ES2223170T3 - Aminotetralinas n sustituidas, ligandos del receptor y y5 del neuropeptido que sirve para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **Fórmula** en la cual R1 es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidrógeno; hidroxi; halo; alcoxi C1-8; alcoxi C1-8 sustituido en el que el sustituyente es halo; trifluoroalquilo; alquiltio C1-8 y alquiltio C1-8 sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, trifluoroalquilo y alcoxi C1-8; cicloalquilo C3-6; cicloalcoxi C3-8; nitro; amino; alquilamino C1-6; dialquilamino C1-8; cicloalquilamino C4-8; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo C1-5; alquilcarboniloxi C1-5; formilo; carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano; n es 0-2; B2 es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno; alquilo C1-5; alquilo C1-5 sustituido en el que el sustituyente es un halógeno; Y es metileno; m es 0-3 R2 es seleccionado del grupo que consta de hidroxi; alquilo C1-6; alquenilo C1-6; cicloalquilo C3-7; halo; fenilo; fenilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluoroalquilo C1-6, ciano, nitro, amino, alquilamino C1-6 y dialquilamino C1-6; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-6, trifluoroalquilo C1-6, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C1-6, nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; heteroarilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alquilo C1-6 y halo; y heterocicloalquilo; y enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.

Description

Aminotetralinas N sustituidas, ligandos del receptor Y Y5 del neuropéptido que sirve para el tratamiento de la obesidad y otros trastornos.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a una serie de derivados de \beta-aminotetralina, a composiciones farmacéuticas que contienen los mismos y a productos intermedios utilizados en su preparación. Los compuestos de la invención son ligandos para el receptor Y5 del neuropéptido Y (NPY5), un receptor que está asociado con varios trastornos del sistema nervioso central y condiciones afectivas. Además, muchos de los compuestos de la invención reducen el consumo de alimento en un modelo de alimentación en roedores.

Antecedentes de la invención

La regulación y la función del sistema nervioso central de los mamíferos están gobernadas por una serie de receptores, neuronas, neurotransmisores y proteínas interdependientes. Las neuronas desempeñan una función vital en este sistema, ya que cuando son estimuladas externamente o internamente, reaccionan liberando neurotransmisores que se unen a proteínas específicas. Ejemplos comunes de neurotransmisores endógenos de molécula pequeña tales como acetilcolina, adrenalina, norepinefrina, dopamina, serotonina, glutamato y ácido gamma-aminobutírico son bien conocidos, igual que lo son los receptores específicos que reconocen estos compuestos como ligandos ("The Biochemical Basis of Neuropharmacology", Sexta Edición, Cooper, J.R.; Bloom, F.E.; Roth, R.H. Eds., Oxford University Press, New York, NY 1991).

Además de los neurotransmisores endógenos de molécula pequeña, hay una evidencia creciente de que los neuropéptidos tienen un papel integral en las operaciones neuronales. Actualmente se cree que los neuropéptidos están colocalizados con quizá más de la mitad de los 100 billones de neuronas del sistema nervioso central humano. Además de en humanos, se han descubierto neuropéptidos en varias especies animales. En algunos casos la composición de estos péptidos es notablemente homogénea entre especies. Este hallazgo sugiere que la función de los neuropéptidos es vital y ha sido insensible a los cambios evolutivos. Además, los neuropéptidos, a diferencia de los neurotransmisores de molécula pequeña, son sintetizados típicamente por el ribosoma neuronal. En algunos casos, los neuropéptidos activos se producen como parte de una proteína más grande que es procesada enzimáticamente para producir la sustancia activa. Sobre la base de estas diferencias, en comparación con los neurotransmisores de molécula pequeña, las estrategias basadas en neuropéptidos pueden ofrecer nuevas terapias para enfermedades y trastornos del SNC. Específicamente, los agentes que afectan a la unión de los neuropéptidos con sus respectivos receptores o que mejoran las respuestas que son mediadas por neuropéptidos, son terapias potenciales para enfermedades asociadas con neuropéptidos.

Existen varios trastornos que están asociados con el complejo sistema interdependiente de receptores y ligandos dentro del sistema nervioso central; éstos incluyen enfermedades neurodegenerativas, trastornos afectivos tales como ansiedad, depresión, dolor y esquizofrenia, y condiciones afectivas que incluyen un componente metabólico, a saber, la obesidad. Tales condiciones, trastornos y enfermedades han sido tratados con moléculas pequeñas y péptidos que modulan las respuestas neuronales a los neurotransmisores endógenos.

Un ejemplo de la clase de neuropéptidos es el neuropéptido Y (NPY). El NPY fue aislado por vez primera de cerebro porcino (Tatemoto, K. y col. Nature 1982, 296, 659) y se demostró que era estructuralmente similar a otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos (PP) tales como el péptido YY, que es sintetizado primariamente por células endocrinas del intestino, y el polipéptido pancreático, que es sintetizado por el páncreas. El neuropéptido Y es una proteína de un único péptido que consta de treinta y seis aminoácidos conteniendo un extremo C amidado. Igual que otros miembros de la familia de polipéptidos pancreáticos, el NPY tiene una conformación característica que consta de una región helicoidal de poliprolina N-terminal y una hélice \alpha anfifílica unidas por un plegamiento característico de PP (Vladimir, S. y col. AI. Biochemistry 1990, 20, 4509). Además, se han elucidado las secuencias del NPY de varias especies animales y todas muestran un grado elevado de homología de aminoácidos con la proteína humana (>94% en rata, perro, conejo, cerdo, vaca, carnero) (ver Larhammar, D. en "The Biology of Neuropeptide Y and Related Peptides", Colmers, W.F. y Wahlestedt, C. Eds., Humana Press, Totowa, NJ 1993).

Se han identificado y distinguido proteínas receptoras endógenas que se unen al NPY y a péptidos relacionados como ligandos, y varias de tales proteínas han sido clonadas y expresadas. Hoy día se reconocen seis subtipos de receptores diferentes [Y1, Y2, Y3, Y4(PP), Y5, Y6 (anteriormente designado como receptor Y5)] sobre la base del perfil de unión, de la farmacología y/o de la composición si se conoce la identidad (Wahlestedt, C. y col. Ann. NY Acad. Sci. 1990, 611, 7; Larhammar, D. y col. J. Biol. Chem. 1992, 267, 10935; Wahlestedt, C. y col. Regul. Pept. 1986, 13, 307; Fuhlendorff, J.U. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1990, 87, 182; Grundemar, L. y col. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991, 258, 633; Laburthe, M. y col. Endocrinology 1986, 118, 1910; Castan, I. y col. Endocrinology 1992, 131, 1970; Gerald, C. y col. Nature 1996, 382, 168; Weinberg, D.H. y col. Journal of Biological Chemistry 1996, 271, 16435; Gehlert, D. y col. Current Pharmaceutical Design 1995, 1, 295; Lundberg, J.M. y col. Trends in Pharmaceutical Sciences 1996, 17, 301). La mayoría, y quizá todas, las proteínas receptoras del NPY pertenecen a la familia de los llamados receptores acoplados a proteína G (GPCRs). El receptor Y5 del neuropéptido, un supuesto GPCR, está acoplado negativamente a los niveles de monofosfato de adenosina cíclica (AMPc) celulares a través de la acción de la adenilato ciclasa (Gerald, C. y col. Nature 1996, 382, 168; Gerald, C. y col. PCT WO 96/16542). Por ejemplo, el NPY inhibe la producción/los niveles de AMPc estimulados por forskolina en una línea celular de neuroblastoma. Un ligando de Y5 que remeda al NPY de esta manera es un agonista, mientras que uno que invierte competitivamente la inhibición por NPY de la producción de AMPc estimulada por forskolina es un antagonista.

El neuropéptido Y es por sí mismo el sustrato arquetipo para los receptores de NPY y su unión puede producir una variedad de efectos farmacológicos y biológicos in vitro e in vivo. Cuando se administra al cerebro de animales vivos (intracerebroventricularmente (icv) o en la amígdala), el NPY produce efectos ansiolíticos en modelos animales establecidos de ansiedad tales como el laberinto en cruz elevado, la bebida castigada de Vogel y los paradigmas de conflicto al presionar una barra de Geller-Seifter (Heilig, M. y col. Psychopharmacology 1989, 98, 524; Heilig, M. y col. Reg. Peptides 1992, 41, 61; Heilig, M. y col. Neuropsycho-pharmacology 1993, 8, 357). Se postula, por tanto, que los compuestos que remedan al NPY son útiles para el tratamiento de trastornos ansiolíticos.

La inmunorreactividad del inmunopéptido Y está notablemente disminuida en el fluido cerebroespinal de pacientes con depresión mayor y en el de víctimas de suicidio (Widdowson, P.S. y col. Journal of Neurochemistry 1992, 59, 73), y ratas tratadas con antidepresivos tricíclicos presentan incrementos significativos de NPY con relación a un grupo control (Heilig, M. y col. European Journal of Pharmacology 1988, 147, 465). Estos hallazgos sugieren que una respuesta inadecuada de NPY puede desempeñar una función en algunas enfermedades depresivas, y que compuestos que regulan el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para el tratamiento de la depresión.

El neuropéptido Y mejora las puntuaciones de memoria y rendimiento en modelos animales de aprendizaje (Flood, J.F. y col. Brain Research 1987, 421, 280) y por tanto puede servir como un intensificador cognitivo para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como la Enfermedad de Alzheimer (EA) así como de la demencia relacionada con el SIDA y de la demencia senil.

Niveles plasmáticos elevados de NPY están presentes en animales y humanos que experimentan episodios de actividad nerviosa simpática elevada tales como cirugía, alumbramiento de recién nacidos y hemorragias (Morris, M.J. y col. Journal of Autonomic Nervous System 1986, 17, 143). Por tanto, sustancias químicas que alteren el sistema NPY-érgico pueden ser útiles para aliviar las condiciones de estrés.

El neuropéptido Y media también funciones endocrinas tales como la liberación de la hormona luteinizante (LH) en roedores (Kaira, S.P. y col. Frontiers in Neuroendrocrinology 1992, 13, 1). Como la LH es vital para la ovulación de los mamíferos, un compuesto que remede la acción del NPY podría ser útil para el tratamiento de la infertilidad, particularmente en mujeres con los denominados defectos de fase lútea.

El neuropéptido Y es un potente estimulante de la ingesta de alimento; una cantidad tan pequeña como una billonésima parte de un gramo, cuando se inyecta directamente en el SNC, hace que ratas saciadas se sobrealimenten (Clark, J.T. y col. Endocrinology 1984, 115, 427; Levine, A.S. y col. Peptides 1984, 5, 1025; Stanley, B.G. y col. Life Sci. 1984, 35, 2635; Stanley, B.G. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82, 3940). Por tanto, el NPY es orexígeno en roedores pero no ansiogénico cuando se administra intracerebroventricularmente y, por tanto, el antagonismo de los receptores del neuropéptido puede ser útil para el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.

En los años recientes, se han descubierto y desarrollado una variedad de potentes antagonistas de Y1 de molécula pequeña estructuralmente distintos (Hipskind, P.A. y col. Annu. Rep. Med. Chem. 1996, 31, 1-10; Rudolf, K. y col. Eur. J. Pharmacol. 1994, 271, R11; Serradeil-Le Gal, C. y col. FEBS Lett. 1995, 362, 192; Wright, J. y col. Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1809; Poindexter, G.S. y col. Patente de Estados Unidos 5.668.151; Peterson, J.M. y col. WO9614307 (1996)). Sin embargo, a pesar de las afirmaciones de actividad en modelos de alimentación en roedores, no está claro si la inhibición de una respuesta de ingesta puede ser atribuida a antagonismo del receptor Y1.

Varios estudios fundamentales sugieren firmemente que un recepto "Y1 atítipo" y/o el receptor Y5, en lugar del receptor Y1 clásico, es responsable de la inducción de consumo de alimento estimulado por NPY en animales. Se ha demostrado que el fragmento NPY_{2-36} del NPY es un potente inductor del consumo de alimento a pesar de una unión débil al receptor Y1 clásico (Stanley, B.G. y col. Peptides 1992, 13, 581). A la inversa, se ha descrito que un potente y selectivo agonista de Y1 es inactivo en cuanto a la estimulación del consumo de alimento en animales (Kirby, D.A. y col. J. Med. Chem. 1995, 38, 4579). Más relacionado con la invención aquí descrita, se ha informado que [D-Trp^{32}]NPY, un activador selectivo del receptor Y5, estimula el consumo de alimento cuando es inyectado en el hipotálamo de las ratas (Gerald, C. y col. Nature 1996, 382, 168). Como [D- Trp^{32}]NPY parece ser un agonista total del receptor Y5 sin actividad Y1 apreciable, se hipotetiza que el receptor Y5 es responsable de la respuesta de consumo de alimento. Por consiguiente, compuestos que antagonicen al receptor Y5 deberían ser eficaces para inhibir el consumo de alimento, particularmente el estimulado por NPY.

Están también relacionadas con la invención aquí descrita las descripciones de arilsulfonamidas que actúan como antagonistas de Y5. En la PCT WO 97/19682, se describen arilsulfonamidas y sulfamidas derivadas de arilalquilaminas como antagonistas de Y5 y se informa que reducen el consumo de alimento en animales. En PCT WO 97/20820, PCT WO 97/20822 y PCT WO 97/20823, se reivindican igualmente sulfonamidas conteniendo sistemas heterocíclicos tales como quinazolín-2,4-diazirinas, como antagonistas de Y5 y se describe que reducen el consumo de alimento. No existe una descripción en ninguna de estas publicaciones de una \beta-aminotetralina \alpha-sustituida. Las aminotetralinas N-sustituidas descritas en esta solicitud son entidades moleculares nuevas que pueden tener motivos de unión que son diferentes de estos y otros ligandos de Y5 que han sido descritos en solicitudes de patentes o publicaciones, y además se unen a una región similar del receptor Y5.

Resumen de la invención

La presente invención está relacionada con compuestos de Fórmula 1

1

R_{1}

es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidrógeno; hidroxi; halo; alquilo C_{1-8}; alquilo C_{1-8} sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, tal como cloro, bromo y flúor; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, tal como cloro, bromo, flúor y yodo; trifluoroalquilo; alquiltio C_{1-8} y alquiltio C_{1-8} sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, tal como cloro, bromo, flúor y yodo, trifluoroalquilo y alcoxi C_{1-8}; cicloalquilo C_{3-6}; cicloalcoxi C_{3-8}; nitro; amino; alquilamino C_{1-6}; dialquilamino C_{1-8}; cicloalquilamino C_{4-8}; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-5}; alquilcarboniloxi C_{1-5}; formilo; carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano;

n

es 0-2;

B_{2}

es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno; alquilo C_{1-5}; alquilo C_{1-5} sustituido en el que el sustituyente es un halógeno;

\quad

B_{2} puede tener una orientación estereoquímica cis o trans con respecto a B_{1}; ambos enantiómeros de cada grupo diastereomérico son parte de la presente invención;

Y

es metileno;

m

es 0-3

R_{2}

es seleccionado del grupo que consta de hidroxi; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{1-6}; halo, tal como flúor y cloro; cicloalquilo C_{3-7}; fenilo; fenilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6} y dialquilamino C_{1-6}; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; heteroarilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-6} y halo; y heterocicloalquilo tal como pirrolidino o piperidino;

B_{1}

es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno; alquilo C_{1-5}; alquilo C_{1-5} sustituido en el que el sustituyente es halo;

\quad

B_{1} puede tener una orientación estereoquímica cis o trans con respecto a B_{2}; ambos enantiómeros de cada grupo diastereomérico son parte de esta invención;

L

es seleccionado del grupo que consta de alquileno C_{1-8}; alquenileno C_{2-10}; alquinileno C_{2-10}; alquileno C_{1-4} cicloalquileno C_{3-7}; alquileno C_{1-4} cicloalquilo C_{3-7} alquileno C_{1-4}; alquenileno C_{2-4} cicloalquilo C_{3-7} alquenileno C_{2-4}; alquinileno C_{2-4} cicloalquilo C_{3-7} alquinileno C_{2-4}; alquilenarilo C_{1-4} alquileno C_{1-4} y alquenilenarilo C_{2-4} alquenileno C_{2-4};

R_{3}

es seleccionado de alquilo C_{1-8}; alquilo C_{1-8} sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alcoxi y halo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alcoxi y halo; fenilo; fenilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-8}, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es seleccionado de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; y heteroarilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano; y enantiómeros, diastereómeros y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

Según se utilizan en la presente, a no ser que se indique de otro modo, los términos "alquilo" y "alcoxi", ya se utilicen solos o como parte de un grupo sustituyente, incluyen cadenas lineales y ramificadas que tienen 1-8 átomos de carbono. Por ejemplo, los radicales alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo, 2-metil-3-butilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, neopentilo, hexilo, 1-metilpentilo, 3-metilpentilo. Los radicales alcoxi son éteres de oxígeno formados a partir de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada previamente descritos. El término "arilo" tiene la intención de incluir fenilo y naftilo. El término "halo", a no ser que se indique de otro modo, incluye bromo, cloro, flúor y yodo. El término "cicloalquilo" tiene la intención de incluir grupos cicloalquilo que tienen 3-7 átomos de carbono. Con referencia a los sustituyentes, el término "independientemente" significa que cuando son posibles más de uno de tales sustituyentes, tales sustituyentes pueden ser iguales o diferentes entre sí.

Aquellos compuestos de la presente invención que contienen un resto básico pueden ser convertidos en las sales de adición de ácido correspondientes mediante técnicas conocidas por las personas expertas en el oficio. Los ácidos adecuados que pueden ser empleados para este fin incluyen clorhídrico, bromhídrido, yodhídrico, perclórico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, acético, propiónico, glicólico, láctico, pirúvico, oxálico, malónico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, benzoico, cinnámico, mandélico, metanosulfónico, p-toluensulfónico, ciclohexanosulfónico, salicílico, 2-fenoxibenzoico, 2-acetoxibenzoico o sacarina. En general, las sales de adición de ácido pueden ser preparadas haciendo reaccionar la base libre de los compuestos de Fórmula 1 con el ácido y aislando la sal.

Pueden prepararse composiciones farmacéuticas, conteniendo uno o más de los compuestos de la invención aquí descritos como ingrediente activo, mezclando íntimamente el compuesto o los compuestos con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas farmacéuticas convencionales de formación de compuestos. El vehículo puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la vía de administración deseada (por ejemplo, oral, parenteral). Así, para preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, elixires y soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, estabilizantes, agentes coloreantes; para preparaciones orales sólidas tales como polvos, cápsulas y tabletas, los vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes para granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes. Las preparaciones sólidas orales pueden ser también revestidas con sustancias tales como azúcares o pueden ser revestidas con un revestimiento entérico con el fin de modular el sitio de absorción principal. Para la administración parenteral, el vehículo constará normalmente de agua estéril y pueden añadirse otros ingredientes para incrementar la solubilidad o la conservación. Pueden prepararse también suspensiones o soluciones inyectables utilizando vehículos acuosos junto con aditivos adecuados.

Para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente contendrán típicamente de 1 a 1000 mg del ingrediente activo por dosificación; pueden administrarse una o más dosis por día. La determinación de las dosis óptimas y de la frecuencia de dosificación para un estado de enfermedad o trastorno particular está dentro de las capacidades experimentales de aquellas personas expertas en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central. El rango de dosificación preferido es 1-100 mg/kg.

Como moduladores del receptor NPY5, los compuestos de Fórmula 1 son útiles para el tratamiento de trastornos alimentarios tales como obesidad, anorexia nerviosa y bulimia nerviosa, y de condiciones anormales tales como epilepsia, depresión, ansiedad y trastornos sexuales/reproductores en los que puede ser útil la modulación del receptor NPY5. Los compuestos compiten con los ligandos endógenos NPY y PYY y posiblemente con ligandos no endógenos, y se unen al receptor NPY5. Además, los compuestos demuestran actividad antagonista antagonizando la acción del NPY después de su unión al receptor Y5.

Los compuestos descritos en la presente son ligandos del receptor NPY5, pero su acción farmacológica o biológica no está limitada necesariamente sólo por la unión a éste o a cualquier neuropéptido, neurotransmisor o receptor acoplado a proteína G. Por ejemplo, los compuestos descritos pueden experimentar también unión a los receptores de dopamina o serotonina. Los compuestos descritos en la presente son potencialmente útiles en la regulación de funciones metabólicas y endocrinas, particularmente de aquéllas asociadas con la alimentación, y como tales, pueden ser útiles para el tratamiento de la obesidad. Además, los compuestos descritos en la presente son potencialmente útiles para modular otras funciones endocrinas, particularmente las controladas por las glándulas pituitaria e hipotalámica, y por tanto pueden ser útiles para el tratamiento de la anovulación/infertilidad debidas a una liberación insuficiente de hormona luteinizante (LH).

La presente invención comprende composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos de Fórmula 1. Los precursores amida de los compuestos de Fórmula 1 son también nuevos y se consideran parte de la invención.

Ejemplos de compuestos de Fórmula 1 particularmente preferidos incluyen:

2

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Descripción detallada de la invención

Las aminotetralinas N-sustituidas de Fórmula 1 que comprende esta invención son sintetizadas a través de varias síntesis químicas distintas según está esquematizado en los Esquemas 1-5; cada ruta sintética consta de varias operaciones químicas secuenciales que pueden ser generalizadas según se describe a continuación:

\bullet Introducción del sustituyente \alpha en el núcleo de la tetralona

\bullet Conversión en la \beta-aminotetralina \alpha-sustituida correspondiente

\bullet Acilación de la aminotetralina

o aminación reductora de la \beta-tetralona \alpha-sustituida

\bullet Reducción para regenerar el sistema de aminotetralina (si es necesario)

y/o

\bullet Sulfonilación (si es necesario)

(pueden ser necesarias manipulaciones de los grupos protectores en varias etapas)

Se prefiere generalmente que el producto respectivo de cada etapa del proceso sea separado de los demás componentes de la mezcla de reacción y sometido a purificación antes de su utilización como material de partida en una etapa posterior. Las técnicas de separación incluyen típicamente evaporación, extracción, precipitación y filtración. Las técnicas de purificación incluyen típicamente cromatografía en columna (Still, W.C y col. J. Org. Chem. 1978, 43, 2921), cromatografía en capa fina, cristalización y destilación. Las estructuras de los productos finales, de los productos intermedios y de los materiales de partida son confirmadas por métodos espectroscópicos, espectrométricos y analíticos, incluyendo resonancia magnética nuclear (RMN), espectrometría de masas (MS) y cromatografía líquida (HPLC). En las descripciones para la preparación de los compuestos de esta invención, éter etílico, tetrahidrofurano y dioxano son ejemplos comunes de un solvente etéreo; benceno, tolueno, hexanos y ciclohexano son solventes hidrocarbonados típicos y diclorometano y dicloroetano son solventes halohidrocarbonados representativos. En aquellos casos en los que el producto es aislado como la sal de adición de un ácido, la base libre es obtenida por técnicas conocidas por aquellas personas expertas en el oficio.

Específicamente, una \beta-tetralona sustituida apropiadamente (II) se hace reaccionar con un aldehído arílico o heteroarílico en presencia de una base tal como piperidina, en un solvente halohidrocarbonado, etéreo o hidrocarbonado inerte, tal como benceno, desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar la \alpha-bencilidenil-\beta-tetralona o la \alpha-heteroarilmetilidenil-\beta-tetralona (III) correspondiente. La \beta-tetralona (III) es disuelta en un solvente hidrocarbonado, etéreo, éster o alcohol inerte, tal como metanol, y se hace reaccionar con gas hidrógeno desde presión ambiente hasta 100 p.s.i. en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono. La reacción se realiza a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar el producto \beta-tetralona \alpha-sustituida (IV) deseado
(Esquema 1).

Un método alternativo para la preparación de \beta-tetralonas \alpha-sustituidas (IV), implica la reacción de una \beta-tetralona apropiadamente sustituida (II) con una base tal como pirrolidina en un solvente halohidrocarbonado inerte tal como diclorometano o en un solvente hidrocarbonado tal como benceno, bajo las condiciones de Dean-Stark (eliminación de agua) o en un solvente alcohólico tal como metanol, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar enamina (V). La alquilación de la enamina (V) se lleva a cabo por la reacción con un haluro bencílico, heterocicloalquílico o un haluro alílico en un solvente inerte tal como acetonitrilo, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar la sal de \beta-iminio \alpha-sustituido (VI). La hidrólisis de la sal (VI) para producir el producto \beta-tetralona \alpha-sustituida (IV) deseado se lleva a cabo por la reacción de (VI) con agua y un ácido inorgánico u orgánico tal como ácido clorhídrico o ácido acético glacial en un solvente hidrocarbonado, etéreo, alcohólico o halohidrocarbonado inerte, o en una mezcla de los mismos, tal como metanol y diclorometano (Esquema 1).

Esquema 1

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Las \beta-tetralonas \alpha-sustituidas (IV) son convertidas en las aminotetralinas correspondientes a través de la reacción con una sal de amonio, tal como acetato de amonio, en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro de sodio, por ejemplo, en un solvente halohidrocarbonado, hidrocarbonado, etéreo o alcohólico inerte, tal como metanol, para producir la cis-aminotetralina (VII). En algunos casos, se forma también trans-aminotetralina (VIII) como producto secundario. Las cis-aminotetralinas (VII) pueden ser también aisladas como sales de adición de ácido mediante tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, tal como ácido trifluoroacético o ácido clorhídrico, por ejemplo (Esquema 2).

Esquema 2

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Un método alternativo para la preparación de las \beta-aminotetralinas \alpha-sustituidas (VII) consiste en hacer reaccionar una \beta-tetralona \alpha-sustituida apropiadamente con dibencilamina en un solvente halohidrocarbonado, etéreo, alcohólico o hidrocarbonado inerte, tal como benceno, bajo las condiciones de Dean-Stark (eliminación de agua), para dar enamina (IX). La alquilación de la enamina (IX) se lleva a cabo a través de la reacción con un haluro bencílico o heterocicloalquílico en un solvente inerte tal como acetonitrilo, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar la sal de \beta-iminio \alpha-sustituido (X). La sal de iminio (X) es disuelta en un solvente hidrocarbonado, etéreo o éster inerte tal como acetato de etilo o en un solvente alcohólico tal como metanol, y se hace reaccionar con gas hidrógeno a una presión desde presión ambiente hasta 6,89 bar (100 p.s.i.) en presencia de un catalizador adecuado tal como paladio sobre carbono, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar la
\beta-aminotetralina (VII) deseada (Esquema 3).

Esquema 3

17

Las \beta-aminotetralinas descritas anteriormente son aciladas a través de métodos de amidación adecuados (ver Gross y Meienhofer, Eds., "The Peptides", Vols. 1-3, Academic Press, New York, NY, 1979-1981). Un ácido carboxílico es convertido en un éster activado a través de métodos de acoplamiento de péptidos conocidos por las personas expertas en la técnica, y posteriormente se hace reaccionar con un aminotetralina (VII) para dar el producto amida correspondiente. Por ejemplo, un ácido carboxílico tal como ácido trans-4-(2-naftilsulfonamido)metilciclohexano o ácido 4-(ter-butoxicarbonil)aminometilciclohexano carboxílico, se hace reaccionar con HBTU (hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotrazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio) y una \beta-aminotetralina (VII) en presencia de una base tal como diisopropiletilamina, en un solvente inerte tal como N,N-dimetilformamida, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar la amida (XI) o (XII), respectivamente. El corte del grupo protector BOC (butoxicarbonilo) con ácido trifluoroacético produce la amina libre, que es sulfonilada para la amida (XI).

Alternativamente, el ácido sulfonamidocarboxílico es tratado con una base amina, tal como trietilamina, en un solvente inerte hidrocarbonado, etéreo o halohidrocarbonado, tal como dicloroetano, y posteriormente se hace reaccionar con cloroformato de isobutilo a una temperatura desde -20ºC hasta -80ºC. Esta mezcla se hace reaccionar posteriormente con \beta-aminotetralina (VII) en un solvente inerte adecuado, tal como diclorometano, a una temperatura desde -20ºC hasta reflujo aproximadamente, para dar la tetralinamida (XI).

Los compuestos aminotetralinas N-sustituidas (I) de la invención son preparados a través de la reducción de la tetralinamida (XI) por reacción con un agente reductor adecuado tal como el complejo borano-tetrahidrofano o hidruro de litio y aluminio en un solvente hidrocarbonado inerte tal como tolueno o en un solvente etéreo tal como tetrahidrofurano, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo. El producto final puede ser aislado como una sal de adición de ácido después del tratamiento con un ácido orgánico adecuado tal como ácido trifluoroacético o con un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico (Esquema 4).

Esquema 4

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18

Un método alternativo para la síntesis de aminotetralinas N-sustituidas (I) supone la reacción de una \beta-tetralona \alpha-sustituida apropiadamente (IV) con una amina (H_{2}N-L-NHSO_{2}-R_{3}) en presencia de un agente reductor tal como borohidruro de sodio, o triacetoxiborohidruro de sodio, por ejemplo, en un solvente inerte etéreo, halohidrocarbonado o alcohólico tal como diclorometano o metanol, respectivamente, a una temperatura desde temperatura ambiente hasta reflujo, para dar el producto aminotetralina N-sustituida deseado (I) (Esquema 5).

Esquema 5

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En los esquemas de reacción anteriores, X es halo tal como cloro, bromo y yodo, y Ph es fenilo.

Ejemplos

Los ejemplos siguientes describen la invención con mayor detalle. Todos los compuestos fueron identificados mediante una variedad de métodos, incluyendo espectroscopía de resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas y, en algunos casos, espectroscopía infrarroja y análisis elemental. Los datos de resonancia magnética nuclear (RMN 300 MHz) se presentan en partes por millón campo abajo desde tetrametilsilano. Los datos de los espectros de masas se presentan en unidades de masa/carga (m/z). A no ser que se indique de otro modo, los materiales utilizados en los ejemplos fueron obtenidos de fuentes comerciales fácilmente disponibles o sintetizados mediante métodos estándar conocidos por los expertos en la técnica.

Ejemplo 1 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-naftalensulfonamida (10)

A. Se colocó 6-metoxi-\beta-tetralona (1) (3,0 g, 17,0 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se disolvió en benceno (90 ml). Se añadió pirrolidina (2,4 ml, 28,8 mmoles) con agitación y el matraz se lavó abundantemente con argón. Se acoplaron una trampa de Dean-Stark y un condensador de reflujo y la solución fue calentada a reflujo durante 67 horas. Después de enfriar, el solvente fue eliminado in vacuo para dar enamina 2 como un sólido vítreo naranja que fue utilizado en las reacciones posteriores sin purificación adicional. MS (MH^{+}) 230; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,92 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,84 (t, 2H), 3,26 (m, 4H), 3,79 (s, 3H), 5,11 (s, 1H), 6,65 (m, 2H), 6,81 (m, 1H).

B. La enamina 2 fue disuelta en acetonitrilo (90 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y se añadió a esta solución bromuro de bencilo (3,4 ml, 29 mmoles) con agitación. El matraz se lavó abundantemente con argón y se acopló un condensador de reflujo. La solución fue calentada a reflujo durante 19 horas. Después de enfriar, los solventes fueron eliminados in vacuo, el sólido vítreo naranja resultante fue titurado con éter etílico y filtrado repetidamente hasta que se hubieron eliminado todas las trazas del bromuro de bencilo. La sal de iminio 3 resultante fue utilizada en la siguiente etapa sin purificación adicional. MS (MH^{-}) 320.

C. La sal de iminio 3 de la reacción anterior fue transferida a un matraz Erlenmeyer de 500 ml y se añadieron metanol (100 ml), diclorometano (50 ml), agua (50 ml) y ácido acético glacial (3 ml). La mezcla resultante fue lavada abundantemente con nitrógeno, se tapó y se agitó durante 14 horas. Los solventes fueron eliminados in vacuo. El aceite resultante fue disuelto en acetato de etilo (250 ml) y lavado con agua (4 x 100 ml). El extracto orgánico fue secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y los solventes eliminados in vacuo para dar un producto bruto oleoso. Este material fue purificado mediante cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 2,5 x 27 cm); acetato de etilo 25%:hexanos 75% (v/v) como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 4 como un aceite amarillo viscoso (2,13 g, 8,0 mmoles). MS (MH^{+}) 267; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,43-2,60 (m, 3H), 2,75-2,81 (m, 1H), 3,18 (dd, 1H), 3,68 (dd, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,58-6,91 (m, 5H), 7,15 (m, 3H). (Figura 1).

Figura 1

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20

Alternativamente, la 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 4 es preparada según sigue:

Se disolvió 6-metoxi-\beta-tetralona 1 (1,0 g, 5,7 mmoles) en benceno (25 ml) con agitación en un matraz de fondo redondo de 50 ml. A esta solución se añadió benzaldehído (0,60 ml, 5,9 mmoles) seguido por piperidina catalítica (0,014 ml, 0,14 mmoles). El matraz fue lavado abundantemente con argón y se acopló un condensador de reflujo equipado con una trampa de Dean-Stark. La solución fue calentada a reflujo durante 28 horas y luego enfriada hasta temperatura ambiente. El solvente fue eliminado in vacuo para dar un aceite naranja oscuro. Este producto bruto fue disuelto en éter etílico (100 ml) y luego lavado con HCl 3 N (2 x 50 ml), agua (1 x 50 ml) y finalmente con una solución de salmuera saturada (1 x 50 ml). El extracto orgánico fue secado sobre sulfato de magnesio, filtrado, y los solventes eliminados in vacuo. El aceite resultante fue purificado mediante cromatografía en columna (columna de gel de sílice (dimensiones 5 x 25 cm); acetato de etilo 25%:hexanos 75% (v/v) como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetilidenil)-2-naftalenona 5 como un aceite amarillo pálido (0,70 g, 2,6 mmoles) que solidificó después de su almacenamiento en un refrigerador. MS (MH^{+}) 265; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,54 (t, 2H), 2,98 (t, 2H), 3,79 (s, 3H), 6,63 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,29 (m, 3H), 7,40-7,48 (m, 3H).

El compuesto 5 (0,464 g, 1,8 mmoles) fue colocado en una botella de un agitador Parr de 250 ml y disuelto en acetato de etilo (25 ml). Separadamente, paladio sobre carbono al 10% (0,029 g) fue colocado en un vial y se añadió al mismo metanol (25 ml) con el fin de crear una suspensión. Este material fue posteriormente añadido cuidadosamente al vaso del Parr y la mezcla fue hidrogenada bajo una presión de 50 p.s.i. aproximadamente durante 19 horas. La solución de reacción fue filtrada sobre una almohadilla de Celita. Los solventes fueron eliminados in vacuo y el aceite resultante fue purificado mediante cromatografía en columna (columna de gel de sílice (dimensiones 2,5 x 26 cm); acetato de etilo 25%:hexanos 75% (v/v) como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 4 como un aceite blanco grisáceo (0,40 g, 1,50 mmoles).
(Figura 2).

Figura 2

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21

D. Se añadió acetato de amonio (10,7 g, 138 mmoles) a una solución de 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 4 (3,64 g, 13,6 mmoles) en metanol (530 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l con agitación vigorosa. Se añadió cianoborohidruro de sodio (4,29 g, 68,3 mmoles) y el matraz fue lavado abundantemente con argón. Se acopló un condensador y la solución fue calentada a reflujo durante 21 horas. La solución fue enfriada hasta temperatura ambiente y los solventes fueron eliminados in vacuo. El sólido de color crema fue disuelto en una mezcla de éter etílico (600 ml) y una solución de hidróxido de sodio 0,1 M (225 ml). Se retiró fase acuosa y los productos orgánicos fueron lavados con una solución adicional de hidróxido de sodio 0,1 M (1 x 225 ml), y posteriormente con agua (1 x 200 ml). Los extractos acuosos combinados fueron extraídos de nuevo con éter etílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y los solventes fueron eliminados in vacuo para dar cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina 6. El producto bruto fue disuelto en éter etílico (75 ml) y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter etílico. Esto tuvo como resultado un precipitado del producto como una sal HCl. El éter etílico fue eliminado in vacuo y los trozos grandes fueron aplastados con una espátula. Se añadió acetato de etilo (25 ml), la suspensión resultante fue calentada a reflujo y posteriormente enfriada a temperatura ambiente. Los sólidos fueron extraídos por filtración y lavados con una pequeña porción de acetato de etilo y posteriormente con éter etílico y secados mediante aspiración para dar cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina clorhidrato 6a como un polvo blanco grisáceo (2,13 g, 7,0 mmoles). MS (MH^{+}) 268; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,05-2,30 (m, 2H), 2,50-2,60 (m, 1H), 2,83-3,03 (m, 3H), 3,30-3,40 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 6,00 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,02-7,16 (m, 5H), 8,53 (s ancho, 1H), 8,96 (s ancho, 2H). (Figura 3).

Figura 3

22

Alternativamente, la cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina 6 es preparada según sigue:

Se disolvió 6-metoxi-2-tetralona 1 (2,0 g, 11,3 mmoles) en benceno (60 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml con agitación. Se añadió N,N-dibencilamina (2,4 ml, 12,5 mmoles) y el matraz fue lavado abundantemente con argón. Se acoplaron una trampa de Dean-Stark y un condensador y la solución fue calentada a reflujo durante 19 horas. Después de enfriar, los solventes fueron eliminados in vacuo para dar enamina 7 que fue utilizada sin purificación posterior. MS (MH^{+}) 356.

La enamina 7 fue disuelta en acetonitrilo (60 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se añadió bromuro de bencilo (1,5 ml, 12,6 mmoles). El matraz fue lavado abundantemente con argón y se acopló un condensador de reflujo. La solución fue calentada a reflujo durante 14 horas. Después de enfriar, los solventes fueron eliminados in vacuo para dar la sal de iminio 8 como un sólido naranja vítreo que fue utilizado sin purificación posterior. MS (MH^{-}) 446.

Aproximadamente la mitad de la sal de iminio procedente de la reacción anterior fue transferida a una botella de un agitador Parr de 250 ml junto con metanol (50 ml). Separadamente, se colocó en un vial hidróxido de paladio sobre carbono al 10% (0,30 g) y se añadió metanol (50 ml) cuidadosamente para formar una suspensión. Este material fue añadido a la solución de la sal de iminio y la mezcla fue hidrogenada bajo una presión de 3,45 bar (50 p.s.i.) aproximadamente durante 17 horas. La solución de reacción fue filtrada sobre una almohadilla de Celita para eliminar el catalizador. El solvente fue eliminado in vacuo. El aceite resultante fue disuelto en acetato de etilo (300 ml) y esta solución fue lavada con una solución de hidróxido de sodio 0,2 M (2 x 125 ml) y luego con agua (1 x 100 ml). Las capas acuosas fueron extraídas de nuevo con acetato de etilo (1 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y los solventes fueron eliminados in vacuo. El aceite resultante fue purificado mediante cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 5 x 28 cm) eluyendo primero con diclorometano (400 ml) y posteriormente con diclorometano/acetona/metanol (50:50:5) (v/v)). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtuvo cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina 6 como un aceite marrón (0,37 g, 1,4 mmoles). MS (MH^{+}) 268; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,45 (s ancho, 2H), 1,86 (m, 2H), 2,80-3,07 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 6,52-6,67 (m, 3H), 7,10-7,30 (m, 5H). (Figura 4).

Figura 4

23

E. Se colocó ácido trans-4-(2-naftilsulfonamido)-metilciclohexanocarboxílico (0,394 g, 1,13 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se suspendió en diclorometano (10 ml). Se añadió trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmoles) lo cual tuvo como resultado una disolución. Se añadió lentamente cloroformato de isobutilo (0,29 ml, 2,3 mmoles) y la mezcla fue agitada durante 1 hora, formándose presumiblemente la especie anhídrido. Se disolvió cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina 6 (0,364 g, 1,36 mmoles) en diclorometano (10 ml) y esta solución fue añadida a la solución preparada anteriormente. La mezcla de reacción fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente, momento en el cual se añadió diclorometano adicional (50 ml). Esta mezcla fue lavada con una solución de hidróxido de sodio 0,25 M (35 ml). Se separó la capa orgánica y la capa acuosa fue extraída con diclorometano adicional (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con salmuera (1 x 25 ml). Los compuestos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y los solventes fueron eliminados in vacuo. El residuo obtenido fue purificado mediante cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 2,5 x 26 cm) eluyendo con un gradiente de: diclorometano 100% (100 ml), diclorometano/acetona 98:2 (100 ml), diclorometano/acetona 96:4 (100 ml), diclorometano/acetona 94:6 (100 ml), diclorometano/acetona 92:8 (100 ml), posteriormente el resto con diclorometano/acetona 90:10 (100 ml)). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtuvo [1\alpha,2\alpha(trans)]-4-[[(2-naftalenilsulfonil)amino]metil]-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida 9 (0,314 g, 0,526 mmoles) como un polvo blanco grisáceo. MS (MH^{+}) 597; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,71-0,85 (m, 2H), 1,25-1,38 (m, 3H), 1,69 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,43-2,63 (m, 3H), 2,79-2,96 (m, 3H), 3,11 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,82-3,92 (m, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,45 (dd, 1H), 6,63 (d, 1H), 6,97 (d ap, 2H), 7,13-7,26 (m, 3H), 7,68 (m, 3H), 7,85 (d ap, 2H), 8,05 (d ap, 1H), 8,15 (m, 2H), 8,44 (s, 1H).

F. La amida 9 de la reacción anterior (0,282 g, 0,473 mmoles) fue suspendida en tetrahidrofurano (20 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml y se añadió una solución de hidruro de litio y aluminio (1,4 ml de una solución 1 M en THF). El matraz fue lavado abundantemente con argón y se acopló un condensador. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo y durante el curso de la reacción se añadió más solución de HAL (2,5 ml) y más THF (20 ml). Después de un periodo de reflujo de 50 horas, la reacción fue enfriada hasta temperatura ambiente y se añadió un exceso de acetato de etilo para amortiguar el HAL remanente. La solución fue filtrada sobre Celita para eliminar las sales inorgánicas. Los solventes fueron eliminados in vacuo. El producto bruto fue disuelto en acetato de etilo (150 ml) y lavado con ácido clorhídrico 1 M (2 x 50 ml). El extracto orgánico fue secado sobre sulfato de magnesio, filtrado y los solventes fueron eliminados in vacuo. Se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo (aproximadamente 15 ml de una solución 1 M) y los solventes y el exceso de HCl fueron eliminados in vacuo. El producto fue recristalizado a partir de acetato de etilo (15 ml)/acetona (19 ml) para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-naftalensulfonamida clorhidrato 10a (0,082 g, 0,132 mmoles) como un polvo blanco. MS (MH^{+}) 583; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,82-1,07 (m, 4H), 1,39 (m, 1H), 1,64-1,96 (m, 5H), 2,17 (m, 2H), 2,45 (m, 1H), 2,65 (m, 2H), 2,83-3,12 (m, 6H), 3,47 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 5,84 (d, 1H), 6,31 (d, 1H), 6,68 (s ap, 1H), 7,06 (m, 2H), 7,27 (m, 4H), 7,70, (m, 2H), 7,83 (d ap, 1H), 8,05 (d ap, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,95 (s ancho, 2H). (Figura 5).

Figura 5

24

Ejemplo 2 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]-5-pentil]2-naftalensulfonamida (11)

Se disolvió 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 4 (0,136 g, 0,511 mmoles) en metanol (5 ml) en un vial de 20 ml con tapón de rosca equipado con una barra de agitación. Después de la disolución, se añadió 1-amino-5-(2-naftalenilsulfonamido)pentano sal clorhidrato (0,170 g, 0,517 mmoles) seguido por cianoborohidruro de sodio (0,098 g, 1,60 mmoles). El vial fue lavado abundantemente con nitrógeno y tapado. La agitación continuó durante 17 horas, tiempo después del cual se añadió diclorometano (25 ml) y bicarbonato de sodio saturado (25 ml). Los compuestos orgánicos fueron retirados y la capa acuosa fue extraída con diclorometano (2 x 25 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados con salmuera (1 x 25 ml), secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y los solventes fueron eliminados in vacuo. El producto bruto fue purificado mediante cromatografía (columna de gel de sílice (dimensiones 2,5 x 17 cm), diclorometano 25%:acetona 75% (v/v) como eluyente). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, el producto fue disuelto en éter etílico y se añadió cloruro de hidrógeno 1 M en éter etílico para precipitar [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]-5-pentil]2-naftalensulfonamida clorhidrato 11a (0,036 g, 0,062 mmoles) como un polvo blanco grisáceo. MS (MH^{+}) 543.
(Figura 7).

Figura 7

25

Ejemplo 3 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-naftalensulfonamida (18)

A. Se disolvieron 6-metoxi-\beta-tetralona 1 (2,0 g, 11,3 mmoles) y diisopropiletilamina (0,20 ml, 1,1 mmoles) en benceno (60 ml) con agitación en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió 3-piridilcarboxaldehído (1,1 ml, 11,7 mmoles) y el vaso de reacción fue lavado abundantemente con argón y se acopló una trampa de Dean-Stark con un condensador de reflujo. La mezcla fue calentada a reflujo durante 19 horas. Después de enfriar, el análisis por HPLC indicó que no se había formado ningún producto. Se añadió en este momento piperidina (0,094 ml, 1,1 mmoles) y se continuó el calentamiento a reflujo durante 23 horas. Los solventes fueron eliminados in vacuo para dar un sólido naranja vítreo. Se realizó una purificación cromatográfica (columna de gel de sílice (dimensiones 5 x 29 cm) eluyendo con un gradiente de: hexano 100% (400 ml), hexano/acetato de etilo 75%/25% (v/v) (400 ml), hexano/acetato de etilo 50%/50% (v/v) (400 ml), hexano/acetato de etilo 25%/75% (v/v) (400 ml) y finalmente con acetato de etilo 100%). Después de la evaporación de las fracciones apropiadas, se obtuvo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-((3-piridinil)metilidenil)-2-naftalenona 12 (1,484 g, 5,59 mmoles) como un aceite naranja que solidificó después de permanecer en el refrigerador. MS (MH^{+}) 266; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,67 (t, 2H), 3,02 (t, 2H), 3,83 (s, 3H), 6,60 (dd, 1H), 6,82 (d, 1H), 7,19 (m, 2H), 7,51 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 8,49 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).

B. La naftalen-2-ona 12 (1,442 g, 5,44 mmoles) obtenida anteriormente fue disuelta en etanol absoluto (50 ml) y transferida a una botella de hidrogenación de Parr de 250 ml. Separadamente, se añadió cuidadosamente etanol a paladio sobre carbono al 10% (0,020 g) y esta suspensión fue añadida a la botella de Parr. La mezcla fue hidrogenada bajo una presión de 3,45 bar (50 p.s.i.) durante 16 horas. El catalizador fue eliminado por filtración sobre Celita. La evidencia espectroscópica indicaba la presencia de algo de material de partida y por tanto se añadió más catalizador paladio (0,081 g) a la solución de etanol y la hidrogenación se repitió durante 20 horas. El catalizador fue eliminado posteriormente por filtración sobre Celita. La eliminación de los solventes in vacuo produjo 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2(1H)-naftalenona 13 como un aceite naranja que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación posterior. MS (MH^{+}) 268.

C. La naftalen-2-ona 13 obtenida anteriormente fue disuelta en metanol (275 ml) en un matraz de fondo redondo de 1 l. Se añadió acetato de amonio (4,27 g, 55,4 mmoles) a la solución de metanol agitada y se dejó disolver completamente antes de continuar. Se añadió luego cianoborohidruro de sodio (1,703 g, 27,5 mmoles) a la solución de metanol. El vaso de reacción fue lavado abundantemente con nitrógeno y la solución sometida a reflujo durante 18 horas. Los solventes fueron luego eliminados in vacuo para dar un sólido amarillo que fue disuelto en éter etílico (500 ml) y en una solución de hidróxido de sodio 0,1 M (275 ml). Se retiró la capa orgánica y se lavó con solución de hidróxido de sodio 0,1 M adicional (275 ml) y con agua (250 ml). Los lavados acuosos combinados fueron extraídos de nuevo con éter etílico (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados y secados sobre sulfato de sodio. Los solventes fueron eliminados in vacuo y el residuo fue recogido en éter etílico y una cantidad mínima de diclorometano. Se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno 1 M en éter etílico y se formó un precipitado marrón oscuro. Los solventes fueron eliminados in vacuo y el sólido resultante fue titurado con éter y secado en un horno de vacío para dar 1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenamina bis-clorhidrato 14 como un sólido marrón anaranjado
(1,208 g, 3,54 mmoles). MS (MH^{+}) 269; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,20 (m, 2H), 2,68-3,29 (m, 4H), 3,30-3,48 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 5,98 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,75 (d, 1H), 7,98 (dd, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,68-8,89 (m, 5H).

D. La 2-naftalenamina 14 (1,193 g, 3,50 mmoles) fue disuelta en N,N,-dimetilformamida (30 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se añadió a la solución diisopropiletilamina (2,0 ml, 11,5 mmoles). Se añadió ácido N-(ter-butoxicarbonil)aminometilciclohexano carboxílico (0,912 g, 3,54 mmoles) seguido por HBTU (1,336 g, 3,52 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada durante 2 horas y vertida posteriormente en agua (400 ml). Se formó un precipitado fino que fue separado por centrifugación seguido por decantación, añadiendo agua nueva y volviendo a centrifugar seguido por una decantación final. El material restante fue secado en un horno de vacío y purificado posteriormente mediante cromatografía (columna de gel de sílice (5 x 17 cm) eluyendo con un gradiente de: hexano 75%/acetato de etilo (v/v) (300 ml), hexano 50%/acetato de etilo (300 ml), hexano 25%/acetato de etilo (300 ml) y finalmente con acetato de etilo 100%. Después de la evaporación de las fracciones apropiadas el sólido amarillo resultante fue titurado con éter etílico y secado posteriormente en un horno de vacío par dar [1\alpha,2\alpha (trans)]-4-[[(ter-butoxicarbonil)amino]metil]-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida 15 (0,629 g, 1,24 mmoles). MS (MH^{+}) 508; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,81-1,04 (m, 2H), 1,31-1,54 (m, 13H), 1,70-2,02 (m, 7H), 2,80-3.04 (m, 6H), 3,35 (m, 1H), 3,79 (s, 3H), 4,27 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 5,42 (d, 1H), 6,58-6,77 (m, 3H), 7,47 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,48 (d, 1H).

E. La carboxamida 15 obtenida anteriormente (0,603 g, 1,19 mmoles) fue suspendida en 100 ml de dioxano en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Mientras se refrigeraba con un baño de hielo, se burbujeó gas cloruro de hidrógeno en la solución hasta que se saturó. Los solventes fueron eliminados in vacuo y el material resultante fue disuelto en metanol y se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo. Los solventes fueron eliminados in vacuo y el producto resultante fue titurado con éter etílico y filtrado. El sólido blanco grisáceo higroscópico resultante fue secado a 40ºC en un horno de vacío para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-4-(aminometil)-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida bis-clorhidrato 16 (0,502 g, 1,04 mmoles). MS (MH^{+}) 408; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,80-1,03 (m, 2H), 1,19-1,42 (m, 2H), 1,44-1,89 (m, 6H), 1,93 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,56-2,70 (m, 2H), 2,71-3,01 (m, 3H), 3,09 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,91 (m, 1H), 6,58-6,63 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 7,87-8,11 (m, 5H), 8,22 (d, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,75 (d, 1H).

F. La amina clorhidrato 16 anteriormente obtenida (0,102 g, 0,212 mmoles) fue mezclada con diclorometano (13 ml) y diisopropiletilamina (0,125 ml, 0,718 mmoles). Se añadió a la mezcla cloruro de 2-naftilsulfonilo (0,048 g, 0,212 mmoles) disuelto en diclorometano (12 ml). La solución resultante fue agitada durante 1 hora, después de lo cual los solventes fueron eliminados in vacuo. El residuo fue recogido en diclorometano (75 ml) y esta mezcla fue lavada con una solución de hidróxido de sodio 0,1 M (2 x 55 ml) y agua (1 x 50 ml). Los compuestos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio y los solventes fueron eliminados in vacuo para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-4-[[(2-naftalenilsulfonil)amino]metil]-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida 17 (0,126 g, 0,211 mmoles). MS (MH^{+}) 598.

G. La carboxamida 17 obtenida anteriormente (0,119 g, 0,199 mmoles) fue disuelta en tetrahidrofurano (15 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió borano-tetrahidrofurano (2,00 ml de una solución 1 M, 2,00 mmoles). La mezcla resultante fue agitada durante 3 horas a temperatura ambiente, momento en el cual se encontró que la reacción estaba teniendo lugar muy lentamente (HPLC). Se acopló un condensador de reflujo y la solución fue calentada a reflujo durante 1 hora. Una vez que se hubo enfriado la solución, se añadió agua (2 ml) para amortiguar el exceso de borano. Los solventes fueron luego eliminados in vacuo. Se añadió al residuo ácido clorhídrico (15 ml de una solución 6 M) y esta mezcla fue calentada a reflujo durante 30 minutos. Se enfrió la solución y se añadieron diclorometano (100 ml) y una solución de hidróxido de sodio 1 M (100 ml). Se retiró el extracto orgánico y la capa acuosa fue lavada con diclorometano (2 x 100 ml). Se combinaron los extractos orgánicos y se secaron sobre sulfato de magnesio y los solventes fueron eliminados in vacuo. Se añadió éter etílico (100 ml) junto con metanol suficiente para solubilizar la base libre. Se añadió un exceso de cloruro de hidrógeno etéreo y los solventes fueron eliminados in vacuo. El producto fue titurado con éter etílico y secado en un horno de vacío para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-naftalensulfonamida bis-clorhidrato 18a (0,110 g, 0,167 mmoles). MS (MH^{+}) 584; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,70-1,03 (m, 4H), 1,19-1,44 (m, 2H), 1,65-1,87 (m, 3H), 1,88-2,02 (m, 2H), 2,07-2,30 (m, 2H), 2,64 (dd, 2H), 2,69-3,19 (m, 4H), 3,33-3,62 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 5,82 (d, 1H), 6,35 (dd, 1H), 6,72 (dd, 1H), 7,63-7,88 (m, 4H), 7,93 (dd, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,16 (m, 2H), 8,30 (d, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,75 (d, 1H), 9,08 (ancho, 1H), 9,53 (ancho, 1H). (Figura 8).

Figura 8

26

Ejemplo 4 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(3-fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-fluorobencenosulfonamida (26)

A. Se preparó 3,4-dihidro-6-fluoro-2(1H)-naftalenona utilizando un procedimiento modificado de Stjernlof, P. y col. (J. Med. Chem. 1995, 38, 2202). Una solución de ácido 4-fluorofenilacético (10,0 g, 64,9 mmoles) y cloruro de tionilo (11,8 ml, 0,162 moles) en 1,2-dicloroetano (150 ml) fue calentada a reflujo durante 4 horas en un matraz de fondo redondo de 500 ml. El solvente fue evaporado in vacuo. El residuo fue disuelto en 1,2-dicloroetano y el solvente evaporado in vacuo (con el fin de eliminar el exceso de cloruro de tionilo). El residuo fue disuelto en diclorometano (50 ml) y la solución fue añadida gota a gota, a lo largo de 20 minutos, a una suspensión refrigerada de cloruro de aluminio (21,6 g, 162 mmoles) en diclorometano (250 ml) de -10 a -5ºC. La suspensión fue agitada a -10ºC durante 10 minutos. Se burbujeó etileno rápidamente a través de la suspensión durante 20 minutos de -10 a 5ºC. Se continuó el burbujeo a una velocidad muy lenta durante las 2 horas siguientes mientras se mantenía una temperatura de -5ºC. La mezcla de reacción fue amortiguada con hielo (100 g) y la capa orgánica fue separada y lavada dos veces con agua y una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La solución orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio y el solvente fue evaporado in vacuo para dar la tetralona bruta (13,2 g), como un sólido amarillo. La tetralona fue utilizada sin purificación en la reacción posterior aunque una porción del producto bruto fue recristalizada a partir de hexanos para dar 3,4-dihidro-6-fluoro-2(1H)-naftalenona purificada como un sólido incoloro (\sim50% de recuperación). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,55 (t, 2H), 3,05 (t, 2H), 3,54 (s, 2H), 6,85-6,97 (m, 2H) y 7,05-7,12
(m, 1H).

B. Se añadió pirrolidina (1,78 ml, 21,4 mmoles) a una solución de 3,4-dihidro-6-fluoro-2(1H)-naftalenona (3,2 g, 19,5 mmoles) en benceno (40 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente fue evaporado in vacuo. El residuo fue disuelto en 1,2-dicloroetano y el solvente fue evaporado in vacuo (para eliminar el exceso de pirrolidina). El producto bruto, 6-fluoro-2-(pirrolidin-1-il)-3,4-dihidronaftaleno 19, fue utilizado sin purificación en la etapa siguiente.

C. Se añadió bromuro de bencilo (2,8 ml, 23,4 mmoles) a una solución de la enamina 19 bruta (19,5 mmoles) en acetonitrilo (60 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y la solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue cristalizado a partir de tetrahidrofurano caliente. La suspensión fue enfriada y la sal de iminio 20 fue recogida por filtración para dar un sólido blanco, 4,4 g (58%). MS m/e (M^{+}) 308; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,03 (m, 4H), 2,91-3,13 (m, 3H), 3,17-3,29 (m, 2H), 3,38-3,61 (m, 2H), 3,81-3,93 (m, 1H), 3,96-4,07 (m, 1H), 4,13-4,27 (m, 1H), 4,52 (t, 1H), 6,87-7,02 (m, 2H), 7,09-7,17 (m, 2H) y 7,20-7,32 (m, 2H).

D. La sal de iminio 20 (4,4 g, 11,33 mmoles) fue mezclada con ácido acético (5 ml, 87,3 mmoles), diclorometano (50 ml), agua (50 ml) y metanol (100 ml) en un matraz de fondo redondo de 500 ml, y agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. Se formó y separó una capa orgánica y la capa acuosa fue extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados dos veces con agua y una vez con una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso, y posteriormente secados sobre sulfato de magnesio. El solvente fue evaporado in vacuo para dar 3,4-dihidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 21 como un aceite marrón, 3,0 g (100%). Este material fue utilizado sin purificación posterior en la etapa siguiente.

E. Una solución de 3,4-dihidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2(1H)-naftalenona 21 procedente de la etapa anterior (2,9 g, 11,4 mmoles) fue disuelta en metanol (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml. Se añadió acetato de amonio (13,2 g, 0,171 moles) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (3,58 g, 57 mmoles) y la solución resultante fue calentada a reflujo durante 1 hora. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue tratado con hidróxido de sodio acuoso (50 ml de una solución 1 N). El producto fue extraído en diclorometano (2 x 50 ml) y lavado dos veces con agua y secado sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue disuelto en éter dietílico (50 ml) y tratado con ácido clorhídrico etéreo (15 ml de una solución 1 N), lo cual tuvo como resultado la precipitación de un sólido. Este material fue recogido por filtración, lavado con éter dietílico y secado in vacuo para dar cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina clorhidrato 22 como un sólido rosa pálido (1,6 g, 48%). MS m/e (MH^{+}) 256; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 1,96-2,13 (m, 2H), 2,40 (t, 1H), 2,82-3,12 (m, 2H), 3,17 (dd, 1H), 3,28-3,37 (m, 1H), 3,47-3,60 (m ancho, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 6,98 (m, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,18-7,30 (m, 3H), 8,64 (s ancho, 3H).

F. Se disolvió cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2-naftalenamina clorhidrato 22 (0,96 g, 3,29 mmoles) en N,N-dimetilformamida (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml con agitación. Se añadió diisopropiletilamina (1,30 ml, 7,46 mmoles) seguido por ácido 4-(ter-butoxicarbonil)aminometilciclohexano carboxílico (0,85 g, 3,31 mmoles). A esta solución agitada, se añadió lentamente HBTU (1,25 g, 3,29 mmoles). El matraz fue lavado abundantemente con argón, se tapó y se dejó agitar durante 3 horas. En este momento la solución de reacción fue vertida en 500 ml de agua. Se formó un precipitado inmediatamente y esta suspensión fue agitada durante una noche. El sólido fue posteriormente filtrado y lavado con porciones adicionales de agua. Se pasó aire sobre el sólido hasta que estuvo casi seco. Este sólido fue añadido a metanol (15 ml) y la mezcla sólido-líquido fue calentada a reflujo durante varios minutos. Después de enfriar la solución hasta temperatura ambiente, el sólido blanco fue separado por filtración del líquido marrón anaranjado. El filtrado fue evaporado ligeramente para proporcionar un segundo lote de sólido blanco que fue filtrado igual que anteriormente y combinado con el primer lote. Este sólido blanco fue secado in vacuo para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-4-[[(ter-butoxicarbonil)amino]metil]-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(3-fenilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida 23 (1,28 g, 2,59 mmoles). MS m/e (MH^{+}) 256; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,79-1,00 (m, 2H), 1,23-1,53 (m, 12H), 1,70-2,08 (m, 7H), 2,75-3,03 (m, 6H), 3,37 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 5,33 (d, 1H), 6,67-6,87 (m, 3H), 7,12 (d, 2H), 7,37-7,18 (m, 3H).

G. La carboxamida 23 obtenida anteriormente (1,28 g, 2,58 mmoles) fue disuelta en dioxano (150 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y enfriada en un baño de hielo. Se añadió cloruro de hidrógeno gaseoso en exceso a la mezcla sólido-líquido resultante hasta saturación. La solución transparente fue luego calentada hasta temperatura ambiente y agitada hasta que se consumió completamente el material de partida (HPLC). Los solventes fueron eliminados in vacuo y el sólido resultante titurado con éter dietílico para dar un sólido blanco que después de filtración y secado in vacuo produjo [1\alpha,2\alpha(trans)]-4-(aminometil)-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida clorhidrato 24. MS m/e (MH^{+}) 395; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,84-1,05 (m, 2H), 1,28-1,49 (m, 2H), 1,50-1,62 (m, 1H), 1,65-2,04 (m, 6H), 2,09-2,27 (m, 1H), 2,51-2,59 (m, 1H), 2,60-2,73 (m, 2H), 2,77-3,04 (m, 3H), 3,12-3,26 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,73 (dt, 1H), 6,89-7,05 (m, 3H), 7,13-7,32 (m, 3H), 7,88 (ancho, 3H), 7,97 (d, 1H).

H. La naftalenil carboxamida 24 (0,087 g, 0,20 mmoles) fue disuelta en una solución en diclorometano (15 ml) de diisopropiletilamina (0,080 ml, 0,46 mmoles) con agitación, en un matraz de fondo redondo de 100 ml. Se añadió una solución de cloruro de 2-fluorobencenosulfonilo (0,045 g, 0,23 mmoles) en diclorometano (15 ml). La mezcla de reacción se dejó agitar durante una noche a temperatura ambiente. El solvente fue eliminado in vacuo para dar un material incoloro vítreo. Este material fue disuelto en diclorometano (100 ml) y la solución fue lavada con una solución de hidróxido de sodio 0,1 M (2 x 55 ml) y posteriormente con agua (1 x 50 ml). Los compuestos orgánicos fueron secados sobre sulfato de magnesio, filtrados, y los solventes eliminados in vacuo para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-4-[[2-fluorobencenosulfonil)amino]metil]-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida 25 (0,110 g, 0,199 mmoles) como un polvo marrón. MS m/e (MH^{+}) 553; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,71-0,91 (m, 2H), 1,18-1,43 (m, 3H), 1,61-1,81 (m, 5H), 1,85-2,00 (m, 1H), 2,03-2,19 (m, 1H), 2,51 (m, 1H, ocultado por DMSO), 2,71 (t, 2H), 2,79-3,03 (m, 3H), 3,08-3,24 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,72 (dt, 1H), 6,86- 7,02 (m, 3H), 7,08-7,29 (m, 3H), 7,33-7,52 (m, 2H), 7,65-7,77 (m, 1H), 7,79 (dt, 1H), 7,84-7,99 (m, 2H).

I. La carboxamida 25 obtenida anteriormente (0,110 g, 0,199 mmoles) fue disuelta en THF (15 ml) y con agitación se añadió una solución del complejo borano-tetrahidrofurano (1 M en THF, 2,0 ml, 2,0 mmoles). La solución fue lavada abundantemente con nitrógeno y luego calentada a reflujo durante 1 hora aproximadamente. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió a la solución agua (2 ml) gota a gota con agitación y los solventes fueron eliminados in vacuo para dar una película blanca. Se añadió a este material ácido clorhídrico (15 ml de una solución 6 M) y la mezcla fue calentada a reflujo durante 30 minutos aproximadamente. Después de enfriar hasta temperatura ambiente, se añadió hidróxido de sodio (100 ml de una solución 1 N). Esta mezcla acuosa fue extraída con diclorometano (3 x 100 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados y secados sobre sulfato de magnesio, filtrados y los solventes fueron eliminados in vacuo. El residuo fue disuelto en THF (4 ml) y se añadió cloruro de hidrógeno etéreo (2 ml de una solución 1 M). Los solventes fueron eliminados in vacuo para dar un sólido gelatinoso blanco. Se añadieron metanol y diclorometano para disgregar el sólido y posteriormente se eliminaron in vacuo para dar un polvo blanco. Se añadió isopropanol (4 ml) y la suspensión fue calentada brevemente a reflujo y enfriada posteriormente. El solvente fue retirado y el producto húmedo fue secado bajo vacío para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(3-fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-fluorobencenosulfonamida 26 (0,087 g, 0,151 mmoles) como un polvo blanco. MS m/e (MH^{+}) 539; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,71-1,03 (m, 4H), 1,24-1,43 (m, 1H), 1,61-1,97 (m, 5H), 2,03-2,25 (m, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,83-3,18 (m, 5H), 3,40-3,59 (m, 2H), 5,96 (dd, 1H), 6,59 (dt, 1H), 6,98 (dd, 1H), 7,07 (d, 2H), 7,17-7,32 (m, 3H), 7,36-7,53 (m, 2H), 7,73 (q, 1H), 7,81 (dt, 1H), 7,98 (t, 1H), 8,85 (ancho, 2H). (Figura 9).

Figura 9

27

Ejemplo 5 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-fenil-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-nafta-lensulfonamida (34)

A. Una solución de bromuro de fenilmagnesio en éter dietílico (3,0 M, 23 ml, 69 mmoles) fue añadida gota a gota a una solución de 6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-ona 27 (10,0 g, 56,7 mmoles) en éter dietílico (100 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción fue calentada a reflujo durante 1,5 horas. Se añadió a la mezcla de reacción refrigerada una porción adicional de la solución de bromuro de fenilmagnesio (10 ml, 60 mmoles) y la mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 2,5 horas adicionales. La mezcla refrigerada fue vertida en una solución saturada de cloruro de amonio (200 ml) y agitada durante 15 minutos. La capa orgánica fue separada, lavada con una solución saturada de cloruro de sodio y secada sobre sulfato de magnesio. El solvente fue evaporado in vacuo y el aceite resultante fue tratado con una solución de ácido sulfúrico (8 ml) en ácido acético (30 ml) a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se añadió a la solución agua de hielo (300 ml) y el producto fue extraído en diclorometano (200 ml), lavado con agua y con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, y secado sobre sulfato de magnesio. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía a presión media utilizando acetato de etilo del 0 al 3% en hexanos como eluyente para dar el 6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidronaftaleno 28 en dos recolecciones de 4,0 g (29%) y una fracción impura de 5,02 g (37%) como un aceite.

B. Se añadió borano en tetrahidrofurano (34 ml de una solución 1M, 34 mmoles) a tetrahidrofurano (50 ml) y la solución resultante fue enfriada a 0ºC. Se añadió una solución de 6-metoxi-1-fenil-3,4-dihidronaftaleno 28
(5,0 g, 21,2 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. Se añadió lentamente a la solución refrigerada una solución de agua (5 ml) en tetrahidrofurano (20 ml), lo cual tuvo como resultado una formación de espuma considerable. Se añadió agua adicional (10 ml) seguido por hidróxido de sodio acuoso al 10% (15 ml) y peróxido de hidrógeno al 30% (30 ml). La mezcla resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 6 horas. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con éter dietílico (2 x 50 ml). Las soluciones orgánicas combinadas fueron lavadas con cloruro de sodio acuoso saturado y secadas sobre sulfato de magnesio. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía instantánea utilizando como eluyente acetato de etilo del 30 al 40% en hexanos para dar trans-6-metoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 29 como un aceite (2,0 g, 37%). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,77 (d, 1H), 1,83-1,97 (m, 1H), 2,13-2,22 (m, 1H), 2,94-3,05 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,90 (d, 1H), 3,98-4,07 (m, 1H), 6,59-6,70 y 7,16-7,39 (m, 8H).

C. Una solución de cloruro de para-toluenosulfonilo (1,8 g, 9,43 mmoles) en diclorometano (10 ml) fue añadida a una solución de trans-6-metoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-2-ol 29 (2,0 g, 7,86 mmoles), N,N-diisopropiletila-
mina (4,8 ml, 27,5 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (1,15 g, 9,43 mmoles) en diclorometano (40 ml) a 0ºC. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución fue lavada sucesivamente con hidróxido de sodio acuoso 1 N (x 2) y con una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y posteriormente fue secada sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado in vacuo para dar trans-6-metoxi-1-fenil-2-(4-metilbencenosulfonil)oxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 30 bruto (3,47 g), como un sólido amarillo pálido que fue utilizado sin purificación posterior en la etapa siguiente. RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 1,90-2,04 (m, 1H), 2,14-2,24 (m, 1H), 2,42 (s, 3H), 2,83-3,07 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 4,16 (d, 1H), 4,80-4,87 (m, 1H), 6,60-6,67 (m, 3H), 6,82-6,90 (m, 2H), 7,13-7,23 (m, 5H), 7,58 (d, 2H).

D. Una solución en N,N-dimetilformamida (50 ml) de trans-6-metoxi-1-fenil-2-(4-metilbencenosulfonil)oxi-1,2,
3,4-tetrahidronaftaleno 30 bruto (3,4 g), azida de sodio (3,78 g, 58,3 mmoles) y 15-corona-5 (6,61 ml, 33,2 mmoles) fue calentada a 75ºC durante 7 horas. La mezcla de reacción fue vertida en agua de hielo (200 ml) y el producto fue extraído en éter dietílico (3 x 50 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados y lavados sucesivamente con agua (4 x 100 ml) y una solución acuosa saturada de cloruro de sodio, y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo restante fue purificado mediante cromatografía a presión media utilizando como eluyente acetato de etilo al 3% en hexanos para dar cis-2-azido-6-metoxi-1-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno 31 bruto (1,35 g, \sim62%) como un aceite que fue utilizado en la etapa siguiente sin purificación posterior.

E. El azido-tetrahidronaftaleno 31 obtenido anteriormente (1,3 g) fue disuelto en isopropanol (50 ml) y esta solución fue hidrogenada a 50 p.s.i. sobre paladio sobre carbono al 10% (0,2 g) a temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador fue eliminado por filtración y el solvente fue evaporado in vacuo para dar cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-fenil-2-naftalenamina 32 bruta como un aceite, que fue utilizada en la etapa posterior sin purificación (Figura 10). MS m/e (MH^{+}) 254.

F. Una solución de cloroformato de isobutilo (0,88 ml, 6,76 mmoles) en diclorometano (5 ml) fue añadida gota a gota a una solución de ácido trans-4-(2-naftilsulfonamido) metilciclohexanocarboxílico (1,12 g, 3,22 mmoles) y trietilamina (1,35 ml, 9,66 mmoles) en diclorometano (30 ml) a 0ºC. La solución resultante fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió gota a gota a la mezcla de reacción una solución de naftalenamina 32 (4,65 mmoles) en diclorometano a 0ºC. La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas, tiempo después del cual los solventes y otros materiales volátiles fueron evaporados in vacuo. El residuo resultante fue tratado con una solución de hidróxido de sodio acuoso 1 N (20 ml) y tetrahidrofurano (20 ml) durante 30 minutos. La solución fue concentrada in vacuo y acidificada con ácido clorhídrico acuoso 1 N (30 ml). El producto fue extraído en isopropanol al 10% en diclorometano (2 x 50 ml). El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue purificado mediante cromatografía a presión media utilizando metanol al 2% en diclorometano como eluyente, para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-4-[[(2-naftalenilsulfonil)amino]metil]-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-fenil-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida 33 (0,95 g, 52%) como un cristal, que fue cristalizado a partir de éter dietílico para dar un sólido incoloro (0,38 g, 20%). MS m/e (MH^{+}) 583; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,68-0,83 (m, 2H), 1,20-1,37 (m, 3H), 1,50-1,77 (m, 6H), 1,87-1,99 (m, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,90-3,02 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,94-4,07 (m, 1H), 4,40 (d, 1H), 6,61-6,81 (m, 5H), 7,14-7,32 (m, 4H), 7,63-7,75 (m, 3H), 7,81 (d, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,14 (t, 2H) y 8,43 (s, 1H).

G. Una solución 1 M de borano en tetrahidrofurano (5 ml, 5 mmoles) fue añadida gota a gota a una solución de carboxamida 33 (0,25 g, 0,43 mmoles) en tetrahidrofurano (15 ml) y agitada a temperatura ambiente durante 5 horas. Se añadió agua (5 ml) en tetrahidrofurano (15 ml) gota a gota a la solución a 0ºC a lo largo de 10 minutos. Se añadió a la solución ácido clorhídrico (5 ml de una solución 4 N) y la mezcla resultante fue agitada a 0ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y neutralizada con bicarbonato de sodio acuoso. El producto fue extraído en diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados y el solvente fue evaporado in vacuo. El residuo resultante fue purificado mediante HPLC de fase reversa preparativa utilizando ácido trifluoroacético al 0,1% en acetonitrilo y agua como eluyente. El producto eluyó a un 55% de acetonitrilo para dar la sal del ácido trifluoroacético de [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-fenil-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-naftalensulfonamida 34 como un sólido incoloro (0,125 g, 43%), MS (MH^{+}) 569; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,73-0,90 (m, 4H), 1,23-1,36 (m, 1H), 1,40-1,57 (m, 1H), 1,60-1,75 (m, 4H), 1,83-2,09 (m, 2H), 2,60 (t, 2H, se colapsa a d con D_{2}O), 2,64-2,77 (m, 1H), 2,87-3,16 (m, 3H), 3,62-3,76 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 4,58 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 6,76-6,80 (m, 2H), 7,13 (d, 2H), 7,24-7,37 (m, 3H), 7,67-7,77 (m, 3H, se colapsa a 2H con D_{2}O), 7,83 (d, 1H), 7,87- 8,00 (s ancho, 1H, se intercambia con D_{2}O), 8,06 (d, 1H), 8,10-8,26 (m, 3H) y 8,43 (s, 1H). (Figura 11).

Figura 10

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28

Figura 11

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29

Ejemplo 6 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]me-til]bencenosulfonamida (39)

A. Se preparó 3,4-dihidro-6-metoxi-2-(pirrolidin-1-il)naftaleno 2 haciendo reaccionar una solución de 6-metoxi-\beta-tetralona (4,73 g, 26,8 mmoles) en metanol (50 ml) con pirrolidina (2,35 ml, 28,18 mmoles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml a temperatura ambiente durante 30 minutos. El solvente fue evaporado in vacuo para dar la enamina 2 deseada como un sólido amarillo (un único componente mediante HPLC de fase reversa), que fue utilizada sin purificación en la etapa siguiente.

B. La enamina 2 (26,8 mmoles) fue disuelta en acetonitrilo (50 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y se añadió bromuro de alilo (2,55 ml, 29,5 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el solvente fue evaporado in vacuo y el residuo resultante fue titurado con tetrahidrofurano. Se recogió por filtración la sal de iminio correspondiente 35 como un sólido gomoso y se utilizó sin purificación posterior en la etapa siguiente. El producto es un único componente por HPLC de fase reversa. MS (M^{+}) 270; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,00-2,15 (m, 4H), 2,33-2,47 (m, 1H), 2,60-2,70 (m, 1H), 2,90-3,34 (m, 2H), 2,90-3,34 (m, 4H), 3,76 (m, 3H), 3,84-4,16 (m, 3H), 4,23-4,39 (m, 2H), 5,04 (d, 1H), 5,07 (s, 1H), 5,70-5,83 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,92 (s, 1H) y 7,14 (d, 1H).

C. La sal de iminio 35 procedente de la etapa anterior (26,8 mmoles) fue mezclada con ácido acético (4 ml), diclorometano (40 ml), metanol (80 ml) y agua (40 ml) en un matraz de fondo redondo de 250 ml y agitada a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla se separó en dos fases y la fase orgánica fue separada. La fase acuosa fue extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados dos veces con agua y una vez con bicarbonato de sodio acuoso saturado y secados sobre sulfato de magnesio. Los solventes fueron evacuados in vacuo para dar 3,4-dihidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2(1H)-naftalenona 36 como un aceite, un único componente por HPLC (>95%), 2,5 g (46% de 2). RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 2,52-2,70 (m, 4H), 2,92-3,15 (m, 2H), 3,45 (t, 1H), 3,81 (s, 3H), 4,97 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 5,65-5,81 (m, 1H), 6,74-6,82 (m, 2H) y 7,08 (d, 1H).

D. Una solución de naftalenona 36 bruta (2,5 g, 11,6 mmoles) en metanol (50 ml) fue tratada con acetato de amonio (13,4 g, 0,173 moles) en un matraz de fondo redondo de 100 ml y agitada a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió cianoborohidruro de sodio (3,58 g, 57 mmoles) y la solución resultante fue calentada a reflujo durante 3 horas. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue tratado con hidróxido de sodio acuoso (50 ml de una solución 1 N). El producto fue extraído en diclorometano (2 x 50 ml). Los extractos orgánicos fueron combinados, lavados con agua y secados sobre sulfato de sodio. El solvente fue evaporado in vacuo y el residuo fue disuelto en éter dietílico (50 ml) y metanol (1-2 ml). La solución resultante fue tratada con ácido clorhídrico etéreo (14 ml de una solución 1 N) para producir un sólido gomoso que revestía las paredes del matraz. El solvente fue decantado y se añadieron 50 ml adicionales de éter, punto en el cual solidificó el residuo. El producto fue recogido por filtración, lavado con éter dietílico y secado in vacuo para dar cis-1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2-naftalenamina clorhidrato 37a como un sólido púrpura (1,75 g, una mezcla de 2 componentes -3:1 por HPLC). MS m/e (MH^{+})
218.

E. Una solución de ácido trans-4-[(bencensulfonamido)metil]ciclohexanocarboxílico (0,924 g, 3,31 mmoles), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HBTU) (1,26 g, 3,31 mmoles) y N,N-diisopropi-
letilamina (1,7 ml, 9,77 mmoles) en N,N-dimetilformamida (10 ml) fue agitada a temperatura ambiente en un matraz de fondo redondo de 50 ml durante 15 minutos. Se añadió a la solución naftalenamina clorhidrato 37a (0,80 g, 3,15 mmoles). La agitación continuó durante una hora adicional y la solución resultante fue vertida en agua (\sim100 ml). Se formó un sólido gomoso en las paredes del matraz. Se añadió etanol y el producto cristalizó después de calentar. La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y el producto fue recogido por filtración y secado in vacuo para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-4-[[(bencenosulfonil)amino]metil]-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida 38, un sólido gris claro, 0,67 g (43%), un único componente por HPLC. MS (MH^{+}) 497; RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,71-0,97 (m, 2H), 1,33-1,50 (m, 3H), 1,74-1,98 (m, 7H), 2,24-2,53 (m, 2H), 2,76-2,87 (m, 4H), 3,00-3,09 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,34-4,43 (m, 1H), 4,62 (t, H), 5,02 (s, 1H), 5,07 (d, 1H), 5,48 (d, 1H), 5,81-5,96 (m, H), 6,63 (s, 1H), 6,72 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 7,47-7,62 (m, 3H) y 7,84 (d, 2H).

F. Una solución de hidruro de litio y aluminio en tetrahidrofurano (4 ml de una solución 1,0 M, 4 mmoles) fue añadida cuidadosamente a una solución de carboxamida 38 (0,21 g, 0,422 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. La solución resultante fue calentada a reflujo durante 24 horas. La solución fue enfriada en un baño de agua y el exceso de hidruro fue amortiguado mediante la adición cuidadosa de agua (0,16 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) seguido por hidróxido de sodio acuoso al 15% (0,16 ml) en tetrahidrofurano (5 ml) y finalmente agua (0,5 ml). Los sólidos inorgánicos fueron extraídos por filtración y lavados generosamente con tetrahidrofurano. El filtrado fue evaporado in vacuo y el residuo resultante fue disuelto en etanol y tratado con una solución saturada de ácido clorhídrico en etanol (2 ml). La evaporación y la tituración con éter dietílico produjeron [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2-naftalenil]amino] metil]-4-ciclohexil]metil]-bencenosulfonamida clorhidrato 39a como un sólido incoloro, 0,118 g (54%), un único componente por HPLC (>95%). MS (MH^{+}) 483; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,75-1,04 (m, 4H), 1,23-1,40 (m, 1H), 1,57-2,16 (m, 7H), 2,43-2,62 (m, 2H), 2,79-3,00 (m, 4H), 3,13-3,23 (m, 1H), 3,35-3,44 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 4,91 (d, 1H), 5,03 (d, 1H), 5,73-5,88 (m, 1H), 6,65-6,72 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 7,57-7,70 (m, 4H), 7,84 (d, 2H), 8,70 (s ancho, 1H, se intercambia con D_{2}O) y 9,07 (s ancho, 1H, se intercambia con D_{2}O). (Figura 12).

Figura 12

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30

Ejemplo 7 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-hidroxipropil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]bencenosulfonamida (40)

Una solución de borano (3,5 ml de una solución 1,0 M; 3,5 mmoles) en tetrahidrofurano fue añadida a una solución de carboxamida 38 (0,25 g, 0,503 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml) en un matraz de fondo redondo de 100 ml. La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 1 hora. Se añadió agua (1,5 ml) cuidadosamente y la mezcla fue calentada a reflujo durante 1 hora. Se añadió hidróxido de sodio acuoso (50%, 0,5 ml) seguido por peróxido de hidrógeno (30%, 1,0 ml). El sistema de dos fases fue agitado vigorosamente durante 2 horas. La capa orgánica fue separada y la capa acuosa fue extraída con diclorometano. Los extractos orgánicos fueron combinados, secados sobre sulfato de sodio, y el solvente fue evaporado in vacuo. El residuo fue disuelto en etanol y tratado con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en etanol (2 ml). El solvente fue evaporado y el residuo fue titurado con éter dietílico para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-hidroxipropil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil] bencenosulfonamida clorhidrato 40 como un sólido blanco, 0,242 g (90%). La pureza por HPLC es del 80-90%. MS (MH^{+}) 501; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,75-0,97 (m, 4H), 1,02-1,13 (m, 1H), 1,16-1,51 (m, 5H), 1,58-2,18 (m, 8H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,73-3,12 (m, 4H), 3,28-3,46 (m, 3H), 3,72 (s, 3H), 6,64-6,73 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,54-7,69 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,57 (s ancho, 1H, se intercambia con D_{2}O) y 8,93 (s ancho, 1H, se intercambia con D_{2}O). (Figura 13).

Ejemplo 8 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(n-propil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]bencenosulfonamida (42)

A. La carboxamida 38 (0,4 g, 0,805 mmoles) fue disuelta en metanol/dioxano (20 ml/20 ml) e hidrogenada (55 p.s.i.) sobre paladio sobre carbono al 10% (catalítico) durante 18 horas. El catalizador fue eliminado por filtración y el solvente fue evaporado in vacuo para dar [1\alpha2\alpha(trans)]-4-[[(bencenosulfonil)amino]metil]-N-[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(n-propil)-2-naftalenil]-ciclohexanocarboxamida 41 como un sólido blanco grisáceo (0,5 g, un componente por HPLC). MS (MH^{+}) 499; ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,75-0,92 (m, 7H), 1,22-2,17 (m, 11H), 2,13 (m, 1H), 2,57 (t, 2H), 2,67-2,88 (m, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,90-4,03 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 6,62-6,73 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 7,56-7,74 (m, 4H) y 7,80 (d, 2H); la RMN muestra también una impureza no identificada. Este material fue utilizado sin purificación en la etapa siguiente.

B. Una solución de borano en tetrahidrofurano (4,0 ml de una solución 1,0 M, 4,0 mmoles) fue añadida a una solución de la carboxamida 41 bruta (0,43 g, 0,86 mmoles) en tetrahidrofurano (10 ml). La mezcla resultante fue calentada a reflujo durante 1 hora. Se añadió lentamente agua (1,5 ml) a la solución refrigerada, lo cual tuvo como resultado una formación de espuma considerable. Se añadió cloruro de hidrógeno acuoso concentrado (0,75 ml) y la solución fue calentada a reflujo durante 1 hora. La solución fue concentrada y el pH ajustado a 7-8 con hidróxido de sodio acuoso (1 N). El sólido resultante fue recogido por filtración y lavado con agua. Este material fue disuelto en etanol y tratado con una solución saturada de cloruro de hidrógeno en etanol. La sal cloruro de hidrógeno del producto cristalizó a partir de la solución y fue recogida por filtración, lavada con éter dietílico y secada in vacuo para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(n-propil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]bencenosulfonamida 42 como un sólido incoloro (0,147 g, un único componente por HPLC). Las aguas de cristalización fueron evaporadas y el residuo resultante titurado con éter dietílico para dar 0,120 g adicionales de producto. MS (MH^{+}) 485; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,75-0,96 (m, 7H), 1,12-1,37 (m, 4H), 1,56-2,16 (m, 7H), 2,58 (t, 2H), 2,54-2,63 (m, 2H), 2,72-3,09 (m, 5H), 3,24-3,36 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 6,65-6,74 (m, 2H), 6,96 (d, 1H), 7,56-7,68 (m, 4H), 7,80 (d, 2H), 8,56 (s ancho, 1H, se intercambia con D_{2}O) y 8,95 (s ancho, 1H, se intercambia con D_{2}O).
(Figura 13).

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(Esquema pasa a página siguiente)

Figura 13

31

Ejemplo 9 rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-fluorobencenosulfonamida (44)

La sal bis-amina del material de partida 43 (0,109 g, 0,174 mmoles) fue colocada en un matraz de fondo redondo de 100 ml junto con 30 ml de diclorometano. A esta solución agitada se añadió diisopropiletilamina (0,067 ml, 0,385 mmoles), lo cual tuvo como resultado la disolución del material de partida. Esta solución agitada fue enfriada en un baño de hielo. Se añadió a la solución de la amina tribromuro de boro en diclorometano (1,74 ml de una solución 1 M, 1,74 mmoles) y se formó un precipitado. Esta solución fue agitada durante 2 horas aproximadamente mientras se mantenía en el baño de hielo, momento en el cual se añadieron 4 ml de metanol con el fin de amortiguar el exceso de tribromuro de boro. Los solventes fueron posteriormente eliminados in vacuo y el residuo disuelto en 100 ml de diclorometano. El extracto orgánico fue lavado dos veces con 100 ml de hidróxido de sodio 0,02 M. Se formó una emulsión que fue disgregada por la adición de cloruro de sodio sólido. El extracto orgánico fue lavado una vez con 100 ml de salmuera y posteriormente secado sobre sulfato de magnesio seguido por la eliminación de los solventes in vacuo. El residuo fue disuelto en metanol y se añadió cloruro de hidrógeno etanólico. Los solventes fueron eliminados in vacuo para dar el producto bruto como una película sólida. Este material fue purificado posteriormente calentando brevemente en isopropanol, permitiendo que se separara el sólido, seguido por filtración, y posteriormente secado bajo vacío para dar [1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-hidroxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-fluorobencenosulfonamida bis-clorhidrato 44 como un polvo marrón (0,054 g, 0,088 mmoles). MS (MH^{+}) 538; RMN ^{1}H (DMSO-d_{6}) \delta 0,69-1,12 (m, 4H), 1,22-1,46 (m, 1H), 1,61-2,32 (m, 7H), 2,60-3,12 (m, 7H), 3,29-3,61 (m, 3H), 5,67 (d, 1H), 6,18 (dd, 1H), 6,52 (s, 1H), 7,30-7,51 (m, 2H), 7,63-7,84 (m, 2H), 7,85-8,02 (m, 2H), 8,27 (d, 1H), 8,62-8,84 (m, 2H), 9,03 (ancho, 1H), 9,45 (ancho, 1H). (Figura 14).

Figura 14

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32

Pueden prepararse otros compuestos de esta invención que tienen la Fórmula 1 utilizando los métodos descritos en la presente. Existen más de mil compuestos conteniendo un resto de ácido fenilacético que están disponibles comercialmente, y muchos más que se conocen, y estos compuestos pueden ser convertidos en las \beta-tetralonas correspondientes utilizando la química descrita en el Ejemplo 4. Estos intermedios pueden ser convertidos en productos de Fórmula 1 que contienen una amplia variedad de grupos (R_{1})_{n} utilizando la química descrita en el Ejemplo 4. En algunos casos, puede ser necesaria la utilización de grupos protectores y estas manipulaciones son conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, el ácido aminofenilacético puede ser convertido en la ftalimida correspondiente después de la reacción con anhídrido ftálico o N-carbetoxiftalimida. Utilizando la química descrita en el Ejemplo 4A, pueden prepararse ftalimido-\beta-tetralonas sustituyendo el ácido 4-fluoroacético por ácidos (ftalimido)fenil acéticos, y estos materiales pueden ser convertidos posteriormente en productos de Fórmula 1 en los cuales, después del corte de la ftalimida, (R_{1})_{n} es amino (NH_{2}). Pueden prepararse también a partir de la ftalimido-\beta-tetralona análogos alquilamino (-NHR) y dialquilamino (-NR'R'').

La utilización de materiales de partida como ácido fenilacético alfa-sustituido produce compuestos de Fórmula 1 en los que B_{2} es alquilo o alquilo sustituido y no hidrógeno.

Pueden prepararse compuestos de esta invención de Fórmula 1 que tengan un sustituyente pirimidilo, imidazolilo, tienilo o furilo como R_{2} utilizando la química descrita en el Ejemplo 3, en el que se hace reaccionar una \beta-tetralona con un aldehído heteroarílico. Por ejemplo, puede sustituirse el 3-piridilcarboxaldehído del Ejemplo 3A por furan- y tienil-carboxaldehídos y hacerse reaccionar con \beta-tetralonas, y estos productos intermedios pueden ser convertidos posteriormente en productos de Fórmula 1 en los que R_{2} es 2-furilo o 3-furilo o 2-tienilo o 3-tienilo, e Y es metileno y m = 1. De manera similar, puede utilizarse N-tritil imidazol-carboxaldehído para producir compuestos de Fórmula 1 en los que R_{2} es 2-imidazolilo o 4(5)-imidazolilo e Y es metileno y m = 1. Pueden producirse compuestos de Fórmula 1 en los que el sustituyente R_{2} sea ciclopropilo e Y = metileno y m = 1 utilizando la química descrita en el Ejemplo 1, sustituyendo el bromuro de bencilo por bromuro de ciclopropilmetilo. Pueden prepararse compuestos de Fórmula 1 en los que el sustituyente R_{2} sea fenoxi o tiofenilo sustituyendo el bromuro del bencilo del Ejemplo 1 por clorometilfenil éter o por un sulfuro de clorometilfenilo.

Pueden prepararse compuestos de Fórmula 1 en los que el sustituyente R_{2} sea piperidina reduciendo el análogo piridilo correspondiente, tal como el descrito en el Ejemplo 3, utilizando condiciones de hidrogenación catalítica (esto es, óxido de platino sobre carbono).

Pueden prepararse compuestos de Fórmula 1 en los que el sustituyente R_{3} sea heteroarilo sustituyendo la 2-naftilsulfonamida del Ejemplo 3F por sulfonilcloruro de piridinilo, tienilo o furilo. Pueden utilizarse cloruros de N-alquilimidazolilsulfonilo para preparar compuestos de Fórmula 1 en los que el sustituyente R_{3} sea imidazolilo.

Compuestos adicionales de esta invención que fueron preparados utilizando los protocolos experimentales anteriormente descritos incluyen:

Datos del espectro de masas de los compuestos (1)

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Ensayos in vitro Ensayo de centrifugación HTS de NPY5

Los compuestos descritos en esta invención fueron evaluados para determinar su unión al receptor Y5 del neuropéptido humano.

Transfección estable

El ADNc del receptor NPY5 humano (Número de Acceso del Genbank U66275) fue insertado en el vector pCIneo (Invitrogen) y transfectado a células de riñón embrionario humano (HEK-293) mediante el método del fosfato de calcio (Cullen 1987). Las células transfectadas de manera estable fueron seleccionadas con G-148 (600 \mug/ml). Las células transfectadas de manera estable sirvieron como fuente de membranas para el ensayo de unión al receptor NPY5.

Preparación de las membranas

Las células HEK-293 transfectadas con NPY5 fueron cultivadas hasta confluencia en placas de cultivo de 150 cm^{2}. Las células fueron lavadas una vez con solución salina tamponada con fosfato (Gibco, # de Cat. 14040-133). Las células fueron incubadas posteriormente en solución salina tamponada con fosfato sin calcio y sin magnesio, suplementada con EDTA 2 mM. Las células fueron incubadas durante 10 minutos a temperatura ambiente y las células fueron recogidas mediante pipeteo repetitivo. Las células fueron aglutinadas y posteriormente congeladas a -80 hasta que se necesitaron. Las pellas congeladas fueron homogeneizadas con un "Polytron" a velocidad máxima durante 12 segundos en un tampón de homogeneización (Tris HCl 20 mM, EDTA 5 mM, pH 7,4). Los homogenados fueron centrifugados durante 5 minutos a 4ºC a 200 g. Los sobrenadantes fueron transferidos a tubos Corex y centrifugados durante 25 minutos a 28.000 g. Las pellas fueron resuspendidas en tampón de unión (HEPES 20 mM, NaCl 10 mM, KH_{2}PO_{4} 0,22 mM, CaCl_{2} 1,3 mM, MgSO_{4} 0,8 mM, pH 7,4). Las membranas se mantuvieron sobre hielo hasta su utilización.

Se utilizó un ensayo de unión competitiva, conocido por los expertos en la técnica, en el cual las aminotetralinas (I) compiten con ^{125}I-PYY para unirse a las membranas celulares. En términos sencillos, una mínima unión de ^{125}I-PYY a las membranas implica que un compuesto es un buen inhibidor (competidor). El ^{125}I-PYY unido se determina por centrifugación de las membranas, aspiración del sobrenadante, eliminación mediante lavado del ^{125}I-PYY residual y contaje posterior de la muestra unida en un contador gamma.

Procedimiento del ensayo de unión del radioligando

Los compuestos a analizar fueron preparados como soluciones madre 10x en tampón de unión y añadidos primeramente a tubos de ensayo (viales para RIA, Sarstedt). Veinte (20) \mul de la solución madre 10x de cada compuesto son pipeteados en viales y se añaden 80 \mul de ^{125}I-PYY (número de catálogo de NEN NEX240), que había sido diluido a una concentración de 200 pM en BSA 0,25% en tampón de unión, a los tubos con los compuestos (la concentración final de ^{125}I-PYY es de 80 pM). Se añaden a cada tubo 100 \mul de membranas y la mezcla es agitada pipeteando 2 veces. Las muestras son incubadas durante 1 hora a temperatura ambiente. Las placas de aluminio fundido (Sarstedt) conteniendo los viales son posteriormente centrifugadas 10 minutos a 3200 rpm en una Sorvall RT6000. Posteriormente se aspira el sobrenadante. Se añaden a cada vial 400 \mul de PBS y esto es aspirado de nuevo posteriormente. Los viales son colocados posteriormente en tubos de 12 x 75 de polipropileno transportadores y contados en un contador gamma (Packard). La unión no específica es determinada en presencia de NPY 300 nM. El porcentaje de inhibición de la unión de ^{125}I-PYY se calcula restando la unión no específica de las muestras de ensayo (compuesto (I)), tomando estas cuentas y dividiéndolas por la unión total y multiplicando por 100. Se calculan los valores de la concentración inhibitoria (CI_{50}) de los compuestos que muestran una inhibición apreciable de la unión de ^{125}I-PYY obteniendo el porcentaje de inhibición de los valores de unión de ^{125}I-PYY a diferentes concentraciones del compuesto de ensayo, y utilizando un programa de gráficas tal como GraphPad Prism (San Diego, CA) para calcular la concentración del compuesto de ensayo que inhibe el cincuenta por ciento de la unión de ^{125}I-PYY (Tabla 4). Estas operaciones son conocidas por los expertos en la técnica.

TABLA 4

Afinidades de unión de los compuestos (1) por el receptor Y5 del NPY humano (expresadas como % de Inhibición de la Unión de ^{125}I-PYY)

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41

42

Ensayos in vivo Modelo de ingesta en roedores: medida del consumo de alimento en ratas privadas de alimento

Ratas Long-Evans machos (180-200 gramos) son estabuladas individualmente y mantenidas con un programa de alimentación de una vez al día (esto es, desde las 10 a.m. hasta las 4 p.m.) durante cinco días después de la cuarentena para permitir que los animales se habitúen a la alimentación con pienso en polvo (Alimentación para Roedores Certificada PMI #5002) durante el tiempo asignado. El pienso se hace disponible en un recipiente abierto anclado a la jaula por un alambre, cubriendo el alimento con una tapa de metal para minimizar el derrame. El agua estaba disponible ad-libitum.

Los animales son puestos en ayunas 18 horas antes del ensayo. Al final del periodo de ayuno, se administran a los animales los compuestos de la invención o vehículo. El vehículo y los compuestos de ensayo son administrados oralmente (5 ml/kg) 60 minutos antes del experimento, o 30 minutos antes cuando son administrados subcutáneamente (1 ml/kg) o intraperitonealmente (1 ml/kg). Los compuestos de la invención son administrados oralmente como una suspensión en metilcelulosa 0,5%-Tween 80 0,4% en agua, o intraperitonealmente como una solución o suspensión en PEG 200; las concentraciones de los compuestos varían típicamente desde 1 mg/kg a 100 mg/kg, preferiblemente de 10-30 mg/kg. El consumo de alimento es medido a las 2, 4 y 6 horas después de la administración pesando el recipiente especial que contiene el alimento antes del experimento y a los tiempos especificados. Después de la finalización del experimento, se deja a los animales un periodo de eliminación de los compuestos de una semana antes de volver a realizar el ensayo.

Se calcula el porcentaje de reducción del consumo de alimento sustrayendo los gramos de alimento consumido por el grupo tratado de los gramos de alimento consumido por el grupo control dividido por los gramos de alimento consumido por el grupo control, multiplicado por 100.

% de cambio = \frac{\text{Tratamiento – Vehículo}}{\text{Vehículo}} \ X \ 100

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Un valor negativo indica una reducción en el consumo de alimento y un valor positivo indica un incremento del consumo de alimento.

43

Claims (9)

1. Un compuesto de Fórmula 1

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44

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en la cual

R_{1}

es seleccionado independientemente del grupo que consta de hidrógeno; hidroxi; halo; alcoxi C_{1-8}; alcoxi C_{1-8} sustituido en el que el sustituyente es halo; trifluoroalquilo; alquiltio C_{1-8} y alquiltio C_{1-8} sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, trifluoroalquilo y alcoxi C_{1-8}; cicloalquilo C_{3-6}; cicloalcoxi C_{3-8}; nitro; amino; alquilamino C_{1-6}; dialquilamino C_{1-8}; cicloalquilamino C_{4-8}; ciano; carboxi; alcoxicarbonilo C_{1-5}; alquilcarboniloxi C_{1-5}; formilo; carbamoilo; fenilo; fenilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, hidroxilo, nitro, amino y ciano;

n

es 0-2;

B_{2}

es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno; alquilo C_{1-5}; alquilo C_{1-5} sustituido en el que el sustituyente es un halógeno;

Y

es metileno;

m

es 0-3

R_{2}

es seleccionado del grupo que consta de hidroxi; alquilo C_{1-6}; alquenilo C_{1-6}; cicloalquilo C_{3-7}; halo; fenilo; fenilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano, nitro, amino, alquilamino C_{1-6} y dialquilamino C_{1-6}; naftilo; fenoxi; fenoxi sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, alcoxi C_{1-6}, trifluoroalquilo C_{1-6}, ciano y nitro; feniltio y feniltio sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, alquilo C_{1-6}, nitro y amino; un grupo heteroarilo tal como piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; heteroarilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-6} y halo; y heterocicloalquilo;

B_{1}

es seleccionado del grupo que consta de hidrógeno; alquilo C_{1-5}; alquilo C_{1-5} sustituido en el que el sustituyente es halo;

L

es seleccionado del grupo que consta de alquileno C_{1-8}; alquenileno C_{2-10}; alquinileno C_{2-10}; alquilencicloalquil C_{1-4} alquileno C_{1-4}; alquenilencicloalquil C_{2-4} alquenileno C_{2-4}; alquinilencicloalquil C_{2-4} alquinileno C_{2-4}; alquilenaril C_{1-4} alquileno C_{1-4} y alquenilenaril C_{2-4} alquenileno C_{2-4};

R_{3}

es seleccionado de alquilo C_{1-8}; alquilo C_{1-8} sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alcoxi y halo; cicloalquilo; cicloalquilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alcoxi y halo; fenilo; fenilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de alquilo C_{1-8}, halo, nitro, amino, alquilamino, alquilsulfonilo, alcoxi y ciano; naftilo; naftilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano; heteroarilo en el que el grupo heteroarilo es seleccionado de piridilo, pirimidilo, furilo, tienilo e imidazolilo; y heteroarilo sustituido en el que el sustituyente es seleccionado de halo, nitro, amino y ciano;

\quad

y enantiómeros, diastereómeros y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consta de:

rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-naftalensulfonamida;

rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]-5-pentil]2-naftalensulfonamida;

rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-piridinilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]
metil]2-naftalensulfonamida;

rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-(fenilmetil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]
2-fluorobencenosulfonamida;

rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-fluoro-1-fenil-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]2-naftalensulfonamida;

rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(1-propen-3-il)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]
metil]bencenosulfonamida;

rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(3-hidroxipropil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]
metil]bencenosulfonamida; y

rac-[1\alpha,2\alpha(trans)]-N-[[[[[1,2,3,4-tetrahidro-6-metoxi-1-(n-propil)-2-naftalenil]amino]metil]-4-ciclohexil]metil]
bencenosulfonamida.

3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que la sal es una sal clorhidrato.

4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que B_{1} y B_{2} son hidrógeno.

5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R_{1} es hidrógeno, alcoxi, nitro, halo, amino, hidroxi o alquilamino;

B_{1} y B_{2} son hidrógeno;

m es 0-3;

n es 1-2;

R_{2} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo, heteroarilo, heteroarilo sustituido o cicloalquilo;

L = alquilo o alquilcicloalquilo;

R_{3} es fenilo, fenilo sustituido, naftilo o heteroarilo;

y los enantiómeros, diastereómeros y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. El compuesto de la reivindicación 5, en el que el grupo heteroarilo es seleccionado del grupo que consta de piridilo, furilo, tienilo e imidazolilo.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consta de:

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8. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

9. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o una composición farmacéutica de la reivindicación 8, para ser utilizados en el tratamiento de enfermedades o trastornos asociados con el subtipo de receptor Y5 del NPY, por ejemplo trastornos o estados de enfermedad causados por trastornos alimentarios, obesidad, bulimia nerviosa, diabetes, dislipidemia, hipertensión, pérdida de memoria, ataques epilépticos, migraña, trastornos del sueño, dolor, trastornos sexuales/reproductivos, depresión, ansiedad, hemorragia cerebral, choque, insuficiencia cardíaca congestiva, congestión nasal o diarrea.