropeptide receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000018886 Pancreatic Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004421 aryl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N colforsin Natural products OC12C(=O)CC(C)(C=C)OC1(C)C(OC(=O)C)C(O)C1C2(C)C(O)CCC1(C)C OHCQJHSOBUTRHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonamide Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)N)=CC=CC2=C1 ZFIFHAKCBWOSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 230000001812 npyergic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CN=C1 QJZUKDFHGGYHMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- IHUKVJKKTBLTEE-QMMMGPOBSA-N (2s)-2-acetamido-5-[[amino-(methylcarbamoylamino)methylidene]amino]-n-methylpentanamide Chemical compound CNC(=O)NC(N)=NCCC[C@H](NC(C)=O)C(=O)NC IHUKVJKKTBLTEE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VERRKVMUMVXETP-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)-4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C1CCC(CN)(C(O)=O)CC1 VERRKVMUMVXETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAFHRUBCOQPFFM-UHFFFAOYSA-N 1-(aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound NCC1(C(O)=O)CCCCC1 UAFHRUBCOQPFFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CCCCC1 REHQLKUNRPCYEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHHPTRUOSXHCEF-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylpyrrolidine Chemical compound C1CCCN1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 JHHPTRUOSXHCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 1-naphthylamine Chemical compound C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 RUFPHBVGCFYCNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- QYVILFCVZUELEG-UHFFFAOYSA-N 1-tritylimidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QYVILFCVZUELEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SYEYVZOVGXYKBL-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxoisoindol-2-yl)-2-phenylacetic acid Chemical class O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 SYEYVZOVGXYKBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpropyl formate Chemical compound CC(C)COC=O AVMSWPWPYJVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005273 2-acetoxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O ZSZKAQCISWFDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 2-naphthol Chemical compound C1=CC=CC2=CC(O)=CC=C21 JWAZRIHNYRIHIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 2-naphthylamine Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N)=CC=C21 JBIJLHTVPXGSAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 4,4'-methylene-bis-(2-chloroaniline) Chemical class C1=C(Cl)C(N)=CC=C1CC1=CC=C(N)C(Cl)=C1 IBOFVQJTBBUKMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVPUIKNICYCXJZ-UHFFFAOYSA-N 4-iodobutyl benzoate Chemical compound ICCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VVPUIKNICYCXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- QMXOEISLPMFMBQ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(F)=CC=C21 QMXOEISLPMFMBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYRXCCJUXOCDHA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-(pyridin-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-amine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC1CCC2=CC(OC)=CC=C2C1CC1=CC=CN=C1 OYRXCCJUXOCDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLTIIEYAJZEGTO-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-(pyridin-3-ylmethyl)-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound O=C1CCC2=CC(OC)=CC=C2C1CC1=CC=CN=C1 PLTIIEYAJZEGTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMMPUBVYPALMNJ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-prop-2-enyl-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C=CCC1C(=O)CCC2=CC(OC)=CC=C21 BMMPUBVYPALMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMRKDYNVZWKAFP-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-1h-naphthalen-2-one Chemical compound C1C(=O)CCC2=CC(OC)=CC=C21 RMRKDYNVZWKAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-3,4-dihydro-2h-naphthalen-1-one Chemical compound O=C1CCCC2=CC(OC)=CC=C21 MNALUTYMBUBKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGLVJTQUMANFJQ-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-4-phenyl-1,2-dihydronaphthalene Chemical compound C=1CCC2=CC(OC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1 LGLVJTQUMANFJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 75976-10-2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)N)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=C(O)C=C1 HFDKKNHCYWNNNQ-YOGANYHLSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 201000005670 Anovulation Diseases 0.000 description 1
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 241001559589 Cullen Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 101000633401 Homo sapiens Neuropeptide Y receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007836 KH2PO4 Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N Methylcyclohexane Natural products CC1CCCCC1 UAEPNZWRGJTJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- 208000005890 Neuroma Diseases 0.000 description 1
- 102000004108 Neurotransmitter Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000590 Neurotransmitter Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108700020479 Pancreatic hormone Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000037 Polyproline Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101000983124 Sus scrofa Pancreatic prohormone precursor Proteins 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- LILOHYWMOBSYDV-DNQXCXABSA-N [(1r,2r)-6-methoxy-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O([C@H]1[C@@H](C2=CC=C(C=C2CC1)OC)C=1C=CC=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 LILOHYWMOBSYDV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 231100000552 anovulation Toxicity 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 150000003975 aryl alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBYOCRCRHQJSIG-UHFFFAOYSA-N chloromethoxybenzene Chemical compound ClCOC1=CC=CC=C1 XBYOCRCRHQJSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000003890 endocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1,3-dioxoisoindole-2-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(C(=O)OCC)C(=O)C2=C1 VRHAQNTWKSVEEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N ethyl methyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OC JBTWLSYIZRCDFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 1
- 238000012844 infrared spectroscopy analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000000938 luteal effect Effects 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- ZBFZXORXENXPMJ-UHFFFAOYSA-N n-(5-aminopentyl)naphthalene-2-sulfonamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)NCCCCCN)=CC=C21 ZBFZXORXENXPMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOKKJVHTXPJHEN-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylazanium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N)=CC=CC2=C1 FOKKJVHTXPJHEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=C1 RMHJJUOPOWPRBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonamide Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C21 SWBLLSQMOMPTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C21 OPECTNGATDYLSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008906 neuronal response Effects 0.000 description 1
- BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N neuropeptide y(npy) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 BPGXUIVWLQTVLZ-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWZUVGJMKKOCKN-XLUSCKSJSA-N npy2-36, porcine Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1NCCC1)C1=CC=C(O)C=C1 DWZUVGJMKKOCKN-XLUSCKSJSA-N 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical group OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 108010026466 polyproline Proteins 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003153 stable transfection Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N sulfamide Chemical class NS(N)(=O)=O NVBFHJWHLNUMCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006103 sulfonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005694 sulfonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
- C07C311/18—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/30—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/37—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/14—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
Abstract
1. Nowa N-podstawiona aminotetralina o wzorze 1 w którym R 1 wybiera sie niezaleznie z grupy obejmujacej wo- dór; hydroksyl; chlorowiec; C 1-8-alkoksyl; podstawiony C 1-8- -alkoksyl, w którym podstawnikiem jest chlorowiec; nitro; amino; C 1-6-alkiloamino; C 1-8-dialkiloamino;……… 20. Zastosowanie nowej N-podstawionej aminotetraliny o wzorze (1), w którym wszystkie podstawniki, sa takie jak okreslono w zastrz. 1, oraz jej enancjomerów, diastereome- rów i farmaceutycznie dopuszczalnych soli do wytwarzania leku do leczenia zaburzen i chorób zwiazanych z podtypem Y5 receptora NPY obejmujacych choroby lub zaburzenia jedzenia, otylosc, zarlocznosc psychiczna, cukrzyce, dyspi- lipidemie, nadcisnienie, utrate pamieci, ataki epileptyczne, migrene, zaburzenia snu, ból, zaburzenia plcio- we/reprodukcyjne,…….. 21. Kompozycja farmaceutyczna do leczenia chorób lub zaburzen zwiazanych z podtypem Y5 receptora NPY zawierajaca zwiazek aktywny i farmaceutycznie dopusz- czalny nosnik, znamienna tym, ze ………… PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne β-aminotetraliny, nowe N-podstawione aminotetraliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i ich zastosowanie w medycynie. Związki według wynalazku są ligandami receptora neuropeptydu Y Y5 (NPY5), receptora związanego z wieloma zaburzeniami centralnego układu nerwowego i stanami afektywnymi. Ponadto, wiele związków według wynalazku obniża pobieranie pokarmu w modelu karmienia szczura.
Regulacja i funkcjonowanie centralnego układu nerwowego ssaka jest zarządzana przez serię współzależnych receptorów, neuronów, neurotransmiterów i białek. Neurony grają istotną rolę w tym systemie, ponieważ przy stymulacji zewnętrznej lub wewnętrznej reagują uwalniając, neurotransmitery, które wiążą się ze specyficznymi białkami. Pospolite przykłady endogennych małocząsteczkowych neurotransmiterów, takich jak acetylocholina, adrenalina, norepinefryna, dopamina, serotonina, glutaminian i kwas γ-aminomasłowy są dobrze znane, jak i specyficzne receptory rozpoznające te związki jako ligandy („The Biochemical Basis of Neuropharmacology”, wyd. 6, red. Cooper, J. R.; Bloom, F. E.; Roth, R. H., Oxford University Press, New York, NY 1991).
Poza endogennymi małocząsteczkowymi neurotransmiterami istnieje coraz więcej dowodów na to, że neuropeptydy grają integralną rolę w operacji neuronów. Neuropeptydy uważa się obecnie za zlokalizowane wspólnie z więcej niż połową ze 100 miliardów neuronów ludzkiego centralnego układu nerwowego. Poza ludźmi neuropeptydy odkryto u wielu gatunków zwierząt. W pewnych przypadkach skład tych peptydów jest zadziwiająco jednorodny pomiędzy gatunkami. Odkrycie to sugeruje, że funkcja neuropeptydów jest życiowo ważna i była odporna na zmiany ewolucyjne. Ponadto neuropeptydy, w odróżnieniu od małocząsteczkowych neurotransmiterów, są typowo syntetyzowane przez neuronalny rybosom. W pewnych przypadkach czynne neuropeptydy powstają jako część większego białka, które jest enzymatycznie przetwarzane z wytworzeniem czynnej substancji. W oparciu o te różnice w porównaniu z małocząsteczkowymi neurotransmiterami, oparte na neuropeptydach strategie mogą oferować nowe terapie dla chorób i zaburzeń centralnego układu nerwowego. Konkretnie, środki wpływające na wiązanie neuropeptydów z ich odpowiednimi receptorami lub łagodzące odpowiedzi mediowane przez neuropeptydy, są potencjalnymi terapiami dla chorób 30 związanych z neuropeptydami.
Istnieje wiele chorób związanych z kompleksowym współzależnym systemem receptorów i ligandów w centralnym układzie nerwowym; obejmują one chorób neurodegeneracyjnych, zaburzeń afektywnych takich jak łęk, depresja, ból i schizofrenia i stanów afektywnych obejmujących składnik metaboliczny, mianowicie otyłości. Takie stany, zaburzenia i choroby leczono małymi cząsteczkami i peptydami, które modulują neuronalne odpowiedzi endogennych neurotransmiterów.
Jednym z przykładów klasy neuropeptydów jest neuropeptyd Y (NPY). NPY wydzielono najpierw z mózgu świni (Tatemoto, K. i in. Naturę 1982, 296, 659) i wykazano, że są strukturalnie podobne do innych członków rodziny trzustkowych polipeptydów (PP) takich jak peptyd YY, który jest głównie syntetyzowany przez komórki wydzielania wewnętrznego w jelitach oraz trzustkowy polipeptyd, który syntetyzuje trzustka. Neuropeptyd Y jest jednopeptydowym białkiem, które składa się z 36 aminokwasów zawierając amidowany koniec C. Jak inni członkowie trzustkowej rodziny polipeptydów, NPY ma wyróżniającą się konformację, która obejmuje N-terminalny poliprolinowy spiralny region i amfifilowy a-heliks połączone charakterystyczną fałdą PP (Vladimir, S. i in. Biochemistry 1990, 20, 4509). Ponadto wyjaśniono sekwencje NPY pewnej liczby gatunków zwierząt i wszystkie one wykazały wysoki stopień aminokwasowej homologii z ludzkim białkiem (> 94% u szczura, psa, królika, świni, krowy, owcy) (patrz Larhammar, D. w „The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides”, red. Colmers, W. F. i Wahlestedt, C., Humana Press, Totowa, NJ 1993).
Endogenne białka receptorowe wiążące NPY i pokrewne peptydy jako ligandy zidentyfikowano i wydzielono, a kilka takich białek sklonowano i poddano ekspresji. Sześć różnych podtypów receptorów [Y1, Y2, Y3, Y4 (PP), Y5, Y6 (dawniej oznaczane jako receptor Y5)] są rozpoznawane dzisiaj w oparciu o profil wiązania, farmakologię i/lub skład, jeśli znana jest tożsamość (Wahlestedt, C. i in. Ann. NY Acad. Sci. 1990, 611,7; Larhammar, D. i in., J. Biol. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, C. i in. Regul. Pept. 1986, 13. 307; Fuhlendorff, J. U. i in., Proc. Natl. Acad. Sci. OSA 1990, 87, 182; Grun-demar, L. i in., J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991,258, 633; La-burtne, M. i in. Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan. I i in., Endocrinology 1992, 131, 1970; Gerald, C. i in. Naturę 1996, 382, 168; Weinberg, D. H. i in., Journal of Biological Chemistry 1996, 271, 16435; Gehlert, D. i in. Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg, J. M. i in., Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 17, 301). Większość i może wszystkie
PL 194 839 B1 białka receptorów NPY należą do rodziny tak zwanych receptorów sprzężonych z białkiem G (GPCR). Receptor neuropeptydu Y5, domniemany GPCR, jest ujemnie sprzężony z poziomami komórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP) poprzez działanie cyklazy adenylanowej (Gerald, C. i in. Nature 1996, 382, 168; Gerald, C. i in. PCT WO 96/16542). Np., NPY inhibituje stymulowane forskoliną wytwarzanie/poziomy cAMP w linii komórek nerwiaka. Ligand Y5, który naśladuje NPY w ten sposób, jest agonistą, podczas gdy ligand współzawodniczająco odwracający inhibicję NPY stymulowanego forskoliną wytwarzania cAMP jest antagonistą.
Sam neuropeptyd Y jest archetypowym substratem receptorów NPY i jego wiązanie może wywołać wiele farmakologicznych i biologicznych efektów in vitro i in vivo. Przy podawaniu do mózgu żywych zwierząt (do komór mózgowych) lub do migdałków), 30 NPY daje działanie anksjolityczne w ustalonych modelach zwierzęcych lęku, takich jak uniesiony powiększony labirynt, kara za picie Vogela i Geller-Seiftera paradygmaty konfliktu naciskania dźwigni (Heilig, M. i in., Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. i in., Reg. Peptides 1992, 41, 61; Heilig, M. i in. Neuropsychopharmacology 1993, 8, 357). Tak więc związki naśladujące NPY mogą być przydatne do leczenia zaburzeń anksjolitycznych.
Immunoreaktywność neuropeptydu Y znacząco spada w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z główną depresją i ofiar samobójstwa (Widdowson, P. S. i in., Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73) i szczury potraktowane tricyklicznymi środkami przeciwdepresyjnymi wykazują znaczące wzrosty ilości NPY względem grupy kontrolnej (Heilig, M. i in., European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Te odkrycia sugerują, że nieadekwatna odpowiedź NPY może grać rolę w pewnych chorobach depresyjnych i że związki, które regulują system NPY-ergiczny, mogą być przydatne do leczenia depresji.
Neuropeptyd Y poprawia pamięć i zachowanie w modelach zwierzęcych uczenia (Flood, J. F. i in., Brain Research 1987, 421, 280), a więc może służyć jako środek polepszający pojmowanie do leczenia chorób neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera (AD), jak też związanej z AIDS i starczej demencji.
Podwyższone poziomy NPY w osoczu występują u zwierząt i ludzi podlegających epizodom silnej aktywności nerwu współczulnego, takim jak zabieg chirurgiczny, poród noworodka i krwawienie (Morris, M. J. i in. Journal of Autonomie Nervous System 1986, 17, 143). Tak więc substancje chemiczne zmieniające system NPY-ergiczny mogą być przydatne do łagodzenia stanu stresu.
Neuropeptyd Y mediuje także funkcje wewnątrzwydzielnicze, takie jak uwalnianie luteiriizującego hormonu (LH) u gryzoni (Kaira, S. P. i in., Frontiers in Neuroendrocrinology 1992, 13,1). Ponieważ LH jest żywotnie ważny dla owulacji ssaka, związek naśladujący działanie NPY może być przydatny w leczeniu bezpłodności, szczególnie u kobiet z tak zwanym brakiem fazy lutealnej.
Neuropeptyd Y jest silnym stymulatorem poboru pożywienia; tak mało jak jedna miliardowa grama po zastrzyknięciu bezpośrednio do centralnego układu nerwowego, powoduje przejadanie się nasyconych szczurów (Clark, J. T. i in., Endocrinology 1984, 115, 427; Levine, A. S. i in. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley, B. G. i in., Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley, B. G. i in., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Tak wiec NPY pobudza apetyt u gryzoni, lecz nie powoduje lęku, gdy podaje się go do kor mózgu, a więc antagonizm receptorów neuropeptydów może być przydatny do leczenia zaburzeń jedzenia, takich jak otyłość, jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna.
Ostatnio odkryto i opracowano wiele silnych, strukturalnie różnych małocząsteczkowych antagonistów Y1 (Hipskind, P. A. i in. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1-10; Rudolf, K. i in. Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, Rll; Serradeil-Le Gal, C. i in. FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, I. i in. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Poindexter, G. S. i in. opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5668151; Peterson, J. M. i in. W09614307 (1996)). Jednakże pomimo aktywności w modelach pożywiania się gryzoni nie jest jasne, czy inhibicja odpowiedzi na pożywianie się może być przypisana antagonizmowi receptora Y1.
Kilka badań terenowych silnie sugeruje, że receptor „atypowy Y1” i/lub receptor Y5, a nie klasyczny receptor Y1, odpowiada za wywołanie stymulowane NPY spożywanie pokarmu przez zwierzęta. Wykazano, że fragment NPY2-36 jest silnym induktorem pożywiania się pomimo słabego wiązania na klasycznym receptorze Y1 (Stanley, B. G. i in. Peptides 1992, 13, 581). Odwrotnie, silny i selektywny agonista Y1 okazał się nieaktywny w stymulowaniu pożywiania się u zwierząt (Kirby, D. A. i in., J. Med. Chem. 1995, 38, 579). Co się tyczy wynalazku opisanego tutaj, [D-Trp32]NPY, selektywny aktywator receptora Y5 okazał się stymulować pobieranie pokarmu po wstrzyknięciu w podwzgórze szczurów (Gerald, C. i in. Nature 1996, 82, 168). Ponieważ [D-Trp32]NPY okazuje się być pełnym agonista
PL 194 839 B1 receptora Y5 bez wyraźniejszej aktywności Y1, receptor Y5 jest zapewne odpowiedzialny za odpowiedź pokarmową. Odpowiednio związki antagonizujące receptor Y5 powinny być skuteczne w hamowaniu pobierania pokarmu, szczególnie stymulowany przez NPY.
Także w związku z wynalazkiem opisanym tutaj są ujawnienia arylosulfonamidów, które działają jako antagoniści Y5. W publikacji PCT WO 97/19682, arylosulfonamidy i sulfamidy pochodzące z aryloalkiloamin opisano jako antagonistów Y5 i środki obniżające pobieranie pokarmu u zwierząt. W publikacji PCT WO 97/20820, PCT WO 97/20822 i PCT WO 97/20823, sulfonamidy zawierające układy heterocykliczne, takie jak chinazolino-2,4-diaziryny, są podobnie zastrzegane jako antagoniści Y5 i obniżają pobieranie pokarmu. Nie ujawniono w żadnej z tych publikacji a-podstawionej b-aminotetraliny. N-podstawione aminotetraliny opisane w tym zgłoszeniu są nowymi jednostkami cząsteczkowymi, które mogą mieć motywy wiązania różne od tych i innych ligandów Y5 ujawnionych w zgłoszeniach patentowych lub publikacjach, a jednak wiążą się z podobnym regionem receptora Y5.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest nowa N-podstawiona aminotetralina, związek o wzorze 1
w którym
R1 wybiera się niezależnie z grupy obejmującej wodór; hydroksyl; chlorowiec; C1.8-alkoksyl; podstawiony C1.8-alkoksyl, w którym podstawnikiem jest chlorowiec; nitro; amino; C^-alkiloamino; C1_8-dialkiloamino;
n oznacza 1-2;
B1 oznacza atom wodoru;
B2 oznacza atom wodoru;
Y oznacza metylen; gdzie m oznacza 1;
L wybiera się z grupy obejmującej grupę C^-alkilenocykloheksyleno-C^-alkilenową; C1_8-alkilenową;
R2 wybiera się z grupy obejmującej wodór; grupę hydroksy; O .-alkilową; C2-6-alkenylową; 3-hydroksypropylową; C3-7-cykloalkilową; fenyl; podstawiony fenyl, w którym podstawnik wybiera się z grupy obejmującej chlorowiec, C1-6-alkil, C^-alkiloamino; C1_8-alkoksyl, trifluoro-C1_6-alk.il, cyjano, nitro, amino, CH2-NH2 lub fenyl podstawiony 2 atomami fluoru; naftyl; tienyl; pirydyl; podstawiony pirydyl, w którym podstawnik wybiera się spośród C1-6-alkilu i chlorowca;
R3 wybiera się spośród fenylu; podstawionego fenylu, w którym podstawnik wybiera się z grupy obejmującej atom chlorowca, CF3, nitro, amino, CH2-NH2, SO2CH3, fenylu podstawionego 2 grupami metoksy lub fenylu podstawionego 2 atomami fluoru lub 3 atomami chloru; naftylu; tienylu;
oraz jej enancjomery, diastereomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
B2 może mieć stereochemiczną orientację cis lub trans względem B1; oba enancjomery każdego zestawu diastereomerów stanowią część niniejszego wynalazku.
B1 może mieć stereochemiczną orientację cis lub trans względem B2; oba enancjomery każdego zestawu diastereomerów stanowią część niniejszego wynalazku.
W niniejszym opisie, jeśli nie podano inaczej, terminy „alkil” i „alkoksyl” użyte same lub jako część grupy podstawnika, obejmują proste i rozgałęzione łańcuchy mające 1-8 atomów węgla. Np., rodniki alkilowe obejmują metyl, etyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, s-butyl, t-butyl, pentyl, 2-metylo-3-butyl, 1-metylobutyl, 2-metylobutyl, neopentyl, heksyl, 1-metylopentyl, 3-metylopentyl. Rodniki alkoksylowe są tlenowymi eterami tworzonymi z wcześniej opisanych prostych lub rozgałęzionych grup alkilowych. Termin „aryl” ma obejmować fenyl i naftyl. Termin „chlorowiec”, jeśli nie podano inaczej, obejmuje brom, chlor, fluor i jod. Termin „cykloalkil” ma obejmować grupy cykloalkilowe mające 3-7 atomów węgla. W odniesieniu do podstawników, termin „niezależnie” oznacza, że gdy możliwy jest więcej niż jeden taki podstawnik, takie podstawniki mogą być takie same lub różnić się od siebie.
PL 194 839 B1
Te związki według niniejszego wynalazku, które zawierają ugrupowanie zasadowe, można przekształcić w odpowiednie sole addycyjne kwasów technikami znanymi specjalistom. Odpowiednie kwasy, które można stosować w tym celu, obejmują kwas chlorowodorowy, bromowodorowy, jodowodorowy, nadchlorowy, siarkowy, azotowy, fosforowy, octowy, propionowy, glikolowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdałowy, metanosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cykloheksanosulfamowy, salicylowy, 2-fenoksybenzoesowy, 2-acetoksybenzoesowy, albo sacharynę i tym podobne. Ogólnie, sole addycyjne kwasów można wytwarzać w reakcji wolnej zasady związków o wzorze 1 z kwasem i wydzielenie soli.
Przedmiotem wynalazku są kompozycje farmaceutyczne, które mogą zawierać jeden lub więcej związków opisanych w wynalazku jako składnik czynny.
Można je wytwarzać dokładnie mieszając związek lub związki z farmaceutycznym nośnikiem zgodnie z konwencjonalnymi farmaceutycznymi technikami mieszania. Nośnik może przybierać wiele postaci w zależności od żądanej drogi podawania (np., doustna, pozajelitowa). Tak więc dla ciekłych doustnych preparatów takich jak zawiesiny, eliksiry i roztwory, odpowiednie nośniki i dodatki obejmują wodę, glikole, oleje, alkohole, środki zapachowe, konserwanty, stabilizatory, środki barwiące i tym podobne; dla stałych doustnych preparatów, takich jak proszki, kapsułki i tabletki, odpowiednie nośniki i dodatki obejmują skrobie, cukry, rozcieńczalniki, środki granulujące, smary, środki wiążące, środki dezintegrujące i tym podobne. Stałe doustne preparaty można także powlekać substancjami takimi jak cukry lub powlekać jelitowe, aby modulować główne miejsce absorpcji. Dla pozajelitowego podawania, nośnik będzie się zwykle składał ze sterylnej wody, a inne składniki można dodać dla zwiększenia rozpuszczalności lub zabezpieczenia. Nadające się do iniekcji zawiesiny lub roztwory można także wytwarzać stosując wodne nośniki wraz z odpowiednimi dodatkami.
Zastosowane do leczenia zaburzeń centralnego układu nerwowego, kompozycje farmaceutyczne według wynalazku będą typowo zawierać od 1 do około 1000 mg składnika czynnego na dawkę; można podawać jedną lub więcej dawek dziennie. Określenie optymalnych dawek i częstości dawkowania dla konkretnego stanu chorobowego lub zaburzenia mieści się w zdolnościom doświadczalnym znających się na leczeniu zaburzeń centralnego układu nerwowego. Korzystny zakres dawek wynosi 1-100 mg/kg.
Jako modulatory receptora NPY5, nowe N-podstawione aminotetraliny o wzorze (1) według wynalazku są stosowane do wytwarzania leku do leczenia zaburzeń jedzenia, takich jak otyłość, jadłowstręt psychiczny i żarłoczność psychiczna oraz stanów nienormalnych takich jak epilepsja, depresja, lęk i zaburzenia seksualne/rozrodcze, w których może być przydatna modulacja receptora NPY5, co również jest przedmiotem wynalazku.
Związki współzawodniczą z endogennymi Ugandami NPY i PYY i zapewne nieendogennymi Ugandami i wiążą się z receptorem NPY5.
Ponadto związki wykazują aktywność antagonistyczną przez antagonizowanie działania NPY przy wiązaniu do receptora Y5.
Związki opisane w wynalazku są ligandami receptora NPY5, lecz nie są koniecznie ograniczone w swoim farmakologicznym lub biologicznym działaniu wskutek wiązania z tym lub dowolnym neuropeptydem, neurotransmitereru lub receptorem sprzężonym z białkiem G. Np., opisane związki mogą także podlegać wiązaniu do receptorów dopaminy lub serotoniny. Związki opisane w wynalazku są potencjalnie przydatne w regulacji funkcji metabolicznych i wewnątrzwydzielniczych, szczególnie związanych z odżywianiem i jak takie, mogą być przydatne do leczenia otyłości. Ponadto, związki opisane w wynalazku są potencjalnie przydatne do modulowania innych funkcji wewnątrzwydzielniczych, szczególnie kontrolowanych przez przysadkę mózgową i podwzgórze, a wiec mogą być przydatne do leczenia braku jajeczkowania/bezpłodności wskutek niedostatecznego wydzielania hormonu luteiriizującego (LH).
Niniejszy wynalazek obejmuje kompozycje farmaceutyczne zawierające jeden lub więcej związków o wzorze 1. Prekursory amidowe związków o wzorze 1 są także nowe i są uważane za część wynalazku.
PL 194 839 B1
Przykłady szczególnie korzystnych związków o wzorze 1 obejmują:
PL 194 839 Β1
PL 194 839 Β1
CHjNHj
PL 194 839 Β1
PL 194 839 Β1
CH30‘
PL 194 839 Β1
CH3O‘
PL 194 839 Β1
(CH3)zN
PL 194 839 Β1
PL 194 839 B1
PL 194 839 Β1
PL 194 839 Β1
PL 194 839 Β1
PL 194 839 Β1
H3CO‘
PL 194 839 B1
N-podstawione aminotetraliny o wzorze 1, które są przedmiotem tego wynalazku, syntetyzuje się na drodze kilku różnych chemicznych syntez, jak podano na schematach 1-5; każda droga syntezy składa się z kilku kolejnych chemicznych operacji, które może uogólnić jak opisano poniżej:
· Wprowadzenie podstawnika a do cząsteczki tetralonowej · Konwersja do odpowiedniej a-podstawionej-b-aminotetraliny · Acylowanie aminotetraliny lub redukcyjne aminowanie a-podstawionego-b-tetralonu · Redukcja dla zregenerowania układu aminotetraliny (jeśli to potrzebne) i/lub · Sulfonylowanie (jeśli to potrzebne) (manipulacje na grupach zabezpieczających mogą być konieczne na różnych etapach)
Ogólnie korzystnie jest oddzielać odpowiedni produkt każdego etapu procesu od innych składników mieszaniny reakcyjnej i poddawać oczyszczaniu przed jego zastosowaniem jako substratu w kolejnym etapie. Techniki oddzielania typowo obejmują odparowanie, ekstrakcję, strącanie i filtrację. Techniki oczyszczania typowo obejmują kolumnową chromatografię (Still, W. C. i in., J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), cienkowarstwową chromatografię, krystalizację i destylację. Struktury końcowych produktów, związki pośrednie i substraty są potwierdzane sposobami spektroskopowymi, spektrometrycznymi i analitycznymi, w tym magnetycznym rezonansem jądrowym (NMR), spektrometrią masową (MS) i chromatografią cieczową (HPLC). W opisach wytwarzania związków według wynalazku, eter etylowy, tetrahydrofuran i dioksan są typowymi przykładami eterowego rozpuszczalnika; benzen, toluen, heksany i cykloheksan są typowymi rozpuszczalnikami węglowodorowymi, a di-chlorometan i di-chloroetan są przykładowymi rozpuszczalnikami chlorowcowęglowodorowymi. W tych przypadkach, w których produkt wydziela się jako sól addycyjną kwasu wolnej zasady, otrzymuje się ją technikami znanymi specjalistom.
Konkretnie, odpowiednio podstawiony b-tetralon (II) poddaje się reakcji z arylowym lub heteroarylowym aldehydem w obecności zasady, takiej jak piperydyna, w obojętnym chlorowcowęglowodorowym, eterowym lub węglowodorowym rozpuszczalniku, takim jak benzen, w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu, z wytworzeniem odpowiedniego a-benzylidenylo-b-tetralonu lub a-heteroarylometylidenylo-b-tetralonu (III). b-tetralon (III) rozpuszcza się w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, eterowym, estrowym lub alkoholowym, takim jak metanol, i poddaje reakcji z gazowym wodorem pod ciśnieniem od otoczenia do około 100 p.s.i. w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu, z wytworzeniem żądanego a-podstawionego-b-tetralonu (IV) (schemat 1).
Alternatywny sposób wytwarzania a-podstawionych-b-tetralonów (IV) obejmuje reakcję odpowiednio podstawionego b-tetralonu (II) z zasadą taką jak pirolidyna w obojętnym rozpuszczalniku chlorowcowęglowodorowym, takim jak dichlorometan lub rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak benzen, w warunkach Deana-Starka (usuwanie wody) lub w rozpuszczalniku alkoholowym, takim jak metanol, w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu, z wytworzeniem enaminy (V). Alkilowanie enaminy (V) prowadzi się w reakcji z halogenkiem benzylowym, heterocykloalkilowym lub allilowym w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu, z wytworzeniem a-podstawionej-b-iminiowej soli (VI). Hydrolizę soli (VI) z wytworzeniem żądanego a-podstawionego-b-tetralonu (IV) prowadzi się w reakcji (VI) z woda i kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas chlorowodorowy lub lodowaty octowy w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, eterowym, alkoholowym lub chlorowcowęglowodorowym, lub ich mieszaninie, takim jak metanol i dichlorometan (schemat 1).
PL 194 839 B1
a-podstawione-b-tetralony (IV) przekształca się w odpowiednie aminotetraliny w reakcji z solą amonowa, taka jak octan amonu w obecności środka redukującego, takiego jak cyjanoborowodorek sodu, np., w obojętnym rozpuszczalniku chlorowcowęglowodorowym, węglowodorowym, eterowym lub alkoholowym, takim jak metanol, z wytworzeniem cis-aminotetraliny (VII). W pewnych przypadkach powstaje też transaminotetralina (VIII) jako podrzędny produkt. Cis-aminotetraliny (VII) można także wydzielać jako sole addycyjne kwasów traktując kwasem organicznym lub nieorganicznym, takim jak np. kwas trifluorooctowy lub kwas chlorowodorowy (schemat 2).
Alternatywny sposób wytwarzania a-podstawionych-b-aminotetralin (VII) obejmuje reakcję odpowiednio a-podstawiony-b-tetralonu z dibenzyloaminą w obojętnym rozpuszczalniku chlorowcowęglowodorowym, eterowym, alkoholowym lub węglowodorowym, takim jak benzen, w warunkach Deana-Starka (usuwanie wody), z wytworzeniem enaminy (IX). Alkilowanie enaminy (IX) prowadzi się w reakcji z halogenkiem benzylu lub heterocykloalkllu w obojętnym rozpuszczalniku takim jak acetonitryl, w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu, z wytworzeniem a-podstawione j -piminiowej soli (X). Sól iminiową (X) rozpuszcza się w obojętnym węglowodorowym, eterowym lub estrowym rozpuszczalniku, takim jak octan etylu lub rozpuszczalniku alkoholowym takim jak metanol i poddaje reakcji z gazowym wodorem pod ciśnieniem od otoczenia do 100 p.s.i. w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak pallad na węglu, w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu, z wytworzeniem żądanej b-aminotetraliny (VII) (schemat 3).
PL 194 839 B1
β-aminotetraliny opisane powyżej acyluje się odpowiednimi metodami amidowania (patrz Gross i Meienhofer, red., „The Peptides”, Vol. 1-3, Academic Press, New York, NY, 1979-1981). Kwas karboksylowy przekształca się w aktywowany ester metodami sprzęgania peptydów znanymi specjalistom i z kolei poddaje reakcji z aminotetraliną (VII) z wytworzeniem odpowiedniego amidu. Np., kwas karboksylowy, taki jak kwas trans-4-(2-naftylosulfonamido)metylocykloheksanokarboksylowy lub 4-(t-butoksykarbonylo)aminometylocykloheksanokarboksylowy poddaje się reakcji z HBTU (heksafluorofosforan 2-(1H-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowy) i b-aminotetraliną (VII) w obecności zasady, takiej jak diizopropyloetyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak N,N-dimetyloformamid, w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu, z wytworzeniem odpowiednio amidu (XI) lub (XII). Odcięcie grupy zabezpieczającej BOC (butoksykarbonyl) kwasem trifluorooctowym daje wolna aminę, którą sulfonyluje się z wytworzeniem amidu (XI).
Alternatywnie, kwas sulfonamidokarboksylowy traktuje się zasadą aminową, taką jak trietyloamina, w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, eterowym lub chlorowcowęglowodorowym, takim jak dichloroetan i następnie poddaje reakcji z chloromrówczanem izobutylu w temperaturze od około -20°C do 80°C. Tę mieszaninę poddaje się następnie reakcji z P-aminotetraliną (VII), w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku, takim jak dichlorometan, w temperaturze od około -20°C do refluksu, otrzymując tetralinoamid (XI).
N-podstawione związki aminotetralinowe (I) według wynalazku wytwarza się przez redukcję tetralinoamidu (XI) w reakcji z odpowiednim środkiem redukującym, takim jak kompleks borowodórtetrahydrofuran lub wodorek glinowo-litowy w obojętnym rozpuszczalniku węglowodorowym, takim jak toluen lub eterowym rozpuszczalniku takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu. Końcowy produkt można wydzielić jako sól addycyjną kwasu przy traktowaniu odpowiednim kwasem organicznym, takim jak kwas trifluorooctowy lub kwasem nieorganicznym, takim jak kwas chlorowodorowy (schemat 4).
PL 194 839 B1
Alternatywny sposób syntezy N-podstawionych aminotetralin (I) obejmuje reakcję odpowiedniego a-podstawionego b-tetralonu (IV) z aminą (H2N-L-NHSO2-R3) w obecności środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu lub triacetoksybo-rowodorek sodu, np., w obojętnym rozpuszczalniku eterowym, chlorowcowęglowodorowym lub alkoholowym, takim jak odpowiednio dichlorometan lub metanol, w temperaturze od temperatury otoczenia do refluksu, z wytworzeniem żądanej N-podstawionej aminotetraliny (I) (schemat 5).
W powyższych schematach reakcji X oznacza chlorowiec, taki jak chlor, brom i jod, a Ph oznacza fenyl.
Następujące przykłady opisują wynalazek bardziej szczegółowo i mają zilustrować wynalazek, lecz nie ograniczać go. Wszystkie związki zidentyfikowano wieloma sposobami, w tym spektroskopią magnetycznego rezonansu jądrowego, spektrometrią masową i w pewnych przypadkach, spektroskopią w podczerwieni i analizą elementarną. Dane magnetycznego rezonansu jądrowego (300 MHz NMR) podaje się w częściach na milion w dół pola od tetrametylosilanu. Dane widm masowych podaje się w jednostkach masa/ładunek (m/z). Jeśli nie podano inaczej, substancje użyte w przykładach otrzymano z łatwo dostępnych źródeł przemysłowych lub zsyntetyzowano standardowymi sposobami znanymi specjalistom.
PL 194 839 B1
P r z y k ł a d l rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cykloheksylo]-metylo]2-naftalenosulfonamid (10)
A. 6-metokky-(3-tettalon I (3,0 g, 17,0 mmol) umieszczono w kolbie okrągłodennej opojemności 250 ml i rozpuszczono w benzenie (90 ml). Dodano pirolidynę (2,4 ml, 28,8 mmol) z mieszaniem i kolbę przepłukano argonem. Zamocowano pułapkę Deana-Starka i skraplacz i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 67 godzin. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem enaminy 2 jako pomarańczowego szklistego ciała stałego, które użyto w dalszych reakcjach bez dalszego oczyszczania. MS (MH+) 230; 1H NMR (CDCh) d 1,92 (m, 4H) 2,45 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 5,11 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,81 (m, 1H).
B. Enaminę2 rozpuszczonow 3θθ^ηϊίΓ/Ιυ(90 mil w koobie o pojemności 250 ml i bromek benzylu (3,4 ml, 29 mmol) dodano do tego roztworu z mieszaniem. Kolbę przepłukano argonem i dołączono skraplacz. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 19 godzin. Po ochłodzeniu rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, powstałe pomarańczowe szkliste ciała stałe utarto z eterem etylowym i przesączono wielokrotnie do usunięcia wszystkich śladów bromku benzylu. Powstałą sól iminiową 3 użyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. MS (MH+) 320.
C. Sól I miniową 3 z poprzedniee reakcji przeniesiono do 500 ml kolbyErrenmeyera I dodano metanol (100 ml), dichlorometan (50 ml), wodę (50 ml) i lodowaty kwas octowy (3 ml). Powstałą mieszaninę przepłukano azotem, zamknięto i mieszano przez 14 godzin. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej rozpuszczono w octanie etylu (250 ml) i przemyto wodą (4x 100 ml). Ekstrakt organiczny osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem oleistego surowego produktu. Tę substancję oczyszczono metodą chromatografii (kolumna z żelem krzemionkowym (wymiary 2,5 x 27 cm); 25% octan etylu:75% heksany (objętościowo) jako eluent). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano 3,4-dihydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2(1H)-naftalenon 4 jako gęsty żółty olej (2,13 g, 8,0 mmol). MS (MH+) 267; 1H NMR (CDCl3) d 2,43-2,60 (m, 3H), 2,75-2,81 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,68 (dd, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,58-6,91 (m, 5H), 7,15 (m,3H). (Fig. 1).
Fig. 1
Alternatywnie, 3,4-dihydro-6-metoksy-1-(fenylometylo; 2(1H)-naftalenon 4 wytwarza się jak następuje: 6-metoksy-b-tetralon 1 (1,0 g, 5,7 mmol) rozpuszczono w benzenie (25 ml) z mieszaniem w 50 ml kolbie okrągłodennej. Do tego roztworu dodano benzaldehyd (0,60 ml, 5,9 mmol) następnie katalityczną piperydynę (0,014 ml, 0,14 mmol). Kolbę przepłukano argonem i przyłączono skraplacz wyposażony w pułapkę Deana-Starka. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 28 godzin i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem ciemnopomarańczowego oleju. Ten surowy produkt rozpuszczono w eterze etylowym (100 ml) i następnie przemyto 3N HCl (2 x 50 ml), wodą (1 x 50 ml) i na koniec nasyconym roztworem
PL 194 839 B1 solanki (1 x 50 ml). Ekstrakt organiczny osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (kolumna z żelem krzemionkowym (wymiary 5 x 25 cm); 25% octan etylu:75% heksany (objętościowo) jako eluent). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano 3,4-dihydro-6-metoksy-1-(fenylometylidenylo)-2-naftalenon 5 jako bladożółty olej (0,70 g, 2,6 mmol), który zestalił się przy przechowywaniu w lodówce. MS (MH+) 265; 1H NMR (CDCl3) d 2,54 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,40-7,48 (m, 3H).
Związek 5 (0,464 g, 1,8 mmol) umieszczono w 250 ml butli wytrząsarki Parra i rozpuszczono w octanie etylu (25 ml). Odrębnie 10% pallad na węglu (0,029 g) umieszczono we fiolce i dodano metanol (25 ml) dla utworzenia zawiesiny. Tę substancję następnie dodano ostrożnie do naczynia Parra i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem około 50 psi przez 19 godzin. Roztwór reakcyjny przesączono przez warstwę celitu. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały olej oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii (kolumna z żelem krzemionkowym (wymiary 2,5 x 26 cm); 25% octan etylu:75% heksany (objętościowo) jako eluent). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano 3,4-dihydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2 (1H)-naftalenon 4 jako białawy olej (0,40 g, 1,50 mmol). (Fig. 2).
D. Octan amonu ((0,7 g, 1 ^£5 mmol) dodano do rootworu 3,4-dihydro-6-metokky----fenylometylo))2-(1H)-naftalenonu 4 (3,64 g, 13,6 mmol) w metanolu (530 ml) w 1 l kolbie okrągło-dennej z energicznym mieszaniem. Dodano cyjanoborowodorek sodu (4,29 g, 68,3 mmol) i kolbę przepłukano argonem. Przyłączono skraplacz i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 21 godzin. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Kremowe ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie eteru etylowego (600 ml) i 0,1 M roztworu wodorotlenku sodu (225 ml). Fazę wodną usunięto i części organiczne przemyto dodatkowym 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu (1 x 225 ml) i następnie wodą (1 x 200 ml). Połączone wodne ekstrakty ponownie ekstrahowano eterem etylowym (3 x 100 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2-naftaleno-aminy 6. Surowy produkt rozpuszczono w eterze etylowym (75 ml) i dodano nadmiar 1 M chlorowodoru w eterze etylowym. Dało to osad produktu jako soli HCl. Eter etylowy usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i większe bryły pokruszono szpatułką. Dodano octan etylu (25 ml), powstałą zawiesinę ogrzewano do refluksu i następnie ochłodzono do temperatury pokojowej. Ciała stałe odsączono i przepłukano małą porcją octanu etylu, a następnie eterem etylowym i osuszono przez odessanie z wytworzeniem chlorowodorku cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2-naftalenoaminy 6a jako białawego proszku (2,13 g, 7,0 mmol). MS (MH+) 268; 1H NMR (CDCl3) d 2,05-2,30 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,83-3,03 (m, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,00 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,02-7,16 (m, 5H), 8,53 (bs, 1H), 8,96 (bs, 2H). (Fig. 3).
PL 194 839 B1
Alternatywnie, cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2-naftałenoaminę 6 wytwarza się jak następuje:
6-metoksy-2-tetralon 1 (2,0 g, 11,3 mmol) rozpuszczono w benzenie (60 ml) w 100 ml kolbie okrągłodennej z mieszaniem. Dodano N,N-dibenzyloaminę (2,4 ml, 12,5 mmol) i kolbę przepłukano argonem. Zamocowano pułapkę Deana-Starka i skraplacz i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 19 godzin. Po ochłodzeniu rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem enaminy 7, której użyto bez dalszego oczyszczania. MS (MH+) 356.
Enaminę 7 rozpuszczono w acetonitrylu (60 ml) w 100 ml kolbie okrągłodennej i dodano bromek benzylu (1,5 ml, 12,6 mmol). Kolbę przepłukano argonem i przyłączono skraplacz. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 14 godzin. Po ochłodzeniu rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem soli iminiowej 8 jako szklistego pomarańczowego ciała stałego, którego użyto bez dalszego oczyszczania. MS (MH+) 446.
Około połowę soli iminiowej z poprzedniej reakcji przeniesiono do 250 ml butelki wytrząsarki Parra z metanolem (50 ml). Oddzielnie, 10% wodorotlenku palladu na węglu (0,30 g) umieszczono w fiolce i dodano ostrożnie metanol (50 ml) z wytworzeniem zawiesiny. Tę substancje dodano do roztworu soli iminiowej i mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem około 50 p.s.i. przez 17 godzin. Roztwór reakcyjny przesączono przez warstwę celitu dla usunięcia katalizatora. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej rozpuszczono w octanie etylu (300 ml) i ten roztwór przemyto 0,2 M roztworem wodorotlenku sodu (2 x 125 ml) i następnie wodą (1 x 100 ml). Warstwy wodne ekstrahowano ponownie octanem etylu (1 x 50 ml). Połączone organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały olej oczyszczono metodą chromatografii (kolumna z żelem krzemionkowym (wymiary 5 x 28 cm) eluując najpierw dichlorometanem (400 ml), a następnie dichlorometanem/acetoneiri/metanolem (50:50:5) (objętościowo). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2-naftalenoaminę 6 jako brunatny olej (0,37 g, 1,4 mmol). MS (MH+) 268; 1H NMR (CDCl3) d 1,45 (bs, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,80-3,07 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,52-6,67 (m, 3H), 7,10-7,30 (m, 5H). (Fig. 4).
PL 194 839 B1
E. Kwas trans-4-(2-naftylosLilfonamido)metylocyklo-heksanokarboksylowy (0,394 g, 1,13 mmol) umieszczono w 50 ml kslbie skrągłsdennej i umieszczsns w zawiesinie w dichlsrsmetanie (10 ml). Dsdans trietylsaminę (0,32 ml, 2,3 mmsl), cs spswsdswałs rozpuszczenie. Chlsromrówczan izsbutylu (0,29 ml. 2,3 mmsl) dsdans pswsli i mieszaninę mieszans przez gsdzinę, strzymując zapewne bezwsdniki. Cis(1,2,3,4(tetrahydrs(6(metsksy(1((tenylsmetyls)(2(nattalensaminę 6 (0,364 g, 1,36 mmsl) rozpuszczsns w dichlsrsmetanie (10 ml) i ten roztwór dsdans ds roztwsru wytwsrzsnegs pswyżej. Mieszaninę reakcyjną mieszans przez 3 gsdziny w temperaturze stoczenia, ps czym dsdans jeszcze dichlsrometan (50 ml). Tę mieszaninę przemyto 0,25 M roztwsrem wsdsrotlenku ssdu (35 ml). Warstwę srganiczna sddzielsns i warstwę wsdną ekstrahswans dsdatkswym di-chlsrometanem (2 x 25 ml). Ekstrakty srganiczne psłączsns i przemyto sslanką (1 x 25 ml). Części srganiczne ssuszsns nad siarczanem magnezu, przesączsns i rozpuszczalniki usunięto psd zmniejszsnym ciśnieniem. Otrzymaną pszsstałsść sczyszczsns metodą chromatografii (kslumna z żelem krzemtonkswym (wymiary 2,5 x 26 cm) eluując gradientem 100% dichtorometanu (100 ml), 98:2 dichlsrometan/aceton (100 ml), 96:4 dichlsrometan/aceton (100 ml), 94:6 dichlsrometan/aceton (100 ml), 92:8 dichlsrometan/aceton (100 ml), następnie pszsstałsść 90:10 dichlsrometan/aceton (100 ml). Ps sdparowaniu sdpswiednich frakcji, strzymans [1 a,2a(trans)](4-[[(2-naftalenylssulfonyls)amins]metyls](N([1,2,3,4(tetrahydro(6(metoksy( (1((tenylsmetyls)(2(nattalenyls]cyklsheksanskarbsksamid 9 (0,314 g, 0,526 mmsl) jaks białawy prasek. MS (MH+) 597; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,71(0, 85 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 3H), 1,69 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 2,10(m, 1H), 2,43-2,63 (m, 3H), 2,79-2,96 (m, 3H), 3,11 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,97 (pszsrne d, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,85 (pszsrne d, 2H), 8,05 (pszsrne d, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,44 (s, 1H).
F. Amid9 z poprzedniej teakcji t0,282 g, 0,443 mmol) umieszczono w zawieeinie w teerahyyrofuranie (20 ml) w 50 ml kslbie skrągłsdennej i dsdans roztwór wsdsrku glinsws-litowegs (1,4 ml 1 M roztwsru w THF). Kslbę przepłukans argsnem i przyłączsns skraplacz. Mieszaninę reakcyjną sgrzewans w temperaturze wrzenia i psdczas reakcji dsdans więcej roztwsru LAH (2,5 ml) i więcej THF (20 ml). Ps skresie retluksu przez 50 gsdzin, mieszaninę schłsdzsns ds temperatury psksjswej i dsdans nadmiar sctanu etylu dla zużycia pszsstałegs LAH. Rsztwór przesączsns przez celit dla usunięcia ssli niesrganicznych. Rszpuszczalniki usunięto psd zmniejszsnym ciśnieniem. Surowy produkt rozpuszczsns w sctanie etylu (150 ml) i prze-myto 1 M kwasem chlsrswsdsrowym (2 x 50 ml). Ekstrakt srganiczny ssuszsns nad siarczanem magnezu, przesączsns i rozpuszczalniki usunięto psd zmniejszsnym ciśnieniem. Dsdans nadmiar eterowegs chlsrowsdsru (sksłs 15 ml 1M roztwsru) i rozpuszczalniki sraz nadmiar HCl usunięto psd zmniejszsnym ciśnieniem. Produkt rekrystalizswans z sctanu etylu (15 ml)/acetonu (19 ml) z wytwsrzeniem chlsrowsdsrku [1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(tenylometylo)-2-nattalenylo]aminojmetylo]-4-cykloheksylo]metylo]-2-nafralenosulfonamidu 10a (0,082 g, 0,132 mmsl) jaks białegs proszku. MS (MH+) 583; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,82-1,07 (m, 4H), 1,39 (m, 1H), 1,64-1,96 (m, 5H), 2,17 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,83-3,12 (m, 6H),
PL 194 839 B1
3,47 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 5,84 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,68 (pozorne s, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,70 (m, 2H), 7,83 (pozorne d, 1H), 8,05 (pozorne d, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,95 (bs, 2H). (Fig. 5).
P r z y k ł a d 2 rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2-naftalenylo]amino]-5-pentylo]-2-naftaleno-sulfonamid (11) 3,4-dihydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2(1H)-naftalenon 4 (0,136 g, 0,511 mmol) rozpuszczono w metanolu (5 ml) w 20 ml fiolce z zakręcaną pokrywka wyposażona w pręt mieszadła. Po rozpuszczeniu dodano chlorowodorek 1-amino-5-(2-naftalenylosulfonamido)pentanu (0,170 g, 0,517 mmol), następnie cyjanoborowodorek sodu (0,098 g, 1,60 mmol). Fiolkę przepłukano azotem i zamknięto. Mieszano przez 17 godzin, po czym dodano dichlorometan (25 ml) i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (25 ml). Części organiczne usunięto i warstwę wodna ekstrahowano dichlorometanem (2 x 25 ml). Ekstrakty organiczne połączono i przemyto solanka (1 x 25 ml), osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii (kolumna z żelem krzemionkowym (wymiary 2,5 x 17 cm); 25% dichlorometan:75% aceton (objętościowo) jako eluent). Po odparowaniu odpowiednich frakcji produkt rozpuszczono w eterze etylowym i dodano 1M chlorowodór w eterze etylowym dla wytrącenia chlorowodorku [1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(fenylometylo)-2-naftalenylo]amino]-5-pentylo]^-naftatenosutonam^u ''a (0,036 g. 0,062 mmol) jato biatewego proszto. MS (MH+) 543. (Fig. 7)
PL 194 839 B1
P r zykła d 3 rac-[1a,2a((trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(3-pirydynylometylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cyklo-heksylo]metylo]-2-naftalenosullOnamid (18)
A. 6-πθ^Κ5ν--ί-ΜΓ3ΐοη 1 (2,0 g, 11,3 mrm^l) i diizopropyloetyloaminę (0,20 mil 1,1 mmol) rozpuszczono w benzenie (60 ml) z mieszaniem w 100 ml kolbie okrągłodennej. Dodano 3-pirydylokarboksaldehyd (1,1 ml, 11,7 mmol), reaktor przepłukano argonem i przyłączono pułapkę Deana-Starka ze skraplaczem. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 19 godzin. Po ochłodzeniu analiza HPLC wykazała, że nie powstały żadne produkty. Dodano wówczas piperydynę (0,094 ml, 1,1 mmol) i ogrzewano nadal w temperaturze wrzenia przez 23 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem szklistego pomarańczowego ciała stałego. Przeprowadzono chromatograficzne oczyszczanie (kolumna z żelem krzemionkowym (wymiary 5 x 29 cm) z elucją gradientem 100% heksanu (400 ml), 75%/25% heksan/octan etylu (objętościowo) (400 ml), 50%/50% heksan/octan etylu (objętościowo) (400 ml), 25%/75% heksan/octan etylu (objętościowo) (400 ml) i na koniec 100% octanu etylu). Po odparowaniu odpowiednich frakcji otrzymano 3,4-dihydro-6-metoksy-1-((3-pirydynylo)metylidenylo)-2-naftalenon 12 (1,484 g, 5,59 mmol) jako pomarańczowy olej, który zestalił się po odstawieniu do lodówki. MS (MH+) 266; 1H NMR (CDCi3) d 2,67 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
B. Naftalen-2-on 112 (1,442 g, 5,44 mmoll otrzymany powyżej rozpuszczono w absdutnym eeanolu (50 ml) i przeniesiono do 250 ml naczynia do uwodornienia Parra. Oddzielnie, etanol dodano ostrożnie do 10% palladu na węglu (0,020g) i tę zawiesinę dodano do naczynia Parra. Mieszaninę uwodorniano pod ciśnieniem 50 psi przez 16 godzin. Katalizator usunięto przez filtrację przez celit. Spektroskopowe dowody wykazały obecność pewnej ilości substratu, więc dodano więcej palladowego katalizatora (0,081 g) do etanolowego roztworu i uwodornienie powtórzono przez 20 godzin. Katalizator usunięto następnie przez filtrację przez celit. Usunięcie rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem dało 3,4-dihydro-6-metoksy-1-(3-pirydynylometylo)-2-(1H)-naftalenon 13 jako pomarańczowy olej, którego użyto w kolejnym etapie bez dalszego oczyszczania. MS (MH+) 268.
C. 13 otrzymany powyżej rozpuszczono w metandu (275 mil w 1 I koobie okrągłodennej. Octan amonu (4,27 g, 55,4 mmol) dodano do mieszanego metanolowego roztworu i pozostawiono do pełnego rozpuszczenia przed dalszymi operacjami. Następnie dodano do metanolowego roztworu cyjano-borowodorek sodu (1,703 g, 27,5 mmol). Reaktor przepłukano azotem i roztwór ogrzewano z refluksem przez 18 godzin. Rozpuszczalniki usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żółtego ciała stałego, które rozpuszczono w eterze etylowym (500 ml) i 0,1 M roztworze wodorotlenku sodu (275 ml). Warstwę organiczną usunięto i przemyto dodatkowym 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu (275 ml) i wodą (250 ml). Połączone wodne popłuczyny ekstrahowano ponownie eterem etylowym (3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w eterze etylowym i minimalnej ilości dichlorometanu. Dodano nadmiar 1 M chlorowodoru w eterze etylowym i powstał ciemnobrązowy osad. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałe ciało stale utarto z eterem i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem bis-chlorowodorku 1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(3-pirydynylometylo)-2-naftalenoaminy 14 jako brązowo-pomarańczowego ciała stałego (1,208 g, 3,54 mmol) MS (MH+) 269; 1H NMR (DMSO-d6;) d 1,95-2,20 (m, 2H), 2,68-3,29 (m, 4H), 3,30-3,48 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 5,98 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,68-8,89 (m, 5H).
D. 2-naftalenoaminę 14 (1,193g, 3,50 mmco rozpuszczonow N,N-dimetylototmamidzie(30 mil w 100 ml kolbie okrągłodennej i dodano do roztworu diizopropyletyloaminę (2,0 ml, 11,5 mmol). Dodano kwas N-(t-butoksykarbonylo)aminometylocyklo-heksanokarboksylowy (0,912 g, 3,54 mmol), następnie HBTU (1,336 g, 3,52 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, a następnie wylano do wody (400 ml). Powstał drobny osad, który oddzielono przez odwirowanie, następnie zdekantowano, dodano świeżą wodę i ponownie odwirowano, i na koniec zdekantowano. Pozostałą substancję osuszono w piecu próżniowym i następnie oczyszczono metodą chromatografii (kolumna z żelem krzemionkowym (5 x 17 cm) eluując gradientem 75% heksan/octan etylu (objętościowo) (300 ml), 50% heksan/octan etylu (300 ml), 25% heksan/octan etylu (300 ml) i na koniec 100% octanu etylu. Po odparowaniu odpowiednich frakcji powstałe żółte ciało stałe utarto z eterem etylowym i następnie osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem (1a,2a((trans)]-4-[[(t-butoksykarbonylo)amino]metylo]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(3-pirydynylometylo)-2-naftalenylo]cykloheksanokarboksamidu 15 (0,629 g, 1,24 mmol) MS (MH*) 508; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,81-1,04 (m, 2H), 1,31-1,54 (m, 13H), 1,70-2,02
PL 194 839 B1 (m, 7H), 2,80-3,04 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,58-6,77 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,48 (d, 1H).
E. Karboksamid 15 otrzymany powyżej (0,603 g, 1,19 mmol) umieszczono w zawiesinie w 100 ml dioksanu w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml. Ochładzając łaźnią lodową barbotowano gazowy chlorowodór do roztworu aż do nasycenia. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, powstałą substancje rozpuszczono w metanolu i dodano nadmiar eterowego chlorowodoru. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały produkt utarto z eterem etylowym i przesączono. Powstałe higroskopijne białawe ciało stale osuszono w temperaturze 40°C w piecu próżniowym z wytworzeniem bis-chlorowodorku [1a,2a((trans)]-4-(aminometylo)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-^-^rydynybmetyb^-naftatenybj-cykbtieksanokarlooksambu 16 (0,502 g, 1,04 mmob. MS (MH+) 408; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,80-1,03 (m, 2H), 1,19-1,42 (m, 2H), 1,44-1,89 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,71-3,01 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 6,58-6,63 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,87-8,11 (m, 5H), 8,22 (d, 1H) , 8,59 (s, 1H) , 8,75 (d, 1H).
F. Chlorowodooek aminy 116 ο^ζγηοηγ powyżej (0,102 g, 0,2112 mmol) zmieszano z dichlorometanem (13 ml) i diizopropyloetyloaminą (0,125 ml, 0,718 mmol). Dodano do mieszaniny chlorek 2-naftylosulfonylu (0,048 g, 0,212 mmol) rozpuszczony w dichlorometanie (12 ml). Powstały roztwór mieszano przez godzinę, po czym rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (75 ml) i tę mieszaninę przemyto 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu (2 x 55 ml) i wodą (1 x 50 ml). Części organiczne osuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując [1 a,2a(-(3-pirydynylometylo)-2-naftalenylo]cykloheksanokarboksamid 17 (0,126 g, 0,211 mmol). MS (MH+) 598.
G. Karboteamid 17 ο^ζγΓη3ηγ powyyee (0,H9g, O.węJmmol) rozpuszczono w 1e-rahydroturanie (15 ml) w 100 ml kolbie okrągłodennej. Dodano borowodór-tetrahydrofuran (2,00 ml 1 M roztworu, 2,00 mmol). Powstałą mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, i wówczas stwierdzono, że reakcja zachodziła bardzo powoli (HPLC). Przyłączono skraplacz refluksu i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Po ochłodzeniu roztworu dodano wodę (2 ml) dla rozcieńczenia reszty borowodoru. Rozpuszczalniki usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem. Kwas chlorowodorowy (15 ml 6 M roztworu) dodano do pozostałości i tę mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut. Roztwór ochłodzono i dodano dichlorometan (100 ml) i 1 M roztworu wodorotlenku sodu (100 ml). Ekstrakt organiczny usunięto i warstwę wodną przemyto dichlorometanem (2 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano eter etylowy (100 ml) wraz z dostateczna ilością metanolu do solubilizacji wolnej zasady. Dodano nadmiar eterowego chlorowodoru i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt utarto z eterem etylowym i osuszono w piecu próżniowym z wytworzeniem bis-chlorowodorku [1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(3-pirydynylometylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cykloheksylo]metylo]-2-naftaleno-sulfonamidu 18a (0,110 g, 0,167 mmol). MS (MH+) 584: 1H NMR (DMSO-d6) d 0,70-1,03 (m, 4H), 1,19-1,44 (m, 2H), 1,65-1,87 (m, 3H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,07-2,30 (m, 2H), 2,64 (dd, 2H), 2,69-3,19 (m, 4H), 3,33-3,62 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 5,82 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,63-7,88 (m, 4H), 7,93 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,08 (br, 1H), 9,53 (br, 1H). (Fig. 8).
PL 194 839 B1
Fig. 8
P r z y k ł a d 4 rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluoro-1-(3-fenylometylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cykloheksylo]-metylo]-2-fluorobenzenosulfonamid (26)
A. 3:4-dihydro-6--luoro-2(1 H^naftalenon \wyworzono stosując zmodyfikowanaproceduręStjernlofa, P. i in. (J. Med. Chem. 1995, 38, 2202). Roztwór kwasu 4-tluorofenylooctowego (10,0 g, 64,9 mmol) i chlorku tionylu (11,8 ml, 0,162 mol) w 1,2-dichloroetanie (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny w 500 ml kolbie okrągłodennej. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (w celu usunięcia nadmiaru chlorku tionylu). Pozostałość rozpuszczono w dichlorometanie (50 ml) i roztwór dodano kroplami, w czasie 20 minut, do ochłodzonej zawiesiny chlorku glinu (21,6 g, 162 mmol) w dichlorometanie (250 ml) w temperaturze -10 do -5°C. Zawiesinę mieszano w temperaturze -10°C przez 10 minut. Etylen barbotowano szybko przez zawiesinę przez 20 minut w temperaturze -10 do 5°C. Barbotowanie kontynuowano bardzo powoli przez dalsze 2 godziny zachowując temperaturę -5°C. Mieszaninę reakcyjna zalano lodem (100 g) i warstwę organiczną oddzielono i przemyto dwukrotnie wodą i raz nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu roztwór.
PL 194 839 B1
Organiczny roztwór osuszono nad siarczanem magnezu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowego tetralonu (13,2 g), jako żółtego ciała stałego. Tetralonu użyto bez oczyszczania w kolejnej reakcji, chociaż porcję surowego produktu rekrystalizowano z heksanów z wytworzeniem oczyszczonego 3,4-dinydro-6-fluoro-2(1H)-naftalenonu jako bezbarwnego ciała stałego (odzyskano -50%). 1H NMR (CDCh) d 2,55 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,54 (s, 2H), 6,85-6,97 (m, 2H) i 7,05-7,12 (m, 1H).
B. Pirolldynę (1,78 mil 21,4 mmol) dodano do roztworu 3,4-dihydro-6-fluoro-2(1 H)-naftalenonu (3,2 g, 19,5 mmol) w benzenie (40 ml) w 100 ml kolbie okrągłodennej i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez l godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 1,2-dichloroetanie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (dla usunięcia nadmiaru pirolidyny). Surowy produkt, 6-tluoro-2-(pirolidyn-1-ylo)-3,4-dihydronattalen 19 zastosowano bez oczyszczania w kolejnym etapie.
C. Bromek benzylu (2,8 mil 23,4 mmoll dodano do roztworu surowej enaminy 19 (19,5 mmoll w acetonitrylu (60 ml) w 100 ml kolbie okrągłodennej i powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość krystalizowano z gorącego tetrahydroturanu. Zawiesinę ochłodzono i sól iminiową 20 zebrano przez odsączenie z wyhworzemem biatego date statek 4,4 g (58%). MS m/e (M+) 308. 1IH NMR (DMSO-d6 d 1,70-2,03 (m, 4H), 2,91-3,13 (m, 3H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,38-3,61 (m, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 3,96-4,07 (m, 1H), 4,13-4,27 (m, 1H), 4,52 (t, 1H), 6,87-7,02 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H) i 7,20-7, 32 (m, 2H).
D. Sól iminiową 20 (4,4 g, 11,33 mmolj zmieszano z kwasem octowym (5 mil 87,:3 mmo^, di-chlorometanem (50 ml), wodą (50 ml) i metanolem (100 ml) w 500 ml kolbie okrągłodennej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Powstałą warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto dwukrotnie wodą i raz nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i następnie osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 3,4-dihydro-6-tluoro-1-(tenylometylo)-2(1H)-nattalenonu 21 jako brązowego olej, 3,0 g (100%). Tę substancję zastosowano bez dalszego oczyszczania w kolejnym etapie.
E. Ro^t^c^r 3,:---^i^^h^(dr^o-€^-fl)^or^o-'^--ftjr^n^l)^rm^jt^l)^))-^((^^))n^ftćalί^nc^nu 21 j ak powyżee (2,9 g, 11,4 ιόγποΙ) rozpuszczono w metanolu (50 ml) w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml. Dodano octan amonu (13,2 g, 0,171 mol) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano cyjanoborowodorek sodu (3,58 g, 57 mmol) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (50 ml 1 N roztworu). Produkt ekstrahowano do dichlorometanu (2 x 50 ml) i przemyto dwukrotnie wodą i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml) i potraktowano eterowym kwasem chlorowodorowym (15 ml 1 N roztworu), co spowodowało strącanie ciała stałego. Te substancje zebrano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem chlorowodorku cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-tluoro-1-(tenylometylo)-2-nattalenoaminy 22 jako bladoróżowego ciała stałego (1,6 g, 48%). MS m/e (MH+) 256. 1H NMR (DMSO-d6) d 1,96-2,13 (m, 2H), 2,40 (t, 1H), 2,82-3,12 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,47-3,60 (br m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 8,64 (br s, 3H).
F. Chlorowodorek cis-1.2.3.4--ejrahydro-6-fluoro-1-(fenylomejylo)-2-nalttalenoaminy 22 (0,96 g, 3,29 mmol) rozpuszczono w N,N-dimetylotormamidzie (50 ml) w 250 ml kolbie okrągłodennej z mieszaniem. Dodano diizopropyloetyloamine (1,30 ml, 7,46 mmol), następnie kwas 4-[t-butoksykarbonylo)-aminometylocykloheksanokarboksylowy (0,85 g, 3,31 mmol). Do tego mieszanego roztworu dodano powoli HBTU (1,25 g, 3,29 mmol). Kolbę przepłukano argonem, zamknięto i zawartość mieszano przez 3 godzin. Po tym czasie roztwór reakcyjny wylano do 500 ml wody. Natychmiast powstał osad i tę zawiesinę mieszano przez noc. Ciało stałe przesączono następnie i przepłukano dodatkowymi porcjami wody. Ciało stałe przedmuchiwano powietrzem prawie do wysuszenia. To ciało stałe dodano do metanolu (15 ml) i mieszaninę ciało stałe-ciecz ogrzewano do retluksu przez kilka minut. Po ochłodzeniu roztworu do temperatury pokojowej, białe ciało stałe odsączono z pomarańczowobrunatnej cieczy. Przesącz odparowano nieco z wytworzeniem drugiego rzutu białego ciała stałego, które przesączono jak wyżej i połączono z pierwszym rzutem. To białe ciało stałe osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując [1a,2a-(trans)]-4-[[(t-butoksykarbonylo)amino]metylo]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-tluoro-1-(3-tenylometylo)-2-naftalenylo]cykloheksanokarboksamid 23 (1,28 g, 2,59 mmol).
PL 194 839 B1
MS m/e (MH+) 256. 1H NMR (CDCI3) δ 0,79-1,00 (m, 2H) , 1,23-1,53 (m, 12H), 1,70-2,08 (m, 7H), 2,75-3,03 (m, 6H), 3,37 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,67-6,87 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,37-7,18 (m, 3H).
G. Karboksamid23 otrzymany powyżej (1,28 g, 2,58 mmol) rozpuszczonow dioksanie (150 ml) w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml i ochłodzono na łaźni lodowej. Do powstałej mieszaniny ciało stałe-ciecz dodano nadmiar gazowego chlorowodoru do nasycenia. Przejrzysty roztwór ogrzano następnie do temperatury pokojowej i mieszano aż do pełnego zużycia substratu (HPLC). Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałe stały utarto z eterem dietylowym z wytworzeniem białego ciała stałego, które po filtracji i osuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem dało chlorowodorek [1 a,2a-(trans)]-4-(aminometylo)-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluoro-1 -(fenylometylo)-2-naftalenylo]cykloheksanokarboksamidu 24. MS m/e (MH+) 3951H NMR (DMSO-ds ) d 0,84-1,05 (m, 2H), 1,28-1,49 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,65-2,04 (m, 6H), 2,09-2,27 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,60-2,73 (m, 2H), 2,77-3,04 (m, 3H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,73 (dt, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,13-7,32 (m, 3H), 7,88 (br, 3H), 7,97 (d, 1H).
H. Naftalenylokarboksamid 24 (0,087 g, 0,20 mmoll rozpuszczono w dichloromeeanowym roztworze (15 ml) diizopropyloetyloaminy (0,080 ml, 0,46 mmol) z mieszaniem, w 100 ml kolbie okrągłodennej. Dodano roztwór chlorku 2-fluorobenzenosulfonylu (0,045 g, 0,23 mmol) w dichlorometanie (15 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem przez noc w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem a szklistej bezbarwnej substancji. Tę substancję rozpuszczono w dichlorometanie (100 ml) i roztwór przemyto 0,1 M roztworem wodorotlenku sodu (2 x 55 ml) i następnie wodą (1 x 50 ml). Części organiczne osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem [1a,2a(trans)]-4-[[(2-fluorobenzensulfonylo)amino]metylo]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluoro-1-(fenylometylo)-2naftalenylo]-cykloheksanokarboksamidu 25 (0,110 g, 0,199 mmol) jako brązowego proszku. MS m/e (MH+) 553; 1H NMR (DMSO-d6;) d 0,71-0,91 (m, 2H), 1,18-1,43 (m, 3H), 1,61-1,81 (m, 5H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,03-2,19 (m, 1H), 2,51 (m, 1H, zasłonięte przez DMSO), 2,71 (t, 2H), 2,79-3,03 (m, 3H), 3,08-3,24 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,72 (dt, 1H), 6,86-7,02 (m, 3H), 7,08-7,29 (m, 3H), 7,33-7,52 (m, 2H), 7,65-7,77 (m, 1H), 7,79 (dt, 1H), 7,84-7,99 (m, 2H).
L. Karboksamid 25 otrzymany powyżej (0,110 g, 0,199 mmol) rozpuszczono w THF (15 ml) i dodano z mieszaniem roztwór kompleksu borowodór-tetrahydrofuran (1 M w THF, 2,0 ml. 2,0 mmol). Roztwór przepłukano azotem i następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez około 1 godzinę. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano do roztworu kroplami wodę (2 ml) z mieszaniem i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białej warstwy. Dodano do tej substancji kwas chlorowodorowy (15 ml 6 M roztworu) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez około 30 minut. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wodorotlenek sodu (100 ml 1 N roztworu). Tę wodną mieszaninę ekstrahowano di-chlorometanem (3 x 100 ml). Ekstrakty organiczne połączono i osuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w THF (4 ml) i dodano eterowy chlorowodór (2 ml 1 M roztworu). Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego żelowego ciała stałego. Dodano metanol i dichlorometan dla rozbicia ciała stałego i następnie usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem białego proszku. Dodano izopropanol (4 ml) i zawiesinę krótko ogrzewano w temperaturze wrzenia, następnie ochłodzono. Rozpuszczalnik usunięto i wilgotny produkt osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem [1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluoro-1-(3-fenylometylo)-2-naftalenylo]amino]-metylo]-4-cykloheksylo]metylo]-2-fluorobenzenosulfonamidu 26 (0,087 g, 0,151 mmol) jako białego proszku. MS m/e (MH+) 539; 1H NMR (DMSO-d6): d 0,71-1,03 (m, 4H), 1,24-1,43 (m, 1H), 1,61-1,97 (m, 5H), 2,03-2,25 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,83-3,18 (m, 5H), 3,40-3,59 (m, 2H), 5,96 (dd, 1H), 6,59 (dt, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,17-7,32 (m, 3H), 7,36-7,53 (m, 2H), 7,73 (q, 1H), 7,81 (dt, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,85 (br, 2H). (Fig. 9).
PL 194 839 B1
Fig. 9
P r z y k ł a d 5 rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-fluoro-1-fenylo-2-naftalenylo]amirio]metyło]-4-cykloheksylo]metylo]-naftalenosulfonamid (34)
A. Roztwór bromku fenylomagnezu w eterze dietylowym (3,0 M, 23 mil 69 mmol) dodano kroplami do roztworu 6-metoksy 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-1-onu 27 (10,0 g, 56,7 mmol) w eterze dietylowym (100 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1,5 godziny. Dodano dodatkową porcję roztworu bromku fenylomagnezu (10 ml, 60 mmol) do ochłodzonej mieszaniny reakcyjnej i powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia jeszcze przez 2,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę wylano do nasyconego roztworu chlorku amonu (200 ml) i mieszano przez 15 min. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały olej potraktowano roztworem kwasu siarkowego (8 ml) w kwasie octowym (30 ml) dodano do roztworu i produkt ekstrahowano do dichlorometanu (200 ml), p przemyto wodą i nasyconym roztworem wodnym wodorowęglany sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii stosując octan etylu 0 do 3% w heksanach jako eluent, z wytworzeniem 6-metoksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftalenu 28 w dwu rzutach 4,0 g (29%) i zanieczyszczona frakcje 5,02 g (37%) jako olej.
B. Borowodór wtetrahydrofurarne (34 ml 1M rozz/voru, 34 mmoll dodano do 16^30^011^3011 ((50 mil i powstały roztwór ochłodzono do 0°C. Dodano roztwór 6-metoksy-1-fenylo-3,4-dihydronaftalenu 28 (5,0 g, 21,2 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez
PL 194 839 B1 godzin. Do ochłodzonego roztworu powoli dodano roztwór wody (5 ml) w tetrahydrofuranie (20 ml), co spowodowało wyraźne pienienie. Dodano jeszcze wodę (10 ml), następnie 10% wodny roztwór wodorotlenku sodu (15 ml) i 30% nadtlenek wodoru (30 ml). Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Warstwę organiczną oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano eterem dietylowym (2 x 50 ml). Połączone organiczne roztwory przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii rzutowej stosując 30 do 40% octanu etylu w heksanach jako eluent, z wytworzeniem trans-6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-olu 29 jako oleju (2,0 g, 37%). 1H NMR (CDCfe) d 1,77 (d, 1H), 1,83-1,97 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 6,59-6,70 i 7,16-7,39 (m, 8H).
C. Ro^t^c^r chlorku para--oluenosulfonylu (1,8 g, 9,43 mmcO) w dichlorometanie (10 ml) dodano do roztworu trąns-6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-2-olu 29 (2,0 g, 7,86 mmol), N,N-diizopropyloetyloaminy (4,8 ml, 27,5 mmol) i 4-dimetyloąminopirydyny (1,15 g, 9,43 mmol) w dichlorometanie (40 ml) w temperaturze 0°C. Powstały roztwór mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Roztwór przemyto kolejno 1 N wodnym roztworem wodorotlenku sodu (x 2) i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu, następnie osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy trans-6-metoksy-1-fenylo-2-(4-metylobenzenosulfonylo)oksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalen 30 (3,47 g) jako bladożółte ciało stałe, którego użyto bez dalszego oczyszczania w kolejnym etepne. 1IH NMR (cdc|3) d ^90-2,04 (m, W), 2,M-2,24 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,83-3,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,16 (d, 1H) , 4,80-4,87 (m, 1H), 6,60-6,67 (m, 3H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,58 (d, 2H).
D. Roztwór N,N-dimetyloformamidowy (50 ml) surowego trans-6-metoksy-l -ίβηγΙο-2-(4-ΐ[^γΙοbenzensulfonylo)oksy-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu 30 (3,4 g), azydku sodu (3,78 g, 58,3 mmol) i eteru koronowego 15-5 (6,61 ml, 33,2 mmol) ogrzewano w temperaturze 75°C przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem (200 ml) i produkt ekstrahowano do eteru dietylowego (3 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono i przemyto kolejno wodą (4 x 100 ml) i nasyconym roztworem wodnym chlorku sodu i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metodą średniociśnieniowej chromatografii stosując 3% octan etylu w heksanach jako eluent z wytworzeniem surowego cis-2-azydo-6-metoksy-1-fenylo-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu 31 (1,35 g, ~62%) jako oleju, którego użyto bez dalszego oczyszczania w kolejnym etapie.
E. Azydo--etrahydronaftalen 31 o^zymany powyżee (1,3 g) rozpuszczono w izopropandu(50 ml) i ten roztwór uwodorniano pod ciśnieniem 50 psi nad 10% palladem na węglu (0,2 g) w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem surowej cis-1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-fenylo-2-naftalenoaminy 32 jako oleju, którego użyto w kolejnym etapie bez oczyszczania (fig. 10). MS m/e (MH+) 254.
F. Rozzwór ch tero mrówcza nu izobutylu (0,88 mli 6,7(6 mmol) w όΙοΜοΓΟί^θηΙβ (5 ml) dodano kroplami do roztworu kwasu trans-4-(2-naftylosulfonamido)metylocykloheksanokarboksylowego (1,12 g, 3,22 mmol) i trietyloaminy (1,35 ml, 9,66 mmol) w dichlorometanie (30 ml) w temperaturze 0°C. Powstały roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kroplami roztwór naftalenoaminy 32 (4,65 mmol) w dichlorometanie w temperaturze 0°C. Mieszaninę mieszano w t temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym rozpuszczalniki i inne lotne substancje odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałą pozostałość potraktowano wodnym 1N roztworem wodorotlenku sodu (20 ml) i tetrahydrofuranem (20 ml) przez 30 minut. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zakwaszono 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego (30 ml). Produkt ekstrahowano do 10% izopropanolu w dichlorometanie (2 x 50 ml). Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość oczyszczono metoda średniociśnieniowej chromatografii stosując 2% metanol w dichlorometanie jako eluent, otrzymując [1a,2a(trans)]-4-[[(2naftalenytesulronyte)amino]metyte]-N-11,2,3,4-getrahydro-6-metoksy-1-fenyte-2-naftalenyte]-cykloheksanokarboksamid 33 (0,95 g, 52%) jako szkliwo, które krystalizowano z eteru dietylowego z wytworzeniem bezbarwnego ctete stete^ (0,38 g, 20%). MS m/e (MH+) 583; 1IH NMR (DMSO-d6) d 968-0,83 (m, 2H), 1,20-1,37 *m, 3H), 1,50-1,77 *m, 6H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,94-4,07 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,61-6,81 (m, 5H), 7,14-7,32 (m, 4H), 7,63-7,75 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (t, 2H) i 8,43 (s, 1H).
PL 194 839 B1
G. 1 Mroztwór borowodoru wtetrahydrofuranie(5 ml, 5 mmol) dodano kroplami do roztworu karboksamidu 33 (0,25 g, 0,43 mmol) w rer-ahyd-ofu-anie (15 ml) i mieszano w rempe-aru-ze otoczenia p-zez 5 godzin. Dodano k-oplami wodę (5 ml) w rer-ahyd-ofu-anie (15 ml) do -ozrwo-u w rempe-aru-ze 0°C w czasie 10 minur. Do -ozrwo-u dodano kwas chlo-owodo-owy (5 ml 4N -ozrwo-u) i powsrałą mieszaninę mieszano w rempe-aru-ze 0°C p-zez 16 godzin. Mieszaninę -eakcyjną zarężono pod zmniejszonym ciśnieniem i zobojęrniono wodnym -ozrwo-em wodo-owęglanu sodu. Produk eksr-ahowano do dichlo-omeranu (2 x 50 ml). Eksr-akry o-ganiczne połączono i -ozpuszczalnik odpa-owano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powsrałą pozosrałość oczyszczono metodą p-epa-arywnej HPLC z odw-óconymi fazami stosując 0,1% kwas r-ifluo-oocrowy w acetoniriYlu i wodę jako eluenr. P-odukr eluowano pizy 55% acetonk-ylu z wyrwo-zeniem r-ifluo-oocranu [1a,2a(r-ans)]-N-[[[[[1,2,3,4-rer-ahyd-o-6meroksy-1-fenylo-2-nafralenylo]amino]merylo]-4-cykloheksylo]-merylo]-2-nafralenosulfonamidri 34 jako bezba-wnego ciała srałego (0,125 g, 43%). MS (MH+) 569; 1H NMR (DMSO-d6) 5 0,73-0,90 (m, 4H), 1,23-1,36 (m, 1H), 1,40-1,57 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 1,83-2,09 (m, 2H), 2,60 (r, 2H, spada do d z DZO), 2,64-2,77 (m, 1H), 2,87-3,16 (m, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,58 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,24-7,37 (m, 3H), 7,67-7,77 (m, 3H, spada do 2H z Dz0), 7,83 (d, 1H), 7,87-8,00 (b- s, 1H, wymianą z DZO), 8,06 (d, 1H), 8,10-8,26 (m, 3H) i 8,43 (s, 1H). (Fig. 11).
Fig. 11
PL 194 839 B1
P r zykła d 6 rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(1-piOpen-3-ylo)-2-naftalenylo]aminojmetylo]-4cykloheksylo]-metylo]benzenosulfonamid (39)
A. 3.4-dihydro-6-metoksy-2-(pirolldyn-1-yloOnaftalen 2 wytworzono w reakcji roztworu 6-meeoksy-(3-tetralonu (4,73 g, 26,8 mmol) w metanolu (50 ml) z pirolidyną (2,35 ml, 28,18 mmol) w 100 ml kolbie okrągłodennej w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żądanej enaminy 2 jako żółtego ciała stałego (pojedynczy składnik według HPLC z odwróconymi fazami), którego użyto bez oczyszczania w kolejnym etapie.
B. Enaminę 2 (26,8 mmol) rozpuszczono w acetonitrylu (50 ml) w 100 ml kolbie okrągłodennej i dodano bromek allilu (2,55 ml, 29,5 mmol). Po wymieszaniu w temperaturze pokojowej przez 18 godzin, rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość utarto z tetrahydrofuranem. Odpowiednią sól iminiową 35 zebrano przez odsączenie jako żywicowate ciało stałe i użyto bez dalszego oczyszczania w kolejnym etapie. Produkt jest pojedynczym składnikiem według HPLC z odwróconymi fazami. MS (M+) 270. 1H NMR (CDCfe) d 2,00-2,15 (m, 4H), 2,33-2,47 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,90-3,34 (m, 2H), 2,90-3,34 (m, 4H), 3,76 (m, 3H), 3,84-4,16 (m, 3H), 4,23-4,39 (m, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,70-5,83 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (s, 1H) i 7,14 (d, 1H).
C. Sól ii^ii^i<^\^^ 3(5 jak powyżej (26,8 mmoll zmieszano z kwasem octowym (4 mil, dichlorometanem (40 ml), metanolem (80 ml) i wodą (40 ml) w kolbie okrągłodennej o pojemności 250 ml i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. Mieszanina rozdzieliła się na dwie fazy i fazę organiczną od dzielono. Fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakty organiczne połączono, przemyto dwukrotnie wodą i raz nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i osuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 3,4-dihydro-6-metoksy-1-(1-propen-3-ylo)-2(1H)-naftalenonu 36 jako oleju, pojedynczego składnika według HPLC (>95%), 2,5 g (46% z 2). 1H NMR (CDCl3) d 2,52-2,70 (m, 4H), 2,92-3,15 (m, 2H), 3,45 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,97 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,65-5,81 (m, 1H), 6,74-6,82 (m, 2H) i 7, 08 (d, 1H).
D. Roztwór surowego naftalenonu 36 (2,5 g, 11,6 mmol) w metanolu (50 ml) potraktowano octanem amonu (13,4 g, 0,173 mol) w 100 ml kolbie okrągłodennej i mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Dodano cyjanoborowodorek sodu (3,58 g, 57 mmol) i powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość potraktowano wodnym roztworem wodorotlenku sodu (50 ml 1N roztworu). Produkt ekstrahowano do dichlorometanu (2 x 50 ml). Ekstrakty organiczne połączono, przemyto wodą i osuszono nad siarczanem sodu. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym (50 ml) i metanolu (1-2 ml). Powstały roztwór potraktowano eterowym roztworem kwasu chlorowodorowego (14 ml 1N roztworu) z wytworzeniem żywicowatego ciała stałego, które powlekło ścianki kolby. Rozpuszczalnik zdekantowano i dodano jeszcze 50 ml eteru, i wówczas pozostałość zestaliła się. Produkt zebrano przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem chlorowodorku cis-1,2,3,4-tetrahydro-6metoksy-1-(1-propen-3-ylo)-2-naftalenoaminy 37a jako purpurowego ciała stałego (1,75 g, mieszanina składników ~3:1 według HPLC). MS m/e(MH+) 218.
E. Roztwór kwasu trans-4-[(benzenosul1Όnamido-metylo]-cykloheksanokarboksylowego (0,924 g, 3,31 mmol), heksafluorofosforanu 2-(IH-benzotriazol-1-ilo)-1,1,3,3-tetrametylouroniowego (HBTU), (1,26 g, 3,31 mmol) i N,N-diizopropyloetyloaminy (1,7 ml, 9,77 mmol) w N,N-dimetyloformamidzie (10 ml) mieszano w temperaturze pokojowej w 50 ml kolbie okrągłodennej przez 15 minut. Dodano do roztworu chlorowodorek naftalenoaminy 37a (0,80 g, 3,15 mmol). Mieszano jeszcze przez godzinę i powstały roztwór wylano do wody (-100 ml). Powstało żywicowate ciało stałe na ściankach kolby. Etanol dodano i produkt wykrystalizował po ogrzaniu. Mieszaninę ochłodzono do temperatury pokojowej i produkt zebrano przez odsączenie i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując [1a,2a(trans)]-4-[[(benzenosulfonylo)amino]metylo]-N-(1,2,3,4-tetrahydiO-6-metoksy-1-(1-piOpen-3-ylo)-2-na1talenylo]cykloheksanokarboksamid 38 jako jasnoszare ciało stałe, 0,67 g (43%), pojedynczy składnika według HPLC. MS (MH+) 497; 1H NMR (CDCl3) d 0,71-0,97 (m, 2H), 1,33-1,50 (m, 3H), 1,74-1,98 (m, 7H), 2,24-2,53 (m, 2H), 2,76-2,87 (m, 4H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,34-4,43 (m, 1H), 4,62 (t, 1H), 5,02 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,81-5,96 (m, H), 6,63 (s, 1H), 6,72 d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,47-7,62 (m, 3H) i 7, 84 (d, 2H).
F. Rozzwór wodorku gllnowo-Nowy w teerahydrofuranie (4 ml 1,0 M roztworu, 4 mmoO dodano ostrożnie do roztworu karboksamidu 38 (0,21 g, 0,422 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml) w 50 ml kolbie okrągłodennej. Powstały roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 24 godziny. Roztwór
PL 194 839 B1 ochłodzono na łaźni wodnej i nadmiar wodorku zalano ostrożnie dodając wodę (0,16 ml) w tetrahydrofuranie (5 ml), następnie 15% wodny roztwór wodorotlenku sodu (0,16 ml) w tetrahydrofuranie (5 ml) i na koniec wodę (0,5 ml). Nieorganiczne ciało stałe usunięto przez odsączenie i przemyto obficie tetrahydrofuranem. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość rozpuszczono w etanolu i potraktowano nasyconym roztworem kwasu chlorowodorowego w etanolu (2 ml). Odparowanie i utarcie z eterem dietylowym dało chlorowodorek [1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(1-propen-3-ylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cykloheksylo]metylo]-benzensulfonamidu 39a jako bezbarwne dato stałe, 0,118 g (54°%) pojedynczy sMadnik według HPLC (>95%). MS (MH+) 483; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,75-1,04 (m, 4H), 1,23-1,40 (m, 1H), 1,57-2,16 (m, 7H), 2,43-2,62 (m, 2H), 2,79-3,00 (m, 4H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,91 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,73-5,88 (m, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,57-7,70 (m, 4H), 7,84 (d, 2H), 8,70 (br s, 1H, wymiana z D2O) i 9,07 (br s, 1H, wymiana z D2O). (Fig. 12).
Fig. 12
P r z y k ł a d 7 rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(3-hydroksypropylo)-2-naftalenylo]amino]me0tylo]-4-cykloheksylo]-metylo]benzenosulfonamid (40)
Roztwór borowodoru (3,5 ml 1,0 M roztworu, 3,5 mmol) w tetrahydrofuranie dodano do roztworu karboksamidu 38 (0,25 g, 0,503 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml) w 100 ml kolbie okrągłodennej. Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Dodano ostrożnie wodę (1,5 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez godzinę. Dodano wodny roztwór wodorotlenku sodu (50%, 0,5 ml), następnie nadtlenek wodoru (30%, 1,0 ml). Dwufazowy układ mieszano energicznie przez 2 godziny. Warstwę organiczna oddzielono i warstwę wodną ekstrahowano dichlorometanem.
PL 194 839 B1
Ekstrakty organiczne połączono, osuszono nad siarczanem sodu i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w etanolu i potraktowano nasyconym roztworem chlorowodoru w etanolu (2 ml). Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość utarto z eterem dietylowym z wytworzeniem chlorowodorku [1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(3-hydroksypropylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cykloheksylo]metylo]benzensulfonamidu 40 jako białego ciała stałej 0,242 g (90%). Czystość według HPLC wynosi 80-90%. MS (MH+) 501; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,75-0,97 (m, 4H), 1,02-1,13 (m, 1H), 1,16-1,51 (m, 5H), 1,58-2,18 (m, 8H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,73-3,12 (m, 4H), 3,28-3,46 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,64-6,73 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,54-7,69 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,57 (br s, 1H, wymiana z D2O) i 8,93 (br s, 1H, wymiana z D2O). (Fig. 13).
P r zy kła d 8 rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(n-propylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cykloheksylo]metylo]-benzenosulfonamid (42)
A. Karboksamid 38 (0,4 g, 0,805 mmol) rozpuszczono w metanolu/dioksanie (20 ml/20 ml) i uwodorniano (55 psi) nad 10% palladem na węglu (katalizator) przez 18 godzin. Katalizator usunięto przez odsączenie i rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem [1a,2a(trans)]-4-[[(benzenosulfonylo)amino]metylo]-N-[1,2,3,4-tetrahydro-6-metoksy-1-(n-propylo)-2-naftalenylo]cykloheksa)karboksamidu 41 jako białawego ciała stałego (0,5 g, jeden składnik według HPLC). MS (MH+) 499. 1H (DMSO-d6) d 0,75-0,92 (m, 7H), 1,22-2,17 (m, 11H) 2,13 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,67 2,88 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,90-4,03 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 6,62-6,73 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,56-7,74 (m, 4H) i 7,80 (d, 2H); NMR także wykazuje niezidentyfikowane zanieczyszczenie. Tę substancję zastosowano bez oczyszczania w kolejnym etapie.
B. Roztwór borowodoru w tetrahydrofuranie (4,0 ml 1,0 M roztworu, 4,0 mmol) dodano do roztworu surowego karboksamidu 41 (0,43 g. 0,86 mmol) w tetrahydrofuranie (10 ml). Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzinę. Do ochłodzonego roztworu powoli dodano wodę (1,5 ml), co spowodowało wyraźne pienienie. Dodano stężony wodny roztwór chlorowodoru (0,75 ml) i roztwór ogrzewano to refluksu przez godzinę. Roztwór zatężono i pH ustawiono na 7-8 wodnym roztworem wodorotlenku sodu (1N). Powstałe ciało stałe zebrano przez odsączenie i przemyto wodą. Tę substancję rozpuszczono w etanolu i potraktowano nasyconym roztworem chlorowodoru w etanolu. Chlorowodorek produktu krystalizował z roztworu i zebrano go przez odsączenie, przemyto eterem dietylowym i osuszono pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem [1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydiO-6-metoksy-1-(n-propylo)-2-naftalenylo]amino)metylo]-4-cykloheksylo]metylo]benzenosulfonamidu 42 jako bezbarwnego ciała stałego (0,147 g, pojedynczego składnika według HPLC). Ciecze macierzyste odparowano i powstałą pozostałość utarto z eterem dietylowym z wytworzeniem dodatkowego 0,120 g produktLi. MS (MH+) 485; 1H NMR (DMSO-d6) d 0,75-0,96 (m, 7H), 1,12-1,37 (m, 4H), 1,56-2,16 (m, 7H), 2,58 (t, 2H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,72-3,09 (m, 5H), 3,24-3,36 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,65-6,74 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,56-7,68 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,56 (br s, 1H, wymiana z D2O) i 8,95 (br s, 1H, wymiana z D2O). (Fig. 13).
PL 194 839 B1
P r z y k ł a d 9 rac-[1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksy-1-(3-pirydynylometylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cyklo-heksylo]metylo]-2-fluorobenzensulfonamid (44)
Bis-aminową sól substratu 43 (0,109 g, 0,174 mmol) wprowadzono do 100 ml kolby okrągłodennej wraz z 30 ml dichlorometanu. Do mieszanego roztworu dodano diizopropyletyloaminę (0,067 ml, 0,385 mmol), co spowodowało rozpuszczenie się substratu. Mieszany roztwór ochłodzono na łaźni lodowej. Dodano tribromek boru w dichlorometanie (1,74 ml IM roztworu, 1,74 mmol) do roztworu aminy i powstał osad. Ten roztwór mieszano przez około 2 godziny na łaźni lodowej, i dodano 4 ml metanolu dla zużycia nadmiaru tribromku boru. Rozpuszczalniki usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu. Ekstrakt organiczny przemyto dwukrotnie 100 ml 0,02 M wodorotlenku sodu. Powstała emulsja, którą rozbito przez dodanie stałego chlorku sodu. Ekstrakt organiczny przemyto raz 100 ml solanki i następnie osuszono nad siarczanem magnezu, po czym usunięto rozpuszczalniki pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w metanolu i dodano etanolowy roztwór chlorowodoru. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując surowy produkt jako stałą warstwę. Tę substancję oczyszczono następnie ogrzewając krótko w izopropanolu, pozwalając na oddzielenie się ciała stałego, następnie sącząc i susząc pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem bis-chlorowodorku [1a,2a(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahydro-6-hydroksy-1-(3-pirydynylometylo)-2-naftalenylo]amino]metylo]-4-cykloheksylo]metylo]-2-fluorobenzensulfonamid 44 jako brązowego proszku (0,054 g, 0,088 mmol). MS (MH+) 538; 1H NMR (DMSO-d6 ) δ 0,69-1,12 (m, 4H), 1,22-1,46 (m, 1H), 1,61-2,32 (m, 7H), 2,60-3,12 (m, 7H), 3,29-3,61 (m, 3H), 5,67 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,30-7,51 (m, 2H), 7,63-7,84 (m, 2H), 7,85-8,02 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,62-8,84 (m, 2H), 9,03 (br, 1H), 9,45 (br, 1H). (Fig. 14).
PL 194 839 B1
Inne związki według wynalazku mające wzór l można wytwarzać stosując sposoby opisane w wynalazku. Istnieje ponad tysiąc związków, które zawierają ugrupowanie kwasu fenylooctowego, i które są dostępne w handlu, oraz dużo więcej takich, które są znane, i takie związki można przekształcić w odpowiednie b-tetralony stosując przekształcenia chemiczne opisane w przykładzie 4. Takie związki pośrednie można przekształcać w produkty o wzorze 1, które zawierają liczne grupy (R1)n, z użyciem przekształceń chemicznych opisanych w przykładzie 4. W pewnych przypadkach zastosowanie grup zabezpieczających może być konieczne, i takie manipulacje są znane specjalistom. Np., kwas aminofenylooctowy można przekształcić w odpowiedni ftalimid w reakcji z bezwodnikiem ftalowym lub N-karbetoksyftalimidem. Stosując przekształcenia chemiczne opisane w przykładzie 4A, można wytwarzać ftalimido-b-tetralony przez zamianę kwasów (ftalimido) fenylooctowych na kwas 4-fluorooctowy, a te substancje można z kolei przekształcić w produkty o wzorze l, w których, po odcięciu ftalimidu, (R1)n oznacza amino (NH2). Analogi alkiloaminowe (-NHR) i dialkiloaminowe (-NR'R) można także wytwarzać z ftalimido-b-tetralonów.
Zastosowanie a-podstawionych kwasów fenylooctowych daje związki o wzorze 1, w których B2 oznacza alkil lub podstawiony alkil, a nie atom wodoru.
Związki według wynalazku o wzorze 1 mające pirymidyl, imidazolil, tienyl lub furyl podstawiony jako R2 można wytwarzać stosując przekształcenia chemiczne opisane w przykładzie 3, w którym βtetralon poddaje się reakcji z heteroarylowym aldehydem. Np. furano- i tienylokarboksaldehydy można stosować zamiast 3-pirydylokarboksaldehydu w przykładzie 3A i poddawać reakcji z b-tetralonami, a te związki pośrednie można z kolei przekształcać w produkty o wzorze 1, w których R2 oznacza 2furyl lub 3-furyl lub 2-tienyl lub 3-tienyl i Y oznacza metylen, a m = 1. Podobnie, N-tritylo-imidazolokarboksaldehyd można stosować do wytwarzania związków o wzorze 1, w których R2 oznacza 2-imidazolil lub 4(5)-imidazolil i Y oznacza metylen, a m = 1. Związki o wzorze 1, w których podstawnikiem R2 jest cyklopropyl i Y - metylen, a m = 1 można wytwarzać stosując przekształcenia chemiczne opisane w przykładzie 1, stosując bromek cyklopropylometylu zamiast bromku benzylu. Związki o wzorze 1, w których podstawnikiem R2 jest fenoksyl lub tiofenyl, można wytwarzać stosując eter chlorometylofenylowy lub siarczek chlorometylofenylowy zamiast bromku benzylu w przykładzie 1.
Związki o wzorze 1, w których podstawnikiem R2 jest piperydyna, można wytwarzać redukując odpowiedni pirydylowy analog, taki jak opisany w przykładzie 3, stosując warunki katalitycznego uwodornienia (to jest tlenek platyny na węglu).
Związki o wzorze 1, w których podstawnik R3 oznacza heteroaryl, można wytwarzać stosując sulfonylochlorek pirydynylu, tienylu lub furylu zamiast 2-naftylosulfonamidu w przykładzie 3F. Chlorki
PL 194 839 B1
N-alkiloimidazolilosulfonylu można stosować do wytwarzania związków o wzorze 1, w których podstawnikiem R3 jest imidazolil.
Dodatkowe związki według wynalazku, które wytworzono stosując sposoby opisane powyżej, obejmują:
nr | *1 | *2 | y=ch2 m= | L | *3 | Obs . M+ | Obi. masa |
45 | (Η) | Ph | 1 | (CH2)4 | 2-naftyl | 499 | 498,7 |
46 | (Η) | Ph | 1 | (CH2)s | 2-naftyl | 513 | 512,7 |
47 | 6-OMe | Ph | 1 | (CH2)7 | 2-naftyl | 571 | 570,8 |
48 | 6-OMe | Ph | 1 | (CH2)8 | 2-naftyl | 585 | 584,8 |
49 | 6-OMe | Ph | 1 | -H2CH^^CH2- | 2-naftyl | 577 | 576,7 |
50 | 6-OMe | Ph | 1 | 2-naftyl | 555 | 554,7 | |
51 | 6-OMe | Ph | 1 | -HjC*^ }iCH2- | 1-naftyl | 583 | 582,8 |
52 | 6-OMe | Ph | 1 | -h2c>/ ^'CH2- | Ph | 533 | 532,7 |
53 | 6-OMe | Ph | 1 | -H2C>^ ^iCH.,- | (3,4-diOMe)Ph | 593 | 592,8 |
54 | 6-OMe | Ph | 1 | -H2C^ ^-nCH2 | (2-NO2)Ph | 578 | 577,7 |
PL 194 839 Β1
55 | 6-OMe | Ph | 1 | CH2- | (4-SO2Me)Ph | 611 | 610,8 | |
56 | 6-OMe | Ph | 1 | ch2- | (3,5-diCl)Ph | 601 | 601,6 | |
57 | 6-OMe | Ph | 1 | •h2c-O' | ch2- | (2-F)Ph | 551 | 550,7 |
56 | 6-OMe | Ph | 1 | -H.C-O· | CH2- | (4-F)Ph | 551 | 550,7 |
59 | 6-OMe | Ph | 1 | ^O | ch2- | 2-tienyl | 539 | 538, 8 |
60 | 6-OMe | Ph | 1 | m-c-O | ch2- | (3-F)Ph | 551 | 550,7 |
61 | 6-OMe | Ph | 1 | -c-O' | CH5- | 12,4-diCl)Ph | 601 | 601,6 |
62 | 6-OMe | Ph | 1 | -h>cO | CH2- | (3-NO2)Ph | 578 | 577,7 |
63 | 6-OMe | Ph | 1 | -h>cO | CH2- | (4-NO2)Ph | 578 | 577,7 |
64 | 6-C1 | Ph | 1 | -h2c^0 | ch2- | (2-NO2)Ph | 582 | 582,1 |
65 | 6-OMe | Ph | 1 | -n2c*kQj?' | CH2- | (2-CF3)Ph | 601 | 600, 7 |
66 | 6-OMe | Ph | 1 | -h>cO | ch2- | (2-C1)Ph | 567 | 567,1 |
67 | 6-OMe | Ph | 1 | h’c-O' | CH2- | (2-CH2NH2)Ph | 562 | 561,8 |
60 | 6-OMe | Ph | 1 | -^O | ch2- | (2-Br)Ph | 611 | 611, 6 |
69 | 6-OMe | Ph | 1 | -h3c~Q. | ch2- | (3-Br)Ph | 611 | 611,6 |
70 | 6-OMe | Ph | 1 | -h2c~Q· | ch2- | (4-Br)Ph | 611 | 611,6 |
71 | 6-OH | Ph | 1 | ch2- | Ph | 519 | 518,7 | |
72 | 6-F | Ph | 1 | -h2c-0. | ch2- | (2-NO2)Ph | 566 | 565,7 |
73 | 6-F | Ph | 1 | -n2c-0 | ch2- | (2-C1)Ph | 555 | 555,1 |
74 | 6-F | Ph | 1 | CH2- | (2-Br)Ph | 599 | 599,6 | |
75 | 6-F | Ph | 1 | -h2c^0. | ch2- | (2,3-diCl)Ph | 589 | 539,6 |
76 | 6-F | Ph | 1 | -h2c^0· | ch2- | (2,4-diCljPh | 589 | 539,6 |
77 | 6-F | Ph | 1 | CH2- | (2,6-diCl)Ph | 589 | 589, 6 | |
70 | 6-F | Ph | 1 | h2c-0· | ch2- | (3, 4-diCl)Ph | 589 | 509,6 |
PL 194 839 Β1
79 | 7-OMe | Ph | 1 | Ph | 533 | 532,7 | |
80 | 7-OMe | Ph | 1 | 2-nafCyl | 583 | 582,8 | |
81 | 6-OMe | 2-naftyl | i | -h,chQ) ΟΗ2- | Ph | 583 | 582, 8 |
82 | 6-OMe | 2-naftyl | 1 | -H2C^>„CH2- | 2-naftyl | 633 | 632,9 |
83 | 6-OMe | (3-OMe)Ph | 1 | -H2C«-^2/“'CHr | Ph | 563 | 562, 8 |
84 | 6-OMe | (3-OMe)Ph | 1 | 2-naftyl | 613 | 612, 8 | |
85 | 6-OMe | (2-OMe)Ph | 1 | -Η20^θ·Η0Η2- | Ph | 563 | 562,8 |
86 | 6-OMe | (4-OMe)Ph | 1 | •H,C^ | Ph | 563 | 562,8 |
87 | 6-OMe | (4-N02)Ph | 1 | •H.cĄ' 'ICH;- | Ph | 578 | 577,7 |
88 | 6-OMe | (4-NO2)Ph | 1 | (2-NO2)ph | 623 | 622,7 | |
89 | 6-OMe | '<2,6-diF) Ph | 1 | y,CH2- | Pb | 570 | 568,7 |
90 | 6-OMe | (2,6-diF)Ph | 1 | -Η,2·-( | (2-NO2)Ph | 614 | 613,7 |
91 | 6-OMe | (2-OMe)Ph | 1 | iCHf | (2-NO2iPh | 608 | 607,7 |
92 | 6-F | 3-pirydyl | 1 | -h2c*-^ \-ich2- | (2-C1)Ph | 556 | 556, 1 |
93 | 6-OMe | (3-Cl)Ph | 1 | -h7c^ )>ICH2- | 2-naftyl | 617 | 617,2 |
94 | 6-OMe | (3-CF3)Ph | 1 | -h2c»-(22/ch2· | 2-naftyl | 651 | 650,8 |
95 | 6-OMe | (2-C1)Ph | 1 | H;CHO cHj | Ph | 567 | 567,2 |
96 | 6-OMe | (3-Cl)Ph | 1 | •h2c»/_)>ich2- | Ph | 567 | 567,2 |
97 | 6-OMe | (4-Cl)Ph | 1 | -H2C^ | Ph | 567 | 567,2 |
98 | 6-OMe | (2-CF3)Ph | 1 | Ph | 601 | 600,7 | |
99 | 6-OMe | (3-CF3)Ph | 1 | -H2C*k( )>iCH2- | Ph | 601 | 600, 7 |
100 | 6-OMe | (4-CFj)Ph | 1 | -H2C—/ ^!CH2- | Ph | 601 | 600,7 |
101 | 6-Br | Ph | 1 | -h2ch^)>'.ch2- | Ph | 581 | 581,6 |
102 | 6-C1 | Ph | 1 | Ph | 537 | 537,1 |
PL 194 839 B1
103 | 6-F | Ph | 1 | ICH2- | Ph | 521 | 520,7 | |
104 | 7-C1 | Ph | 1 | 'H'C“O | ICH2 | Ph | 537 | 537,1 |
105 | 5-C1 | Ph | 1 | Hc-. > | ICH2- | Ph | 537 | 537,1 |
106 | 8-C1 | Ph | 1 | WCO | ICH2 | Ph | 537 | 537,1 |
107 | 6,7-F2 | Ph | 1 | 'HiC*O | ICH2- | Ph | 539 | 538,7 |
108 | 6,7-diOMe | Ph | 1 | -H>CO | ICH2- | Ph | 563 | 562,8 |
109 | 6,7-diOH | Ph | 1 | ICH2- | Ph | 535 | 534,7 | |
110 | 6-OH | CH=CH2 | 1 | H?c^y | ICH2- | Ph | 469 | 468,6 |
111 | 6-F | 3-pirydyl | 1 | -h2c ►θ.. | ICH2- | (2-F)Ph | 540 | 539,7 |
112 | (H) | 3-pirydyl | 1 | .h,c-3h | Ph | 490 | 489 |
Próby in vitro
Próba odwirowania HTS NPY5
Związki opisane w wynalazku oceniono na wiązanie z ludzkim receptorem neuropeptydu Y5. Stabilna transfekcja cDNA ludzkiego receptora NPY5 (numer dostępu Genbank U66275) wprowadzono do wektora pClneo (Invitrogen) i transfekowano do ludzkich embrionalnych komórek nerki (HEK-293) metodą fosforanu wapnia (Cullen 1987). Stabilnie transfekowane komórki wybrano G-418 (600 pg/ml). Stabilnie transfekowane komórki służyły jako źródło błon komórkowych do próby wiązania receptora NPY5.
Preparat błon
Transfekowane NPY5 komórki HEK293 hodowano do zlewania w naczyniach do kultur 150 cm2. Komórki przemyto raz solanką buforowaną fosforanem (Gibco nr katalogowy 14040-133). Komórki inkubowano następnie w solance buforowanej fosforanem bez wapnia i bez magnezu, uzupełnionej 2 mM EDTA. Komórki inkubowano przez 10 minut w temperaturze pokojowe] i zebrano przez powtarzalnego pipetowania. Komórki formowano w peletki i następnie zamrożono w temperaturze -80°C do użycia. Zamrożone peletki homogenizowano politronem z pełna prędkością przez 12 s w buforze homogenizacji (20 mM Tris HCl, 5 mM EDTA, pH 7,4). Homogenaty odwirowano przez 5 minut w temperaturze 4°C przy 200 x g. Supernatanty przeniesiono do probówek Corex i odwirowano przez 25 minut przy 28000 x g. Peletki zawieszono w buforze wiązania (20 mM HEPES, 10 mM NaCl, 0,22 mM KH2PO4, 1,3 mM CaCl3, 0,8 mM MgSO4, pH 7,4). Błony trzymano na lodzie do użycia.
Zastosowano próbę współzawodniczącego wiązania, znaną specjalistom, w której aminotetraliny (I) współzawodniczą z 125|_pyy na wiązanie z błonami komórkowymi. Prosto mówiąc, mniej 125|_pyy wiążącego się z błonami implikuje, że związek jest dobrym inhibitorem (współzawodnikiem). Ilość związanego 125μΡγγ określa się przez odwirowanie błon, odsysając supernatant, odmywając resztę 125|-pyy i następnie zliczając związaną próbkę w liczniku g.
Procedura próby wiązania radioligandu
Związki do testowania wytworzono jako 10-krotne roztwory magazynowe w buforze wiązania i dodano najpierw do probówek testowych (fiolki RIA, Sarstedt). 20 pl każdego roztworu magazynowego 10x pipetuje się do fiolek i dodaje się 80 pl 125|.py (NEN, numer katalogowy NEX240), który rozcieńczono do stężenia 200 pM w 0,25% BSA w buforze wiązania, do probówek ze związkiem (końcowe stężenie 125|.py wynosi 80 pM). Do każdej probówki dodaje się 100 pl błon i mieszaninę miesza się przez pipetowanie 2 razy. Próbki inkubuje się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Odlewane z aluminium płytki (Sarstedt) zawierające fiolki odwirowuje się następnie przez 10 minut przy 3200 obrotach na minutę w urządzeniu Sorvall RT6000. Supernatant odsysa się następnie. Do każdej fiolki
PL 194 839 B1 dodaje się 400 μΙ PBS i odsysa się ponownie. Fiolki umieszczą się następnie w probówce polipropylenowej 12x75 i zliczono w liczniku g (Packard). Niespecyficzne wiązanie określą się w obecności 300 nM NPY. Procentową inhibicję wiązania 125i_Pyy oblicza się odejmując niespecyficzne wiązanie testowej próbki (związek I)), zliczając i dzieląc przez łączne wiązanie, i mnożąc przez 100. Wartości stężenia inhibicyjnego (IC50) związków wykazujących znaczącą inhibicję wiązania 125|_Ργγ obliczą się uzyskując wartości procentowej inhibicji wiązania 125ΡΡγγ przy różnych stężeniach testowego związku i stosując program wykreślający, taki jak GraphPad Prism (San Diego, CA) dla obliczenia stężenia testowego związku, które powoduje inhibicję wiązania 50% 125|_pyy (tabela 4). Te operacje są znane specjalistom.
Powinowactwa wiązania związków (1) do ludzkiego receptora NPY Y5 (wyrażone jako % inhibicji wiązania 125|_pyy)
nr | Ri | R2 | Y=CH2 m= | L | r3 | % inhibicji przy 3 μΜ |
10 | 6-OMe | Ph | 1 | -H;C^ | 2-naftyl | 96 |
11 | 6-OMe | Ph | 1 | (CH?)5 | 2-naftyl | 95 |
PL 194 839 Β1
18 | 6-OMe | 3-pirydyl | 1 | -h2c*-/ ^ich2- | 2-naftyl | 96 |
26 | 6-F | Ph | 1 | -Η2Ο.-θΟΗ2- | (2-F)Ph | 107 |
34 | 6-OMe | Ph | 0 | H;C»/ >nCH, | 2-naftyl | 46 |
39 | 6-OMe | ch2=ch2 | 1 | -h2chQ^”'ch2- | Ph | 102 |
40 | 6-OMe | OH | 3 | -Η,Ο^θ·ΟΗ2- | Ph | 91 |
42 | 6-OMe | Me | 2 | -H,cR ^“ICH2- | Ph | 101 |
43 | 6-OMe | 3-pirydyl | 1 | )i'iCH2- | (2-F)Ph | 100 |
44 | 6-OH | 3-pirydyl | 1 | -h2ch23” CHr | (2-F)Ph | 101 |
45 | (H) | Ph | 1 | <CH?)4 | 2-naftyl | 58 |
46 | (H) | Ph | 1 | (CH?H | 2-naftyl | 89 |
47 | 6-OMe | Ph | 1 | (CH7)7 | 2-naftyl | 79 |
48 | 6-OMe | Ph | 1 | <CH?)R | 2-naftyl | 68 |
49 | 6-OMe | Ph | 1 | CHj· | 2-naftyl | 60 |
50 | 6-OMe | Ph | 1 | >-o | 2-naftyl | 44 |
51 | 6-OMe | Ph | 1 | -H2C»-^ y MCH2- | 1-naftyl | 95 |
52 | 6-OMe | Ph | 1 | •H2C»^ | Ph | 99 |
53 | 6-OMe | Ph | 1 | -HjC·^ y”CH2- | (3,4- diOMe) Ph | 100 |
54 | 6-OMe | Ph | 1 | cH’· | (2-NO2)Ph | 94 |
55 | 6-OMe | Ph | 1 | -h^O-ch, | (4-SO2Me)Ph | 90 |
56 | 6-OMe | Ph | 1 | -H2c»-/ ^'CH2- | (3,5-diCl)Ph | 73 |
57 | 6-OMe | Ph | 1 | -h2c»<Q).,,ch2- | (2-F)Ph | 98 |
58 | 6-OMe | Ph | 1 | -H2C-/_y,CH2- | (4-F)Ph | 91 |
59 | 6-OMe | Ph | 1 | HjC*Z \<ich2- | 2-tienyl | 102 |
60 | 6-OMe | Ph | 1 | h2c-<Z3ch2‘ | (3-F)Ph | 94 |
61 | 6-OMe | Ph | 1 | (2,4-diCl)Ph | 94 |
PL 194 839 B1
62 | 6-OMe | Ph | 1 | H;C»/ ^CH,- | (2-ΙΌ, i Ph | 95 |
63 | 6-OMe | Ph | 1 | -h2c^ yich2- | (4-^NO2> Ph | 93 |
64 | 6-Cl | Ph | 1 | (2-NO2i Ph | 93 | |
65 | 6-OMe | Ph | 1 | -h2c-^ ^|CHZ- | (2-CF2i Ph | 0 |
66 | 6-OMe | Ph | 1 | H,C^ ^'ICH;- | (2-Cli Ph | 99 |
67 | 6-OMe | Ph | 1 | -h2c^ 'ICH2- | (2-CH2NH2i Ph | 91 |
68 | 6-OMe | Ph | 1 | -H;C»^ ^>'HCH;- | (2-Br)Ph | 100 |
69 | 6-OMe | Ph | 1 | ICH2- | (3-Br i Ph | 93 |
70 | 6-OMe | Ph | 1 | h^O ch2- | (4-Bri Ph | 95 |
71 | 6-OH | Ph | 1 | H2C^ MCHj- | Ph | 102 |
72 | 6-F | Ph | 1 | -H2CH^)^CH2- | (2-ΙΌ ) Ph | 106 |
73 | 6-F | Ph | 1 | -h2cH^^Ch2- | (2-Cl)Ph | 107 |
74 | 6-F | Ph | 1 | -H,C^ ^CH2· | (2-Br)Ph | 105 |
75 | 6-F | Ph | 1 | -H2C~QiCHj- | (2,3-diCl)Ph | 100 |
76 | 6-F | Ph | 1 | -Η-,Ο^ 'CH2- | (2,4-diCl)Ph | 99 |
77 | 6-F | Ph | 1 | ^ICH2- | (2,6-diCli Ph | 102 |
78 | 6-F | Ph | 1 | -H2ChQ ^'iiCHj | (3,4-diCl)Ph | 92 |
79 | 7-OMe | Ph | 1 | •H,C-hQ^CH2- | Ph | 93 |
80 | 7-OMe | Ph | 1 | ^CH2- | 2-naftyl | 75 |
81 | 6-OMe | 2-naftyl | 1 | -H2C»·^ ICH,- | Ph | 89 |
82 | 6-OMe | 2-naftyl | 1 | -H2C»O ^ICH..- | 2-naftyl | 54 |
83 | 6-OMe | (3-OMe)Ph | 1 | — 7O»C^ ' CH.,- | Ph | 92 |
84 | 6-OMe | (3-OMe)Ph | 1 | ICH;- | 2-naftyl | 82 |
85 | 6-OMe | (2-OMe)Ph | 1 | -H2C^>i CH.- | Ph | 74 |
PL 194 839 Β1
86 | 6-OMe | (4-OMe)Ph | 1 | Ph | 25 | |
87 | 6-OMe | (4-NO2)Ph | 1 | -Η,Ο-θ.,,ΟΗ,- | Ph | 84 |
88 | 6-OMe | (4-N02)Ph | 1 | (2-NO2)Ph | 85 | |
89 | 6-OMe | (2, 6-diF)Ph | 1 | ''CH,- | Ph | 98 |
90 | 6-OMe | (2,6-diF)Ph | 1 | -HjC»-/ \CH,- | (2-NO2)Ph | 97 |
91 | 6-OMe | (2-OMe)Ph | 1 | <2-NO2)Ph | 92 | |
92 | 6-F | 3-pirydyl | 1 | -HjC·-/ ^ICH2- | (2-Cl)Ph | 100 |
93 | 6-OMe | (3-Cl)Ph | 1 | -H;C^ CH;- | 2-naftyl | 60 |
94 | 6-OMe | <3-CF3)Ph | 1 | H;C~Q· · CH2- | 2-naftyl | 45 |
95 | 6-OMe | (2-Cl)Ph | 1 | Ph | 84 | |
96 | 6-OMe | (3-Cl)Ph | 1 | -H?C^ ^ICH2- | Ph | 100 |
97 | 6-OMe | (4-C1)Ph | 1 | \ ICH,- | Ph | 90 |
98 | 6-OMe | (2-CF3)Ph | 1 | Ph | 30 | |
99 | 6-OMe | (3-CF3)Ph | 1 | -h2c»-^~^'ich2- | Ph | 99 |
100 | 6-OMe | (4-CF3)Ph | 1 | Ph | 93 | |
101 | 6-Br | Ph | 1 | -h2c^q2>',,ch2- | Ph | 100 |
102 | 6-C1 | Ph | 1 | -H2c»·^ \'ICH2- | Ph | 100 |
103 | 6-F | Ph | 1 | -H2c»-^ 2 CH?~ | Ph | 98 |
104 | 7-C1 | Ph | 1 | -H2Ct-A”\nCH2- | Ph | 97 |
105 | 5-C1 | Ph | 1 | -H2CK^^>CH2- | Ph | 98 |
106 | 8-Cl | Ph | 1 | -h2ckQ2>CH2- | Ph | 104 |
107 | 6,7-F2 | Ph | 1 | Ph | 103 | |
108 | 6,7-diOMe | Ph | 1 | Ph | 99 | |
109 | 6,7-diOH | Ph | 1 | Ph | 101 |
PL 194 839 B1
110 | 6-ΟΗ | CH=CH2 | 1 | Ph | 100 | |
111 | 6-F | 3-pirydyl | 1 | (2-F)Ph | 100 | |
112 | (Η) | 3-pirydyl | 1 | Ph | 95 |
T a b e l a 4
Próby in vivo
Model żywienia gryzonia:
Pomiar poboru pożywienia u pozbawionych pokarmu szczurów
Samce szczurów Long-Evans (180-200 g) trzyma się oddzielnie i karmi raz dziennie (to jest 10 rano do 4 po południu) przez 5 dni po kwarantannie, aby zaaklimatyzować zwierzęta do odżywiania się sproszkowanym pokarmem (certyfikowany pokarm dla gryzoni #5002 PM1) podczas wyznaczonego czasu. Pokarm udostępniono w otwartym naczyniu, przymocowanego do klatki drutem, z metalowym przedłużeniem pokrywającym pokarm dla minimalizacji rozrzucania. Woda jest dostępna do woli.
Zwierzęta wyposzczono dla 18 godzin przed testami. Na koniec okresu poszczenia, zwierzętom podaje się związki według wynalazku lub nośnik. Nośnik i testowe związki podaje się doustnie (5 ml/kg) 60 minut przed eksperymentem, lub 30 minut przed przy podawaniu podskórnym (1 ml/kg), lub dootrzewnowo (1 ml/kg). Związki według wynalazku podaje się doustnie jako zawiesinę w wodnym roztworze 0,5% metylocelulozy 0,4% Tween 80, lub dootrzewnowe jako roztwór lub zawiesinę w PEG 200; stężenia związku typowo wahają się od 1 mg/kg do 100 mg/kg, korzystnie 10-30 mg/kg. Pobór pożywienia mierzy się w 2, 4 i 6 godzin po podawaniu ważąc specjalny pojemnik zawierający pokarm przed eksperymentem i o podanych porach. Po zakończeniu eksperymentu wszystkim zwierzętom dano jednotygodniowy okres usuwania leku z organizmu przed ponownymi testami.
Procentową redukcję zużycia pokarmu oblicza się odejmując liczbę gramów pokarmu zjedzonego przez potraktowaną grupę od liczby gramów pokarmu zjedzonego przez grupę kontrolną, dzieląc przez liczbę gramów pokarmu zjedzonego przez grupę kontrolną, mnożąc przez 100.
% zmiany = (terapia - nośnik)/nośnik x 100 Wartość ujemna wskazuje na zmniejszenie zużycia pokarmu i wartość dodatnia wskazuje na zwiększenie zużycia pokarmu.
Zużycie pokarmu (g) | ||||
Związek | Dawka (mg/kg) (liczba szczurów) | 0-2 h (% zmiana) | 0-6 (% zmiana) | 2-6 h (% zmiana) |
Nośnik PEG-200 | N=8 | 8,63 g | 19,88 g | 11,25 g |
53 | 30(dootrzewnowo) | 5,75 g | 11,88 g | 6,13 g |
N=8 | (-33,3%) | (-40,2%) | (-45,6%) | |
Nośnik PEG-2000 | N=8 | 8,00 g | 18,05 g | 10,5 g |
43 | 30(dootrzewnowo) | 6,63 g | 15,25 g | 8,63 g |
N=8 | (-17,1%) | (-17,6%) | (-17,8%) | |
44 | 30(dootrzewnowo) | 4.75 g | 14,00 g | 9,25 g |
N=8 | (-40,6%) | (-24,3%) | (-11,9%) | |
111 | 30(dootrzewnowo) | 5,13 g | 12,63 g | 7,50 g |
N=8 | (-35,9%) | (-31,7%) | (-28,6%) |
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. NowaN-podstawionaa minotetralinao wzorzel w którymR1 wybiera aię oiezoleżoie z grupy obejmującej wodór; hydroksyl; chlorowiec; Ci_8-olkokayl; podstawiony Ci-8-olkokayl, w którym podstawnikiem jeat chlorowiec; oitro; omiao; Ci-6-olkiloomioo; Ci-8-diolkiloomioo;o ozooczo 1-2;Bi ozooczo otom wodoru;B2 ozooczo otom wodoru;Y ozooczo metyleo; gdzie m ozooczo 1;L wybiero aię z grupy obejmującej grupę Ci_4-olkileoocyklohekayleoo-Ci_4-olkileoową; C^-olkileoową;R2 wybiero aię z grupy obejmującej wodór; grupę hydrokay; Ci_6-olkilową; C2-6-olkeoylową; 3-hydrokaypropylową; C3-7-cykloolkilową; feoyl; podatowiooy feoyl, w którym podatowoik wybiero aię z grupy obejmującej chlorowiec, Ci-6-olkil, Ci-6-olkiloomioo; Ci-8-olkokayl, trifluoro-Ci-6-olkil, cyjooo, oitro, omioo, CH2-OH2 lub feoyl podatowiooy 2 otomomi fluoru; ooftyl; tieoyl; pirydyl; podatowiooy pirydyl, w którym podatowoik wybiero aię apośród Ci-6-olkilu i chlorowco;R3 wybiero aię apośród feoylu; podatowiooego feoylu, w którym podatowoik wybiero aię z grupy obejmującej otom chlorowco, CF3, oitro, omioo, CH2-OH2, SO2CH3, feoylu podatowiooego 2 grupomi metokay lub feoylu podatowiooego 2 otomomi fluoru lub 3 otomomi chloru; ooftylu; tieoylu;oroz jej eooocjomery, dioatereomery i formoceutyczoie dopuazczoloe aole.
- 2. Związek według zoatrz. 1 wybrooy z grupy obejmującej:roc-[1m,2m(trooa)]-0-[[[[[1,2,3,4-tetrohydro-6-metokay-1-(feoylometylo)-2-ooftoleoylo]omioo]metylo]-4-cyklohekaylo]-metylo]-2-ooftoleooaulfooomid;roc-[1m,2m(trooa)]-0-[[[[[1,2,3,4-tetrohydro-6-metokay-1-(feoylometylo)-2-ooftoleoylo]omioo]-5-peotylo]-2-ooftoleooaulfooomid;roc-[1m,2m(trooa)]-0-[[[[[1,2,3,4-tetrohydro-6-metokay-1-(3-pirydyoylometylo)-2-ooftoleoylo]omioo]metylo]-4-cyklohekaylo]metylo]-2-ooftoleooaulfooomid;roc-[1m,2m(trooa)]-0-[[[[[1,2,3,4-tetrohydro-6-fluoro-1-(feoylometylo)-2-ooftoleoylo]omioo]metylo]-4-cyklohekaylo]-metylo]-2-fluorobeozeoaulfooomid;roc-[1m,2m(trooa)]-0-[[[[[1,2,3,4-tetrohydro-6-fluoro-1-feoylo-2-ooftoleoylo]omioo]metylo]-4-cyklohekaylo]metylo]-2-ooftoleooaulfooomid;roc-[1m,2m(trooa)]-0-[[[[[1,2,3,4-tetrohydro-6-metokay-1-(1-propeo-3-ylo)-2-ooftoleoylo]omioo]metylo]-4-cyklohekaylo]metylo]beozeooaulfooomid;roc-[1m,2m(trooa)]-0-[[[[[1,2,3,4-tetrohydr^o-6-metokay-1-(3-hydrokaypropylo)^2-ooftoleoylo]omioo]metylo]-4-cykloheksylo]metylo]beozeooaulfooomid; i roc-[1m,2m(trooa)]-0-[[[[[1,2,3,4-tetrohydro-6-metokay-1-(o-propylo)-2-ooftoleoylo]omioo]metylo]-4-cyklohekaylo]-metylo]beozeooaulfooomid;
- 3. Związek według zoatrz. 1, w którym aolą jeat chlorowodorek.
- 4. Związek według zoatrz. 1, w którymR1 wybiero aię oiezoleżoie z grupy obejmującej wodór; hydrokayl; chlorowiec; metokay; o ozooczo 1-2;B1 ozooczo wodór;B2 ozooczo wodór;PL 194 839 B1Y oznacza metylen m oznacza 1R2 wybiera się z grupy obejmującej wodór; hydroksyl; -CH=CH2; fenyl; naftyl; pirydyl;L wybiera się z grupy obejmującej grupę C1_4alkilenocykloheksyleno-C1_4-alkilenową; C1_8-alkilenową;R3 wybiera się spośród fenylu; podstawionego fenylu, w którym podstawnik wybiera się z grupy obejmującej atom chlorowca, CF3, nitro, amino, CH2-NH2, SO2CH3, fenylu podstawionego 2 grupami metoksy lub fenylu podstawionego 2 atomami fluoru lub 3 atomami chloru; naftylu; tienylu;oraz jego enancjomery, diastereomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 5. Związek według zastrz. 1, w którym:R1 oznacza wodór, grupę metoksy, nitro, chlorowiec, amino, hydroksyl lub C- -alkiloamino;B1 i B2 oznaczają wodór; m oznacza 1; n oznacza 1-2;R2 oznacza fenyl, podstawiony fenyl, w którym podstawnik wybiera się z grupy obejmującej chlorowiec, C^-alkil, C1_6-alkiloamino; C1_8-dialkiloamino; C1_6-alkoksyl, trifluoro-C1_6-alkil, cyjano, nitro, amino, CH2-NH2 lub fenyl podstawiony 2 atomami fluoru; naftyl, pirydyl, podstawiony pirydyl;L oznacza grupę -CH2-cykloheksylo-CH2- lub C1_8-alkilenową;R3 oznacza fenyl, podstawiony fenyl, w którym podstawnik wybiera się z grupy obejmującej atom chlorowca, CF3, nitro, amino, CH2-NH2, SO2CH3, fenyl podstawiony 2 grupami metoksy lub fenyl podstawiony 2 atomami fluoru lub 3 atomami chloru; naftyl, lub tienyl;i jego enancjomery, diastereomery i farmaceutycznie dopuszczalne sole.
- 6. Związek według zastrz. 5, w którym R2 oznacza grupę pirydylową a R3 oznacza tienyl.
- 7. Związek według zastrz. 1 wybrany z grupy obejmującej:
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US8341598P | 1998-04-29 | 1998-04-29 | |
US09/290,651 US6140354A (en) | 1998-04-29 | 1999-04-12 | N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders |
PCT/US1999/007971 WO1999055667A1 (en) | 1998-04-29 | 1999-04-12 | N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL343771A1 PL343771A1 (en) | 2001-09-10 |
PL194839B1 true PL194839B1 (pl) | 2007-07-31 |
Family
ID=26769275
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL343771A PL194839B1 (pl) | 1998-04-29 | 1999-04-12 | Nowa N-podstawiona aminotetralina, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ją i zastosowanie jej w leczeniu otyłości i innych zaburzeń |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6140354A (pl) |
EP (1) | EP1076644B1 (pl) |
JP (1) | JP2004503462A (pl) |
CN (1) | CN1289475C (pl) |
AT (1) | ATE269846T1 (pl) |
AU (1) | AU759313B2 (pl) |
BG (1) | BG64732B1 (pl) |
BR (1) | BR9910583A (pl) |
DE (1) | DE69918296T2 (pl) |
DK (1) | DK1076644T3 (pl) |
ES (1) | ES2223170T3 (pl) |
HU (1) | HUP0102656A3 (pl) |
ID (1) | ID26128A (pl) |
IL (1) | IL139227A0 (pl) |
NZ (1) | NZ507763A (pl) |
PL (1) | PL194839B1 (pl) |
PT (1) | PT1076644E (pl) |
RO (1) | RO120542B1 (pl) |
RU (1) | RU2219167C2 (pl) |
TR (1) | TR200100137T2 (pl) |
TW (1) | TW530043B (pl) |
WO (1) | WO1999055667A1 (pl) |
ZA (1) | ZA992951B (pl) |
Families Citing this family (96)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE69929235T2 (de) | 1998-11-10 | 2006-08-24 | Merck & Co., Inc. | Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten |
MXPA01011321A (es) * | 1999-05-05 | 2003-08-01 | Johnson & Johnson | Neuropeptidos y ligandos de receptores 3a, 4, 5, 9b-tetrahidro-1h-benz(e)indol-2-il amino derivados utiles en el tratamiento de obesidad y otros trastornos. |
US6841552B1 (en) | 1999-05-05 | 2005-01-11 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | 3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptide Y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders |
US6380224B1 (en) * | 1999-07-28 | 2002-04-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders |
US20050070499A1 (en) * | 1999-11-08 | 2005-03-31 | Pfizer Inc. | Compounds for the treatment of female sexual dysfunction |
CN101898982B (zh) * | 1999-11-26 | 2012-07-04 | 盐野义制药株式会社 | Npy y5拮抗剂 |
GB0010757D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
GB0011013D0 (en) * | 2000-05-09 | 2000-06-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
WO2002059310A2 (en) | 2000-12-12 | 2002-08-01 | University Of Connecticut | Polynucleotides encoding cellular transporters and methods of use thereof |
US20030082647A1 (en) * | 2000-12-12 | 2003-05-01 | Reenan Robert A. | Transporter protein |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US7456184B2 (en) | 2003-05-01 | 2008-11-25 | Palatin Technologies Inc. | Melanocortin receptor-specific compounds |
JP2005504043A (ja) * | 2001-08-10 | 2005-02-10 | パラチン テクノロジーズ インク. | 生物学的に活性な金属ペプチド類のペプチド模倣体類 |
US7732451B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-06-08 | Palatin Technologies, Inc. | Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule |
US7354923B2 (en) * | 2001-08-10 | 2008-04-08 | Palatin Technologies, Inc. | Piperazine melanocortin-specific compounds |
US7655658B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-02-02 | Palatin Technologies, Inc. | Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds |
US7718802B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-05-18 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
GB0121709D0 (en) * | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
GB0121941D0 (en) | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
EP2050460A1 (en) * | 2001-09-24 | 2009-04-22 | Imperial Innovations Limited | PYY and agonists thereof for modification of feeding behaviour |
CA2403307A1 (en) | 2001-10-23 | 2003-04-23 | Neurogen Corporation | Substituted 2-cyclohexyl-4-phenyl-1h-imidazole derivatives |
DE10157673A1 (de) * | 2001-11-24 | 2003-06-05 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von N-(Indolcarbonyl-)piperazinderivaten |
WO2003053919A1 (en) * | 2001-12-12 | 2003-07-03 | F. Hoffmann-La-Roche Ag | Substituted cyclohexane derivatives |
US8058233B2 (en) * | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
CA2486092A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-11-27 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Aminotetralin-derived urea modulators of vanilloid vr1 receptor |
US7105526B2 (en) | 2002-06-28 | 2006-09-12 | Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. | Benzimidazole derivatives |
GB0300571D0 (en) * | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
JP5137228B2 (ja) | 2003-03-07 | 2013-02-06 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 高コレステロール血症の処置のための置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン処方物およびそれらの使用 |
DE602004018617D1 (de) | 2003-03-07 | 2009-02-05 | Schering Corp | Substituierte azetidinon-derivate, deren pharmazeutische formulierungen und deren verwendung zur behandlung von hypercholesterolemia |
US7727991B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds |
US7727990B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds |
US7968548B2 (en) | 2003-05-01 | 2011-06-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups |
WO2005000217A2 (en) * | 2003-06-06 | 2005-01-06 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of dyslipidemia |
EP1635832A2 (en) * | 2003-06-06 | 2006-03-22 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes |
CA2551037A1 (en) | 2003-09-22 | 2005-03-31 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel piperidine derivative |
WO2005097127A2 (en) | 2004-04-02 | 2005-10-20 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders |
US7709484B1 (en) | 2004-04-19 | 2010-05-04 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
WO2005114211A1 (en) * | 2004-05-21 | 2005-12-01 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with g protein-coupled receptor nyp5 (npy5) |
EP2286838A3 (en) | 2004-11-01 | 2013-09-04 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Treatment of obesity and related disorders |
US8394765B2 (en) * | 2004-11-01 | 2013-03-12 | Amylin Pharmaceuticals Llc | Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents |
WO2007022123A2 (en) | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
EP1877076A4 (en) * | 2005-04-15 | 2012-02-01 | Regenertech Pty Ltd | USE OF NEUROPEPTIDES Y (NPY) AND AGONIST OF ANTAGONISTS THEREOF FOR REGENERATING TISSUES |
US7737155B2 (en) | 2005-05-17 | 2010-06-15 | Schering Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof |
BRPI0610580B8 (pt) | 2005-05-30 | 2021-05-25 | Banyu Pharma Co Ltd | composto derivado de piperidina |
GB0511986D0 (en) * | 2005-06-13 | 2005-07-20 | Imp College Innovations Ltd | Novel compounds and their effects on feeding behaviour |
WO2007018248A1 (ja) | 2005-08-10 | 2007-02-15 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | ピリドン化合物 |
BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
DE602006017712D1 (de) | 2005-08-24 | 2010-12-02 | Banyu Pharma Co Ltd | Phenylpyridonderivat |
US20090264426A1 (en) | 2005-09-07 | 2009-10-22 | Shunji Sakuraba | Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative |
US8293900B2 (en) | 2005-09-29 | 2012-10-23 | Merck Sharp & Dohme Corp | Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
CA2625416A1 (en) | 2005-10-21 | 2007-04-26 | Novartis Ag | Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent |
EP1944301A4 (en) | 2005-10-27 | 2012-01-04 | Msd Kk | NEW BENZOXATHIIN DERIVATIVES |
JP4371164B2 (ja) | 2005-11-10 | 2009-11-25 | 萬有製薬株式会社 | アザ置換スピロ誘導体 |
MX2008013511A (es) | 2006-04-28 | 2008-10-28 | Shionogi & Co | Derivados de amina que tienen actividad antagonista del receptor neuropeptido y y5. |
US7834017B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-11-16 | Palatin Technologies, Inc. | Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents |
CA2664113C (en) | 2006-09-22 | 2013-05-28 | Merck & Co., Inc. | Use of platencin and platensimycin as fatty acid synthesis inhibitors to treat obesity, diabetes and cancer |
WO2008047544A1 (fr) | 2006-09-28 | 2008-04-24 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Dérivé diarylcétimine |
TWI428346B (zh) * | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
CA2688161C (en) | 2007-06-04 | 2020-10-20 | Kunwar Shailubhai | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
SA08290668B1 (ar) | 2007-10-25 | 2012-02-12 | شيونوجي آند كو.، ليمتد | مشتقات أمين لها نشاط مضاد لمستقبل npy y5 واستخداماتها |
MX2010005345A (es) * | 2007-11-14 | 2010-08-31 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la obesidad y enfermedades y trastornos relacionados con la obesidad. |
CA2714617A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Alkylaminopyridine derivative |
US20110015198A1 (en) | 2008-03-28 | 2011-01-20 | Banyu Pharmaceutical Co., Inc. | Diarylmethylamide derivative having melanin-concentrating hormone receptor antagonism |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
EP2301936A1 (en) | 2008-06-19 | 2011-03-30 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Spirodiamine-diarylketoxime derivative |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
JPWO2010013595A1 (ja) | 2008-07-30 | 2012-01-12 | Msd株式会社 | 5員−5員又は5員−6員縮環シクロアルキルアミン誘導体 |
WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
MX2011004551A (es) | 2008-10-30 | 2011-05-25 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de orexina de isonicotinamida. |
CA2741672A1 (en) | 2008-10-31 | 2010-05-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
WO2010075068A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof |
WO2010075069A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-07-01 | Schering Corporation | Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists |
US8227618B2 (en) | 2009-04-23 | 2012-07-24 | Shionogi & Co., Ltd. | Amine-derivatives having NPY Y5 receptor antagonistic activity and the uses thereof |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
EA025380B1 (ru) | 2011-02-25 | 2016-12-30 | Мерк Шарп Энд Домэ Корп. | Новые циклические производные азабензимидазола, используемые в качестве антидиабетических агентов |
AR088352A1 (es) | 2011-10-19 | 2014-05-28 | Merck Sharp & Dohme | Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina |
US9227901B2 (en) * | 2012-07-05 | 2016-01-05 | Abbvie Inc. | Process for preparing bicyclic amine derivatives |
KR20150036245A (ko) | 2012-08-02 | 2015-04-07 | 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 | 항당뇨병 트리시클릭 화합물 |
RU2015140066A (ru) | 2013-02-22 | 2017-03-30 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Противодиабетические бициклические соединения |
WO2014139388A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
US9486494B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-08 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP2970384A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
JP6606491B2 (ja) | 2013-06-05 | 2019-11-13 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼcの超高純度アゴニスト、その作成および使用方法 |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
CN113121450A (zh) | 2014-08-29 | 2021-07-16 | Tes制药有限责任公司 | α-氨基-β-羧基粘康酸半醛脱羧酶抑制剂 |
BR112019007543A2 (pt) | 2016-10-14 | 2019-07-02 | Tes Pharma S R L | inibidores de ácido alfa-amino-beta-carboximuconico semialdeido decarboxilase |
US11072602B2 (en) | 2016-12-06 | 2021-07-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic heterocyclic compounds |
US10968232B2 (en) | 2016-12-20 | 2021-04-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic spirochroman compounds |
US11439608B2 (en) | 2017-09-25 | 2022-09-13 | Qun Lu | Roles of modulators of intersectin-CDC42 signaling in Alzheimer's disease |
AR117122A1 (es) | 2018-11-20 | 2021-07-14 | Tes Pharma S R L | INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA |
US11098029B2 (en) | 2019-02-13 | 2021-08-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists |
EP4010314B1 (en) | 2019-08-08 | 2024-02-28 | Merck Sharp & Dohme LLC | Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists |
AU2021329805B2 (en) | 2020-08-18 | 2024-02-29 | Merck Sharp & Dohme Llc | Bicycloheptane pyrrolidine orexin receptor agonists |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
WO1997019682A1 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-05 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof |
WO1997020823A2 (en) * | 1995-12-01 | 1997-06-12 | Novartis Ag | 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists |
-
1999
- 1999-04-12 JP JP2000545828A patent/JP2004503462A/ja active Pending
- 1999-04-12 TR TR2001/00137T patent/TR200100137T2/xx unknown
- 1999-04-12 PT PT99918500T patent/PT1076644E/pt unknown
- 1999-04-12 AU AU36400/99A patent/AU759313B2/en not_active Ceased
- 1999-04-12 DK DK99918500T patent/DK1076644T3/da active
- 1999-04-12 HU HU0102656A patent/HUP0102656A3/hu unknown
- 1999-04-12 US US09/290,651 patent/US6140354A/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-12 DE DE69918296T patent/DE69918296T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-12 IL IL13922799A patent/IL139227A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-04-12 CN CNB998053937A patent/CN1289475C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-12 AT AT99918500T patent/ATE269846T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-12 NZ NZ507763A patent/NZ507763A/xx unknown
- 1999-04-12 WO PCT/US1999/007971 patent/WO1999055667A1/en active IP Right Grant
- 1999-04-12 EP EP99918500A patent/EP1076644B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-12 RU RU2000127036/04A patent/RU2219167C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-04-12 RO ROA200001058A patent/RO120542B1/ro unknown
- 1999-04-12 BR BR9910583-7A patent/BR9910583A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-04-12 ID IDW20002189A patent/ID26128A/id unknown
- 1999-04-12 ES ES99918500T patent/ES2223170T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-12 PL PL343771A patent/PL194839B1/pl unknown
- 1999-04-26 ZA ZA9902951A patent/ZA992951B/xx unknown
- 1999-05-26 TW TW088106980A patent/TW530043B/zh not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-10-23 BG BG104877A patent/BG64732B1/bg unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
HUP0102656A3 (en) | 2002-12-28 |
ATE269846T1 (de) | 2004-07-15 |
DE69918296D1 (de) | 2004-07-29 |
BG64732B1 (bg) | 2006-01-31 |
EP1076644A1 (en) | 2001-02-21 |
BR9910583A (pt) | 2001-01-09 |
NZ507763A (en) | 2003-06-30 |
CN1289475C (zh) | 2006-12-13 |
US6140354A (en) | 2000-10-31 |
EP1076644B1 (en) | 2004-06-23 |
CN1298386A (zh) | 2001-06-06 |
RU2219167C2 (ru) | 2003-12-20 |
TW530043B (en) | 2003-05-01 |
PT1076644E (pt) | 2004-10-29 |
ID26128A (id) | 2000-11-23 |
HUP0102656A2 (hu) | 2002-03-28 |
IL139227A0 (en) | 2001-11-25 |
DE69918296T2 (de) | 2005-08-04 |
TR200100137T2 (tr) | 2001-05-21 |
ZA992951B (en) | 2000-10-26 |
DK1076644T3 (da) | 2004-08-30 |
WO1999055667A1 (en) | 1999-11-04 |
BG104877A (en) | 2001-06-29 |
RO120542B1 (ro) | 2006-03-30 |
AU3640099A (en) | 1999-11-16 |
PL343771A1 (en) | 2001-09-10 |
ES2223170T3 (es) | 2005-02-16 |
AU759313B2 (en) | 2003-04-10 |
JP2004503462A (ja) | 2004-02-05 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL194839B1 (pl) | Nowa N-podstawiona aminotetralina, kompozycja farmaceutyczna zawierająca ją i zastosowanie jej w leczeniu otyłości i innych zaburzeń | |
EP1202986B1 (en) | Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders | |
US6291476B1 (en) | Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders | |
CA2373035A1 (en) | 3a,4,5,9b-tetrahydro-1h-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptide y receptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders | |
FR2874011A1 (fr) | Derives de sulfonamides, leur preparation et leur application en therapeutique | |
JP2014508103A (ja) | カルシウム感知受容体活性化合物 | |
JP2013509376A (ja) | ブラジキニン受容体アンタゴニストとして有用な2−アリール−プロピオンアミド誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 | |
US6987188B2 (en) | 3a,4,5,9b-tetrahydro-1H-benz[e]indol-2-yl amine-derived neuropeptideYreceptors ligands useful in the treatment of obesity and other disorders | |
WO2004103289A2 (en) | Driverse thyroid hormone receptor antagonists and uses thereof | |
MXPA00010554A (en) | N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide y y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders | |
CZ20004022A3 (cs) | N-Substituované aminotetraliny jako ligandy receptorů neuropeptidu Y Y5 |