JP5319518B2 - インドールジオン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は医薬の分野において有用である。更に詳しくは、本発明のインドールジオン誘導体は、長鎖脂肪酸伸張酵素（Ｌｏｎｇ ｃｈａｉｎ ｆａｔｔｙ ａｃｙｌ ｅｌｏｎｇａｓｅ；以下、ＬＣＥと略記する場合がある）阻害剤として、各種の循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の処置剤として有用である。
肥満は、消費エネルギーに比較して摂取エネルギーが過剰な状態が持続することにより、脂肪細胞において中性脂肪が蓄積し、その結果として体重が標準体重に比較して著しく増加した状態である（板垣英二、「ＳＴＥＰ代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、１９９８年、ｐ．１０５；非特許文献１）。過剰に蓄積された脂肪は、例えばインスリン抵抗性、糖尿病、高血圧、高脂血症等を引き起こし、これらの因子が複数組み合わさることで、動脈硬化症発症の危険性が非常に高まることが知られており、このような症状はメタボリックシンドロームと称されている。更には高中性脂肪血症又は肥満は、例えば膵炎、肝機能障害、乳癌・子宮癌・卵巣癌・大腸癌・前立腺癌等の癌、月経異常、関節炎、痛風、胆のう炎、胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等のリスクを高めることが知られている。また、糖尿病により、例えば狭心症、心不全、脳卒中、跛行、網膜症、視力低下、腎不全、神経障害、皮膚潰瘍、感染症等が起きやすくなることは広く知られている［ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、ｓｅｃｏｎｄ ｈｏｍｅ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ、２００３年；非特許文献２］。
ＬＣＥは、細胞内の小胞体に存在する酵素であり、炭素鎖が１２以上の脂肪酸の炭素鎖伸張反応を触媒する酵素群において律速縮合段階を触媒する酵素である。哺乳類では、生体内で新規合成される脂肪酸の多くは１６−１８炭素の鎖長を有している。これら長鎖脂肪酸は、細胞内に存在する全脂肪酸の９０％を超える。それらは膜の重要構成物であり、動物における最大のエネルギー保存器官である脂肪組織の主要成分である。新規脂肪酸合成が起こる率が最も高いのは肝臓であり、この合成により体内の過剰なグルコースが脂肪酸に転換される。解糖によりグルコースはピルビン酸塩に転換され、ピルビン酸塩はミトコンドリアでクエン酸塩に転換され、シトゾルに搬送される。シトゾルのＡＴＰクエン酸リアーゼは、脂肪酸及びコレステロールの前駆体であるアセチルＣｏＡを生成する。アセチルＣｏＡはアセチルＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）によりカルボキシル化され、マロニルＣｏＡを形成する。多機能酵素脂肪酸シンターゼ（ＦＡＳ）はマロニルＣｏＡ、アセチルＣｏＡ、及びＮＡＤＰＨを使用して脂肪酸を２炭素分、伸長させる。げっ歯類におけるＦＡＳの主要な最終産物は炭素鎖が１６のパルミトイルＣｏＡであり、このパルミトイルＣｏＡはＬＣＥによって炭素鎖が更に２炭素分伸張される［ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７６（４８），４５３５８−４５３６６，（２００１）］（非特許文献３）。生体内において過剰な脂肪酸合成の亢進は中性脂肪等の増加を引き起こし、ひいては脂肪の蓄積の原因となることが知られている。例えば、ＷＯ２００５／００５６６５号公報（特許文献１）には、ＬＣＥと肥満との直接的な関連性が示されている。また、摂食によりマウスＦＡＣＥ（ＬＣＥ）の発現量が変化する旨の報告もある（Ｍａｔｓｕｚａｋａ Ｔ． ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３（６）：９１１−９２０（２００２）；非特許文献４）。
ＬＣＥは原虫、線虫にも存在し、細胞の増殖に関与することが知られている。例えば、アフリカトリパノソーマ症（俗称：アフリカ睡眠病）の原因であるトリパノソーマ原虫では、ＬＣＥを含む脂肪酸伸張経路によって長鎖脂肪酸が合成されており、細胞内の脂肪酸伸張反応の阻害がトリパノゾーマ原虫の増殖に影響を及ぼすことが記載されている（Ｌｅｅ Ｓ．Ｈ． ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ，１２６：６９１−６９９（２００６）；非特許文献５）。
したがって、ＬＣＥ阻害剤はこれらの疾病の予防及び／又は治療薬として有用であることが期待される。
本発明に係る化合物の一部の構造それ自体は公知であり、当該化合物は市販されているものであるが、これらの化合物がＬＣＥ阻害作用を有することは全く開示も示唆もされていない。
国際公開２００５／００５６６５号パンフレット 「ＳＴＥＰ代謝・内分泌」、海馬書房、第１版、１９９８年、１０５頁 ザ・メルク・マニュアル・オブ・メディカル・インフォメーション（Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ）、ｓｅｃｏｎｄ ｈｏｍｅ ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、２００３年 ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．），２７６（４８），４５３５８−４５３６６頁（２００１年） Ｊ．Ｌｉｐｉｄ Ｒｅｓ．，４３（６），９１１−９２０頁（２００２年） Ｃｅｌｌ，１２６：６９１−６９９頁（２００６年）
本発明の目的は、ＬＣＥ阻害作用を有する新規な薬剤を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究の結果、一般式（Ｉ）
Figure 0005319518
［式中、
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を意味するか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって隣接する炭素原子とともにシクロ低級アルキリデン基を形成してもよく；
Ｒ６は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を意味し；前記シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキリデン基、アリール基、アラルキル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、ここでＲ３におけるシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
Figure 0005319518
からなる群より選択される１又は２の置換基で置換された、シクロ低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；そしてＸは−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｏ−を意味する］で表される化合物が優れたＬＣＥ阻害作用を有することを見出し、本発明を完成した。
本発明に係る化合物（Ｉ）は、ＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種の疾患、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の処置剤、又は除草剤として有用である。
特に、本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝等の処置剤として有用である。
本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステル及びそれらの用途に関する。
以下に、本明細書において用いられる用語の意味を記載し、本発明について更に詳細に説明する。
「シクロ低級アルキル基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキル基を意味し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が挙げられる。
「シクロ低級アルキリデン基」とは、炭素数３ないし６のシクロアルキリデン基を意味し、１，１−シクロプロピリデン基、１，１−シクロブチリデン基、１，１−シクロペンチリデン基、１，１−シクロヘキシリデン基が挙げられる。
「アリール基」としては、例えばフェニル基、ナフチル基等が挙げられる。
「アリールオキシ基」としては、例えばフェニルオキシ基、１−ナフチルオキシ基、２−ナフチルオキシ基等が挙げられる。
「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群より、同一若しくは異なって選ばれる１若しくは２以上、好ましくは１ないし３の複素原子を含有する５員若しくは６員の単環式ヘテロアリール基又は該単環式ヘテロアリール基と前記アリール基が縮合した、若しくは同一若しくは異なる該単環式ヘテロアリール基が互いに縮合した縮合環式ヘテロアリール基を意味し、例えばピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、オキサジアゾリル基、１，２，３−チアジアゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、１，２，４−トリアジニル基、１，３，５−トリアジニル基、インドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾピラゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、インダゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、プテリジニル基、ピリド［３，２−ｂ］ピリジル基等が挙げられる。
「低級アルキル基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルキル基を意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、イソヘキシル基等が挙げられる。
「アラルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１の前記アリール基で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばベンジル基、１−フェニルエチル基、フェネチル基、１−ナフチルメチル基、２−ナフチルメチル基等が挙げられる。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
「ハロ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、１，２−ジフルオロエチル基、クロロメチル基、２−クロロエチル基、１，２−ジクロロエチル基、ブロモメチル基、ヨードメチル基等が挙げられる。
「低級アルコキシ基」とは、炭素数１ないし６の直鎖状又は分岐状のアルコキシ基を意味し、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基等が挙げられる。
「ハロ低級アルコキシ基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１ないし３の同一又は異なる前記ハロゲン原子で置換された前記低級アルコキシ基を意味し、例えばフルオロメトキシ基、ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、１，２−ジフルオロエトキシ基、クロロメトキシ基、２−クロロエトキシ基、１，２−ジクロロエトキシ基、ブロモメトキシ基、ヨードメトキシ基等が挙げられる。
「低級アルコキシ低級アルキル基」とは、置換可能な任意の位置が１又は２以上、好ましくは１又は２の前記低級アルコキシで置換された前記低級アルキル基を意味し、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基、２−メトキシエチル基、１−メトキシ−１−メチルエチル基、１，２−メトキシエチル基、３−メトキシプロピル基等が挙げられる。
本発明に係る化合物の「塩」とは、医薬として許容されうる慣用的なものを意味し例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における塩基付加塩又はアミノ基若しくは塩基性の複素環基を有する場合の当該塩基性複素環基における酸付加塩の塩類を挙げることができる。
該塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；例えばアンモニウム塩；例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、プロカイン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミン塩等が挙げられる。
該酸付加塩としては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、りん酸塩、過塩素酸塩等の無機酸塩；例えばマレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、くえん酸塩、アスコルビン酸塩、トリフルオロ酢酸塩等の有機酸塩；例えばメタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩等が挙げられる。
本発明に係る化合物の「エステル」としては、例えばカルボキシル基を有する場合の当該カルボキシル基における医薬として許容されうる慣用的なものを意味し、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基等の低級アルキル基とのエステル、ベンジル基、フェネチル基等のアラルキル基とのエステル、アリル基、２−ブテニル基等の低級アルケニル基とのエステル、メトキシメチル基、２−メトキシエチル基、２−エトキシエチル基等の低級アルコキシ低級アルキル基とのエステル、アセトキシメチル基、ピバロイルオキシメチル基、１−ピバロイルオキシエチル基等の低級アルカノイルオキシ低級アルキル基とのエステル、メトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基等の低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とのエステル、カルボキシメチル基等のカルボキシ低級アルキル基とのエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル基、１−（シクロヘキシルオキシカルボニルオキシ）エチル基等の低級アルコキシカルボニルオキシ低級アルキル基とのエステル、カルバモイルオキシメチル基等のカルバモイルオキシ低級アルキル基とのエステル、フタリジル基とのエステル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基等の（５−置換−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル基とのエステル等が挙げられる。
「処置剤」とは、各種疾患に対して治療及び／又は予防の目的で供せられる薬剤を意味する。
本発明に係る化合物を更に具体的に開示するため、式（Ｉ）等において用いられる各種記号につき、その好適な具体例を挙げて更に詳細に説明する。
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、そして、前記シクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい。
Ｒ１又はＲ２のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適である。
Ｒ１又はＲ２のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ｒ１又はＲ２のヘテロアリール基としては、例えばピリジル基等が好適である。
Ｒ１又はＲ２の「シクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１選択することができる。
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル等が好適である。
該置換基のヘテロアリール基としては、例えばフリル基、ピリジル基等が好適である。
該置換基としては、例えばフェニル基、ピリジル基等が好適である。
Ｒ１又はＲ２の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級アルキル基」それ自体としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が好適である。
前記シクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、置換可能な任意の位置が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく、当該置換基は同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基等が好適である。
したがって、Ｒ１としては、例えば水素原子、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、フェニル基、２−ピリジル基、３−ピリジル基、４−ピリジル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ベンジル基、フェネチル基、フルフリル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、２−フルオロフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、２−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基、４−フルオロベンジル基、４−クロロベンジル基、３，４−ジメトキシフェネチル基等が挙げられ、中でもシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、プロピル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−クロロフェニル基若しくは３−メトキシフェニル基か、又はフェニル基、ベンジル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基若しくは４−メトキシフェニル基等が好適であり、特にシクロヘキシル基、フェニル基等がより好ましい。
Ｒ２としては、例えば水素原子、メチル基等が好ましく、特に水素原子が好ましい。
Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を意味するか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって隣接する炭素原子とともにシクロ低級アルキリデン基を形成してもよく、前記シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキリデン基、アリール基又はアラルキル基は、それぞれ独立して、置換可能な任意の位置が、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい。
Ｒ4又はＲ5の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基等が好適であり、特にメチル基が好ましい。
Ｒ4又はＲ5のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロブチル、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適である。
Ｒ4又はＲ5のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ｒ4又はＲ5のアラルキル基としては、例えばベンジル基等が好適である。
Ｒ4及びＲ5が「一緒になって隣接する炭素原子とともにシクロ低級アルキリデン基を形成」する場合の当該シクロ低級アルキリデン基としては、例えば１，１−シクロブチリデン基等が好適である。
前記シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキリデン基、アリール基又はアラルキル基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく、当該置換基は同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１又は２選択することができる。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基としては、例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基等が好適である。
Ｒ4及びＲ5の好ましい態様としては、ともに低級アルキル基のとき、より好ましくはともにメチル基のとき、又はＲ4及びＲ5が一緒になって隣接する炭素原子とともにシクロ低級アルキリデン基、より好ましくは１，１−シクロブチリデン基等を形成するときが挙げられる。
Ｒ６は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を意味する。
Ｒ６の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が好適であり、特にメチル基が好ましい。
Ｒ６のハロ低級アルキル基としては、例えばトリフルオロメチル基等が好適である。
Ｒ６のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
Ｒ６の低級アルコキシ低級アルキル基としては、例えばメトキシメチル基等が好適である。
Ｒ６としては、低級アルキル基が好適である。
Ｒ３は水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、ここでＲ３におけるシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
Figure 0005319518
からなる群より選択される１又は２の置換基で置換された、シクロ低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；そしてＸは−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｏ−を意味する。
Ｒ３のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適である。
Ｒ３のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
Ｒ３のヘテロアリール基としては、例えばピリジル基、５−ベンゾピラゾリル基、６−ベンゾピラゾリル基等が好適である。
Ｒ３の「シクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基」とは、無置換の前記低級アルキル基、又は置換可能な任意の位置に置換基を有する前記低級アルキル基を意味し、該置換基はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より、同一又は異なって１又は２以上、好ましくは１選択することができる。
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル等が好適である。
該置換基のヘテロアリール基としては、例えばフリル基、ピリジル基等が好適である。
該置換基としては、例えばフェニル基、ピリジル基等が好適である。
Ｒ３の前記置換基を有していてもよい低級アルキル基の「低級アルキル基」それ自体としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基等が好適である。
Ｒ３におけるシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
Figure 0005319518
からなる群より選択される１又は２の置換基で置換された、シクロ低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；そしてＸは−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｏ−を意味する。
該置換基のハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばトリフルオロメトキシ基等が好適である。
該置換基のシクロ低級アルキル基としては、例えばシクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好適である。
該置換基のアリール基としては、例えばフェニル基等が好適である。
該置換基のヘテロアリール基としては、例えばピリジル基等が好適である。
該置換基のアリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基等が好適である。
該置換基のアラルキル基としては、例えばベンジル基等が好適である。
−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、又は
Figure 0005319518
で表される基のＲ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；そしてＸは−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｏ−を意味する。
Ｒ７又はＲ８の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基等が好適である。
該置換基としては、例えばハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８等が好適である。
Ｒ３としては、例えばイソプロピル基、シクロヘキシル基、無置換のフェニル基、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
Figure 0005319518
からなる群より選択される１又は２の置換基で置換されたフェニル基等が好適であり、特にハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８等から独立して選択された１又は２の置換基で置換されたフェニル基等が好ましい。
したがって、より具体的には、Ｒ３としては、例えばイソプロピル基、シクロヘキシル基、フェニル基、５−ベンゾピラゾリル基、６−ベンゾピラゾリル基、３−フルオロフェニル基、４−フルオロフェニル基、３，４−ジフルオロフェニル基、３，５−ジフルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、４−ニトロフェニル基、３−シアノフェニル基、４−シアノフェニル基、３−メチルフェニル基、４−メチルフェニル基、３，５−ジメチルフェニル基、３−イソプロピルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−tert−ブチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−イソプロポキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−カルボキシフェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、４−ビフェニリル基、４−ベンジルフェニル基、４−フェノキシフェニル基、４−カルバモイルフェニル基、４−メチルカルバモイルフェニル基、４−ジメチルカルバモイルフェニル基、４−アミノフェニル基、４−メチルアミノフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−アセチルアミノフェニル基、４−（Ｎ−メチルアセチルアミノ）フェニル基、４−メチルスルホニルアミノフェニル基、４−（Ｎ−メチルメチルスルホニルアミノ）フェニル基、４−tert−ブトキシカルボニルオキシフェニル基、４−ジメチルカルバモイルオキシフェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、３−アミノスルホニルフェニル基、４−アミノスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、又は次式
Figure 0005319518
等で表される基等が好適であり、中でもフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−シアノフェニル基、４−メチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−tert−ブチルフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、２−メトキシフェニル基、３−メトキシフェニル基、４−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−ビフェニリル基、４−アミノスルホニルフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基等が好ましい。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ4、Ｒ5及びＲ６の好ましい態様としては、例えばＲ２が水素原子、Ｒ３がフェニル基、かつＲ4、Ｒ5及びＲ６がメチル基であるときが挙げられ、このときＲ１が前記記載の好適な基である場合が好適である。また、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ4、Ｒ5及びＲ６の他の好ましい態様としては、例えばＲ１が前記記載の好適な基であり、Ｒ２が水素原子であり、Ｒ4、Ｒ5及びＲ６がメチル基であり、かつＲ３が前記記載の好適な基で置換されたフェニル基あるときが挙げられる。
一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子、Ｒ３がフェニル基、かつＲ４、Ｒ５及びＲ６がメチル基であり、かつＲ1がｎ−ブチル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フルフリル基、ベンジル基、フェネチル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基又は３，４−ジメトキシフェネチル基の化合物は公知化合物であり、例えば［ＣｈｅｍＢｒｉｄｇｅ社，Ｒ１＝フェニル基］の市販化合物としてそのカタログに掲載されている（カタログ番号：７９０４７４９）。
一方、一般式（Ｉ−ａ）
Figure 0005319518
［式中、
Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し；
Ｒ4ａ及びＲ5ａは、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を意味するか、又はＲ4ａ及びＲ5ａが一緒になって隣接する炭素原子とともにシクロ低級アルキリデン基を形成してもよく；
Ｒ６ａは低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を意味し；前記シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキリデン基、アリール基、アラルキル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３ａは水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、ここでＲ３ａにおけるシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
Figure 0005319518
からなる群より選択される１又は２の置換基で置換された、シクロ低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；そしてＸは−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｏ−を意味する（ただし、Ｒ２ａが水素原子、Ｒ３ａがフェニル基、かつＲ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａがメチル基のとき、Ｒ1ａはｎ−ブチル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フルフリル基、ベンジル基、フェネチル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基又は３，４−ジメトキシフェネチル基を意味しない）］で表される化合物は文献等に未記載の新規化合物であり、本発明者らにより創製されたものである。
一般式（Ｉ−ａ）の化合物において、Ｒ１ａ、Ｒ２ａ、Ｒ３ａ、Ｒ4ａ、Ｒ5ａ及びＲ６ａの好ましい態様は、前記公知化合物に該当する場合を除き、前記一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ4、Ｒ5及びＲ６の好ましい態様と同様である。中でも、Ｒ1ａがシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、プロピル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−クロロフェニル基又は３−メトキシフェニル基のときが好適であり、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基のときがより好ましい。
「置換可能な任意の位置」とは、炭素原子、窒素原子、酸素原子及び／又は硫黄原子上の化学的に置換が許容される水素原子を有し、当該置換の結果、化学的に安定な化合物を与える位置を表す。
本発明に係る化合物は、その置換基の態様又は塩型によって、光学異性体、ジアステレオ異性体、幾何異性体等の立体異性体又は互変異性体が存在する場合があるが、本発明に係る化合物はこれら全ての立体異性体、互変異性体及びそれらの混合物をも包含する。
本発明は、本発明に係る化合物の種々の結晶、アモルファス、塩、水和物及び溶媒和物を含む。
更に本発明に係る化合物のプロドラッグもまた本発明の範囲に属する。一般的に、そのようなプロドラッグは、生体内で必要とされる化合物に容易に変換されうる本発明に係る化合物の機能的誘導体である。したがって、本発明に係る各種疾患の処置方法においては、「投与」という言葉は、特定した化合物の投与のみならず、患者に投与した後、生体内で当該特定した化合物に変換される化合物の投与を含む。適当なプロドラッグ誘導体の選択及び製造のための常套手段は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ” ｅｄ． Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ， Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５等に記載され、ここに引用してその記載全体を本願明細書の一部となす。これらの化合物の代謝物は、本発明に係る化合物を生物学的環境に置くことによって産生される活性化合物を含み、本発明の範囲に属する。
一般式（Ｉ）で表される化合物、その塩又はエステルの具体例としては、例えば製造例記載の化合物、その塩又はエステル等が挙げられるが、中でも、３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−（３−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１，６，６−トリメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−エチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−プロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−イソプロピル−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−シクロプロピル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−シクロブチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−シクロペンチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−シクロヘキシル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（２−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（３−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（４−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（３−エチル−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（３−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６−メチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３’−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−フェニル−３’−トリフルオロメチル−３’，７’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，６’−インドール］−２’，４’（１’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（４−シアノフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（４−アミノスルホニルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−トリフルオロメチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（４−ベンジルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、又は
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−オキソ−１−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン若しくはその塩等が好適である。
なお、３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、及び
１−（３−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンは公知化合物である。
次に、本発明に係る化合物の製造法について説明する。
本発明に係る化合物（Ｉ）は、例えば下記の製造法又は製造例・参考例に示す方法等により製造することができる。ただし、本発明に係る化合物（Ｉ）の製造法はこれら反応例に限定されるものではない。
製造法１
一般式（ＩＩ）
Figure 0005319518
［式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（ＩＩＩ）
Figure 0005319518
［式中、Ｒａはエステル残基を意味し、Ｒ３ｐは水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、ここでＲ３におけるシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、保護されていてもよいカルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７ａｐ）Ｒ８ａｐ、−Ｎ（Ｒ７ａｐ）Ｒ８ａｐ、−Ｎ（Ｒ７ａｐ）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７ａｐ）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７ａｐ)Ｒ８ａｐ、−ＳＲ７ｂｐ、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７ａｐ)Ｒ８ａｐ、及び
Figure 0005319518
からなる群より選択される１又は２の置換基で置換された、シクロ低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；Ｒ７ａｐ及びＲ８ａｐは、それぞれ独立して、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し；Ｒ７ｂｐはチオールの保護基、水素原子又は低級アルキル基を意味し；Ｘは−Ｎ（Ｒ７ａｐ）−又は−Ｏ−を意味し；Ｒ６は前記の意味を有する］で表される化合物とを反応させることにより、
一般式（ＩＶ）
Figure 0005319518
［式中、Ｒ１、Ｒ３ｐ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物（ＩＶ）が保護基を有する場合は保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−１）
Figure 0005319518
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
本製造法は一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−１）で表される化合物の製造法である。
Ｒａで表されるエステル残基としては、有機化学の分野においていわゆる縮合反応において利用され得るものであり、本反応に悪影響を与えるものでなければ特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；フェニル基、トリル基等のアリール基；ベンジル基等のアラルキル基等が挙げられ、中でもメチル基等が好ましい。
上記反応において、反応物質中に反応に関与しないアミノ基、イミノ基、メルカプト基、カルボキシル基等が存在する場合、当該アミノ基、イミノ基、メルカプト基、カルボキシル基は、適宜、アミノ基若しくはイミノ基の保護基、チオールの保護基又はカルボキシル基の保護基で保護した後に反応を行い、反応後に当該保護基を除去することができる。
「アミノ基若しくはイミノ基の保護基」としては、例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、３，４−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基；例えばベンゾイル基；例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基；例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基；例えばベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基；例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基等が挙げられ、特にアセチル基、ピバロイル基、ベンゾイル基、エトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
「チオールの保護基」としては、例えばトリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基；例えばメトキシメチル基、２−メトキシエトキシメチル基等の低級アルコキシメチル基；例えばテトラヒドロピラニル基；例えばトリメチルシリルエトキシメチル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、２，３−ジメトキシベンジル基、ｏ−ニトロベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、トリチル基等のアラルキル基；例えばホルミル基、アセチル基等のアシル基等が挙げられ、特にメトキシメチル基、テトラヒドロピラニル基、トリチル基、トリメチルシリルエトキシメチル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、アセチル基等が好ましい。
「カルボキシル基の保護基」としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の低級アルキル基；例えば２，２，２−トリクロロエチル基等の低級ハロアルキル基；例えば２−プロペニル基等の低級アルケニル基；例えばベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−プロペニル基、ベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
一般式（ＩＩ）で表される化合物と一般式（ＩＩＩ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＩ）の１モルに対して、化合物（ＩＩＩ）を等モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし１．５モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばトルエン、ベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド等又はその混合溶媒等、より好ましくはクロロホルム等が好適である。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは２時間ないし２４時間である。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＩＶ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、当該化合物がアミノ基、イミノ基、チオール及び／又はカルボキシル基の保護基を有するときは、アミノ基、イミノ基、チオール及び／又はカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ−１）の化合物を製造することができる。
保護基の除去は、当該保護基の種類及び目的化合物（Ｉ）の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法［プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｔ．Ｗ．グリーン（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ）著、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ社（１９８１年）参照］又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、すなわち、例えば０．０１モルないし大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モルないし大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法；水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
一般式（Ｉ−１）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
製造法２
一般式（ＩＶ）
Figure 0005319518
［式中、Ｒ１、Ｒ３ｐ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する］で表される化合物と、一般式（Ｖ）
Figure 0005319518
［式中、Ｌは脱離基を意味し、Ｒ２０はシクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し；そして、前記シクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい］で表される化合物とを反応させることにより、一般式（ＶＩ）
Figure 0005319518
［式中、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ３ｐ、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する］で表される化合物とし、該化合物（ＶＩ）が保護基を有する場合は保護基を除去することにより、一般式（Ｉ−２）
Figure 0005319518
［式中、Ｒ１、Ｒ２０、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は前記の意味を有する］で表される化合物を製造することができる。
本製造法は一般式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｒ２が水素原子以外の基である化合物、すなわち、一般式（Ｉ−２）で表される化合物の製造法である。
Ｌで示される脱離基としては、例えば塩素原子、臭素原子若しくはヨウ素原子等のハロゲン原子、メチルスルフィニル基、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基等の有機スルホニル基又はメチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基、ｐ−トリルスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等が挙げられ、例えば塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子等が好適である。
一般式（ＩＶ）で表される化合物と一般式（Ｖ）で表される化合物との反応は、通常、化合物（ＩＶ）１モルに対して、化合物（Ｖ）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは２．０モルないし５．０モル用いて行われる。
反応は、通常、例えばテトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、ナトリウムアルコキシド等の塩基存在下で行うか、あるいは、例えばメタノール、エタノール、アセトニトリル等の溶媒中、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム等の塩基の存在下で行われる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点までが好ましく、反応時間は、通常、１時間ないし４８時間が好ましい。
反応終了後、通常の処理を行い、一般式（ＶＩ）で表される化合物の粗生成物を得ることができる。このようにして得られた一般式（ＶＩ）で表される化合物を、常法に従って精製し、又は精製することなく、当該化合物がアミノ基、イミノ基、チオール及び／又はカルボキシル基の保護基を有するときは、アミノ基、イミノ基、チオール及び／又はカルボキシル基の保護基の除去反応を適宜組み合わせて行うことにより、一般式（Ｉ−２）の化合物を製造することができる。
保護基の除去は前記製造法１に記載した方法と同様に行うことができる。
一般式（Ｉ−２）の化合物は、通常の分離手段により容易に単離精製できる。係る手段としては、例えば溶媒抽出、再結晶、カラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー等を例示できる。
これらの化合物は、常法により医薬として許容されうる塩とすることができ、また逆に塩から遊離化合物への変換も常法に従って行うことができる。
一般式（ＩＶ）で表される化合物は、前記製造法１により製造することができ、当該製造法の工程で得られた一般式（ＩＶ）で表される化合物を精製し、又は精製することなく本製造法の原料として用いることができる。
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）又は（Ｖ）で表される化合物は、例えば市販品を用いるか、文献記載の方法若しくはこれらの方法に準じる方法、あるいは以下の方法又は製造例・参考例に記載する方法等を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ａ
Figure 0005319518
［式中、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５は前記の意味を有する］
製造法Ａは一般式（ＩＩ）で表される化合物の製造法である。
本製造法によれば一般式（ＩＩ）で表される化合物は、式（１）で表される化合物と式（２）で表される化合物を反応させることにより製造することができる。
本反応においては、それ自体有機化学の分野でよく知られたケトンカルボニルと第１級アミンの縮合反応の反応方法を応用することができ、通常、例えばメタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、エチルエーテル、テトラヒドロフラン等又はこれらの混合溶媒等の不活性溶媒中、化合物（１）１モルに対して、化合物（２）を等モルないし過剰モル作用させることにより行われる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温ないし１００℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
なお、一般式（１）又は（２）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは製造例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
製造法Ｂ
Figure 0005319518
［式中、Ｒｂはエステル残基を意味し、Ｒ３ｐ、Ｒ６及びＲａは前記の意味を有する］
本製造法は一般式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造法である。
本製造法によれば一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（３）で表される化合物と式（４）で表されるヒドラジン誘導体を反応させて式（５）で表される化合物とし、該化合物（５）に化合物（６）を作用させて化合物（７）を製造し、該化合物（７）を分子内脱水反応に付すことにより製造することができる。
Ｒｂで表されるエステル残基としては、製造法１におけるエステル残基Ｒａと同様の基を挙げることができ、好ましい基もまた同様である。
式（３）で表される化合物と式（４）で表されるヒドラジン誘導体を反応させて式（５）で表される化合物を製造する工程は、通常、化合物（３）１モルに対して、ヒドラジン誘導体（４）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温ないし１００℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
式（５）で表される化合物と式（６）で表される化合物を反応させて式（７）で表される化合物を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られたケトンカルボニルへの１，２−付加反応の反応方法を応用することができ、通常、化合物（５）１モルに対して、化合物（６）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温ないし１００℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
式（７）で表される化合物から式（ＩＩＩ）で表される化合物を製造する工程は、それ自体有機化学の分野でよく知られた分子内脱水反応の反応方法を応用することができ、通常、化合物（７）に適当な脱水剤を作用させることによって行われる。
当該脱水剤としては、例えば塩化チオニル、塩化水素、硫酸、五酸化リン、ポリリン酸、パラトルエンスルホン酸等が挙げられ、中でも塩化チオニル等が好適である。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えばクロロホルム、塩化メチレン、ピリジン、ベンゼン、トルエン、等又はその混合溶媒等が好適である。また、当該反応に使用する脱水剤によっては、当該脱水剤を反応剤兼溶媒とすることもできる。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温ないし１００℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
（別法）
一般式（７）で表される化合物は以下の工程によっても製造することができる。
Figure 0005319518
［式中、Ｒｂ、Ｒ３ｐ、Ｒ６及びＲａは前記の意味を有する］
本製造法によれば化合物（７）は、式（３）で表される化合物と式（６）で表される化合物を反応させて式（８）で表される化合物とし、該化合物（８）に式（４）で表されるヒドラジン誘導体を作用させて製造することができる。
式（３）で表される化合物と式（６）で表される化合物を反応させて式（８）で表される化合物を製造する工程は、通常、化合物（３）１モルに対して、化合物（６）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
反応は、通常、不活性溶媒中で行われ、当該不活性溶媒としては、例えば塩化メチレン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、エチルエーテル、メタノール、エタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド等又はその混合溶媒等が好適である。
反応温度は、通常、０℃ないし反応に用いる溶媒の沸点まで、好ましくは室温ないし１００℃である。
反応時間は、通常、５分間ないし７日間、好ましくは３０分間ないし２４時間である。
化合物（８）に式（４）で表されるヒドラジン誘導体を作用させて化合物（７）を製造する工程は、上記製造法における式（３）で表される化合物と式（４）で表されるヒドラジン誘導体を反応させて式（５）で表される化合物を製造する工程と同様に行うことができる。すなわち、通常、化合物（８）の１モルに対して、ヒドラジン誘導体（４）を０．５モルないし過剰モル、好ましくは等モルないし３．０モル用いて行われる。
その他、反応に使用する溶媒、反応温度、反応時間等の反応条件は上記化合物（３）から（５）を製造する工程と同様である。
なお、一般式（３）、（４）又は（６）で表される化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは製造例記載の方法又はそれらに準じる方法を必要に応じ適宜組み合わせることにより製造することができる。
本発明に係る化合物の医薬としての有用性は、例えば下記の薬理試験例において証明される。
薬理試験例１（ＬＣＥ酵素活性阻害試験）
被検化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に１０ｍＭとなるように溶解し、更にＤＭＳＯで希釈し、評価濃度の１０００倍濃縮溶液を作製した。ＬＣＥ酵素活性阻害試験はＭｏｏｎ（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７６巻，４５３５８−４５３６６頁（２００１年））らの方法を改良して行った。すなわち、希釈した被検化合物を９６ウェルアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、９６ウェルアッセイブロック）へ１ウェルあたり１．０μＬ添加した後、５０μＬのリン酸緩衝溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５））、２５μＬの基質溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、４．０μＭ ｒｏｔｅｎｏｎｅ、８０μＭ 脂肪酸不含ウシ血清アルブミン、１６０μＭ パルミトイルＣｏＡ、８０μＭ マロニルＣｏＡ、３．５μＭ［１４Ｃ］−マロニルＣｏＡ（１．９２ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、Ａｍｅｒｓｈａｍ製））を各ウェルに加え、更に２５μＬの酵素溶液（１００ｍＭ リン酸カリウム緩衝溶液（ｐＨ６．５）、１００μｇ／ｍＬ ヒトＬＣＥ）を添加してプレート上部をシールで密閉し、３７℃で９０分間穏やかに振盪攪拌しながらインキュベーションした。その後、各ウェルに１００μＬの５Ｎ ＨＣｌを添加して室温で５分間アッセイプレートを攪拌して酵素反応を停止させるとともにアシルＣｏＡを加水分解した。その後、各ウェルの酵素反応溶液をあらかじめ水を通液させておいた９６ウェルＧＦ／Ｃフィルタープレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ ユニフィルター９６ＧＦ／Ｃ）の各ウェルに吸着させ、各ウェルを水で洗浄し非吸着のマロニルＣｏＡを除去した後、５０℃で６０分間ＧＦ／Ｃフィルタープレートを乾燥させた。その後、各ウェルに３０μＬのシンチレーター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ マイクロシンチ０）を加えてプレート上部をシールし、固定された［１４Ｃ］の放射活性をマイクロプレートシンチレーションカウンター（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ トップカウント）で測定し酵素活性とした。被検化合物によるヒトＬＣＥの酵素阻害活性は被検化合物を含まないＤＭＳＯ添加のウェルにおける放射活性をコントロールとして算出した。
本発明化合物の活性を本アッセイを用いて調べたところ、それらの化合物はヒトＬＣＥの活性を阻害した。結果を表１に示す。
Figure 0005319518

薬理試験例２（細胞内ＬＣＥ活性阻害試験）
マウス肝臓由来培養細胞株Ｈ２．３５細胞は４％牛胎仔血清、２００ｎＭ デキサメタゾンを加えたＤＭＥＭ（ＧＩＢＣＯ）で維持し、５％ ＣＯ２の下、３３℃で培養した。２４ウェル細胞培養プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ、２４ウェルセルカルチャークラスター）に約２．５×１０５個のＨ２．３５細胞を分注し、５％ＣＯ２の下、３３℃で一晩培養した後、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解した被検化合物を評価濃度となるよう添加した。５％ＣＯ２の下、３３℃で１時間培養後、［１４Ｃ］−パルミトイルＣｏＡ（２．１３ＧＢｑ／ｍｍｏｌ、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ製）を各ウェルに加え、５％ＣＯ２の下、３３℃で更に４時間培養後、各ウェルを氷冷リン酸緩衝生理食塩水で洗浄し、２５０μＬの２Ｍ水酸化ナトリウムを添加することにより反応を停止させた。その後、各ウェルの反応溶液をガラス製試験管に移し、７０℃で1時間インキュベート後、１００μＬの５Ｎ塩化水素溶液を加え、石油エーテルで脂肪酸を抽出した後、ラジオＨＰＬＣにて［１４Ｃ］でラベル化された脂肪酸量を測定し、炭素鎖が１８と炭素鎖が１６の量比（Ｃ１８／Ｃ１６比）を算出した。被検化合物による細胞内ＬＣＥ阻害活性は被検化合物を含まないＤＭＳＯ添加のウェルにおけるＣ１８／Ｃ１６比をコントロールとして算出した。
本発明化合物の活性を本アッセイを用いて調べたところ、それらの化合物は細胞内ＬＣＥ活性を阻害した。結果を表２に示す。
Figure 0005319518

一般式（Ｉ）又は（Ｉ−ａ）で表される化合物は、経口又は非経口的に投与することができ、そしてそのような投与に適する形態に製剤化することにより、例えば高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の処置剤として供することができる。
本発明の１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、ＬＣＥの変調に起因する疾患、病気又は状態の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、メタボリックシンドローム、脂肪肝、高脂血症、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、糖尿病の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもうｖつの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、肥満症の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食べ過ぎ、過食症、高血圧、血漿インスリン濃度の上昇、インスリン抵抗性、高脂血症、子宮内膜癌、乳癌、前立腺癌、大腸癌、腎癌、変形性関節症、閉塞型睡眠時無呼吸症、心臓病、異常心拍リズム、不整脈、心筋梗塞、うっ血性心不全、冠状動脈性心臓病、突然死、脳卒中、多嚢胞卵巣、頭蓋咽頭腫、メタボリックシンドローム、インスリン抵抗性症候群、性機能及び生殖機能障害、不妊症、性腺機能低下症、多毛症、肥満関連の胃食道逆流、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、炎症、全身性脈管炎、動脈硬化症、高コレステロール血症、高尿酸血症、腰痛、胆嚢疾患、痛風、便秘、過敏性腸症候群、炎症性腸症候群、心臓肥大及び左心室肥大からなる群より選択される肥満関連疾患の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、カロリー摂取の方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、摂食量の低減方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、満腹感の増加方法を提供することである。
本発明のもう１つの側面としては、治療的又は予防的に有効量の本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、それらを必要とする対象に投与することからなる、食欲の低減方法を提供することである。
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる肥満症の治療法又は予防法に関する。
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる糖尿病の治療法又は予防法に関する。
また本発明は本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩を、その状態の治療又は予防に有用であるとして知られた他の薬剤の治療的又は予防的に有効な量と組み合わせて投与することからなる高脂血症又は異常脂質血症の治療法又は予防法に関する。
本発明のもう1つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩と、薬学的に許容されうる担体からなる医薬組成物を提供することである。
本発明の更にもう１つの側面としては、医薬として使用するための本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のＬＣＥに起因する疾患の治療、予防、抑制に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象のメタボリックシンドローム、高脂血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、肥満症、糖尿病、過食症、悪性新生物又は感染性疾患の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の肥満症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の糖尿病の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、それらを必要とする対象の高脂血症又は異常脂質血症の治療又は予防に有用な医薬の製造のための本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療又は予防に用いる医薬の製造のための使用であって、本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の有効量と、上記薬剤の有効量の同時又は別々の使用に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量と、インスリン抵抗性改善薬、インスリン類似薬、スルホニルウレア類、α−グルコシダーゼ阻害剤、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ−４又はＤＰ−ＩＶ）阻害剤、グルカゴン様ペプチド1（ＧＬＰ−１）作動薬、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、セロトニン様物質、β３−アドレナリン受容体作動薬、神経ペプチドＹ１拮抗薬、神経ペプチドＹ２作動薬、神経ペプチドＹ５拮抗薬、膵リパーゼ阻害剤、カンナビノイドＣＢ１受容体拮抗薬若しくはインバースアゴニスト、メラニン濃縮ホルモン受容体作動薬、メラノコルチン４受容体作動薬、ボムベシンレセプターサブタイプ３作動薬、グレリン拮抗剤、ＰＹＹ、ＰＹＹ３−３６及びＮＫ−１拮抗剤からなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量からなる、肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の同時、別々若しくは連続的な使用のための合剤としての製品に関する。
本発明の更にもう１つの側面としては、本発明に係る化合物（Ｉ）若しくは（Ｉ−ａ）、又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量と、シンバスタチン、メバスタチン、エゼチミベ、アトルバスタチン、シタグリプチン、メトホルミン、シブトラミン、オルリスタット、Ｑｎｅｘａ（商品名）及びフェンテルミンからなる群より選択される薬剤又はそれらの薬学的に許容されうる塩の治療的に有効量の使用であって、それらを必要とする対象の肥満症、糖尿病、糖尿病関連疾患又は肥満関連疾患の治療、管理又は予防に有用な医薬の製造のための上記使用に関する。
本発明に係る化合物を臨床的に用いるにあたり、その投与形態に合わせ、薬学的に許容される添加剤を加えて各種製剤化の後投与することも可能である。その際の添加剤としては、製剤分野において通常用いられる各種の添加剤が使用可能であり、例えばゼラチン、乳糖、白糖、酸化チタン、デンプン、結晶セルロース、メチル化セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、トウモロコシデンプン、マイクロクリスタリンワックス、白色ワセリン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水りん酸カルシウム、クエン酸、クエン酸三ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ソルビトール、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリソルベート、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、硬化ヒマシ油、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸マグネシウム、パルミトオレイン酸、軽質無水ケイ酸、タルク、植物油、ベンジルアルコール、アラビアゴム、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、シクロデキストリン又はヒドロキシプロピルシクロデキストリン等が挙げられる。
これらの添加剤との混合物として製剤化される剤形としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくは坐剤等の固形製剤；又は例えばシロップ剤、エリキシル剤若しくは注射剤等の液体製剤等が挙げられ、これらは、製剤分野における通常の方法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時に水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁させる形であってもよい。また、特に注射剤の場合、必要に応じて生理食塩水又はブドウ糖液に溶解又は懸濁させてもよく、更に緩衝剤や保存剤を添加してもよい。
本発明に係る化合物はヒト又はそれ以外の哺乳動物を含む動植物であって、当該化合物による処置を必要とするものに対して有効である。当該哺乳動物としてはヒトが好ましく、男性であっても女性であってもよい。ヒト以外の哺乳動物としては、例えばイヌ、ネコ等の愛玩動物等が挙げられる。本発明に係る化合物は、これらイヌ、ネコ等の肥満又は肥満に関係する疾患に対しても有効である。当該化合物による処置を必要とするか否かは、通常の内科医、獣医又は臨床医によって、容易に決定することができる。
本発明に係る化合物を例えば臨床の場で使用する場合、その投与量及び投与回数は、患者の性別、年齢、体重、症状の程度及び目的とする処置効果の種類と範囲等により異なるが、一般に経口投与の場合、成人１日あたり、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０３〜１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて、また非経口投与の場合は、０．００１〜１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１〜０．１ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．０１〜０．１ｍｇ／ｋｇを１〜数回に分けて投与するのが好ましい。
経口投与のためには、１．０〜１０００ｍｇの有効成分、特に治療される患者の症状に合わせて薬用量を調整するために１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの有効成分を含む錠剤が好ましい。当該化合物は一日当たり、１〜４回、好ましくは一日当たり、１回又は２回の処方により投与することができる。
本発明に係る化合物が、肥満症及び／又は糖尿病及び／又は高脂血症及び／又は異常脂質血症及び／又は非アルコール性脂肪肝、又は他の疾患の治療又は予防に対して適用される場合、本発明に係る化合物の一日当たりの薬用量が動物の体重１ｋｇに対し約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇであるとき、より好ましくは一日当たり単回若しくは２回〜６回の分割投与、又は徐放性製剤によるとき、一般に十分な結果を得ることができる。多くの大型哺乳動物にとって、一日当たりの全薬用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの大人の場合、一日当たりの全薬用量は、通常、約７ｍｇ〜約３５０ｍｇであろう。この薬用量の処方は最高の治療効果を得るため調整することができる。
通常の内科医、獣医又は臨床医は病状進行を治療し、予防し、阻止し、抑制し又は停止させるに必要な効果的薬物量を容易に決定し処理することができる。
これらの製剤は、本発明に係る化合物を全薬剤１．０〜１００重量％、好ましくは１．０〜６０重量％の割合で含有することができる。これらの製剤は、また、治療上有効な他の化合物を含んでいてもよい。
本発明に係る化合物は高血圧、狭心症、心不全、心筋梗塞、脳卒中、跛行、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、視力低下、電解質異常、動脈硬化症等の循環器系疾患、例えば過食症、糖尿病性神経障害等の中枢神経系疾患、例えばメタボリックシンドローム、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、高脂血症、高コレステロール血症、高中性脂肪血症、異常脂質血症、非アルコール性脂肪肝、ホルモン分泌異常、痛風、脂肪肝等の代謝性疾患、例えば月経障害、性機能障害等の生殖系疾患、肝機能障害、膵炎、胆のう炎、胃食道逆流等の消化管系疾患、肥満低換気症候群（ピックウィック症候群）、睡眠時無呼吸症候群等の呼吸器系疾患、細菌・真菌・寄生虫による感染性疾患、悪性新生物、関節炎、皮膚潰瘍等の炎症性疾患等の疾病の処置に有用な他剤と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせの個々の成分は、処置期間中、別々の異なる時に又は同時に、分割された又は単一の製剤で投与することができる。したがって、本発明は同時の又は時間が異なる投与の全てを含むと解釈すべきであり、本発明における投与はそのように解釈すべきである。本発明に係る化合物と上記の疾患の処置に有用な他剤との組み合わせの範囲には、原則として上記疾患の処置に有用ないかなる医薬製剤との組み合わせも包含される。
上記組み合わせは、本発明の組成物に一つの他の活性物質のみならず、２又はそれ以上の他の活性物質を組み合わせたものを包含する。本発明の組成物と、上記疾患の治療薬から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせには多くの例が存在する。例えば、メタボリックシンドロームの治療・管理、予防を目的とする場合、本発明の組成物と高脂血症治療剤、脂質低減薬剤及び抗糖尿病薬剤から選ばれた１、２又はそれ以上の活性化物質との組み合わせが有益である。特に、抗糖尿病薬剤及び／又は高脂血症治療剤又は脂質低減剤に加えて、抗肥満薬剤、抗高血圧薬剤を包含する組成物はメタボリックシンドロームの治療、管理又は予防に相乗的な効果を発揮する。
本剤と組み合わせる薬剤としては、例えば、ＡＣＡＴ阻害剤、αプロッカー、アルドースリダクターゼ阻害剤、αアミラーゼ阻害剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、アンジオテンシン受容体拮抗剤、陰イオン交換樹脂、食欲抑制剤、抗酸化剤、抗血小板剤、βブロッカー、ビグアニド剤、カルシウム拮抗剤、ＣＢ１受容体インバースアゴニスト／拮抗剤、ＣＥＴＰ阻害剤、コレステロール吸収阻害剤、ＤＧＡＴ阻害剤、ＤＰ−ＩＶ阻害剤、利尿剤、エイコサペンタエン酸、エンドセリン拮抗剤、ＦＬＡＰ阻害剤、ＦＸＲモジュレーター、グレリン拮抗剤、ＧＬＰ−１アゴニスト、ＧＬＰ−１分泌剤、グルカゴン拮抗剤、グルコキナーゼ活性化剤、グルココルチコイド受容体リガンド、αグリコシダーゼ阻害剤、ＧＰＡＴ阻害剤、ヒスタミンＨ３受容体リガンド、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＳＤ阻害剤、インスリンとその類似薬、ＶＥＧＦ阻害剤・ＰＤＧＦ阻害剤等のキナーゼ阻害剤、レプチン、リパーゼ阻害剤、５-ＬＯ阻害剤、ＬＸＲリガンド、メラノコルチンアゴニスト、ＭＣＨ拮抗剤、ＭＴＴＰ阻害剤、オレキシン拮抗剤、オピオイド拮抗剤、ニューロペプチドＹ拮抗剤、ニコチン酸アゴニスト、ＰＰＡＲリガンド、ＰＴＰ-１Ｂ阻害剤、ＳＣＤ−１阻害剤、セロトニン輸送体阻害剤、ＳＧＬＴ阻害剤、ＳＵＲリガンド、甲状腺ホルモンアゴニスト、ＵＣＰ活性化剤、ＶＰＡＣ受容体アゴニスト等を挙げることができる。
より具体的には、本発明に係る組成物と組み合わせて、及び別々又は同一の薬物組成物として服用される他の活性成分の例として、以下のものが挙げられるが、これらに制約されない。
（ａ）（１）グリタゾン類（例えばシグリタゾン、ダルグリタゾン、エングリタゾン、イサグリタゾン（ＭＣＣ−５５５）、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、トログリタゾン、ツラリク、ＢＲＬ４９６５３、ＣＬＸ−０９２１、５−ＢＴＺＤ等）、及びＧＷ−０２０７、ＬＧ−１００６４１、及びＬＹ−３００５１２等の如きＰＰＡＲγ作動薬、（２）ブフォルミン、メトフォルミン、フェンフォルミン等の如きビグアニド類、（３）タンパク質チロシンリン酸化酵素−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤、（４）アセトヘキサミド、クロルプロパミド、ジアビネーゼ、グリベンクラミド、グリピジド、グリブリド、グリメピリド、グリクラジド、グリペンチド、グリキドン、グリソラミド、トラザミド、及びトルブタミド等の如きスルホニル尿素類、（５）レパグリニド及びナテグリニド等の如きメグリチニド類、（６）アカルボース、アジポシン、カミグリボース、エミグリテート、ミギリトール、ボグリボース、プラジミシン−Ｑ、サルボスタチン、ＣＫＤ−７１１、ＭＤＬ−２５，６３７、ＭＤＬ−７３，９４５、及びＭＯＲ１４等の如きα−グルコシド加水分解酵素阻害剤、（７）テンダミスタット、トレスタチン及びＡｌ−３６８８等の如きα−アミラーゼ阻害剤、（８）リノグリリド、及びＡ−４１６６等の如きインスリン分泌促進物質、（９）クロモキシル及びエトモキシルの如き脂肪酸酸化阻害剤、（１０）ミダグリゾール、イサグリドール、デリグリドール、イダゾキサン、エアロキサン及びフルパロキサン等の如きα２拮抗薬、（１１）バイオタ、ＬＰ−１００、ノバラピド、インスリン デテミール、インスリン リスプロ、インスリン グラルジン、インスリン亜鉛懸濁液（レンテ及びウルトラレンテ）、Ｌｙｓ−Ｐｒｏインスリン、ＧＬＰ−１（７３−７）（インスリントロピン）、及びＧＬＰ−１（７−３６）−ＮＨ２）等の如きインスリン又はインスリン類似薬、（１２）ＪＴ−５０１、及びファルグリタザール（ＧＷ−２５７０／ＧＩ−２６２５７９）、ムラグリタザール等の如き非チアゾリジンジオン類、ムラグリタザール、米国特許Ｎｏ．６，４１４，００２に開示された化合物の如きＰＰＡＲα／δ二重作動薬、（１３）ＭＫ−０７６７／ＫＲＰ−２９７、ＣＬＸ−０９４０、ＧＷ−１５３６、ＧＷ−１９２９、ＧＷ−２４３３、Ｌ−７９６４４９、ＬＲ−９０及びＳＢ２１９９９４等の如きＰＰＡＲα／γ二重作動薬、（１４）他のインスリン抵抗性改善薬及び、（１５）ＶＰＡＣ２レセプター作動薬、（１６）グルコキナーゼ活性化剤、（１７）シタグリプチン（Ｊａｎｕｖｉａ（商品名））、イソロイシンチアゾリジド（Ｐ３２／９８）、ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ビルダグリプチン（ＬＡＦ２３７）、Ｐ９３／０１、デナグリプチン（ＧＳＫ８２３０９３）、ＳＹＲ３２２、ＲＯ０７３０６９９、ＴＡ−６６６６及びサキサグリプチン（ＢＭＳ４７７１１８）等の如きＤＰＰ−４阻害剤、のような抗糖尿病薬
（ｂ）（１）コレスチラミン、コレセベレム、コレスチポール、交差結合デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（商品名）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（商品名）、及びＱｕｅｓｔｒａｎ（商品名）等の如き胆汁酸吸収抑制薬、（２）アトルバスタチン、イタバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、リバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチン及びＺＤ−４５２２等の如きＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、（３）ＨＭＧ−ＣｏＡシンターゼ阻害剤、（４）スタノールエステル類、β−シトステロール、チクエシドの如きステロールグリコシド類及びエゼチミベ等の如きアゼチジノン類等の如きコレステロール吸収阻害剤、（５）アバシミベ、エフルシミベ、ＫＹ５０５、ＳＭＰ７９７等の如きアシル補酵素Ａ−コレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（６）ＪＴＴ７０５、トルセトラピブ、ＣＰ５３２，６３２、ＢＡＹ６３−２１４９、ＳＣ５９１、ＳＣ７９５等の如きＣＥＴＰ阻害剤、（７）スクアレン合成酵素阻害剤、（８）プロブコール等の如き抗酸化剤、（９）ベクロフィブレート、ベンザフィブレート、シプロフィブレート、クロフィブレート、エトフィブレート、フェノフィブレート、ジェムカベン、及びジェムフィブロジル、ＧＷ７６４７、ＢＭ１７０７４４、ＬＹ５１８６７４、及びＡｔｒｏｍｉｄ（商品名）、Ｌｏｐｉｄ（商品名）、及びＴｒｉｃｏｒ（商品名）等の他のフィブル酸誘導体、及び国際特許出願公開ＷＯ９７／３６５７９に開示された化合物の如きＰＰＡＲα作動薬、（１０）ＧＷ４０６４、ＳＲ１０３９１２等の如きＦＸＲレセプターモデュレータ、（１１）ＧＷ３９６５、Ｔ９０１３１３７、及びＸＴＣＯ１７９６２８等の如きＬＸＲレセプターリガンド、（１２）ナイアシンの如きリポタンパク質合成阻害剤、（１３）レニン・アンジオテンシン系阻害剤、（１４）ＰＰＡＲδ部分作動薬、（１５）ＢＡＲＩ１４５３、ＳＣ４３５、ＰＨＡ３８４６４０、Ｓ８９２１、ＡＺＤ７７０６等の如き胆汁酸再吸収阻害剤、（１６）ＧＷ５０１５１６、及びＧＷ５９０７３５等、及び国際特許出願公開ＷＯ９７／２８１４９に開示された化合物の如きＰＰＡＲδ作動薬、（１７）トリグリセリド合成阻害剤、（１８）インプリタピド、ＬＡＢ６８７、及びＣＰ３４６０８６等の如きミクロソームトリグリセリド輸送（ＭＴＴＰ）阻害剤、（１９）転写モデュレータ、（２０）スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、（２１）低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）レセプター誘発剤、（２２）血小板凝集阻害剤、（２３）５−ＬＯ又はＦＬＡＰ阻害剤、及び
（２４）ナイアシンレセプター作動薬、のような脂質低減薬、及び
（ｃ）（１）クロルタリドン、クロルチアジド、ジクロロフェナミド、ハイドロフルメチアジド、インダパミド、及びハイドロクロロチアジドを含むチアジド類の如き利尿薬、ブメタニド、エタクリン酸、フロセミド、及びトルセミドの如きループ利尿薬、アミロリド、及びトリアムテレンの如きカリウム保持性薬、及びスピロノラクトン、エピレノン等の如きアルドステロン拮抗薬、（２）アセブトロール、アテノロール、ベタクソロール、ベバントロール、ビソプロロール、ボピンドロール、カルテオロール、カルベディロール、セリプロロール、エスモロール、インデノロール、メタプロロール、ナドロール、ネビボロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール、ソタロール、テルタトロール、チリソロール、及びチモロール等の如きβ−アドレナリン遮断薬、（３）アムロジピン、アラニジピン、アゼルニジピン、バルニジピン、ベニジピン、ベプリジル、シナルジピン、クレビジピン、ジルチアゼム、エフォニジピン、フェロジピン、ガロパミル、イスラジピン、ラシジピン、レミルジピン、レルカニジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニルバジピン、ニモジピン、ニソルジピン、ニトレンジピン、マニジピン、プラニジピン、及びベラパミル等の如きカルシウムチャネル遮断薬、（４）ベナゼプリル、カプトプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、フォシノプリル、イミダプリル、リシノプリル、モエキシプリル、キナプリル、キナプリラット、ラミプリル、ペリンドプリル、ペリンドロプリル、クアニプリル、スピラプリル、テノカプリル、トランドラプリル、及びゾフェノプリル等の如きアンジオテンシン転換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、（５）オマパトリラット、カドクサトリル及びエカドトリル、フォシドトリル、サムパトリラット、ＡＶＥ７６８８、ＥＲ４０３０等の如き中性エンドペプチダーゼ阻害剤、（６）ボセンタン、テゾセンタン、Ａ３０８１６５、及びＹＭ６２８９９等の如きエンドセリン拮抗薬、（７）ヒドララジン、クロニジン、ミノキシジル、及びニコチニルアルコール等の如き血管拡張薬（８）カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、プラトサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、及びＥＸＰ−３１３７、ＦＩ６８２８Ｋ、及びＲＮＨ６２７０等の如きアンジオテンシンＩＩレセプター拮抗薬、（９）ニプラジロール、アロチノロール及びアモスラロール等の如き、α／βアドレナリン遮断薬、（１０）テラゾシン、ウラピジル、プラゾシン、ブナゾシン、トリマゾシン、ドクサゾシン、ナフトピジル、インドラミン、ＷＨＩＰ１６４、及びＸＥＮ０１０等の如きα１遮断薬、（１１）ロフェキシジン、チアメニジン、モクソニジン、リルメニジン、及びグアノベンツ等の如きα２作動薬、（１２）アルドステロン阻害剤等、のような抗高血圧薬、及び
（ｄ）（１）パロキセチン、フルオキセチン、フェンフルラミン、フルボキサミン、セルトラリン、及びイミプラミンの如き５ＨＴ（セロトニン）輸送体阻害剤、（２）ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム、及びノミフェンシンの如きＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤、（３）リモナバント（サノフィシンセラボ社）、ＳＲ−１４７７７８（サノフィシンセラボ社）、ＢＡＹ６５−２５２０（バイエル社）、及びＳＬＶ３１９（ソルベー社）、及び米国特許Ｎｏ．５，５３２，２３７、４，９７３，５８７、５，０１３，８３７、５，０８１，１２２、５，１１２，８２０、５，２９２，７３６、５，６２４，９４１及び６，０２８，０８４、及びＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９８／３３７６５、ＷＯ９８／４３６３６、ＷＯ９８／４３６３５、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／９６３３０、ＷＯ９８／３１２２７、ＷＯ９８／４１５１９、ＷＯ９８／３７０６１、ＷＯ００／１０９６７、ＷＯ００／１０９６８、ＷＯ９７／２９０７９、ＷＯ９９／０２４９９、ＷＯ０１／５８８６９、ＷＯ０２／０７６９４９、ＷＯ０１／６４６３２、ＷＯ０１／６４６３３、ＷＯ０１／６４６３４、ＷＯ０３／００６００７、及びＷＯ０３／００７８８７、ＷＯ０４／０４８３1７、ＷＯ０５／０００８０９、及びＥＰＯ出願Ｎｏ．ＥＰ−６５８５４６、ＥＰ６５６３５４、ＥＰ５７６３５７に開示された化合物の如きＣＢ−１（カンナビノインド−１レセプター）拮抗薬／反作動薬、（４）ＷＯ０１／８７３３５、及びＷＯ０２／０８２５０において開示された薬物の如きグレリン拮抗薬、（５）チオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル Ｎ−（４−ペンテニル）カルバメート、クローベンプロピット、イオドフェンプロピット、イモプロキシファン、ＧＴ２３９４（グリアテック）、及びＡ３３１４４０、及びＷＯ０２／１５９０５において開示された薬物、及びＯ−〔３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノール〕カルバメート類（Ｋｉｅｃ−Ｋｏｎｏｎｏｗｉｃｚ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：３４９−５５（２０００））、ピペリジン含有ヒスタミンＨ３−レセプター拮抗剤（Ｌａｚｅｗｓｋａ，Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５６：９２７−３２（２００１））、ベンゾフェノン誘導体及び関連化合物（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍ．（Ｗｅｉｎｈｅｉｍ）３３４：４５−５２（２００１））、置換Ｎ−フェニルカルバメート類（Ｒｅｉｄｅｍｅｉｓｔｅｒ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｚｉｅ，５５：８３−６（２０００））、及びプロキシファン誘導体（Ｓａｓｓｅ，Ａ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，４３：３３３５−４３（２０００））の如きＨ３（ヒスタミンＨ３）拮抗薬／反作動薬、（６）Ｔ−２２６２９６（武田）、ＳＮＰ−７９４１（シナプチック社）、及びＷＯ０１／８２９２５、ＷＯ０１／８７８３４、ＷＯ０２／０５１８０９、ＷＯ０２／０６２４５、ＷＯ０２／０７６９２９、ＷＯ０２／０７６９４７、ＷＯ０２／０４４３３、ＷＯ０２／５１８０９、ＷＯ０２／０８３１３４、ＷＯ０２／０９４７９９、ＷＯ０３／００４０２７、及び日本特許出願番号ＪＰ１３２２６２６９、ＪＰ２００４−１３９９０９に開示された薬物の如きメラニン−濃縮ホルモン１レセプター（ＭＣＨ１Ｒ）拮抗薬、（７）ＭＣＨ２Ｒ（メラニン濃縮ホルモン２Ｒ）作動薬／拮抗薬、（８）ＢＩＢＰ３２２６、２−〔１−（５−クロロ−３−イソプロピルオキシカルボニルアミノフェニル）エチルアミノ〕−６−〔２−（５−エチル−４−メチル−１，３−チアゾール−２−イル）エチル〕−４−モルホリノピリジン、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６、及びＧＩ−２６４８７９Ａ、及び米国特許Ｎｏ．６，００１，８３６、及びＷＯ９６／１４３０７、ＷＯ０１／２３３８７、ＷＯ９９／５１６００、ＷＯ０１／８５６９０、ＷＯ０１／８５０９８、ＷＯ０１／８５１７３、及びＷＯ０１／８９５２８で開示された薬物の如きＮＰＹ１（神経ペプチドＹＹ１）拮抗薬、（９）Ｌ−１５２，８０４、ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２３５，２０８、ＦＲ−２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＬＹ３６６３７７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ、ＪＣＦ−１０４、及びＨ４０９／２２、及び米国特許Ｎｏ．６，０５７，３３５、６，０４３，２４６、６，１４０，３５４、６，１６６，０３８、６，１８０，６５３、６，１９１，１６０、６，２５８，８３７、６，３１３，２９８、６，３３７，３３２、６，３２９，３９５、及び６，３４０，６８３、米国特許Ｎｏ．６，３２６，３７５、６，３２９，３９５、６，３３７，３３２、６，３３５，３４５、６，３８８，０７７、６，４６２，０５３、６，６４９，６２４、６，７２３，８４７、欧州特許Ｎｏ．ＥＰ−０１０１０６９１、及びＥＰ−０１０４４９７０、及びＰＣＴ国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９７／１９６８２、ＷＯ９７／２０８２０、ＷＯ９７／２０８２１、ＷＯ９７／２０８２２、ＷＯ９７／２０８２３、ＷＯ９８／２７０６３、ＷＯ００／１０７４０９、ＷＯ００／１８５７１４、ＷＯ００／１８５７３０、ＷＯ００／６４８８０、ＷＯ００／６８１９７、ＷＯ００／６９８４９、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０１／１４３７６、ＷＯ０１／８５７１４、ＷＯ０１／８５７３０、ＷＯ０１／０７４０９、ＷＯ０１／０２３７９、ＷＯ０１／２３３８８、ＷＯ０１／２３３８９、ＷＯ０１／４４２０１、ＷＯ０１／６２７３７、ＷＯ０１／６２７３８、ＷＯ０１／０９１２０、ＷＯ０２／２０４８８、ＷＯ０２／２２５９２、ＷＯ０２／４８１５２、ＷＯ０２／４９６４８、ＷＯ０２／０９４７８９、ＷＯ０２／０９４８２５、ＷＯ０３／０１４０８３、ＷＯ０３／１０１９１、ＷＯ０３／０９２８８９、ＷＯ２００４／００２９８６、ＷＯ２００４／０３１１７５及びＮｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４３：４２８８−４３１２（２０００）に記載された化合物の如きＮＰＹ５（神経ペプチドＹＹ５）拮抗薬、（１０）組み換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組み換えメチオニルヒトレプチン（アムジェン社）の如きレプチン類、（１１）米国特許Ｎｏ．５，５５２，５２４、５，５５２，５２３、５，５５２，５２２、５，５２１，２８３、及びＰＣＴ国際特許Ｎｏ．ＷＯ９６／２３５１３、ＷＯ９６／２３５１４、ＷＯ９６／２３５１５、ＷＯ９６／２３５１６、ＷＯ９６／２３５１７、ＷＯ９６／２３５１８、ＷＯ９６／２３５１９、及びＷＯ９６／２３５２０の如きレプチン誘導体、（１２）ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（商品名））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン、及びナルトレキソン、及びＷＯ００／２１５０９に開示された化合物の如きオピオイド拮抗薬、（１３）ＳＢ−３３４８６７−Ａ、及びＷＯ０１／９６３０２、ＷＯ０１／６８６０９、ＷＯ０２／５１２３２、ＷＯ０２／５１８３８、及びＷＯ０３／０２３５６１に開示された化合物の如きオレキシン拮抗薬、（１４）［Ｄ−Ｐｈｅ６，ｂｅｔａ−Ａｌａ１１，Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅ１３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド、及びＰｅｐｔ．Ｓｃｉ．２００２，Ａｕｇ；８（８）：４６１−７５に開示された化合物の如きＢＲＳ３（ボムベシンレセプターサブタイプ３）作動薬、（１５）ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３、及びＳＲ１４６１３１、及び米国特許５，７３９，１０６に開示された化合物の如きＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）拮抗薬、（１６）ＧＩ−１８１７７１（グラクソ−スミスクライン社）、ＳＲ１４６１３１（サノフィシンセラボ社）、ブタビンジド、及びＰＤ１７０２９２、ＰＤ１４９１６４（ファイザー社）の如きＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子）、（１７）アクソカイン（レジェネロン）、及びＷＯ９４／０９１３４、ＷＯ９８／２２１２８、及びＷＯ９９／４３８１３で開示された化合物の如きＣＮＴＦ誘導体、（１８）ＮＮ７０３、ヘキサレリン、ＭＫ−０６７７、ＳＭ−１３０６８６、ＣＰ−４２４，３９１、Ｌ−６９２，４２９及びＬ−１６３，２５５、及び米国特許Ｎｏ．５，５３６，７１６、６，３５８，９５１、米国特許出願Ｎｏ．２００２／０４９１９６及び２００２／０２２６３７、及びＷＯ０１／５６５９２、及びＷＯ０２／３２８８８に開示されたそれらの化合物の如きＧＨＳ（成長ホルモン分泌促進レセプター）作動薬、（１９）ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＩＫ２６４、ＰＮＵ２２３９４、ＷＡＹ１６１５０３、Ｒ−１０６５、及びＹＭ３４８、及びで米国特許Ｎｏ．３，９１４，２５０、及びＷＯ０２／３６５９６、ＷＯ０２／４８１２４、ＷＯ０２／１０１６９、ＷＯ０１／６６５４８、ＷＯ０２／４４１５２、ＷＯ０２／５１８４４、ＷＯ０２／４０４５６、及びＷＯ０２／４０４５７で開示された化合物の如き５ＨＴ２ｃ（セロトニンレセプター２ｃ）作動薬、（２０）Ｍｃ３ｒ（メラノコルチン３レセプター）作動薬、（２１）ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ社）、ＭＥ−１０１４２、及びＭＥ−１０１４５（メラキュア）、ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ社）、米国特許Ｎｏ．６，４１０，５４８、６，２９４，５３４、６，３５０，７６０、６，４５８，７９０、６，４７２，３９８、６，３７６，５０９、及び６，８１８，６５８、米国特許出願Ｎｏ．ＵＳ２００２／０１３７６６４、ＵＳ２００３／０２３６２６２、ＵＳ２００４／００９７５１、ＵＳ２００４／００９２５０１、及びＷＯ９９／６４００２、ＷＯ００／７４６７９、ＷＯ０１／９９１７５２、ＷＯ０１／７４８４４、ＷＯ０１／７０７０８、ＷＯ０１／７０３３７、ＷＯ０１／９１７５２、ＷＯ０２／０５９０９５、ＷＯ０２／０５９１０７、ＷＯ０２／０５９１０８、ＷＯ０２／０５９１１７、ＷＯ０２／１２１６６、ＷＯ０２／１１７１５、ＷＯ０２／１２１７８、ＷＯ０２／１５９０９、ＷＯ０２／０６８３８７、ＷＯ０２／０６８３８８、ＷＯ０２／０６７８６９、ＷＯ０３／００７９４９、及びＷＯ０３／００９８４７、ＷＯ０４／０２４７２０、ＷＯ０４／０７８７１６、ＷＯ０４／０７８７１７、ＷＯ０４／０８７１５９、ＷＯ０４／０８９３０７及びＷＯ０５／００９９５０に開示された化合物の如きＭｃ４ｒ（メラノコルチン４レセプター）作動薬、（２２）シブトラトミン（Ｍｅｒｉｄｉａ（商品名）／Ｒｅｄｕｃｔｉｌ（商品名））及びその塩，及び米国特許Ｎｏ．４，７４６，６８０、４，８０６，５７０、及び５，４３６，２７２、及び米国特許公開Ｎｏ．２００２／０００６９６４、及びＷＯ０１／２７０６８、及びＷＯ０１／６２３４１に開示された化合物の如きモノアミン再摂取阻害剤、（２３）デキスフェンフルラミン、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン及び米国特許Ｎｏ．６，３６５，６３３、及びＷＯ０１／２７０６０、及びＷＯ０１／１６２３４１に開示された化合物の如きセロトニン再摂取阻害剤、（２４）ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）作動薬、（２５）トピラメート（Ｔｏｐｉｍａｘ（商品名））、（２６）フィトファーム化合物５７（ＣＰ６４４，６７３）、（２７）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤、（２８）ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（大日本／武田）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、ＧＷ４２７３５３、トレカドリン、ゼネカＤ７１１４、及びＳＲ５９１１９Ａ、及び米国特許出願Ｎｏ．５，７０５，５１５、米国特許５，４５１，６７７、及びＷＯ９４／１８１６１、ＷＯ９５／２９１５９、ＷＯ９７／４６５５６、ＷＯ９８／０４５２６、ＷＯ９８／３２７５３、ＷＯ０１／７４７８２、ＷＯ０２／３２８９７に開示され
た化合物の如きβ３（βアドレナリン受容体３）作動薬、（２９）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ１）阻害剤、（３０）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ２）阻害剤、（３１）セルレニン及びＣ７５の如きＦＡＳ（脂肪酸シンターゼ）阻害剤、（３２）テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シリデナフィル、アムリノン、ミルリノオン、シロスタミド、ロリプラム、及びシロミラストの如きＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤、（３３）ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ社）、及びＷＯ０２／１５８４５及び日本特許出願番号ＪＰ２０００２５６１９０に開示された化合物の如き甲状腺ホルモンβ作動薬、（３４）フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）、及びレチノイン酸、及びＷＯ９９／００１２３に開示された化合物の如きＵＣＰ−１（脱共役タンパク質１）、２又は３活性物質、（３５）ｄｅｌ Ｍａｒ−Ｇｒａｓａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．，Ｏｂｅｓｉｔｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９：２０２−９（２００１）に開示されたオレオイル−エストロンの如きアシル−エストロゲン、（３６）グルココルチコイド拮抗薬、（３７）ＢＶＴ３４９８、ＢＶＴ２７３３、及びＷＯ０１／９００９１、ＷＯ０１／９００９０、ＷＯ０１／９００９２、米国特許Ｎｏ．６，７３０，６９０及び米国特許出願Ｎｏ．２００４／０１３３０１１に開示された化合物の如き１１βＨＳＤ−１（１１−βヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼタイプ１）阻害剤、（３８）ＳＣＤ−１（ステアロイル−ＣｏＡ不飽和化酵素−１）阻害剤、（３９）イソロイシン チアゾリジド、バリン ピロリジド、ＮＶＰ−ＤＰＰ７２８、ＬＡＦ２３７、Ｐ９３／０１、ＴＳＬ２２５、ＴＭＣ−２Ａ／２Ｂ／２Ｃ、ＦＥ９９９０１１、Ｐ９３１０／Ｋ３６４、ＶＩＰ０１７７、ＳＤＺ２７４−４４４、及び米国特許６，６９９，８７１、ＷＯ０３／００４４９８、ＷＯ０３／００４４９６、ＥＰ１２５８４７６、ＷＯ０２／０８３１２８、ＷＯ０２／０６２７６４、ＷＯ０３／０００２５０、ＷＯ０３／００２５３０、ＷＯ０３／００２５３１、ＷＯ０３／００２５５３、ＷＯ０３／００２５９３、ＷＯ０３／０００１８０、及びＷＯ０３／０００１８１に開示された化合物の如きジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤、（４０）テトラヒドロリプスタチン（Ｏｒｌｉｓｔａｔ／Ｘｅｎｉｃａｌ（商品名））、トリトンＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テアサポニン、及びジエチルウムベリフェリルリン酸塩、ＦＬ−３８６、ＷＡＹ−１２１８９８、Ｂａｙ−Ｎ−３１７６、バリラクトン、エステラシン、エベラクトンＡ、エベラクトンＢ、及びＲＨＣ８０２６７、及びＷＯ０１／７７０９４、及び米国特許Ｎｏ．４，５９８，０８９、４，４５２，８１３、５，５１２，５６５、５，３９１，５７１、５，６０２，１５１、４，４０５，６４４、４，１８９，４３８、及び４，２４２，４５３に開示された化合物の如きリパーゼ阻害剤、（４１）脂肪酸輸送阻害剤、（４２）ジカルボキシレート輸送阻害剤、（４３）グルコース輸送阻害剤、（４４）リン酸塩輸送阻害剤、（４５）メラノタンＩＩ又はＷＯ９９／６４００２及びＷＯ００／７４６７９９に記載されたそれらの化合物の如きメラノコルチン作動薬、（４６）ＷＯ０１／２１５７７及びＷＯ０１／２１１６９に開示された化合物の如きメラニン濃縮ホルモン拮抗薬、（４７）ガラニン拮抗薬、（４８）ＣＣＫ作動薬、（４９）コルチコトロピン−放出ホルモン作動薬、及び（５０）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤、（５１）５ＨＴ−２作動薬、（５２）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）調整薬、（５３）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１（β−ＨＳＤ−１）阻害剤、（５４）フェンフルラミン、デキスフェンフルラミン、フェンテルミン、及びシブトラミンの如き抗肥満セロトニン様物質、（５５）ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃ（Ｏｌｉｔｖａｋ，Ｄ．Ａ等，Ｄｉｇ．Ｄｉｓ．Ｓｃｉ．４４（３）：６４３−４８（１９９９））、及び米国特許Ｎｏ．５，０２６，６８５、５，６０４，２０３、５，５７４，０１０、５，６９６，０９３、５，９３６，０９２、６，０４６，１６２、６，０４６，１６７、６，０９３，６９２、６，２２５，４４５、５，６０４，２０３、４，００２，５３１、４，１７９，３３７、５，１２２，６１４、５，３４９，０５２、５，５５２，５２０、６，１２７，３５５、国際特許出願公開ＷＯ９５／０６０５８、ＷＯ９８／３２４６６、ＷＯ０３／０２６５９１、ＷＯ０３／０５７２３５、ＷＯ０３／０２７６３７及びＷＯ２００４／０６６９６６に開示された化合物の如きペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類似体、誘導体及びフラグメント、（５６）ＮＰＹ３−３６、Ｎ−アセチル−［Ｌｅｕ（２８，３１）］−ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ、及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹの如きＮＰＹ２（神経ペプチドＹ２）作動薬、（５７）Ｂａｔｔｅｒｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．８８：３９８９−３９９２（２００３）に開示されたパンクレアティックペプチド（ＰＰ）、及び１２２９Ｕ９１のような他のＹ４作動薬の如きＮＰＹ４（神経ペプチドＹ４）作動薬、（５８）エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブ、パレコキシブ、ルミラコキシブ、ＢＭＳ３４７０７０、ティラコキシブ、ＪＴＥ５２２、ＡＢＴ９６３、ＣＳ５０２及びＧＷ４０６３８１並びにそれらの薬学的に許容されうる塩の如きシクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、（５９）アミノレックス、（６０）アンフェクロラール、（６１）アンフェタミン、（６２）ベンズフェタミン、（６３）クロルフェンテルミン、（６４）クロベンゾレックス、（６５）クロフォレックス、（６６）クロミノレックス、（６７）クロルテルミン、（６８）サイクレキセドリン、（６９）デクストロアンフェタミン、（７０）ジフェメトキシジン、（７１）Ｎ−エチルアンフェンタミン、（７２）フェンブトラザート、（７３）フェニソレックス、（７４）フェンプロポレックス、（７５）フルドレックス、（７６）フルミノレックス、（７７）フルフリルメチルアンフェンタミン、（７８）レバンフェタミン、（７９）レボファセトペラン、（８０）メフェノレックス、（８１）メタンフェプラモン、（８２）メタンフェタミン、（８３）ノルプソイドエフェドリン、（８４）ペントレックス、（８５）フェンジメトラジン、（８６）フェンメトラジン、（８７）ピシロレックス、（８８）ゾニザミド、（８９）米国特許Ｎｏ．５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３及び５，６３７，６９９；国際特許出願公開Ｎｏ．ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２、９７／２１７０２及び９７／４９７１０に開示された化合物の如きニューロキニン−１受容体拮抗薬（ＮＫ−１拮抗薬）、及び（９０）Ｑｎｅｘａ等のような抗肥満薬。
本剤は、また、運動療法、食事療法、放射線療法等の非薬剤療法と組み合わせることができる。
本発明に係る化合物及び組み合わせ組成物は糖尿病の治療及び予防に有効である。ここで用いられる“糖尿病”の用語はインスリン依存性糖尿病（すなわち、ＩＤＤＭ、１型糖尿病としても知られている）及びインスリン非依存性糖尿病（すなわち、ＮＩＤＤＭ、２型糖尿病としても知られている）両者を含む。
糖尿病は空腹時血漿グルコース値が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であることを特徴とする。糖尿病患者は１２６ｍｇ／ｄｌ以上の空腹時血漿グルコース値を有する。前糖尿病は１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ以下の異常空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値か、耐糖能異常か、又はインスリン抵抗性であることを特徴とする。前糖尿病患者は、異常空腹時血漿グルコース値［空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）値が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ以下］か、耐糖能異常（２時間血漿グルコース値が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ以下）か、又はインスリン抵抗性であり、糖尿病の進行のリスクが増加しつつある。
本発明に係る化合物又は組成物はタイプ１及びタイプ２の糖尿病の両者の治療にとって有用である。本化合物又は本組成物は特に２型糖尿病の治療に対して有用である。本発明に係る化合物又は組成物は前糖尿病の治療及び／又は予防に有用である。本発明に係る化合物又は組成物はまた妊娠糖尿病の治療及び／又は予防に対して特に有用である。
糖尿病の治療とは本発明に係る化合物又は組成物を糖尿病患者に投与することを示す。治療の一成果は上昇したグルコース濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇したインスリン濃度を低減させることにある。治療の別の成果は上昇した血中トリグリセリド濃度を低減させることにある。
治療の別の成果はインスリン感受性を増加させることにある。治療の別の成果は耐糖能異常を改善することにある。治療の別の成果はインスリン抵抗性を低減させうることにある。治療の別の成果は血漿インスリンレベルを低下させることにある。治療の別の成果は特にタイプ２の糖尿病において血糖コントロールを改善することにある。治療の更に別の成果は膵臓のインスリン感受性を増加させることにある。
糖尿病の予防とは特に肥満症を伴う糖尿病において、本発明に係る化合物又は組み合わせ組成物を糖尿病の発病の予防又は治療のためにそれらが必要な対象に投与することを示す。糖尿病の予防が必要な対象とは前糖尿病患者である。
ここで用いられている用語“高血圧”はその原因が知られていないか、又は心臓及び血管の両方に変化を来たすような、その原因が一つ以上から起こる本態性高血圧及びその原因が知られている二次性高血圧を含む。二次性高血圧の原因は肥満症を含むがそれに限られておらず、腎疾患、ホルモン失調及び経口避妊薬、副腎皮質ステロイド、サイクロスポリン等のある種の薬の服用による原因を包含する。用語“高血圧”は収縮期血圧及び拡張期血圧共に上昇した高血圧の場合、及び拡張期血圧は９０ｍｍＨｇ未満であるのに、収縮期血圧が１４０ｍｍＨｇ以上である場合を包含する。治療の一成果は上昇した血圧を低減させることにある。
異常脂質血症又は脂質代謝疾患は一つあるいはそれ以上の脂質（例えばコレステロール及びトリグリセリド）及び／又はアポリポタンパク質（例えばアポリポタンパク質Ａ、Ｂ、Ｃ及びＥ）及び／又はリポタンパク質（例えば脂質を血中に循環させる脂質及びアポリポタンパク質から形成される、例えばＬＤＬ、ＶＬＤＬ及びＩＤＬの如き高分子複合体）の異常濃度で特徴付けられる種々の状態を包含する。異常脂質血症はアテローム性異常脂質血症を含む。高脂血症は脂質、ＬＤＬ及びＶＬＤＬコレステロール及び／又はトリグリセライド異常な上昇を伴う。高脂血症を含む異常脂質血症の治療の一成果は増加したＬＤＬコレステロール濃度を低減させることにある。治療の別の成果は低下したＨＤＬコレステロール濃度を増加させることにある。治療の別の成果は超低密度リポタンパク質及び／又は低密度ＬＤＬを減少させることにある。
症候群Ｘとしても知られている用語“メタボリックシンドローム”はＴｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓの中で定義されている（ＡＴＰ−ＩＩＩ）（Ｅ．Ｓ．Ｆｏｒｄ ｅｔ ａｌ．，ＪＡＭＡ，ｖｏｌ．２８７（３），Ｊａｎ．１６，２００２，ｐｐ３５６−３５９）。例えば、内蔵型肥満、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬコレステロール、高血圧及び空腹時高血糖のうち、三つ又はそれ以上の症状を有する場合に、その人はメタボリックシンドロームを有すると定義されている。これらの基準はＡＴＰ−ＩＩＩに定義されている。
ここで用いられる用語“肥満”は体脂肪が過剰にある状態を言い、内蔵型肥満を含む。肥満の定義は体重を身長の二乗で除して計算される身体質量指数（ＢＭＩ）（ｋｇ／ｍ２）に基づいている。欧米においては、肥満症とはＢＭＩが３０ｋｇ／ｍ２以上の健常者又はＢＭＩが２７ｋｇ／ｍ２以上の少なくとも一つの合併症を有する者の健康状態のことを言う。肥満症になる危険性のある者とはＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上３０ｋｇ／ｍ２未満の健常者、又はＢＭＩが２５ｋｇ／ｍ２以上２７ｋｇ／ｍ２未満の少なくとも一つの合併症を有する者のことを言う。
アジア人においては、肥満に関連するリスクは、欧米人に比してより低いＢＭＩから発生する。日本を含むアジア諸国においては、肥満症とは、減量を必要とする又は減量によって改善するであろう少なくとも一つの肥満に誘発されたか又は肥満に関連した合併疾患に罹患し、２５ｋｇ／ｍ２以上のＢＭＩを有する者の健康状態のことを言う。アジア諸国において、肥満症になる危険性のある者とは２３ｋｇ／ｍ２以上、２５ｋｇ／ｍ２未満のＢＭＩを有する者のことを言う。
ここで用いられているように、用語“肥満”は上記に定義したすべての肥満を包含する。
肥満によって誘発するか又は肥満に関連した合併疾患は、これらに制限されることはないが、糖尿病、耐糖能異常、インスリン抵抗性症候群、脂質異常、高血圧、高尿酸血症、通風、冠動脈疾患、心筋梗塞、狭心症、睡眠時無呼吸症候群、ピックウィック症候群、脂肪肝、脳梗塞、脳血栓症、一過性脳虚血発作、整形外科疾患、変形性関節症、腰痛症、月経異常及び不妊症を包含する。特に合併疾患として、高血圧、高脂血症、脂質異常、耐糖能異常、循環器系疾患、睡眠時無呼吸症候群、糖尿病及び他の肥満関連病状を包含する。
肥満及び肥満関連疾患の治療は肥満患者の体重を低減又は維持するために本発明に係る化合物又は混合剤組成物を投与することを意味する。治療の一成果は肥満患者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の治療の成果は内臓脂肪を含む体脂肪が減少し始めうることにある。他の治療の成果は体重の増加を防止することにある。他の治療の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の治療の成果は肥満関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。治療の成果は食物摂取量及び／又はカロリー摂取量の低減にある。すなわち、食物摂取の総量の減少又は炭水化物若しくは脂肪の如き特別な食物成分の摂取量の減少及び／又は栄養素の吸収阻害及び／又は代謝率の低下阻害にある。また治療の成果は代謝率の変化にある。すなわち、代謝率減少の阻止又は代謝率の増大の如き代謝率の変化及び／又は通常、減量から来る代謝抵抗の最小化にある。
肥満及び肥満関連疾患の予防は肥満に進行する危険性のある者の体重を低減又は維持するために本発明に係る化合物又は混合組成物を投与することを意味する。予防の一成果は肥満に進行する危険性のある者の体重が、本発明に係る化合物又は混合組成物の投与前の患者の体重に比較して減少し始めうることにある。他の予防の成果は食餌療法、運動又は薬物療法の結果減量した体重を維持しうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満の発症が予防されうることにある。他の予防の成果は、肥満になる危険性のある者が肥満を呈する前に治療が開始されれば肥満症関連疾患の発症及び／又は重症度を低減させうることにある。更に、肥満者に治療が行われれば、それによって肥満関連疾患の発症、進行が予防され又は重症度が低減さることにある。そのような肥満関連疾患として、動脈硬化症、２型糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群、循環器系疾患、変形性関節症、皮膚疾患、高血圧、インスリン抵抗性、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症及び胆石症が挙げられるが、これらに制限されない。
本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患、新生物、感染症等の処置剤として有用である。
製造例・参考例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
製造例の薄層クロマトグラフィーは、プレートとしてＳｉｌｉｃａ ｇｅｌ６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ）を、検出法としてＵＶ検出器を用いた。カラム用シリカゲルとしては、ＷａｋｏｇｅｌＴＭＣ―３００又はＣ―２００（和光純薬）、ＦＬＡＳＨ＋カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ）又はＣｈｒｏｍａｔｏｒｅｘ（ＦＵＪＩ ＳＩＬＹＳＩＡ ＣＨＥＭＩＣＡＬ）を用いた。ＭＳスペクトルは、ＺＱ２０００（Ｗａｔｅｒｓ）を用いて測定した。ＮＭＲスペクトルは、重ジメチルスルホキシド溶液で測定する場合には内部基準としてジメチルスルホキシドを用い、ＪＮＭ―ＡＬ４００（日本電子（ＪＥＯＬ））、Ｍｅｒｃｕｒｙ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）、又はＩｎｏｖａ４００（４００ＭＨｚ；Ｖａｒｉａｎ）型スペクトロメータを用いて測定し、全δ値をｐｐｍで示した。
ＮＭＲ測定における略号の意味を以下に示す。
ｓ：シングレット
ｄ：ダブレット
ｄｄ：ダブル ダブレット
ｔ：トリプレット
ｄｔ：ダブル トリプレット
ｑ：クァルテット
ｍ：マルチプレット
ｂｒ：ブロード
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
ＤＭＳＯ−ｄ６：重ジメチルスルホキシド
製造例１
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
（１）２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−α−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
（方法１）
３−メチル−１−フェニル−５−ピラゾロン（５．０ｇ，２８．７ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（３０ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（３．２２ｍＬ，２８．７ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を無色固体（９．４８ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３０（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｓ），７．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．６０−７．７０（２Ｈ，ｍ）
（方法２）
エチルアセトアセテート（６５１ｍｇ，５．０ｍｍｏｌ）にトリフルオロピルベート（８５８ｍｇ，５．５ｍｍｏｌ）を加え室温で１４時間撹拌した。過剰のトリフルオロピルベートを真空下除去し３−アセチル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ブタンジオイックアシッド−４−エチル−１−メチルエステルを無色液体（１．４３ｇ）として得た。
得られた３−アセチル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ブタンジオイックアシッド−４−エチル−１−メチルエステル（２９０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（２０ｍｌ）にフェニルヒドラジン（１１０ｍｇ，１．０１ｍｍｏｌ）を加え、還流下２時間撹拌した。反応溶液を減圧下濃縮し、表題化合物を無色固体（３２５ｍｇ）として得た。
（２）２−（１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−α−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１．５ｇ，４．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５０ｍｌ）に塩化チオニル（２ｍｌ，２２．５ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（４．４１ｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
（３）３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
２−（１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステル（５６５ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に５，５−ジメチル−３−フェニルアミノ−２−シクロヘキセン−１−オン（３９０ｍｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を加え１４時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮した後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を無色固体（７８０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．４５（７Ｈ，ｍ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．４５−７．５５（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１で得られた３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンをＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ （４．６ｘ１５０ｍｍ，５ｕｍ，２５℃）を用い，Ｈｅｘａｎｅ：ＥｔＯＨ（０．１％ＴＦＡ）＝９５：５， 流速０．５ｍｌ／ｍｉｎ、ＵＶ２５０ｎｍの条件で光学分割を行った。保持時間１１．５ｍｉｎ及び１７．６ｍｉｎの成分を各々分取し、保持時間１１．５ ｍｉｎの光学活性体が活性体であることを同定した。
製造例１で用いた、５，５−ジメチル−３−フェニルアミノ−２−シクロヘキセン−１−オンをそれぞれ所望の化合物に対応する原料である３−置換−２−シクロヘキセン−１−オン誘導体に、２−（１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルをそれぞれ所望の化合物に対応する原料であるピラゾロン誘導体に替え、他は製造例１と同様にして製造例２〜３４の化合物を得た。
製造例２
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様の方法により原料を５，５−ジメチル−３−フェニルメチルアミノ−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．８０−２．５７（７Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｂｒ），６．９５−７．４５（６Ｈ，ｍ），７．５９−７．７６（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３
１−（４−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例1と同様に原料を５，５−ジメチル−３−（４−フルオロフェニルアミノ）−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４０（ｍ，４Ｈ），２．４５（３Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（４Ｈ，ｍ），７．４０−７．５０（４Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４
１−（４−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を３−（４−クロロフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．５５（７Ｈ，ｍ），７．２５−７．４０（５Ｈ，ｍ），７．４０−７．６０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例５
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を３−（４−メトキシフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．４０（７Ｈ，ｍ），３．８６（３Ｈ，ｓ），６．９７−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．１５−７．３０（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例６
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を３−（３−メトキシフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（４Ｈ，ｍ），７．２３−７．２９（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例７
１−（３−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を３−（３−クロロフェニルアミノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），２．２５−２．４０（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），７．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３０−７．７０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例８
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１，６，６−トリメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を５，５−ジメチル−３−メチルアミノ−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１３（３Ｈ，ｓ），１．１６（３Ｈ，ｓ），２．２１−２．５２（４Ｈ，ｍ），２．５５（３Ｈ，ｓ），３．２１（３Ｈ，ｓ），７．０９−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２６−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例９
１−エチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を３−エチルアミノ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０−１．４０（９Ｈ，ｍ），２．０５（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．６５（４Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．７０−７．８０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１０
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−プロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を５，５−ジメチル−３−プロピルアミノ−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９５−１．０４（３Ｈ，ｍ），１．０９−１．２２（６Ｈ，ｍ），２．０３−２．６３（１１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７７（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１１
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−イソプロピル−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を５，５−ジメチル−３−イソプロピルアミノ−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０−１．３０（９Ｈ，ｍ），１．５２（３Ｈ，ｓ），１．５９（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．７０（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６６−７．８１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１２
１−シクロプロピル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を３−シクロプロピルアミノ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１１−１．２３（９Ｈ，ｍ），１．９０−２．４８（５Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），４．２７（１Ｈ，ｂｒ），７．３１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１３
１−シクロブチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を３−シクロブチルアミノ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０−１．３０（１２Ｈ，ｍ），１．８０−２．６０（３Ｈ，ｍ），３．４４−３．５２（４Ｈ，ｍ），４．３２（１Ｈ，ｍ），７．３４−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．６１−７．８１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１４
１−シクロペンチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料をシクロペンチルアミノ−５，５−ジメチル−３−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０９−１．１２（１３Ｈ，ｍ），２．００−２．５０（６Ｈ，ｍ），２．６４−２．７５（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．６７−７．７６（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１５
１−シクロヘキシル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を３−シクロヘキシルアミノ−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８−１．２３（１２Ｈ，ｍ），１．７０−２．６０（１２Ｈ，ｍ），７．３４−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６５−７．７８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１６
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（２−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を５，５−ジメチル−３−（２−ピリジルメチルアミノ）−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０８（６Ｈ，ｓ），２．２６（３Ｈ，ｓ），２．１９−２．８１（４Ｈ，ｍ），４．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ），５．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，ｍ），７，２２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．７０（４Ｈ，ｍ），８．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１７
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（３−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を５，５−ジメチル−３−（３−ピリジルメチルアミノ）−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０３（３Ｈ，ｓ），１．０６（３Ｈ，ｓ），２．１５−２．５６（７Ｈ，ｍ），４．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ），５．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ），７．０５−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．０６−７．７６（４Ｈ，ｍ），８．５２−８．６１（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１８
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（４−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を５，５−ジメチル−３−（４−ピリジルメチルアミノ）−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．０７（３Ｈ，ｓ），２．２０−２．５５（７Ｈ，ｍ），４．６６（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｍ），７．１５−７．２３（３Ｈ，ｍ），７．３４−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６０−７．７０（１Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．６４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例１９
３−（３−エチル−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−（３−エチル−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルのを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７９（３Ｈ，ｓ），１．０５（３Ｈ，ｓ），１．３９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．０９−２．１９（２Ｈ，ｍ），２．２６−２．５１（４Ｈ，ｍ），７．３２−７．４６（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Hz）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２０
３−（３−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−（３−シクロプロピル−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９４−１．２７（８Ｈ，ｍ），１．０４（３Ｈ，ｓ），２．２７−２．５５（４Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．２７−７．６２（８Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２１
３−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−（１，５−ジヒドロ−３−トリフルオロメチル−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ，δｐｐｍ）：１．０８（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．２６（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．４７（２Ｈ，ｍ），７．３４−７．５９（５Ｈ，ｍ），７．７３−７．８０（１Ｈ，ｍ），７．８４−７．９０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２２
３−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１−（３−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．００−２．４８（４Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ），７．１２−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４７−７．５９（３Ｈ，ｍ），７．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２３
３−［１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１−（４−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３２（１Ｈ，ｍ），７．５０−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２４
３−［２，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１３（３Ｈ，ｓ），２．１６−２．４６（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．９０（３Ｈ，ｓ），６．９３−７．０５（２Ｈ，ｍ），７．１２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５３（４Ｈ，ｍ），７．１２−７．２６（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２５
３−［２，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），２．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ），２．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ），２．２９−２．４４（２Ｈ，ｍ），２．５０（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．３７−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．４９−７．５８（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２６
３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−メトキシフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２３−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４７（３Ｈ，ｓ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．３１−７．６６（７Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２７
３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６−メチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を５−メチル−３−フェニルアミノ−２−シクロヘキセン−１−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９−１．０５（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．５１（８Ｈ，ｍ），７．００−７．１０（１Ｈ，ｍ），７．１７−７．３１（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５６（３Ｈ，ｍ），７．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２８
３’−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−フェニル−３’−トリフルオロメチル−３’，７’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，６’−インドール］−２’，４’（１’Ｈ，５’Ｈ）−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を８−アニリノ−スピロ［３．５］ノナ−７−エン−６−オンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８６−１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１８−２．２４（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．６４（４Ｈ，ｍ），３．３５−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．７０−３．８３（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．１８（１Ｈ，ｍ），７．２７−７．３７（４Ｈ，ｍ），７．４７−７．６３（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例２９
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例1と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．４９（４Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），７．２９−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６７（６Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３０
３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例1と同様に原料を２−［１−（４−フルオロメチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．４７（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），６．９９−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．４８−７．５８（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１Ｈ，ｍ，）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３１
３−［１−（４−シアノフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例1と同様に原料を２−［１−（４−シアノフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０９（３Ｈ，ｓ），２．０１−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．５１（３Ｈ，ｓ），７．２５−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．４７−７．６６（５Ｈ，ｍ），７．８０−７．９２（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３２
３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例1と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．２１（３Ｈ，ｓ），１．２３（３Ｈ，ｓ），２．０８−２．４５（４Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），２．８３−２．９２（１Ｈ，ｍ），７．１６−７．２５（３Ｈ，ｍ），７．３５−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３３
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例1と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０４（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．０７−２．４２（７Ｈ，ｍ），２．４８（３Ｈ，ｓ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３１−７．５７（６Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３４
３−［１−（４−アミノスルホニルフェニル）−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例1と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−スルホアミドフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１０（６Ｈ，ｓ），１．９８−２．７６（７Ｈ，ｍ），７．１４（１Ｈ，ｂｒ），７．３７−７．６４（８Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３５
３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様の方法により原料として２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），１．２９（９Ｈ，ｓ），２．０９−２．５３（７Ｈ，ｍ），７．１１−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．６９（９Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３６
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），２．０５−２．５２（７Ｈ，ｍ），７．１１−７．２２（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．４７−７．６２（４Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３７
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１０（３Ｈ，ｓ），２．１２−２．５２（１０Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．６１（６Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３８
３−［１−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１−（４−シクロヘキシルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．３０−１．４５（５Ｈ，ｍ），１．６８−１．９１（６Ｈ，ｍ），２．０８−２．５２（７Ｈ，ｍ），７．１５−７．２７（３Ｈ，ｍ），７．３６−７．６６（６Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例３９
３−［１−（４−ベンジルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１−（４−ベンジルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．１９（１Ｈ，ｍ），２．２５−２．５１（６Ｈ，ｍ），３．９３−４．００（２Ｈ，ｍ），７．１１−７．４３（１０Ｈ，ｍ），７．４５−７．６０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４０
３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．１７（３Ｈ，ｂｒ），１．３１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），２．０９−２．５０（７Ｈ，ｍ），４．４３−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．７９−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．６５（５Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４１
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．５３（７Ｈ，ｍ），６．９４−７．１３（７Ｈ，ｍ），７．２８−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．４６−７．５９（３Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４２
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（ビフェニル−４−イル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０５（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．１０−２．５３（７Ｈ，ｍ），７．３１−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５３−７．６２（８Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４３
３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［（３，５−ジクロロフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０７（３Ｈ，ｓ），１．１１（３Ｈ，ｓ），２．０９−２．４５（７Ｈ，ｍ），７．１２−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．３８−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．４９−７．６０（４Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋
製造例４４
３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−オキソ−１−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンの製造
製造例１と同様に原料を２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（３Ｈ，ｓ），１．１２（３Ｈ，ｓ），２．１８−２．５４（７Ｈ，ｍ），３．０４（３Ｈ，ｓ），７．２８−７．３８（５Ｈ，ｍ），７．２８−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．４９−７．６０（３Ｈ，ｍ），７．８５（２Ｈ，ｂｒ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１
３−（１−シクロブチルアミノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
１，３−シクロヘキサンジオン（１．４０ｇ，１０．０ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（３０ｍｌ）に室温でシクロペンチルアミン（７８２ｍｇ，１１．０ｍｍｏｌ）及びボロントリフルオライド ジエチルエーテル錯体（１．５６ｇ，１１．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下で１４時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮した後、５％水酸化ナトリウム水溶液を加えた。反応溶液を酢酸エチルで抽出し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し表題化合物を黄色油状物として得た。（１．６４ｇ）
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．０６（６Ｈ，ｓ），１．７７−１．９６（４Ｈ，ｍ），２．１７（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３６−２．４６（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９５（１Ｈ，ｍ）
参考例２
３−（１−シクロペンチルアミノ）−５，５−ジメチル−２−シクロヘキセン−１−オンの製造
参考例１と同様の方法により原料としてシクロペンチルアミンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７７−０．９０（４Ｈ，ｍ），１．１１（３Ｈ，ｓ），１．１４（３Ｈ，ｓ），１．２１−１．３５（２Ｈ，ｍ），１．５０−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．２０（２Ｈ，ｍ），２．４９（２Ｈ，ｂｒ）
参考例３
３−エチル−α−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
３−エチル−１−フェニル−５−ピラゾロン（９４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を無色固体（１７２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．７１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）１５．４，３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４
２−（３−エチル−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
３−エチル−α−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１６３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．７５（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５
３−シクロプロピル−α−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
３−シクロプロピル−１−フェニル−５−ピラゾロン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を無色固体（１７８ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．７３−１．２７（４Ｈ，ｍ），１．２７−１．８１（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３３−７．４５（３Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｂｒ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例６
２−（３−シクロプロピル−１，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
３−シクロプロピル−α−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１６９ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：０．９９−１．０４（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．１５（２Ｈ，ｍ），），１．９３−２．０１（１Ｈ，ｍ）４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１６−７．２４（２Ｈ，ｍ），７．３６−７．４２（２Ｈ，ｍ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例７
α−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−α−トリフルオロメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
１−フェニル−３−トリフルオロメチル−５−ピラゾロン（１１４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を無色固体（１７２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：４．０７（３Ｈ，ｓ），４．３１（１Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例８
２−（１，５−ジヒドロ−３−トリフルオロメチル−５−オキソ−１−フェニル−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン）−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
α−ヒドロキシ−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−α−トリフルオロメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１９２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１８３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：４．０４（３Ｈ，ｓ），７．４３−７．５２（２Ｈ，ｍ），７．６６−７．７１（１Ｈ，ｍ），７．７４−７．７８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例９
１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
（３−クロロフェニル）−３−メチル−１−５−ピラゾロン（１０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を無色固体（１８２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．３０（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６６（１Ｈ，ｍ），７．７２−７．８０（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１０
２−［１−（３−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１７−７．２２（１Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７５−７．７９（１Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１１
１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
１−（４−クロロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾロン（１０４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を無色固体（１８２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３２（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０１（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．５９−７．６５（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１２
２−［１−（４−クロロフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１３
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
３−アセチル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ブタンジオイックアシッド−４−エチル−１−メチルエステル（１４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に室温で２−メトキシフェニルヒドラジン（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１８０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．８４（３Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），３．９９（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．２９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１４
２−［１，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．２０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．２３−７．２８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１５
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ピラゾロン（１０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１８０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３４（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４３（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１６
２−［１，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．２３−７．３３（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．４４（１Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１７
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−ピラゾロン（１０２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１８０ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２６（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），３．９７（１Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），６．８８−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４５（２Ｈ，ｂｒ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１８
２−［１，５−ジヒドロ−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−１−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例１９
８−アニリノ−スピロ［３．５］ノネ−７−エン−６−オンの製造
参考例１と同様の方法により原料としてスピロ［３．５］ノナン−６，８−ジオンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．８５−１．９７（６Ｈ，ｍ），２．４８（２Ｈ，ｓ），２．５７（２Ｈ，ｓ），５．５７（１Ｈ，ｓ），６．１１（１Ｈ，ｂｒ），７．１４−７．１９（３Ｈ，ｍ），７．３１−７．３７（２Ｈ，ｍ）
参考例２０
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
３−アセチル−２−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチル−ブタンジオイックアシッド−４−エチル−１−メチルエステル（１４３ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温で４−トリフルオロフェニルヒドラジン（８８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１９９ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３６（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｂｒ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０７（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２１
２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．６６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２２
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
１−（４−フルオロフェニル）−３−メチル−５−ピラゾロン（９６ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１７４ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｂｒ），４．０５（１Ｈ，ｓ），７．０６−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．５６−７．６８（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２３
２−［１−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｍ），４．０１（１Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．０７−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．７６−７．８２（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２４
１−（４−シアノフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
１−（４−シアノフェニル）−３−メチル−５−ピラゾロン（１００ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１７４ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０２（１Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９２−７．９９（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２５
２−［１−（４−シアノフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
１−（４−シアノフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４４（３Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．７６−７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３８［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２６
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−ピラゾロン（１０８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１８６ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２５（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．８Ｈｚ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．８６−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．００（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（２Ｈ，ｍ），７．２２−７．３０（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２７
２−［１，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１８０ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１７１ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．２４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｍ），２．８６−２．９６（１Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｍ），３．９９（１Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．２３−７．２６（２Ｈ，ｍ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２８
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−ピラゾロン（９４ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１７２ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２７（３Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例２９
２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１６３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４０（３Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，ｓ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３０
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−スルホアミドフェニル）−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
３−メチル−１−（４−スルホアミドフェニル）−５−ピラゾロン（２０５ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（５ｍｌ）に室温でメチルトリフルオロピルベート（７８ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で２時間撹拌した。減圧下溶媒を除去し表題化合物を淡黄色固体（１９６ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），３．８１（３Ｈ，ｓ），７．８５−７．９４（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３１
２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−スルホアミドフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−スルホアミドフェニル）−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステル（１７２ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ）のトルエン溶液（５ｍｌ）に塩化チオニル（０．３６５ｍｌ，５．０ｍｍｏｌ）を加え、還流下３時間撹拌した。減圧下反応溶液を濃縮し、表題化合物を赤褐色の固体（１６３ｍｇ）として得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４５（３Ｈ，ｍ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．１５−７．２０（４Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３２
１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様の方法により原料として４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（９Ｈ，ｓ），２．３０（３Ｈ，ｓ），３．９９（３Ｈ，ｂｒ），４．０５（１Ｈ，ｓ），
７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３３
２−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様の方法により原料として１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２（９Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．６８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３６９［Ｍ＋Ｈ］
参考例３４
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様の方法により原料として４−トリフルオロメトキシフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｂｒ），４．０６（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２９（２Ｈ，ｍ），７．７４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３５
２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４２（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９７［Ｍ＋Ｈ］
参考例３６
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を３，５−ジメチルフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ，ｓ），２．３４（６Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｓ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３５９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３７
２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３４（６Ｈ，ｓ），２．３６（３Ｈ，ｓ），４．０２（３Ｈ，ｓ），７．１８（２Ｈ，ｓ），７．４３（１Ｈ，ｓ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］
参考例３８
１−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を４−シクロヘキシルフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２−１．４６（５Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．２８（３Ｈ，ｓ），２．３６（１Ｈ，ｓ），２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ），３．９７（３Ｈ，ｓ），４．０４（１Ｈ，ｓ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４１３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例３９
２−［１−（４−シクロヘキシルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を１−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３２−１．４６（５Ｈ，ｍ），１．７７−１．９２（５Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４７−２．５５（１Ｈ，ｍ），４．００（３Ｈ，１），７．１５−７．２８（３Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３９５［Ｍ＋Ｈ］
参考例４０
１−（４−ベンジルフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を４−ベンジルフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．２９（３Ｈ，ｓ），３．９９（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．５１−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４１
２−［１−（４−ベンジルフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を１−（４−ベンジルフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９８（２Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１３−７．３３（８Ｈ，ｍ），７．７０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］
参考例４２
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を４−イソプロポキシフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）２．３９（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．００（３Ｈ，ｓ），４．５１−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），７．１４−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４３
２−［１，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．１５−７．２０（１Ｈ，ｍ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］
参考例４４
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を４−フェノキシフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３０（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），４．０５（１Ｈ，ｓ），６．９９−７．１０（４Ｈ，ｍ），７．３０−７．３７（３Ｈ，ｍ），７．７２−７．７７（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４５
２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４１（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），６．９７−７．０９（３Ｈ，ｍ），７．３０−７．３８（４Ｈ，ｍ），７．７３−７．７７（２Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］
参考例４６
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−（ビフェニル−４−イル）−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料をビフェニル−４−イルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），４．０１（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｓ），７．３３−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４２−７．４８（４Ｈ，ｍ），７．５６−７．６７（８Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４７
２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（ビフェニル−４−イル）−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−１−（ビフェニル−４−イル）−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４３（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．３２−７．３９（２Ｈ，ｍ），７．４１−７．６８（４Ｈ，ｍ），７．５７−７．６８（８Ｈ，ｍ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］
参考例４８
１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を３，５−ジクロロフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３１（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｓ），７．２４（１Ｈ，ｓ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例４９
２−［（３，５−ジクロロフェニル）−１，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４２（３Ｈ，ｓ），４．０３（３Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｍ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３８２［Ｍ＋Ｈ］
参考例５０
２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−オキソ−α−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を４−メチルスルホニルフェニルヒドラジンを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．３３（３Ｈ，ｓ），３．０６（３Ｈ，ｓ），３．９８（３Ｈ，ｓ），４．０８（１Ｈ，ｓ），７．１７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋
参考例５１
２−［１，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−オキソ−４Ｈ−ピラゾール−４−イリデン］−３，３，３−トリフルオロ−プロパノイックアシッドメチルエステルの製造
製造例１と同様に原料を２，５−ジヒドロ−α−ヒドロキシ−３−メチル−１−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−オキソ−α−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アセチックアシッドメチルエステルを用い表題化合物を得た。
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，δｐｐｍ）：２．４５（３Ｈ，ｓ），３．０７（３Ｈ，ｓ），４．０４（３Ｈ，ｓ），７．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ）
ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｅ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］
本発明に係る化合物は、優れたＬＣＥ阻害作用を有し、ＬＣＥが関与する各種疾患、例えば循環器系疾患、神経系疾患、代謝性疾患、生殖系疾患、消化管系疾患の処置剤として有用である。

Claims (20)

  1. 一般式（Ｉ−ａ）
    Figure 0005319518
     ［式中、
    Ｒ１ａ及びＲ２ａは、それぞれ独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し；
    Ｒ4ａ及びＲ5ａは、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を意味するか、又はＲ4ａ及びＲ5ａが一緒になって隣接する炭素原子とともにシクロ低級アルキリデン基を形成してもよく；
    Ｒ６ａは低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を意味し；前記シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキリデン基、アリール基、アラルキル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ３ａは水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、ここでＲ３ａにおけるシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
    Figure 0005319518
     からなる群より選択される１又は２の置換基で置換された、シクロ低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；そしてＸは−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｏ−を意味する（ただし、Ｒ２ａが水素原子、Ｒ３ａがフェニル基、かつＲ４ａ、Ｒ５ａ及びＲ６ａがメチル基のとき、Ｒ1ａはｎ−ブチル基、フェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロフェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、４−メチルフェニル基、３，４−ジメチルフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、４−メトキシフェニル基、フルフリル基、ベンジル基、フェネチル基、４−フルオロベンジル基、２−クロロベンジル基又は３，４−ジメトキシフェネチル基を意味しない）］で表される化合物又はその塩。
  2. Ｒ3ａがハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
    Figure 0005319518
     からなる群より選択される１又は２の置換基で置換されたフェニル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. Ｒ1ａが、フェニル、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、プロピル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−クロロフェニル基又は３−メトキシフェニル基である請求項１記載の化合物又はその塩。
  4. Ｒ1ａがシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項３記載の化合物又はその塩。
  5. １−（４−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１，６，６−トリメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    １−エチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−プロピル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−イソプロピル−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    １−シクロプロピル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    １−シクロブチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    １−シクロペンチル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    １−シクロヘキシル−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（２−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（３−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−（４−ピリジルメチル）−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（３−エチル−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（３−シクロプロピル−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（３−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（４−クロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−１−（２−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−１−（３−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１−フェニル−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６−メチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３’−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’−フェニル−３’−トリフルオロメチル−３’，７’−ジヒドロスピロ［シクロブタン−１，６’−インドール］−２’，４’（１’Ｈ，５’Ｈ）−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（４−シアノフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロピルフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（４−メチルフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（４−アミノスルホニルフェニル）−２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−１−（３，５−ジメチルフェニル）−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（４−シクロヘキシルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（４−ベンジルフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−１−（４−イソプロポキシフェニル）−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（４−フェノキシフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−（ビフェニル−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−［１−（３，５−ジクロロフェニル）−２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、又は
    ３−［２，５−ジヒドロ−３−メチル−（４−メチルスルホニルフェニル）−５−オキソ−１−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンである請求項１記載の化合物、又はその塩。
  6. 一般式（Ｉ）
    Figure 0005319518
     ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し；
    Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を意味するか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって隣接する炭素原子とともにシクロ低級アルキリデン基を形成してもよく；
    Ｒ６は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を意味し；前記シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキリデン基、アリール基、アラルキル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ３は水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、ここでＲ３におけるシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
    Figure 0005319518
     からなる群より選択される１又は２の置換基で置換された、シクロ低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；そしてＸは−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｏ−を意味する］で表される化合物又はその塩を有効成分とする長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  7. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ２が水素原子、Ｒ３がフェニル基、かつＲ４、Ｒ５及びＲ６がメチル基である請求項６記載の長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  8. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ１がフェニル基、ベンジル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は４−メトキシフェニル基である請求項７記載の長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  9. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ3がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
    Figure 0005319518
     からなる群より選択される１又は２の置換基で置換されたフェニル基である請求項６記載の長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  10. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ1がシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、プロピル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−クロロフェニル基又は３−メトキシフェニル基である請求項６記載の長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  11. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ1がシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項１０記載の長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  12. ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、又は
    １−（３−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンから選択される化合物若しくはその塩を有効成分とする請求項６記載の長鎖脂肪酸伸長酵素（ＬＣＥ）阻害剤。
  13. 治療的に有効量の一般式（Ｉ）
    Figure 0005319518
     ［式中、
    Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し；
    Ｒ4及びＲ5は、それぞれ独立して、低級アルキル基、シクロ低級アルキル基、アリール基若しくはアラルキル基を意味するか、又はＲ4及びＲ5が一緒になって隣接する炭素原子とともにシクロ低級アルキリデン基を形成してもよく；
    Ｒ６は低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロ低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を意味し；前記シクロ低級アルキル基、シクロ低級アルキリデン基、アリール基、アラルキル基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、ハロゲン原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基及び低級アルコキシ基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよく；
    Ｒ３は水素原子、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、又はシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基からなる群より選択される置換基により置換されていてもよい低級アルキル基を意味し、ここでＲ３におけるシクロ低級アルキル基、アリール基及びヘテロアリール基は、それぞれ独立して、無置換であるか、又はハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
    Figure 0005319518
     からなる群より選択される１又は２の置換基で置換された、シクロ低級アルキル基、アリール基又はヘテロアリール基を意味し；Ｒ７及びＲ８は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を意味し；そしてＸは−Ｎ（Ｒ７）−又は−Ｏ−を意味する］で表される化合物又はその塩、
    及び薬学的に許容されうる添加剤からなる、糖尿病、肥満症又は非アルコール性脂肪肝の処置用の医薬組成物。
  14. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ２が水素原子、Ｒ３がフェニル基、かつＲ４、Ｒ５及びＲ６がメチル基である請求項１３記載の医薬組成物。
  15. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ１がフェニル基、ベンジル基、３−クロロフェニル基、４−フルオロフェニル基又は４−メトキシフェニル基である請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ3がハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、カルボキシル基、シクロ低級アルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、アリールオキシ基、アラルキル基、−ＣＯＮ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ７）ＣＯＲ８、−Ｎ（Ｒ７）ＳＯ２Ｒ８、−ＯＣＯＲ７、−ＯＣＯＮ（Ｒ７)Ｒ８、−ＳＲ７、−ＳＯ２Ｒ７、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ７)Ｒ８、及び
    Figure 0005319518
     からなる群より選択される１又は２の置換基で置換されたフェニル基である請求項１３記載の医薬組成物。
  17. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ1がシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、プロピル基、２−ピリジルメチル基、３−ピリジルメチル基、４−ピリジルメチル基、４−クロロフェニル基又は３−メトキシフェニル基である請求項１３記載の医薬組成物。
  18. 一般式（Ｉ）の化合物又はその塩のＲ1がシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基である請求項１７記載の医薬組成物。
  19. 糖尿病の処置用である、請求項１３記載の医薬組成物。
  20. ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−１−フェニルメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、
    ３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−１−（４−メトキシフェニル）−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオン、又は
    １−（３−クロロフェニル）−３−（２，５−ジヒドロ−３−メチル−５−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，５，６，７−テトラヒドロ−６，６−ジメチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，４−ジオンから選択される化合物若しくはその塩及び薬学的に許容されうる添加剤からなる請求項１３記載の医薬組成物。
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