CN101291662A - 肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种组合，如组合制剂或药物组合物，其分别包含肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种选自下组的治疗剂：(a)特异性抗血脂异常剂；和(b)特异性抗肥胖剂；或每种情况下其药学上可接受的盐。

Description

肾素抑制剂和抗血脂异常剂和/或抗肥胖剂的组合

背景技术和相关现有技术

脂质代谢障碍或血脂异常包括各种情况，其特征在于一种或多种脂质(即胆固醇和甘油三酯类)和/或载脂蛋白(即载脂蛋白A、B、C和E)和/或脂蛋白(即由脂质和使脂质在血液中循环的载脂蛋白形成的大分子复合物如LDL、VLDL和IDL)的浓度异常。

高脂血症与脂质、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酯类的异常高水平相关。胆固醇大部分在低密度脂蛋白(LDL)中携带并且该成分常称作“不良”胆固醇，因为已经显示LDL-胆固醇升高与冠心病的风险紧密相关。较少量的胆固醇在高密度脂蛋白中携带并且通常称作“良好”胆固醇。实际上，已知HDL的主要功能在于接受沉积在动脉壁上的胆固醇并且将其通过肠输送回肝脏处理。尽管需要使升高水平的LDL胆固醇降低，但是也需要增加HDL胆固醇的水平。一般而言，已经发现HDL水平增加与冠心病风险度降低相关(CW))。例如参见Gordon等，Am.J.Med.，62，707-714(1977)；Stampfer等，N.England J.Med.，325，373 381(1991)；和Kannel等，Ann.Internal Med.，90，85-91(1979)。HDL升高剂的实例为烟酸，一种用途受限的药物，因为实现HDL升高的剂量与不需要的作用如潮红相关。

血脂异常最初由Fredrickson按照上述改变的组合分类。Fredrickson分类包括6种表型(即I、IIa、IIb、III、IV和V)，其中最常见的是单纯性高胆固醇血症(或IIa型)，它通常伴随总的和LDL胆固醇浓度升高。对高胆固醇血症的最初治疗通常旨在避免危险因素如肥胖和将膳食改变至低脂肪和胆固醇膳食，同时结合身体锻炼，随后在单独的膳食和锻炼无法满足降LDL目的时采取药物疗法。

第二种常见的血脂异常形式是混合或合并的高脂血症或Fredrickson分类中的IIb和III型。这种血脂异常通常普遍存在于2型糖尿病、肥胖和代谢综合征患者中。在这种血脂异常中，存在LDL-胆固醇的适度升高，伴随小的致密LDL-胆固醇颗粒、VLDL和/或IDL(即富含甘油三酯的脂蛋白)和总甘油三酯类的更为显著的升高。此外，HDL浓度通常较低。

动脉粥样硬化和冠状动脉或颈动脉疾病的风险和由此心脏病发作或中风的风险随总胆固醇水平的增加而增加。动脉粥样硬化意指动脉壁变厚且弹性较低的疾病。在动脉粥样硬化中，脂肪物质蓄积在动脉壁的内衬层下。动脉粥样硬化可影响脑、心脏、肾、其它关键器官以及臂和腿的动脉。当动脉粥样硬化在供脑动脉(颈动脉)中发生时，可能发生中风；当它发生在供心脏动脉(冠状动脉)中时，可能发生心脏病发作。受动脉粥样硬化影响的动脉失去其弹性，并且随着粥样斑(在动脉内衬层中增厚的斑块)生长，动脉变窄。随着时间的进行，粥样斑收集钙沉积物，可能变脆并且可能破裂。血液随后进入破裂的粥样斑，使其变大，由此进一步使动脉狭窄。破裂的粥样斑也可能溢出其脂肪内含物并触发血块形成(血栓)。这种血块可以进一步使动脉狭窄或甚至闭塞动脉，或可以分离并且向下游浮动，在那里导致闭塞(栓塞)。

高胆固醇水平的原因包括高饱和脂肪和胆固醇膳食、硬化、难以控制的糖尿病、甲状腺活化不足、垂体活动过度、肾衰竭、卟啉症和遗传。高甘油三酯水平的原因包括膳食卡路里过度、严重的无法控制的糖尿病、肾衰竭、急性酒精滥用、某些药物和遗传。

肥胖是促使某些脂质如VLDL和LDL高水平的因素之一，因此，对具有高胆固醇或甘油三酯水平的超重患者的最初治疗在于减体重。脂肪物质如胆固醇和甘油三酯类的水平还可以使用各种药物控制。羟甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂阻断胆固醇合成并促使低密度脂蛋白从血流中除去。

肥胖是常见的慢性障碍，其患病率在发达国家中不断增加。尽管调节能量平衡的分子途径正在开始得以阐明，但是肥胖的原因仍然难以理解。这部分反映出肥胖为多相群病症这一事实。在一种水平上，肥胖的病理生理学看起来简单：营养物摄取相对于能量消耗水平长期过量。然而，由于调节能量摄取、储存和消耗的神经内分泌和代谢系统的复杂性，所以难以定量人体受试者的随时间变化的所有相关参数(例如食物摄取和能量消耗)。肥胖促成了繁多的健康问题，包括2型糖尿病、高血压、充血性心力衰竭、脂质代谢紊乱、关节炎和某些癌症。在美国，肥胖和相关障碍促使每年近300000例死亡。令人遗憾的是，肥胖尚未得到充分了解。

从卫生学和美容观点来看，肥胖作为由老年病代表的疾病发作的风险因素是重要的。在发达国家肥胖的有害影响早已经得到公认。到目前为止已经研发的用于预防和/或治疗肥胖的活性剂具有副作用或产生不令人满意的效果。尽管存在短期的有益性，但是药物诱发的体重减轻通常与停止使用药物后反弹的体重增加、来自药物的副作用和药物滥用的可能性相关。鉴于对有效疗法的需求，已经评价了许多可能的化合物和组合。例如，将芬氟拉明与苯丁胺作为“fen-phen”联合给药，这种组合基于证明了适度且明确功效的对照试验而广泛使用。然而，与该疗法相关的原发性肺动脉高压的风险度增加至20-倍。当报告提示与右侧和左侧心脏瓣膜病的相关性时，FDA在1997年撤销了对fen-phen组合的批准。

因此，仍然需要具有如本文所述的较低或无副作用和低毒性的更有效的抗血脂异常剂和抗肥胖剂的组合。

除遗传素质外，肥胖和血脂异常是发生心血管障碍的最重要的风险因素。甚至适度的体重减轻也可以改善例如超重受试者的血压控制。因此，此外，还需要有效治疗或预防某些心血管障碍、具有如本文所述的较低或无副作用、例如体重增加和较低毒性的组合。

特别地，需要新的组合，用于治疗和/或预防心血管障碍、血脂异常或肥胖并且还表现出对与心血管障碍、血脂异常或肥胖相关的疾病和病症的有益作用。

高血压在患者存在另外的并存病如糖尿病、肥胖、血脂异常或代谢紊乱时变得越来越难以治疗。为了在患共存风险因素或病症的患者中实现靶血压目标，通常需要多-药物疗法。如果血压或其它并存病被不适当改变，则患者会处于更大的严重不良后果的风险中，如心肌梗死、中风和进行性器官损害。

此外，尽管已经证实使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)或血管紧张素受体阻滞剂(ARBs)的肾素-血管紧张素系统(RAS)阻断是降低血压升高的非常有效的方式，但是许多患者、例如肥胖或超重个体或血脂异常患者可能需要额外的治疗干预来实现特异性靶血压目标。此外，肥胖或超重患者或血脂异常患者可能需要使用特别为打断促成这一代谢表型的关键途径而设计的药物进行治疗。

越来越多的证据表明：肥胖受试者的心血管和代谢疾病的风险度增加(Montani JP，Antic V，Yang Z.“从肥胖到高血压：from the perspective of avicious triangle”，Internat J Obesity 26(增刊2)：S28-S38，2002)。此外，已经在人体中证实了体重与血压的强相关性(Jones DW，Kim JS，Andrew ME，Kim SJ，Hong YP.“韩国男性和女性的体重指标的血压：韩国国民血压调查”，JHypertens 12：1433-1437，1994)。在短期研究中，已经证实超重或肥胖人体受试者的体重减轻导致收缩压和舒张压下降(Aucott L，Poobalan A，Smith WCS，Avenell A，Jung R，Broom J.“体重减轻在超重/肥胖个体和长期高血压中的影响”，Hypertensin 45：1035-1041，2005)。尚不了解这一相关性潜在的精确机制，然而已经显示在体重增加与交感神经系统活化之间的明确相关性(Masuo K，Mikami H，Ogihara T，Tuck ML.“体重增加诱发的血压升高”，Hypertensin 35：1135-1140，2000)。交感神经活动增加导致血管收缩和钠滞留，这两个因素直接促使全身血压升高。在膳食诱发肥胖的狗动物模型中，体重增加导致血压、心率和血浆胰岛素升高(Hall JE，BrandsMW，Dixon WN，Smith MJ Jr.“肥胖诱发的高血压.肾功能和系统血液动力学”，Hypertension 22：292-299，1993)。这些结果提示：类似的因果关系可能存在于动物和人中，由此能够在适当的动物种类中研究这组病症。若干额外因素也可以促成在动物与人中观察到的体重增加与血压之间的相关性，包括瘦素(lepsin)、游离脂肪酸和胰岛素。瘦素和游离脂肪酸随脂肪过多而逐步增加并且由内脏脂肪细胞释放。这些介体可以单独或共同起作用以便增加交感紧张和血管收缩，由此导致血压升高(Montani等，2002)。可以将脂肪组织视为内分泌器官，由此瘦素的释放可以在中枢神经系统内具有显著作用以便诱导饱满感并活化交感神经系统(Pantanetti P，GarrapaGGM，Mantero F，Boscaro M，Faloia E，Venarucci D.“脂肪组织是内分泌器官？与内分泌功能障碍心血管并发症相关的近期资料综述”，Clin ExperHypertens 26(4)：387-398，2004)。在肥胖人中，瘦素在血浆中升高，而这些个体并未表现出具有对该激素的正常饱满响应。已经引入选择性瘦素抵抗的概念来解释这一现象，其中下丘脑变得对瘦素的饱满感作用无反应，但中枢神经系统保留了对交感神经系统(SNS)刺激的完全反应性。因此，肥胖或超重表型因瘦素不能激活饱满响应而经久不消。另外，SNS的长期过度活动持续并且导致系统性血压升高(Mark AL，Correia MLG，Rahmouni K，Haynes WG.“选择性瘦素抵抗：牵涉心血管的瘦素生理学的新概念”，JHypertens 20：1245-1250，2002)。因此，一些人将人肥胖视为瘦素-抵抗状态。Agouti黄肥小鼠模型可以模拟这一表型(Correia MLG，Haynes WG，Rahmouni K，Morgan DA，Sivitz WI，Mark AL.“选择性瘦素抵抗的概念”，Diabetes 51：439-442，2002)。

近来，已经证实脂肪组织包含RAS的所有成分(Goossens GH，BlaakEE，van Baak MA.“脂肪组织肾素-血管紧张素系统可能涉及于肥胖和肥胖相关疾病的病理生理学”，Obesity Reviews 4：43-55，2003)。因此，完整地包含在脂肪细胞中的RAS可以提供主要心血管控制系统与肥胖和肥胖-相关疾病之间的重要连接。啮齿动物中的高脂肪膳食导致脂肪细胞中血管紧张素原和血管紧张素II的产生增加。血管紧张素II促进脂肪细胞生长。血管紧张素II，无论是脂肪细胞-衍生的还是血浆中形成的，均可以直接对脂肪细胞或从循环中可接近的远基细胞类型产生影响。显然，血管紧张素II可能导致强大的血管收缩作用和钠滞留，以便增加动脉血压。涉及脂肪细胞内和/或从脂肪细胞中释放的RAS的成分的发现在动物模型和人中的意义不明确(Engeli S，Schling P，Gorzelniak K，Boschmann M，Janke J，Ailhaud G，Teboul M，Massiera F，Sharma AM.“脂肪组织肾素-血管紧张素醛固酮系统：在代谢综合征中的角色？”，Internat J Biochem Cell Biol35：807-825，2003)。

尽管体重、血脂异常和血压之间的相关性密切相联，但是这一相关性潜在的特定机制的指定更难以证实，因为研究依赖于若干种属，包括人，并且使用了不同的动物模型、细胞系统和测定条件。

因此，本发明的目的在于提供更有效的抗血脂异常剂、抗肥胖剂和/或组合物以治疗心血管障碍，以及新的治疗方法，它们具有较低或无副作用和低毒性、用于治疗或预防心血管障碍、血脂异常或肥胖以及与之相关的病症。

发明概述

在本申请中，令人意外地发现了如下作用：

·肾素抑制剂的使用当与用于体重减轻的药物(也称作抗肥胖剂)组合给予时，血压降低和体重减轻的增强作用。

·肾素抑制剂的使用当与用于降低脂质水平的药物(也称作抗血脂异常剂)组合给予时，血压降低和脂质水平降低的增强作用。

这是预想不到的发现，因为组合的成分以互补方式相互作用以便引起任意单个活性剂在单独给予时不能实现的作用。

本发明涉及一种组合，如组合制剂或药物组合物，包含肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种治疗剂，其选自下组：

(a)抗血脂异常剂，选自下组：

胆汁酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸重吸收抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、转录调节剂、鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)受体诱导物、5-LO或FLAP抑制剂和烟酸或烟酸受体激动剂；或其药学上可接受的盐；和

(b)抗肥胖剂，选自下组：

5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂；NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂；生长素释放肽(ghrelin)抗体；生长素释放肽拮抗剂；H3(组胺H3)拮抗剂/反激动剂；MCH1R(黑素浓缩激素1R)拮抗剂；MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂；NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂；NPY2(神经肽Y Y2)激动剂；NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂；瘦素；瘦素衍生物；阿片样物质拮抗剂；阿立新(orexin)拮抗剂；BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂、CNTF(睫状神经营养因子)；CNTF衍生物；GHS(生长激素促分泌素受体)激动剂；5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂；Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂、单胺重吸收抑制剂；5-羟色胺重吸收抑制剂；托吡酯；植物药化合物57；ACC2(乙酰CoA羧化酶-2)抑制剂；β3(β肾上腺素能受体3)激动剂；FAS(脂肪酸合酶)抑制剂；PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；甲状腺激素；B激动剂；UCP-1(解偶联蛋白1)、2或3活化剂；酰基-雌激素；糖皮质激素拮抗剂；110 HSD-1(11-β羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；二羧酸转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；和磷酸转运蛋白抑制剂；

或其药学上可接受的盐。

以上(a)下述及的抗血脂异常剂的另一个实例为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。因此，本发明还涉及至少两种选自下组成分的组合：

(i)肾素抑制剂或肾素抑制剂与利尿药或其药学上可接受盐的组合；和

(ii)胆固醇酯转移蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐。

此外，本发明提供药物组合物，其包含肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种治疗剂，其选自下组：

(a)抗血脂异常剂，选自下组：

胆汁酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸重吸收抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、转录调节剂、鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)受体诱导物、5-LO或FLAP抑制剂和烟酸或烟酸受体激动剂；或其药学上可接受的盐；和

(b)抗肥胖剂，选自下组：

5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂；NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂；生长素释放肽抗体；生长素释放肽拮抗剂；H3(组胺H3)拮抗剂/反激动剂；MCH1R(黑素浓缩激素1R)拮抗剂；MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂；NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂；NPY2(神经肽Y Y2)激动剂；NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂；瘦素；瘦素衍生物；阿片样物质拮抗剂；阿立新拮抗剂；BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂、CNTF(睫状神经营养因子)；CNTF衍生物；GHS(生长激素促分泌素受体)激动剂；5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂；Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂、单胺重吸收抑制剂；5-羟色胺重吸收抑制剂；托吡酯；植物药化合物57；ACC2(乙酰CoA羧化酶-2)抑制剂；β3(β肾上腺素能受体3)激动剂；FAS(脂肪酸合酶)抑制剂；PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；甲状腺激素；B激动剂；UCP-1(解偶联蛋白1)、2或3活化剂；酰基-雌激素；糖皮质激素拮抗剂；110 HSD-1(11-β羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；二羧酸转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；和磷酸转运蛋白抑制剂；

或其药学上可接受的盐；

和药学上可接受的载体。

此外，本发明还提供药物组合物，其包含肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和胆固醇酯转移蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐。

此外，本发明提供预防、延迟发作或治疗血脂异常、与肥胖相关的血脂异常、血脂异常-相关障碍、肥胖、肥胖-相关障碍和/或通过抑制肾素活性调节的疾病或病症的方法，该方法包括对有需要的温血动物、包括人给予治疗有效量的组合，该组合包含肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种治疗剂，其选自下组：

(a)抗血脂异常剂，选自下组：

胆汁酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸重吸收抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、转录调节剂、鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)受体诱导物、5-LO或FLAP抑制剂和烟酸或烟酸受体激动剂；或其药学上可接受的盐；和

(b)抗肥胖剂，选自下组：

5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂；NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂；生长素释放肽抗体；生长素释放肽拮抗剂；H3(组胺H3)拮抗剂/反激动剂；MCH1R(黑素浓缩激素1R)拮抗剂；MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂；NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂；NPY2(神经肽Y Y2)激动剂；NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂；瘦素；瘦素衍生物；阿片样物质拮抗剂；阿立新拮抗剂；BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂、CNTF(睫状神经营养因子)；CNTF衍生物；GHS(生长激素促分泌素受体)激动剂；5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂；Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂、单胺重吸收抑制剂；5-羟色胺重吸收抑制剂；托吡酯；植物药化合物57；ACC2(乙酰CoA羧化酶-2)抑制剂；β3(β肾上腺素能受体3)激动剂；FAS(脂肪酸合酶)抑制剂；PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；甲状腺激素；B激动剂；UCP-1(解偶联蛋白1)、2或3活化剂；酰基-雌激素；糖皮质激素拮抗剂；110 HSD-1(11-β羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；二羧酸转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；和磷酸转运蛋白抑制剂；

或其药学上可接受的盐。

此外，本发明提供预防、延迟发作或治疗血脂异常、与肥胖相关的血脂异常、血脂异常-相关病症、肥胖、肥胖-相关障碍和/或通过抑制肾素活性调节的疾病或病症的方法，该方法包括对有需要的温血动物、包括人给予治疗有效量的组合，该组合包含肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和胆固醇酯转移蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐。

定义

术语“至少一种治疗剂”应指除肾素抑制剂外可以组合的一种或多种、例如两种、还可以为三种本发明指定的活性组分。这特别是意指除肾素抑制剂外还可以存在一种或多种、例如两种或三种抗肥胖剂。同样，它特别意指除肾素抑制剂外还可以存在一种或多种、例如两种或三种抗血脂异常药。此外，可以同时存在一种或多种抗血脂异常药和抗肥胖剂。

术语肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种选自如上定义的(a)和(b)的治疗剂的“组合”意指各组分可以一起作为药物组合物或作为同一单位剂型的组成部分施用。组合还包括分别但作为同一治疗方案的组成部分施用肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种选自如上定义的(a)和(b)的治疗剂。如果分别施用，则各组分不一定需要基本上同时施用，但如果需要则可以。因此，组合还意指例如作为分别的剂量或剂型但在同时施用肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种选自如上定义的(a)和(b)的治疗剂。组合还包括在不同时间以任意次序分别施用。

术语“预防”意指对健康患者预防性施用以便预防本文所述的病症发生。此外，术语“预防”意指对处于所治疗病症前期的患者预防性施用。

本文所用的术语“延迟发作”意指对处于所治疗病症前期的患者施用，其中诊断患者具有相应病症前期形式。

术语“治疗”应理解为控制和护理患者，目的是对抗疾病、病症或障碍。

术语“治疗有效量”意指引起研究人员或临床医师寻求的组织、系统或动物(包括人)的所需生物或医学反应的药物或治疗剂的量。

术语“温血动物或患者”在本文中可以互换使用，包括但不限于人、狗、猫、马、猪、牛、猴子、家兔、小鼠和实验室动物。优选的哺乳动物为人。

术语“药学上可接受的盐”意指在制药工业中常用的、可以按照本领域众所周知的方法制备的无毒性盐。

如本发明定义的、通过抑制肾素活性调节的疾病或病症包括但不限于：高血压、充血性心力衰竭、糖尿病、尤其2型糖尿病、年轻人成熟期发病糖尿病(MODY)、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、糖尿病性肾病、高血压性或非高血压性肾病、IgA肾病、肾小球硬化、慢性肾衰竭、糖尿病神经病变、代谢综合征、心脏X综合征、动脉粥样硬化、冠心病、心绞痛、心肌梗死、中风、冠状动脉和血管再狭窄、高血糖症、高胰岛素血症、高脂血症、高甘油三酯血症、胰岛素抵抗、葡萄糖代谢受损(IGM)、葡萄糖耐量受损病症(IGT)、多囊卵巢综合征女性或前期妊娠糖尿病女性的IGM和/或IGT或炎症增加、禁食血糖异常病症、肥胖、糖尿病视网膜病变、黄斑变性、白内障、足部溃疡形成、内皮功能障碍、受损血管顺应性和阻塞性睡眠呼吸暂停。优选所述组合可以用于治疗高血压、包括ISH，以及充血性心力衰竭、代谢综合征、内皮功能障碍、受损血管顺应性、IGT、糖尿病、尤其II型糖尿病、高血压性或非高血压性肾病、IgA肾病，以及阻止或延长糖尿病前期发展到糖尿病。最优选，所述组合可以用于治疗高血压、包括ISH，以及充血性心力衰竭、代谢综合征、糖尿病、尤其II型糖尿病和高血压性或非高血压性肾病。

术语“血脂异常”包括脂质代谢的各种障碍，如以一种或多种脂质(即胆固醇和甘油三酯类)和/或载脂蛋白(即载脂蛋白A、B、C和E)和/或脂蛋白(即由脂质和能够使脂质在血液中循环的载脂蛋白形成的大分子复合物如LDL、VLDL和IDL)浓度异常的病症。术语“血脂异常”包括与脂质、LDL和VLDL胆固醇和/或甘油三酯类的异常高水平相关的高脂血症。

如本发明中定义的血脂异常和血脂异常-相关障碍可以由任意原因引起，无论是遗传性的还是环境性的。本发明的组合物可用于治疗、控制或预防与肥胖相关的血脂异常。术语“与肥胖相关的血脂异常”意指因肥胖引起或因肥胖导致的血脂异常。治疗血脂异常或血脂异常相关障碍意指对血脂异常受试者施用本发明的组合。预防血脂异常或血脂异常相关障碍意指对前期血脂异常受试者施用本发明的组合。前期血脂异常受试者为具有高于正常脂质水平、尚无发生血脂异常的受试者。因此，预防血脂异常意指施用本发明的化合物或组合以便预防有需要的受试者的血脂异常发作。

本发明的组合物还可用于治疗、控制或预防血脂异常-相关障碍。本文的血脂异常-相关障碍与血脂异常相关、因其引起或由其所致。血脂异常-相关障碍的实例包括脂代谢紊乱、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)水平、高血浆低密度脂蛋白(LDL)水平、动脉粥样硬化及其后遗症、冠状动脉或颈动脉疾病、心脏病发作和中风。特别地，血脂异常-相关障碍包括高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白(HDL)水平、高血浆低密度脂蛋白(LDL)水平和动脉粥样硬化。血脂异常-相关障碍进一步包括代谢综合征。

预计本发明的组合物可有效治疗脂代谢紊乱，如血脂异常、高脂血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和低水平高密度脂蛋白；降低血浆低密度脂蛋白和/或总胆固醇；降低血浆甘油三酯类；预防或降低发生动脉粥样硬化的风险；以及一旦在临床上变得明显即用于阻止或减缓动脉粥样硬化疾病进展。本发明的组合物还可用于治疗、控制和/或预防冠状动脉或颈动脉疾病、心脏病发作和中风。术语血脂异常和血脂异常-相关障碍由此包括高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇水平、高低密度脂蛋白胆固醇水平、动脉粥样硬化、冠状动脉病、心脏病发作和中风。

本发明的组合物可用于治疗、控制或预防心脏肥大和/或左心室肥大。

本发明的组合物还可用于治疗、控制或预防代谢综合征。本发明的组合物可用于治疗、控制或预防肥胖和肥胖-相关障碍。本文的肥胖可以因任意原因引起，无论是遗传性的还是环境性的。

本文所用的术语“肥胖”为存在过量体脂的病症。肥胖的操作性定义基于体重指数(BMI)，将其计算为体重/平方米身高(kg/m2)。“肥胖”意指其他方面健康受试者具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)的病症或具有至少一种并存病的受试者具有大于或等于27kg/m2的BMI的病症。“肥胖受试者”为具有大于或等于30kg/m2的体重指数(BMI)的其他方面健康受试者或具有至少一种并存病与大于或等于27kg/m2的BMI的受试者。“处于肥胖风险中的受试者”为具有25kg/m2至低于30kg/m2的BMI的其他方面健康受试者或具有至少一种并存病与25kg/m2至低于27kg/m2的BMI的受试者。与肥胖相关的风险增加发生在较低体重指数(BMI)的亚洲人中。在亚洲国家，包括日本，“肥胖”意指具有至少一种肥胖-诱发或肥胖-相关并存病的受试者病症，其需要体重减少或将因体重减少而改善，具有大于或等于25kg/m2的BMI。在亚洲国家，包括日本，“肥胖受试者”意指具有至少一种肥胖-诱发或肥胖-相关并存病的受试者，其需要体重减少或将因体重减少而改善，具有大于或等于25kg/m2的BMI。在亚太，“处于肥胖风险中的受试者”为具有大于23kg/m2至低于25kg/m2的15 BMI的受试者。

本文所用的术语术语“肥胖”意指包括所有上述肥胖定义。

肥胖-诱发或肥胖-相关的并存病包括但不限于糖尿病、非胰岛素依赖性-2型糖尿病、与肥胖相关的糖尿病、葡萄糖耐量受损、禁食葡萄糖异常、胰岛素抵抗综合征、血脂异常、高血压、与肥胖相关的高血压、高尿酸血症、痛风、冠状动脉病、心肌梗死、心绞痛、睡眠呼吸暂停综合征、匹克威克综合征、脂肪肝、脑梗死、脑血栓形成、短暂性脑缺血发作、矫形外科障碍(orthopedic disorders)、变形性关节炎、腰痛、月经病和不育。特别地，并存病包括高血压、高脂血症、血脂异常、葡糖耐受不良、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它肥胖-相关病症。

治疗肥胖和肥胖-相关障碍意指施用本发明的化合物或组合以便降低或维持肥胖受试者体重。治疗的一个结果可以是相对于施用本发明化合物或组合前即刻的受试者体重减轻肥胖受试者体重。另一种治疗结果可以是预防因膳食、锻炼或药物疗法而预先丢失的体重的体重恢复。另一种治疗结果可以是减少肥胖-相关疾病的发生和/或其严重性。治疗可以适当导致受试者食物或卡路里摄取减少，包括总食物摄取减少或膳食中的特定成分如碳水化合物或脂肪的摄取减少；和/或抑制营养吸收；和/或抑制代谢率下降；和对有需要的患者减轻体重。治疗还可以导致代谢率改变，如代谢率增加，而非抑制代谢率下降或除抑制代谢率下降之外；和/或将一般由于体重减轻导致的代谢抗性降至最低限度。

预防肥胖和肥胖-相关障碍意指施用本发明的化合物或组合以便减轻或维持处于肥胖风险中的受试者体重。预防的一种结果可以是相对于施用本发明化合物或组合前即刻的受试者体重减轻处于肥胖风险中的受试者的体重。预防的另一个结果可以是预防因膳食、锻炼或药物疗法而预先丢失的体重的体重恢复。另一种预防结果可以是预防肥胖发生，如果在处于肥胖风险中的受试者发生肥胖前施用治疗。另一种预防结果可以是降低肥胖-相关障碍的发生率和/或严重性，如果在处于肥胖风险中的受试者发生肥胖前施用治疗。此外，如果在已经肥胖的受试者中开始治疗，则这类治疗可以预防肥胖-相关障碍的发生、进展或严重性，这些病症例如但不限于动脉粥样硬化、2型糖尿病、多囊卵巢病、心血管疾病、骨关节炎、皮肤学障碍、高血压、胰岛素抵抗、高胆固醇血症、高甘油三酯血症和胆石症。

本文的肥胖-相关障碍与肥胖相关、因其引起或由其所致。肥胖-相关障碍的实例包括：糖尿病；进食过量、狂食和食欲亢进；高血压；血浆胰岛素浓度升高和胰岛素抵抗；血脂异常；高脂血症；子宫内膜、乳房、前列腺、肾和结肠癌；骨关节炎；阻塞性睡眠呼吸暂停；胆结石；心脏病；，心律异常和心律失常；心肌梗死；充血性心力衰竭；冠心病；猝死；中风；多囊卵巢病；颅咽管瘤；Prader-Willi综合征；弗勒利希综合征；GH-缺乏受试者；正常变异矮身材(normal variant short stature)；特纳综合征和表现出代谢活动减少或作为总无脂物质百分比的静息时能量消耗减少的其它病理学情况，例如具有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。肥胖-相关障碍的其它实例为代谢综合征，也称作X综合征；胰岛素抵抗综合征；生殖激素异常；性和生殖功能障碍，如生育受损、不育、男性性腺机能减退和妇女多毛症、与母源肥胖相关的胎儿缺陷；胃肠活动障碍，如肥胖-相关胃食管反流；呼吸障碍，如肥胖-通气低下综合征(匹克威克综合征)；气绝(breathlessness)；心血管障碍；炎症，如脉管系统的系统性炎症；动脉硬化；高胆固醇血症；高尿酸血症；下腰痛；胆囊疾病(gallbladder disease)；高尿酸血症；痛风和肾癌和麻醉风险增加。本发明的组合物还用于治疗阿尔茨海默病。

本文所用的术语“动脉粥样硬化”包括相关医学领域执业的临床医师公认并理解的血管疾病和病症。动脉粥样硬化性心血管疾病、冠心病(也称作冠状动脉病或缺血性心脏病)、脑血管疾病和外周血管疾病均为动脉粥样硬化的临床表现且由此由术语“动脉粥样硬化”和“动脉粥样硬化疾病”所涵盖。可以施用由治疗有效量的抗肥胖剂与治疗有效量的抗血脂异常药组成的组合以便预防或降低冠心病事件、脑血管事件或间歇性跛行发生的风险或可能存在时复发的风险。冠心病事件应包括CHD死亡、心肌梗死(即心脏病发作)和冠状动脉重建术。脑血管事件应包括缺血性或出血性中风(也称作脑血管意外)和短暂脑缺血发作。间歇性跛行为外围血管疾病的临床表现。本文所用的术语“动脉粥样硬化疾病事件”应包括冠心病事件、脑血管事件和间歇性跛行。应当理解，先前经历一次或多次非致命性动脉粥样硬化疾病事件的人为存在这类事件复发可能性的那些人。

术语“代谢综合征”也称作X综合征，其在Third Report of the NationalCholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation andTreatment of High Blood Cholesterol in Adults(ATP-III).E.S.Ford等，JAMA，vol.287(3)，Jan.16，2002，356-359页中定义。简言之，如果某人具有如下障碍中的三种或三种以上，则将该人定义为具有代谢综合征：腹部肥胖、高甘油三酯血症、低HDL胆固醇、高血压和高禁食血浆葡萄糖。在ATP-III中定义了这些标准。治疗代谢综合征意指对具有代谢综合征的受试者施用本发明的组合。预防代谢综合征意指对具有两种定义为代谢综合征的障碍的受试者施用本发明的组合。具有两种定义代谢综合征的障碍的受试者为已经发生两种定义代谢综合征的障碍，但尚未发生三种或三种以上定义代谢综合征的障碍的受试者。

基于左心室质量指数(LVMI)和相对室壁厚度(RWT)鉴定左心室肥大(LVH)。将左心室质量指数定义为以i克计的左心室质量除以以米计的体表面积。将相对室壁厚度定义为2x后壁l厚度/左心室舒张末期直径。正常LVMI值一般为85且正常RWT约为0.36。具有LVH的男性受试者具有大于131g/m2的LVMI；具有LVH的女性受试者具有大于100g/m2的LVMI。具有升高的LVMI值的受试者为具有85g/m2-131g/m2的LVMI的男性受试者，或具有85g/m2-100g/m2的LVMI的女性受试者。治疗心脏肥大或左心室肥大意指对具有心脏肥大或左心室肥大的受试者施用本发明的组合。预防心脏肥大或左心室肥大意指施用本发明的组合，以便在具有升高LVMI值的受试者中降低或维持LVMI，或在具有正常LVMI值的受试者中预防LVMI增加。治疗心脏肥大或左心室肥大的一个结果可以是降低心室质量。治疗心脏肥大或左心室肥大的另一个结果可以降低心室质量的增加速率。治疗心脏肥大或左心室肥大的另一个结果可以是心室壁厚度降低。

治疗心脏肥大或左心室肥大的另一个结果可以是心室壁厚度增加速率降低。

肾素抑制剂

从肾中释放的天然酶肾素裂解循环中的血管紧张素原而形成称作血管紧张素I的十肽。它由此被肺、肾和其它器官中的血管紧张素转化酶(ACE)裂解成称作血管紧张素II的八肽。通过其与靶细胞表面上特异性受体的相互作用，该八肽通过动脉血管收缩而直接并通过从肾上腺中释放保持钠离子的激素醛固酮而间接升高血压，伴随细胞外液体积增加。已经能够鉴定例如称作AT₁-和AT₂-受体的受体亚型。肾素酶活性抑制剂引起血管紧张素I形成减少。作为结果，产生更少量的血管紧张素II。该活性肽激素的浓度降低是例如肾素抑制剂抗高血压作用的直接原因。因此，肾素抑制剂或其盐可以用作例如抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。

本发明适用的肾素抑制剂为任意在体内具有肾素抑制活性的那些，且由此具有药物功用，例如作为治疗剂用于预防、延迟发作或治疗高血压；充血性心力衰竭；糖尿病，尤其2型糖尿病；糖尿病视网膜病变；黄斑变性；糖尿病性肾病；高血压性或非高血压性肾病和IgA肾病；肾小球硬化；肾衰竭，尤其慢性肾衰竭；糖尿病神经病变；代谢综合征；心脏X综合征；动脉粥样硬化；冠心病；心绞痛；心肌梗死；中风；冠状动脉和血管再狭窄；内皮功能障碍；动脉僵硬(arterial stiffness)等。

特别地，本发明涉及美国专利US5,559,111和EP 678503A；US6,197,959和US6,376,672中披露的肾素抑制剂，这些文献的全部内容引入本文作为参考。

合适的肾素抑制剂包括具有不同结构特征的化合物。例如可以提及的化合物选自下组：地替吉仑(ditekiren)(化学名：[1S-[1R^＊，2R^＊，4R^＊(1R^＊，2R^＊)]]-1-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-L-脯氨酰-L-苯丙氨酰基-N-[2-羟基-5-甲基-1-(2-甲基丙基)-4-[[[2-甲基-1-[[(2-吡啶基甲基)氨基]羰基]丁基]氨基]羰基]己基]-N-α-甲基-L-组氨酰胺)；特拉吉仑(terlakiren)(化学名：[R-(R^＊，S^＊)]-N-(4-吗啉基羰基)-L-苯丙氨酰基-N-[1-(环己基甲基)-2-羟基-3-(1-甲基乙氧基)-3-氧代丙基]-S-甲基-L-半胱氨酰胺)；和占吉仑(zankiren)(化学名：[1S-[1R^＊[R^＊(R^＊)]，2S^＊，3R^＊]]-N-[1-(环己基甲基)-2，3-二羟基-5-甲基己基]-α-[[2-[[(4-甲基-1-哌嗪基)磺酰基]甲基]-1-氧代-3-苯基丙基]-氨基]-4-噻唑丙酰胺)，优选在每种情况中为其盐酸盐。

本发明优选的肾素抑制剂分别包括式(I)和(II)的RO 66-1132和RO66-1168：

或其药学上可接受的盐。

特别地，本发明涉及肾素抑制剂，其为下式的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：

其中R₁为卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R₂为卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R₃和R₄独立为支链C_3-6烷基；且R₅为环烷基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氨基-C_1-6烷基、HO(O)C-C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基或(C_1-6烷基)₂N-C(O)-C_1-6烷基。

作为烷基，R₁可以为直链或支链的，优选包含1-6个C原子，尤其1或4个C原子。实例为甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-和叔-丁基、戊基和己基。

作为卤代烷基，R₁可以为直链或支链的，优选包含1-4个C原子，尤其1或2个C原子。实例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、2-氯乙基和2，2，2-三氟乙基。

作为烷氧基，R₁和R₂可以为直链或支链的，优选包含1-4个C原子。实例为甲氧基、乙氧基、正-和异-丙氧基、正-、异-和叔-丁氧基、戊氧基和己氧基。

作为烷氧基烷基，R₁可以为直链或支链的。烷氧基优选包含1-4个、尤其1或2个C原子，且烷基优选包含1-4个C原子。实例为甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、4-甲氧基丁基、5-甲氧基戊基、6-甲氧基己基、乙氧基甲基、2乙氧基乙基、3-乙氧基丙基、4-乙氧基丁基、5-乙氧基戊基、6-乙氧基己基、丙氧基甲基、丁氧基甲基、2-丙氧基乙基和2-丁氧基乙基。

作为C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基，R₁可以为直链或支链的。烷氧基优选包含1-4个、尤其1或2个C原子，且烷氧基优选包含1-4个C原子。实例为甲氧基甲氧基、2-甲氧基乙氧基、3-甲氧基丙氧基、4-甲氧基丁氧基、5-甲氧基戊氧基、6-甲氧基己氧基、乙氧基甲氧基、2-乙氧基乙氧基、3-乙氧基丙氧基、4-乙氧基丁氧基、5-乙氧基戊氧基、6-乙氧基己氧基、丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、2-丙氧基乙氧基和2-丁氧基乙氧基。

在一个优选的实施方案中，R₁为甲氧基-或乙氧基-C_1-4烷氧基，R₂优选为甲氧基或乙氧基。特别优选式(III)的化合物，其中R₁为3-甲氧基丙氧基，R₂为甲氧基。

作为支链烷基，R₃和R₄优选包含3-6个C原子。实例为异-丙基、异-和叔-丁基，和戊基和己基的支链异构体。在一个优选的实施方案中，式(III)的化合物中的R₃和R₄在每种情况中为异-丙基。

作为环烷基，R₅可以优选包含3-8个环-碳原子，尤其优选3或5个。某些实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，如烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、硫羟基、烷硫基、硝基、氰基、杂环基等。

作为烷基，R₅可以为直链或支链的烷基形式，优选包含1-6个C原子。烷基的实例如上述所列。优选甲基、乙基、正-和异-丙基、正-、异-和叔-丁基。

作为C_1-6羟基烷基，R₅可以为直链或支链的，优选包含2-6个C原子。某些实例为2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-、3-或4-羟丁基、羟戊基和羟己基。

作为C_1-6烷氧基-C_1-6烷基，R₅可以为直链或支链的。烷氧基优选包含1-4个C原子，烷基优选为2-4个C原子。某些实例为2-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、3-甲氧基丙基、2-、3-或4-甲氧基丁基、2-乙氧基乙基、2-乙氧基丙基、3-乙氧基丙基和2-、3-或4-乙氧基丁基。

作为C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基，R₅可以为直链或支链的。烷酰氧基优选包含1-4个C原子，烷基优选为2-4个C原子。某些实例为甲酰氧基甲基、甲酰氧基乙基、乙酰氧基乙基、丙酰氧基乙基和丁酰氧基乙基。

作为C_1-6氨基烷基，R₅可以为直链或支链的，优选包含2-4个C原子。某些实例为2-氨基乙基、2-或3-氨基丙基和2-、3-或4-氨基丁基。

作为C_1-6烷氨基-C_1-6烷基和C_1-6二烷氨基-C_1-6烷基，R₅可以为直链或支链的。烷氨基优选包含C_1-4烷基，烷基优选具有2-4个C原子。某些实例为2-甲氨基乙基、2-二甲氨基乙基、2-乙氨基乙基、2-乙氨基乙基、3-甲氨基丙基、3-二甲氨基丙基、4-甲氨基丁基和4-二甲氨基丁基。

作为HO(O)C-C_1-6烷基，R₅可以为直链或支链的，烷基优选包含2-4个C原子。某些实例为羧甲基、羧乙基、羧丙基和羧丁基。

作为C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基，R₅可以为直链或支链的，烷基优选彼此独立地包含1-4个C原子。某些实例为甲氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、3-甲氧基羰基丙基、4-甲氧基-羰基丁基、乙氧基羰基甲基、2-乙氧基羰基乙基、3-乙氧基羰基丙基和4-乙氧基羰基丁基。

作为H₂N-C(O)-C_1-6烷基，R₅可以为直链或支链的，烷基优选包含2-6个C原子。某些实例为脲基甲基、2-脲基乙基、2-脲基-2，2-二甲基乙基、2-或3-脲基丙基、2-、3-或4-脲基丁基、3-脲基-2-甲基丙基、3-脲基-1，2-二甲基丙基、3-脲基-3-乙基丙基、3-脲基-2，2-二甲基丙基、2-、3-、4-或5-脲基戊基、4-脲基-3，3-或-2，2-二甲基丁基。优选R₅为2-脲基-2，2-二甲基乙基。

因此，优选具有下式的式(III)的δ-氨基-γ-羟基-ω-芳基-链烷酸酰胺衍生物或其药学上可接受的盐：

其中R₁为3-甲氧基丙氧基；R₂为甲氧基；且R₃和R₄为异丙基；在化学上定义为2(S)，4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羟基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基]-辛酰胺，也称作阿利吉仑(aliskiren)。

如无特别定义，则应将术语“阿利吉仑”理解为游离碱和其盐，尤其是其药学上可接受的盐，最优选其半富马酸盐。

抗血脂异常剂

本申请适用的抗血脂异常剂易于由本领域技术人员确定或在Physician′s Desk reference，Edition 56(2002)中确定。可以按照Sullivan，M.等，Lab.Anim.Sci.43：575 778(1993)；Aoki，T.等，Arzneimittelforschung51：197-203，(2001)中所述的方法在豚鼠模型中评价抗血脂异常剂。术语抗血脂异常剂在其含义内还包括如下治疗类别的化合物或这些化合物的任意组合：

可用于本发明的胆汁酸螯合剂包括但不限于消胆胺、colesevelem、考来替泊(Colestid)、交联葡聚糖的二烷氨基烷基衍生物、LoCholest；和Questran。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常药为胆汁酸螯合剂。在这类中的一个亚类中，胆固醇I吸收抑制剂为消胆胺及其药学上可接受的盐和酯类。

可用于本发明的胆固醇吸收抑制剂包括但不限于植物酯(stanolesters)、β-谷甾醇；甾醇苷类如替奎安(tiqueside)；和氮杂环丁酮类，如依折麦布(ezetimibe)；和披露在下列文献中的那些：US 5,846,966；US5,631,365；US 5,767,115；US 6,133,001；US 5,886,171；US 5,856,473；US5,756,470；US 5,739,321；US 5,919,672；WO 00/63703；WO/0060107；WO 00/38725；WO 00/34240；WO 00/20623；WO 97/45406；WO 97/16424；WO 97/16455；和WO 95/08532，将这些文献的全部内容引入作为参考。示例性的胆固醇吸收抑制剂为依折麦布，其为1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-羟基-3-(4-氟苯基)丙基]-4(S)(4-羟基苯基)-2-氮杂环丁酮。另外的示例性羟基-取代的氮杂环丁酮胆固醇吸收抑制剂特别描述在美国专利US 5,767,115，39栏54-61行和40栏1-51行(引入本文作为参考)，由2栏20-63行中定义的通式表示(引入本文作为参考)。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐或酯类。在一类该实施方案中，胆固醇吸收抑制剂选自β-谷甾醇、依折麦布和替奎安及其药学上可接受的盐和酯类。在该类的一个亚类中，胆固醇I吸收抑制剂为依折麦布及其药学上可接受的盐或酯类。在另一个实施方案中，抗血脂异常剂为组合物，其包含胆固醇吸收抑制剂及其药学上可接受的盐或酯类和HMG-CoA还原酶I抑制剂及其药学上可接受的盐或酯类。在一类该实施方案中，组合物包含依折麦布及其药学上可接受的盐或酯类和辛伐他汀及其药学上可接受的盐或酯类。在另一类该实施方案中，抗血脂异常药为vytorin。

可用于本发明的酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂包括但不限于：阿伐麦布(avasimibe)、eflucimibe、KY505、SMP 797等；和披露在美国专利US5,510,379和国际专利申请号WO 96/26948和WO 96/10559中的那些。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂及其药学上可接受的盐或酯类。在一类该实施方案中，酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂选自阿伐麦布、eflucimibe、KY505和SMP 797及其药学上可接受的盐或酯类。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂。

可用于本发明鲨烯合成酶抑制剂包括但不限于披露在下列文献中的那些：Curr.Op.Ther.Patents，861-4，(1993)；EP专利申请号0 567 026 A1；0 645 378 A1；0 645 377 A1；0 611 749 A1；0 705 607 A2；0 701 725 A1；和PCT公开号WO 96/09827。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为鲨烯合成酶抑制剂。

可用于本发明的抗氧化剂包括但不限于丙丁酚(probucol)及其药学上可接受的盐和酯类。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为抗氧化剂及其药学上可接受的盐或酯类。在一类该实施方案中，抗氧化剂选自丙丁酚及其药学上可接受的盐和酯类。

可用于本发明的FXR受体拮抗剂包括但不限于GW 4064、SR 103912等。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为FXR受体拮抗剂。

可用于本发明的LXR受体激动剂包括但不限于GW 3965、T9013137和XTCO179628等。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为LXR受体激动剂。

可用于本发明的脂蛋白合成抑制剂包括但不限于尼克酸或烟酸。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为脂蛋白合成抑制剂及其药学上可接受的盐或酯类。在一类该实施方案中，脂蛋白合成抑制剂选自尼克酸或烟酸及其药学上可接受的盐和酯类。

可用于本发明的胆汁酸重吸收抑制剂包括但不限于BARI 1453，SC435、PHA384640、S8921、AZD7706等。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为胆汁酸重吸收抑制剂。

可用于本发明的微粒体甘油三酯转运抑制剂包括但不限于inplitapide、LAB687和CP346086等。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为微粒体甘油三酯输送抑制剂。

术语CETP抑制剂意指抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯类和甘油三酯类从HDL转运至LDL和VLDL的化合物。这类CETP抑制活性易于由本领域技术人员按照标准测定法测定(例如美国专利US 6,140,343)。各种CETP抑制剂为本领域技术人员公知，例如披露在同为拥有(commonly assigned)的美国专利US6,140,343和同为拥有、允许的美国专利申请顺序号US09/391,152中的那些。美国专利US 5,512,548披露了某些具有作为CETP抑制剂活性的多肽衍生物，而某些CETP-抑制性玫瑰酮内酯(rosenonolactone)衍生物和胆固醇酯的含磷酸类似物分别披露在J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)中。

其它脂质活性剂或调节脂质的活性剂可以为胆固醇转移蛋白抑制剂，如Pfizer的CP-529,414以及WO/0038722、EP 818448(Bayer)和EP 992496中披露的那些，和Pharmacia的SC-744和SC-795以及CETi-1和JTT-705。还包括WO2005/095409和WO2005/095395中所述的化合物，尤其是实施例中所述的化合物。

已经证实抑制胆固醇酯转移蛋白可有效地改变血浆HDL/LDL之比并且预计可阻碍某些心血管疾病的进展和/或形成。CETP为促进血液中各种脂蛋白之间的胆固醇酯类和甘油三酯类运动的血浆蛋白(Tall，J.Lipid Res.，34，1255-74(1993))。CETP使胆固醇酯从HDL运动到LDL具有降低HDL胆固醇的作用。因此，抑制CETP应导致血浆HDL胆固醇升高和血浆LDL胆固醇降低，由此提供治疗有益的血浆脂质分布型。这种作用的证据描述在McCarthy，Medicinal Res.Revs.，13，139-59(1993)中。这种作用的其它证据描述在Sitori，Pharmac.Ther.，67，443-47(1995))中。这种现象首先由Swenson等使用特异性抑制CETP的单克隆抗体证实(J.Biol.Chem.，264，14318(1989))。在家兔中，该抗体导致血浆HDL胆固醇升高和LDL胆固醇降低。Son等(Biochim.Biophys.Acta，795，743-480(1984))描述了来自人血浆的抑制CETP的蛋白质。授权给Kushwaha等的美国专利US5,519,001中描述了来源于狒狒apo C-1的抑制CETP活性的36个氨基酸的肽，将该文献引入本文作为参考。Cho等(Biochim.Biophys.Acta 1391，133-144(1998))描述了来自猪血浆的抑制人CETP的肽。Bonin等(J.PeptideRes.，51，216-225(1998))披露了CETP的十肽抑制剂。Hedge等在Bioorg.Med.Chem.Lett.，8，1277-80(1998)中将depspeptide真菌代谢物披露为CETP抑制剂。

存在非肽化合物作为CETP抑制剂起作用的若干报告。Barrett等(J.Am.Chem.Soc.，188，7863-63(1996))描述了包含环丙烷的CETP抑制剂。其它包含环丙烷的CETP抑制剂由Kuo等描述(J.Am.Chem.Soc.，117，10629-34(1995))。Pietzonka等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，1951-54(1996))描述了包含膦酸酯的胆固醇酯类似物作为CETP抑制剂。Coval等(Bioorg.Med.Chem.Lett.，5，605-610(1995))描述了Wiedendiol-A和-B和相关倍半萜化合物作为CETP抑制剂。Lee等(J.Antibiotics，49，693-96(1996))描述了来源于昆虫真菌的CETP抑制剂。Busch等(Lipids，25，216-220，(1990))描述了胆固醇基乙酰溴作为CETP抑制剂。Morton和Zilversmit(J.Lipid Res.，35，836-47(1982))描述了抑制CETP的磺酸对-氯汞基苯酯、对-羟基汞基苯甲酸酯和汞基硫代水杨酸乙酯。Connolly等(Biochem.Biophys.Res.Comm.，223，42-47(1996))描述了其它半胱氨酸修饰试剂作为CETP抑制剂。Xia等描述了1，3，5-三嗪类作为CETP抑制剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.，6，919-22(1996))。Bisgaier等(Lipids，29，811-8(1994))描述了4-苯基-5-十三烷基-4H-1，2，4-三唑-硫醇作为CETP抑制剂。另外的三唑CETP抑制剂描述在美国专利申请顺序号US09/153,360中，将该文献引入本文作为参考。Sikorski等在PCT专利申请号WO 9914204中披露了其它新的CETP抑制剂。

取代的2-巯基苯胺酰胺化合物可以用作CETP抑制剂，这类治疗化合物由H.Shinkai等在PCT专利申请号WO 98/35937中描述。

某些取代的杂烷基胺化合物称作CETP抑制剂。在欧洲申请号EP796846中，Schmidt等描述了2-芳基-取代的吡啶类作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂，它们可用作心血管药物。在吡啶环的C 3位上的一个取代基可以为羟基烷基。在欧洲专利申请号EP 801060中，Dow和Wright描述了被烷基胺的醛加成产物取代的杂环衍生物而得到1-羟基-1-胺类。将它们报导为用于可治疗糖尿病和其它障碍的β3-肾上腺素能受体激动剂。在英国专利申请号GB2305665中，Fisher等披露了可用于治疗几种障碍、包括胆固醇水平和动脉粥样硬化疾病的3-激动剂仲氨基醇取代的吡啶衍生物。在欧洲专利申请号EP 818448(引入本文作为参考)中，Schmidt等描述了四氢喹啉衍生物作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。Schmek等的欧洲专利申请号EP818197中描述了含有稠合杂环的吡啶类作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。Brandes等在德国专利申请号19627430中描述了双环稠合的吡啶衍生物作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。在PCT专利申请号WO 9839299中，Muller-Gliemann等描述了喹啉衍生物作为胆固醇酯转移蛋白抑制剂。

可用作CETP抑制剂的多环化合物还由A.Oomura等在日本专利号JP10287662中披露。例如，通过培养青霉属(Penicillium spp)制备具有结构C-1和C-8的治疗化合物。

可用作CETP抑制剂的环烷基吡啶类由Schmidt等披露在欧洲专利号EP 818448中。例如，将具有结构C-9的治疗化合物披露为特别有效地用作CETP抑制剂。

可用作CETP抑制剂的取代的四氢萘化合物描述在PCT专利申请号WO 9914174中。在该说明书中特别描述了作为有用的CETP抑制剂为(8S)-3-环戊基-1-(4-氟苯基)-2-[(S)-氟(4-三氟甲基苯基)甲基]-8-羟基-6-螺环丁基-5，6，7，8-四氢萘。

可用作CETP抑制剂的某些4-杂芳基-四氢喹啉类描述在PCT专利申请号WO 9914215中。例如，该说明书中描述了3-(4-三氟甲基苯甲酰基)-5，6，7，8-四氢异喹啉-5-酮作为有用的CETP抑制剂。

可用于本发明的化合物包括广泛的治疗化合物。可用于本发明的某些单个CETP抑制剂化合物各自分别描述在下列各专利申请中，将它们各自引入本文作为参考：美国专利US 5,932,587和美国专利US 5,925,645。

已知胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂参与所有体内脂蛋白代谢并且在逆转胆固醇转移系统中起重要作用。该系统防止胆固醇在外周细胞中蓄积并且作为对动脉粥样硬化的保护性机制起作用。

因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为CETP抑制剂。优选的CETP抑制剂包含具有下式的代码为JTT 705的化合物：

(参照EP 1020439A1)；

下式的torcetrapib：

(参照WO 00/17164)；

CP 532 623和描述在WO2005/095409和WO2005/095395中、尤其是实施例中的化合物。

抗肥胖剂

本申请适用的抗肥胖剂易于由本领域技术员确定。可以按照下列文献中所述的方法在啮齿动物中评价作为食欲抑制剂的抗肥胖剂：Daniels，A.J.等，Regulatory Peptides，106：47-54-32(2002)；Halaas，J.L.等，Science，269：543-546(1995)；和Strack，A.M.，Obesity Research，10：173-81(2002)。作为代谢速率增强剂的抗肥胖剂通常在啮齿动物中评价(Atgie，C.，Comp.Biochem.Physiol.A.Mol.Integr.Physiol.119：629-36(1998)；Himms-Hagan，J.，American J.Physiology，266：R1371-82(1994))，且甚至如果在啮齿动物中无活性时则在其它种类中测试，如狗和猴子，此后最终在人中测试(Connacher，A.A.等，Int′l J.Obesity,16：685-694(1992)；Connacher，A.A.等，Am.J.Clin.Nutr.，55：258S-261S(1992)；Connacher，A.A.等，Brit.Med.J.，296：1217-1220(1998))。代谢速率增强剂的应用得到了使用小鼠进行的实验的支持，其中RII-β基因被缺失，证实对膳食诱发的肥胖具有抗性(D.E.Cummings等，Nature 382：622-626(1996))。作为营养物吸收抑制剂的抗肥胖剂在下列文献中评价：Badr M.Z.和Chen，T.S.，Toxicology，34：333-40(1985)；Sorribas，V.，J.Pharm.Pharmacol.，44：1030-2(1992)。

本文所用的术语“食欲抑制剂”包括将总食物摄入减少5％以上或减少卡路里摄取或选择性将膳食中的具体成分如碳水化合物或脂肪摄取减少5％以上的化合物。本文所用的术语“代谢速率增强剂”包括在对受试者施用时起增加受试者代谢速率作用的化合物，特别是那些将代谢速率在24小时能量消耗中增加至少5％、优选10％、最优选20％和/或在对受试者施用时与碳水化合物相比增加脂肪酸氧化的活性剂。本文所用的术语“营养物吸收抑制剂”包括抑制10％以上营养物吸收的化合物。在可用于本发明组合物中的抗肥胖剂中，有在Physician′s Desk reference，Edition56(2002)中以给药信息确定的那些。术语抗肥胖剂在其含义内还包括下列治疗类别中的化合物或任意这些化合物的组合：

可用于本发明的5-羟色胺(SHT)转运抑制剂包括但不限于帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林和丙米嗪。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为5-羟色胺(SHT)转运抑制剂。

可用于本发明的去甲肾上腺素(NE)转运抑制剂包括但不限于GW320659、despiramine、他舒普仑(talsupram)和诺米芬辛(nomifensine)。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为去甲肾上腺素(NE)转运抑制剂。

可用于本发明的生长素释放肽(ghrelin)拮抗剂包括在US2003087821和NZ 504256中的那些。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为生长素释放肽拮抗剂。

可用于本发明的组胺3(H3)拮抗剂/反激动剂包括：PCT申请号WO02/15905；和0-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯类(Kiec-Kononowicz，K.等，Pharmazie，55：349-55(2000))；含哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等，Pharmazie，56：927-32(2001)；二苯酮衍生物和相关化合物(Sasse，A.等，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))；取代的N-苯基氨基甲酸酯类(Reidemeister，S.等，Pharmazie，55：83-6(2000))和proxifan衍生物(Sasse，A.等，J.Med.Chem..43：3335-43(2000))。可用于本发明的具体的H3拮抗剂/反激动剂包括但不限于噻普酰胺(thioperamide)、N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)和A331440。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为组胺3(H3)拮抗剂/反激动剂。

可用于本发明的黑素浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂和黑素浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂包括PCT专利申请号WO 01/82925、WO 01/87834、WO 02/06245、WO 02/04433和WO 02/51809；和日本专利申请号JP 13226269。可用于本发明的具体的MCH1R拮抗剂包括但不限于T-226296(Takeda)、SB 568849和SNAP 7941。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为黑素浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂或黑素浓缩激素2受体(MCH2R)激动剂/拮抗剂。

可用于本发明的神经肽Y1(NPY1)拮抗剂包括：美国专利US6,001,836；和PCT申请号WO 96/14307、WO 01/23387、WO 99/51600、WO 01/85690、WO 01/85098、WO 01/85173和WO 01/89528。可用于本发明的NPY1拮抗剂的具体实例包括但不限于BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP 671906和GI-264879A。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为神经肽Y1(NPY1)拮抗剂。

可用于本发明的神经肽Y2(NPY2)激动剂包括但不限于肽YY(PYY)和PYY3 36、肽YY类似物、PYY激动剂和WO 03/026591、WO 03/057235和WO 03/027637中披露的化合物。因此，在一个实施方案中，抗肥胖剂为NPY2激动剂及其药学上可接受的盐或酯类。在这类的一个亚类中，NPY2激动剂选自肽YY(PYY)和PYY3 36及其药学上可接受的盐。在这类的另一个亚类中，NPY2激动剂为PYY3 36及其药学上可接受的盐。神经肽Y2(NPY2)激动剂。

可用于本发明的神经肽Y5(NPY5)拮抗剂包括但不限于下列文献中描述的化合物：美国专利US 6,140,354；US6,191,160；US6,258,837；US6,313,298；US6,337,332；US6,329,395和US6,340,683；美国专利US6,326,375；US6,329,395；US6,337,332；US6,335,345；欧洲专利号EP-01010691和EP-01044970；和PCT国际专利公开号WO 97/19682；WO 97/20820；WO 97/20821；WO 97/20822；WO 97/20823；WO 98/27063；WO 00/107409；WO 00/185714；WO 00/185730；WO 00/64880；WO00/68197；WO 00/69849；WO 01/09120；WO 01/85714；WO 01/85730；WO 01/07409；WO 01/02379；WO 01/02379；WO 01/23388；WO 01/23389；WO 01/44201；WO 01/62737；WO 01/62738；WO 01/09120；WO 02/20488；WO 02/22592；WO 02/48152；WO 02/49648；和WO 01/14376。可用于本发明组合的具体NPY 5拮抗剂包括但不限于GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X、FR 235,208、FR226928、FR 240662、FR252384、1229U91、GI-264879A、CGP71683A、LY-377897、LY366377、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A、JCF-104和H409/22。可用于本发明的另外的具体NPY 5拮抗剂包括但不限于Norman等，J.Med.Chem.43：42884312(2000)所述的化合物。因此，在一个实施方案中，抗肥胖剂为NPY5拮抗剂及其药学上可接受的盐或酯类。在该类的一个亚类中，可用于本发明的NPY5拮抗剂由如WO2005/000217中所示的结构式I表示。

瘦素包括但不限于重组人瘦素(PEG-OB，Hoffman La Roche)和重组甲硫氨酰人瘦素(Amgen)。可用于本发明的瘦素衍生物(例如瘦素截短形式)包括：专利号5,552,524；5,552,523；5,552,522；5,521,283；和PCT国际公开号WO 96/23513；WO 96/23514；WO 96/23515；WO 96/23516；WO96/23517；WO 96/23518；WO 96/23519和WO 96/23520。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为瘦素。

可用于本发明的阿片样物质拮抗剂包括：PCT申请号WO；00/21509。可用于本发明的具体的阿片样物质拮抗剂包括但不限于纳美芬(nalmefene/Revex)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮。在该实施方案的另一类中，抗肥胖剂为阿片样物质拮抗剂及其药学上可接受的盐或酯类。因此，在一个实施方案中，阿片样物质拮抗剂选自纳美芬及其药学上可接受的盐或酯类。

可用于本发明的阿立新拮抗剂包括：PCT专利申请号WO 01/96302、WO 01/68609、WO 02/51232、WO 02/51838和WO 03/023561。可用于本发明的具体的阿立新拮抗剂包括但不限于SB-334867-A。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为阿立新拮抗剂。

可用于本发明的酰基-雌激素包括油酰基-雌酮(del Mar-Grasa，M.等，obesity Research，9：202-9(2001))。因此，在一个实施方案中，抗肥胖剂为酰基-雌激素及其药学上可接受的盐或酯类。在该类的一个亚类中，酰基-雌激素选自油酰基-雌酮及其药学上可接受的盐或酯类。

可用于本发明的缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂包括美国专利US5,739,106。具体的CCK-A激动剂包括但不限于AR-R 15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131。可用于本发明的CCK-A激动剂包括GI 181771和SR 146,131。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂。

可用于本发明的具体的睫状神经营养因子(CNTF)包括但不限于：GI-181771(Glaxo-SmithKline)；SR146131(Sanofi Synthelabo)；butabindide；PD170,292；PD 149164(Pfizer)。可用于本发明的CNTF衍生物包括但不限于axokine(Regeneron)；和PCT申请号WO 94/09134、WO 98/22128和WO 99/43813。因此，在一个实施方案中，抗肥胖剂为CNTF衍生物及其药学上可接受的盐或酯类。在该类的亚类中，NTF衍生物选自axokine及其药学上可接受的盐或酯类。

可用于本发明的生长激素促分泌素(OHS)激动剂包括：美国专利US6358951和美国专利申请号US2002/049196和2002/022637；和PCT申请号WO 01/56592和WO 02/32888。具体的GHS激动剂包括但不限于NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为OHS激动剂。

可用于本发明的5HT2c激动剂包括：美国专利US3,914,250；和PCT申请号WO 02/36596、WO 02/48124、WO 02/10169、WO 01/66548、WO02/44152、WO 02/51844、WO 02/40456和WO 02/40457。可用于本发明的具体的SHT2c激动剂包括但不限于BVT933、DPCA37215、IK264、PNU22394、WAY161503、R-1065和YM 348。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为5HT2c激动剂。

可用于本发明的Mc4r激动剂包括：PCT申请号WO 99/64002；WO00/74679；WO 01/991752；WO 01/74844；WO 01/70708；WO 01/70337；WO 01/91752；WO 02/059095；WO 02/059107；WO 02/059108；WO02/059117；WO 02/12166；WO 02/11715；WO 02/12178；WO 02/15909；WO 02/068387；WO 02/068388；WO 02/067869；WO 03/007949和WO03/009847。可用于本发明的具体的Mc4r激动剂包括CHIR86036(Chiron)、ME-10142和ME-10145(Melacure)。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为Mc4r激动剂。

可用于本发明的单胺重吸收抑制剂包括：PCT申请号WO 01/27068和WO 01/62341。可用于本发明的具体的单胺重吸收抑制剂包括但不限于披露在美国专利US 4,746,680、US4,806,570和US5,436,272和美国专利公开号US2002/0006964中的西布茶明(西布茶明/诺美亭)。本发明包括作为外消旋混合物、光学纯异构体(+)和(-)或其药学上可接受的盐、溶剂合物、水合物、包合物或前体药物的西布茶明；特别是西布茶明盐酸盐一水合物。因此，在一个实施方案中，抗肥胖剂为单胺重吸收抑制剂及其药学上可接受的盐或酯类。在该类的一个亚类中，单胺重吸收抑制剂选自西布茶明及其药学上可接受的盐和酯类。

植物药化合物57也称作CP 644,673。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常药为植物药化合物57。

可用于本发明的5-羟色胺重吸收抑制剂和释放剂包括：右芬氟拉明、氟西汀和其它5-羟色胺重吸收抑制剂，包括但不限于美国专利US6,365,633和PCT专利申请号WO 01/27060和WO 01/162341中的那些。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为5-羟色胺重吸收抑制剂或释放剂。

可用于本发明的11β HSD-1抑制剂包括但不限于BVT 3498、BVT2733和WO 01/90091、WO 01/90090、WO 01/90092中披露的那些化合物，将这些文献完整地引入本文作为参考。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为11β HSD-1抑制剂。

可用于本发明的解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2和UCP-3)活化剂包括：PCT专利申请号WO 99/00123。可用于本发明的具体的解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2和UCP-3)活化剂包括但不限于植烷酸、4-[(E)-2(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为UCP-1、UCP-2或UCP-3活化剂。

可用于本发明的β3肾上腺素受体(β3)激动剂包括：美国专利申请号US5,705,515和US 5,451677；和PCT专利申请号WO 01/74782和WO02/32897。可用于本发明的具体的β3激动剂包括但不限于AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316,243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、GW 427353、曲卡君(Trecadrine)、Zeneca D7114和SR 591 19A。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为β3肾上腺素受体(β3)激动剂。

可用于本发明的甲状腺激素β激动剂包括：PCT申请号WO 02/15845；和日本专利申请号JP 2000256190。可用于本发明的具体的甲状腺激素β激动剂包括但不限于KB-2611(KaroBioBMS)。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常药为甲状腺激素β激动剂。

可用于本发明的具体的脂肪酸合酶(FAS)抑制剂包括但不限于变蓝菌素(cerulenin)和C75。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常药为FAS抑制剂。

可用于本发明的具体的磷酸二酯酶(PDE)抑制剂包括但不限于茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺(cilostamide)、咯利普兰(rolipram)和西洛司特(cilomilast)。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为脂肪酶抑制剂，可用于本发明的脂肪酶抑制剂包括但不限于PCT申请号WO 01/77094和美国专利US4,598,089、US4,452,813、US5,512,565、US5,391,571、US5,602,151、US4,405,644、US4,189,438和US4,242,453中披露的那些。可用于本发明的具体的脂肪酶抑制剂包括但不限于四氢里卜斯他丁(tetrahydrolipstatin)(奥利司他/赛尼可)、TritonWR1339、RHC80267、里卜斯他丁、茶叶皂苷(teasaponin)和磷酸二乙基伞形基(umbelliferyl)酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B、RHC 80267、其立体异构体和所述化合物和立体异构体的药学上可接受的盐。因此，在一个实施方案中，抗肥胖剂为脂肪酶抑制剂及其药学上可接受的盐或酯类。在该实施方案的一个亚类中，脂肪酶抑制剂为奥利司他及其药学上可接受的盐。

已经证实表示为抗惊厥药和抗惊厥剂的托吡酯(Topimax)可增加体重减轻。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为托吡酯(Topimax)。

已经证实表示为抗癫痫药的唑尼沙胺(Zonegran)导致体重减轻。因此，在一个实施方案中，抗血脂异常剂为唑尼沙胺(Zonegran)。

上述化合物仅为可用于本发明组合物中的抗肥胖剂和抗血脂异常剂的例证。由于该化合物清单并非全面，本发明的方法可以使用任意的抗肥胖剂和任意的抗血脂异常剂并且并不限于任意具体结构类型的化合物。

如本文上述所示，组合的化合物可以作为其药学上可接受的盐存在。如果这些化合物具有例如至少一个碱性中心如氨基，则它们可以形成其酸加成的盐。类似地，具有至少一个酸性基团(例如COOH)的化合物可以与碱成盐。如果化合物例如既包含羧基又包含氨基，则还可以形成相应的内盐。

相应的活性组分或药学上可接受的盐还可以以溶剂合物形式如水合物使用，或包括其它用于例如结晶的溶剂。

药物组合物

此外，本发明提供药物组合物，其包含肾素抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种选自如上所定义的(a)和(b)的治疗剂和药学上可接受的载体。

本发明的药物组合物可以用于预防、延迟发作或治疗血脂异常、与肥胖相关的血脂异常、血脂异常-相关障碍、肥胖、肥胖-相关障碍和/或通过抑制肾素活性调节的疾病或病症。

如上所公开，肾素抑制剂、特别是阿利吉仑、优选其半富马酸盐形式和至少一种选自如上所定义的(a)和(b)的治疗剂可以作为药物组合物共同施用。各组分可在任意常规剂型中一起施用，通常连同药学上可接受的载体或稀释剂。

本发明的药物组合物为适合于对哺乳动物、包括人经肠道如口服或直肠、透皮和胃肠外施用的那些。就口服施用而言，包含肾素抑制剂、特别是阿利吉仑、优选其半富马酸盐形式和至少一种选自如上所定义的(a)和(b)的治疗剂的药物组合物可以采取溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、粉末、微乳、单位剂量包等形式。优选片剂和明胶胶囊，其包含活性组分与：a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；就片剂而言还有c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要还有d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。可注射组合物优选为等渗水溶液或混悬液且栓剂有利地由脂肪乳或混悬液制备。

所述的组合物可以被灭菌和/或包含佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可以包含其它治疗有价值的物质。所述的组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且包含约0.1-90％、优选约1-80％的活性组分。

如上文和下文所述的本发明药物组合物可以同时或按照任意顺序依次使用，用于单独使用或作为固定组合使用。

活性组分的剂量取决于各种因素，如施用方式、恒温动物种属、年龄和/或个体情况。

一般就口服施用而言，例如对于约75kg体重的患者，估计近似每日剂量为约1mg-约360mg。

例如，对约75kg体重的温血动物、包括人施用的阿利吉仑剂量、尤其是有效抑制肾素活性、例如降血压的剂量为约3mg-约3g，优选约10mg-约1g，例如20-200mg/人/天，优选分成例如可以为同样大小的1-4次单剂量。通常儿童接受约成人剂量的一半。例如，通过测定活性组分的血清浓度可以监测每一个体所必需的剂量并且调整至最佳水平。单剂量包含例如75mg、150mg或300mg/成人患者。

一般而言，为了治疗、控制和/或预防血脂异常、与肥胖相关的血脂异常、血脂异常-相关障碍、肥胖和肥胖-相关障碍，以约0.0001mg/kg-约100mg/kg体重的每日剂量施用组合中的抗肥胖剂，优选约0.001mg/kg-约50mg/kg，以单剂量或每天2-6次的分次剂量或以缓释形式给予；以约0.0001mg/kg-约100mg/kg体重的每日剂量施用组合中的抗血脂异常剂，优选约0.001mg/kg-约50mg/kg，以单剂量或每天2-6次的分次剂量或以缓释形式给予。可以调整剂量方案以便提供最佳治疗反应。

一般而言，为了治疗、控制和/或预防心脏肥大、包括左心室肥大，以约0.0001mg/kg-约100mg/kg体重的每日剂量施用组合中的抗肥胖剂，优选约0.001mg/kg-约50mg/kg，以单剂量或每天2-6次的分次剂量或以缓释形式给予；并且以约0.0001mg/kg-约100mg/kg体重的每日剂量施用组合中的抗血脂异常剂，优选约0.001mg/kg-约50mg/kg，以单剂量或每天2-6次的分次剂量或以缓释形式给予。可以调整剂量方案以便提供最佳治疗反应。

一般而言，为了治疗、控制和/或预防代谢综合征，以约0.0001mg/kg-约100mg/kg体重的每日剂量施用给定组合中的抗肥胖剂、抗血脂异常剂、抗高血压剂和抗糖尿病剂，优选约0.001mg/kg-约50mg/kg，以单剂量或每天2-6次的分次剂量或以缓释形式给予。可以调整剂量方案以便提供最佳治疗反应。

可以以对每一化合物而言具体的剂量范围施用本发明的化合物。

瘦素可以以约0.01mg/kg-约20mg/kg、优选约0.01mg/kg-约0.3mg/kg的每日剂量施用，优选以单剂量或分次剂量注射。

纳美芬可以以约0.0001mg/kg-约10mg/kg、优选约0.001-约0.05mg/kg的每日剂量施用。

奥利司他可以以约20mg-约1200ma、优选约120mg-400mg的每日剂量施用，以单剂量或每天2-3次的分次剂量或以缓释形式给予；更优选每天3次120mg的单剂量或缓释形式。

西布茶明可以以约0.01mg/kg-约10mg/kg、优选约0.01mg/kg-约1mg/kg的每日剂量施用，以单剂量或每天2-3次的分次剂量或以缓释形式给予；更优选西布茶明的单每日剂量为口服5ma、10ma、15ma、20mg或30mg。

托吡酯(Topamax)可以以约10mg-约1,600mg/天、优选约50mg-约400mg/天的每日剂量施用，以单剂量或分次剂量或以缓释形式给予。

可用于本发明的商购抗肥胖剂和抗血脂异常剂的具体剂量可见于Physician′s Desk Reference，第56版(2002)。

用于组合物的活性组分各自的有效剂量可以根据所用具体化合物、施用方式、所治疗的病症和所治疗病症的严重性的不同而改变。因此，使用本发明组合物的剂量方案根据各种因素选择，包括受试者的类型、种类、年龄、一般健康状况、体重、膳食、性别和医学状况；所治疗病症的严重性；患者的肾和肝功能；药物组合；和所用具体化合物及其施用途径。本领域普通医师、临床医师或兽医可容易地确定和开据预防、对抗或阻止病症进展所需的有效量的药物。

本发明组合中活性剂的组成(例如抗肥胖剂；抗血脂异常剂)一般属于上述范围内，但在每种情况中，应使用每一活性组分的有效剂量。

方法和用途

本发明的另一个方面涉及预防、延迟发作或治疗血脂异常、与肥胖相关的血脂异常、血脂异常-相关障碍、肥胖、肥胖-相关障碍和/或通过抑制肾素活性调节的疾病或病症的方法，包括对有需要的温血动物、包括人施用治疗有效量的组合，该组合包含肾素抑制剂、特别是阿利吉仑或其药学上可接受的盐和至少一种选自如上所定义的(a)和(b)的治疗剂。

因此，本发明的组合可以用于例如预防、延迟发作或治疗血脂异常、与肥胖相关的血脂异常、血脂异常-相关障碍、肥胖、肥胖-相关障碍和/或通过抑制肾素活性调节的疾病或病症。尤其是本发明的组合可以用于例如预防、延迟发作或治疗选自下组的疾病和病症：

(a)高血压；充血性心力衰竭；肾衰竭，尤其慢性肾衰竭；冠状动脉和血管再狭窄，例如经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路术后再狭窄；

(b)动脉粥样硬化，例如因氧化剂应激减少、对脂质的直接作用或组合的一种或所有组分的抗炎作用所致的动脉粥样硬化；

(c)胰岛素抵抗和X综合征/代谢综合征；2型糖尿病；肥胖；肾病，例如糖尿病性肾病；肾衰竭，例如慢性肾衰竭；甲状腺功能减退；心肌梗塞后存活(MI)；冠心病；中老年高血压；家族性血脂异常性高血压；胶原蛋白形成增加；纤维化，例如心、肾或肝纤维化；高血压和/或高血脂后的重塑(血管)(组合的抗增殖作用可能依赖于或独立于对脂质的作用)；和可能部分因抗炎作用所致的血管重塑，和所有与高血压相关或无关的这些疾病或病症；

(d)具有或不具有高血压的内皮功能障碍；

(e)高脂血症，包括Fredrickson III型高脂血症；高脂蛋白血症；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；低高密度脂蛋白胆固醇水平；高低密度脂蛋白胆固醇；动脉粥样硬化和高胆固醇血症；心脏病发作；中风；肥胖和左心室肥大；

(f)青光眼；

(g)单纯收缩期高血压(ISH)；

(h)糖尿病视网膜病变；

(i)周围血管疾病。

优选地，所述组合可以用于治疗高血压，包括ISH，以及充血性心力衰竭；代谢综合征；内皮功能障碍；血管顺度受损；糖尿病，尤其2型糖尿病；高血压性非高血压性肾病；IgA肾病；高脂血症；高甘油三酯血症；高胆固醇血症；低高密度脂蛋白胆固醇水平；高低密度脂蛋白胆固醇水平；动脉粥样硬化；冠状动脉病；心脏病发作和中风；肥胖和左心室肥大。更优选地，所述组合可以用于治疗高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇水平、高低密度脂蛋白胆固醇水平、动脉粥样硬化、肥胖和左心室肥大。

优选地，本发明组合中组合的治疗有效量的活性剂可以同时或按照任意顺序依次、例如单独或以固定组合施用。

另外，本发明涉及包含肾素抑制剂、特别阿利吉仑或其药学上可接受的盐和至少一种选自如上所定义(a)和(b)的治疗剂和药学上可接受载体的组合在制备用于预防、延迟发作或治疗血脂异常、与肥胖相关的血脂异常、血脂异常-相关障碍、肥胖、肥胖-相关障碍和/或通过抑制肾素活性调节的疾病或病症的药物中的用途。

优选这类组合，如组合制剂或药物组合物，它们分别包含阿利吉仑或其药学上可接受的盐和至少一种选自(a)上述抗血脂异常剂和(b)上述抗肥胖剂的治疗剂。上述抗血脂异常剂和上述抗肥胖剂的实例、包括最优选的实施方案如上所示。

特别优选的与肾素抑制剂、特别阿利吉仑组合的抗血脂异常剂选自下组：消胆胺、colesevelem、考来替泊(Colestid)、LoCholest、Questran、β谷甾醇、依折麦布、替奎安、阿伐麦布、eflucimibe、KY505 SMP 797、丙丁酚、GW 4064、SR 103912、GW 3965、T9013137、XTCO179628、尼克酸、烟酸、BARI 1453、SC435、PHA384640、S8921、AZD7706、inplitapide、LAB687和CP346086，更优选消胆胺、β-谷甾醇、依折麦布、替奎安、阿伐麦布、eflucimibe、KY505 SMP 797、丙丁酚、尼克酸和烟酸，最优选依折麦布、消胆胺和尼克酸。

特别优选的与肾素抑制剂、特别阿利吉仑组合的抗肥胖剂选自下组：帕罗西汀、氟西汀、芬氟拉明、氟伏沙明、舍曲林、丙米嗪、GW 320659、despiramine、他舒普仑、诺米芬辛、噻普酰胺、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan、GT2394(Gliatech)、瘦素、纳美芬(Revex)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮、纳曲酮、axokine(Regeneron)、butabindide、西布茶明、右芬氟拉明、氟西汀、茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、西洛酰胺、咯利普兰、西洛司特、四氢里卜斯他丁(奥利司他/赛尼可)、Triton WR1339、RHC80267、里卜斯他丁、茶叶皂苷、磷酸二乙基伞形基酯、FL-386、WAY-121898、Bay-N-3176、valilactone、esteracin、抑脂酶免疫酮A、抑脂酶免疫酮B、RHC 80267、托吡酯和唑尼沙胺，最优选西布茶明和奥利司他。

由于本发明的一方面涉及使用可以单独施用的化合物组合预防、延迟发作或治疗的方法，所以本发明还涉及组合单独的药物组合物为试剂盒形式。因此，本发明的药物组合物可以包含“组分包”，其含义是各组分可以独立给药或使用含有不同量组分的不同固定组合在不同时间点给药。由此，“组分包”的组成部分可以例如同时或按时间顺序错开施用，即对“组分包”中的任意组成部分在不同时间点并且以相同或不同时间间隔施用。优选所选择的时间间隔使得组合使用各组分对对所治疗疾病或病症的作用大于仅使用任意一种组分可获得的作用。优选存在至少一种有益作用，例如肾素抑制剂、例如阿利吉仑或其药学上可接受的盐和至少一种选自如上所定义的(a)和(b)的治疗剂的功效相互增强；特别是增效或协同作用，例如超过加合的作用、额外的有利作用、较少的副作用、所述成分之一或每一种的非有效剂量组合的治疗作用、尤其是增效或强协同作用。

术语“增效”应指分别增加相应的药理学活性或治疗作用。通过共同施用本发明的另一种成分使本发明组合中的一种成分增效意指实现大于使用单独一种成分获得的作用。

术语“协同”应指在共同使用时药物产生的总联合作用大于单独使用每种药物时的作用总和。

本发明还涉及商品包装，其包含本发明的组合与用于同时、单独或依次使用的说明书。

施用肾素活性剂、特别阿利吉仑或本发明所用活性剂的组合实现的药学活性可以例如使用相关领域公知的相应药理学模型证实。本领域技术人员完全能够选择相关动物试验模型来证实上文和下文所示的治疗适应征和有益作用。

为了评价本发明组合的抗高血压活性，例如，可以应用Lovenberg W：“高血压研究的动物模型”Prog.Clin.Biol.Res.1987，229，225-240所述的方法。为了评价本发明组合可以用于治疗充血性心力衰竭，例如，可以应用Smith HJ，Nuttall A：“心衰试验模型”，Cardiovasc Res 1985，19，181-186披露的方法。例如，Luft等：“高血压诱导的末端器官损伤-解决老问题的新转基因方法”，Hypertension 1999，33，212-218还描述了分子手段如转基因方法。

至少三种动物模型可用于研究本组合的抗高血压和抗血脂异常作用。它们包括：

·自发性高血压血脂异常型大鼠(SHHR)-Clin Exp Pharmacol Physio2003年8月，30(8)：537-44；

·刚断奶的Wistar大鼠(高血压和高甘油三酯模型)-Clin Exp Hypertens2005年1月；27(1)：45-47；

·转基因的高血脂-遗传性高血压大鼠模型-Mol Med 2003年5月至8月，9(5-8)：135-42。

特别地，可以使用下列模型：

如下在大鼠中测定降胆固醇活性：

在治疗期前和7-天治疗过程中，将雄性Sprague-Dawley大鼠(230-250g)(Taconic Farms)维持可随意饮水和接受高胆固醇膳食(1.5％胆固醇和0.5％胆酸)2周。通过单独的媒介物或测试化合物的管饲法口服连续7天治疗各动物组。在最终剂量后，使动物禁食18小时并采血。将血样以2500rpm离心10分钟，以便制备血浆用于总胆固醇测定和LDL和HDL胆固醇浓度测定。在LDL/VLDL沉淀后测定HDL值(Warnick和Albers，1978)。使用诊断试剂盒(Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)以酶促方式分析所有样品的胆固醇。使用Bio-Mek自动化工作站进行分析。按照下列方式沉淀LDL/VLDL级分：将0.35mL血浆等分加入Eppendorf管中，其中加有12μL 2M氯化锰，11.2μL肝素钠(Porcine Intestinal，5000个单位/mL)和8.3μL生理盐水的。涡旋样品并放在冰上15分钟，然后在4℃以1300rpm离心10分钟，以酶促方式分析上清液的胆固醇。通过将上清液胆固醇值乘以1.09来调整HDL胆固醇浓度以便稀释。从总胆固醇中扣除HDL胆固醇获得LDL/VLDL胆固醇值。

相关领域技术人员完全能够选择相关试验模型来证实本发明组合在上文和下文所示治疗适应征中的功效。人肾素抑制剂、例如阿利吉仑一般具有高度种属特异性，对于人肾素最为显著。令人意外的是，阿利吉仑保持了对狗和小鼠肾素的合理功效，但作为大鼠肾素抑制剂，则弱1-2个数量级。因此，大鼠模型并非优选的种属，但是如果使用高剂量的阿利吉仑(或另一种肾素抑制剂)或如果使用的动物种属中RAS被特别活化或人工“超活化”，则可以使用大鼠模型。用于评价肾素抑制剂与治疗肥胖药物的组合作用的相关和有用模型为为诱发肥胖而饲喂高脂肪膳食的狗。这些动物为高血压型且超重，具有广泛代谢参数紊乱(Hall JE，Brands MW，Dixon WN，Smith MJ Jr.“肥胖诱发的高血压-肾功能和系统性血液动力学”，Hypertension 22：292-299，1993)。某些小鼠模型如剌豚鼠黄色肥胖型小鼠(Agouti Yellow Obese Mouse)(Correia ML G，Haynes WG，Rahmouni K，Morgan DA，Sivitz WI，Mark AL.“选择性瘦素抵抗概念”，Diabetes51：439-442，2002)或棕色脂肪减少的转基因小鼠(Cittadini A，MantzorosCS，Hampton TG，Travers KE，Katz SE，Morgan JP，Flier JS，Douglas PS.“棕色脂肪减少转基因小鼠的心血管异常”，Circulation 100：2177-2183，1999)可以用作有用的叠加高血压的人肥胖模型。较不优选但仍然有用的动物模型为有中风倾向的自发性高血压大鼠(Izumo品系)，它与Zucker肥胖(ZF)(fa/fa)大鼠杂交以便产生SHRSP肥胖(fa/fa)大鼠(Hiraoka-Yamamoto等，2004)。另外，还可以使用Zucker大鼠(OZR或fa/fa)或其相关的糖尿病型即Zucker糖尿病肥胖大鼠(ZDF)。这些动物模型的特征在于高血压、肥胖、胰岛素抵抗/葡糖耐受不良(OZR)或糖尿病(ZDF)和高脂血症(ToblliJE，DeRosa G，Rivas C，Cao G，Piorno P，Pagano P，Forcada P.“低剂量抗高血压组合在肥胖Zucker大鼠中的心血管保护作用”，J Hypertens21：611-620，2003；van Zwieten PA.“糖尿病和高血压：药理学研究试验模型”，Clin Exp Hypertens 21：1-6，1999；Mizuno M，Sada T，Kato M，Koike H.“阻断血管紧张素II AT1受体在II型糖尿病动物模型中的肾保护作用”，Hypertens Res 25(2)：271-278，2002)。尽管可以在任意年龄的OZR中评价组合的作用，但是代谢参数可以根据动物年龄的不同而改变。老龄动物可以比年幼大鼠存在更多的基本结构和功能改变，这是因长期代谢紊乱和这些改变对总体疾病过程的影响所致。因此，从实验室到实验室的结果可能因用于研究的动物年龄而改变。开始实验时动物一般在10-20周龄。一般而言，对各种代谢和功能参数进行测定，包括血浆脂肪、血浆葡萄糖、葡萄糖耐量、血浆胰岛素、体重和血压。还可以进行其它更多具体测定以便评价内皮功能、氧化应激、器官重量测定、评价心脏质量、心脏和肾功能和形态测定分析。参照Zhou MS，Jaimes EA，Raij L.“阿托伐他汀在盐敏感性高血压中防止终末器官损伤”，Hypertens 44：186-190，2004中有关某些这些测量的描述。还长期监测血压，并如下所述使用无线电遥测法保持更高的一致性。

将无线电发射机植入至少7周龄或体重超过200克的大鼠。在小鼠中，在遥测植入时体重应超过20克。在距手术2周的恢复期后的任意时间可开始药物治疗。通过口服管饲法每天一次给药，但也可以通过其它途经给药(例如腹膜内、静脉内或皮下)。使大鼠或小鼠随机接受各种治疗之一，包括媒介物对照。通过口服管饲法在早晨每天一次给药，持续几周到2或3个月。在特殊情况下，可以在晚间或每天多次给药。此外，就摄食或行为作用值得注意的某些研究中，可以将大鼠或小鼠置于逆向照明方案中以便诱导摄食和引水模式的昼间转移。使用无线电遥测法每天24小时连续监测血压(平均压、收缩压和舒张压)和心率，贯穿研究的整个期限。所有值描述了每只动物24小时的平均反应，但还可以使用其它时间间隔、例如每小时平均进行数据汇总。以每周间隔记录体重，或某些研究中每日监测体重。完成本研究时，处死所有大鼠或小鼠并摘除心脏，切片并称重。将心脏质量测定为治疗组中每只动物的左心室重量与体重之比。可以在处死时取出其它组织、包括但不限于肾脏，以便测定生化标记物，从而评价组织损害的程度(组织学、免疫组织化学等)和基因表达概况。可以在不同时间点采血样以便测定葡萄糖、胰岛素、脂质或其它代谢功能的生化标记物，但根据种属具体限制(血容量和频率)。因此，在狗模型中，能够更频繁地以更大容量采集血样，由此可以进行更深入的生化标记物分析。

试验例1：全血浆中体外CETP活性抑制作用

通过向来自健康受试者的血浆中添加上述(1)中获得的供体脂蛋白制备包含[³H]CE-HDL₃的血浆(600,000 dpm/ml)。使用N-甲基吡咯烷酮和聚乙二醇400的1∶1溶液作为溶剂制备样品溶液。向微管中加入样品溶液或单独的溶剂(2μl)和包含[³H]CE-HDL₃的血浆(100μl)，在3℃或4℃孵育4小时。在冰冷却后，向各微管中加入包含0.15M氯化镁和0.3％硫酸葡聚糖(100μl)的TBS溶液(20mM Tris/0.15M NaCl(pH 7.4))并充分混合。使微管在4℃稳定30分钟后，进行离心(8,000rpm，4℃，10分钟)，使用闪烁计数器测定所得上清液的放射性(HDL级分)。将在4℃和37℃孵育后与单独的溶剂获得的值之差视为CETP活性，将由样品产生的测量值的下降(％)视为CETP活性抑制率(％)。基于CETP活性抑制率(％)，计算每一样品的IC₅₀值。

试验例2：来自转基因小鼠的血浆的离体CETP活性抑制作用

将样品悬浮于0.5％甲基纤维素溶液，使用塑料探针口服给予引入人CETP基因的已经禁食过夜的转基因小鼠(下文称作小鼠，使用日本专利申请号Hei 8-130660中所述方法制备)。在给药前和给药6小时后采血，使用下列方法测定血浆中的CETP活性。

将上述(1)获得的供体脂蛋白([³H]CE-HDL₃，包含0.21μg胆固醇)、上述(2)中获得的受体脂蛋白(包含21μg胆固醇)和0.9μg小鼠血浆加到微管中。使用TBS溶液[10mM Tris/0.15M NaCl(pH7.4)]将总体积调整至600μl/管。将微管在37℃或4℃孵育15小时。然后向微管加入冰冷却的TBS溶液(400μl/管)和包含0.15M氯化镁的0.3％硫酸葡聚糖溶液(100μl/管)，并充分混合。使微管在4℃稳定30分钟后，进行离心(8,000rpm，4℃，10分钟)，使用闪烁计数器测定所得上清液的放射性(HDL级分)。将给予样品前在4℃和37℃孵育各小鼠血浆获得的测量值之差视为CETP活性，将给予样品后的测量值下降(％)视为CETP活性抑制率(％)。

在某些情况下，可以组合具有不同作用机理的药物。然而，还是考虑到具有不同作用方式但在类似领域中起作用的任意药物组合不一定产生具有有利作用的组合。

当使用本发明的组合时，特别注意到下列改进：

·可以更有效地治疗原发性高血压；

·升高的总-C、LDL-C、Apo B和TG下降，增加原发性高胆固醇血症(杂合性家族性和非家族性)和混合型血脂异常(Fredrickson IIa和IIb型)患者的HDL-C；

·可以更有效地治疗高甘油三酯血症(Fredrickson IV型高脂血症)患者；

·可以更有效地治疗原发性血β脂蛋白异常患者(Fredrickson III型高脂血症)；

·降低纯合性家族性高胆固醇血症患者的总-C和LDL-C，作为其它降脂疗法(例如LDL成分输血)的辅助疗法或如果这类治疗无法利用。

更令人意外的是如下实验发现：组合施用肾素抑制剂、特别阿利吉仑和至少一种选自如上所定义(a)和(b)的治疗剂或在每种情况中为其药学上可接受的形式，不仅产生有益作用，尤其是增效或协同治疗作用，而且与此独立地，可以获得组合治疗的额外有益性，如令人意外的功效延长、获得功效所需时间减少、更宽泛的治疗和令人意外的对与肾素抑制相关的疾病和病症的有益作用。本发明的额外和优选的方面是预防、延迟发作和/或治疗单纯收缩期高血压病症和血管顺度受损，所述血管顺度受损意指血管弹性或动脉顺应性下降。

欧洲高血压学会和欧洲心脏病学会以及Joint NationalCommittee(JNC-7)的第七个报告联合颁布的有关预防、检测、评价和治疗高血压的指导原则强调：在一般群体中需要获得＜140/90mmHg的靶血压目标，对于糖尿病和肾病患者需要获得甚至更低水平的血压。来自NationalHealth and Nutrition Examination Survey的数据表明：在美国仅55％的高血压患者接受治疗，仅29％的血压被控制在140/90 mmHg以下。血压控制不足存在很多原因，包括患者依从性、临床医师不愿意逐步提高药物剂量至其适当水平、对不良反应的关注和治疗成本。对于临床医师和患者的新治疗选择可能有助于解决某些这类问题。

单纯收缩期高血压(ISH)是中老年中最常见的高血压形式。将其定义为收缩压升高(高于140mmHg)与正常舒张期血压(低于90mmHg)。收缩压升高为独立的心血管疾病的风险因素，可能导致例如心肌肥大和心力衰竭。ISH的特征还在于被定义为收缩压与舒张压之差的脉压增大。脉压升高被视为最不可能得到充分控制的高血压类型。升高的收缩压和相应的脉搏压降低与心血管性死亡的风险度显著下降相关。已经令人意外地发现：肾素抑制剂、特别阿利吉仑和至少一种选自如上所定义(a)和(b)的治疗剂的组合在患有不同形式高血压、包括ISH的患者中导致升高的舒张压和/或收缩压的下降被增强。还发现这种组合在2型糖尿病高血压患者和不具有2型糖尿病的高血压患者中均降低脉搏压。

此外，已经发现：长期共同施用选自如上所定义(a)或(b)的治疗剂与肾素抑制剂、特别阿利吉仑，对血管形态和功能施加有益作用并导致血管硬化减轻，并相应地维持和改善血管顺度、主要是动脉顺应性。

因此，已经发现：将至少一种选自如上所定义(a)和(b)的治疗剂添加到肾素抑制剂、特别阿利吉仑中，可增效对收缩压的作用并进一步改善血管硬度/顺度。相反，通过添加胰岛素致敏物和/或胰岛素分泌促进剂可以使肾素抑制剂、特别阿利吉仑对收缩压和舒张压的经证实的抗高血压作用增效。这些组合的有益性还可以扩展至对内皮功能的额外的或增效作用，和对各种器官/组织、包括肾、心脏、眼和脑的血管功能和结构的改善。通过降低葡萄糖水平，还可以表现出抗血栓形成和抗动脉粥样硬化作用。降低葡萄糖可以预防心肾系统内任意结构或功能蛋白的糖基化或将其减少到最低限度。当与通过不同机制单独改善心血管功能和结构的肾素抑制剂、特别阿利吉仑施用时，通过引发对血管功能/结构的加合或协同作用，证实这种作用高度有益。

另外，血脂异常和/或肥胖可以部分促使糖尿病、高血压和动脉粥样硬化和其它血脂异常和肥胖相关疾病的发生。组合施用肾素抑制剂与选自如上所定义(a)或(b)的治疗剂会引起进一步的抗高血压作用，将高血压患者的血管动力学改善至比施用单独给予的任意活性剂后更大的程度。因此，组合施用同时改善通常在患者中共存的代谢和心血管异常这两种情况。

进一步的有益性包括与单独施用时使用的剂量相比使用较低剂量的本发明联用的各药物，例如该剂量不仅通常可以更低，而且给药频率减少，由此减少副作用的发生率。这符合所治疗患者的要求和需要。

例如，已经观察到：本发明的组合例如通过两种不同作用方式降低负面心血管事件风险而提供有益性，尤其是在治疗血脂异常或肥胖患者的轻度到中度高血压或单纯收缩期高血压，与其高血压状态无关。

例如，已经证实组合的肾素抑制剂阿利吉仑除了降低血压之外可以用于治疗血脂异常和/或肥胖。就治疗高血压而言，在亚-治疗剂量下，本发明的组合仅用于治疗血脂异常和/或肥胖，尤其是高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇水平、高低密度脂蛋白胆固醇水平、动脉粥样硬化、冠状动脉病、心脏病发作、中风和肥胖。就降低剂量的阿利吉仑而言，组合存在相当的安全特性，使得它适合于一线疗法。

实施例1：

mg/单位计的阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片组成：

按重量％计的阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片组成：

mg/单位计的阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片组成(分成内/外相)：

按重量％计的阿利吉仑150mg(游离碱)未包衣片组成(分成内/外相)：

实施例2：

以mg/单位计的阿利吉仑(剂型3)薄膜衣片组成：

剂型1、2和3可以例如如下制备：

1)混合活性组分和添加剂并使用制粒液将所述成分制粒；

2)干燥所得颗粒；

3)将经干燥的颗粒与外相赋形剂混合；

4)将所得混合物压制形成固体口服剂型作为片芯；和

5)任选将所得片芯包衣，得到薄膜包衣片。

制粒液可以为乙醇；乙醇与水的混合物；乙醇、水和异丙醇的混合物；或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)在上述混合物中的溶液。优选的乙醇与水的混合物在约50/50-约99/1(％w/w)的范围、最优选约94/6(％w/w)。优选的乙醇、水和异丙醇的混合物在约45/45/5-约98/1/1(％w/w/w)的范围、最优选约88.5/5.5/6.0-约91.5/4.5/4.0(％w/w/w)。PVP在上述命名的混合物中的优选浓度在约5-约30％重量、优选约15-约25％、更优选约16-约22％的范围。

需要引起注意的是大量已知用于本领域中的制粒、干燥和混合方法，例如在流化床中喷雾制粒、在高剪切混合器中湿法制粒、熔化制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由下落或翻滚式掺合机中混合、在单冲或旋转式压片机上压制成片剂。

可以使用适合于有机制粒过程的标准设备进行颗粒的制备。还可以使用标准设备制备最终的掺合物并且压制片剂。

例如，步骤(1)可以用高剪切制粒机、例如Collette Gral进行；步骤(2)可以在流化床干燥器中进行；步骤(3)可以用自由下落式混合器(例如容器掺合机、翻滚式掺合机)进行；并且步骤(4)可以使用干燥压制法、例如使用旋转式压片机进行。

Claims (19)

1.一种组合，包含：

肾素抑制剂或其药学上可接受的盐；和

至少一种选自下组的治疗剂：

(a)抗血脂异常剂，选自下组：

胆汁酸螯合剂、胆固醇吸收抑制剂、酰基辅酶A-胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂、鲨烯合成酶抑制剂、抗氧化剂、FXR受体调节剂、LXR受体激动剂、脂蛋白合成抑制剂、微粒体甘油三酯转运抑制剂、胆汁酸重吸收抑制剂、甘油三酯合成抑制剂、转录调节剂、鲨烯环氧酶抑制剂、低密度脂蛋白(LDL)受体诱导物、5-LO或FLAP抑制剂和烟酸或烟酸受体激动剂；或其药学上可接受的盐；和

(b)抗肥胖剂，选自下组：

5HT(5-羟色胺)转运蛋白抑制剂；NE(去甲肾上腺素)转运蛋白抑制剂；生长素释放肽抗体；生长素释放肽拮抗剂；H3(组胺H3)拮抗剂/反激动剂；MCH1R(黑素浓缩激素1R)拮抗剂；MCH2R(黑素浓缩激素2R)激动剂/拮抗剂；NPY1(神经肽Y Y1)拮抗剂；NPY2(神经肽Y Y2)激动剂；NPY5(神经肽Y Y5)拮抗剂；瘦素；瘦素衍生物；阿片样物质拮抗剂；阿立新拮抗剂；BRS3(铃蟾肽受体亚型3)激动剂；CCK-A(缩胆囊肽-A)激动剂、CNTF(睫状神经营养因子)；CNTF衍生物；GHS(生长激素促分泌素受体)激动剂；5HT2c(5-羟色胺受体2c)激动剂；Mc3r(黑皮质素3受体)激动剂；Mc4r(黑皮质素4受体)激动剂、单胺重吸收抑制剂；5-羟色胺重吸收抑制剂；托吡酯；植物药化合物57；ACC2(乙酰CoA羧化酶-2)抑制剂；β3(β肾上腺素能受体3)激动剂；FAS(脂肪酸合酶)抑制剂；PDE(磷酸二酯酶)抑制剂；甲状腺激素；B激动剂；UCP-1(解偶联蛋白1)、2或3活化剂；酰基-雌激素；糖皮质激素拮抗剂；110 HSD-1(11-β羟基类固醇脱氢酶1型)抑制剂；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；二羧酸转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；和磷酸转运蛋白抑制剂；

或其药学上可接受的盐。

2.根据权利要求的1的组合，其中抗血脂异常剂选自依折麦布、消胆胺和烟酸。

3.根据权利要求1或2的组合，其中抗肥胖剂选自西布茶明和奥利司他。

4.至少两种选自下组的组分的组合：

(i)肾素抑制剂或肾素抑制剂与利尿剂或其药学上可接受盐的组合；和

(ii)胆固醇酯转移蛋白抑制剂或其药学上可接受的盐。

5.权利要求1所述的组合，其中肾素抑制剂分别为下式的RO 66-1132或RO-66-1168：

或为阿利吉仑，或在每种情况中为其药学上可接受的盐；其中利尿剂为氢氯噻嗪，且其中CETP抑制剂选自下式的JTT 705：

下式的torcetrapib：

6.根据权利要求1-5任意一项的组合，其中肾素抑制剂选自RO66-1132、RO 66-1168和下式化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁为卤素、C_1-6卤代烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷氧基或C_1-6烷氧基-C_1-6烷基；R₂为卤素、C_1-4烷基或C_1-4烷氧基；R₃和R₄独立为支链C_3-6烷基；且R₅为环烷基、C_1-6烷基、C_1-6羟基烷基、C_1-6烷氧基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氧基-C_1-6烷基、C_1-6氨基烷基、C_1-6烷氨基-C_1-6烷基、C_1-6二烷氨基-C_1-6烷基、C_1-6烷酰氨基-C_1-6烷基、HO(O)C-C_1-6烷基、C_1-6烷基-O-(O)C-C_1-6烷基、H₂N-C(O)-C_1-6烷基、C_1-6烷基-HN-C(O)-C_1-6烷基或(C_1-6烷基)₂N-C(O)-C_1-6烷基。

7.根据权利要求6的组合，其中肾素抑制剂为具有下式的式(III)化合物或其药学上可接受的盐：

其中R₁为3-甲氧基丙氧基；R₂为甲氧基；且R₃和R₄为异丙基。

8.根据权利要求7的组合，其中式(IV)化合物为其半富马酸盐形式。

9.根据上述权利要求任一项的组合，其中肾素抑制剂为阿利吉仑且抗血脂异常剂为依折麦布。

10.根据上述权利要求任一项的组合，其中肾素抑制剂为阿利吉仑且抗血脂异常剂为消胆胺。

11.根据上述权利要求任一项的组合，其中肾素抑制剂为阿利吉仑且抗血脂异常剂为烟酸。

12.根据上述权利要求任一项的组合，其中(i)肾素抑制剂为阿利吉仑且抗肥胖剂为西布茶明。

13.根据上述权利要求任一项的组合，其中(i)肾素抑制剂为阿利吉仑且抗肥胖剂为奥利司他。

14.药物组合物，包含根据权利要求1-11任一项的组合和药学上可接受的载体。

15.组分包，包含上述权利要求任一项的组合的两种或三种单独的组分单元形式。

16.治疗和/或预防通过抑制肾素活性调节的心血管障碍的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-13任一项的组合。

17.治疗和/或预防血脂异常、与肥胖相关的血脂异常、血脂异常-相关障碍、肥胖和肥胖-相关障碍的方法，包括对需要这类治疗的哺乳动物施用治疗有效量的权利要求1-13任一项的组合。

18.根据权利要求16或17的方法，其中的疾病和病症选自下组：

(a)高血压；充血性心力衰竭；肾衰竭，尤其是慢性肾衰竭；冠状动脉和血管再狭窄，例如经皮腔内血管成形术后再狭窄和冠状动脉旁路术后再狭窄；

(b)动脉粥样硬化，例如因氧化剂应激减少、对脂质的直接作用或组合的一种或所有组分的抗炎作用所致的动脉粥样硬化；

(c)胰岛素抵抗和X综合征/代谢综合征；2型糖尿病；肥胖；肾病，例如糖尿病性肾病；肾衰竭，例如慢性肾衰竭；甲状腺功能减退；心肌梗塞后存活(MI)；冠心病；中老年高血压；家族性血脂异常性高血压；胶原蛋白形成增加；纤维化，例如心、肾或肝纤维化；高血压和/或高血脂后的重塑(血管)(组合的抗增殖作用可能依赖于或独立于对脂质的作用)；和可能部分因抗炎作用所致的血管重塑，和所有与高血压相关或无关的这些疾病或病症；

(d)具有或不具有高血压的内皮功能障碍；

(e)高脂血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇水平、高低密度脂蛋白胆固醇、动脉粥样硬化和高胆固醇血症、心脏病发作、中风、肥胖和左心室肥大；

(f)青光眼；

(g)单纯收缩期高血压(ISH)；

(h)糖尿病视网膜病变；

(i)周围血管疾病。

19.根据权利要求15-18任一项的方法，其中的疾病和病症选自高血压、高脂血症、高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇水平、高低密度脂蛋白胆固醇水平、动脉粥样硬化、肥胖和左心室肥大。