CN101027075A

CN101027075A - 用于治疗肥胖的组合疗法

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Publication number: CN101027075A
Application number: CNA2005800322220A
Authority: CN
Inventors: J·M·阿马特鲁达; P·达鲁沃拉; N·E·埃伦杜; D·J·麦奈尔; D·E·莫勒; S·钱
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 2004-09-24
Filing date: 2005-09-22
Publication date: 2007-08-29
Also published as: US20080064632A1; CA2577821A1; WO2006036770A3; AU2005289710A1; EP1799241A2; JP2008514616A; WO2006036770A2

Abstract

本发明涉及用于治疗和预防肥胖及肥胖－相关病症的组合物，所述组合物含有PYY、PYY36或PYY激动剂和抗肥胖剂。本发明还涉及通过施用本发明的组合物来治疗和预防需要治疗和预防肥胖及肥胖－相关病症的受试者的肥胖及肥胖－相关病症的方法。本发明还提供可用于实施这些方法的药物组合物、药物和试剂盒。

Description

用于治疗肥胖的组合疗法

发明背景

肥胖，可被定义为超出理想体重20％的体重，在西方社会是一个主要的健康关注点。据估计，美国大约有九千七百万成年人超重或者肥胖。肥胖是正能量平衡的结果，其原因是热量摄入与能量消耗的比率上升。调节食物摄入与体重平衡的分子因素尚未得到完全了解[B.Staels等人，J.Biol.Chem.270(27)，15958(1995)；F.Lonnquist等人，Nature Medicine 1(9)，950(1995)]。尽管导致肥胖的遗传和/或环境因素被了解得很少，但是仍然有几个遗传因素已经被鉴定出来。

流行病学研究已经表明，逐渐提高的超重和肥胖程度是生命期望缩短的重要预示。肥胖单独或与其它疾病一起导致许多健康问题或者使健康问题恶化。与肥胖相关的医疗问题可以是严重的和危及生命的，它包括高血压；2型糖尿病；血浆胰岛素浓度提高；胰岛素抵抗；异常脂蛋白血症；高脂血症；子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；比如阻塞性睡眠呼吸暂停这样的呼吸系并发症；胆石病；胆石；动脉硬化；心脏病；心脏节律异常和心律不齐(Kopelman，P.G.，Nature 404，635-643(2000))。肥胖还与早产儿死亡以及中风、心肌梗死、充血性心力衰竭、冠心病和猝死的死亡率及发病率的显著提高有关。

常常通过鼓励患者通过减少食物摄入或者提高他们的运动水平并由此提高他们的能量输出从而减少体重来治疗肥胖。体重持续减少5％至10％已经显示出会改善比如糖尿病和高血压这样的与肥胖有关的共病(co-morbidities)，且能导致比如骨关节炎、睡眠性呼吸暂停和肺和心功能障碍这样的肥胖-相关状况的改善。

目前在治疗肥胖的单一疗法中使用的体重减轻药物具有有限的效力和显著的副作用。对体重减轻药物奥利司他(Davidson，M.H.等人(1999)，JAMA 281：235-42)、右旋氟苯丙胺(Guy Grand，B.等人(1989)，Lancet 2：1142-5)、西布茶明(sibutramine)(Bray，G.A.等人(1999)，Obes.Res.&：189-98)和苯丁胺(Douglas，A.等人(1983)，Int.J.Obes.7：591-5)的研究已经证实，药物与安慰剂相比使体重有限减少约5％-10％。尤其是，西布茶明和奥利司他在六个月或一年时间段内都使体重减轻小于10％。临床前研究也已发现，大多数比如西布茶明、氟苯丙胺、NPY5拮抗剂、CB-1反激动剂和Mc4r激动剂这样的试剂最初可有效抑制食物摄入和减轻体重。然而，在超过十天的慢性治疗时间段这些试剂的功效降低，与对照相比产生的体重减轻不超过10％。肥胖人的质量很容易超过150kg，且由此需要减掉超过其体重的50％以恢复到正常的体重。对于这些患者，单一试剂可能具有最小的治疗效用。这些药物和抗肥胖剂的副作用进一步限制了它们的用途。右旋氟苯丙胺由于可疑的心瓣病而被撤出市场；奥利司他受胃肠副作用的限制；托吡酯的用途受到中枢神经系统效应的限制；以及，西布茶明的用途受其心血管副作用的限制，这些副作用已导致死亡报道和该药物撤出意大利市场的报道。

尽管单种试剂对于治疗特定患者的肥胖可能是有效的，但是由于肥胖在病因学上的多基因特性，可以预见没有一种单一试剂能够对绝大多数肥胖患者都有效。目前的治疗并未显示在六个月至一年后在体重减轻上的持续进步。以同时进行的独立途径为靶的组合疗法在实现更加持续的体重减轻上更有可能有效。另外，组合疗法更有可能实现所需的医疗益处，而无需在初级护理(primary care)中单独开处各试剂药方时所涉及的反复试验(trial and error)。

包含苯丁胺作为其成分之一的可商业获得的组合疗法已经导致了混合结果。将苯丁胺与氟苯丙胺(Pondimin)或右旋氟苯丙胺(Redux)作为组合疗法(已知为fenphen)开处方，基于指出这些药物导致对心脏二尖瓣的损害和肺动脉高压的研究，该疗法在1997年被撤出了市场。另外，氟苯丙胺和phentamine(苯丁胺)均通过相同的机制起作用，也即5-羟色胺和去甲肾上腺素途径。

由于目前可获得的用于单一和组合疗法的抗肥胖药物的副作用和有限功效，因而需要一种功效增强、功效持续且不良副作用更少的组合体重减轻治疗。本发明通过提供含有PYY(SEQ ID NO：1，图7)、PYY_3-36(SEQ ID NO：2，图8)或PYY激动剂和可用于治疗和预防肥胖及肥胖-相关病症的第二种抗-肥胖剂的组合疗法来解决这一问题。

已发现，PYY_3-36与抗-肥胖剂的组合在肥胖治疗中比用PYY_3-36或该抗-肥胖剂单独治疗更有利，所述抗-肥胖剂可降低食欲或食物摄入、提高代谢率或抑制营养物吸收。根据这些组合物中的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂以及第二种抗-肥胖剂的作用模式，本发明的组合物比目前可获得的单一和组合疗法更为有效。另外，用本发明的组合物进行的治疗允许使用最大有效剂量无显著副作用的PYY_3-36和亚临床剂量具有已知副作用的第二种抗-肥胖剂，由此产生比目前的单一疗法副作用更小的有效治疗。

本发明的一个目的是鉴定含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和可用于治疗肥胖和肥胖-相关疾病的抗-肥胖剂的组合物。本发明的另一目的是鉴定治疗肥胖的方法。本发明的又一目的是鉴定预防肥胖的方法。本发明的再一目的是提供含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂的药物组合物。提供生产可用于治疗肥胖的药物的方法也是本发明的另一目的。

发明概述

本发明提供含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂以及可用于治疗或预防肥胖及肥胖-相关病症的抗-肥胖剂的组合物。

本发明还涉及含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂的组合物，所述第二种抗-肥胖剂选自：5HT转运蛋白抑制剂；NE转运蛋白抑制剂；CB-1拮抗剂/反激动剂；ghrelin拮抗剂；H3拮抗剂/反激动剂；MCH1R拮抗剂；MCH2R激动剂/拮抗剂；MC3R激动剂；MC4R激动剂；NPY1拮抗剂；NPY4激动剂；NPY5拮抗剂；苗条蛋白(leptin)；苗条蛋白激动剂/调节剂；苗条蛋白衍生物；阿片样物质(opioid)拮抗剂；食欲肽(orexin)拮抗剂；BRS3激动剂；11βHSD-1抑制剂，CCK-A激动剂；CNTF；CNTF激动剂/调节剂；CNTF衍生物；Cox-2抑制剂；DP-IV抑制剂；GHS激动剂；5HT2C激动剂；5HT6拮抗剂；单胺再摄取抑制剂；UCP-1、2和3激活剂；β3激动剂；甲状腺激素β激动剂；PDE抑制剂；FAS抑制剂；DGAT1抑制剂；DGAT2抑制剂；ACC2抑制剂；糖皮质激素拮抗剂；酰基-雌激素；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；双羧酸盐转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；5-羟色胺再摄取抑制剂；GLP-1激动剂；ACC1抑制剂；双重ACC1和2抑制剂；硬脂酰CoA变性酶抑制剂；GLP-1；GLP-1类似物；神经调节肽(neuromedin)U，神经调节肽U受体激动剂；泌酸调节肽(oxyntomodulin)；泌酸调节肽类似物；多巴胺/5-羟色胺双重再摄取抑制剂；5-羟色胺/去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂；多巴胺/去甲肾上腺素双重再摄取抑制剂；5HT/多巴胺/去甲肾上腺素三重再摄取抑制剂；安非拉酮(二乙胺苯酮)，阿米雷司；安非氯醛；苯丙胺；阿索开(axokine)；苄非他明；丁氨苯丙酮(bupropion)；氯苯丁胺(chlorphentermine)；氯苄苯丙胺；氯苯丁氨酯；氯氨雷司；邻氯苯丁胺；环己异丙甲胺；右旋氟苯丙胺；右旋苯丙胺；二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯丙胺(N-ethylamphetamine)；芬布酯；氟苯丙胺；奋里索瑞；芬普雷司；氟多雷司；氟氨雷司；氟西汀；糠甲苯丙胺；左旋苯丙胺；醋苯哌酯；氯苯咪吲哚；美芬雷司；甲胺苯丙酮；甲苯丙胺；纳美芬；去甲伪麻黄碱；喷托雷司；苯双甲吗啉；苯甲吗啉；苯丁胺；苯丙醇胺；phytopharm化合物57；匹西雷司；唑尼沙胺；二甲双胍；radafaxine HCl；和托吡酯。

本发明的组合物可用于治疗或预防以下与肥胖相关的病症：暴食；贪食症；高血压；糖尿病，血浆胰岛素浓度提高；胰岛素抵抗；异常脂蛋白血症；高脂血症；子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆石；心脏节律异常；心律不齐；心肌梗死；充血性心力衰竭；冠心病；猝死；中风；多囊性卵巢病；颅咽管瘤；Prader-Wiili综合征；Frohlich氏综合征；GH-缺陷受试者；正常变异身材矮小(normal variant short stature)；Turner氏综合征；代谢综合征；和其它表现出代谢活力下降或以总无脂肪质量百分数表示的静息时能量消耗减少的病理状况，例如，患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。

本发明还涉及对这些状况的治疗，以及本发明组合物用于制备可用于治疗这些状况的药物的用途。

本发明还涉及含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂以及第二种抗-肥胖剂作为活性成分的药物组合物。

本发明还涉及PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂用于生产用于治疗肥胖的药物的用途，所述药物同时或分别含有有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和有效量的抗-肥胖剂。

本发明还涉及一种作为同时、分别或连续用于肥胖的组合制剂的包含PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂的产品。

本发明还涉及用可单独施用的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和抗-肥胖剂的组合对肥胖的治疗，本发明还涉及将分开的药物组合合并成试剂盒的形式。

附图简述

图1显示，与给以盐水的对照组相比，由PYY_3-36(0.03～5mg/kg；I.P.)诱导的对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠4小时食物摄入的抑制。

图2显示，与给以盐水的对照组相比，由PYY_3-36(0.03～5mg/kg；I.P.)诱导的对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠16小时食物摄入的抑制。

图3显示，与单独给以盐水的对照组相比，施用PYY_3-36(0.03～5mg/kg；I.P.)后，对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠过夜(16小时)体重增加的抑制。

图4显示，与单独给以盐水、单独给以PYY_3-36和单独给以AM251的对照组相比，组合施用PYY_3-36(1mg/kg；I.P.)和大麻素1受体反激动剂AM 251(1mg/kg；P.O.)后对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠食物摄入的提高的抑制。

图5显示，与单独给以盐水、单独给以PYY_3-36和单独给以AM 251的对照组相比，组合施用PYY_3-36(1mg/kg；I.P.)和大麻素1受体反激动剂AM 251(1mg/kg，P.O.)后对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠过夜体重增加的更强降低。

图6显示，与单独给以盐水、单独给以PYY_3-36和单独给以化合物A的对照组相比，组合施用PYY_3-36(1mg/kg；I.P.)和黑皮质素4受体激动剂一一化合物A(20mg/kg；P.O.)后对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠4小时食物摄入的更强降低。

图7显示人肽YY的序列表[SEQ ID NO：1]。

图8显示人肽YY3-36的序列表[SEQ ID NO：2]。

图9显示，与单独给以盐水、单独给以PYY_3-36和单独给以化合物B的对照组相比，组合施用PYY_3-36(1mg/kg；SC)和NPY5拮抗剂——化合物B(30mg/kg；经口)后对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠2周食物摄入的更强降低。

图10显示，与单独给以盐水、单独给以PYY_3-36和单独给以化合物B的对照组相比，组合施用PYY_3-36(1mg/kg；SC)和NPY5拮抗剂——化合物B(30mg/kg，经口)后对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠2周体重增加的更强降低。

发明详述

肽YY(PYY)是36个氨基酸残基的肽酰胺，其最初分离自猪肠，并定位于胃肠道和胰腺的内分泌细胞中(Tatemotu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.79：2514，(1982))。肽YY(PYY)是神经肽Y(NPY)家族的成员，该家族还包括神经肽Y(NPY)和胰腺多肽(PP)。PYY已显示在中枢施用(central administratiom)后可刺激食物和水的摄入(Levine等人，Brain Res 341：200-203(1985)；Corp，Melville等人，Am J Physiol 259：R317-23，(1990)；U.S.2002/0141985)。然而，外周注射的肽YY已显示致使小鼠体重减轻(Morley，J.Neuropsychobiology 21：22-30(1989))。研究还显示，PYY与神经肽Y2受体结合并由此导致碳水化合物、蛋白质和膳食量(meal size)摄取的减少(Leibowitz，S.F.等人，Peptides，12.1251-1260(1991))。PYY被二肽基肽酶Ⅳ转化成代谢物PYY_3-36，后者是一种对神经肽Y2受体(NY2R)选择性更高的激动剂(Santos Medeiros，等人，Endocrinology，第134卷，第5期，2088-2094(1994)；Eberlcin，等人，Peptides 10：797-803，(1989)；Eysselein，等人，Peptides 11：111-116，(1990)；Grandt，等人，Regul Pept 51：151-9，(1994))。

肠肽PYY_3-36在进餐后也以与膳食热量含量成比例地从胃肠道产生和释放入循环。在神经肽Y2受体缺陷型小鼠中，PYY_3-36的厌食作用被消除了，这暗示该作用是通过NPY2R信号传导介导的(Batterham等人，Nature，418，8，650-654(2002)。注射进弓形核的PYY_3-36抑制食物摄入，这暗示了对弓形核Y2受体的作用(Batterham等人，Nature，418，8，650-654(2002)。近来已报道，输注正常餐后浓度的PYY_3-36显著降低人的食欲和食物摄入(Batterham等人，Nature，418，8，650-654(2002)；Batterham等人，N.Engl.J.Med.，349，10，941-948(2003))。然而，几项随后的研究发现，PYY_3-36未减少啮齿动物的食物摄入(Tschop，M.等人，Nature，430，6996，July 82004)。

食欲控制机制是复杂的，且涉及多条调节线路。仅以一条途径为靶的单一疗法随着时间推移将出现补偿性反跳，因此组合疗法在治疗肥胖中就比单一疗法提供了更大功效。

肥胖疗法的一个办法是减少食物摄入(FI)。在本发明中，令人惊奇地发现PYY_3-36降低饮食引起的肥胖(DIO)小鼠的4和16小时食物消耗以及减少其过夜体重增加(参见图1、2和3)。在本发明研究中还发现，共同施用PYY_3-36和另一种抗-肥胖剂比单独施用任一化合物都具有更大的厌食功效。更确切地说，发现共同施用PYY_3-36和大麻素受体-1(CB1)反激动剂AM251比单独施用任一化合物导致对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠食物摄入的更强抑制(参见表1，图4)。

表1. 共同施用PYY_3-36 和AM 251的作用

化合物 4-小时FI 16-小时FI

PYY_3-36@1mpk -30％ -19％

AM251@1mpk -42％ -23％

PYY_3-36+AM251 -57％ -34％

还发现共同施用PYY_3-36和大麻素受体-1(CB1)反激动剂AM251比单独施用任一化合物导致对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠体重增加的更大减少(参见图5)。

另外，本发明的研究显示，在对DIO C57B6小鼠4-小时食物摄入研究中，共同施用PYY_3-36和一种MC4R激动剂--化合物A比单独用任何一种化合物治疗都导致对食物摄入的更强抑制(参见图6)。

最后，本发明的研究显示，共同施用PYY_3-36和NPY5拮抗剂--化合物B比单独施用任一种化合物都导致对饮食引起的肥胖(DIO)小鼠体重增加的更大减少(参见图9)，并在对DIO小鼠的2周食物摄入研究中比单独用任何一种化合物治疗都导致对食物摄入的更强抑制(参见图10)。另外，共同施用PYY_3-36和NPY5拮抗剂--化合物B导致产生比单一疗法结果的假定总和更多的饮食引起的肥胖(DIO)小鼠体重增加的减少(参见图10)。进一步的研究还显示，PYY_3-36和NPY5拮抗剂--化合物B的组合比各药物单独使脂肪量减少得更多。

这些研究显示，使用PYY_3-36和第二种抗-肥胖剂的治疗比单独使用PYY_3-36或第二种抗-肥胖剂的治疗导致对食物摄入的更强抑制、更大的体重减轻和对体重增加的更强抵抗。这些数据指示，PYY_3-36与CB1反激动剂/拮抗剂或MC4R激动剂组合在减少食物摄入、减轻体重、减少体重增加和治疗肥胖上将比单独使用任一种单一试剂都更为有效。基于从组合使用PYY_3-36和这些两种机制截然不同的抗-肥胖剂获得的食物抑制增加和体重增加减少的发现，其中所述抗-肥胖剂为AM 251(CB-1拮抗剂/反激动剂)和化合物A(黑皮质素4受体激动剂)，其它的抗-肥胖剂与PYY_3-36组合使用时也将是有效的。

PYY_3-36、PYY或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂组合可用于减少食物摄入。PYY_3-36、PYY或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂组合可用于减少体重。PYY_3-36、PYY或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂组合可用于治疗肥胖。PYY_3-36、PYY或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂组合可用于延长对体重增加和体重再次增加的抗性。另外，PYY_3-36、PYY或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂组合可用于维持体重减轻，包括由于任何原因(包括但不限于，节食、药物疗法和运动)导致的体重减轻。此外，共同施用PYY_3-36和第二种抗-肥胖剂将比单独施用任一试剂导致更强的食物摄入抑制、更强的体重增加抑制和更大的体重丧失。同样地，由于PYY在体内转化成PYY_3-36，所以共同施用PYY和第二种肥胖剂将比单独施用任一试剂导致更强的食物摄入抑制、更大的体重增加抑制和更大的体重丧失。另外，共同施用与NPY2受体结合并诱导与PYY或PYY_3-36相同生理应答的PYY激动剂，和第二种抗-肥胖剂将比单独施用任一试剂导致更强的食物摄入抑制、更强的体重增加抑制和更大的体重丧失。

本发明提供含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，和可用于治疗或预防肥胖及肥胖-相关病症的第二种抗-肥胖剂的组合物。本发明还提供PYY、PYY_3-36或PYY激动剂与第二种抗-肥胖剂的共同施用，以减少食物摄入、减轻体重、减少体重再次增加、减缓体重增加、治疗或预防肥胖和治疗或预防肥胖相关病症。

本发明的方法和组合物含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂。

人PYY和人PYY_3-36的氨基酸序列如下：

人PYY：YPIKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY

人PYY_3-36：IKPEAPGEDASPEELNRYYASLRHYLNLVTRQRY

如本文所使用的术语“PYY激动剂”指一种小分子或肽，例如，PYY片段、PYY类似物、PYY功能类似物或PYY衍生物，其与神经肽Y2受体结合并产生与PYY或PY_3-36类似的导致食物摄入减少或体重减轻的生理应答。例如，一种PYY激动剂是这样的化合物：(1)其在食物摄入减少或减轻体重测定中有活性，和(2)其在NPY2受体测定或在使用标记的PYY或PYY_3-36的竞争结合测定中特异性结合于神经肽Y2受体；但其不是胰腺多肽(PP)。

如本文所使用的术语“PYY激动剂”可以是包含PYY肽序列的融合蛋白或者可通过修饰PYY肽的自然氨基酸序列或修饰N-末端氨基和/或C-末端羧基基团而形成，且其包括用酸和/或碱，尤其是生理可接受的无机和有机酸和碱，形成的盐。优选的修饰是那些提供在体内更不倾向于被酶降解的更稳定活性肽的修饰。

PYY激动剂包括，但不限于，所制备的用于仿效和优选延长作用持续时间、增强生物活性和对内源配体PYY和PYY_3-36的选择性的PYY类似物。PYY类似物可以是合成的或天然存在的PYY类似物。合成的PYY类似物指，用天然或合成氨基酸取代物置换内源配体PYY形成的多肽，例如，SEQ ID NO：1的[Pro 34]PYY和SEQ ID NO：1的[D-Trp32]PYY。许多这样的类似物源自PYY的生物活性肽片段(例如，SEQ ID NO：1的PYY_22-36和SEQ ID NO：1的PYY_25-36)。可用于本发明的PYY激动剂和PYY类似物包括，但不限于，US5,026,685、US5,604,203、US5,574,010、US5,696,093、US5,936,092、US6,046,162、US6,046,167、US,6,093,692、US6,225,445、YO 03/026591和WO2004/066966中公开的那些，这些文献引入本文作为参考。PYY激动剂还包括PYY衍生物，比如US4,002,531、US4,179,337、US5,122,614、US5,349,052、US5,552,520、US6,127,355、WO 95/06058、WO98/32466、和WO 03/026591中公开的那些，这些文献引入本文作为参考。

PYY激动剂包括PYY功能类似物，包括但不限于，BIM-43073D、BIM-43004C(Olitvak，D.A.等人，Dig.Dis.Sci.44(3)：643-48(1999))，和公开于Liu，CD.等人，Surg.Res.59(1)：80-84(1995)和U.S.5,604,203的那些，这些文献引入本文作为参考。

PYY激动剂还包括具有减少食物摄入和使体重减轻活性的NPY2受体激动剂。可用于本发明的神经肽Y2(NPY2)受体激动剂，包括但不限于如下化合物，比如PYY_3-36(描述于Batterham，等人，Nature.418：650-654(2003))、NPY3-36和其它比如N乙酰基[Leu(28，31)]NPY 24-36(White-Smith和Potter，Neuropeptides 33：526-33(1999))、TASP-V(Malis等人，Br.J.Pharmacol.126：989-96(1999))、环-(28/32)-Ac-[Lys28-Glu32]-(25-36)-pNPY(Cabrele和Beck-Sickinger，J-Pept-Sci.6：97-122(2000))这样的Y2激动剂。

PYY激动剂包括但不限于：来自不同物种的PYY配体，肽PYY激动剂(包括PYY_3-36变体、NPY变体、NPY激动剂、NPY类似物、PP变体)，保守氨基酸取代(包括PYY和PYY_3-36片段的单和双点突变)；亲神经YY2受体特异性肽，PYY修饰和PYY激动剂修饰，经修饰的PYY和PYY激动剂衍生物，以及药物载体缀合物(包括但不限于WO 03/026591号PCT申请中公开的那些)。

可用于实施本发明治疗方法的其它PYY激动剂包括但不限于，以下公开文本中具体描述的那些：U.S.5,604,203和5,574,010，其引入本文作为参考；Balasubramaniam，等人，Peptide Research 1：32(1988)；日本专利申请2,225,497(1990)；Balasubramaniam，等人，Peptides 14：1011，1993；Grandt，等人，Reg.Peptides 51，151，(1994)；和PCT国际申请WO 94/03380、WO 94/22467和WO 98/20885。

利用Gehlert，D.R.等人，Mol-Pharmacol.49：224-8，(1996)；和Nakamura，等人，Biochim.Biophys.Acta.1284：134-7(1998)描述的结合测定和功能测定，本领域普通技术人员可以容易地鉴定可用于本发明组合物和方法的PYY激动剂。可用于本发明的PYY激动剂在Gehlert，D.R.等人，Mol-Pbarmacol.49：224-8，(1996)描述的NPY Y2结合测定中其IC₅₀通常小于1μM。本发明优选的NPY2激动剂在NPY Y2结合测定中其IC₅₀通常小于100nM，更优选其IC₅₀小于10nM，最优选其IC₅₀小于1nM。

本发明的方法和组合物包含抗-肥胖剂。可用于本发明组合物的抗-肥胖剂包括：5HT转运蛋白抑制剂；NE转运蛋白抑制剂；ghrelin拮抗剂；H3拮抗剂/反激动剂；MCH1R拮抗剂；MCH2R激动剂/拮抗剂；MC3R激动剂；NPY1拮抗剂；NPY4激动剂；NPY5拮抗剂；苗条蛋白；苗条蛋白激动剂/调节剂；苗条蛋白衍生物；阿片样物质拮抗剂；食欲肽拮抗剂；BRS3激动剂；11β HSD-1抑制剂；CCK-A激动剂；CNTF；CNTF激动剂/调节剂；CNTF衍生物；Cox-2抑制剂；GHS激动剂；5HT2C激动剂；5HT6拮抗剂；单胺再摄取抑制剂；UCP-1、2和3激活剂；β3激动剂；甲状腺激素β激动剂；PDE抑制剂；FAS抑制剂；DGAT1抑制剂；DGAT2抑制剂；ACC2抑制剂；糖皮质激素拮抗剂；酰基-雌激素；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；双羧酸盐转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；和5-羟色胺再摄取抑制剂；及其药学可接受盐和酯。

在本发明的一种实施方案中，该组合物含有PYY，或其药学可接受盐或酯。在本发明的另一种实施方案中，该组合物含有PYY_3-36，或其药学可接受盐或酯。在本发明的另一种实施方案中，该组合物含有PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯。

在本发明的另一种实施方案中，抗-肥胖剂选自：NE转运蛋白抑制剂；ghrelin拮抗剂；H3拮抗剂/反激动剂；MCH1R拮抗剂；MCH2R激动剂/拮抗剂；MC3R激动剂；NPY1拮抗剂；NPY4激动剂；NPY5拮抗剂；食欲肽拮抗剂；BRS3激动剂；11β HSD-1抑制剂；CNTF；CNTF激动剂/调节剂；CNTF衍生物；Cox-2抑制剂；GHS激动剂；单胺再摄取抑制剂；UCP-1、2和3激活剂；甲状腺激素β激动剂；PDE抑制剂；FAS抑制剂；DGAT1抑制剂；DGAT2抑制剂；ACC2抑制剂；糖皮质激素拮抗剂；酰基-雌激素；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；和双羧酸盐转运蛋白抑制剂；及其药学可接受盐和酯。

在本发明该实施方案的一类中，抗-肥胖剂选自：阿米雷司；安非氯醛；苯丙胺；苄非他明；氯苯丁胺；氯苄苯丙胺；氯苯丁氨酯；氯氨雷司；邻氯苯丁胺；环己异丙甲胺；右旋苯丙胺；二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯丙胺；芬布酯；奋里索瑞；芬普雷司；氟多雷司；氟氨雷司；糠甲苯丙胺；左旋苯丙胺；醋苯哌酯；美芬雷司；甲胺苯丙酮；甲苯丙胺；去甲伪麻黄碱；奥利司他；喷托雷司；苯双甲吗啉；苯甲吗啉；匹西雷司；phytopharm 57；唑尼沙胺；和托吡酯；及其药学可接受盐和酯。

在该实施方案的另一类中，抗-肥胖剂选自：酰基-雌激素；阿片样物质拮抗剂；单胺再摄取抑制剂；脂肪酶抑制剂；苗条蛋白；CNTF；CNTF衍生物；和NPY5拮抗剂；及其药学可接受盐和酯。

在另一类中，酰基-雌激素选自油酰-雌酮，及其药学可接受盐。

在另一类中，单胺再摄取抑制剂选自西布茶明，及其药学可接受盐。

在另一类中，CNTF衍生物选自阿索开，及其药学可接受盐。

在另一类中，脂肪酶抑制剂选自奥利司他，和药学acce

在另一类中，抗-肥胖剂选自苗条蛋白，及其药学可接受盐。

在另一类中，阿片样物质拮抗剂选自纳美芬，及其药学可接受盐。

在另一类中，抗-肥胖剂选自：右旋氟苯丙胺、氟苯丙胺和苯丁胺，及其药学可接受盐。

在另一类中，抗-肥胖剂是Phytopharm化合物57(CP 644,673)。

在另一类中，抗-肥胖剂选自唑尼沙胺，及其药学可接受盐和酯。在另一类中，抗-肥胖剂选自托吡酯，及其药学可接受盐。

在另一类中，抗-肥胖剂选自二甲双胍，及其药学可接受盐。

在本发明的另一种实施方案中，抗-肥胖剂选自Mc4r激动剂，及其药学可接受盐和酯。

在该实施方案的一类中，该Mc4r激动剂是化合物A。化合物A具有以下结构：

及其药学可接受盐、酯和互变异构体。化合物A及其制备公开于WO02/068388。

在该类的一个亚类中，该组合物含有PYY_3-36，或其盐或酯；和选自以下的Mc4r激动剂：

及其药学可接受盐和酯。

在该实施方案的另一类中，抗-肥胖剂是选自以下的Mc4r激动剂：

(1)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]-N-甲基甲酰胺，

(2)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]-N-甲基甲酰胺，

(3)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-甲基-苯基]-N-甲基甲酰胺，

(4)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-苯基]-N-甲基甲酰胺，

(5)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-甲基-苯基]-N-甲基甲酰胺，

(6)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氟苯基]-N-甲基甲酰胺，

(7)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1(S)-甲基-2-氧代乙基)-4-氟苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶，

(8)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1(R)-甲基-2-氧代乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶，

(9)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶，

(10)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-环丙基-2-氧代乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶，

(11)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-4-氟苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶，

(12)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-环丙基-2-氧代乙基)-4-氟苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶，

(13)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}乙酰胺，

(14)N-{(1R)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}乙酰胺，

(15)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺，

(16)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}乙酰胺，

(17)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}环丁烷甲酰胺，

(18)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}丙酰胺，

(19)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}-N-甲脲，

(20)甲基-2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]-2-甲基丙酸酯，

(21)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺，

(22)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}-N-甲脲，

(23)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}环丁烷甲酰胺，

(24)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}丙酰胺，

(25)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}乙酰胺，

(26)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]丙基}乙酰胺，和

(27)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺，及其药学可接受盐。

在该类的一个亚类中，抗-肥胖剂是选自以下的Mc4r激动剂：

(1)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}乙酰胺，

(2)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]丙基}乙酰胺，

(3)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}乙酰胺，

(4)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]-N-甲基甲酰胺，

(5)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺，和

(6)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1(S)-甲基-2-氧代乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶，

及其药学可接受盐。

在本发明的另一种实施方案中，抗-肥胖剂是CB-1拮抗剂/反激动剂，或其药学可接受盐或酯。

在该实施方案的一类中，CB-1拮抗剂/反激动剂选自利莫那班(rimonabant)，及其药学可接受盐。在该类的一个亚类中，该组合物含有PYY_3-36，或其药学可接受盐或酯；和利莫那班，或其药学可接受盐或酯。

在该实施方案的另一类中，CB-1拮抗剂/反激动剂选自AM 251，及其药学可接受盐。在该类的一个亚类中，该组合物含有PYY_3-36，或其药学可接受盐或酯；和AM 251，或其药学可接受盐或酯。

AM-251，也已知为SR 141716A，具有以下结构：

及其药学可接受盐、酯和互变异构体。

在该实施方案的一类中，该组合物含有PYY_3-36，或其盐或酯；和AM251，或其盐或酯。

在本发明的另一种实施方案中，抗-肥胖剂选自NPY5拮抗剂，及其药学可接受盐和酯。

在本发明该实施方案的一类中，抗-肥胖剂是结构式I的NPY5拮抗剂：

及其药学可接受盐、酯和互变异构体，其中

Ar¹选自：

(1)芳基，和

(2)杂芳基，

其中的芳基和杂芳基基团是未取代的或任选地被选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)氮，

(c)低级烷基，

(d)卤代(低级)烷基，

(e)羟基(低级)烷基，

(f)环(低级)烷基，

(g)低级链烯基，

(h)低级烷氧基，

(i)卤代(低级)烷氧基，

(j)低级烷硫基，

(k)羧基，

(l)低级烷酰基，

(m)低级烷氧羰基，

(n)任选地被氧代(oxo)取代的低级亚烷基，和

(o)-Q-Ar²；

Ar²选自

(1)芳基，和

(2)杂芳基，

其中芳基和杂芳基基团是未取代的，或者任选地由选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)氰基，

(c)低级烷基，

(d)卤代(低级)烷基，

(e)羟基(低级)烷基，

(f)羟基，

(g)低级烷氧基，

(h)卤代(低级)烷氧基，

(i)低级烷基氨基，

(j)二-低级烷基氨基，

(k)低级烷酰基，和

(l)芳基；

n为0或1；

Q选自单键或羰基；

T、U、V和W各独立选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中的次甲基基团是未取代的或者任选地被选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基；和

其中T、U、V和W中至少两个是次甲基；

X选自

(1)氮，和

(2)次甲基；和

Y选自

(1)未取代的或者任选地被低级烷基取代的亚氨基，和

(2)氧。

在该类的一个亚类中，抗-肥胖剂是选自以下的NPY5拮抗剂：

(1)3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，

(2)3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，

(3)N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，

(4)反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

(5)反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，

(6)反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，

(7)反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，

(8)反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，

(9)反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，

(10)反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，

(11)反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，

(12)反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，和

(13)反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。

在该类的另一个亚类中，该NPY5拮抗剂是化合物B，其对应于3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该亚类的一个亚类中，该组合物含有PYY_3-36，或其盐或酯；和3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。

在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺-[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。在该类的又一亚类中，该NPY5拮抗剂是3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺，及其药学可接受盐和酯。

包括化合物B在内的式I的NPY5拮抗剂及其制备公开于6,326,375、6,335,345号美国专利和WO 01/14376号国际专利公开文本。

在本发明的另一种实施方案中，抗-肥胖剂是NPY4激动剂，或其药学可接受盐或酯。在该实施方案的一类中，NPY4激动剂选自：胰腺肽，及其药学可接受盐或酯。在该实施方案的另一类中，该组合物含有PYY_3-36，或其盐或酯；和胰腺肽，或其盐或酯。

本发明还涉及，通过施用有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂来对需要治疗或预防肥胖的受试者进行肥胖治疗或预防的方法。施用可以以固定组合进行或者通过共同施用分离的组合物或制剂来进行。本发明还涉及可用于实施这些方法的药物组合物和药物。

在本发明的另一种实施方案中，本发明包括对患有与过量食物摄入相关的病症的受试者进行治疗的方法，该方法包括向需要接受该治疗的受试者施用

(a)PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯；和

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂，其选自：5HT转运蛋白抑制剂；NE转运蛋白抑制剂；ghrelin拮抗剂；H3拮抗剂/反激动剂；MCH1R拮抗剂；MCH2R激动剂/拮抗剂；MC3R激动剂；NPY1拮抗剂；NPY4激动剂；NPY5拮抗剂；苗条蛋白；苗条蛋白激动剂/调节剂；苗条蛋白衍生物；阿片样物质拮抗剂；食欲肽拮抗剂；BRS3激动剂；11β HSD-1抑制剂；CCK-A激动剂；CNTF；CNTF激动剂/调节剂；CNTF衍生物；Cox-2抑制剂；GHS激动剂；5HT2C激动剂；5HT6拮抗剂；单胺再摄取抑制剂；UCP-1、2和3激活剂；β3激动剂；甲状腺激素β激动剂；PDE抑制剂；FAS抑制剂；DGAT1抑制剂；DGAT2抑制剂；ACC2抑制剂；糖皮质激素拮抗剂；酰基-雌激素；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；双羧酸盐转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；5-羟色胺再摄取抑制剂；阿米雷司；安非氯醛；苯丙胺；阿索开；苄非他明；氯苯丁胺；氯苄苯丙胺；氯苯丁氨酯；氯氨雷司；邻氯苯丁胺；环己异丙甲胺；右旋苯丙胺；二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯丙胺；芬布酯；奋里索瑞；芬普雷司；氟多雷司；氟氨雷司；糠甲苯丙胺；左旋苯丙胺；醋苯哌酯；美芬雷司；甲胺苯丙酮；甲苯丙胺；纳美芬；去甲伪麻黄碱；喷托雷司；苯双甲吗啉；苯甲吗啉；phytopharm化合物57；匹西雷司；唑尼沙胺；和托吡酯；

及其药学可接受盐和酯。

在该实施方案的一类中，该方法包括施用治疗有效量的PYY_3-36，或其药学可接受盐或酯；和抗-肥胖剂，或其药学可接受盐或酯。

在该类的一个亚类中，抗-肥胖剂选自：NPY5拮抗剂，及其药学可接受盐或酯。

在该类的一个亚类中，该NPY5拮抗剂选自：

(1)3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；

(2)3-氧代-N-(7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基)螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；

(3)N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺-[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；

(4)反式-3’-氧代-N-(5-苯基-2-嘧啶基)螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；

(5)反式-3’-氧代-N-[1-(3-喹啉基)-4-咪唑基]螺[环己烷-1，1’(3’H)-异苯并呋喃]-4-甲酰胺；

(6)反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(7)反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(8)反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(9)反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(10)反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(11)反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(12)反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；和

(13)反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

及其药学可接受盐和酯。

在该实施方案的另一类中，与过量食物摄入相关的病症是肥胖。

在该实施方案的另一类中，与过量食物摄入相关的病症是选自以下的与肥胖相关的病症：暴食；贪食症；高血压；糖尿病，血浆胰岛素浓度提高；胰岛素抵抗；异常脂蛋白血症；高脂血症；子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆石；冠心病；心脏节律异常；心律不齐；心肌梗死；多囊性卵巢病；颅咽管瘤；Prader-Willi综合征；Frohlich氏综合征；GH-缺陷受试者；正常变异身材矮小；Turner氏综合征；代谢综合征；和急性成淋巴细胞性白血病。

在该类的一个亚类中，与肥胖相关的病症是糖尿病。

在该类的另一个亚类中，与肥胖相关的病症是代谢综合征。

在本发明的另一种实施方案中，本发明包括对患有与过量食物摄入相关的病症的受试者进行治疗的方法，该方法包括施用

(a)PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯；和

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂，其中抗-肥胖剂是选自以下的MC4R激动剂：

(1)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]-N-甲基甲酰胺；

(2)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]-N-甲基甲酰胺；

(3)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-甲基-苯基]-N-甲基甲酰胺；

(4)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-苯基]-N-甲基甲酰胺；

(5)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-甲基-苯基]-N-甲基甲酰胺；

(6)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-4-氟苯基]-N-甲基甲酰胺；

(7)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1(S)-甲基-2-氧代乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶；

(8)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1(R)-甲基-2-氧代乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶；

(9)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶；

(10)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-环丙基-2-氧代乙基)-4-氯苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶；

(11)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1，1-二甲基-2-氧代乙基)-4-氟苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶；

(12)4-[2-(2-氮杂环丁烷-1-基-1-环丙基-2-氧代乙基)-4-氟苯基]-1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶；

(13)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}乙酰胺；

(14)N-{(1R)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}乙酰胺；

(15)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺；

(16)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}乙酰胺；

(17)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}环丁烷甲酰胺；

(18)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}丙酰胺；

(19)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}-N-甲脲；

(20)甲基-2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]-2-甲基丙酸酯；

(21)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]-1-甲基乙基}乙酰胺；

(22)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}-N-甲脲；

(23)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}环丁烷甲酰胺；

(24)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}丙酰胺；

(25)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}乙酰胺；

(26)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]丙基}乙酰胺；和

(27)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺；

及其药学可接受盐和酯。

在该类的一个亚类中，与肥胖相关的病症是糖尿病。

在该类的另一个亚类中，与肥胖相关的病症是代谢综合征。

(a)PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯；和

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂，其中的抗-肥胖剂是选自以下的CB-1拮抗剂/反激动剂：

(1) AM 251；和

(2) 利莫那班；

及其药学可接受盐和酯。

在该类的一个亚类中，与肥胖相关的病症是糖尿病。

在该类的另一个亚类中，与肥胖相关的病症是代谢综合征。

在本发明的另一种实施方案中，本发明包括维持受试者体重减少的方法，该方法包括向需要接受这种治疗的受试者施用

(a)治疗有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，及其药学可接受盐和酯；和

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂，其选自：

5HT转运蛋白抑制剂；NE转运蛋白抑制剂；ghrelin拮抗剂；H3拮抗剂/反激动剂；MCH1R拮抗剂；MCH2R激动剂/拮抗剂；MC3R激动剂；NPY1拮抗剂；NPY4激动剂；NPY5拮抗剂；苗条蛋白；苗条蛋白激动剂/调节剂；苗条蛋白衍生物；阿片样物质拮抗剂；食欲肽拮抗剂；BRS3激动剂；11β HSD-1抑制剂；CCK-A激动剂；CNTF；CNTF激动剂/调节剂；CNTF衍生物；Cox-2抑制剂；GHS激动剂；5HT2C激动剂；5HT6拮抗剂；单胺再摄取抑制剂；UCP-1、2和3激活剂；β3激动剂；甲状腺激素β激动剂；PDE抑制剂；FAS抑制剂；DGAT1抑制剂；DGAT2抑制剂；ACC2抑制剂；糖皮质激素拮抗剂；酰基-雌激素；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；双羧酸盐转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；5-羟色胺再摄取抑制剂；阿米雷司；安非氯醛；苯丙胺；阿索开；苄非他明；氯苯丁胺；氯苄苯丙胺；氯苯丁氨酯；氯氨雷司；邻氯苯丁胺；环己异丙甲胺；右旋苯丙胺；二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯丙胺；芬布酯；奋里索瑞；芬普雷司；氟多雷司；氟氨雷司；糠甲苯丙胺；左旋苯丙胺；醋苯哌酯；美芬雷司；甲胺苯丙酮；甲苯丙胺；纳美芬；去甲伪麻黄碱；喷托雷司；苯双甲吗啉；苯甲吗啉；phytopharm化合物57；匹西雷司；唑尼沙胺；和托吡酯；

及其药学可接受盐和酯。

在本发明的另一种实施方案中，本发明包括使需要维持体重减轻的受试者维持体重减轻的方法，该方法包括向所述受试者施用

(a)治疗有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学有效盐或酯；和

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂，其中的肥胖试剂是选自以下的MC4R激动剂：

(2)2-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二-氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]-N-甲基甲酰胺；

及其药学可接受盐。

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂，其中的肥胖试剂是选自以下的CB-1拮抗剂/反激动剂：

(1)AM 251；和

(2)利莫那班；

及其药学可接受盐或酯。

在本发明的另一种实施方案中，本发明包括使具有肥胖风险的受试者预防肥胖的方法，该方法包括向所述受试者施用

(a)预防有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学有效盐或酯；和

(b)预防有效量的抗-肥胖剂，其选自：5HT转运蛋白抑制剂；NE转运蛋白抑制剂；ghrelin拮抗剂；H3拮抗剂/反激动剂；MCH1R拮抗剂；MCH2R激动剂/拮抗剂；MC3R激动剂；NPY1拮抗剂；NPY4激动剂；NPY5拮抗剂；苗条蛋白；苗条蛋白激动剂/调节剂；苗条蛋白衍生物；阿片样物质拮抗剂；食欲肽拮抗剂；BRS3激动剂；11β HSD-1抑制剂；CCK-A激动剂；CNTF；CNTF激动剂/调节剂；CNTF衍生物；Cox-2抑制剂；GHS激动剂；5HT2C激动剂；5HT6拮抗剂；单胺再摄取抑制剂；UCP-1、2和3激活剂；β3激动剂；甲状腺激素β激动剂；PDE抑制剂；FAS抑制剂；DGAT1抑制剂；DGAT2抑制剂；ACC2抑制剂；糖皮质激素拮抗剂；酰基-雌激素；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；双羧酸盐转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；5-羟色胺再摄取抑制剂；阿米雷司；安非氯醛；苯丙胺；阿索开；苄非他明；氯苯丁胺；氯苄苯丙胺；氯苯丁氨酯；氯氨雷司；邻氯苯丁胺；环己异丙甲胺；右旋苯丙胺；二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯丙胺；芬布酯；奋里索瑞；芬普雷司；氟多雷司；氟氨雷司；糠甲苯丙胺；左旋苯丙胺；醋苯哌酯；美芬雷司；甲胺苯丙酮；甲苯丙胺；纳美芬；去甲伪麻黄碱；喷托雷司；苯双甲吗啉；苯甲吗啉；phytopharm化合物57；匹西雷司；唑尼沙胺；和托吡酯；

或其药学可接受盐或酯。

在该实施方案的一类中，使具有肥胖风险的受试者预防肥胖的方法包括施用含有PYY_3-36，或其药学可接受盐或酯的组合物。

在该实施方案的另一类中，使具有肥胖风险的受试者预防肥胖的方法包括施用含有抗-肥胖剂的组合物，其中的抗-肥胖剂是选自以下的NPY5拮抗剂：

(7)反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(8)反式-N-[5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(9)反式-N-[5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基]-3-氧代螺[5-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(10)反式-N-[1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基]-3-氧代螺[7-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(11)反式-3-氧代-N-(1-苯基-4-吡唑基)螺[4-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(12)反式-N-[1-(2-氟苯基)-3-吡唑基]-3-氧代螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(13)反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；和

(14)反式-3-氧代-N-(2-苯基-1，2，3-三唑-4-基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

及其药学可接受盐和酯。

(b)预防有效量的抗-肥胖剂，其中的肥胖试剂是选自以下的MC4R激动剂：

及其药学可接受盐。

(b)预防有效量的抗-肥胖剂，其中的肥胖试剂是选自以下的CB-1拮抗剂/反激动剂：

(1)AM 251；和

(2)利莫那班；

及其药学可接受盐或酯。

在本发明的另一种实施方案中，本发明包括PYY、PYY_3-36或PYY激动剂或其药学可接受盐或酯和抗-肥胖剂或其药学可接受盐或酯用于生产可用于治疗肥胖的药物的用途，所述药物一起或分别含有有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和有效量的抗-肥胖剂，所述抗-肥胖剂选自：5HT转运蛋白抑制剂；NE转运蛋白抑制剂；ghrelin拮抗剂；H3拮抗剂/反激动剂；MCH1R拮抗剂；MCH2R激动剂/拮抗剂；MC3R激动剂；NPY1拮抗剂；NPY4激动剂；NPY5拮抗剂；苗条蛋白；苗条蛋白激动剂/调节剂；苗条蛋白衍生物；阿片样物质拮抗剂；食欲肽拮抗剂；BRS3激动剂；11β HSD-1抑制剂；CCK-A激动剂；CNTF；CNTF激动剂/调节剂；CNTF衍生物；Cox-2抑制剂；GHS激动剂；5HT2C激动剂；5HT6拮抗剂；单胺再摄取抑制剂；UCP-1、2和3激活剂；β3激动剂；甲状腺激素β激动剂；PDE抑制剂；FAS抑制剂；DGAT1抑制剂；DGAT2抑制剂；ACC2抑制剂；糖皮质激素拮抗剂；酰基-雌激素；脂肪酶抑制剂；脂肪酸转运蛋白抑制剂；双羧酸盐转运蛋白抑制剂；葡萄糖转运蛋白抑制剂；5-羟色胺再摄取抑制剂；阿米雷司；安非氯醛；苯丙胺；阿索开；苄非他明；氯苯丁胺；氯苄苯丙胺；氯苯丁氨酯；氯氨雷司；邻氯苯丁胺；环己异丙甲胺；右旋苯丙胺；二苯甲哌啶乙醇，N-乙基苯丙胺；芬布酯；奋里索瑞；芬普雷司；氟多雷司；氟氨雷司；糠甲苯丙胺；左旋苯丙胺；醋苯哌酯；美芬雷司；甲胺苯丙酮；甲苯丙胺；纳美芬；去甲伪麻黄碱；喷托雷司；苯双甲吗啉；苯甲吗啉；phytopharm化合物57；匹西雷司；唑尼沙胺；和托吡酯。

在本发明的另一种实施方案中，本发明包括PYY、PYY_3-36或PYY激动剂或其药学可接受盐或酯和抗-肥胖剂及其药学可接受盐和酯用于生产治疗肥胖的药物的用途，所述药物一起或分别含有有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和有效量的MC4R激动剂，其中的抗-肥胖剂是选自以下的MC4R激动剂：

(13)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基)乙酰胺；

(27)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}嘧啶-5-甲酰胺。

在本发明的另一种实施方案中，本发明包括PYY、PYY_3-36或PYY激动剂或其药学可接受盐或酯和抗-肥胖剂及其药学可接受盐和酯用于生产用于治疗肥胖的药物的用途，所述药物一起或分别含有有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和有效量的CB-1拮抗剂/反激动剂，其中的抗-肥胖剂是选自以下的CB-1拮抗剂/反激动剂：

(1)AM 251；和

(2)利莫那班。

本发明还涉及PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和抗-肥胖剂用于生产治疗肥胖的药物的用途，所述药物一起或分别含有有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和有效量的抗-肥胖剂。

本发明还涉及包含PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和抗-肥胖剂的产品，所述产品作为同时、分别或连续用于肥胖的组合制剂。

如本文所使用的术语“抗-肥胖剂”包括：减少总食物摄入5～30％或减少热量摄入或选择性减少饮食中特定组分(比如碳水化合物或脂肪)摄入5～30％的化合物；当施用给受试者时起提高受试者代谢率作用的化合物，尤其是那些向受试者施用时在24小时能量消耗中提高代谢率至少5％、优选地10％、最优选20％的试剂；和抑制10～50％营养物吸收的化合物。

本领域普通技术人员可以容易地鉴定出可用于本发明组合物和方法的抗-肥胖剂。根据Daniels，A.J.等人，Regulatory Peptides，106：47-54(2002)；Halaas，J.L.等人，Science，269：543-546(1995)；和Strack，A.M.，Obesity Research，10：173-81(2002)中描述的方法，可以在啮齿动物中评价减少食物摄入的抗-肥胖剂。提高代谢率的抗-肥胖剂在最终在人中进行测试前，常规地在啮齿动物中评价(Atgie，C.，Comp.Biochem.Physiol.A.Mol.Integr.Physiol.119：629-36(1998)；Himms-Hagan，J.，American J.Physiology，266：R1371-82(1994))，而且，即使当其在啮齿动物中是无活性的时候，也在比如狗和猴这样的其它物种中进行测试(Connacher，A.A.等人，Int′l J.Obesity，16：685-694(1992)；Connacher，A.A.等人，Am.J.Clin.Nutr.，55：258S-261S(1992)；Connacher，A.A.等人，Brit.Med.J.，296：1217-1220(1998))。抗-肥胖剂提高代谢率的效用可以通过小鼠实验来支持，该小鼠中缺失了RII-β基因并对饮食引起的肥胖显示出抗性(D.E.Cummings等人，Nature 382：622-626(1996))。抑制营养物吸收的抗-肥胖剂可以按照Badr M.Z.和Chen，T.S.，Toxicology，34：333-40(1985)；Sorribas，V.，J.Pharm.Pharmacol.，44：1030-2(1992)中进行评估。

可用于本发明的5-羟色胺(5HT)转运抑制剂包括但不限于、帕罗西汀、氟西汀、氟苯丙胺、氟伏沙明、含曲林和丙咪嗪。

可用于本发明的去甲肾上腺素(NE)转运抑制剂包括但不限于、GW 320659、despiramine、苯噻丙胺和诺米芬辛(nomifensine)。

可用于本发明的大麻素受体1(CB-1)拮抗剂/反激动剂包括：5,532,237，4,973,587、5,013,837、5,081,122、5,112,820、5,292,736、5,624,941和6,028,084号美国专利；US 2004/048317和US 2004/0058820号美国专利公开文本，其引入本文作为参考；和WO 96/33159、WO98/33765、WO98/43636、WO98/43635、WO1/09120、WO01.96330、WO98/31227、WO98/41519、WO98/37061、WO00/10967、WO00/10968、WO97/29079、WO99/02499、WO01/58869、WO02/076949、WO01/64632、WO01/64633、WO01/64634、WO03/006007、WO03/077847；WO03/007887和WO 2004/048317号PCT申请和EP-658546号EPO申请。可用于本发明的特定CB-1拮抗剂/反激动剂包括但不限于，利莫那班(Sanofi Synthelabo)、SR-147778(Sanofi Synthelabo)、BAY 65-2520(Bayer)和SLV 319(Solvay)。

可用于本发明的Ghrelin拮抗剂包括但不限于，公开于WO01/87335和WO02/08250号PCT申请中的那些。

可用于本发明的组胺3(H3)拮抗剂/反激动剂包括但不限于下述中公开的那些：PCT申请号WO02/15905；和O-[3-(1H-咪唑-4-基)丙醇]氨基甲酸酯(Kiec-Kononowicz，K.等人，Pharmazie，55：349-55(2000))，含哌啶的组胺H3-受体拮抗剂(Lazewska，D.等人，Pharmazie，56：927-32(2001)，二苯甲酮衍生物及相关化合物(Sasse，A.等人，Arch.Pharm.(Weinheim)334：45-52(2001))，取代的N-苯基氨基甲酸酯(Reidemeister，S.等人，Pharmazie，55：83-6(2000))，和proxifan衍生物(Sasse，A.等人，J.Med.Chem.43：3335-43(2000))。可用于本发明的特定H3拮抗剂/反激动剂包括但不限于，thioperamide、N-(4-戊烯基)氨基甲酸3-(1H-咪唑-4-基)丙酯、clobenpropit、iodophenpropit、imoproxifan和GT2394(Gliatech)。

可用于本发明的黑色素浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂包括但不限于，黑色素浓缩激素1受体(MCH1R)拮抗剂中公开的那些，比如T-226296(Takeda)、SNP-7941(Synaptic)，以及WO01/82925、WO01/87834、WO02/051809、WO02/06245、WO02/076929、WO02/076947、WO02/04433、WO02/51809、WO02/083134、WO02/094799、WO03/004027号PCT专利申请，和JP 13226269和JP2004-139909日本专利申请中公开的化合物。

可用于本发明的神经肽Y1(NPY1)拮抗剂，包括但不限于，6,001,836号美国专利；和WO96/14307、WO01/23387、WO99/51600、WO01/85690、WO01/85098、WO01/85173和WO01/89528号PCT申请中公开的那些。可用于本发明的特定NPY1拮抗剂例子包括但不限于，BIBP3226、J-115814、BIBO 3304、LY-357897、CP-671906和GI-264879A。

可用于本发明的其它NPY5拮抗剂，包括但不限于，6,057,335、6,043,246、6,140,354、6,166,038、6,180,653、6,191,160、6,313,298、6,335,345、6,337,332、6,326,375、6,329,395、6,340,683、6,388,077、6,462,053、6,649,624和6,723,847号美国专利，这些专利全文引入本文作为参考；欧洲专利EP-01010691和EP-01044970以及PCT国际专利公开文本WO97/19682、WO97/20820、WO97/20821、WO97/20822、WO97/20823、WO98/24768、WO98/25907、WO98/25908、WO98/27063、WO98/47505、WO98/40356、WO99/15516、WO99/27965、WO00/64880、WO00/68197、WO00/69849、WO01/09120、WO01/14376、WO01/85714、WO01/85730、WO01/07409、WO01/02379、WO01/02379、WO01/23388、WO01/23389、WO01/44201、WO01/62737、WO01/62738、WO01/09120、WO02/22592、WO0248152和WO02/49648、WO02/094825、WO03/014083、WO03/10191、WO03/092889、WO04/002986和WO04/031175中公开的那些化合物。可用于本发明组合中的具体NPY 5拮抗剂，包括但不限于GW-569180A、GW-594884A、GW-587081X、GW-548118X；FR26928、FR 240662、FR252384；1229U91、G1-264879A、CGP71683A、LY-377897、PD-160170、SR-120562A、SR-120819A和JCF-104。可用于本发明组合中的其它特定NPY 5拮抗剂包括但不限于Norman等人，J.Med.Chem.43：4288-4312(2000)中描述的化合物。

本领域普通技术人员利用WO96/16542中描述的方法可以容易地鉴定出其它可用于本发明组合物和方法中的NPY5拮抗剂化合物。可用于本发明的NPY5拮抗剂在Kanatani等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.272：169-173(2000)描述的NPY Y5结合测定中通常具有小于1μM的IC₅₀。本发明优选的NPY5拮抗剂在NPY Y5结合测定中通常具有小于100nM的IC₅₀。

可用于本发明的神经肽Y4(NPY4)激动剂，包括但不限于，比如Batterham等人，J.Clin.Endocrinol.Metab.88：3989-3992(2003)中描述的胰腺肽(PP)这样的化合物，以及其它比如1229U91(Raposinho等人，Neuroendocrinology.71：2-7(2000))这样的Y4激动剂。

苗条蛋白包括，但不限于，重组人苗条蛋白(PEG-OB，HoffmanLa Roche)和重组甲硫氨酰基人苗条蛋白(Amgen)。可用于本发明的苗条蛋白衍生物(例如，截短形式的苗条蛋白)包括但不限于5,552,524、5,552,523、5,552,522、5,521,283号专利和WO96/23513、WO96/23514、WO96/23515、WO96/23516、WO96/23517、WO96/23518、WO96/23519和WO96/23520号PCT国际公开文本中公开的那些。

可用于本发明的阿片样物质拮抗剂包括但不限于WO00/21509号PCT申请中公开的那些。可用于本发明的特定阿片样物质拮抗剂包括但不限于，纳美芬(Revex)、3-甲氧基纳曲酮、纳洛酮和纳曲酮。

可用于本发明的食欲肽拮抗剂包括但不限于WO01/96302、WO01/68609、WO02/51232和WO02/51838号PCT专利申请中公开的那些。可用于本发明的特定食欲肽拮抗剂包括但不限于SB-334867-A。

可用于本发明的酰基-雌激素包括油酰-雌酮(del Mar-Grasa，M.等人，Obesity Research，9：202-9(2001))。

可用于本发明的11βHSD-1(1型11-β羟基类固醇脱氢酶)抑制剂包括但不限于，BVT 3498、BVT 2733，以及WO 01/90091、WO01/90090、WO01/90092和美国专利号US6,730,690和美国公开文本号US 2004-0133011中公开的那些，这些文献全文引入本文作为参考。

可用于本发明的缩胆囊肽-A(CCK-A)激动剂包括但不限于美国专利号5,739,106中公开的那些。特定的CCK-A激动剂包括但不限于，AR-R15849、GI 181771、JMV-180、A-71378、A-71623和SR146131。

可用于本发明的特定睫状神经营养因子(CNTF)包括但不限于G1-181771(Glaxo-SmithKline)、SR146131(Sanofi Synthelabo)、butabindide、PD170,292、PD 149164(Pfizer).可用于本发明的CNTF衍生物包括但不限于阿索开(Regeneron)和PCT申请号WO94/09134、WO98/22128和WO99/43813中公开的那些。

可用于本发明的特定Cox-2抑制剂包括但不限于罗非昔布(rofecoxib)(VIOXX，参见美国专利号5,474,995，其全文引入本文作为参考)、etoricoxib(ARCOXIA^TM，参见美国专利号5,861,419，其全文引入本文作为参考)、塞来昔布(celecoxib)(CELEBREX，参见美国专利号5,466,823，其全文引入本文作为参考)、valdecoxib(参见US No.6,633,272，其全文引入本文作为参考)、帕瑞昔布(parecoxib)(参见US No.5,932,598，其全文引入本文作为参考)、lumiracoxib(PREXIGE，Novartis)、BMS347070(Bristol Myers Squibb)、tiracoxib或JTE522(Japan Tobacco)、ABT963(Abbott)、CS502(Sankyo)和GW406381(GlaxoSmithKline)，及其药学可接受盐。

可用于本发明的DP-IV抑制剂包括但不限于异亮氨酸噻唑烷(thiazolidide)、缬氨酸吡咯烷(pyrrolidide)、NVP-DPP728、LAF237、P93/01、TSL 225、TMC-2A/2B/2C、FE 999011、P9310/K364、VIP 0177、SDZ 274-444，和美国专利号US6,699,871(其引入本文作为参考)和国际专利申请号WO03/004498、WO03/004496、EP 1 258 476、WO02/0831 28、WO02/062764、WO03/000250、WO03/002530、WO03/002531、WO03/002553、WO03/002593、WO03/000180和WO03/000181中公开的化合物。

可用于本发明的生长激素促分泌素(GHS)激动剂包括但不限于美国专利号6358951和美国专利申请号2002/049196和2002/022637；和PCT申请号WO01/56592和WO02/32888中公开的那些。特定的GHS激动剂包括但不限于NN703、海沙瑞林(hexarelin)、MK-0677、SM-130686、CP-424,391、L-692,429和L-163,255。

可用于本发明的5HT2C激动剂包括但不限于美国专利号3,914,250和PCT申请号WO02/36596、WO02/48124、WO02/10169、WO01/66548、WO02/441 52、WO02/51844、WO02/40456和WO02/40457中公开的那些。可用于本发明的特定5HT2C激动剂包括但不限于BVT933、DPCA37215、WAY161503和R-1065。

可用于本发明的Mc4r激动剂包括但不限于美国专利号6,410,548、6,294,534、6,350,760、6,458,790、6,472,398和6,376,509，以及PCT申请号WO99/64002，WO00/74679、WO01/70708、WO01/70337、WO01/91752、WO02/059095、WO02/059107、WO02/059108、WO02/059117、WO02/068387、WO02/068388、WO02/067869、WO03/007949、WO03/009847、WO2004/078717、WO2004/089307和WO2005/009950中公开的那些。可用于本发明的特定Mc4r激动剂包括CHIR86036(Chiron)；ME-10142；ME-10145(Melacure)；MT-II，PT-141和PT-14(Palatin)。

可用于本发明的单胺再摄取抑制剂包括但不限于PCT申请号WO01/27068和WO01/62341中公开的那些。可用于本发明的特定单胺再摄取抑制剂包括但不限于，美国专利号4,746,680、4,806,570和5,436,272和美国专利公开文本号2002/0006964中公开的西布茶明(Meridia/Reductil)。本发明包括作为外消旋混合物、光学纯异构体(+)和(-)，或其药学可接受盐、溶剂、水合物、色合物或前体药物的西布茶明；尤其是盐酸西布茶明单水合物。

可用于本发明的5-羟色胺再摄取抑制剂包括但不限于6,365,633号美国专利申请和WO01/27060和WO01/162341号PCT专利申请中公开的那些。

可用于本发明的解偶联蛋白(UCP-1、UCP-2和UCP-3)激活剂包括但不限于下述中公开的那些：WO99/00123号PCT专利申请。可用于本发明的特定解偶联蛋白(UCP-1，UCP-2和UCP-3)激活剂包括但不限于，植烷酸、4-[(E)-2-(5，6，7，8-四氢-5，5，8，8-四甲基-2-萘基(napthalenyl))-1-丙烯基]苯甲酸(TTNPB)和视黄酸。

可用于本发明的β3肾上腺素能受体(β3)激动剂包括但不限于5,705,515和US 5,451677号美国专利申请和WO01/74782和WO02/32897号PCT专利申请中公开的那些。可用于本发明的特定β3激动剂包括但不限于AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda)、CL-316，243、SB 418790、BRL-37344、L-796568、BMS-196085、BRL-35135A、CGP12177A、BTA-243、垂卡峻、Zeneca D7114和SR 59119A。

可用于本发明的甲状腺激素β激动剂包括但不限于WO02/15845号PCT申请和日本专利申请号JP 2000256190中公开的那些。可用于本发明的特定甲状腺激素β激动剂包括但不限于KB-2611(KaroBioBMS)。

可用于本发明的特定脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，包括但不限于，浅蓝菌素和C75。

可用于本发明的特定的磷酸二酯酶(phosphodieterase)(PDE)抑制剂，包括但不限于，茶碱、己酮可可碱、扎普司特、西地那非、氨力农、米力农、环己喹酰胺、咯利普兰和西洛司特(cilomilast)。

可用于本发明的脂肪酶抑制剂包括但不限于WO01/77094号PCT申请中公开的那些。可用于本发明的特定脂肪酶抑制剂包括但不限于奥利司他(Xenical)、Triton WR1339、RHC80267、里卜斯他丁、四氢里卜斯他丁、茶叶皂苷和二乙基伞形酮磷酸酯(diethylumbelliferylphosphate)。

托吡酯(Topimax)，示为抗抽搐剂和抗抽搐剂，已显示出提高体重减轻。二甲双胍(Glucophage)适应症为非胰岛素依赖性糖尿病患者，尤其是顽固性肥胖患者。Physician’s Desk Reference第1080-1086页(第56版，2002)。

可用于本发明的特定铃蟾肽(bombesin)(BRS-3)激动剂，包括但不限于，[D-Phe6，β-Ala11，Phe13，Nle14]Bn(6-14)和[D-Phe6，Phe13]Bn(6-13)丙酰胺和Pept.Sci.2002 Aug；8(8)：461-75)中公开的那些化合物。

唑尼沙胺，一种具有5-羟色胺能活性和多巴胺能活性以及阻断钠和钙通道能力的市场化抗癫痫药物，已表现出导致成年癫痫患者和成年肥胖人士的体重减轻。

上述化合物仅仅举例说明可用于本发明组合物中的PYY激动剂和抗-肥胖剂。由于该化合物清单并不是全面的，所以本发明的方法可以施用任何PYY激动剂和任何抗-肥胖剂，且本发明不限于任何特定的化合物结构类别。

本发明还涉及用可以分别施用的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和抗-肥胖剂组合来治疗肥胖，由此本发明还涉及将分开的药物组合物或制剂组合成试剂盒形式。根据本发明，该试剂盒含有两种分开的药物组合物：含有预防或治疗有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂或其药学可接受盐或酯及药学可接受载体或稀释剂的第一单位剂量形式，和含有预防或治疗有效量的另一种抗-肥胖剂或其药学可接受盐或酯及药学可接受载体或稀释剂的第二单位剂量形式，和容器。试剂盒内的单位剂量形式的施用途径可以有所不同。例如，第一单位剂量形式中的PYY、PYY_3-36和PYY激动剂可以通过用鼻喷雾器吸入施用，或者用注射器注射施用；而第二单位剂量形式中的抗-肥胖剂可以通过经口施用。本发明还包括在不同时间和以不同频率施用。该试剂盒还包括容器。这样的试剂盒尤其适于送递比如片剂或胶囊这样的固体经口形式、以及鼻喷雾和可注射制剂。这样的试剂盒优选包括多个单位剂量。这样的试剂盒可包括按其预期用途的顺序标定剂量的卡片。这样的试剂盒的一个例子是“泡罩包装”。泡罩包装在包装工业中是为人们熟知的，且广泛应用于包装药物单位剂量形式。试剂盒的另一个例子，是一个带有含PYY、PYY_3-36或PYY激动剂的鼻喷雾器瓶和含第二种抗-肥胖剂的经口剂量单位(比如片剂或胶囊)的多容器试剂盒。如果需要的话，可以提供记忆帮助，例如以数字、字母或其它标记形式的记忆帮助，或者提供指明可以施用剂量的治疗方案中的日期或时间的日历插页。

“卤素原子”指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。

“低级烷基”指C1至C6直链或支链烷基基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基等等。

“卤代(低级)烷基”指在可取代的任意位置被1个或多于2个，优选地1至3个的前述卤素原子相同或不同取代的前述低级烷基，例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、1，2-二氟乙基、氯甲基、2-氯乙基、1，2-二氯乙基、溴甲基、碘甲基等等。

“羟基(低级)烷基”指在可取代的任意位置被1个或多于2个，优选地1或2个羟基取代的前述低级烷基，例如，羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基、1，2-二羟乙基、3-羟丙基等等。

“环(低级)烷基”指C3至C6的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。

“低级链烯基”指C2至C6的直链或支链的链烯基基团，例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-乙基-1-乙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、3-甲基-2-丁烯基、4-戊烯基等等。

“低级烷氧基”指C1至C6的直链或支链烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基等等。

“卤代(低级)烷氧基”指在可取代的任意位置被1或多于2个，优选地1至3个的前述卤素原子相同或不同取代的前述低级烷氧基，例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氟乙氧基、1，2-二氟乙氧基、氯甲氧基、2-氯乙氧基、1，2-二氯乙氧基、溴甲氧基、碘甲氧基等等。

“低级烷硫基”指C1至C6直链或支链烷硫基，例如，甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、己硫基、异己硫基等等。

“低级烷酰基”指包含前述低级烷基的烷酰基基团，也即，C2至C7的烷酰基基团，例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等等。

“低级烷氧羰基”指包含前述低级烷氧基的烷氧羰基基团，也即，C2至C7的烷氧羰基基团，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基，等等。

“任选地被氧代取代的低级亚烷基”指在可取代的任意位置被1或多于2个，优选地1个氧代基团取代的直链或支链C2至C6亚烷基基团，例如，1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基、1，6-亚己基、1-氧代1，2-亚乙基、1-氧代1，3-亚丙基、2-氧代1，3-亚丙基、1-氧代1，4-亚丁基、2-氧代1，4-亚丁基等。

“芳基”包括苯基、萘基等。

“杂芳基”指：5员或6员的单环杂芳族基团，其包含1个或多于2个，优选地1至3个相同或不同地选自氧原子、氮原子和硫原子的杂原子；或稠合杂芳族基团，此处前述单环杂芳族基团与前述芳基稠合或与鉴定的或不同的前述单环杂芳族基团彼此稠合，例如，吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、二唑基、1，2，3-噻二唑基(thiadiazolyl)、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、1，2，4-三嗪基、1，3，5-三嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、吲唑基、嘌呤基(purinyl)、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基(phthalazyl)、naphthylidinyl、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基(pteridinyl)、吡啶并[3，2-b]吡啶基等。

“低级烷基氨基”指被前述低级烷基单一取代的氨基基团，例如，甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基等。

“二-低级烷基氨基”指被相同或不同的前述低级烷基双取代的氨基基团，例如，二甲氨基、二乙氨基、乙基甲基氨基、二丙氨基、甲基丙基氨基、二异丙基氨基等。

为更详细地公开前述通式(I)的化合物，通过使用优选实施方案对通式(I)中所用的各种符号作更详细的解释。

Ar¹表示可以被取代的芳基或杂芳基，取代基选自卤素、氮、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、任选地被氧代取代的低级亚烷基、以及式-Q-Ar²表示的基团。

“芳基或杂芳基，取代基选自卤素、氮、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、任选地被氧代取代的低级亚烷基、以及式-Q-Ar²表示的基团”指，未取代的前述芳基或前述杂芳基、或在可取代的任意位置具有取代基的前述芳基或前述杂芳基。前述取代基可以相同或不同，是选自卤素、氮、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、环(低级)烷基、低级链烯基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷硫基、羧基、低级烷酰基、低级烷氧羰基、任选地被氧代取代的低级亚烷基以及式-Q-Ar²的基团中的1个或多于2个，优选地1或2个。

如前述的取代基卤素原子优选包括氟原子、氯原子等。

如前述的取代基低级烷基优选包括甲基、乙基、丙基、异丙基等。

如前述的取代基卤代(低级)烷基优选包括二氟甲基、三氟甲基等。

如前述的取代基羟基(低级)烷基优选包括羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基等。

如前述的取代基环(低级)烷基优选包括环丙基、环丁基等。

如前述的取代基低级链烯基优选包括乙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基等。

如前述的取代基低级烷氧基优选包括甲氧基、乙氧基等。

如前述的取代基卤代(低级)烷氧基优选包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。

如前述的取代基低级烷硫基优选包括甲硫基、乙硫基等。

如前述的取代基低级烷酰基优选包括乙酰基、丙酰基等。

如前述的取代基低级烷氧羰基优选包括甲氧基羰基，乙氧基羰基等。

如前述的取代基任选地被氧代取代的低级亚烷基优选包括1-氧代1，4-亚丁基等。

在如前述的取代基式-Q-Ar²的基团中，Ar²表示可以被取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级烷酰基和芳基；

Q表示单键或羰基。

“可以被取代的芳基或杂芳基，所述取代基选自卤素、氰基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级烷酰基和芳基”指未取代的前述芳基或前述杂芳基，或在可被取代的任意位置具有取代基的前述芳基或前述杂芳基。前述取代基可以相同或不同，是选自卤素、氰基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、低级烷氧基、卤代(低级)烷氧基、低级烷基氨基、二-低级烷基氨基、低级烷酰基和芳基的1个或不超过2个，优选地1或2个。

优选地，作为前述的取代基的卤素原子包括，氟原子、氯原子等。

优选地，作为前述的取代基的低级烷基包括，甲基、乙基、丙基、异丙基等。

任选地，作为前述的取代基的卤代(低级)烷基包括，二氟甲基、三氟甲基等。

优选地，作为前述的取代基羟基(低级)烷基包括，羟甲基、2-羟乙基、1-羟基-1-甲基乙基等。

优选地，作为前述的取代基的低级烷氧基包括，甲氧基、乙氧基等。

优选地，作为前述的取代基的卤代(低级)烷氧基包括，氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。

优选地，作为前述的取代基的低级烷基氨基包括，甲氨基、乙氨基等。

优选地，作为前述的取代基的二-低级烷基氨基包括，二甲氨基、二乙氨基等。

优选地，作为前述的取代基的低级烷酰基包括，乙酰基、丙酰基等。

优选地，作为前述的取代基的芳基包括，苯基等。

优选地，Ar²的取代基包括，卤素、氰基、低级烷基、卤代(低级)烷基、羟基(低级)烷基、羟基、卤代(低级)烷氧基等。

优选地，Ar²中的芳基包括，苯基等，且杂芳基包括咪唑基、吡啶基、苯并呋喃基、喹啉基等。因此，式-Q-Ar²的基团包括，例如，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-氟-5-甲基苯基、3-氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-甲氧苯基、3-甲氧苯基、4-甲氧苯基、3-氟-5-甲氧苯基、3-氟甲氧苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2-羟乙基)苯基、3-羟甲基苯基、3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、2-咪唑基、1-乙基-2-咪唑基、1，2，4-噻二唑-5-基、1，3，4-thiadiaol-2-基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-乙基-4-吡啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、苯甲酰基、2-吡啶基羰基等等，和优选地，苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、3，5-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氰基苯基、3-三氟甲基苯基、3-二氟甲氧苯基、3-(2-羟乙基)苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、1-乙基-2-咪唑基、2-吡啶基、7-苯并[b]呋喃基、2-喹啉基、3-喹啉基、苯甲酰基、2-吡啶基羰基等。

优选地，Ar¹的取代基包括，卤素、低级烷基、卤代(低级)烷基、低级链烯基、低级烷酰基、任选地被氧代取代的低级亚烷基和式-Q-Ar²的基团等。

优选地，Ar¹中的芳基包括，苯基等，且Ar¹的杂芳基包括吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、唑基、异唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、1，2，4-三嗪基、苯并唑基、苯并噻唑基、喹啉基、吡啶并[3，2-b]吡啶基等等。因此，Ar1包括，例如，3-氟苯基、4-氟苯基、3，4-二氟苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3，4-二氯苯基、4-乙酰基苯基、5-氧代-5，6，7，8-四氢-2-萘基、4-乙酰基-3-三氟甲基苯基、4-(1-乙基-2-咪唑基)苯基、3-(2-吡啶基)苯基、3-(4-吡啶基)苯基、4-(2-吡啶基)苯基、4-(3-吡啶基)苯基、4-(2-乙基-4-吡啶基)苯基、4-(4-嘧啶基)苯基、4-苯甲酰基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、1-苯基-4-咪唑基、1-(2-氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氟苯基)-4-咪唑基、1-(4-氟苯基)-4-咪唑基、1-(2，3-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(2，4-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1-(2-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(3-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(4-氰基苯基)-4-咪唑基、1-(3-三氟甲基苯基)-4-咪唑基、1-[3-(2-羟乙基)苯基]-4-咪唑基、1-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]-4-咪唑基、1-(3-甲氧苯基)-4-咪唑基、1-(2-二氟甲氧苯基)-4-咪唑基、1-(3-二氟甲氧苯基)-4-咪唑基、1-(4-二氟甲氧苯基)-4-咪唑基、1-(2-吡啶基)-4-咪唑基、1-(4-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(5-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(7-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(2-喹啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪唑基、1-(4-喹啉基)-4-咪唑基、1-(5-喹啉基)-4-咪唑基、1-(6-喹啉基)-4-咪唑基、1-(8-喹啉基)-4-咪唑基、1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、1-苯基-4-吡唑基、1-(2-氟苯基)-3-吡唑基、5-(2-氟苯基)-3-吡唑基、5-(3-氟苯基)-3-吡唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡唑基、1-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(2-氯苯基)-3-吡唑基、5-(3-氯苯基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(2-二氟甲氧苯基)-3-吡唑基、5-(3-二氟甲氧苯基)-3-吡唑基、2-甲基-5-苯基-3-吡唑基、5-(2-吡啶基)-3-吡唑基、5-(2-喹啉基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、4-苯基-2-噻唑基、5-苯基-2-噻唑基、5-(3-氯苯基)-2-噻唑基、5-(4-氯苯基)-2-噻唑基、5-(4-甲氧苯基)-2-噻唑基、5-(2-吡啶基)-2-噻唑基、2-苯基-4-噻唑基、4-苯基-2-唑基、5-苯基-2-唑基、4-(2-氟甲氧苯基)-2-唑基、4-(3-氟甲氧苯基)-2-唑基、5-苯基-3-异唑基、3-苯基-5-异唑基、3-(2-氯苯基)-5-异唑基、3-(3-氯苯基)-5-异唑基、3-(4-氯苯基)-5-异唑基、3-(2-吡啶基)-5-异唑基、2-苯基-1，2，3-三唑-4-基、5-苯基-1，2，4-噻二唑-3-基、5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-基、5-(3-氯苯基)-1，3，4-噻二唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基、5-(2-乙基-4-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基、5-苯基-2-吡啶基、6-苯基-3-吡啶基、2-苯基-4-吡啶基、5-(2-吡啶基)-2-吡啶基、5-苯甲酰基-2-吡啶基、6-苯甲酰基-3-吡啶基、5-氯-2-吡嗪基、5-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-乙酰基-2-吡嗪基、5-丙酰基-2-吡嗪基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(1，2，4-噻二唑-5-基)-2-吡嗪基、5-(1，3，4-噻二唑-2-基)-2-吡嗪基、5-(2-吡啶基)-2-吡嗪基、5-(3-吡啶基)-2-吡嗪基、5-(5-嘧啶基)-2-吡嗪基、5-(3-喹啉基)-2-吡嗪基、5-苯甲酰基-2-吡嗪基、5-(2-吡啶基羰基)-2-吡嗪基、5-乙酰基-2-嘧啶基、5-乙酰基-3-甲基-2-嘧啶基、4-苯基-2-嘧啶基、5-苯基-2-嘧啶基、6-苯基-4-嘧啶基、2-苯基-5-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(4-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-三氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(4-三氟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-羟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-羟甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-羟基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-羟基苯基)-2-嘧啶基、5-(2-甲氧苯基)-2-嘧啶基、5-(3-甲氧苯基)-2-嘧啶基、5-(4-甲氧苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氟甲氧苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟甲氧苯基)-2-嘧啶基、5-(2-氟-5-甲基苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟-5-甲氧苯基)-2-嘧啶基、6-苯基-3-哒嗪基、6-苯基-1，2，4-三嗪-3-基、5-氯-2-苯并唑基、5-氟-2-苯并噻唑基、4-甲基-2-苯并噻唑基、2-甲基-5-苯并噻唑基、4-甲氧基-2-苯并噻唑基、3-喹啉基、6-喹啉基、7-甲基-2-喹啉基、2-甲基-6-喹啉基、6-氯-2-喹喔啉基、吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-氯吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-二氟甲氧基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基、7-乙酰基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等，优选地，3，4-二氯苯基、4-乙酰基苯基、5-氧代-5，6，7，8-四氢-2-萘基、4-乙酰基-3-三氟甲基苯基、4-(1-乙基-2-咪唑基)苯基、4-苯甲酰基苯基、4-(2-吡啶基羰基)苯基、1-苯基-3-吡咯基、1-苯基-4-咪唑基、1-(2-氟苯基)-4-咪唑基、1-(3，5-二氟苯基)-4-咪唑基、1-(3-氯苯基)-4-咪唑基、1-(3-氰基苯基)-4-咪唑基、1-[3-(2-羟乙基)苯基]-4-咪唑基、1-(3-二氟甲氧苯基)-4-咪唑基、1-(7-苯并[b]呋喃基)-4-咪唑基、1-(2-喹啉基)-4-咪唑基、1-(3-喹啉基)-4-咪唑基、1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、1-苯基-4-吡唑基、1-(3-氟苯基)-4-吡唑基、1-(4-氟苯基)-3-吡唑基、5-(4-氯苯基)-3-吡唑基、5-(3-喹啉基)-3-吡唑基、5-苯基-2-噻唑基、3-苯基-5-异唑基、5-(2-甲基-1-丙烯基)-2-吡嗪基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(2-吡啶基)-2-吡嗪基、5-苯甲酰基-2-吡嗪基、5-苯基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氯苯基)-2-嘧啶基、5-(3-三氟甲基-苯基)-2-嘧啶基、5-氯-2-苯并唑基、4-甲基-2-苯并噻唑基、7-甲基-2-喹啉基、7-三氟甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基等等，尤其是1-苯基-3-吡唑基、5-苯基-3-吡唑基、5-苯基-2-吡嗪基、5-(3-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-(4-羟基苯基)-2-吡嗪基、5-苯基-2-嘧啶基、5-(2-氟苯基)-2-嘧啶基、5-(3-氟苯基)-2-嘧啶基、7-三氟-甲基吡啶并[3，2-b]吡啶-2-基等。

N表示0或1，优选为0。

T、U、V和W独立代表氮原子或可以带有选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的取代基的次甲基，T、U、V和W中至少有两个表示所述次甲基基团。

“可以带有选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基的取代基的次甲基”指，未取代的次甲基或带有取代基的次甲基，所述取代基可以选自卤素、低级烷基、羟基和低级烷氧基。

作为前述的取代基的卤素原子优选包括氟原子、氯原子等。

作为前述的取代基的低级烷基优选包括甲基、乙基等。

作为前述的取代基的低级烷氧基优选包括甲氧基、乙氧基等。

前述取代基优选包括卤素等。

T、U、V和W的优选模式包括，例如，T、U、V和W独立为任选地带有上述取代基(优选为卤素)的次甲基；或T、U、V和W中的一个为氮原子。

X表示次甲基或氮。

Y表示可被低级烷基取代的亚氨基，或氧。

“可被低级烷基取代的亚氨基”指未取代的亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基。

优选地，前述低级烷基包括，甲基、乙基等。

Y优选为未取代的亚氨基或氧，尤其是氧。

术语“药学可接受盐”指药学可接受的且普通的盐，例如，从包括无机或有机碱和无机或有机酸在内的药学可接受非毒性碱或酸制得的，当化合物带有羧基基团时羧基基团的碱加成盐，或者当化合物带有氨基或碱性杂环基团时氨基或碱性杂环基的酸加成盐，包括季铵盐。源自无机碱的盐包括铝、铵、钙、铜、三价铁、二价铁、锂、镁、三价锰盐，二价锰、钾、钠、锌，等。尤其优选的是铵、钙、镁、钾和钠盐。源自药学可接受有机非毒性碱的盐包括伯胺、仲胺、和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺和碱性离子交换树脂，比如精氨酸、甜菜碱、咖啡固、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、1，2-乙二胺、N-乙基-吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨基丁三醇(tromethamine)等的盐。术语“药学可接受盐”还包括所有可接受的盐，比如乙酸盐、乳糖酸盐、苯磺酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、碳酸氢盐、马来酸盐、硫酸氢盐、扁桃酸盐、酒石酸氢盐、甲磺酸盐、硼酸盐、甲基溴化物、溴化物、甲基硝酸盐、乙二胺四乙酸钙、甲基硫酸盐、樟脑磺酸盐、粘酸盐、碳酸盐、萘磺酸盐、氯化物、硝酸盐、克拉维酸盐(clavulanate)、N-甲基葡糖胺、柠檬酸盐、铵盐、二氢氯化物、油酸盐、乙二胺四乙酸盐、草酸盐、乙二磺酸盐、羟嗪(帕马喹)、丙酸酯十二烷基硫酸盐、棕榈酸盐、乙磺酸盐、泛酸盐、富马酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、葡庚糖酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、葡糖酸盐、水杨酸盐、谷氨酸盐、硬脂酸盐、对羟乙酰胺基苯胂酸盐(glycollylarsanilate)、硫酸盐、己基间苯二酚盐(hexylresorcinate)、碱式乙酸盐、哈胺、琥珀酸盐、氢溴酸盐、单宁酸盐、盐酸盐、酒石酸盐、羟基萘甲酸盐、8-氯茶碱、碘化物、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐、异硫代硫酸盐、三乙碘化物(triethiodide)、乳酸盐、panoate、戊酸盐等等，它们可以以改良溶解度或水解特征的剂量形式使用，或者可以以持续释放或前体药物制剂使用。

必须理解，如本文所使用的，提到PYY、PYY_3-36、PYY激动剂和抗-肥胖剂还意指包括其药学可接受盐和酯。

本发明组合物的药学可接受盐包括：该组合物中的某一单一组分为药学可接受盐形式的组合物，或者组合物中的所有单一组分均为药学可接受盐形式的组合物(其中各组分的盐可以相同或不同)，或者组合组分的药学可接受盐(也即，组合物的盐)。

本发明的“药学可接受酯”指非毒性酯，例如，当化合物带有羧基基团时羧基基团上的药学可接受普通酯，例如，与低级烷基(例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、环丙基、环丁基、环戊基)、芳烷基(例如苯基、苯乙基)、低级链烯基(例如烯丙基、2-丁烯基)、低级烷氧基(低级)烷基(例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基)、低级烷酰基氧(低级)烷基(例如乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、1-新戊酰氧乙基)、低级烷氧羰基(低级)烷基(例如甲氧基羰基甲基、异丙氧基羰基甲基)、羧基(低级)烷基(例如羧甲基)、低级烷氧羰基氧(低级)烷基(例如1-(乙氧基羰基氧)乙基、1-(环己氧基羰基氧)乙基)、甲氨酰氧(低级)烷基(例如甲氨酰氧甲基)、2-苯并[c]呋喃酮基、(5-取代的-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基(例如(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基)等的酯。

本发明组合物中的化合物依赖于取代模式包括立体异构体，比如旋光异构体、非对映异构体和几何异构体，或互变异构体。化合物可包含一个或多个手性中心，并可作为外消旋物、外消旋混合物和可作为单独的非对映异构体、对映异构体混合物或单独的对映异构体、或互变异构体出现，其所有异构体形式均包括在本发明范围内。本发明意欲包括本发明组合物中的化合物的所有这样的异构体形式，及其混合物。因此，当某一化合物为手性化合物时，本发明范围内包括基本上不含另一对映异构体的单独的对映异构体；本发明范围内还包括这两种对映异构体的所有混合物。本发明范围内还包括本发明化合物的多晶型物、水合物和溶剂合物。

本发明范围内包括本发明组合物中的化合物的前体药物。总体来说，这样的前体药物是这些组合物中的化合物的功能性衍生物，所述功能性衍生物在体内易于转化成所需化合物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“施用”应当包括用化合物对肥胖及肥胖相关病症进行的治疗，所述化合物是作为组合物成分而被特定公开的化合物，或者是虽未被特别公开但在向患者施用后能够在体内转化为特定化合物的化合物。选择和制备适宜的前体药物衍生物的常规方法描述于，例如，“Design of Prodrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985。

本发明的组合物可用于治疗或预防与过量食物摄入相关的病症，比如肥胖和肥胖相关病症。本文中的肥胖可以是由任何原因导致的，无论遗传原因或是环境原因。

本文中的肥胖相关病症与肥胖相关、由肥胖引起或者由肥胖导致。肥胖相关病症的例子包括暴食和贪食症，高血压，糖尿病，血浆胰岛素浓度提高和胰岛素抵抗，异常脂蛋白血症，高脂血症，子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌，骨关节炎，阻塞性睡眠呼吸暂停，胆石病，胆石，心脏病，心脏节律异常和心律不齐，心肌梗死，充血性心力衰竭，冠心病，猝死，中风，多囊性卵巢病，颅咽管瘤，Prader-Willi综合征、Frohlich氏综合征，GH-缺陷受试者，正常变异身材矮小，Turner氏综合征和其它表现出代谢活性下降或以总无脂肪质量百分数表示的静息时能量消耗减少的病理状况，例如，患有急性成淋巴细胞性白血病的儿童。肥胖相关病症的其它例子有：代谢综合征(也称为X综合征)，胰岛素抵抗综合征，生殖激素异常，性和生殖功能障碍，比如生育力受损、不孕、雄性的性腺机能减退和雌性的多毛症，与母体肥胖有关的胎儿缺陷，胃肠运动性紊乱，比如与肥胖相关的胃食管反流，呼吸系统病症，比如肥胖通气低下综合征(Pickwickian综合征)，气喘，心血管病症，炎症，比如全身脉管系统炎症，动脉硬化，高胆固醇血症，高尿酸血症，腰背痛，胆囊疾病，痛风，肾癌，和麻醉风险提高。本发明的组合物还可用于降低肥胖继发结果的风险，比如降低左心室肥大的风险。本发明的组合物还可用于治疗阿尔茨海默病。

术语“代谢综合征”，也已知为x综合征，在Third Report of theNational Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection，Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults(ATP-III)中定义。E.S.Ford等人，JAMA，287(3)，2002年1月16日，第356-359页。简言之，如果一个人具有3种或更多种以下症状，则其被定义为患有代谢综合征：腹部肥胖、血甘油三酯过多、低HDL胆固醇、高血压和高空腹血糖。ATP-III中对这些症状的标准作了定义。

如本文所使用的术语“糖尿病”包括胰岛素依赖性糖尿病(也即，IDDM，也已知为I型糖尿病)和非胰岛素依赖性糖尿病(也即，NIDDM，也已知为II型糖尿病)。I型糖尿病，或胰岛素依赖性糖尿病，是胰岛素绝对缺失的结果，所述胰岛素是调节葡萄糖的利用的激素。II型糖尿病，或不依赖胰岛素的糖尿病(也即，非胰岛素依赖性糖尿病)，常出现在正常或者甚至提高的胰岛素水平下，而且似乎是组织不能对胰岛素作出适当应答的结果。大多数II型糖尿病患者也是肥胖的。本发明的组合物对于治疗I型和II型糖尿病均有用。组合物对于治疗II型糖尿病尤其有效。本发明的化合物或组合还可用于治疗和/或预防妊娠性糖尿病。

“肥胖”是一种存在过量体脂肪的状况。肥胖的可行定义以体重指数(BMI)为基础，该指数计为体重/身高(以米表示)平方(kg/m²)。“肥胖”指身体其它方面健康的受试者的体重指数(BMI)大于或等于30kg/m²的状况，或者具有至少一种共病的受试者的BMI大于或等于27kg/m²的状况。“肥胖受试者”是其它方面都健康且体重指数(BMI)大于或等于30kg/m²的受试者，或者具有至少一种共病且BMI大于或等于27kg/m²的受试者。“具有肥胖风险的受试者”是身体其它方面都健康且BMI为25kg/m²至小于30kg/m²的受试者，或带有至少一种共病且BMI为25kg/m²至小于27kg/m²的受试者。

在亚洲人中，逐渐增高的与肥胖相关的风险在较低的体重指数(BMI)出现。在亚洲国家，包括日本，“肥胖”指这样一种状况：带有至少一种由肥胖诱导或与肥胖相关的共病的受试者的BMI大于或等于25kg/m²，所述共病需要减轻体重或者将由减轻体重带来改善。在亚洲国家，包括日本，“肥胖受试者”是指带有至少一种由肥胖诱导或与肥胖相关的共病的、BMI大于或等于25kg/m²的受试者，所述共病需要减轻体重或者将由减轻体重带来改善。在亚洲-太平洋，“具有肥胖风险的受试者”是其BMI大于23kg/m²至小于25kg/m²的受试者。

如本文所施用的，术语“肥胖”意欲包括关于肥胖的所有上述定义。

由肥胖诱导的或与肥胖相关的共病包括但不限于，糖尿病、非胰岛素依赖性糖尿病-II型(2)、葡萄糖耐受不良、受损的空腹葡萄糖、胰岛素抵抗综合征、异常脂蛋白血症、高血压、血尿酸过多、痛风、冠心病、心肌梗死、心绞痛(angina pectoris)、睡眠呼吸暂停综合征、Pickwickian综合征、代谢综合征、脂肪肝；脑梗死、脑血栓形成、短暂性缺血发作、矫形外科病征、变形性关节炎、腰痛、月经病和不孕。特别是，共病包括：高血压、高脂血症、异常脂蛋白血症、葡萄糖耐受、心血管疾病、睡眠呼吸暂停、糖尿病和其它与肥胖相关的状况。

(肥胖及肥胖相关病症的)“治疗”指施用本发明的化合物或组合以使肥胖受试者减少食物摄入、减轻体重或维持体重。一种治疗结果可能是，与紧在施用本发明的化合物或组合之前的受试者体重相比，该肥胖受试者的体重减少。另一种治疗结果可能是，防止之前因节食、运动或药物疗法而减轻的体重的恢复。另一种治疗结果可能是降低与肥胖相关疾病的发生和/或严重程度。治疗的另一种结果可能是维持体重减轻。该治疗适于使受试者的食物或热量摄入减少，包括总食物摄入的减少，或者饮食中比如碳水化合物或脂肪这样的特定组分摄入的减少；和/或抑制营养物吸收；和/或抑制代谢率的降低；和使得需要减轻体重的患者减轻体重。该治疗还导致代谢率的改变，比如胜于抑制代谢率降低或者除抑制代谢率降低外，使代谢率提高；和/或使得通常由体重减轻导致的代谢抗性最小化。

(肥胖及与肥胖相关病症的)“预防”指，为使具肥胖风险的受试者减少食物摄入、减轻体重、或维持体重而进行的本发明的化合物或组合的施用。一种预防结果可能是，与紧在施用本发明的化合物或组合之前的受试者的体重相比，具肥胖风险的受试者的体重减少。另一种预防结果可能是，防止之前因节食、运动或药物疗法而减轻的体重的恢复。如果在具肥胖风险的受试者发作肥胖之前施用治疗的话，另一种预防结果可能是预防肥胖的发生。如果在具肥胖风险的受试者发作肥胖之前施用治疗的话，另一种预防结果可能是降低与肥胖相关病症的发生和/或严重程度。另一种预防结果可能是，延长对体重增加的抗性。另一种预防结果可能是预防体重恢复。此外，如果治疗是对已经肥胖的受试者进行的，则这样的治疗可以预防与肥胖相关病症的发生、进展或严重程度，所述与肥胖相关的病症包括但不限于动脉硬化、II型糖尿病、多囊性卵巢病、心血管病、骨关节炎、皮肤病、高血压、胰岛素抵抗、代谢综合征、高胆固醇血症、血甘油三酯过多和胆石病。

术语组合物“的施用”或者“施用”组合物应理解为意指向需要接受治疗或预防的受试者提供本发明的组合物。

本组合物包括施用组合包含PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂的单一剂量制剂，以及以其分离的剂量制剂施用两种活性剂(PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和抗-肥胖剂)的每一种。单一剂量制剂可为患者提供便利，这尤其对于需要多次给药的糖尿病患者或肥胖患者来说是一项重要的考虑。然而，可能需要分离的剂量制剂和施用途径。本发明还包括两种分离的剂量制剂在不同时间、以不同剂量和以不同频率的施用。还可以根据单个组分的作用持续时间在一天的不同时间给以分离的剂量制剂。在使用分离的剂量制剂时，可以基本在相同时间，也即同时，或者在错开的时间，也即按顺序在施用组合物中的另一种组分之前或之后施用组合物的单独组分。这些不同途径的施用都适于本发明的组合物，只要患者基本同时实现了PYY、PYY_3-36或PYY激动剂与第二种抗-肥胖剂的有益药效。这样的有益效果优选在各活性药物基本同时维持其靶血液水平浓度时实现。优选地，PYY、PYY_3-36和PYY激动剂与第二种抗-肥胖剂的组合以一天一次的给药方案同时共施用；然而，变化的给药方案也包括在本发明中，比如PYY、PYY_3-36或PYY激动剂每天一次、两次、三次或更多次，和抗-肥胖剂每天一次、两次、三次或更多次。例如，PYY、PYY_3-36和PYY激动剂可以在进餐前或进餐后最多两小时内一天施用一至六次，而抗-肥胖剂可以一天给以一次、两次或三次。有效量的PYY或其激动剂在治疗期间可以以单剂或以多剂(例如每天二至六剂)施用。在另一种实施方案中，在任何需要效果(例如，食物摄入减少或者体重减轻)的时候施用PYY。在另一种实施方案中，在稍早于任何需要效果的时间，比如，但不限于需要效果时之前约10分钟、约15分钟、约30分钟、约45分钟、约60分钟、约90分钟或约120分钟，施用PYY、PYY_3-36或PYY激动剂。在另一种实施方案中，采用延时释放(time telease)的制剂。在另一种实施方案中，治疗有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂作为单脉冲剂量、作为单次大剂量(bolus dose)、或作为随时间推移施用的脉冲剂量施用。因此，在脉冲剂量中，单次大剂量施用PYY_3-36，之后一段时间不向受试者施用PYY_3-36，之后施用第二个单次大剂量。在特定的非限制性实例中，PYY_3-36脉冲剂量在日程(thecourse of day)、周程或月程期间施用。

因此本药物组合物被理解为包括所有这样的同时或交互治疗方案，以及两种需要不同施用途径的剂量制剂的施用，且术语“施用”作相应解释。例如，第一单位剂量形式中的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂可以通过用鼻喷雾器吸入、或用注射器注射来施用；且第二单位剂量形式中的抗-肥胖剂可经口施用。

如本文所使用的术语“施用”指肠胃外施用途径和外周(peripheral)施用途径模式，其包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、经皮、舌下、口腔、吸入、皮下和关节内注射、输注和鼻内施用。

如本文所使用的术语“受试者”指已成为治疗、观察或实验目标的动物，优选为哺乳动物，最优选为人。在一种实施方案中，该受试者是经过适应的。在另一种实施方案中该受试者未在应激下。

术语“有需要的受试者”是需要如由研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生所确定的治疗或预防的受试者。在一种实施方案中，需治疗的受试者是肥胖哺乳动物。在另一种实施方案中，需治疗的受试者是患有一种或多种与肥胖相关的共病的肥胖人。在另一种实施方案中，需治疗的受试者是未患与肥胖相关的共病的肥胖人。

为实践本发明的治疗方法，通过向需要这样的治疗或预防的受试者施用组合物中治疗有效量的化合物来实施本发明组合物的施用。对于根据本发明方法的预防性施用的需求通过使用熟知的风险因子来确定。单一化合物的有效量由主管该病例的医师在最终分析中确定，但其依赖于比如所欲治疗的确切疾病、该疾病以及该患者所患其它疾病或状况的严重程度、所选施用途径、该患者同时需要的其它药物和治疗以及医师判断中的其它因素这样的因素。

如本文所使用的术语“治疗有效量的”意指组合物中的活性化合物的量，该量将在组织、系统、受试者或人中引发研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的生物或医学应答，所述应答包括所治疗病症的症状的减轻。本发明的新治疗方法针对本领城技术人员已知的病症。

如本文所使用的术语“预防有效量”意指组合物中的活性化合物的量，该量将在组织、系统、受试者或人中引发研究人员、兽医、内科医生或其它临床医生所寻求的生物或医学应答以预防有肥胖风险或与肥胖相关的病症风险的受试者发作肥胖或与肥胖相关的病症。

组合物活性成分(例如PYY、PYY_3-36、PYY激动剂、抗-肥胖剂)的治疗或预防剂量的量级当然可以随所治疗状况的严重程度特性以及组合物中的特定化合物及其施用途径而变化。它还将根据单独患者的年龄、体重和反应而变化。

总的来说，用于减少食物摄入、减轻体重、维持体重减轻、治疗肥胖和/或比如糖尿病和/或代谢综合征这样的肥胖相关病症的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂制剂的日剂量范围在每天约10μg至约1g剂量范围内，优选地以单剂或一日内分作一至六次的剂量、或以持续释放形式提供。例如，治疗有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂可为约0.01μg/kg至约1g/kg体重，优选地为约0.01μg/kg至约10mg/kg体重，更优选为约0.5mmg/kg至约10mg/kg体重，或最优选为约0.5mg/kg至约5mg/kg体重。

作为选择，本发明方法和制剂中PYY、PYY_3-36或PYY激动剂的治疗有效量或治疗有效剂量的非限制性范围为约0.001pmol(皮摩尔)/kg至约10pmol/kg体重，优选地为约0.1pmol/kg至约135pmol/kg体重，更优选为约0.5pmol/kg至约135pmol/kg体重，或约72pmol/kg体重。对于本文公开的所有方法，PYY或PYY_3-36剂量可以以餐后观察到的生理水平为基础。PYY_3-36的正常循环水平是约8pmol/L(pM)，一般在进餐后升至约40～60pmol/L。所选剂量可以通过例如，注射施用，包括皮下注射来施用。在一种实施方案中，对每千克体重施用0.143n moles(1/7摩尔)的PYY或PYY_3-36剂量，以达到与餐后PYY水平类似的剂量。确切地说，剂量的非限制性例子包括但不限于产生以下效果的剂量：在PYY血清水平为约40pM至约50pM，或约40pM至约45pM，或至约43pM时所证实的效果。PYY激动剂可以以类似剂量使用。激动剂剂量可以是与治疗有效剂量的PYY或PYY_3-36的摩尔当量。然而，在某些情况下可能必须使用这些界限以外的剂量。

对于经鼻施用PYY、PYY_3-36或PYY激动剂制剂，适宜的剂量范围是以单剂或一日内分作一至六剂、或以持续释放形式提供的约0.01μg/kg至约500μg/kg，优选地约1μg/kg至约10μg/kg体重的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂。在一种标准剂次中，受试者将接受约10μg至约1600μg，优选地约75μg至约800μg，更优选约100μg至约400μg，最优选约100μg/kg至约200μg/kg。对于经鼻施用，适宜的鼻内剂量是约5、10、20、25、30、40、50、75、100、150、200、250、300、350、400、500、600、700、800、900、1000、1200、1400、1600μg/剂，给药频率为最多约每天6剂，优选地约每天3剂(每次进餐前或后施用)。以剂次间为约5分钟至约24小时，优选剂次间为约10分钟至约6小时的方案进行的本发明组合物的重复鼻内施用，可以一天施用几次，优选地在进餐前30分钟或者饥饿的时候。

对于静脉内施用PYY、PYY_3-36或PYY激动剂制剂的用途，组合物中PYY、PYY_3-36或PYY激动剂的适宜剂量范围是约0.01μg/kg至约1g/kg体重，优选地为约0.01μg/kg至约10mg/kg，更优选为约0.5mmg/kg至约10mg/kg，最优选为约0.5mg/kg至约5mg/kg体重，所述组合物以单剂或一日内分作一至六剂，优选最多3剂来提供。在一种实施方案中，以单剂或一日内分作一至六剂、或以持续释放形式提供的剂量范围是约0.5pM(皮摩尔)至约135pM/kg体重，优选地约72pM/kg体重。

总的来说，为减少食物摄入、减轻体重、维持体重减轻、治疗肥胖和/或比如糖尿病和/或代谢综合征这样的肥胖相关病症，以约0.001毫克至约100毫克每千克动物体重的日剂量施用本发明的Mc4r激动剂，包括化合物A，优选地以单剂或一日内分作二至六剂、或以持续释放形式提供.

总的来说，为减少食物摄入、减轻体重、维持体重减轻、治疗肥胖和/或比如糖尿病和/或代谢综合征这样的肥胖相关病症，以约0.0001mg/kg至约100mg/kg体重的日剂量经口施用CB-1拮抗剂/反激动剂(包括AM-251)。当以约0.001mg/kg至约100mg/kg，优选地约0.001mg/kg至约10mg/kg体重的日经口剂量，并以单剂或一日内分作二至六剂、或以持续释放形式，施用CB-1反激动剂/拮抗剂或其药学可接受盐或酯比如AM-251时，可以使本发明的方法实现总体令人满意的结果。

总的来说，为减少食物摄入、减轻体重、维持体重减轻、治疗肥胖和/或比如糖尿病和/或代谢综合征这样的肥胖相关病症，以约0.0001mg/kg至约100mg/kg体重的日剂量经口施用NPY5拮抗剂，比如化合物B。更确切地说，在治疗肥胖和/或与肥胖相关的病症时，当式I的NPY5拮抗剂，包括化合物B，或其药学可接受盐或酯以约0.001mg/kg至约100mg/kg，优选地约0.001mg/kg至约10mg/kg体重的日经口剂量施用，并以单剂或一日内分作二至六剂、或以持续释放形式提供时，可以得到总体来说令人满意的结果。

塞来昔布以约100mg或约200mg或约400mg的剂量施用，优选地以单剂或分开的剂次经口施用。Etoricoxib可以以约60mg、约90mg或约120mg的剂量施用，优选地以单剂或分开的剂次经口施用。罗非昔布可以以约12.5mg或约25mg的剂量施用，优选地以单剂或分开的剂次经口施用。Valdecoxib以约10mg或约20mg的剂量施用，优选地以单剂或分开的剂次经口施用。

苗条蛋白可以以约0.01mg/kg至约20mg/kg，优选地，约0.01mg/kg至约0.3mg/kg的日剂量施用，优选地以单剂或分开的剂次注射施用。

二甲双胍可以以约0.01mg/kg至约100mg/kg，优选地约1mg/kg至约50mg/kg的日剂量，并以单剂或分开的每日2至3剂、或以持续释放形式施用；更优选地，日剂量是以单剂或分开的每日2至3剂经口提供的500mg、850mg、1000mg、1500mg、2000mg或2550mg。

纳美芬可以以约0.0001mg/kg至约10mg/kg，优选地约0.001至约0.05mg/kg的日剂量施用。

奥利司他可以以约20mg至约1200mg，优选地约120mg至400mg的日剂量，以单剂或分开的每日2至3剂或以持续释放形式施用；更优选地，以120mg的单剂每日三次，或者以持续释放的形式。

西布茶明可以以约0.01mg/kg至约10mg/kg，优选地约0.01mg/kg至约1mg/kg的日剂量，以单剂或分开的每日2至3剂、或持续释放形式施用；更优选地，西布茶明的经口单次日剂量为5mg、10mg、15mg、20mg或30mg。

利莫那班可以以约0.01mg/kg至约8mg/kg，更优选为约0.3mg/kg至约3mg/kg体重的日剂量，以单剂或分开的每日2至3剂、或以持续释放形式施用。

托吡酯(Topamax)可以以每日约10mg至约1,600mg，优选地每日约50mg至约400mg的日剂量，以单剂或以分开的剂次、或以持续释放的形式施用。

Zonasamide可以以每日约10mg至约1,500mg，优选地每日约100mg至约600mg的日剂量，以单剂或以分开的剂次、或以持续释放的形式施用。更优选地，对于在第12周末体重减轻少于5％的患者，可以以约100mg/d、逐渐提高至400mg/d和进一步提高至600mg/d的日剂量经口施用zonasamide。

组合物中所使用的各活性成分的有效剂量可以根据所使用的特定化合物、施用方式、所治疗的状况以及所治疗状况的严重程度而变化。因此，使用本发明组合物的剂量方案是根据各种固素来选择的，所述因素包括：受试者的类型、物种、年龄、整体健康状况、体重、饮食、性别和医学状况；所治疗状况的严重程度；患者的肾和肝功能；药物组合；和所使用的特定化合物以及它们的施用途径。具有本领域普通技术的医师、临床医师或兽医能够容易地确定和开处预防、抵抗或抑制状况进程的药物有效量。

PYY、PYY_3-36和PYY激动剂与第二种抗-肥胖剂的重量比可以有所变化，且依赖于各成分的有效剂量。因此，例如，当PYY_3-36与比如NPY5拮抗剂这样的第二种抗-肥胖剂组合时，PYY_3-36与NPY5拮抗剂的重量比范围通常为约1000∶1至约1∶1000，优选地约200∶1至约1∶200。PYY、PYY_3-36或PPY激动剂和其它抗-肥胖剂的组成通常也在上述范围内，但是在各情况中，应当使用有效量的各活性成分。

本发明的另一方面提供含有药学载体和治疗有效量的本发明组合物中的每种化合物的药物组合物。与药物组合物中一样，术语“组合物”意欲包括含有活性成分以及用于制备载体的惰性成分(比如药学可接受赋形剂)的产品，以及任何直接或间接从任意两种或更多种成分的组合、复合或聚集得到的产品，或任何直接或间接从一种或多种成分的解离得到的产品，或任何直接或间接从一种或多种成分的反应或相互作用得到的产品。相应地，本发明的药物组合物包括任何通过将PYY、PYY_3-36或PYY激动剂、比如第二种抗-肥胖剂这样的另外的活性成分和药学可接受赋形剂混合而得到的组合物。

为向受试者，尤其是人，提供有效量的本发明组合物，可以使用任何适宜的施用途径。例如，可以采用经口、直肠、局部、肠胃外施用(包括皮下注射、肌内、IV输注)、经眼(眼的)、肺的(气溶胶吸入)、经鼻施用，等等。施用途径可以是在一段延长的时间内或在重复施用方案(例如，每小时、每日、每周或每月)中经快速灌注方式送递、经持续送递(例如，持续经皮、粘膜、或静脉内送递)。剂量形式包括片剂、锭剂、分散体、悬浮液、鼻喷雾剂、注射液、溶液、胶囊、乳膏、软膏、气溶胶等。

本发明的药物组合物包括作为活性成分的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂或其药学可接受盐或酯的组合，且还可包含药学可接受载体以及任选地其它治疗成分。“药学可接受的”意指，该载体、稀释剂或赋形剂必须是与制剂中的其它成分相容的，且对其受体是无害的。PYY和PYY_3-36是兼性的，因此，它们可作为游离碱和药学可接受盐(包括酸或金属盐)使用。金属盐包括碱金属和碱土金属盐，例如，钾盐或钠盐。尤其是，术语“药学可接受盐”指从包括无机碱或酸和有机碱或酸在内的药学可接受非毒性碱或酸制备的盐。

适于经口施用的本发明药物组合物可以以比如胶囊(包括定时释放的和持续释放的制剂)、丸剂、扁胶剂、粉末、颗粒或片剂这样的各自包含预定量的活性成分的离散单位呈现，或作为粉末或颗粒，或作为水性液体、非水性液体、水包油乳剂或油包水乳剂中的溶液或悬浮液呈现，包括酏剂、酊剂、溶液、悬浮液、糖浆和乳剂。这样的组合物可以通过任何药学方法制备，但所有方法都包括将活性成分与组成一或多种必需成分的载体结合的步骤。总的来说，组合物是通过将活性成分与液体载体或细分的固体载体或这二者均匀且紧密混合，然后如果需要的话再将该产品定形成所需外观来制备的。例如，片剂可以通过任选地与一或多种附加成分压缩或成型来制备。压缩的片剂可通过在适宜的机器中将处于比如粉末或颗粒这样的自由流动形式的，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合的活性成分进行压缩制得。成型的片剂可通过将用惰性液体稀释剂湿润的粉末化合物混合物在适宜的机器中成型制得。

例如，对于以片剂、胶囊、小丸或粉末形式进行的经口施用，活性成分可与经口的非毒性药学可接受惰性载体组合，所述惰性载体是比如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇、交联甲羧纤维素钠等这样的；对于液体形式(例如，酏剂、糖浆、膏剂、乳剂、悬浮液、溶液和泡腾剂组合物)的经口施用，经口药物组分可与比如乙醇、甘油、水、油等这样的任何经口非毒性药学可接受惰性载体组合。此外，在想要或者在需要的时候，还可掺入适宜的粘合剂、润滑剂、崩解剂、缓冲剂、包衣和着色剂。适宜的粘合剂可包括淀粉，明胶，比如葡萄糖、无水乳糖、自由流动(free-flow)乳糖、β-乳糖和玉米增甜剂这样的天然糖类，比如阿拉伯树胶、瓜耳胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等这样的天然及合成树胶。这些剂量形式中所使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。各种其它材料可作为包衣存在或者用于修饰剂量单位的物理形式。例如，片剂可以用虫胶、糖类或这二者包被。糖浆或酏剂中除包含活性成分外，还可包含作为增甜剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯、染料和比如樱桃或桔子风味的调味剂。剂量单位形式是胶囊时，除上述类型的材料外，它还可包含比如脂肪油这样的液体载体。

对于通过吸入施用，以来自加压包或雾化器的气溶胶喷雾表现形式，利用适宜的推进剂，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它适宜的气体，可以方便地送递用于本发明公开内容的用途的本发明的PYY、PYY_3-36、PYY激动剂或组合物。组合物还可以以可以进行配制的粉末形式送递，该粉末组合物可以借助喷射粉末吸入装置被吸入。用于吸入的优选送递系统是计量的给药吸入(MDI)气溶胶和干粉吸入(DPI)气溶胶，前者可在比如碳氟化合物或烃这样的适宜推进剂中配制成本组合物的悬浮液或溶液，后者可加或不加额外的赋形剂配制成组合物干粉。对于加压气溶胶，剂量单位可通过提供送递计量的量的阀门来确定。例如吸入器或吹入器中使用的明胶胶囊和药液筒，可配制成包含化合物的粉末混合物和比如乳糖或淀粉这样的适宜粉末基质。对于吸入，PYY、PYY_3-36或PYY激动剂以载体中的气溶胶或分散体施用。在一个特定的非限制性实例中，PYY、PYY_3-36或其激动剂通过气溶胶适配器(也已知为致动器)作为来自传统阀门的气溶胶施用，所述传统阀门例如是，但不限于，计量的给药阀。制剂中也可包括适宜的流体载体，比如，但不限于空气，烃，比如e-丁烷、丙烷、异戊烷等，或者推进剂，比如但不限于碳氟化合物。任选地，还可包括稳定剂，和/或包括用于深肺部送递的多孔颗粒(例如，参见美国专利号6,447,743)。在水性系统中溶解度低的化合物需要用比如离子表面活性剂、螯合剂、聚乙二醇(PEG)、乙醇或其它试剂的稳定剂来配制，它们在用于吸入时可能会产生不希望的效果。此外，需要向下部肺区肺泡中成功送递的治疗，可能在制剂中避免使用比如含氯氟烃这样的特定刺激物，且应当包括最低数目的所需剂次。作为选择，为避免这样的限制，可以使用脂质体或疏水颗粒。在一种实施方案中，用于持续释放的吸入制剂包括使用约1-2.1μm大小或小于1μm大小的气溶胶滴(aerosol droplet)颗粒。前人已经描述了用于医学用途的小颗粒气溶胶脂质体和脂质体-药物组合(例如，参见EP 87309854)。对于鼻内施用，可以用任何喷雾器瓶或注射器施用鼻制剂。本发明组合物，或本组合物的PYY、PYY_3-36，或PYY激动剂活性成分的适宜鼻喷雾制剂，包括但不限于US 2004/0115135和WO2004/056314中公开的那些。

可用于本公开内容方法的PYY、PYY激动剂和PYY拮抗剂可作为，例如用于注射或输注的肠胃外组合物提供。例如，肠胃外制剂通常包含药学和生理学可接受的流体载体可注射流体，比如水、生理盐水、其它平衡盐溶液、含水葡萄糖、甘油等。可包括的赋形剂例如是，比如人血清清蛋白或血浆制剂这样的其它蛋白。如果想要的话，将要施用的药物组合物还可包含微量非毒性辅助物质，比如湿润剂或乳化剂、防腐剂和pH缓冲剂等，例如乙酸钠或山梨聚糖。优选地，它们悬浮于水性载体中，例如，在pH为约3.0至约8.0，优选地pH为约3.5至10约7.4、3.5至6.0、或3.5至约5.0的等渗i缓冲液中。可用的缓冲液包括柠檬酸钠-柠檬酸和磷酸钠-磷酸和乙酸钠/乙酸缓冲液。对于肠胃外施用，组合物包括水溶性形式(例如水溶性盐形式)的活性成分的适宜水溶液，或包含粘度-改变物质(例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇和/或葡聚糖)的水性注射悬浮液，以及如果想要的话还包括稳定剂。活性成分，任选地同赋形剂一起，还可以是冻干物形式的，且可在进行肠胃外施用前通过加入适宜的溶剂而制成溶液。比如那些用于例如肠胃外施用的溶液，也可用作输注溶液。可以使用贮存库或“仓库(depot)”缓释制剂形式，从而使经皮注射或运送治疗后有效量的制剂在许多小时或天中送递到血流中。

标准制剂论文中描述了各种药学可接受载体及其制剂，例如，Remington′s Pharmacentical Sciences by E.W.Martin。亦参见Wang，Y.J.和Hanson，M.A.，Journal of Parenteral Science and Technology，Technical Report 5，第10期，增刊42：2S，1988。制剂优选不包括氧化剂和其它已知对PPY，PYY_3-36和PYY激动剂有害的化合物。总体来说，可以通过使PPY、PYY_3-36和PYY激动剂与液体载体或细分的固体载体或这两种载体均匀且紧密地混合来制备制剂。优选地，该载体是肠胃外载体，更优选地是与受体的血液等渗的溶液。这样的载体的例子包括水、盐水、林格液和葡萄糖溶液。非水性载体，比如固定油类和油酸乙酯，以及脂质体也可用于本发明。PPY、PYY_3-36和PYY激动剂也适于通过持续释放系统施用。

适宜的PPY、PYY_3-36和PYY激动剂持续释放制剂例子包括适宜的聚合材料(比如，例如，Loran of shaped articles中的半渗透性聚合基质，例如，膜或微胶囊)，适宜的疏水材料(例如作为可接受油中的乳剂)或离子交换树脂和微溶衍生物(比如，例如，微溶盐)。持续释放的PPY、PYY_3-36和PYY激动剂组合物可经口、直肠、肠胃外、阴道内、腹膜内、局部(作为粉末、软膏、凝胶、滴剂或径皮贴剂)、口腔含化，或作为口或鼻喷雾施用。持续释放基质包括聚交酯(美国专利号3,773,919，EP58,481)、L-谷氨酸和γ-乙基-L-谷氨酸的共聚物(Sideman等人，Biopolymers 22：547-556，1983，聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯))；(Larger等人，BioMed.Mater.Res.15：167-277，1981；Langer，Chem.Tech.12：98-105，1982，乙烯乙酸乙烯酯(Larger等人，Id.)或聚-D-(-)-3-羟基丁酸(EP 133,988)。持续释放的PPY、PYY_3-36和PYY激动剂包括脂质体PPY和PYY激动剂(总体参见，Langer，Science 249：1527-1533，1990；Treat等人，Liposomes in the Therapyof Infectious Disease和Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，317-27；353-65，(1989))。通过本身已知的方法制备包含PPY和PYY类似物的脂质体：DE3,218,121；Epstein等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.82：3688 3692，1985；Hwang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.77：4030-4034，1980；EP52,322；EP36,676；EP88,046；EP143,949；EP142,641；83-118008号日本专利申请；美国专利号4,485,045，美国专利号4,544,545；和EP102,324。通常，脂质体是小(约200-800埃)的单层型，其中脂质含量大于约30摩尔百分数胆固醇，所选择的比例经过了调整以提供最佳表现。用于施用的制剂可适于配制成提供PYY、PYY_3-36和PYY激动剂的受控制的释放。例如，药物组合物可以是含有生物可降解聚合物和/或多糖胶凝和/或生物粘合聚合物、两亲聚合物、修饰颗粒表面特性的试剂以及药理活性活性物质的颗粒形式。这些组合物表现出可允许活性物质受控制的释放的特定生物相容性特征。参见美国专利号5,700,486。在又一种附加实施方案中，PPY、PYY_3-36和PYY激动剂通过泵(参见Langer，同前；Sefton，CRC Crit.Ref BioMed.Eng.14：201，1987；Buchwald等人，Surgery 88：507，1980；Saudek等人，N.Engl.J：；Med.321：574，1989)或连续皮下输注(例如通过使用微泵(mini-pump))来送递。也可应用静脉内袋溶液。其他受控制的释放系统在Langer(Science249：1527-1533，1990)的综述中被讨论。在公开内容的另一方面，通过植入的泵来送递PPY、PYY_3-36和PYY激动剂，如美国专利号6,436,091；美国专利号5,939,380；美国专利号5,993,414中所描述的。可植入的药物输注装置用于为患者提供药物或任何其它治疗剂的恒定和长期的剂量或输注。目前可获得的这样的活性药物输注装置的例子是Medtronic SynchroMed可编程泵。这样的泵的例子列表描述于美国专利号5,728,396中。

本发明组合物的适宜局部制剂包括经皮装置、气溶胶、乳膏、溶液、软膏、凝胶、洗剂、扑粉等。包含本发明组合物的局部药物组合物通常包括约0.005重量％～5重量％与药学可接受载体混合的活性化合物。可用于施用本发明组合物的经皮贴剂包括本领域普通技术人员熟知的那些。为了以经皮送递系统的形式进行施用，剂量施用在剂量方案整个过程中当然是连续的而非间歇式的。

本发明的组合物还可以以脂质体送递系统的形式施用，比如小单层脂质体、大单层脂质体和多层脂质体。脂质体可由各种比如胆固醇、sterylamine或磷脂酰胆碱这样的磷脂形成。

本发明组合物还可以通过使用单克隆抗体作为化合物分子可与之偶联的单独载体来送递。这些组合物中的化合物还可与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。这样的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基-甲基丙烯酰胺苯酚、polyhydroxyethylasparamidepheon或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，本发明的组合物可与一类可用于实现药物受控制的释放的生物可降解聚合物偶联，所述聚合物例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两亲嵌段共聚物。

本发明组合物还可以作为使用比如可可油、含甘油的明胶(glycerinated gelatin)、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇的混合物以及聚乙二醇的脂肪酸酯这样的基质的栓剂进行送递，

在特定用途中，可根据常规药物化合技术将本发明组合物中的各化合物(例如PYY、PYY_3-36、PYY激动剂和抗-肥胖剂)作为活性成分与药物载体组合于紧密混合物中。根据施用所需的制剂形式，载体可以采用各种形式，例如经口或肠胃外(包括静脉内)形式。在制备经口剂量形式的组合物中，可以使用任何常见的药物介质，比如，在比如悬浮液、酏剂和溶液这样的经口液体制剂中，可使用例如，水、乙二醇、油、醇、调味剂、防腐剂、着色剂等；或在比如粉末、胶囊、小丸、粉末和片剂这样的经口固体制剂中可使用比如淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等这样的载体，固体经口制剂优于液体制剂。由于它们易于施用，因此片剂和胶囊代表了最有利的经口剂量单位形式，在这种情况中显然可以使用固体药物载体。如果需要的话，可以通过标准的水性或非水性技术包被片剂。

除上述列出的普通剂量形式外，组合物还可以通过受控制的释放方式和/或比如3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、3,630,200和4,008,719号美国专利中公开的那些送递装置施用。

理想地，对于治疗的受试者剂量的症状调整，各片剂、扁胶剂、胶囊或液体制剂包含10μg至约1g，尤其是10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250μg；和1、5、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、750、850和1,000毫克PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，对于治疗的受试者剂量的症状调整，各片剂、扁胶剂、胶囊或液体制剂包含约0.001至1,000mg，尤其是0.01、0.05、0.1、0.2、0.5、1.0、2.5、5、10、15、20、25、30、40、50、75、100、125、150、175、200、225、250、500、750、850和1,000毫克抗-肥胖剂(比如NPY5拮抗剂、黑皮质素4 R激动剂、CB-1反激动剂/拮抗剂)。

包含上述PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂以及药学可接受载体的药物组合物是对本发明的举例说明。还对本发明进行举例说明的是，通过将上述PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和第二种抗-肥胖剂以及药学可接受载体组合制得的药物组合物。本发明的一个例证是用于制备药物组合物的方法，其包括将上述PYY、PYY_3-36或PYY激动剂和任意第二种抗-肥胖剂以及药学可接受载体组合。

剂量可以以每日单剂施用，或者总每日剂量可以分作每日二至六剂施用。此外，基于选择用于施用的单独化合物的特性，剂次可以更低频率施用，例如，每周、每周两次、每月等。对于更低频率的施用，单位剂量当然相应更大。

当经鼻内途径、经皮途径、通过直肠或阴道栓剂、或通过连续静脉内溶液施用时，在整个剂量方案过程中，剂量施用当然是连续的而间歇性的。

以下是本发明组合物的代表性药物剂量形式例子：

可注射悬浮液(I.M.) mg/mL

PYY、PYY激动剂或PYY_3-36 1

化合物A、化合物B或AM-251 1

环糊精 Q.S.ed to

(35％重量/体积) 1ml体积

甘油 63.05

注射用水至总体积1mL

片剂 mg/片剂

PYY、PYY激动剂或PYY_3-36 10

化合物A、化合物B或AM-251 20

微晶纤维素 40.5

乳糖 114.5

交联甲羧纤维素钠 5.0

羟丙基纤维素 8.0

十二烷基硫酸钠 1.0

硬脂酸镁 1.0

200mg

胶囊 mg/胶囊

PYY、PYY激动剂或PYY_3-36 5

化合物A，化合物B或AM-251 20

乳糖 60

十二烷基硫酸钠 15

100

气溶胶或鼻喷雾剂每罐

PYY、PYY激动剂或PYY_3-36 15mg

化合物A，化合物B或AM-251 300mg

卵磷脂，NF Liq.Conc. 1.2mg

环糊精 4.025g

水 12.15

应理解，本发明化合物与其它可用于治疗或预防肥胖及与肥胖相关状况的试剂的组合物的范围原则上包括与任何可用于治疗肥胖及肥胖相关病症的药物组合物的组合。

为对本发明进行说明，包括了以下实施例。这些实施例不限制本发明。它们只意味着提出将本发明还原为实践的方法。本领域技术人员可以发现其它对他们来说显而易见的实践本发明的方法。然而，那些方法也注定在本发明范围之内。

实施例1

PYY_3-36 对DIO小鼠4小时和16小时食物摄入及体重增加作用的体内研究

材料和方法

PYY_3-36获自PeptidoGenic Research & Co.，Inc.(Livermore，CA)，CB1拮抗剂AM251获自Tocris Cookson(Ellisville，MO)。

将小鼠单独收养在小隔离笼(micro-isolator cage)(Labproducts^TM)中。将动物房间设置为12-小时光照、12-小时黑暗循环(7:00am开灯)，温度和相对湿度分别保持在23+2℃和55±15％。以MHF饮食(研究饮食12451，45％kcal来自脂肪)饲喂8周龄的雄性C57BL6小鼠(Taconic Farm)以发展饮食引起的肥胖(DIO)。实验中所使用的DIO小鼠为13月龄，且维持了MHF饮食11个月。小鼠平均体重为55-56克。在关灯前，对随意饲喂的DIO小鼠腹膜内注射(IP)盐水(n＝12)和人PYY_3-36(0.03、0.1、0.5、1.0、2.0、5.0mg/kg，每组n＝10)。给药后供给称重前饮食(Pre-weighteddiet)。测量了4-小时、16-小时食物摄入(F1)和16-小时体重(BW)增加。

结果

剂量大于0.5mg/kg的PYY_3.36显著抑制4-小时和16-小时食物摄入。5mg/kg的PYY_3-36显著抑制16小时体重增加。图1和图2显示，0.5、1.0、2.0和5mg/kg剂量的PYY_3-36显著降低急性4-小时和16-小时食物摄入。图3显示，5mg/kg的PYY_3-36显著降低体重增加。该数据证实，PYY_3-36对DIO小鼠有厌食作用。

这些结果暗示，PYY_3-36将对肥胖治疗有效。

实施例2

PYY_3-36 和CB-1反激动剂AM-251组合对食物摄入及体重作用的体内研究

材料和方法

PYY_3-36获自PeptidoGenic Research & C0.，Inc.(Livermore，CA)，CB1拮抗剂AM251获自Tocris Cookson(Ellisville，MO)。

以MHF饮食(研究饮食12451，45％ kcal来自脂肪)饲喂8周龄的雄性C57BL6小鼠(Taconic Farm)以发展饮食引起的肥胖(DIO)。实验中所使用的DIO小鼠为10月龄，且维持了MHF饮食8个月。小鼠平均体重为57-58克。通过用载体(5％Tween80和0.5％甲基纤维素)进行经口管饲法(oral gavage)(PO)和用盐水进行腹膜内(IP)注射，使得用MHF饮食随意饲喂的DIO小鼠适应(conditioned)。将小鼠随机化并分成4组，其施用：载体；PYY_3-36(1mg/kg，IP)；AM251(1mg/kg，PO)；和PYY_3-36(1mg/kg，IP)+AM251(1mg/kg，PO)。样本大小为：载体组n＝12，且药物组n＝10。暗循环前一小时，在测量体重后完成化合物施用。

结果

此研究显示，PYY_3-36与AM251组合比PYY_3-36或AM251单独给予对4-小时食物摄入都具有更大的厌食作用(图4)。PYY_3-36和AM251共同施用还比单独PYY_3-36表现更强的16小时食物摄入减少。

这些结果暗示，PYY_3-36与CB-1反激动剂组合将会比单独使用任一种化合物的单一疗法对于肥胖治疗都更加有效。

实施例3

PYY_3-36 与黑皮质素4受体激动剂化合物A的组合对于食物摄入作用的体内研究

材料和方法

PYY_3-36获自PeptidoGenic Research & Co.，Inc.(Livermore，CA)，化合物A于Merck Research Laboratories合成。

以MHF饮食(研究饮食12451，45％kcal来自脂肪)饲喂8周龄的雄性C57BL6小鼠(Taconic Farm)以发展饮食引起的肥胖(DIO)。实验中所使用的DIO小鼠为10月龄，且维持了MHF饮食8个月。小鼠平均体重为57-58克。通过用载体(5％Tween80和0.5％甲基纤维素)进行经口管饲法(PO)和用盐水进行腹膜内(IP)注射，使得随意饲喂的DIO小鼠适应。将小鼠随机化并分成4组，其施用：载体；PYY_3-36(1mg/kg，IP)；化合物A(20mg/kg，PO)；和PYY_3-36(1mg/kg，IP)+化合物A(20mg/kg，PO)。样本大小为：载体组n＝12，且药物组n＝10。暗循环前一小时，在测量体重后完成化合物施用。

结果

用PYY_3-36和化合物A组合施用观察到了对食物摄入的最大抑制(图6)。

这些结果暗示，PYY_3-36和黑皮质素4受体激动剂的组合将会比单独使用任一化合物的单一疗法对于肥胖治疗都更加有效。

一起给以PYY_3-36(或PYY或PYY激动剂)和第二种抗-肥胖剂时，有效的抗-肥胖组合导致比单独施用任一化合物时所看到的体重变化更大的体重变化。

实施例4

PYY_3-36 和神经肽Y5拮抗剂化合物B组合对食物摄入和体重的作用的体内研究

材料和方法

PYY_3-36和化合物B在Banyu Pharmaceutical CO.，Ltd合成。使用了雄性瘦C57BL/6小鼠和雄性DIO C57BL/6小鼠(CLEA Japan Inc.，Tokyo，日本)。在开始施用药物之前，通过饲以中度高脂肪(MHF)饮食(Oriental BioService Kanto Inc.，Ibaraki，日本)一年来获得DIO小鼠(实验时为17月龄)。小鼠的平均体重为57克；(n＝12)。通过用载体(5％Tween80和0.5％甲基纤维素)进行经口管饲法(PO)和用盐水进行腹膜内注射，使得随意饲喂的DIO小鼠适应。将小鼠随机化并分成4组，其施用：载体；PYY_3-36(1mg/kg，SC)；化合物B(30mg/kg，经口)；和PYY_3-36(1mg/kg，SC)+化合物B(30mg/kg，经口)。暗循环前一小时，在测量体重后完成化合物施用。对小鼠监控两周。结果

从PYY_3-36与化合物B的组合施用观察到了对食物摄入的最大抑制(图9)和体重减轻(图10)。根据NMR测定的小鼠身体组成显示了组合治疗比单独使用各化合物产生了更大的脂肪量减少。这些结果暗示，PYY_3-36与神经肽Y5受体拮抗剂组合将比单独使用任一化合物的单一疗法对于肥胖治疗更为有效。

一起给以PYY_3-36(或PYY或PYY激动剂)和第二种抗-肥胖剂时，有效的抗-肥胖组合导致比单独施用任一化合物时所看到的食物摄入减少和体重减轻更大的食物摄入减少和体重减轻。

实施例5

PYY_3-36 与比如NPY5拮抗剂化合物B这样的第二种抗-肥胖剂组合疗法的人体研究

材料和方法

建议800名BMI＞30的人节食并增加他们的体育活动。两周的安慰剂试验(run-in)期(包括节食、体育活动和生活方式变化的标准化程序)后，将患者随机分成4个治疗组：1)安慰剂；1)有效剂量的PYY_3-36，比如每次进餐前30分钟给以200μg/剂；3)有效剂量的第二种抗-肥胖剂，比如每天给以一次1mg NPY5拮抗剂化合物B；和4)有效剂量的PYY_3-36加有效剂量的NPY5拮抗剂化合物B。每次进餐前45分钟鼻内施用如前述测定有效的PYY_3-36。每日一次给以如前述测定有效的片剂形式的NPY5拮抗剂。对患者治疗六个月，每周测量体重，并用标准调查表每周测量食欲、饥饿和过饱。

一起给以PYY_3-36和第二种比如NPY5拮抗剂这样的抗-肥胖剂时，有效的抗-肥胖组合导致比单独施用任一化合物时所看到的体重变化更大的体重变化。

尽管本发明已经参照其特定实施方案进行了描述和说明，但本领域技术人员将理解，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对其作出各种变化、修改和替代。例如，对于本发明上述的化合物，由于针对任何适应症进行治疗的受试者引起的变化，可以应用有效剂量而不是上文中设定的特定剂量。同样地，所观察到的特定药理学应答可以根据或依赖于所选择的特定化合物或者是否存在当前的药物载体、以及制剂的类型和所使用的施用模式发生变化，而且根据本发明的目的和实践预期了这样预计的结果变化或者结果差异。因此，本发明意欲以下述权利要求的范围来定义，且这样的权利要求在合理范围内得到尽可能宽的解释。

序列表

<110>Amatruda，John M.

Daruwala，Paul

Erondu，Ngozi E.

MacNeil，Douglas J.

Moller，David E.

Qian，Su

<120>用于治疗肥胖的组合疗法

<130>21801Y

<140>US60/612,657

<141>2004-09-04

<160>2

<170>FastSEQ for Windows Version 4.0

<210>1

<211>36

<212>PRT

<213>人肽YY

<400>1

Tyr Pro Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu

1 5 10 15

Leu Asn Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr

20 25 30

Arg Gln Arg Tyr

35

<210>2

<211>34

<212>PRT

<213>人肽YY 3-36

<400>2

Ile Lys Pro Glu Ala Pro Gly Glu Asp Ala Ser Pro Glu Glu Leu Asn

1 5 10 15

Arg Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg His Tyr Leu Asn Leu Val Thr Arg Gln

20 25 30

Arg Tyr

Claims

1.一种组合物，其含有：

(a)PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯；和

(b)抗-肥胖剂，其选自：

(1)5HT转运蛋白抑制剂；

(2)NE转运蛋白抑制剂；

(3)ghrelin拮抗剂；

(4)H3拮抗剂/反激动剂；

(5)MCH1R拮抗剂；

(6)MCH2R激动剂/拮抗剂；

(7)MC3R激动剂；

(8)NPY1拮抗剂；

(9)NPY4激动剂；

(10)NPY5拮抗剂；

(11)苗条蛋白；

(12)苗条蛋白激动剂/调节剂；

(13)苗条蛋白衍生物；

(14)阿片样物质拮抗剂；

(15)食欲肽拮抗剂；

(16)BRS3激动剂；

(17)11βHSD-1抑制剂；

(18)CCK-A激动剂；

(19)CNTF；

(20)CNTF激动剂/调节剂；

(21)CNTF衍生物；

(22)Cox-2抑制剂；

(23)GHS激动剂；

(24)5HT2C激动剂；

(25)5HT6拮抗剂；

(26)单胺再摄取抑制剂；

(27)UCP-1、2和3激活剂；

(28)β3激动剂；

(29)甲状腺激素β激动剂；

(30)PDE抑制剂；

(31)FAS抑制剂；

(32)DGAT1抑制剂；

(33)DGAT2抑制剂；

(34)ACC2抑制剂；

(35)糖皮质激素拮抗剂；

(36)酰基-雌激素；

(37)脂肪酶抑制剂；

(38)脂肪酸转运蛋白抑制剂；

(39)双羧酸盐转运蛋白抑制剂；

(40)葡萄糖转运蛋白抑制剂；和

(41)5-羟色胺再摄取抑制剂；

及其药学可接受盐和酯。

2.权利要求1的组合物，其中所述抗-肥胖剂选自：

(1)NE转运蛋白抑制剂；

(2)ghrelin拮抗剂；

(3)H3拮抗剂/反激动剂；

(4)MCH1R拮抗剂；

(5)MCH2R激动剂/拮抗剂；

(6)MC3R激动剂；

(7)NPY1拮抗剂；

(8)NPY4激动剂；

(9)NPY5拮抗剂；

(10)食欲肽拮抗剂；

(11)BRS3激动剂；

(12)11βHSD-1抑制剂；

(13)CNTF；

(14)CNTF激动剂/调节剂；

(15)CNTF衍生物；

(16)Cox-2抑制剂；

(17)GHS激动剂；

(18)单胺再摄取抑制剂；

(19)UCP-1、2和3激活剂；

(20)甲状腺激素β激动剂；

(21)PDE抑制剂；

(22)FAS抑制剂；

(23)DGAT1抑制剂；

(24)DGAT2抑制剂；

(25)ACC2抑制剂；

(26)糖皮质激素拮抗剂；

(27)酰基-雌激素；

(28)脂肪酶抑制剂；

(29)脂肪酸转运蛋白抑制剂；和

(30)双羧酸盐转运蛋白抑制剂；

及其药学可接受盐和酯。

3.权利要求1的组合物，其中所述抗-肥胖剂选自：

(1)酰基-雌激素；

(2)阿片样物质拮抗剂；

(3)单胺再摄取抑制剂；

(4)脂肪酶抑制剂；

(5)苗条蛋白；

(6)CNTF；

(7)CNTF衍生物；和

(8)NPY5拮抗剂；

及其药学可接受盐和酯。

4.权利要求1的组合物，其中所述酰基-雌激素选自油酰-雌酮，或其药学可接受盐或酯。

5.权利要求1的组合物，其中所述单胺再摄取抑制剂选自西布茶明，或其药学可接受盐或酯。

6.权利要求1的组合物，其中所述CNTF衍生物选自阿索开，或其药学可接受盐或酯。

7.权利要求1的组合物，其中所述脂肪酶抑制剂选自奥利司他，或其药学可接受盐或酯。

8.权利要求1的组合物，其中所述抗-肥胖剂选自苗条蛋白，或其药学可接受盐或酯。

9.权利要求1的组合物，其中所述阿片样物质拮抗剂选自纳美芬，或其药学可接受盐或酯。

10.权利要求1的组合物，其中所述抗-肥胖剂选自NPY5拮抗剂，或其药学可接受盐或酯。

11.权利要求10的组合物，其中所述NPY5拮抗剂选自式I的化合物：

及其药学可接受盐和酯，其中

Ar¹选自：

(1)芳基，和

(2)杂芳基，

其中所述芳基和杂芳基基团是未取代的或者任选地被选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)氮，

(c)低级烷基，

(d)卤代(低级)烷基，

(e)羟基(低级)烷基，

(f)环(低级)烷基，

(g)低级链烯基，

(h)低级烷氧基，

(i)卤代(低级)烷氧基，

(j)低级烷硫基，

(k)羧基，

(l)低级烷酰基，

(m)低级烷氧羰基，

(n)任选地被氧代取代的低级亚烷基，和

(o)-Q-Ar²；

Ar²选自

(1)芳基，和

(2)杂芳基，

其中芳基和杂芳基基团是未取代的或者任选地被选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)氰基，

(c)低级烷基，

(d)卤代(低级)烷基，

(e)羟基(低级)烷基，

(f)羟基，

(g)低级烷氧基，

(h)卤代(低级)烷氧基，

(i)低级烷基氨基，

(j)二-低级烷基氨基，

(k)低级烷酰基，和

(l)芳基；

n为0或1；

Q选自单键或羰基；

T、U、V和W各独立选自

(1)氮，和

(2)次甲基，

其中次甲基基团是未取代的或者任选地被选自以下的取代基取代：

(a)卤素，

(b)低级烷基，

(c)羟基，和

(d)低级烷氧基；和

其中T、U、V和W中至少两个是次甲基；

X选自

(1)氮，和

(2)次甲基；和

Y选自

(1)未取代的或者任选地被低级烷基取代的亚氨基，和

(2)氧。

12.权利要求11的组合物，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的NPY5拮抗剂：

(8)反式-3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)螺[4-氮杂异-苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；

(13) 反式-3-氧代-N-(1-苯基-3-吡唑基)螺[6-氮杂异苯并呋喃-1(3H)，1’-环己烷]-4’-甲酰胺；和

及其药学可接受盐和酯。

13.权利要求1的组合物，其含有PYY，或其药学可接受盐或酯；和抗-肥胖剂，或其药学可接受盐或酯。

14.权利要求1的组合物，其含有PYY_3-36，或其药学可接受盐或酯；和抗-肥胖剂，或其药学可接受盐或酯。

15.权利要求1的组合物，其含有PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯；和抗-肥胖剂，或其药学可接受盐或酯。

16.根据权利要求1的组合物，其还含有药学可接受载体。

17.一种组合物，其含有：

(a)PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯；和

(b)抗-肥胖剂，其选自：

(1)阿米雷司；

(2)安非氯醛；

(3)苯丙胺；

(4)苄非他明；

(5)氯苯丁胺；

(6)氯苄苯丙胺；

(7)氯苯丁氨酯；

(8)氨氨雷司；

(9)邻氯苯丁胺；

(10)环己异丙甲胺；

(11)右旋苯丙胺；

(12)二苯甲哌啶乙醇，

(13)N-乙基苯丙胺；

(14)芬布酯；

(15)奋里索瑞；

(16)芬普雷司；

(17)氟多雷司；

(18)氟氨雷司；

(19)糠甲苯丙胺；

(20)左旋苯丙胺；

(21)醋苯哌酯；

(22)美芬雷司；

(23)甲胺苯丙酮；

(24)甲苯丙胺；

(25)去甲伪麻黄碱；

(26)喷托雷司；

(27)苯双甲吗啉；

(28)苯甲吗啉；

(29)phytopharm 57；

(30)匹西雷司；

(31)托吡酯；和

(32)唑尼沙胺；

及其药学可接受盐和酯。

18.一种组合物，其含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其盐或酯；和抗-肥胖剂，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的CB-1拮抗剂/反激动剂：

(1)AM 251；和

(2)利莫那班；

及其药学可接受盐和酯。

19.一种组合物，其含有PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其盐或酯；和抗-肥胖剂，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的Mc4r激动剂：

(18}N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}丙酰胺；

(19)N-{1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基1乙基}-N-甲脲；

及其药学可接受盐和酯。

20.权利要求19的组合物，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的Mc4r激动剂：

(1)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氟苯基]乙基}乙酰胺，

(2)N-{(1S)-1-[2-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]丙基}乙酰胺，

(3)N-{(1S)-1-12-(1-{[(3S，4R)-1-叔丁基-4-(2，4-二氟苯基)-吡咯烷-3-基]羰基}哌啶-4-基)-5-氯苯基]乙基}乙酰胺，

及其药学可接受盐和酯。

21.以下(a)和(b)用于生产药物的用途，所述药物可用于对需要接受与过量食物摄入相关的病症治疗的受试者进行所述病症的治疗：

(a)治疗有效量的PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯；和

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂或其药学可接受盐或酯，所述抗-肥胖剂选自：

(1)5HT转运蛋白抑制剂；

(2)NE转运蛋白抑制剂；

(3)ghrelin拮抗剂；

(4)H3拮抗剂/反激动剂；

(5)MCH1R拮抗剂；

(6)MCH2R激动剂/拮抗剂；

(7)MC3R激动剂；

(8)NPY1拮抗剂；

(9)NPY4激动剂；

(10)NPY5拮抗剂；

(11)苗条蛋白；

(12)苗条蛋白激动剂/调节剂；

(13)苗条蛋白衍生物；

(14)阿片样物质拮抗剂；

(15)食欲肽拮抗剂；

(16)BRS3激动剂；

(17)11βHSD-1抑制剂；

(18)CCK-A激动剂；

(19)CNTF；

(20)CNTF激动剂/调节剂；

(21)CNTF衍生物；

(22)Cox-2抑制剂；

(23)GHS激动剂；

(24)5HT2C激动剂；

(25)5HT6拮抗剂；

(26)单胺再摄取抑制剂；

(27)UCP-1、2和3激活剂；

(28)β3激动剂；

(29)甲状腺激素β激动剂；

(30)PDE抑制剂；

(31)FAS抑制剂；

(32)DGAT1抑制剂；

(33)DGAT2抑制剂；

(34)ACC2抑制剂；

(35)糖皮质激素拮抗剂；

(36)酰基-雌激素；

(37)脂肪酶抑制剂；

(38)脂肪酸转运蛋白抑制剂；

(39)双羧酸盐转运蛋白抑制剂；

(40)葡萄糖转运蛋白抑制剂；

(41)5-羟色胺再摄取抑制剂；

(42)阿米雷司；

(43)安非氯醛；

(44)苯丙胺；

(45)阿索开；

(46)苄非他明；

(47)氯苯丁胺；

(48)氯苄苯丙胺；

(49)氯苯丁氨酯；

(50)氯氨雷司；

(51)邻氯苯丁胺；

(52)环己异丙甲胺；

(53)右旋苯丙胺；

(54)二苯甲哌啶乙醇，

(55)N-乙基苯丙胺；

(56)芬布酯；

(57)奋里索瑞；

(58)芬普雷司；

(59)氟多雷司；

(60)氟氨雷司；

(61)糠甲苯丙胺；

(62)左旋苯丙胺；

(63)醋苯哌酯；

(64)美芬雷司；

(65)甲胺苯丙酮；

(66)甲苯丙胺；

(67)纳美芬；

(68)去甲伪麻黄碱；

(69)喷托雷司；

(70)苯双甲吗啉；

(71)苯甲吗啉；

(72)phytopharm化合物57；

(73)匹西雷司；

(74)托吡酯；和

(75)唑尼沙胺。

22.权利要求21的用途，其中所述药物含有PYY_3-36，或其药学有效盐或酯；和抗-肥胖剂，或其药学可接受盐或酯。

23.权利要求21的用途，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的NPY5拮抗剂：

及其药学可接受盐和酯。

24.权利要求21的用途，其中所述与过量食物摄入相关的病症是肥胖。

25.权利要求21的用途，其中所述与过量食物摄入相关的病症是选自以下的与肥胖相关的病症：暴食；贪食症；高血压；糖尿病，血浆胰岛素浓度提高；胰岛素抵抗；异常脂蛋白血症；高脂血症；子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆石；冠心病；心脏节律异常；心律不齐；心肌梗死；多囊性卵巢病；颅咽管瘤；Prader-Willi综合征；Frohlich氏综合征；GH-缺陷受试者；正常变异身材矮小；Turner氏综合征；代谢综合征；和急性成淋巴细胞性白血病。

26.权利要求25的用途，其中所述与肥胖相关的病症是糖尿病。

27.权利要求25的用途，其中所述与肥胖相关的病症是代谢综合征。

28.以下(a)和(b)用于生产药物的用途，所述药物可用于对需要接受与过量食物摄入相关的病症治疗的受试者进行所述病症的治疗：

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂及其药学可接受盐和酯，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的MC4R激动剂：

29.权利要求28的用途，其中所述与过量食物摄入相关的病症是肥胖。

30.权利要求28的用途，其中所述与过量食物摄入相关的病症是选自以下的与肥胖相关的病症：暴食；贪食症；高血压；糖尿病，血浆胰岛素浓度提高；胰岛素抵抗；异常脂蛋白血症；高脂血症；子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆石；冠心病；心脏节律异常；心律不齐；心肌梗死；多囊性卵巢病；颅咽管瘤；Prader-Willi综合征；Frohlich氏综合征；GH-缺陷受试者；正常变异身材矮小；Turner氏综合征；代谢综合征；和急性成淋巴细胞性白血病。

31.权利要求30的用途，其中所述与肥胖相关的病症是糖尿病。

32.权利要求30的用途，其中所述与肥胖相关的病症是代谢综合征。

33.以下(a)和(b)用于生产药物的用途，所述药物可用于对需要接受与过量食物摄入相关的病症治疗的受试者进行所述病症的治疗：

(b)治疗有效量的抗-肥胖剂及其药学可接受盐和酯，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的CB-1拮抗剂/反激动剂：

(1)AM 251；和

(2)利莫那班。

34.权利要求33的用途，其中所述与过量食物摄入相关的病症是肥胖。

35.权利要求33的用途，其中所述与过量食物摄入相关的病症是选自以下的与肥胖相关的病症：暴食；贪食症；高血压；糖尿病，血浆胰岛素浓度提高；胰岛素抵抗；异常脂蛋白血症；高脂血症；子宫内膜癌、乳癌、前列腺癌和结肠癌；骨关节炎；阻塞性睡眠呼吸暂停；胆石病；胆石；冠心病；心脏节律异常；心律不齐；心肌梗死；多囊性卵巢病；颅咽管瘤；Prader-Willi综合征；Frohlich氏综合征；GH-缺陷受试者；正常变异身材矮小；Turner氏综合征；代谢综合征；和急性成淋巴细胞性白血病。

36.权利要求35的用途，其中所述与肥胖相关的病症是糖尿病。

37.权利要求35的用途，其中所述与肥胖相关的病症是代谢综合征。

38.一种包含PYY、PYY_3-36或PYY激动剂或其药学可接受盐或酯以及抗-肥胖剂或其药学可接受盐或酯的产品，所述产品作为组合制剂同时、分别或连续用于肥胖，所述抗-肥胖剂选自：

(1)5HT转运蛋白抑制剂；

(2)NE转运蛋白抑制剂；

(3)ghrelin拮抗剂；

(4)H3拮抗剂/反激动剂；

(5)MCH1R拮抗剂；

(6)MCH2R激动剂/拮抗剂；

(7)MC3R激动剂；

(8)NPY1拮抗剂；

(9)NPY4激动剂；

(10)NPY5拮抗剂；

(11)苗条蛋白；

(12)苗条蛋白激动剂/调节剂；

(13)苗条蛋白衍生物；

(14)阿片样物质拮抗剂；

(15)食欲肽拮抗剂；

(16)BRS3激动剂；

(17)11βHSD-1抑制剂；

(18)CCK-A激动剂；

(19)CNTF；

(20)CNTF激动剂/调节剂；

(21)CNTF衍生物；

(22)Cox-2抑制剂；

(23)GHS激动剂；

(24)5HT2C激动剂；

(25)5HT6拮抗剂；

(26)单胺再摄取抑制剂；

(27)UCP-1、2和3激活剂；

(28)β3激动剂；

(29)甲状腺激素β激动剂；

(30)PDE抑制剂；

(31)FAS抑制剂；

(32)DGAT1抑制剂；

(33)DGAT2抑制剂；

(34)ACC2抑制剂；

(35)糖皮质激素拮抗剂；

(36)酰基-雌激素；

(37)脂肪酶抑制剂；

(38)脂肪酸转运蛋白抑制剂；

(39)双羧酸盐转运蛋白抑制剂；

(40)葡萄糖转运蛋白抑制剂；

(41)5-羟色胺再摄取抑制剂；

(42)阿米雷司；

(43)安非氯醛；

(44)苯丙胺；

(45)阿索开；

(46)苄非他明；

(47)氯苯丁胺；

(48)氯苄苯丙胺；

(49)氯苯丁氨酯；

(50)氯氨雷司；

(51)邻氯苯丁胺；

(52)环己异丙甲胺；

(53)右旋苯丙胺；

(54)二苯甲哌啶乙醇，

(55)N-乙基苯丙胺；

(56)芬布酯；

(57)奋里索瑞；

(58)芬普雷司；

(59)氟多雷司；

(60)氟氨雷司；

(61)糠甲苯丙胺；

(62)左旋苯丙胺；

(63)醋苯哌酯；

(64)美芬雷司；

(65)甲胺苯丙酮；

(66)甲苯丙胺；

(67)纳美芬；

(68)去甲伪麻黄碱；

(69)喷托雷司；

(70)苯双甲吗啉；

(71)苯甲吗啉；

(72)phytopharm化合物57；

(73)匹西雷司；

(74)托吡酯；和

(75)唑尼沙胺。

39.权利要求38的产品，其包含PYY_3-36，或其药学可接受盐或酯；和抗-肥胖剂；或其药学可接受盐或酯。

40.权利要求38的产品，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的NPY5拮抗剂：

及其药学可接受盐和酯。

41.一种包含PYY、PYY_3-36或PYY激动剂或其药学可接受盐或酯以及抗-肥胖剂及其药学可接受盐和酯的产品，所述产品作为组合制剂同时、分别或连续用于肥胖，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的MC4R激动剂：

42.权利要求41的产品，其包含PYY_3-36或其药学可接受盐或酯。

43.一种包含PYY、PYY_3-36或PYY激动剂或其药学可接受盐或酯以及抗-肥胖剂及其药学可接受盐和酯的产品，所述产品作为组合制剂同时、分别或连续用于肥胖，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的CB-1拮抗剂/反激动剂：

(1)AM 251；和

(2)利莫那班。

44.权利要求43的产品，其包含PYY_3-36或其药学可接受盐或酯。

45.一种试剂盒，其含有至少一个单位剂量的预防或治疗有效量PYY、PYY_3-36或PYY激动剂，或其药学可接受盐或酯，和至少一个单位剂量的预防或治疗有效量抗-肥胖剂，或其药学可接受盐或酯。

46.权利要求11的组合物，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的NPY5拮抗剂：3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；及其药学可接受盐和酯。

47.权利要求21的用途，其中所述抗-肥胖剂是选自以下的NPY5拮抗剂：3-氧代-N-(5-苯基-2-吡嗪基)-螺[异苯并呋喃-1(3H)，4’-哌啶]-1’-甲酰胺；及其药学可接受盐和酯。