DE60205465T2 - Piperazinderivate als agonisten des melanocortin-rezeptors - Google Patents

Piperazinderivate als agonisten des melanocortin-rezeptors Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Melanocortinrezeptoragonisten und genauer gesagt Piperazinderivate als Melanocortinrezeptoragonisten, die zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen und Störungen brauchbar sind, welche auf die Aktivierung von Melanocortinrezeptoren ansprechen.
  • Von Pro-Opiomelanocortin (POMC) abgeleiteten Peptiden ist bekannt, dass sie die Nahrungsaufnahme beeinflussen. Mehrere unabhängige Hinweise unterstützen die Meinung, dass die G-Protein-gekuppelten Rezeptoren (GPCRs) der Melanocortinrezeptorfamilie (MC-R), von denen mehrere im Gehirn exprimiert werden, Ziele der von POMC abgeleiteten Peptide sind, die bei der Kontrolle der Nahrungsaufnahme und deren Metabolismus beteiligt sind.
  • Hinweise für die Beteiligung von MC-R bei der Obesität umfassen: i) Die Agoutimaus (Avy), die ektopisch einen Antagonisten von MC-1R, MC-3R und MC-4R exprimiert, ist fettleibig, was zeigt, dass die Blockierung der Wirkung dieser drei MC-Rs zur Hyperphagie und metabolischen Störungen führen kann, ii) die MC-4R Knockout Maus (Huzar et al., Cell, 88: 131–141, 1997) wiederholt den Phänotyp der Agouti-Maus und diese Mäuse sind fettleibig, iii) der cyclische Heptapeptid MC-1R, MC-3R, MC-4R und MC-5R Melanotonin-II-Agonist (MT-II), der intracerebroventrikulär (ICV) in Nager injiziert wird, verringert die Nahrungsaufnahme in mehreren Tierfütterungsmodellen (NPY, ob/ob, Agouti, gefastet), während ICV injizierter SHU-9119 (MC-3R, MC-4R Antagonist, MC-1R und MC-5R Agonist) diese Wirkung umkehrt und eine Hyperphagie auslösen kann, und iv) von der chronischen intraperitonealen Behandlung von fettleibigen Zucker-Ratten mit einem α-NDP-MSH Derivat (HP228) wurde berichtet, dass sie MC-1R, MC-3R, MC-4R und MC-5R aktiviert und die Nahrungsaufnahme und die Körpergewichtszunahme über eine Periode von 12 Wochen hemmt.
  • Es wurden bisher 5 MC-Rs identifiziert und diese werden in bestimmten Geweben exprimiert. MC-1R wurde ursprünglich durch die dominante Zunahme von Funktionsmutationen am Extensionslokus charakterisiert, die die Fellfarbe durch die Kontrolle der Umwandlung von Phäomelanin zu Eumelanin durch die Kontrolle der Tyrosinase beeinflussen. MC-1R wird vorwiegend in Melanocyten exprimiert. MC-2R wird in der Nebennierendrüse exprimiert und repräsentiert den ACTH Rezeptor. MC-3R wird im Gehirn, Darm und der Plazenta exprimiert und kann bei der Kontrolle der Nahrungsaufnahme und Thermogenese beteiligt sein. MC-4R wird einzigartig im Gehirn exprimiert und von dessen Inaktivierung wurde gezeigt, dass sie Obesität verursacht. (A. Kask et al., "Selective Antagonist for the melanocortin-4-receptor (HS014) increases food intake in free-feeding rats, Biochem. Biophys. Res. Commun., 245: 90–93, 1998), MC-5R wird in vielen Geweben exprimiert, einschließlich weißem Fett, Plazenta und exokrinen Drüsen. Es wird auch eine geringe Expression im Gehirn beobachtet. Die MC-5R Knockout Maus zeigt eine verringerte Lipidbildung der Sebumdrüsen (Chen et al., Cell, 91: 789–798, 1997).
  • MC-4R scheint auch eine Rolle bei anderen physiologischen Funktionen zu spielen, nämlich bei der Kontrolle des Beischlafverhaltens, der Erektion und des Blutdrucks. Eine Erektionsstörung bezeichnet den medizinischen Zustand der Unfähigkeit, eine Peniserektion zu erreichen, die für einen erfolgreichen Sexualverkehr ausreichend ist. Der Ausdruck "Impotenz" wird oft zur Beschreibung dieses häufigen Zustands verwendet. Es wurden synthetische Melanocortinrezeptoragonisten gefunden, um Erektion bei Männern mit psychogener Erektionsstörung zu initiieren (H. Wessells et al., "Synthetic Melanotropic Peptide Initiates Erections in Men With Psychogenic Erectile Dysfunction: Double-Blind, Placebo Controlled Crossover Study", J. Urol., 160: 389–393, 1998). Die Aktivierung der Melanocortinrezeptoren des Gehirns scheint eine normale Stimulierung der sexuellen Erregung zu verursachen. Eine Evidenz für die Beteiligung des MC-R bei einer Sexualstörung bei Männern und/oder Frauen ist in WO 00/74679 A beschrieben.
  • Diabetes ist eine Erkrankung, bei der die Fähigkeit eines Säugers gestört ist, die Blutglucosespiegel im Blut zu regulieren, da der Säuger eine verringerte Fähigkeit zur Umwandlung von Glucose in Glycogen zur Lagerung in Muskel- und Leberzellen aufweist. Bei Typ I Diabetes wird diese verringerte Fähigkeit zur Lagerung von Glucose durch eine verringerte Insulinbildung verursacht. "Typ II Diabetes" oder "nicht-Insulin-abhängiger Diabetes mellitus" (NIDDM) ist die Form von Diabetes, die auf einer deutlichen Resistenz gegenüber dem stimulierenden oder regulatorischen Effekt von Insulin auf Glucose und dem Lipidmetabolismus in den hauptsächlichen Insulin-sensitiven Geweben beruht, wie Muskel, Leber und Fettgewebe. Die Resistenz gegenüber Insulinreaktionsfähigkeit führt zu einer nicht ausreichenden Insulinaktivierung der Aufnahme, Oxidation und Lagerung von Glucose im Muskel und einer unangemessenen Insulinrepression der Lipolyse in Fettgewebe und der Glucosebildung und Sekretion in der Leber. Wenn diese Zellen gegenüber Insulin unempfindlich werden, versucht der Körper, dies durch die Bildung von anormal hohen Mengen an Insulin zu kompensieren und es entsteht eine Hyperinsulinämie. Eine Hyperinsulinämie ist mit Bluthochdruck und einem erhöhten Körpergewicht assoziiert. Da Insulin bei der Förderung der zellulären Aufnahme von Glucose, Aminosäuren und Triglyceriden aus dem Blut durch Insulin-empfindliche Zellen beteiligt ist, kann eine Insulinunempfindlichkeit zu erhöhten Mengen an Triglyceriden und LDL führen, die Risikofaktoren bei cardiovaskulären Erkrankungen sind. Die Konstellation der Symptome, die eine Hyperinsulinämie in Kombination mit Bluthochdruck, erhöhtem Körpergewicht, erhöhten Triglyceriden und erhöhtem LDL umfasst, ist als Syndrom X bekannt.
  • Spiropiperidin- und Piperidinderivate werden in US 6 294 534 B1 , WO 01/70337 A, WO 00/74679 A und WO 01/70708 A als Agonisten der Melanocortinrezeptoren beschrieben, die zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen verwendet werden können, wie Obesität, Diabetes und Sexualstörung.
  • In Anbetracht der ungelösten Defizienzen bei der Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und Störungen, wie sie oben beschrieben sind, ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, neue Piperazinderivate bereitzustellen, die als Melanocortinrezeptoragonisten brauchbar sind, um Obesität, Diabetes und Sexualstörung beim Mann und der Frau zu behandeln.
  • Kurze Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verbindung neuer Piperazinderivate als Melanocortinrezeptoragonisten, wie sie in Formel I gezeigt ist
    Figure 00020001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    L und L1 unabhängig für Wasserstoff oder zusammen für Oxo stehen,
    T steht für
    Figure 00030001
    R unabhängig steht für
    Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Halogen, C1-C8 Alkyl, C1-C8 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, (D)C(O)R9, (D)C(O)OR9, (D)C(O)SR9, (D)C(O)-Heteroaryl, (D)C(O)-Heterocyclyl, (D)C(O)N(R9)2, (D)N(R9)2, (D)NR9COR9, (D)NR9CON(R9)2, (D)NR9C(O)OR9, (D)NR9C(R9)=N(R9), (D)NR9C(=NR9)-N(R9)2, (D)NR9SO2R9, (D)NR9SO2N(R9)2, (D)NR9(CH2)n-Heterocyclyl, (D)NR9(CH2)n-Heteroaryl, (D)OR9, OSO2R9, (D)[O]q(C3-C7 Cycloalkyl), (D)[O]q(CH2)n-Aryl, (D)[O]q(CH2)n-Heteroaryl, (D)[O]q(CH2)n-Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält, wenn q für 1 steht, für (D)SR9, (D)SOR9, (D)SO2R9 oder (D)SO2N(R9)2,
    worin C1-C8 Alkyl, C1-C8 Alkoxy, C3-C7 Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wahlweise mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus R8 ausgewählt sind,
    R1 unabhängig steht für
    Wasserstoff, CONH(C1-C8 Alkyl), C1-C8 Alkyl, (D)-Phenyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl oder Oxo, mit der Maßgabe, dass Oxo nicht an denselben Kohlenstoff gebunden ist, der an den Stickstoff gebunden ist, der eine Amidbindung bildet,
    R3 unabhängig für Aryl oder Thienyl steht,
    worin Aryl und Thienyl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus
    Cyano, Halogen, C1-C8 Alkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl und C1-C4 Halogenalkyloxy,
    R4 unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C(O)R9, C(O)OR9, C3-C7 Cycloalkyl oder (CH2)nO(C1-C8 Alkyl), worin n für 2 bis 8 steht,
    R8 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, Halogen, Oxo, N(R10)2, C1-C8 Alkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4 Alkoxy, Heteroaryl, Hydroxy, Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält, für Phenyl, (D)-COR9, (D)C(O)OR9, (D)OR9, (D)OCOR9, (D)OCO2R9, (D)SR9, (D)SOR9 oder (D)SO2R9, worin Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, C1-C8 Alkyl, N(R10)2, OR10, SR10 und CO2R10,
    R9 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, (D)-Aryl, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, (D)-Heteroaryl oder (D)-Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält und worin
    Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, C1-C8 Alkyl, N(R10)2, OR10, SR10 und CO2R10,
    R10 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C(O)-C1-C8 Alkyl, Aryl oder C3-C7 Cycloalkyl,
    R11 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, (D)-Aryl, (D)-Heteroaryl, (CH2)nN(R8)2, (CH2)nNR8C(O)C1-C4 Alkyl, (CH2)nNR8SO2-C1-C4 Alkyl, (CH2)nSO2N(R8)2, (CH2)n[O]q-C1-C8 Alkyl, (CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8, (CH2n[O]q(CH2)nN-R8SO2R8, (CH2)n[O]q-Heterocyclyl oder (CH2)n[O]q(C1-C8 Alkyl)heterocyclyl und worin n für 2 bis 8 steht,
    R12 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, (D)-Phenyl, C(O)-C1-C8 Alkyl, C(O)-Phenyl, SO2C1-C8 Alkyl oder SO2-Phenyl,
    D für eine Bindung oder -(CH2)n- steht,
    n für 0 bis 8 steht,
    p für 0 bis 5 steht,
    q für 0 bis 1 steht und
    r für 1 bis 2 steht.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Prävention oder Behandlung von Obesität oder Diabetes mellitus bei einem Säuger brauchbar, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I umfasst.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch zur Prävention oder Behandlung einer männlichen oder weiblichen Sexualstörung bei einem Säuger, genauer gesagt einer Erektionsstörung brauchbar, die die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I umfasst.
  • Ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung befindet sich eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung, die einen pharmazeutischen Träger und zumindest eine Verbindung der Formel I oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Stereoisomere hiervon umfasst.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung oder Formulierung, die eine Verbindung der Formel I oder die pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Stereoisomere hiervon und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst ferner ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Melanocortinrezeptoragonisten und insbesondere Piperazinderivate, die Melanocortinrezeptoragonisten sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur Behandlung oder Prävention von Erkrankungen und Störungen brauchbar, die auf die Aktivierung von Melano cortinrezeptoren ansprechen, wie Fettsucht, Diabetes und Sexualstörung, einschließlich Erektionsstörung und weiblicher Sexualstörung.
  • Eine Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel I
    Figure 00050001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon, worin
    L und L1 unabhängig für Wasserstoff oder zusammen für Oxo stehen,
    T steht für
    Figure 00050002
    R unabhängig steht für
    Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Halogen, C1-C8 Alkyl, C1-C8 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, (D)C(O)R9, (D)C(O)OR9, (D)C(O)SR9, (D)C(O)-Heteroaryl, (D)C(O)-Heterocyclyl, (D)C(O)N(R9)2, (D)N(R9)2, (D)NR9COR9, (D)NR9CON(R9)2, (D)NR9C(O)OR9, (D)NR9C(R9)=N(R9), (D)NR9C(=NR9)-N(R9)2, (D)NR9SO2R9, (D)NR9SO2N(R9)2, (D)NR9(CH2)n-Heterocyclyl, (D)NR9(CH2)n-Heteroaryl, (D)OR9, OSO2R9, (D)[O]q(C3-C7 Cycloalkyl), (D)[O]q(CH2)n-Aryl, (D)[O]q(CH2)n-Heteroaryl, (D)[O]q(CH2)n-Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält, wenn q für 1 steht, für (D)SR9, (D)SOR9, (D)SO2R9 oder (D)SO2N(R9)2,
    worin C1-C8 Alkyl, C1-C8 Alkoxy, C3-C7 Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wahlweise mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus R8 ausgewählt sind,
    R1 unabhängig steht für
    Wasserstoff, CONH(C1-C8 Alkyl), C1-C8 Alkyl, (D)-Phenyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl oder Oxo, mit der Maßgabe, dass Oxo nicht an denselben Kohlenstoff gebunden ist, der an den Stickstoff gebunden ist, der eine Amidbindung bildet,
    R3 unabhängig für Aryl oder Thienyl steht,
    worin Aryl und Thienyl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Cyano, Halogen, C1-C8 Alkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl und C1-C4 Halogenalkyloxy,
    R4 unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C(O)R9, C(O)OR9, C3-C7 Cycloalkyl oder (CH2)nO(C1-C8 Alkyl), worin n für 2 bis 8 steht,
    R8 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, Halogen, Oxo, N(R10)2, C1-C8 Alkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4 Alkoxy, Heteroaryl, Hydroxy, Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält, für Phenyl, (D)-COR9, (D)C(O)OR9, (D)OR9, (D)OCOR9, (D)OCO2R9, (D)SR9, (D)SOR9 oder (D)SO2R9, worin Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, C1-C8 Alkyl, N(R10)2, OR10, SR10 und CO2R10,
    R9 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, (D)-Aryl, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, (D)-Heteroaryl oder (D)-Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält und worin
    Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, C1-C8 Alkyl, N(R10)2, OR10, SR10 und CO2R10,
    R10 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C(O)-C1-C8 Alkyl, Aryl oder C3-C7 Cycloalkyl,
    R11 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, (D)-Aryl, (D)-Heteroaryl, (CH2)nN(R8)2, (CH2)nNR8C(O)C1-C4 Alkyl, (CH2)nN-R8SO2-C1-C4 Alkyl, (CH2)nSO2N(R8)2, (CH2)n[O]q-C1-C8 Alkyl, (CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8, (CH2n[O]q(CH2)nN-R8SO2R8, (CH2)n[O]q-Heterocyclyl oder (CH2)n[O]q(C1-C8 Alkyl)heterocyclyl und worin n für 2 bis 8 steht,
    R12 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, (D)-Phenyl, C(O)-C1-C8 Alkyl, C(O)-Phenyl, SO2C1-C8 Alkyl oder SO2-Phenyl,
    D für eine Bindung oder -(CH2)n-steht,
    n für 0 bis 8 steht,
    p für 0 bis 5 steht,
    q für 0 bis 1 steht und
    r für 1 bis 2 steht.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist wie oben angegeben, worin R3 für Phenyl steht, das wahlweise mit Chlor, Brom, Fluor, Iod, Methoxy, Benzyloxy oder Methyl para-substituiert ist.
  • Das bevorzugte R3 steht für Phenyl, das mit Chlor, Fluor oder Methoxy para-substituiert ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist wie oben angegeben worin R4 für Wasserstoff steht.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist wie oben angegeben, worin -(CH2)n-T steht für
    Figure 00070001
    worin * für ein chirales Kohlenstoffatom mit einer R oder S Konfiguration steht.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist wie oben angegeben, worin L und L1 zusammen für Oxo stehen und das chirale Kohlenstoffatom die R Konfiguration aufweist.
  • Die bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel II
    Figure 00070002
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Stereoisomere hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel III
    Figure 00070003
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Stereoisomere hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel IV
    Figure 00080001
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Stereoisomere hiervon.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung liefert eine Verbindung der Formel V
    Figure 00080002
    oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Stereoisomere hiervon.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist wie oben in Formel II bis V angegeben, worin
    p für 0 bis 5 steht,
    n für 0 bis 8 steht,
    q für 0 bis 1 steht,
    D für eine Bindung oder -(CH2)n- steht,
    R unabhängig steht für
    Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Halogen, C1-C8 Alkyl, C1-C8 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, (D)C(O)R9, (D)C(O)OR9, (D)C(O)SR9, (D)C(O)-Heteroaryl, (D)C(O)-Heterocyclyl, (D)C(O)N(R9)2, (D)N(R9)2, (D)NR9COR9, (D)NR9CON(R9)2, (D)NR9C(O)OR9, (D)NR9C(R9)=N(R9), (D)NR9C(=NR9) N(R9)2, (D)NR9SO2R9, (D)NR9SO2N(R9)2, (D)NR9(CH2)n-Heterocyclyl, (D)NR9(CH2)n-Heteroaryl, (D)OR9, OSO2R9, (D)[O]q(C3-C7 Cycloalkyl), (D)[O]q(CH2)n-Aryl, (D)[O]q(CH2)n-Heteroaryl, (D)[O]q(CH2)n-Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält, wenn q für 1 steht, für (D)SR9, (D)SOR9, (D)SO2R9 oder (D)SO2N(R9)2,
    worin C1-C8 Alkyl, C1-C8 Alkoxy, C3-C7 Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wahlweise mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus R8 ausgewählt sind,
    R8 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, Halogen, Oxo, N(R10)2, C1-C8 Alkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4 Alkoxy, Heteroaryl, Hydroxy, Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält, für Phenyl, (D)-COR9, (D)C(O)OR9, (D)OR9, (D)OCOR9, (D)OCO2R9, (D)SR9, (D)SOR9 oder (D)SO2R9, worin Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, C1-C8 Alkyl, N(R10)2, OR10, SR10 und CO2R10,
    R9 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, (D)-Aryl, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, Heteroaryl oder Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält und worin
    Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, C1-C8 Alkyl, N(R10)2, OR10, SR10 und CO2R10, und
    R10 jeweils unabhängig steht für
    Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C(O)-C1-C8 Alkyl, Aryl oder C3-C7 Cycloalkyl.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung ist wie oben in Formel IV angegeben, worin R10 für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht.
  • Die am meisten bevorzugte Verbindung der vorliegenden Erfindung ist die im folgenden angegebene Verbindung
  • Figure 00100001
  • Figure 00110001
  • Ebenfalls von der vorliegenden Erfindung umfasst wird eine pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung, die einen pharmazeutischen Träger und zumindest eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon umfasst. Die pharmazeutische Zusammensetzung oder Formulierung kann wahlweise ferner einen zweiten Wirkstoff umfassen, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus einem Insulinsensitizer, einem Insulinmimetikum, einem Sulfonylharnstoff, einem α-Glucosidaseinhibitor, einem HMG-CoA Reduktaseinhibitor, einem sequestrierenden Cholesterinsenker, einem β-3-adrenergen Rezeptoragonist, einem Neuropeptid Y Antagonisten, einem Phosphodiester V Inhibitor und einem α-2-adrenergen Rezeptorantagonisten.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon, wie dies oben angegeben ist, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I zur Verwendung in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Obesität oder Diabetes mellitus bei einem Säuger, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung sind die Verbindungen der Formel I zur Verwendung in einem Verfahren zur Prävention oder Behandlung einer männlichen oder weiblichen Sexualdysfunktion bei einem Säuger, genauer gesagt der männlichen oder weiblichen Sexualstörung, das die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge der Verbindung der Formel I umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00120001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Stereoisomers hiervon, worin
    -CLL1-(CH2)n-T steht für
    Figure 00120002
    worin R1 für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, Boc, CBZ, Phenyl, FMOC oder (C1-C8 Alkyl)phenyl steht,
    Q für folgenden Rest steht
    Figure 00120003
    und
    R, R1, R3, R4, R10, p und r wie für Formel I definiert sind,
    wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst
    • a) Umsetzung einer Verbindung der Strukturformel 1
      Figure 00120004
      mit CH2CH=C(O)ORa, worin Ra für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht und X für Halogen steht in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem geeigneten organischen Lösemittel unter Bildung der Verbindung der Formel 2
      Figure 00130001
    • b) reduktive Aminierung der Verbindung der Formel 2 in Gegenwart eines Amins bei sauren Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel 3
      Figure 00130002
    • c) Cyclisierung der Verbindung der Formel 3 durch eine Michael-Addition unter Bildung einer Verbindung der Formel 4 oder von Stereoisomeren hiervon
      Figure 00130003
    • d) Kupplung der Verbindung der Formel 4 oder von Stereoisomeren hiervon, worin Ra der Verbindung 4 für H steht, mit einer Verbindung der Formel 5
      Figure 00140001
      worin Ra der Verbindung 5 für C1-C8 Alkyl steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel 6
      Figure 00140002
      und
    • e) Kupplung der Verbindung der Formel 6, worin Ra für H steht, mit einer Verbindung der Struktur
      Figure 00140003
      unter Bildung der Verbindung der Formel I.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin
    Figure 00140004
    in Schritt (a) für 2-Brombenzaldehyd steht.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin CH2CH=C(O)OR in Schritt (a) für Methylacrylat steht.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin der Katalysator in Schritt (a) aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus: Pd(Ph3P)2Cl2, Pd(Ph3P)4Cl2, Pd(Ph3P)4, Pd(Ph3P)2Cl2/CuI, Pd(OAc)2/Ph3P-Bu4NBr, Pd(Ph3P)4Cl2/H2 und Pd(OAc)2/P(O-Tol)3 und worin die Base in Schritt (a) für NH3 steht, worin R für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin das Amin in Schritt (b) aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus Benzylamin, α-Methylbenzylamin und Boc-NH2.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin der Schritt (b) ferner die Reduktion einer Zwischenproduktiminverbindung in Gegenwart eines Reduktionsmittels umfasst, wobei das Reduktionsmittel aus der Gruppe ausgewählt ist, die besteht aus NaCNBH3, Na(OAc)3BH, NaBH4/H+ und einer Kombination aus Et3SiH und TFA in CH3CN oder CH2Cl2.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin das Stereoisomer der Verbindung der Formel 4 in Schritt (c) eine Verbindung der Formel 4a ist
  • Figure 00150001
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin die Verbindung der Formel 4a durch asymmetrische Hydrierung einer Verbindung der folgenden Strukturformel hergestellt wird
  • Figure 00150002
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin der Michael-Additionsschritt (c) unter basischen Aufarbeitungsbedingungen ausgeführt wird.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist wie oben angegeben, worin der Schritt (e) ferner die Schutzgruppenanbringung oder -abspaltung an der Verbindung der Formel (4) an NR1 umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00150003
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Stereoisomers hiervon, worin
    -CLL1-(CH2)n-T steht für
    Figure 00160001
    Q für folgenden Rest steht
    Figure 00160002
    R, R1, R3, R4, p und r wie in Formel I definiert sind, und
    R11 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht,
    das die folgenden Schritte umfasst
    • a) Veresterung einer Verbindung der Formel 1
      Figure 00160003
      mit einem Alkohol RaOH unter Bildung einer Verbindung der Formel 2
      Figure 00160004
      worin Ra für C1-C4 Alkyl oder (D)-Phenyl steht
    • b) Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit R11COR11 unter Bildung einer Verbindung der Formel 3
      Figure 00160005
      worin R11 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht,
    • c) Umsetzung einer Verbindung der Formel 3 mit einer Aktivierungsgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel 4
      Figure 00170001
      worin A für eine Aktivierungsgruppe steht,
    • d) Desoxygenierung der Verbindung der Formel 4 durch Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel 5
      Figure 00170002
    • e) wahlweise Umsetzung der Verbindung der Formel 5 mit einer anorganischen Base unter Bildung einer Verbindung der Formel 6
      Figure 00170003
      worin HA für ein saures und M für ein univalentes Kation steht,
    • f) Auftrennung der Verbindung der Formel 5 oder Formel 6 unter Bildung einer chiralen Verbindung der Formel 7
      Figure 00170004
      worin M für Wasserstoff steht und Ra' für H oder Ra steht,
    • g) Kupplung der Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 8
      Figure 00180001
      unter Bildung einer Verbindung der Formel 9
      Figure 00180002
      und
    • h) Kupplung der Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00180003
      unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 00180004
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Stereoisomers hiervon, worin
    -CLL1-(CH2)n-T steht für
    Figure 00180005
    Q für folgenden Rest steht
    Figure 00190001
    R, R1, R3, R4, p und r wie in Formel I definiert sind und
    R11 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht,
    das die folgenden Schritte umfasst:
    • a) Umsetzung einer Verbindung der Formel 1
      Figure 00190002
      worin X für Halogen steht und R11 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, mit CNCH2CO2Ra, worin Ra für C1-C8 Alkyl oder Benzyl steht unter Bildung einer Verbindung der Formel 2
      Figure 00190003
    • b) Schutzgruppenanbringung an der Verbindung der Formel 2 unter Bildung der Verbindung der Formel 3
      Figure 00190004
    • c) Hydrierung der Verbindung der Formel 3 unter Bildung einer Verbindung der Formel 4
      Figure 00200001
    • d) Kupplung der Verbindung der Formel 4, worin Ra' für Wasserstoff oder Ra steht, mit einer Verbindung der Formel 5
      Figure 00200002
      unter Bildung einer Verbindung der Formel 6
      Figure 00200003
    • e) Kupplung der Verbindung der Formel 6 mit einer Verbindung der Formel
      Figure 00200004
      unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
  • In der vorliegenden Anmeldung haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen:
  • Der Ausdruck "Alkyl" steht, falls nichts anderes angegeben ist, für die Alkylgruppen mit einer angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen mit einer entweder geraden oder verzweigten gesättigten Konfiguration. Beispiele für "Alkyl" umfassen unter anderem Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek-Butyl und t-Butyl, Pentyl, Hexyl, Neopentyl, Isopentyl und dergleichen. Alkyl kann, wie dies oben definiert ist, optional mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in den oben angegebenen Ausführungsformen angegeben ist.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" steht für eine Kohlenwasserstoffkette mit einer spezifizierten Anzahl an Kohlenstoffatomen mit einer entweder geraden oder verzweigten Konfiguration und mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung, die an jeder Stelle entlang der Kette auftreten kann, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Vinyl, Alkyl, 2-Butenyl und dergleichen. Wie oben definiertes Alkenyl kann mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
  • Der Ausdruck "Halogenalkyl" steht für eine Alkylgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die mit 1 bis 5 Halogenatomen substituiert ist, welche aus F, Br, Cl und I ausgewählt sind. Ein Beispiel für eine Halogenalkylgruppe ist Trifluormethyl.
  • Der Ausdruck "Alkoxy" steht für eine Alkylgruppe mit einer angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden sind, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert-Butoxy, Pentoxy und dergleichen. Wie oben definiertes Alkoxy kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" bezieht sich auf einen Ring, der sich aus 3 bis 7 Methylengruppen zusammensetzt, die jeweils wahlweise mit anderen Kohlenwasserstoffsubstituenten substituiert sein können. Beispiele für Cycloalkyl umfassen unter anderem Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und dergleichen. Wie oben definiertes Cycloalkyl kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
  • Der Ausdruck "Halogen" steht für Fluor, Chlor, Brom und Iod.
  • Der Ausdruck "Halogenalkoxy" steht für eine Halogenalkylgruppe mit der angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen, die über eine Sauerstoffbrücke gebunden sind, wie OCF3. Wie oben definiertes "Halogenalkyloxy" kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
  • Der Ausdruck "Aryl" steht für Phenyl, Naphthyl, Anthracenyl, Phenanthrenyl und dergleichen, das wahlweise mit der angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert ist, wie dies in der obigen Ausführungsform beschrieben ist.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf einen monocyclischen oder bicyclischen aromatischen Ring mit 5 bis 10 Kohlenstoffatomen, die 1 bis 4 Heteroatome enthalten, welche ausgewählt sind aus O, N oder S und das Heteroaryl ist wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert, wie dies in der obigen Ausführungsform beschrieben ist. Beispiele für Heteroaryl sind unter anderem Furanyl, Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, Pyrrolyl, Pyrazinyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Purinyl, Cinnolinyl, Benzothienyl, Benzotriazolyl, Benzoxazolyl, Chinolin, Isochinolin und dergleichen.
  • Das "Heterocyclyl" ist als monocyclischer, bicyclischer oder tricyclischer Ring mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen definiert, der gesättigt oder teilweise gesättigt ist und 1 bis 4 Heteroatome enthält, die aus N, O oder S ausgewählt sind. Das "Heterocyclyl" umfasst "Stickstoff-enthaltendes Heterocyclyl", das 1 bis 4 Stickstoffatome enthält und wahlweise ferner ein anderes Heteroatom enthält, das aus O oder S ausgewählt ist. Wie oben definiertes Heterocyclyl kann wahlweise mit einer angegebenen Anzahl an Substituenten substituiert sein, wie dies in der oben angegebenen Ausführungsform beschrieben ist.
  • Wie hierin verwendet umfasst ein Säuger einen Menschen und einen Warmblüter, wie eine Katze, einen Hund und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Zusammensetzung" oder "Formulierung", wie bei pharmazeutischer Zusammensetzung oder Formulierung, soll ein Produkt umfassen, das die Wirkstoffe und die inerten Inhaltsstoffe enthält, die den Träger ausmachen. Demnach umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung jede Zusammensetzung, die durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung (einer Verbindung der Formel I) und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hergestellt wird.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch" meint, wenn er hierin als Adjektiv verwendet wird, dass es im wesentlichen für den empfangenden Säuger unschädlich ist.
  • Der Ausdruck "Einheitsdosierungsform" bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als einmalige Dosierungen für den Menschen oder andere Tiere, wie Warmblüter, geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff (Verbindung der Formel I), die zur Herstellung des gewünschten therapeutischen Effekts berechnet wurde, zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Der Ausdruck "Behandlung" oder "Prävention", wie er hierin verwendet wird, umfasst die allgemein anerkannten Bedeutungen, das heißt Prävention, Verhinderung, Zurückdrängung, Linderung, Besserung, Verlangsamung, Stoppen oder Umkehrung der Progression oder Schwere eines pathologischen Zustands oder der Leiden hierdurch, wie dies hierin beschrieben ist.
  • "Erektionsstörung" ist eine Störung, die das Versagen eines männlichen Säugers umfasst, eine Erektion, Ejakulation oder beides zu erreichen. Symptome der Erektionsstörung umfassen eine Unfähigkeit eine Erektion zu erreichen oder aufrechtzuerhalten, ein Ejakulationsversagen, eine frühe Ejakulation und eine Unfähigkeit, einen Orgasmus zu erreichen. Eine Zunahme der Erektionsstörung ist oft mit dem Alter assoziiert und sie wird im allgemeinen durch eine physische Erkrankung verursacht oder ist eine Nebenwirkung einer Arzneimittelbehandlung.
  • "Weibliche Sexualstörung" umfasst ohne Beschränkung Zustände, wie fehlendes Sexualverlangen und verwandte Luststörungen, gehemmten Orgasmus, Gleitmittelschwierigkeiten und Vaginismus.
  • Da bestimmte erfindungsgemäße Verbindungen einen sauren Rest (beispielsweise Carboxy) enthalten, kann die Verbindung der Formel I als pharmazeutisches Basenadditionssalz hiervon verwendet werden. Solche Salze umfassen jede, die von anorganischen Basen stammen, wie Ammonium und Alkali- und Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate und dergleichen, wie auch Salze, die von basischen organischen Aminen stammen, wie aliphatischen und aromatischen Aminen, aliphatischen Diaminen, Hydroxyalkaminen und dergleichen.
  • Da bestimmte Verbindungen der Erfindung einen basischen Rest (beispielsweise Amino) enthalten, kann die Verbindung der Formel I auch als pharmazeutisches Säureadditionssalz vorkommen. Solche Salze umfassen Sulfat, Pyrosulfat, Bisulfat, Sulfit, Bisulfit, Phosphat, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Metaphosphat, Pyrophosphat, Chlorid, Bromid, Iodid, Acetat, Propionat, Decanoat, Caprylat, Acrylat, Formfiat, Isobutyrat, Heptanoat, Propiolat, Oxalat, Malonat, Succinat, Suberat, Sebacat, Fumarat, Maleat, 2-Butin-1,4-dioat, 3-Hexin-2,5-dioat, Benzoat, Chlorbenzoat, Hydroxybenzoat, Methoxybenzoat, Phthalat, Xylolsulfonat, Phenylacetat, Phenylpropionat, Phenylbutyrat, Citrat, Lactat, Hippurat, β-Hydroxybutyrat, Glycolat, Maleat, Tartrat, Methansulfonat, Propansulfonat, Naphthalin-1-sulfonat, Naphthalin-2-sulfonat, Mandelat und dergleichen. Die bevorzugte Salzform einer Verbindung der Formel I ist ein Säureadditionssalz, genauer gesagt das Hydrochloridsalz.
  • Einige der hierin beschriebenen Verbindungen können als Tautomere vorkommen, wie Keto-Enol-Tautomere. Die einzelnen Tautomere wie auch Gemische hiervon werden vom Umfang der vorliegenden Erfindung umfasst.
  • Brauchbarkeit
  • Die Verbindungen der Formel I sind als Melanocortinrezeptormodulatoren wirksam, insbesondere als Agonisten des humanen MC-4 Rezeptors. Als Melanocortinrezeptoragonisten sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen, Störungen oder Zuständen brauchbar, die auf die Aktivierung eines oder mehrerer Melanocortinrezeptoren ansprechen, wie unter anderem MC-1, MC-2, MC-3, MC-4 und MC-5. Erkrankungen, Störungen oder Zustände, die auf eine Behandlung mit einem MC-4 Agonisten ansprechen, umfassen die oben erwähnten und die in WO 00/74679 a beschriebenen, deren Beschreibung hiermit eingeführt ist. Insbesondere umfassen Erkrankungen, Störungen oder Zustände, die auf die Behandlung mit einem MC-4 Agonisten ansprechen, Obesität oder Diabetes mellitus, männliche oder weibliche Sexualstörung, genauer gesagt Erektionsstörung.
  • Bei der Beschreibung der verschiedenen Aspekte der vorliegenden Verbindungen der Formel I werden die Ausdrücke "A Domäne", "B Domäne" und "C Domäne" im folgenden verwendet. Dieses Domänenkonzept ist im folgenden gezeigt:
  • Figure 00230001
  • Die folgenden Listen liefern einige Beispiele für die "A Domäne", "B Domäne" und "C Domäne" der Verbindung der Formel I. Diese Listen dienen nur zur Erläuterung und soll nicht beschränkend wirken.
  • Beispiele der A Domäne:
    Figure 00240001
  • Beispiele der B Domäne:
    Figure 00250001
  • Beispiele der C Domäne
    Figure 00250002
  • Formulierung
  • Die Verbindung der Formel I wird vorzugsweise in einer Einheitsdosierungsform vor der Verabreichung formuliert. Demnach umfasst die vorliegende Erfindung auch eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I und einen geeigneten pharmazeutischen Träger enthält.
  • Die vorliegenden pharmazeutischen Zusammensetzungen werden durch bekannte Verfahren mittels gut bekannter und leicht verfügbarer Inhaltsstoffe hergestellt. Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen wird der Wirkstoff (eine Verbindung der Formel I) gewöhnlich mit einem Träger gemischt oder mit einem Träger verdünnt oder in einem Träger eingeschlossen, der in Form einer Kapsel, eines Sachets, eines Papiers oder eines anderen Behälters vorliegen kann. Wenn der Träger als Verdünnungsmittel dient, kann dies ein festes, halbfestes oder flüssiges Material sein, das als Vehikel, Hilfsstoff oder Medium für den Wirkstoff dient. Daher können die Zusammensetzungen vorliegen in Form von Tabletten, Pillen, Pulvern, Lonzetten, Sachets, Cachets, Elixieren, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Sirupen, Aerosolen (als Feststoff oder in einem flüssigen Medium), Weich- und Hartgelatinekapseln, Zäpfchen, sterilen injizierbaren Lösungen und sterilen verpackten Pulvern.
  • Einige Beispiele für geeignete Träger, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel sind unter anderem Lactose, Glucose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärkearten, Akaziengummi, Calciumphosphat, Alginate, Traganth, Gelatine, Calciumsilicat, mikrokristalline Cellulose, Polyvinylpyrrolidon, Cellulose, Wasser, Sirup, Methylcellulose, Methyl- und Propylhydroxybenzoate, Talkum, Magnesiumstearat und Mineralöl. Die Formulierungen können zusätzlich enthalten Gleitmittel, Netzmittel, Emulgier- und Suspendiermittel, Konservierungsstoffe, Süßstoffe oder Geschmacksstoffe. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so formuliert werden, dass sie eine schnelle, anhaltende oder verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs nach der Verabreichung an den Patienten bereitstellen.
  • Dosierung
  • Die spezifisch verabreichte Dosis wird durch die einzelnen Umstände bestimmt, die jede Situation umgeben. Diese Umstände umfassen den Verabreichungsweg, die medizinische Vorgeschichte des Empfängers, den pathologischen Zustand oder das Symptom, das behandelt wird, die Schwere der zu behandelnden Zustände/Symptome und das Alter und Geschlecht des Empfängers. Zusätzlich ist es verständlich, dass die verabreichte therapeutische Dosis durch einen Arzt in Anbetracht der relevanten Umstände bestimmt wird.
  • Im allgemeinen beträgt eine minimale Tagesdosis einer Verbindung der Formel I etwa 1, 5, 10, 15 oder 20 mg. Typischerweise beträgt eine wirksame Maximaldosis etwa 500, 100, 60, 50 oder 40 mg. Die geeignete Dosis kann gemäß der Standardpraxis in der Medizin durch "Dosistitration" am Patienten bestimmt werden, die die anfängliche Verabreichung einer geringen Dosis der Verbindung und dann die graduelle Erhöhung der Dosis umfasst, bis der gewünschte therapeutische Effekt beobachtet wird.
  • Verabreichungsweg
  • Die Verbindungen können auf eine Vielzahl an Wegen verabreicht werden, einschließlich auf oralem, rektalem, transdermalem, subkutanem, topischem, intravenösem, intramuskulärem oder intranasalem Weg.
  • Kombinationstherapie
  • Die Verbindungen der Formel I können in Kombination mit anderen Arzneimitteln verwendet werden, die bei der Behandlung der Erkrankungen oder Zustände verwendet werden, für die die Verbindungen der Formel I brauchbar sind. Solche anderen Arzneimittel können über einen Weg und in einer Menge, die hierfür herkömmlich verwendet werden, gleichzeitig oder sequenziell mit einer Verbindung der Formel I verabreicht werden. Wenn eine Verbindung der Formel I gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen Arzneimitteln verwendet wird, ist eine pharmazeutische Zusammensetzung bevorzugt, die diese anderen Arzneimittel zusammen mit der Verbindung der Formel I enthält. Demnach umfassen die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung die, welche auch einen oder mehrere andere Wirkstoffe zusätzlich zu einer Verbindung der Formel I enthalten. Beispiele für solche anderen Wirkstoffe, die mit einer Verbindung der Formel I entweder getrennt oder in denselben pharmazeutischen Zusammensetzungen verabreicht werden, umfassen unter anderem:
    • (a) Insulinsensitizer einschließlich (i) PPARγ Agonisten, wie die Glitazone (beispielsweise Troglitazon, Pioglitazon, Englitazon, MCC-555, BRL49653 und dergleichen) und Verbindungen, die in WO 97/27857 A, WO 97/28115 A, WO 97/28137 A und WO 97/27847 A beschrieben sind, (ii) Biguanide, wie Metformin und Phenformin,
    • (b) Insulin oder Insulinmimetika,
    • (c) Sulfonylharnstoffe, wie Tolbutamid und Glipizid,
    • (d) α-Glucosidaseinhibitoren (wie Acarbose),
    • (e) Cholesterinsenker, wie (i) HMG-CoA Reduktaseinhibitoren (Lovastatin, Simvastatin und Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin und andere Statine), (ii) Sequestriermittel (Cholestyramin, Colestipol und Dialkylaminoalkylderivate eines quervernetzten Dextrans), (iii) Nicotinoylalkohol, Nicotinsäure oder ein Salz hiervon, (iv) Agonisten für den Proliferator-Aktivator-Rezeptor α, wie Fenobrinsäurederivate (Gemfibrozil, Clofibrat, Fenofibrat und Benzafibrat), (v) Inhibitoren der Cholesterinabsorption, wie β-Sitosterol und Acyl-CoA:Cholesterinacyltransferaseinhibitoren, wie Melinamid, (vi) Probucol, (vii) Vitamin E und (viii) Thyromimetika,
    • (f) PPARδ Agonisten, wie die, welche in WO 97/28149 A beschrieben sind,
    • (g) Antiobesitätsverbindungen, wie Fenfluramin, Dexfenfluramin, Phentermin, Sibutramin, Ortistat und β-3-adrenerge Rezeptoragonisten,
    • (h) Ernährungsverhalten modifizierende Mittel, wie Neuropeptid Y Antagonisten (beispielsweise Neuropeptid Y5) wie dies in WO 97/19682 A, WO 97/20820 A, WO 97/20821 A, WO 97/20822 A und WO 97/20823 A beschrieben ist,
    • (i) PPARα Agonisten, wie dies in WO 97/36579 A beschrieben ist,
    • (j) PPARγ Antagonisten, wie dies in WO 97/10813 A beschrieben ist,
    • (k) Serotoninwiederaufnahmeinhibitoren, wie Fluoxetin und Sertralin,
    • (l) Wachstumshormonsekretionsmittel, wie MK-0677 und
    • (m) Mittel, die zur Behandlung der männlichen und/oder weiblichen Sexualstörung brauchbar sind, wie Phosphodiester V Inhibitoren, einschließlich Sildenafil und ICI-351 und α-2 adrenerge Rezeptorantagonisten, einschließlich Phentolaminmesylat und Dopaminrezeptoragonisten, wie Apomorphin.
  • Biologische Tests
  • A. Bindungstest
  • Der radioaktive Bindungstest wird zur Identifizierung von kompetitiven Inhibitoren der 125I-NDP-α-MSH Bindung an klonierte humane MCRs mittels Membranen aus stabil transfizierten, humanen, embryonalen 293-Nierenzellen (HEK 293) verwendet.
  • HEK 293 Zellen, die mit Melanocortinrezeptoren des Menschen oder der Ratte transfiziert sind, werden entweder als adhärente Monolagen oder als Suspensionskultur angezogen. Die Monoschichtzellen werden in Rollflaschenkulturen bei 37°C und 5% CO2/Luftatmosphäre in einem 3:1 Gemisch aus Dulbecco's modifiziertem Eagle Medium (DMEM) und Ham F12 angezogen, worin 25 mM L-Glucose, 100 Einheiten/ml Penicillin G 100 μg/ml Streptomycin, 250 ng/ml Amphotericin B und 300 μg/ml Genticin enthalten sind und das mit 5% fetalem Rinderserum supplementiert ist. Die Monoschichtzellen werden an eine Suspensionskultur angepasst (Berg et al., Biotechniques, Band 14, Nr. 6, 1993) und werden entweder in Kreiskolben oder Schüttelkolben (37°C und 7,5% CO2/Luftüberschichtung) in einem modifizierten DMEF/F12 Medium angezogen, worin 0,1 mM CaCl2, 2% Pferdeserum und 100 μg/ml Natriumheparin enthalten sind, um eine Zell-Zell-Aggregation zu vermeiden. Die Zellen werden durch Zentrifugation geerntet, mit PBS gewaschen und die Pellets werden bei –80°C gefroren bis zu den Membranpräparationen gelagert.
  • Die Zellpellets werden in 10 Volumina an Membranpräparationspuffer (das heißt 1 g Pellt in 10 ml Puffer) resuspendiert, der die folgende Zusammensetzung aufweist: 50 mM Tris pH 7,5 bei 4°C, 250 mM Saccharose, 1 mM MgCl2, Complete® EDTA-freie Proteaseinhibitortablette (Boehringer Mannheim) und 24 μg/ml DNase I (Sigma, St. Louis, MO). Die Zellen werden mit einem motorgetriebenen Homogenisator mit 20 Schlägen homogenisiert und das Homogenat wird bei 38 000 × g bei 4°C für 40 Minuten zentrifugiert. Die Pellets werden in Membranpräparationspuffer bei einer Konzentration von 2,5–7,5 mg/ml resuspendiert und 1 ml Aliquots der Membranhomogenate werden schnell in flüssigem Stickstoff eingefroren und dann bei –80°C gelagert.
  • Die Lösungen einer Verbindung der Formel I (300 pmol/l bis 30 μmol/l) oder unmarkiertes NDP-α-MSH (1 pmol/l bis 100 nmol/l) werden zu 150 μl Membranbindungspuffer unter Bildung der Endkonzentrationen (in Klammern angegeben) zugegeben. Der Membranbindungspuffer hat die folgende Zusammensetzung: 25 mM HEPES pH 7,5, 10 mM CaCl2, 0,3% BSA. 150 μl Membranbindungspuffer, worin 0,5–5,0 μg Membranprotein enthalten ist, werden gefolgt von 50 nmol/l an 125I-NDP-α-MSH auf eine Endkonzentration von 100 pmol/l zugegeben. Zusätzlich werden 50 μl an SPA Kügelchen (5 mg/ml) zugegeben und das entstehende Gemisch wird kurz gerührt und für 10 Stunden bei RT inkubiert. Die Radioaktivität wird in einem Wallac Trilux Mikrotiterplattenscintillationszähler quantifiziert. Die in Kompetitionstests erhaltenen HK50 Werte werden unter Verwendung der Cheng-Prusoff Gleichung Ki = HK50/(1 + D/Kd) in Affinitätskonstanten (Ki Werte) umgewandelt.
  • B. Funktionstest
  • Es werden funktionelle Zell-basierte Tests entwickelt, um Agonisten und Antagonisten zu unterscheiden.
  • Agonisttest: HEK 293 Zellen, die stabil einen humanen Melanocortinrezeptor exprimieren (siehe beispielsweise Yang et al., Mol. Endocinol., 11 (3): 274–280, 1997) werden mittels Tripsin/EDTA Lösung (0,25%, Life Technologies, Rockville, MD) von den Gewebekulturflaschen abgelöst. Die Zellen werden durch Zentrifugation gesammelt und in DMEM (Life Technologies, Rockville, MD) resuspendiert, das mit 1% L-Glutamin und 0,5% fetalem Rinderserum supplementiert ist. Die Zellen werden gezählt und auf 4,5 × 105 pro ml verdünnt.
  • Es wird eine Verbindung der Formel I in Dimethylsulfoxid (DMSO) (Endkonzentration 3 × 10–5 bis 3 × 10–10 M) verdünnt und 0,05 Volumen der Lösung der Verbindung werden zu 0,95 Volumina der Zellsuspension gegeben, wobei die DMSO Endkonzentration 0,5% beträgt. Nach der Inkubation bei 37°C/5% CO2 für 5 Stunden werden die Zellen durch die Zugabe von Luciferinlösung (50 mM Tris, 1 mM MgCl2, 0,2% Triton-X 100, 5 mM DTT, 500 μmol/l Coenzym A, 150 μmol/l ATP und 440 μmol/l Luciferin) lysiert, um die Aktivität des Reportergens Luciferase zu quantifizieren, die eine indirekte Messung der intrazellulären cAMP Produktion ist.
  • Die Luciferaseaktivität wird aus dem Zelllysat mittels eines Wallac Victor 2 Luminometers gemessen. Die Menge an Lichtproduktion, die von einer Verbindung der Formel I stammt, wird mit der Menge an Licht verglichen, die in Reaktion auf NDP-α-MSH gebildet wird, welcher als 100% Agonist definiert wird, um eine relative Effizienz einer Verbindung zur erhalten. Die EK50 wird als die Verbindungskonzentration definiert, die zu einer halbmaximalen Stimulation führt, wenn sie mit dem eigenen Maximalniveau der Stimulierung verglichen wird.
  • Antagonisttest: Die Antagonistaktivität wird als die Fähigkeit einer Verbindung definiert, um die Lumenproduktion in Reaktion auf NDP-α-MSH zu blockieren. Die Konzentrations-Reaktionskurven werden für NDP-α-MSH in Abwesenheit und Gegenwart einer fixierten Konzentration einer Lösung einer Verbindung der Formel I erzeugt (10 × Ki aus den Bindungstests). Suspensionen von MCR-exprimierenden Zellen werden hergestellt und mit NDP-α-MSH und Verbindungslösungen für 5 Stunden inkubiert, wie dies oben beschrieben ist. Der Test wird durch die Zugabe von Luciferinreagenz und Lichtbildung quantifiziert. Die Antagonistenstärke wird aus der Rechtsverschiebung des EK50 Werts in Abwesenheit einer Verbindung der Formel I mittels der folgenden Gleichung bestimmt: Kb = Konzentration des Antagonisten/[EK50'/EK50) – 1].
  • cAMP Akkumulationstest mit ganzen Zellen
  • Verbindungspräparation
  • Im Agonisttest werden die Verbindungen als 10 mM und NDP-α-MSH (Kontrolle) als 33,3 μM Stammlösungen in 100% DMSO hergestellt. Diese werden seriell in 100% DMSO verdünnt. Die Verbindungsplatte wird weiter 1:200 in Verbindungsverdünnungspuffer verdünnt (HBSS-092, 1 mM Ascorbinsäure, 1 mM IBMX, 0,6% DMSO, 0,1% BSA). Die Endkonzentration reicht von 10 μM bis 100 pM für die Verbindung und 33,33 nM bis 0,3 pM für die Kontrolle in 0,5% DMSO. Es erfolgt ein Transfer von 20 μl aus dieser Platte in 4 PET Platten mit 96 Vertiefungen (alle Tests werden zweifach für jeden Rezeptor ausgeführt).
  • Zellkultur und Zellstimulierung
  • HEK 293 Zellen, die stabil mit dem MC3R und MC4R transfiziert sind, werden in DMEM angezogen, das 10% FBS und 1% Antibiotikum/Antimykotikumlösung enthält. Am Tag des Tests werden die Zellen mit Enzym-freier Dissoziationslösung abgelöst und in Zellpuffer (HBSS-092, 0,1% BSA, 10 mM HEPES) mit 1 × 106 Zellen/ml resuspendiert. Es werden 40 μl Zellen/Vertiefung zu den PET Platten mit 96 Vertiefungen gegeben, worin 20 μl verdünnte Verbindung und Kontrolle enthalten sind. Man inkubiert bei 37°C in einem Wasserbad für 20 Minuten. Man stoppt den Test durch die Zugabe von 50 μl Stoppuffer (50 mM Na-Acetat, 0,25% Triton X-100).
  • Bindungstests mit radioaktiven Liganden
  • Es werden Bindungstests mit radioaktiven Liganden in SPA Puffer (50 mM Natriumacetat, 0,1% BSA) ausgeführt. Die Kügelchen, der Antikörper und der radioaktive Ligand werden in SPA Puffer unter Bereitstellung von ausreichend Volumen für jede Platte mit 96 Vertiefungen verdünnt. Zu jeder gestoppten Testvertiefung werden 100 μl eines Cocktails zugegeben, der 33,33 μl Kügelchen, 33,33 μl Antikörper und 33,33 Mikroliter 125I-cAMP enthält. Dies führt zu einer Endkonzentration von 6,3 mg/ml Kügelchen, 0,65% Anti-Ziege-Antikörper und 61 pM an 125I-cAMP (enthält 25000–30000 cpm) in einem schließlichen Testvolumen von 210 μl. Die Platten werden in einem Wallac MicroBeta Zählgerät nach einer Inkubation von 12 Stunden ausgezählt.
  • Die Daten werden in pmol cAMP mittels einer Standardkurve umgewandelt, die unter denselben Bedingungen gemessen wurde. Die Daten werden mittels einer Activity Base Software analysiert, um Agoniststärken (EK50) und Daten einer prozentualen relativen Wirksamkeit gegenüber NDP-α-MSH zu generieren.
  • C. In vivo Nahrungsaufnahmemodelle
  • 1) Tägliche Nahrungsaufnahme
  • Männlichen Long-Evans Ratten injiziert man intracerebroventrikulär (ICV) eine Testverbindung in 5 μl einer 50% Propylenglycol/künstlichen Cerebrospinalflüssigkeit eine Stunde nach dem Einsetzen des Dunkelzyklus (12 Stunden). Die Nahrungsaufnahme wird durch die Subtraktion des Nahrungsgewichts bestimmt, das nach 24 Stunden vom Nahrungsgewicht direkt vor der ICV Injektion verbleibt.
  • 2) Akutkalorimetrie
  • Männlichen Long-Evans-Ratten verabreicht man eine Testverbindung durch subkutane Injektion, intramuskuläre Injektion, intravenöse Injektion, intraperitoneale Injektion, ICV Injektion oder durch orale Verabreichung zwischen 0 und 5 Stunden nach dem Einsetzen des Dunkelzyklus. Die Ratten werden in eine Kalorimetriekammer gegeben und das Volumen des verbrauchten Sauerstoff oder des ausgeatmeten Kohlendioxids wird für jede Stunde für 24 Stunden gemessen. Die Nahrungsmittelaufnahme wird für die 24 Stundenperiode wie in C1) beschrieben gemessen. Die lokomotorische Aktivität wird gemessen, wenn die Ratte eine Reihe an Infrarotlaserstrahlen unterbricht, wenn sie im Kalorimeter ist. Diese Messungen erlauben die Berechnung des Energieverbrauchs, des Respirationsquotienten und der Energiebilanz.
  • 3) Nahrungsaufnahme in diätinduzierten übergewichtigen Ratten
  • Männlichen C57/B16J Mäusen, die auf einer Hochfettdiät (60% Kalorien aus Fett) für 6,5 Monate seit der 4 Lebenswoche gehalten wurden, wird intraperitoneal eine Verbindung der Formel I verabreicht. Die Nahrungsaufnahme und das Körpergewicht werden über einen Zeitraum von 8 Tagen gemessen. Die biochemischen Parameter bezüglich Obesität, einschließlich Leptin, Insulin, Triglycerid, Fettsäure, Cholesterin und Serumglucosespiegel werden bestimmt.
  • D. Ratten Ex Copula Test
  • Sexuell reife, männliche Caesarian Derived Sprague Dawley (CD) Ratten (über 60 Tage alt) werden verwendet, wobei das anbindende Ligament operativ entfernt wurde, um eine Zurückziehung des Penis in die Penisvorhaut während der ex copula Evaluierungen zu verhindern. Die Tiere erhalten freien Zugang zu Nahrung und Wasser und werden unter einem normalen Licht/Dunkel-Zyklus gehalten. Die Studien werden während dem Lichtzyklus ausgeführt.
  • 1) Konditionierung auf eine Rückenlagenzwangshaltung für Ex Copula Reflextests
  • Die Konditionierung dauert etwa 4 Tage. Am Tag 1 werden die Tiere in einen abgedunkelten Behälter gegeben und dort für 15 bis 30 Minuten gehalten. Am Tag 2 werden die Tiere in eine Rückenlagenposition im Behälter für 15 bis 30 Minuten gezwungen. Am Tag 3 werden die Tiere in die Rückenlagenposition gezwungen, wobei die Penisvorhaut für 15 bis 30 Minuten zurückgezogen wird. Am Tag 4 werden die Tiere in die Rückenlagenposition gezwungen, wobei die Penisvorhaut zurückgezogen wird, bis Penisreaktionen beobachtet werden. Einige Tiere erfordern zusätzliche Konditionierungstage, bevor sie vollkommen an die Verfahren akklimatisiert sind, wobei Tiere, die nicht ansprechen, aus der weiteren Evaluierung ausgeschlossen werden. Nach jeder Behandlung oder Evaluierung erhalten die Tiere eine Behandlung, um eine positive Verstärkung sicherzustellen.
  • 2) Ex Copula Reflextest
  • Die Ratten werden sanft in eine Rückenlagenposition gezwungen, wobei der anteriore Torso in einen Zylinder mit einer passenden Größe gegeben wird, um eine normale Kopf und Pfotenbeischlafposition zu erlauben. Für eine 400–500 g Ratte beträgt der Durchmesser des Zylinders etwa 8 cm. Der untere Torso und die hinteren Gliedmaßen werden mit einem nicht-adhäsiven Material (Vetrap) festgehalten. Ein zusätzliches Stück Vetrap mit einem Loch darin, durch das die Peniseichel geführt wird, wird über dem Tier festgemacht, um die Penisvorhaut in einer zurückgezogenen Position zu halten. Die Penisreaktionen werden beobachtet, die typischerweise ex Copulu Genitalreflextests genannt werden. Typischerweise wird eine Reihe an Peniserektionen beobachtet, die spontan innerhalb weniger Minuten nach der Vorhautzurückziehung auftreten. Die Typen der normalen reflexogenen Erektionsreaktionen umfassen Elongation, Verdickung, Tassenbildung und Verdrehung. Eine Elongation wird als Ausdehnung des Peniskörpers definiert. Eine Verdickung ist eine Dilatation der Peniseichel. Eine Tasse wird als intensive Erektion definiert, bei der das distale Ende der Peniseichel für einen Moment aufklappt, um eine Tasse zu bilden. Eine Verdrehung ist eine Dorsiflexion des Peniskörpers.
  • Es werden Grundlinien und/oder Trägerevaluierungen ausgeführt, um zu bestimmen, wie und ob ein Tier reagieren wird. Einige Tiere haben eine lange Zeit bis zur ersten Reaktion, während andere ins gesamt nicht ansprechen. Während dieser Grundlinienevaluierung werden die Latenz bis zur ersten Reaktionszeit, die Anzahl und der Typ der Reaktionen aufgezeichnet. Der Testzeitrahmen beträgt 15 Minuten nach der ersten Reaktion.
  • Nach einem Minimum von 1 Tag zwischen den Evaluierungen wird denselben Tieren eine Verbindung der Formel I mit 20 mg/kg verabreicht und sie werden auf Penisreflexe untersucht. Alle Evaluierungen werden mit Video aufgezeichnet und später ausgewertet. Die Daten werden gesammelt und mittels eines paarweisen gebündelten 2 t-Tests werden vergleichende Grundlinien und/oder Trägerevaluierungen mit Arzneimittelevaluierungen für einzelne Tiere analysiert. Es werden Gruppen mit minimal 4 Tieren verwendet, um die Variabilität zu verringern.
  • Positive Referenzkontrollen werden in jede Studie eingebaut, um die Validität sicherzustellen. Die Tiere können in Abhängigkeit der Art der auszuführenden Studie durch mehrere Verabreichungswege die Dosis erhalten. Die Verabreichungswege umfassen intravenös (i.v.), intraperitoneal (i.p.), subkutan (s.c.) und intracerebral-ventrikulär (i.c.y.).
  • E. Modelle der weiblichen Sexualstörung
  • Nagertests, die für die sexuelle Empfänglichkeit der Weibchen relevant sind, umfassen das Verhaltensmodell der Lordose und direkte Beobachtungen der Kopulationsaktivität. Es existiert auch ein urethrogenitales Reflexmodell in betäubten Ratten mit Spinaltranssektion zur Messung des Orgasmus sowohl bei männlichen als auch weiblichen Ratten. Diese und andere etablierte Tiermodelle für die weibliche Sexualstörung sind in McKenna et al., Am. J. Physiol., (Regulatory Integrative Comp. Physiol 30): R 1276-R1285, 1991, McKenna et al., Pharm. Bioch. Behav., 40: 151–156, 1991 und Takahashi et al., Brain Res. 359: 194–207, 1985, beschrieben.
  • Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
  • Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch sequentielle oder konvergente Synthesewege ausgeführt werden. Der Fachmann erkennt, dass im allgemeinen die 3 Domänen einer Verbindung der Formel I über Amidbindungen verbunden sind. Die B und C Domänen werden wahlweise über eine reduzierte oder teilweise reduzierte Amidbindung verbunden (beispielsweise über reduktive Aminierung). Der Fachmann kann daher leicht mehrere Routen und Verfahren zur Verbindung der drei Domänen mittels Standardpeptidkupplungsreaktionsbedingungen entwerten.
  • Der Ausdruck "Standardpeptidkupplungsreaktionsbedingungen" meint die Kupplung einer Carbonsäure mit einem Amin mittels eines Säureaktivierungsmittels, wie EDC, Dicyclohexylcarbodiimid und Benzotriazol-1-yloxytris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat in einem inerten Lösemittel, wie DCM, in Gegenwart eines Katalysators, wie HOBT. Die Verwendung von Schutzgruppen für Amin- und Carbonsäuren zur Erleichterung der gewünschten Reaktion und zur Minimierung der unerwünschten Reaktionen ist gut dokumentiert. Die Bedingungen, die zur Entfernung von Schutzgruppen erforderlich sind, die vorkommen können, kann man in Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY 1991 finden.
  • Cbz, Boc und Fmoc Schutzgruppen werden ausgiebig bei der Synthese verwendet und ihre Entfernungsbedingungen sind dem Fachmann gut bekannt. Beispielsweise kann die Entfernung der Cbz Gruppen durch eine katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetalls oder des sen Oxids, wie Palladium auf Aktivkohle in einem protischen Lösemittel, wie Ethanol, erreicht werden. In Fällen, bei denen die katalytische Hydrierung durch das Vorkommen einer anderen potentiell reaktiven Funktionalität kontraindiziert ist, kann die Entfernung von Cbz auch durch die Behandlung mit einer Lösung aus Bromwasserstoff in Essigsäure oder durch die Behandlung mit einem Gemisch aus TFA und Dimethylsulfid erreicht werden. Die Entfernung der Boc Schutzgruppen wird in einem Lösemittel, wie Methylenchlorid, Methanol oder Ethylacetat mit einer starken Säure, wie TFA oder HCl oder Chlorwasserstoffgas ausgeführt.
  • Die Verbindungen der Formel I können, wenn sie als Diastereomerengemisch vorkommen, in die Diastereomerenpaare der Enantiomeren durch fraktionierte Kristallisation aus einem geeigneten Lösemittel, wie Methanol, Ethylacetat oder einem Gemisch hiervon getrennt werden. Das so erhaltene Enantiomerenpaar kann in einzelne Stereoisomere durch herkömmliche Mittel mittels einer optisch aktiven Säure als Auftrennungsmittel getrennt werden. Alternativ dazu kann jedes Enantiomer einer Verbindung der Formel I durch eine stereospezifische Synthese mittels optisch reiner Ausgangsmaterialien oder Reagenzien mit bekannter Konfiguration erhalten werden.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß dem Verfahren der folgenden Schemata und Beispiele hergestellt werden, die weitere Details zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutern. Die in den Beispielen dargestellten Verbindungen sollen aber nicht so gesehen werden, dass sie die einzige Gruppe sind, die als vorliegende Erfindung betrachtet wird.
  • In den folgenden Schemata, Präparationen und Beispielen haben verschiedene Reagenziensymbole und Abkürzungen die folgenden Bedeutungen:
    • BINAP
    2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binapthyl
    Boc
    t-Butoxycarbonyl
    Cbz
    Benzyloxycarbonyl
    DCM
    Dichlormethan
    DEAD
    Diethylazodicarboxylat
    DIAD
    Diisopropylazodicarboxylat
    DIPEA
    Diisopropylethylamin
    DMAP
    4-Dimethylaminopyridin
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    Äqu.
    Äquivalente
    EDC
    1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid × HCl
    ESI-MS
    Elektronensprayionenmassenspektroskopie
    Et
    Ethyl
    EtOAc
    Ethylacetat
    FMOC
    9-Fluorenylmethylcarbamat
    HATU
    O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    HOAT
    1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HOBT
    1-Hydroxybenzotriazolhydrat
    HPLC
    Hochleistungsflüssigchromatographie
    HRMS
    Hochauflösungsmassenspektroskopie
    h
    Stunde
    LRMS
    gering auflösende Massenspektrometrie
    Me
    Methyl
    Ms
    Methansulfonyl
    NMM
    4-Methylmorpholin
    Pd2(dba)3
    Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium-(0)
    Ph
    Phenyl
    Phe
    Phenylalanin
    Pr
    Propyl
    RT
    Raumtemperatur
    TBAF
    Tetrabutylammoniumfluorid
    TBS
    tert-Butyldimethylsilyl
    TFA
    Trifluroessigsäure
    TEA
    Triethylamin
    THF
    Tetrahydrofuran
    Tic
    1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure
    TLC
    Dünnschichtchromatographie
  • Reaktionsschema 1: Kupplungsverfahren Verfahren 1
    Figure 00340001
  • Verfahren 2
    Figure 00340002
  • Verfahren 3
    Figure 00340003
  • Verfahren 4
    Figure 00340004
  • Verfahren 5
    Figure 00350001
  • Im Kupplungsverfahren 1 wird eine geeignete A Domäne (beispielsweise Piperazin) an die B Domäne (beispielsweise D-Boc-p-Cl-Phe-OH) in Gegenwart von EDC/HOBt gekuppelt, wonach eine Boc-Schutzgruppenabspaltung erfolgt. Die gekuppelte AB Verbindung wird dann an eine geeignete C Domäne gekuppelt, wonach eine Boc-Schutzgruppenabspaltung und Salzbildung erfolgt. Alternativ dazu kann die schließliche Verbindung ohne Schutzgruppenabspaltungsschritt erhalten werden, wenn die C Domäne nicht mit der Boc Gruppe geschützt ist.
  • Im Kupplungsverfahren 2 wird eine geeignete A Domäne (beispielsweise Piperazin) an eine geeignete BC Domäne in Gegenwart von HATU gekuppelt, wonach eine Schutzgruppenabspaltung der Boc Gruppe und eine Salzbildung erfolgt. Alternativ dazu kann die schließliche Verbindung ohne Schutzgruppenabspaltungsschritt erhalten werden, wenn die BC Domäne nicht mit der Boc Gruppe geschützt ist.
  • Im Kupplungsverfahren 3 wird eine geeignete AB Domäne an eine geeignete C Domäne in Gegenwart von EDC/HOBt gekuppelt, wonach eine Abspaltung der Boc Gruppe und eine Salzbildung erfolgt.
  • Im Kupplungsverfahren 4 wird eine geeignete BC Domäne an eine geeignete A Domäne in Gegenwart von EDC/HOBT gekuppelt, wonach eine Abspaltung der Boc Gruppe und eine Salzbildung erfolgt. Alternativ dazu kann die schließliche Verbindung ohne Schutzgruppenabspaltungsschritt erhalten werden, wenn die C Domäne nicht mit der Boc Gruppe geschützt ist.
  • Im Kupplungsverfahren 5 wird eine geeignete AB Domäne an eine geeignete C Domäne in Gegenwart von HATU gekuppelt, wonach eine Abspaltung der Boc Gruppe und eine Salzbildung erfolgt.
  • Zur Kupplung von A mit Boc-B kann EDC/HOAT, EDC/HOBT oder DCC/HOBT verwendet werden.
  • Im allgemeinen kann das Ausgangsmaterial des Boc-geschützten Piperazins (A Domäne) in Gegenwart von TFA/CH2Cl2, HCl/EtOAc, HCl/Dioxan oder HCl in MeOH/Et2O mit oder ohne Kationenfänger, wie Dimethylsulfid (DMS) von der Schutzgruppe befreit werden, bevor es dem Kupplungsverfahren unterzogen wird. Es kann vor dem Kupplungsverfahren in die freie Base umgewandelt werden oder in manchen Fällen als Salz verwendet werden.
  • Ein geeignetes Lösemittel, wie CH2Cl2, DMF, THF oder ein Gemisch der obigen Lösemittel kann für das Kupplungsverfahren verwendet werden. Geeignete Basen umfassen Triethylamin (TEA), Diisopropylethylamin (DIPEA), N-Methylmorpholin, Collidin oder 2,6-Lutidin. Es ist keine Base erforderlich, wenn EDC/HOBt verwendet wird.
  • Nachdem die Umsetzung vollständig ist, kann im allgemeinen das Reaktionsgemisch mit einem geeigneten organischen Lösemittel, wie EtOAc, CH2Cl2 oder Et2O verdünnt werden, das dann mit geeigneten wässrigen Lösungen gewaschen wird, wie Wasser, HCl, NaHSO4, Bicarbonat, NaH2PO4, Phosphatpuffer (pH 7), Kochsalzlösung oder jede Kombination hiervon. Das Reaktionsgemisch kann konzentriert werden und dann zwischen einem geeigneten organischen Lösemittel und einer wässrigen Lösung aufgeteilt werden. Das Reaktionsgemisch kann dann konzentriert werden und ohne wässriger Aufarbeitung einer Chromatographie unterzogen werden.
  • Die Schutzgruppe, wie Boc oder Cbz, Fmoc, CF3CO und H2/Pd-C kann in Gegenwart von TFA/CH2Cl2, HCl/EtOAc, HCl/Dioxan, HCl in MeOH/Et2O, NH3/MeOH oder TBAF mit oder ohne einem Kationenfänger, wie Thioanisol, Ethanthiol und Dimethylsulfid (DMS) abgespalten werden. Die von den Schutzgruppen befreiten Amine können als entstehendes Salz verwendet werden oder werden durch Lösen in CH2Cl2 und Waschen mit wässrigem Bicarbonat oder wässrigem NaOH in die freie Base umgewandelt. Die von den Schutzgruppen befreiten Amine können auch durch Ionenaustauschchromatographie in die freie Base umgewandelt werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können als Salze, wie als TFA-, Hydrochlorid- oder Succinatsalze unter Verwendung von bekannten Standardverfahren hergestellt werden.
  • Reaktionsschema zur Herstellung der "A Domäne"
  • Die A Domänen der vorliegenden Erfindung können im allgemeinen aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien über bekannte chemische Transformationen hergestellt werden. Die Herstellung der A Domäne der erfindungsgemäßen Verbindung ist im folgenden Reaktionsschema erläutert. Reaktionsschemata der "A Domäne" Reaktionsschema 2: Buchwald
    Figure 00360001
    X = Halogen und Q = Aryl.
  • Wie in Reaktionsschema 2 gezeigt, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Kupplung des Halogen-substituierten Aryl 1 (X-Q) mit Piperazinen 2 in Gegenwart von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (Pd2(dba)3), 1,1'-Bi[(2-Diphenylphosphinen)naphthalin] (BINAP) und Natrium-t-butoxid (NaO-t-Bu) oder Cäsiumcarbonat (Cs2CO3) in einem organischen Lösemittel, wie Toluol bei einer geeigneten Temperatur hergestellt werden. Detailliertere Beispiele für die Herstellung der A Domäne sind im folgenden beschrieben. Reaktionsschema 3: SnAr
    Figure 00360002
    EWG = Elektronenziehende Gruppe
  • Wie in Reaktionsschema 3 gezeigt, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Erhitzen der geeignet substituierten Fluorarylverbindungen 4 und Piperazine 2 pur oder mit einem geeigneten Lösemittel und mit oder ohne einer geeigneten Base hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 4: SNAr, gefolgt von Buchwald
    Figure 00370001
  • Wie in Reaktionsschema 4 gezeigt, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Erhitzen von 9-Brom-2-fluorbenzol 6 mit verschiedenen Alkoholen (R9-OH) in Gegenwart von NaH unter Bildung von ortho-substituierten Brombenzolen 7 hergestellt werden, die dann, wie oben in Reaktionsschema 4 gezeigt, Buchwald-Bedingungen unterzogen werden.
  • Reaktionsschema 5:
  • Durch Kupfer vermittelte O-Arylierung von 2-Bromphenol mit Arylborsäuren, gefolgt von Buchwald.
  • Figure 00380001
  • A steht für Aryl oder Heteroaryl.
  • Wie in Reaktionsschema 5 gezeigt, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Erhitzen von 2-Bromphenol 9 mit verschiedenen Aryl- und Heteroarylboraten (X-OH) in Gegenwart von Cu(OAc)2 und Pyridin unter Bildung von ortho-substituierten Brombenzolen 10 hergestellt werden, die dann Buchwald-Bedingungen unterzogen werden können. Reaktionsschema 6: Benzylamine 6A. Nitrilreduktion
    Figure 00390001
    A = SO2R9, SO2N(R9)2, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)SR9, C(O)N(R9)2 und dergleichen.
  • Wie in Reaktionsschema 6A gezeigt, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Reduktion des Nitrils von (2-Cyanophenyl)piperazin 12 zum entsprechenden Benzylamin 13 entweder mit NaBH4 und TFA oder H2 und Raney Nickel hergestellt werden. Benzylamin 13 kann in andere Benzylaminderivate 14 mittels verschiedener dem Fachmann bekannter Verfahren umgewandelt werden. 6B. Aus Benzylalkohol über Mitsunobu oder über Mesylat
    Figure 00400001
    A = saures Heteroaryl, Azid, Imid und dergleichen
    B = basisches Heteroaryl, Heterocyclyl und dergleichen
  • Wie in Reaktionsschema 6B gezeigt, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Hydrolyse des Nitrils von (2-Cyanophenyl)piperazin 12 in die entsprechende Carbonsäure 15 mit KOH, gefolgt von der Reduktion zum Benzylalkohol 16 mit BH3-THF hergestellt werden. Der Benzylalkohol 16 kann in die Benzylamine 17 entweder mittels Mitsunobu-Bedingungen oder durch Aktivierung des Alkohols als Mesylat, gefolgt durch eine nukleophile Verdrängung umgewandelt werden. Reaktionsschema 7: Derivate von 1-Boc-4-(2-aminophenyl)piperazin
    Figure 00410001
    A = SO2R9, SO2N(R9)2, C(O)R9, C(O)OR9, C(O)SR9, C(O)N(R9)2 und dergleichen.
  • Wie in Reaktionsschema 7 gezeigt, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen aus 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin 19 hergestellt werden, das aus 4-(2-Nitrophenyl)piperazin 18 durch eine Boc-Schätzung, gefolgt von einer Nitroreduktion hergestellt wird. 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin 19 kann in andere Anilinderivate 20 mittels verschiedener dem Fachmann bekannter Verfahren umgewandelt werden. Sulfonamide 21 können aus 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin 19 durch die Umsetzung mit verschiedenen Sulfonylchloriden hergestellt werden. Die entstehenden Sulfonamide 21 können dann mit NaH oder K2CO3 in DMF gefolgt von einer Alkylierung mit verschiedenen Alkylhalogeniden (R9X) unter Bildung der alkylierten Sulfonamide 22 deprotoniert werden. 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin kann auch mit verschiedenen Säurechloriden unter Bildung der Acetamide 23 acyliert werden. Die Acetamide 23 können mit BH3-THF unter Bildung von Alkylaminen 24 reduziert werden, die in andere Aminderivate 25 mittels verschiedener dem Fachmann bekannter Verfahren umgewandelt werden können.
  • Reaktionsschema 8: Derivate von 2-(N-Boc-Piperazin-1-yl)benzaldehyd
    Figure 00420001
  • Wie in Reaktionsschema 8 gezeigt kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Reduktion des Nitrils von (2-Cyanophenyl)piperazin 12 zum entsprechenden Aldehyd 26 mit DIBAL hergestellt werden. Das Aldehyd 26 kann zu den Benzylaminen 27 durch reduktive Aminierung mit verschiedenen Aminen, einschließlich Stickstoff-enthaltenden Heterocyclen, umgewandelt werden. Diese Benzylamine 27 können in andere Aminderivate mittels verschiedener dem Fachmann bekannter Verfahren umgewandelt werden.
  • Der Aldehyd 26 kann mit verschiedenen Organolithiumreagenzien (einschließlich lithiierter Aryl- und Heteroarylgruppen) unter Bildung der Alkohole 28 umgesetzt werden. Der Alkohol kann unter Bildung der Ketone 29 oxidiert oder durch Bartondesoxygenierung unter Bildung der Verbindung 30 entfernt werden.
  • Reaktionsschema 9: Derivate von 1-Boc-4-(2-hydroxyphenyl)piperazin
    Figure 00430001
  • Wie in Reaktionsschema 9 gezeigt, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Behandlung von 1-Boc-(2-Hydroxyphenyl)piperazin 31 mit einer Base und einem Alkylhalogenid (RX) hergestellt werden oder Mitsunobu-Bedingungen mit R9OH unter Bildung der ortho-substituierten Arylpiperazine 32 unterzogen werden. Reaktionsschema 10: Derivate von 1-Boc-4-(2-Carboxyphenyl)piperazin
    Figure 00430002
    A = Heterocyclyl, N(R9)2, OR9 oder SR9 und dergleichen.
  • Wie dies in Reaktionsschema 10 gezeigt ist, kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch Hydrolyse des Nitrils von (2-Cyanophenyl)piperazin 12 zur entsprechenden Carbonsäure 15 mit KOH, gefolgt von der Umwandlung in andere Carbonsäurederivate 33 mittels verschiedener dem Fachmann bekannter Verfahren hergestellt werden.
  • Reaktionsschema 11: Tetrazole
    Figure 00440001
  • Wie in Reaktionsschema 11 gezeigt kann die "A Domäne" der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die Umsetzung des Nitrils von (2-Cyanophenyl)piperazin 12 mit Tributylzinnazid unter Bildung der Tetrazole 34 hergestellt werden. Die Tetrazole können ferner in die Verbindung 35 mittels verschiedener dem Fachmann bekannter Verfahren umgewandelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung liefert auch ein neues Verfahren zur Herstellung bestimmter Zwischenprodukte und/oder erfindungsgemäßer Verbindungen, wie dies in den Reaktionsschemata 12 bis 14 gezeigt ist.
  • Reaktionsschema 12:
    Figure 00440002
  • Wie in Reaktionsschema 12 gezeigt wird eine konvergente Synthese eines Schlüsselzwischenproduktisoindolins (5) über eine Heck-Kupplung, gefolgt von einer reduktiven Aminierung, einer Ringcyclisierung und einer Auftrennung entwickelt. Ebenfalls werden alternative asymmetrische Ansätze einschließlich asymmetrsicher Michael-Addition und asymmetrischer Hydrierung entwickelt, um die erfindungsgemäßen Verbindungen und/oder Zwischenprodukte hiervon herzustellen.
  • Wie dies in Reaktionsschema 12 gezeigt ist, können die Isoindolinverbindungen der vorliegenden Erfindung aus 2-Halogenbenzaldehyd 1 oder einem substituierten Analogon hiervon hergestellt werden. Das bevorzugte Ausgangsmaterial ist 2-Brombenzaldehyd oder ein substituiertes Analogon hiervon. Eine durch Pd vermittelte Heck-Kupplung von 2-Brombenzaldehyden 1 mit beispielsweise Methylacrylat liefert alpha, beta-ungesättigte Methylester 2, die einer reduktiven Aminierung unter Bildung von Aminen 3 unterzogen werden (oder Carbamaten, worin R1 beispielsweise für Boc steht). Es sind verschiedene Heck-Kupplungsreagenzien und Bedingungen zur Bewirkung der Kupplungsreaktion geeignet. Geeignete Katalysatoren und Liganden umfassen Pd(OAc)2/PPh3, Pd(OAc)PPh3/BU4NBr, Pd(PPh3)2Cl2/CUI, Pd(OAc)2/P(O-Tol)3. Geeignete Lösemittel oder Lösemittelsysteme für die Heck-Kupplungsreaktion umfassen DMF, Toluol und Ethylacetat. Die bevorzugtere Base ist Triethylamin.
  • Eine reduktive Aminierung der Aldehydfunktionalität der Verbindung 2 zu Aminen wird in guten Ausbeuten durch die Umsetzung mit Benzylamin oder alpha-Methylbenzylamin unter sauren Bedingungen erreicht, wonach eine in situ Reduktion der entstehenden Imine mit NaCNBH3 bei etwa pH 5 erfolgt. Andere Reduktionsmittel umfassen Na(OAc)3BH und NaBH4/H können auch zur Bewirkung der Reduktion der entstehenden Imine verwendet werden. Interessanterweise cyclisieren die entstehenden Amine unmittelbar zu den Isoindolinverbindungen unter denselben Säurebedingungen wie für die Reduktion. Die direkte Herstellung der Verbindung 4 kann auch durch die Verwendung von BocNH2 anstelle von Benzylamin im reduktiven Aminierungsschritt bewirkt werden. Das Screening der verschiedenen Reduktionsmittel zeigt, dass die Kombination von Et3SiH und TFA in CH3CN das bevorzugte Verfahren zur Bewirkung der reduktiven Aminierung mittels BocNH2 darstellt.
  • Die N-Boc-Isoindolincarbonsäure 5 kann auch aus der Verbindung 3 als Carbamat durch eine intramolekulare Michael-Addition und Esterhydrolyse hergestellt werden. Die Auftrennung der Isoindolincarbonsäuren 4 durch Kristallisation ergibt eine enantiomerenreine Verbindung 5.
  • Es wurden auch 2 alternative asymmetrsche Ansätze zur Synthese der Isoindolincarbonsäure 5 entwickelt, das heißt asymmetrische Michael-Additionen und asymmetrische Hydrierung. Im asymmetrischen Michael-Additionsansatz wird das alpha-Methylbenzylamin als chirales Auxiliar verwendet, um die Enantioselektivität zu induzieren. Im asymmetrischen Hydrierungsansatz kann die Verbindung 4' stereoselektiv in die Verbindung 5 in Gegenwart von chiralen Liganden umgewandelt werden.
  • Schließlich wird die Kupplung der Isoindoline 5 mit dem Teil der "B Domäne", das heißt D-Cl-Phe, unter Bildung der Verbindung 6 ("BC" Teil) durch Standardaminosäurekupplungsreaktionen erreicht, wie beispielsweise durch die Verwendung von EDC oder EDCl oder anderer geeigneter Aktivierungsmittel in Gegenwart von Dimethylaminopyridin (DMAP). Das Produkt (6) wird dann mit einem Teil der "A Domäne" unter Bildung der MC4R Zielagonistverbindung der Formel I durch die dem Fachmann bekannten Kupplungsreaktionen gekuppelt.
  • Vorzugsweise wird das Isoindol oder ein anderer Teil der "C Domäne" an das Stück der gekuppelten "AB Domäne" unter Bildung der Verbindung der Formel I gekuppelt. Reaktionsschema 13:
    Figure 00460001
    M = Li+, K+, Na+
  • Wie in Reaktionsschema 13 gezeigt, können m-Tyrosinester oder Analoga, einschließlich substituierter Analoga hiervon, durch die Bildung des Säurehalogenids gefolgt von der nukleophilen Verdrängung des Halogenids durch die Alkoxygruppe eines Alkohols verestert werden, das heißt Methanol oder Ethanol. Wenn Thionylchlorid oder eine andere Halogenidquelle verwendet wird, kann das Produkt als Säureadditionssalz (2) verwendet werden. Der entstehende Ester (2) wird einer Pictet-Spengler-Reaktion durch Erhitzen mit einem geeigneten Keton oder Aldehyd unter Rückflussbedingungen unterzogen. Beispielsweise kann ein unsubstituiertes Isochinolinrückgrad (3) zuerst durch die Verwendung von Formaldehyd in der Pictet-Spengler-Reaktion gebildet werden. Andererseits kann ein Gem-substituiertes Isochinolin, worin R11 für Methyl steht, durch die Verwendung von Aceton als Ketonquelle und Lösemittel gebildet werden. Andere weniger reaktive Substituenten können als R11 Gruppe zur Durchführung der vorliegenden Erfindung substituiert werden.
  • Das Isochinolinprodukt (3) kann vorzugsweise als Säureadditionssalz isoliert werden. Wenn m-Tyrosin als Ausgangsmaterial verwendet wird, wird die freie Hydroxylgruppe zuerst durch Schützung/Aktivierung mit einer guten Abgangsgruppe, wie beispielsweise Umsetzung mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid oder Methansulfonsäure unter Bildung des Triflats oder Mesylats in Gegenwart einer Base entfernt. Das Triflat ist eine bevorzugte Gruppe, die zur Vorbereitung der Verbindung (3) zur Desoxygenierung aufgrund des besonderen elektronenziehenden Effekts des Trifluormethansubstituenten verwendet wird. Die Desoxygenierungsreaktion wird durch Hydrierung bei Drücken von etwa 50 psi ausgeführt. Das Produkt (4) kann als Säureadditionssalz isoliert werden. Das Produkt (4) kann unter basischen Bedingungen unter Bildung des Säuresalzes isoliert werden. Geeignete Basen für die obige Hydrolyse umfassen wässriges Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und Natriumlithiumhydroxid. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Gemisch aus wässrigen und organischen Lösemitteln ausgeführt. Eine Exothermie während der Zugabe der Base kann reguliert werden (das heißt auf weniger als 35°C), um eine Überhitzung oder "durchgehende Reaktionen" zu vermeiden. Das Reaktionsprodukt kann durch eine wässrige Aufarbeitung isoliert werden. Alternativ dazu kann das gesamte Gemisch konzentriert und mit organischen Lösemitteln unter Bildung des gewünschten Produkts (6) nach der Kristallisation gewaschen werden.
  • Das Produkt (6) wird dann mit einem Substrat der "B Domäne", wie beispielsweise 4-Chlor-D-phenylalanin umgesetzt, wie dies vorher im Experimentalteil beschrieben ist. Das entstehende "BC Kombinationsprodukt" wird dann mit einem Stück der "A Domäne" unter Bildung der entsprechenden Verbindung der Formel I umgesetzt. Alternativ kann das Produkt (6) mit einem Kombinationsprodukt der "AB Domänen" unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt werden.
  • Der Fachmann erkennt, dass bestimmte Schutzgrupenanbringungen und Schutzgruppenabspaltungen der Zwischenprodukte in Reaktionsschema 13 unter Bildung des Carbamats, substituierten Amins oder freien Amins am Isochinolylstickstoff möglich sind und im Schutzumfang der Erfindung enthalten sind. Falls nichts anderes angegeben ist, sind dem Fachmann Reagenzien und Verfahren zur Bewirkung der hierin beschriebenen Reaktionen bekannt und können in allgemeinen Referenztexten gefunden werden, wie in Advanced Organic Chemistry von J. March, 5. Ausgabe, Wiley Interscience Publishers, New York, NY und den hierin angegebenen Literaturangaben.
  • In einem alternativen Verfahren kann das Isochinolinprodukt, das heißt die Verbindung (3) oder (5) einschließlich ihrer N-geschützten Analoga durch die Umsetzung mit einem chiralen Trennmittel aufgetrennt werden, wie beispielsweise L-Weinsäure, Dehydroabietylamin oder andere in der Technik bekannte chirale Trennmittel.
  • Alternativ dazu können asymmetrische Analoga von Produkt (6) durch die Verwendung von asymmetrischen Ausgangsmaterialien hergestellt werden. Beispielsweise kann L-Dopa anstelle von m-Tyrosinester in Reaktionen verwendet werden, die im wesentlichen zu denen ähnlich sind, die in Reaktionsschema 13 und in den Beispielen beschrieben und erläutert sind, um das asymmetrische Analogon der Verbindung (6) zu erhalten.
  • Tetrahydroisochinolinessigsäurederivate können hergestellt und verwendet werden, wie dies im folgenden in Reaktionsschema 14 beschrieben ist:
  • Reaktionsschema 14:
    Figure 00480001
  • Wie in Reaktionsschema 14 gezeigt, wird eine Verbindung der Formel 10a, worin X für Halogen steht, vorzugsweise für Brom oder Chlor und R und R11 wie vorher definiert sind, und die im Handel erhältlich ist oder aus im Handel erhältlichen Ausgangsmaterialien hergestellt werden können, mit Cyanomethylethylacetat unter Bildung einer Verbindung der Formel 10b umgesetzt. Die Verbindung der Formel 10b kann wie die Verbindung 10c mit einer geeigneten Schutzgruppe (Pg) geschützt werden und dann Hydrierungsbedingungen, einschließlich beispielsweise einer asymmetrischen Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel 10d unterzogen werden, die chiral sein kann (in Abhängigkeit der Hydrierungsbedingungen, das heißt asymmetrischer gegenüber nicht-asymmetrischer Hydrierung). Die Verbindung der Formel 10d oder ein Stereoisomer hiervon wird mit einem Stück der B Domäne, wie beispielsweise 4-Chlor-D-Phe unter Bildung eines BC Stücks (10e) umgesetzt. Die Verbindung der Formel 10e wird dann mit einem Stück der A Domäne unter Bildung einer Verbindung der Formel I umgesetzt. Die Details der spezifischen Reaktionsschritte sind zu den Reaktionen, die hierin und im Beispielteil beschrieben sind, ähnlich oder analog. Ferner ist dem Fachmann bekannt, dass solche Zwischenproduktreaktionen, wie Hydrolyse und Schutzgruppenabspaltung erforderlich sein können, um optimale Ausbeuten bei bestimmten Schritten des gezeigten Schemas zu erreichen. Dem Fachmann sind auch weitere Manipulationen bekannt, wie N-Alkylierung oder N-Acylierung und Alkylierungen des Benzolrings, um andere Verbindungen der Formel I zu erhalten.
  • Im Folgenden werden die detaillierten Beispiele der Herstellung einer A Domäne beschrieben.
  • Präparation 1A (Buchwald mittels NaOtBu) (3R)-3-Methyl-(2-methylthiophenyl)piperazin
    Figure 00490001
  • Es werden 2-Bromthioanisol (300 mg, 1,48 mmol), (R)-2-Methylpiperazin (185 mg, 1,85 mmol), Pd2(dba)3 (32 mg, 0,35 mmol), BINAP (41 mg, 0,66 mmol), Natrium-t-butoxid (200 mg, 2,08 mmol) und wasserfreies Toluol (3 ml) in einem 15 ml Rundbodenkolben vereinigt. Die Atmosphäre in dem Kolben wird evakuiert und mit Stickstoff (3×) gespült. Das Gemisch wird in ein Ölbad abgesenkt und auf 100°C erhitzt. Nach dem Erhitzen für etwa 1,2 Stunden wird das Gemisch gekühlt, mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt, durch Celite filtriert und zu einem rohen Öl (285 mg) konzentriert. Das Öl wird auf eine Kationenaustauschsäule gegeben und die Säule wird mit Methanol (100 ml) und dann mit 2 M Ammoniak/Methanol (100 ml) gewaschen. Die basische Methanollösung wird zu einem Öl (250 mg) konzentriert. Das Öl wird weiter durch Blitzchromatographie mittels 19:1 Dichlormethan: 0,5 M Ammoniak/Methanol als Eluent unter Bildung des schließlichen Produkts (160 mg, 58%) als Öl gereinigt.
    LRMS (ESI+): 223,0 (M + 1).
  • Präparation 2A (Buchwald mittels CsCO3) 4-(2-Diethylcarbamoylphenyl)piperazin
    Figure 00490002
  • Es werden HOBT (2,72 g, 10,08 mmol), DIPEA (3,52 ml, 20,16 mmol), 2-Brombenzoesäure (4,08 g, 10,08 mmol) und Diethylamin (2,08 ml, 10,08 mmol) in DCM (100 ml) gelöst und bei RT für etwa 30 Minuten gerührt. EDCl (3,86 g, 10,08 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird bei RT für etwa 16 Stunden gerührt. Die Reaktion wird zu einem Öl konzentriert und das Öl wird mittels Säulenchromatographie unter Bildung von 2-Brom-N,N-diethylbenzamid (3,35 g, 68%) als gelbes Öl gereinigt.
  • Piperazin (489 mg, 4,8 mmol), 2-Brom-N,N-diethylbenzamid (1 g, 3,95 mmol), Pd2(dba)3 (235 mg, 0,2 mmol), BINAP (442 mg, 0,6 mmol) und Cäsiumcarbonat (3 g, 5,53 mmol) werden zusammen in Toluol (20 ml) gemischt. Das Gemisch wird entgast und für etwa 72 Stunden auf 100°C erhitzt. Das Gemisch wird mit Ether (100 ml) verdünnt und über Celite filtriert. Das Filtrat wird konzentriert und dann einer Chromatographie auf Silicagel unter Bildung der Titelverbindung (480 mg, 47%) als braunes Öl unterzogen.
    LRMS (ESI+): 262,2 (M + 1).
  • Präparation 3A 1-Boc-4-(2-Piperazin-1-yl-benzoyl)piperazin
    Figure 00500001
  • Boc geschütztes Piperazin (849 mg, 4,56 mmol) wird in DCM (20 ml) gelöst und Triethylamin (2,54 ml, 18,2 mmol) wird zugegeben. Zu der gerührten Lösung wird ortho-Brombenzoylchlorid (2 g, 9,11 mmol) mittels einer Spritze unter Stickstoff gegeben. Das System wird für etwa 12 Stunden bei RT gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird unter Bildung von 1-Boc-4-(2-Brom)piperazin (1,48 g, 8,85 mmol) als weißer Schaum einer Chromatographie auf Silicagel unterzogen. 1-Boc-4-(2-Brombenzoyl)piperazin wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A an Piperazin gekuppelt.
    LRMS (ESI+): 375,2 (M + 1)
  • Präparation 4A 1-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)piperazin
    Figure 00500002
  • 1-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)piperazin wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperazin an 2-Brom-1-methoxy-4-nitrobenzol gekuppelt wird.
    LRMS (ESI+): 238,4 (M + 1).
  • Präparation 5A 1-(2-Methyl-6-nitrophenyl)piperazin
    Figure 00510001
  • 1-(2-Methyl-6-nitrophenyl)piperazin wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperazin an 2-Brom-1-methyl-3-nitrobenzol gekuppelt wird.
    LRMS (ESI+): 222,4 (M + 1).
  • Präparation 6A 1-(2-Isopropoxyphenyl)piperazin
    Figure 00510002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperazin an 1-Brom-2-isopropoxybenzol gekuppelt wird.
    LRMS (ESI+): 221,4 (M + 1).
  • Präparation 7A 1-(2-Isopropylphenyl)piperazin
    Figure 00510003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperazin an 1-Brom-2-isopropylbenzol gekuppelt wird.
    LRMS (ESI+): 205,4 (M + 1).
  • Präparation 8A 1-(2-Isopropyl-5-methylphenyl)piperazin
    Figure 00520001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperazin an 1-Brom-S-methyl-2-isopropylbenzol gekuppelt wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,05–7,00 (m, 1H), 6,85–6,75 (m, 2H), 3,95 (s, 1H), 3,10–3,00 (m, 4H), 2,95–2,90 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,25–1,20 (m, 6H).
  • Präparation 9A 1-(2-Cyclohexylphenyl)piperazin
    Figure 00520002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperazin an 1-Brom-2-cyclohexylbenzol gekuppelt wird.
    LRMS (ESI+): 245,1 (M + 1).
  • Präparation 10A 1-[2-(1,1-Difluorethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00520003
  • Eine Lösung aus Diethylaminoschwefeltrifluorid (560 mg, 3,47 mmol, 3 Äquivalente) und 2-Bromacetophenon (230 mg, 1,16 mmol, 1,0 Äquivalente) wird für etwa 72 Stunden auf 40°C erhitzt. Die Lösung wird mit CH2Cl2 verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g SiO2, linearer Gradient 0–10% Ethylacetat/Hexan, 30 ml/Minute, über 30 Minuten) ergibt etwa 125 mg (0,57 mmol, 49%) an 2-(1,1-Difluorethyl)-1-brombenzol.
    GC/MS (EI): 220 (M + H).
  • 2-(1,1-Difluorethyl)-1-brombenzol wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A an Piperazin gekuppelt.
    LRMS (ESI+): 227,2 (M + 1).
  • Präparation 11A (S)-1-{2-[1-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]phenyl}piperazin
    Figure 00530001
  • Zu einem 25 ml Kolben, der (S)-(–)-2-Brom-alpha-methylbenzylalkohol (200 mg, 1,0 mmol), tert-Butyldimethylsilylchlorid (165 mg, 1,1 mmol) und Imidazol (203 mg, 3,0 mmol) enthält und mit Stickstoff gewaschen ist werden 5 ml Dimethylformamid gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt, mit Ethylacetat verdünnt, mit NaH2PO4, gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (10 g SiO2, linearer Gradient 0–10% Ethylacetat/Hexan, 30 ml/Minute über 30 Minuten) ergibt etwa 260 mg (0,82 mmol, 82%) an (5)-[1-(2-Bromphenyl)ethoxy]-tert-butyldimethylsilan als farbloses Öl.
    GC/MS (EI): 315 (M).
  • Das (5)-[1-(2-Bromphenyl)ethoxy]-tert-butyldimethylsilan wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A an Piperazin gekuppelt.
    LRMS (ESI+): 321,5 (M + 1).
  • Präparation 12 A (R)-1-{2-[1-(tert-Butyldimethylsilanyloxy)ethyl]phenyl}piperazin
    Figure 00530002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 11A hergestellt, mit der Ausnahme, dass (R)-(–)-2-Brom-α-methylbenzylalkohol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 321,3 (M + 1).
  • Präparation 13 A (2R)-3-Ethyl-1-(2-methylthiophenyl)piperazin
    Figure 00540001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt.
    LRMS (ESI+): 237,1 (M + 1).
  • Präparation 14 A (2S)-3-Methyl-1-(2-methylthiophenyl)piperazin
    Figure 00540002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt.
  • Präparation 15 A 1-(2-Ethylphenyl)piperazin
    Figure 00540003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt.
    LRMS (ESI+): 191,2 (M + 1).
  • Präparation 16A (2R)-2-Methyl-1-(2-methylthiophenyl)piperazin
    Figure 00550001
  • (2R)-4-Benzyl-2-methyl-1-(2-methylthiophenyl)piperazin wird mit 26% Ausbeute aus ortho-Bromthioanisol und (R)-3-Methyl-1-benzylpiperazin auf ähnliche Weise zu Präparation 1A hergestellt.
    LRMS (ESI+): 223,2 (M + 1)
  • (2R)-4-Benzyl-2-methyl-1-(2-thiomethylphenyl)piperazin (24 mg, 0,077 mmol) wird in 1,2-Dichlorethan (4 ml) gelöst und in einem Eisbad gekühlt. Zu der gekühlten Lösung wird 1-Chlorethylchlorformiat (38 μl, 50 mg, 0,35 mmol) in einer Portion gegeben. Die Lösung wird mit einer Stickstoffatmosphäre bedeckt und dann auf 50°C erhitzt. Nach dem Rühren bei 50°C für etwa 1,25 Stunden wird die Lösung unter verringertem Druck konzentriert und dann in Methanol (6 ml) gelöst. Die methanolische Lösung wird mit einer Stickstoffatmosphäre bedeckt und kann über Nacht bei RT rühren. Die Lösung wird unter Bildung von etwa 21 mg eines rohen Öls konzentriert. Eine Blitzchromatographie (10% 0,5 M NH3/Methanol in DCM als Eluent) ergibt die schließliche Titelverbindung (14 mg, 82%).
    LRMS (ESI+): 223,2 (M + 1).
  • Präparation 17A (2S)-2-Methyl-1-(2-methylthiophenyl)piperazin
    Figure 00550002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 16A hergestellt.
    LRMS (ESI+): 223,2 (M + 1).
  • Präparation 18A 1-[2-(2-Methylpropan-1-sulfonyl)phenyl]piperazin
    Figure 00560001
  • Zu einer Lösung aus 2-Brombenzolthiol (10,0 g, 52,8 mmol, 1,0 Äquivalente) in DMF (250 ml) werden K2CO3 (17,5 g, 126,7 mmol, 2,4 Äquivalente) und Isobutyliodid (7,3 ml, 63,36 mmol, 1,2 Äquivalente) gegeben. Die Reaktion wird auf etwa 40°C erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc (300 ml) verdünnt und mit Wasser (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung von 1-Brom-2-isobutylsulfanylbenzol (12,94 g, 52,8 mmol, 100%) konzentriert, das im nächsten Schritt ohne weitere Reinigung verwendet wird.
    GCMS (EI): 244,0.
  • Zu einer Lösung aus 1-Brom-2-isobutylsulfanylbenzol (8,0 g, 32,6 mmol, 1,0 Äquivalente) in DCM (100 ml) bei 0°C werden CaCO3 (13,05 g, 130,4 mmol, 4,0 Äquivalente) und MCPBA (28,1 g, 81,5 mmol, 2,5 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird für etwa 30 Minuten gerührt und durch ein Kissen aus Celite filtriert. Die Lösung wird mit Natriumbisulfit (2×) und 5 N NaOH (2×) gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (250 g SiO2, linearer Gradient, 40 ml/min, 10%–40% EtOAc/Hexan für etwa 33 Minuten) ergibt 1-Brom-2-(2-methylpropan-1-sulfonyl)benzol (7,4 g, 26,6 mmol, 82%).
    GCMS (EI): 276,0.
  • 1-Brom-2-(2-methylpropan-1-sulfonyl)benzol wird auf ähnliche Weise zu Präparation 1A an Piperazin gekuppelt.
    LRMS (ESI+): 283,06 (M + 1).
  • Präparation 19A (SNAr) 1-(2-Aminosulfonylphenyl)piperazin
    Figure 00560002
  • Zu einem 50 ml fassenden Kolben, der 2-Fluorbenzolsulfonamid (200 mg, 1,14 mmol, 1 Äquivalent) und Piperazin (245 mg, 2,84 mmol, 2,5 Äquivalente) enthält, werden 20 ml Dioxan gegeben. Die Lösung wird für etwa 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Weiteres Piperazin (200 mg, 2,32 mmol, 2 Äquivalente) wird zugegeben und die Lösung wird für weitere 72 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Lösung wird zu einem Öl konzentriert und in 30 ml an 0,1 M pH 7,0 Phosphatpuffer gelöst. Die wässrige Lösung wird mit CH2Cl2 (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden über Na2SO4 getrocknet und unter Bildung von etwa 275 mg (1,14 mmol, 100%) der Titelverbindung konzentriert.
    LRMS (ESI+): 242,1 (M + H).
  • Präparation 20A 1-Boc-4-(3-Chlor-2-cyanophenyl)piperazin
    Figure 00570001
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-Piperazin (2,02 g, 11,0 mmol) in DMSO (20 ml) wird 2-Fluor-6-chlorbenzonitril (1,55 g, 10 mmol) und Kaliumcarbonat (1,52 g, 11 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C für etwa 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf RT gekühlt und mit Diethylether (200 ml) verdünnt. Die Lösung wird mit 1 N HCl (2 × 20 ml) gewaschen, H2O (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) werden zugegeben und dann über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (4:1 Hexan/Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung (2,5 g, 86%) als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,40–7,50 (m, 1H), 7,10–7,20 (m, 1H), 6,80–6,90 (m, 1H), 3,70 (s, 4H), 3,20 (s, 4H), 1,48 (s, 9H).
    TLC (SiO2): 0,48 (4:1 Hexan/Ethylacetat).
  • Präparation 21A 1-Boc-4-(3-Chlor-2-dimethylaminomethylphenyl)piperazin
    Figure 00570002
  • Natriumborhydrid (1,2 g, 31,4 mmol) wird in THF (20 ml) gelöst und TFA (2,42 ml, 31,4 mmol) in THF (20 ml) wird tropfenweise bei 0°C zugegeben und die Reaktion wird für etwa 30 Minuten gerührt. 1-Boc-4-(3-Chlor-2-cyanophenyl)piperazin (2,0 g, 6,3 mmol) wird in THF (20 ml) gelöst und tropfenweise zu einer Lösung bei 0°C gegeben und die Reaktion wird für etwa 24 Stunden gerührt. Die Reaktion wird vorsichtig mit H2O gestoppt und Ethylacetat (200 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird mit H2O (3 × 25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die Lösemittel werden im Vakuum entfernt und das rohe Reaktionsgemisch wird in Acetonitril (7 ml) gelöst. Formalin (1,6 ml, 59,2 mmol) wird gefolgt von Natriumcyanoborhydrid (0,26 g, 7,4 mmol) bei 0°C zugegeben. Die Reaktion wird auf RT erwärmt und für etwa eine Stunde gerührt. Die Reaktion wird mit H2O gestoppt und Ethylacetat (100 ml) wird zugegeben. Die Lösung wird mit gesättigtem NaHCO3 (2 × 10 ml) gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (1:1 Hexan/Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung als gelbes Öl (180 mg, 13%).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,10–7,15 (m, 2H), 6,92–6,98 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,50–3,60 (m, 4H), 2,90–2,97 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 1,48 (s, 9H).
    TLC (SiO2): 0,28 (1:1 Hexan/Ethylacetat)
  • Präparation 22A 1-Boc-4-(2-cyanophenyl)-[1,4]diazepan
    Figure 00580001
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-Homopiperazin (2,18 g, 11,0 mmol) in DMSO (20 ml) werden 2-Fluorbenzonitril (1,21 g, 1,08 ml, 10 mmol) und Kaliumcarbonat (1,52 g, 11 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C für etwa 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wird auf RT gekühlt und mit Diethylether (200 ml) verdünnt. Die Lösung wird mit 1 N HCl (2 × 20 ml), H2O (3 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (3:1 Hexan/Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung (1,1 g, 36%) als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,49 (dd, J = 6,7, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (td, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,83 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 3,63–3,66 (m, 2H), 3,46–3,57 (m, 6H), 2,01–2,10 (m, 2H), 1,40–1,45 (m, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,38 (3:1 Hexan/Ethylacetat).
  • Präparation 23A 1-Boc-4-(2-Dimethylaminomethylphenyl)-[1,4]diazepan
    Figure 00590001
  • Eine Lösung aus 1-Boc-4-(2-Cyanophenyl)-[1,4]diazepan (600 mg, 2,0 mmol) und Raney Nickel (50% Dispersion in H2O, 1 ml) in Methanol (50 ml) wird unter Wasserstoff (1 atm) für etwa 16 Stunden gerührt. Formalin (2 ml) wird zugegeben und die Lösung wird für weitere 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert. Der Filterkuchen wird mit Methanol (100 ml) gewaschen und das Filtrat wird zu einem klaren Öl konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (1% Methanol/Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung (285 mg, 55%) als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,03–7,10 (m, 2H), 3,53–3,64 (m, 4H), 3,52 (s, 2H), 3,04–3,08 (m, 4H), 2,25 (s, 6H), 1,88–1,94 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,40 (Ethylacetat).
  • Präparation 24A (SNAr dann Buchwald) 1-(2-Cyclohexyloxyphenyl)piperazin
    Figure 00590002
  • NaH (8,4 g, 210 mmol, 60% in Mineralöl) wird in DMF (40 ml) aufgeschlämmt und auf etwa 65°C erhitzt. Zu der Aufschlämmung wird Cyclohexanol (7 g, 69,9 mmol) gelöst in DMF (50 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei 65°C für etwa 1 Stunde gerührt. Ortho-Fluorbrombenzol (9,2 ml, 83,9 mmol) wird tropfenweise in DMF (10 ml) zugegeben und das Gemisch wird bei 65°C für etwa 16 Stunden gerührt und mit Wasser gestoppt und mit DCM verdünnt. Das Gemisch wird zu einem öligen Feststoff konzentriert und zwischen Wasser und 1/1 EtOAc/Hexan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Chromatographie auf Silicagel (EtOAc/Hexan) ergibt 1-Brom-2-cyclohydroxybenzol (6,13 g, 34%) als gelbes Öl. 1-Brom-2-cyclohexyloxybenzol wird mittels der in Präparation 1A beschriebenen Buchwald-Chemie an das Piperazin gekuppelt.
    LRMS (ESI+): 261,1 (M + 1).
  • Präparation 25A 1-(2-Cycloheptyloxyphenyl)piperazin
    Figure 00600001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 24A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Cycloheptanol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 275,2 (M + 1).
  • Präparation 26A 1-[2-(3,3-Dimethylcyclohexyloxyphenyl)]piperazin
    Figure 00600002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 24A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3,3-Dimethylcyclohexanol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 289,2 (M + 1).
  • Präparation 27A 1-(2-Cyclopentyloxyphenyl)piperazin
    Figure 00600003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 24A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Cyclopentanol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 247,1 (M + 1).
  • Präparation 28A 1-[2-(Tetrahydrothiopyran-3-yloxy)phenyl]piperazin
    Figure 00610001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 24A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Tetrahydrothiopyran-3-ol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 279,2 (M + 1).
  • Präparation 29A 1-(2-(Tetrahydropyran-3-yloxy)phenyl]piperazin
    Figure 00610002
  • 3-Hydroxytetrahydropyran wird gemäß Herbert C. Brown, J. V. N. Vara Prasad und Sheng-Hsu Zee, J. Org. Chem. 50 (10), 1985, 1582–1589, hergestellt. Die Verbindung wird mit ortho-Fluorbrombenzol gemäß der Buchwald Kupplung auf ähnliche Weise zu Präparation 24A unter Bildung der Titelverbindung hergestellt.
    LRMS (ESI+): 263,1 (M + 1).
  • Präparation 30A 1-[2-(1,1-Dioxohexahydro-1λ6-thiopyran-4-yloxy)phenyl]piperazin
    Figure 00610003
  • Ortho-Fluorbrombenzol wird mit Tetrahydrothiopyran-3-ol unter Bildung von 4-(2-Bromphenoxy)tetrahydrothiopyran auf ähnliche Weise zu Präparation 24A hergestellt. 4-(2-Bromphenoxy)tetrahydrothiopyran (1,94 g, 7,10 mmol) wird in DCM (70 ml) gegeben und Calciumcarbonat (2,84 g, 28,41 mmol) wird zugegeben. Zu diesem auf 0°C gekühlten Gemisch in einem Eisbad wird meta-Chlorperoxybenzoesäure (6,13 g, 17,75 mmol 50%) portionsweise gegeben, während die Temperatur überwacht wird. Das Gemisch kann sich auf RT erwärmen und wird für etwa 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird über Celite filtriert und mit Natriumbisulfitlösung (2 × 250 ml) und Natriumbicarbonat (2 × 250 ml) gewaschen. Das Gemisch wird dann zu einem Öl konzentriert. Eine Chromatographie (EtOAc/Hexan) ergibt 4-(2-Bromphenoxy)tetrahydrothiopyran-1,1-dioxid (2,2 g, quantitativ) als gelben Feststoff. 4-(2-Bromphenoxy)tetrahydrothiopyran-1,1-dioxid wird mittels der in Präparation 1A beschriebenen Buchwald Chemie unter Bildung der Titelverbindung an das Piperazin gekuppelt.
    LRMS (ESI+): 311,1 (M + 1).
  • Präparation 31A (o-Arylierung des 2-Bromphenols gefolgt von Buchwald) 1-[2-(Pyridin-3-yloxy)phenyl]piperazin
    Figure 00620001
  • 2-Bromphenol (355 mg, 2,05 mmol), 3-Pyridylborsäure (500 mg, 4,1 mmol), Kupferacetat (745 mg, 4,1 mmol) und Pyridin (3,3 ml, 41 mmol) werden zu Dichlormethan (41 ml) gegeben und für etwa 48 Stunden unter Luft gerührt. Die Reaktion wird mit Wasser (50 ml) verdünnt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird mit 5 N NaOH gewaschen. Die organische Phase wird konzentriert und auf Silicagel (MeOH/Dichlormethan) unter Bildung von 3-(2-Bromphenoxy)pyridin (30 mg, 6%) als gelbes Öl chromatographiert.
    MS gefunden 249,1 M + 1.
  • 3-(2-Bromphenoxy)pyridin wird mittels der in Präparation 1A beschriebenen Buchwald Chemie unter Bildung der Titelverbindung an das Piperazin gekuppelt.
    LRMS (ESI+): 256,1 (M + 1).
  • Präparation 32A 1-(2-Phenoxyphenyl)piperazin
    Figure 00620002
  • Ein Gemisch aus Phenylborsäure (5,12 g, 42 mmol), 2-Bromphenol (3,55 g, 21 mmol), Cu(OAc)2 (7,63 g, 42 mmol), Pyridin (8 ml, 103 mmol) und 4 Å Molekularsiebe (2,1 g) in CH2Cl2 wird bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 verdünnt, durch Celite filtriert, mit 1 M NaOH und Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Eine Entfernung des Lösemittels ergibt 1-Brom-2-phenoxybenzolkristalle (1,40 g, 27%).
    LRMS (ESI+): 248 (M + 1).
  • 1-Brom-2-phenoxybenzol wird mittels der in Präparation 1A beschriebenen Buchwald Chemie unter Bildung der Titelverbindung an das Piperazin gekuppelt.
    LRMS (ESI+) 255 (M + 1).
  • Präparation 33A 1-(2-m-Tolyloxyphenyl)piperazin
    Figure 00630001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 32A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Methylphenylborsäure verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 269 (M + 1).
  • Präparation 34A 1-(2-p-Tolyloxyphenyl)piperazin
    Figure 00630002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 32A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 4-Methylphenylborsäure verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 269 (M + 1).
  • Präparation 35A 1-[2-(3-Chlorphenoxy)phenyl]piperazin
    Figure 00640001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 32A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Chlorphenylborsäure verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 289 (M + 1).
  • Präparation 36A 1-[2-(3-Methoxyphenoxy)phenyl]piperazin
    Figure 00640002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 32A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3-Methoxyphenylborsäure verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 285 (M + 1).
  • Präparation 37A (Benzylamin aus Nitrilreduktion) 1-Boc-4-(2-Aminomethylphenyl)piperazin
    Figure 00640003
  • Zu einer Lösung aus (2-Cyanophenyl)piperazin (2,4 g, 12,78 mmol) in TNF und H2O (25 ml, 1:1) wird K2CO3 (3,9 g, 28,12 mmol) gegeben. Die Lösung kann für etwa 10 Minuten bei RT rühren. Boc-Anhydrid (3,1 g, 14,06 mmol) wird dann zugegeben und die Reaktion kann für 1 h rühren. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung von 3,2 g an 1-Boc-4-(2-Cyanophenyl)piperazin (88%) zur Trockne konzentriert. Zu einer Lösung aus Natriumborhydrid (2,1 g, 56,03 mmol) in THF (25 ml) bei 0°C wird TFA (4,3 ml, 56,03 mmol) tropfenweise gegeben. 1-Boc-4-(2-Cyanophenyl)piperazin (3,2 g, 11,21 mmol) wird dann langsam bei RT zugegeben. Die Reaktion kann für etwa 12 Stunden bei RT rühren. Die Reaktion wird mit H2O gestoppt, fünffach mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung von etwa 1,0 g an 1-Boc-4-(2-Aminomethylphenyl)piperazin (30%) zur Trockne konzentriert.
    MS (ESI+) 292,1 (M + 1).
  • Präparation 38A 1-Boc-4-(2-Dimethylaminomethylphenyl)piperazin
    Figure 00650001
  • 1-Boc-4-(2-Aminomethylphenyl)piperazin (2,0 g, 6,86 mmol) wird in CH3CN (15 ml) gelöst und auf etwa 0°C gekühlt. Wässriges Formaldehyd (37 Gewichtsprozent in H2O) (7,56 ml) wird zu der kalten Lösung gefolgt von der Zugabe von Natriumcyanoborhydrid (2,15 g, 34,32 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch kann bei 0°C für etwa 5 Minuten rühren und kann sich dann natürlich auf Raumtemperatur erwärmen. Das Gemisch wird dann zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in EtOAc (100 ml) aufgenommen und mit gesättigter NaHCO3 Lösung (100 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen. Die organische Phase wird unter Bildung von etwa 2,2 g des rohen Materials zur Trockne konzentriert.
    MS (ESI+) 320,2 [M + 1].
  • Präparation 39A 1-Boc-4-[2-(Methansulfonylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00650002
  • 1-Boc-4-(2-Aminomethylphenyl)piperazin (2,09 g, 7,18 mmol) wird in Methylenchlorid (50 ml) gelöst, auf 0°C gekühlt und mit Triethylamin (1,5 ml, 10,8 mmol) gefolgt von Methansulfonylchlorid (0,67 ml, 8,61 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für etwa 3 Stunden bei RT gerührt, dann mit Ether (200 ml) verdünnt und mit Wasser (50 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Konzentration unter verringertem Druck gefolgt von einer Silicagelchromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) ergibt die Titelverbindung (2,07 g, 78%) als klares Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,25–7,40 (m, 2H), 7,00–7,15 (m, 2H), 4,40 (s, 1H), 3,55–3,65 (m, 4H), 2,80–2,95 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,50 (50% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 40A 1-Boc-4-[2-(Acetylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00660001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 39A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Essigsäureanhydrid an Stelle von Methansulfonylchlorid verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,45–7,55 (m, 2H), 7,05–7,15 (m, 2H), 6,20 (s, 1H), 4,45–4,50 (m, 2H), 3,55–3,65 (m, 4H), 2,75–2,90 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,15 (50% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 41A 1-Boc-4-[2-(Benzolsulfonylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00660002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 39A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzolsulfonylchlorid an Stelle von Methansulfonylchlorid verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 6,90–7,90 (m, 9H), 5,75–5,85 (m, 1H), 4,15–4,25 (m, 2H), 3,50–3,60 (m, 4H), 2,60–2,75 (m, 4H), 1,20–1,55 (m, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,85 (100% EtOAc).
  • Präparation 42A 1-Boc-4-[2-(Ethansulfonylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00670001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 39A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Ethansulfonylchlorid an Stelle von Methansulfonylchlorid verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,05–7,35 (m, 4H), 4,35–4,45 (m, 2H), 3,70–3,80 (m, 5H), 2,85–2,90 (m, 6H), 1,25–1,50 (m, 12H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,85 (100% EtOAc).
  • Präparation 43A 1-Boc-4-[2-(Propan-2-sulfonylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00670002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 39A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isopropylsulfonylchlorid an Stelle von Methansulfonylchlorid verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,00–7,35 (m, 4H), 4,45–4,50 (m, 1H), 3,75–3,85 (m, 4H), 2,90–3,00 (m, 4H), 1,95–2,25 (m, 8H), 1,20–1,55 (m, 10H).
  • Präparation 44A 1-Boc-4-[2-(Isobutyrylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00670003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 39A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isobutyrylchlorid an Stelle von Methansulfonylchlorid und Diisopropylethylamin als Base verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,34–7,41 (m, 2H), 7,14–7,22 (m, 2H), 6,39–6,47 (m, 1H), 4,53–4,58 (m, 2H), 2,78–2,95 (m, 4H), 2,76–2,87 (m, 4H), 1,43–1,54 (s, 9H), 1,15–1,21 (m, 6H).
  • Präparation 45A [2-(Propionylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00680001
  • 1-Boc-4-(2-Aminomethylphenyl)piperazin (0,75 g, 2,6 mmol) wird in Methylenchlorid (20 ml) gelöst, mit DIPEA (2,3 ml, 13 mmol) behandelt und auf etwa 0°C gekühlt. Propionylchlorid (0,20 ml, 2,34 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für etwa 1 Stunde bei 0°C gerührt und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt, mit Wasser (45 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (45 ml) und Kochsalzlösung (45 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentration unter verringertem Druck gefolgt von einer Silicagelchromatographie (50% Ethylacetat in Hexan) ergibt ein Öl, das in Methylenchlorid (10 ml) gelöst wird. Das Gemisch wird mit TFA (10 ml) für etwa 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird in Wasser (25 ml) aufgenommen. Natriumhydroxid (1,0 g, 25 mmol) und Ethylacetat (25 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird für etwa 45 Minuten gerührt. Die organische Phase wird gesammelt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (45 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Wasser (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung (0,26 g, 40%) als klares Öl konzentriert.
    1H NMR (CDCl3): δ 6,99–7,43 (m, 5H), 6,46–6,71 (bs, 1H), 4,46–4,72 (s, 2H), 2,79–3,23 (m, 8H), 2,14–2,43 (m, 2H), 1,07–1,38 (m, 3H).
  • Alternativ dazu wird die Titelverbindung in folgendem Verfahren hergestellt:
    Etwa 0,40 g (1,37 mmol) 1-Boc-4-(2-Aminomethylphenyl)piperazin, 0,11 ml (1,51 mmol) Propionsäure, 0,22 g (1,64 mmol) HOBt, 0,31 g (1,64 mmol) EDC und 0,24 ml (1,37 mmol) DIEA werden in 30 ml THF unter Stickstoff gemischt und über Nacht bei RT gerührt. Die Reaktion wird zur Trockne konzentriert und Ethylacetat wird zugegeben. Das Gemisch wird mit gesättigtem Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Elution mit 1:1 Hexan/Ethylacetat unter Bildung von etwa 0,41 g (86% Ausbeute) gereinigt. Das Material wird mittels TFA/DCM unter Bildung von 4-[2-(Propionylaminomethyl)phenyl]piperazin von den Schutzgruppen befreit.
    LRMS (ESI+): 248 (M + 1).
  • Präparation 46A 4-{2-[(2,2-Dimethylpropionylamino)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 00690001
  • 1-Boc-4-(2-Aminomethylphenyl)piperazin (0,75 g, 2,6 mmol) wird in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. DIPEA (2,3 ml, 13 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird auf etwa 0°C gekühlt. Die Lösung wird mit Trimethylacetylchlorid (0,28 g, 0,28 ml, 2,3 mmol) behandelt und für etwa 1 Stunde bei 0°C gerührt. Die Lösung wird auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (400 ml) verdünnt, mit Wasser (60 ml) und gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (60 ml) und Kochsalzlösung (60 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und mittels Silicagelchromatographie (80% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung eines klaren Öls gereinigt, das nacheinander in reiner TFA (5 ml) für etwa 1 Stunde gerührt wird. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wird in Wasser (30 ml) aufgenommen. Natriumhydroxid (1 g, 25 mmol) und Ethylacetat (30 ml) werden zugegeben und das Gemisch wird für etwa 45 Minuten gerührt. Die organische Phase wird gesammelt und die wässrige Phase wird mit Ethylacetat (60 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Fraktionen werden mit Wasser (45 ml) und Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Eine Konzentration unter verringertem Druck ergibt die Titelverbindung (0,54 g, 75%) als klares Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 6,97–7,36 (m, 4H), 6,63–6,86 (bs, 1H), 4,47–4,65 (m, 2H), 2,66–3,24 (m, 8H), 1,18 (s, 9H).
  • Präparation 47A 4-[2-(Benzoylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00690002
  • 1-Boc-4-(2-Aminomethylphenyl)piperazin (0,47 g, 1,6 mmol) wird in Methylenchlorid (20 ml) gelöst. DIPEA (1,5 ml, 8,5 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird auf etwa 0°C gekühlt. Das Gemisch wird mit Benzoylchlorid (0,20 g, 0,16 ml, 1,4 mmol) behandelt. Das entstehende Gemisch wird für etwa 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann auf RT erwärmt und über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt, mit Wasser (45 ml), gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (45 ml) und Kochsalzlösung (45 ml) gewaschen und dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die Lösung wird unter verringertem Druck konzentriert und mittels Silicagelchromatographie (50% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung eines klaren Öls gereinigt, das nacheinander in reinem TFA (5 ml) für etwa 1 Stunde gerührt wird. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck unter Bildung der Titelverbindung als klares Öl (0,30 g, 100%) eingedampft.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,32–7,84 (m, 9H), 4,71–4,86 (m, 2H), 3,42–3,65 (m, 4H), 3,24–3,42 (m, 4H).
  • Präparation 48A 1-Boc-4-{2-[(methansulfonylmethylamino)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 00700001
  • Zu einer gerührten Suspension aus Natriumhydrid (60% in Öl, 113 mg, 2,82 mmol) in THF (20 ml) bei 0°C unter Stickstoff wird eine Lösung aus 1-Boc-4-[2-(Methansulfonylaminomethyl)phenyl]piperazin (0,99 g, 2,68 mmol) in THF (5 ml) gegeben. Das Gemisch wird für etwa 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann auf 0°C rückgekühlt und mit Methyliodid (0,184 ml, 2,95 mmol) behandelt. Nach dem Rühren für etwa 20 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Ether (150 ml) verdünnt und dann durch die Zugabe von gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid (50 ml) gestoppt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Konzentration unter verringertem Druck gefolgt von einer Silicagelchromatographie (30% Ethylacetat in Hexan) ergibt die Titelverbindung (0,96 g, 94%) als klares Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,45–7,55 (m, 1H), 6,95–7,35 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,45–3,60 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,75–2,90 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,70 (50% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 49A 1-Boc-4-{2-[(Benzylmethansulfonylamino)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 00700002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 48A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzylbromid verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,70–7,75 (m, 1H), 7,25–7,55 (m, 8H), 4,75 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 3,45–3,60 (m, 4H), 3,05 (s, 3H), 2,75–2,90 (m, 4H), 1,65 (s, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,70 (50% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 50A 1-Boc-4-{2-[(Ethylmethansulfonylamino)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 00710001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 48A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Ethyliodid verwendet wird.
    TLC (SiO2): Rf = 0,25 (30% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 51A 1-Boc-4-{2-[(Acetylmethylamino)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 00710002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 48A ausgehend von 1-Boc-4-[2-(Acetylaminomethyl)phenyl]piperazin (0,58 g, 1,7 mmol) hergestellt. Die Titelverbindung (0,36 g, 60%) wird als klares Öl erhalten.
    TLC (SiO2): Rf = 0,33 (66% Ethylacetat in Hexan).
  • Präparation 52A 1-Boc-4-{2-[(Acetylbenzylamino)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 00720001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 51A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzylbromid verwendet wird.
    TLC (SiO2): Rf = 0,20 (66% Ethylacetat in Hexan).
  • Präparation 53A 1-Boc-4-{2-[Acetylethylamino)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 00720002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 51A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Ethyliodid verwendet wird.
    TLC (SiO2): Rf = 0,35 (66% Ethylacetat in Hexan).
  • Präparation 54A (Benzylamin aus Benzylalkohol mittels Mitsunobu) 1-Boc-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00720003
  • Schritt 1: 1-Boc-4-(2-Carboxyphenyl)piperazin
    Figure 00730001
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Cyanophenyl)piperazin (7,5 g, 40 mmol) in 100 ml absolutem Ethanol werden 200 ml an 25% wässrigem KOH gegeben. Die Lösung wird am Rückfluss für etwa 48 Stunden erhitzt und dann auf etwa 0°C gekühlt. Die Lösung wird mit 180 ml an 5 M HCl angesäuert und dann wird festes NaHCO3 zugegeben um den pH der Lösung auf etwa 10 zu bringen. Nach der Konzentration im Vakuum zur Entfernung von 60 ml des Lösemittels werden Dioxan (300 ml), NaHCO3 (12,7 g, 120 mmol) und Boc2O (11,4 g, 52,2 mmol) zugegeben. Die Lösung wird über Nacht gerührt und dann mit 5 M HCl auf etwa pH 1 angesäuert. Nach der Auftrennung wird die wässrige Lösung mit EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (2×) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung konzentriert.
    LRMS (ES–): 305,2 (M – 1).
  • Schritt 2: 1-Boc-4-(2-Hydroxymethylphenyl)piperazin
    Figure 00730002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Carboxyphenyl)piperazin aus Schritt 1 in 340 ml THF bei 0°C wird BH3-THF (120 ml einer 1 M Lösung in THF) gegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung wird über Nacht gerührt. Die Lösung wird auf etwa 0°C gekühlt und dann werden 60 ml an 2 M NaOH gefolgt von EtOAc und Kochsalzlösung zugegeben. Nach der Auftrennung wird die wässrige Lösung mit EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (2×) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung von etwa 11,2 g (38,3 mmol, 96%) der Titelverbindung konzentriert.
    LRMS (ESI+): 393,2 [M + 1].
  • Schritt 3:
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(Hydroxymethylphenyl)piperazin (300 mg, 1,02 mmol, 1,0 Äquivalente), 1,2,4-Triazol (104 mg, 1,53 mmol, 1,5 Äquivalente), Triphenylphosphin (535 mg, 2,04 mmol, 2,0 Äquivalente) und THF bei 0°C unter Stickstoff wird DEAD (0,321 ml, 2,04 mmol, 2,0 Äquivalente) so langsam gegeben, so dass die Temperatur der Reaktion nicht über 10°C ansteigt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Eisbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Methanol wird zugegeben und das Gemisch wird für etwa 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g SiO2, linearer Gradient 50–70% EtOAc/Hexan für 15 Minuten und 70% EtOAc für 18 Minuten) ergibt die Boc geschützte Titelverbindung (200 mg, 0,5 mmol, 57%).
    LRMS (ESI+): 344,1 (M + 1).
  • Präparation 55A 1-Boc-4-(2-Tetrazol-2-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00740001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 54A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Tetrazol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 289,1 (M-Boc).
  • Präparation 56A 1-Boc-4-(2-Imidazol-1-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00740002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 54A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Imidazol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 343,2 (M + 1).
  • Präparation 57A 1-Boc-4-(2-Azidomethylphenyl)piperazin
    Figure 00750001
  • 1-Boc-4-(2-Hydroxymethylphenyl)piperazin (4,59 g, 15,7 mmol) wird in Toluol (75 ml) gelöst. Triphenylphosphin (8,3 g, 31,6 mmol) wird gefolgt von Zinkazidpyridinsalz (3,61 g, 11,72 mmol) zugegeben. Diisopropylazodicarboxylat (6,27 ml, 31,6 mmol) wird tropfenweise zugegeben und die Lösung wird bei RT für etwa 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und mittels Silicachromatographie (12% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (1,89 g, 51%) als Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,35–7,05 (m, 4H), 4,45 (s, 2H), 3,60–3,50 (m, 4H), 2,85–2,75 (m, 4H), 1,50 (s, 9H).
  • Präparation 58A 1-Boc-4-[2-(4-Methoxycarbonyl-[1,2,3]triazol-1-ylmethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00750002
  • 1-Boc-4-(2-Azidomethylphenyl)piperazin (0,25 g, 0,79 mmol) wird in deuteriertem Chloroform (3 ml) gelöst. Methylpropiolat (0,35 ml, 3,9 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für etwa 4 Stunden erhitzt und dann auf RT gekühlt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und mittels Silicachromatographie (50% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (0,155 g, 49%) als Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,35–7,05 (m, 4H), 5,75 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,55–3,45 (m, 4H), 2,80–2,70 (m, 4H), 3,80–3,85 (m, 1H), 1,50 (s, 9H).
  • Präparation 59A 1-Boc-4-[2-(4-tert-Butyl-[1,2,3]triazol-1-ylmethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00760001
  • In einem verschlossenen Röhrchen wird 4-(2-Azidomethylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-tert-butylester (0,366 g, 1,15 mmol) in Toluol (5 ml) gelöst. 3,3-Dimethyl-1-butin (0,7 ml, 5,64 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für etwa 48 Stunden erhitzt und dann auf RT gekühlt. Das Gemisch wird unter verringertem Druck konzentriert und mittels Silicachromatographie (50% Ethylacetat in Hexan) unter Bildung der Titelverbindung (0,212 g, 60%) als Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,35–7,05 (m, 4H), 5,75 (s, 2H), 3,60–3,45 (m, 4H), 2,80–2,70 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,35 (s, 9H).
  • Präparation 60A (Benzylamin aus Benzylalkohol über Mesylat) 1-Boc-4-[2-(3R-Dimethylaminopyrrolidin-1-ylmethyl)phenylpiperazin
    Figure 00760002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Hydroxymethylphenyl)piperazin (300 mg, 1,03 mmol, 1,0 Äquivalente), Triethylamin (0,17 ml, 1,2 mmol, 1,2 Äquivalente), DMAP (6 mg, 0,05 mol, 0,05 Äquivalente) in CH2Cl2 (10 ml) wird Methansulfonylchlorid (0,085 ml, 1,1 mmol, 1,1 Äquivalente) gegeben. Die Lösung wird bei RT unter N2 für etwa 2 Stunden gerührt. Eine Lösung aus 3R-3-(Dimethylamino)pyrrolidin (0,63 ml, 5,0 mmol, 5,0 Äquivalente) in THF (3 ml) wird zugegeben und das Gemisch kann bei RT über Nacht rühren. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 (10 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (15 ml) und Kochsalzlösung (15 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit CH2Cl2 (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie (35 g SiO2, 40 ml/min, linearer Gradient 0–10% an 2,0 M NH3 in MeOH/CH2Cl2 für 25 Minuten und 10% 2,0 M NH3 in MeOH/CH2Cl2 für 7 Minuten) ergibt die Titelverbindung als weißen Feststoff (280 mg, 0,72 mmol, 72%).
    LRMS (ESI+): 389,2 [M + 1].
  • Präparation 61A 1-Boc-4-[2-(3S-Dimethylaminopyrrolidin-1-ylmethyl)phenylpiperazin
    Figure 00770001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 60A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 3S-3-(Dimethylamino)pyrrolidin verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 389,2 (M + 1).
  • Präparation 62A 1-Boc-4-(2-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00770002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 60A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Pyrrolidin verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 246,1 (M + 1).
  • Präparation 63A 1-Boc-4-[2-(2-Methylimidazol-1-ylmethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00770003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 60A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Methylimidazol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 357,2 (M + 1).
  • Präparation 64A 1-Boc-4-[2-(2-Ethylimidazol-1-ylmethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00780001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 60A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Isopropylimidazol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 371,3 (M + 1).
  • Präparation 65A 1-Boc-4-[2-(2-Ethylimidazol-1-ylmethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00780002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 60A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Ethylimidazol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 385,2 (M + 1).
  • Präparation 66A 1-Boc-4-[2-(2-Methylsulfanylimidazol-1-ylmethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00780003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 60A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Ethylsulfanyl-1H-imidazol verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 403,3 (M + 1).
  • Präparation 67A 1-Boc-4-(5-Methyl-2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00790001
  • Zu einer Lösung aus 2-Brom-4-methylanilin (558 mg, 3,0 mmol) in 30 ml Acetonitril wird Tetrafluorborat (600 μl einer 54% Lösung in Et2O, 4,35 mmol) gegeben. Die Lösung wird auf etwa 0°C gekühlt und t-Butylnitrit (55 μl, 4,62 mmol) wird zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 45 Minuten wird die Lösung zu einer Lösung aus CuCN (800 mg, 8,93 mmol) und NaCN (1,47 g, 30 mmol) in 30 ml Wasser, das auf 0°C gekühlt ist, mittels einer Spritze gegeben. Das Kühlbad wird entfernt. Nach dem Rühren über Nacht wird die wässrige Lösung mit Et2O (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 1 M HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Material wird auf 3 g Silicagel adsorbiert und mittels Silicagelblitzchromatographie (4 × 15 cm Säule, 5–20 Et2O/Pentan, über 48 min bei 35 ml/min) unter Bildung von etwa 320 mg (1,63 mmol, 54%) an 2-Brom-4-methylbenzonitril als farbloses Öl gereinigt.
    GC/MS (EI): 195.
  • 2-Brom-4-methylbenzonitril wird mittels der Präparation 1A Buchwald Chemie unter Bildung von 4-(2-Cyano-5-methylphenyl)piperazin an das Piperazin gekuppelt. 4-(2-Cyano-5-methylphenyl)piperazin wird in 4-(2-Hydroxymethyl-5-methylphenyl)piperazin auf ähnliche Weise zu Präparation 54A Schritte 1 und 2 umgewandelt. 4-(2-Hydroxymethyl-5-methylphenyl)piperazin wird in die Titelverbindung auf ähnliche Weise zu Präparation 60A umgewandelt, mit der Ausnahme, dass Pyrrolidin an Stelle von Mesylat verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 360,3 (M + 1).
  • Präparation 68A 1-Boc-4-(5-Isopropyl-2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00790002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 67A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Brom-4-isopropylanilin als Ausgangsmaterial verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 388,3 (M + 1).
  • Präparation 69A 1-Boc-4-(2-Dimethylaminomethyl-5-trifluormethylphenyl)piperazin
    Figure 00800001
  • Zu einer Lösung aus Piperazin (13,7 g, 159 mmol) in 20 ml DMSO wird 2-Fluor-4-trifluormethylbenzonitril (10 g, 52,9 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung mit 200 ml EtOAc verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung von etwa 13,0 g (51,1 mmol, 96%) an 4-(2-Cyano-5-trifluormethylphenyl)piperazin konzentriert.
    LRMS (ESI+): 256,1 [M + 1].
  • Die Titelverbindung wird aus 4-(2-Cyano-5-trifluormethylphenyl)piperazin auf die gleiche Weise wie in Präparation 67A beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Dimethylamin zum Ersetzen des Mesylats verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 388,1 [M + 1].
  • Präparation 70A 1-Boc-4-(2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-5-trifluormethylphenyl)piperazin
    Figure 00800002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise wie in Präparation 69A beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Pyrrolidin verwendet wird um Mesylat zu ersetzen.
    LRMS (ESI+): 414,3 (M + 1).
  • Präparation 71A 1-Boc-4-(2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-4-trifluormethylphenyl)piperazin
    Figure 00810001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise wie in Präparation 70A beschrieben, synthetisiert, mit der Ausnahme, dass 2-Fluor-5-trifluormethylbenzonitril als Ausgangsmaterial verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 414,3 (M + 1).
  • Präparation 72A 1-Boc-4-(2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-6-trifluormethylphenyl)piperazin
    Figure 00810002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise wie in Präparation 70A beschrieben, synthetisiert, mit der Ausnahme, dass 2-Fluor-3-trifluormethylbenzonitril als Ausgangsmaterial verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 414,3 (M + 1).
  • Präparation 73A 1-Boc-4-(2-Pyrrolidin-1-ylmethyl-3-trifluormethylphenyl)piperazin
    Figure 00810003
  • 4-(2-Cyano-3-trifluormethylphenyl)piperazin wird auf ähnliche Weise zu 4-(2-Cyano-5-trifluormethylphenyl)piperazin wie oben beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass 2-Fluor-6-trifluormethylbenzonitril als Ausgangsmaterial verwendet wird. Zu einer Lösung aus 4-(2-Cyano-3-trifluormethylphenyl)piperazin (1,35 g, 5,29 mmol, 1,0 Äquivalente) in Dioxan (40 ml) wird eine Lösung aus DIBAL in Heptan (1,0 M in Heptan, 13,2 ml, 13,22 mmol, 2,5 Äquivalente) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei RT für etwa 3 Tage gerührt. Das Gemisch wird mittels einer Spritze zu 0,5 M Rochelle Salz gegeben und für etwa 2 Stunden gerührt. NaHCO3 (1,3 g, 15,9 mmol, 3,0 Äquivalente) und Di-tert-Butyldicarbonat (1,7 g, 7,29 mmol, 1,5 Äquivalente) werden zugegeben und das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zwischen EtOAc (100 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) aufgeteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit H2O und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (120 g SiO2, 40 ml/min, linearer Gradient 0–25% EtOAc/Hexan für 10 Minuten und 25% EtOAc/Hexan für 23 Minuten) ergibt N-Boc-4-(2-Formyl-3-trifluormethylphenyl)piperazin (637 mg, 1,77 mmol, 35%).
    LRMS (ESI+): 359,1 [M + 1].
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-4-(2-Formyl-3-trifluormethylphenyl)piperazin (358 mg, 1 mmol, 1,0 Äquivalente) in MeOH (10 ml) wird Pyrrolidin (0,093 ml, 1,1 mmol, 1,1 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss über Nacht erhitzt. Die Reaktion wird auf etwa 0°C gekühlt und NaBH4 auf Aluminiumoxid (10 Gewichtsprozent auf basischem Aluminiumoxid, 570 mg, 1,5 mmol, 1,5 Äquivalente) wird zugeben. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird das Eisbad entfernt und das Gemisch wird bei RT für etwa 2 Stunden gerührt. Das Gemisch wird durch Celite filtriert, mit Methanol gewaschen und konzentriert. Die Lösung wird mit EtOAc (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g, SiO2, 40 ml/min, linearer Gradient 0–10% MeOH/CH2Cl2 für 25 Minuten und 10% MeOH/CH2Cl2 für 7 Minuten) ergibt die Titelverbindung (298 mg, 0,72 mmol, 72%).
    LRMS (ESI+): 414,3 (M + 1).
  • Präparation 74A (Derivate von 1-Boc-4-(2-aminophenyl)piperazin) 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin
    Figure 00820001
  • Zu einer Lösung aus N-(2-Nitrophenyl)piperazin (30 g, 145 mmol) und Triethylamin (28,3 ml, 203 mmol) in 600 ml CH2Cl2 wird Boc2O (38 g, 174 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann ge trocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung eines orangen Öls konzentriert. Zu einer Lösung des Öls in 2 l Ethanol werden 6 g an 5% Pd/C gegeben. Nach dem Schütteln unter 60 psi H2 über Nacht wird die Lösung filtriert und unter Bildung von etwa 39 g (140 mmol, 97%) an 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin als brauner Feststoff konzentriert.
    LRMS: 278,1 (M + 1).
  • Präparation 75A 1-Boc-4-(2-Dimethylaminophenyl)piperazin
    Figure 00830001
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Nitrophenyl)piperazin (500 mg, 1,63 mmol, 1,0 Äquivalente) in IPA (20 mL) wird Formaldehyd (3,3 ml, 37% Lösung in H2O, 4,07 mmol, 2,5 Äquivalente) und 10% Pd/C (125 mg, 25 Gewichtsprozent) gegeben. Das Gemisch wird unter Wasserstoff bei 60 psi über Nacht geschüttelt. Das Gemisch wird filtriert und mit CH2Cl2 verdünnt. Die wässrige Lösung wird abgetrennt und die organische Lösung wird getrocknet (Na2SO4), durch ein Kissen aus Celite filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g SiO2, 40 ml/min, linearer Gradient 0–15% ETOAc/Hexan für 20 Minuten und 15% EtOAc/Hexan für 13 Minuten) ergibt etwa 480 mg (1,57 mmol, 97%) der Titelverbindung als Feststoff.
    LRMS (ESI+): 306,2 (M + 1).
  • Präparation 76A 1-Boc-4-[2-(Isobutylamido)phenyl]piperazin
    Figure 00830002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-aminophenyl)piperazin (2,77 g, 10 mmol) Triethylamin (2,8 ml, 20 mmol) und DMAP (70 mg, 0,57 mmol) in 50 ml CH2Cl2 wird Isobutyrylchlorid (1,15 ml, 11 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat zugegeben und die Lösung wird konzentriert. Die Lösung wird mit EtOAc verdünnt, mit 1 M HCl, Wasser, gesättigtem wässri gem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung von etwa 3,29 g (9,4 mmol, 94%) der Titelverbindung konzentriert.
    LRMS: 348,2 (M + 1).
  • Präparation 77A 1-Boc-4-[2-(3-methylbutyrylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00840001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 76A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isovalerylchlorid an Stelle von Isobutyrylchlorid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 362,2 (M + 1).
  • Präparation 78A 1-Boc-4-(2-Isobutylaminophenyl)piperazin
    Figure 00840002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Isobutylaminophenyl)piperazin (2,72 g, 7,8 mmol) in 50 ml THF wird BH3-THF (24 ml einer 1 M Lösung in THF, 24 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunden bei 60°C wird die Lösung auf RT gekühlt und dann werden 25 ml an 1 M NaOH zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 2 Stunden werden Kochsalzlösung und EtOAc zugegeben. Die organische Lösung wird mit Wasser (2×) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (Biotage 40 L Säule, 0 bis 30% EtOAc/Hexan linearer Gradient über 48 min bei 35 ml/min) ergibt etwa 2,35 g (7,05 mmol, 90%) der Titelverbindung.
    LRMS: 334,2 (M + 1).
  • Präparation 79A 1-Boc-4-(2-Methansulfonylaminophenyl)piperazin
    Figure 00850001
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin (5,55 g, 20 mmol) und Triethylamin (5,6 ml, 40 mmol) in 200 ml CH2Cl2 wird Methansulfonylchlorid (1,55 ml, 20 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 4 Stunden wird die Lösung konzentriert und der Rückstand wird in 200 ml EtOAc gelöst. Die Lösung wird mit 1 M HCl (2×), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung von etwa 6,68 g (18,8 mmol, 94%) der Titelverbindung als brauner Feststoff konzentriert.
    LRMS: 356,1 (M + 1).
  • Präparation 80A 1-Boc-4-[2-(3,3-Dimethylureido)phenyl]piperazin
    Figure 00850002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin (270 mg, 1,0 mmol) und Et3N (400 μl, 2,89 mmol) in 10 ml CH2Cl2 wird Dimethylcarbamylchlorid (135 μl, 1,48 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde wird DMAP (10 mg) zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 3 Tage werden weitere 800 μl Et3N und 270 μl Dimethylcarbamylchlorid zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung mit EtOAc verdünnt, mit 1 M HCl (2×), gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (35 g SiO2, 20 bis 50% EtOAc/Hexan über 30 Minuten bei 35 ml/min) ergibt etwa 20 mg (0,057 mmol, 6%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    LRMS: 349,2 (M + 1).
  • Präparation 81A 1-Boc-4-[2-(3-Isopropylureido)phenyl]piperazin
    Figure 00860001
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin (270 mg, 1,0 mmol) in 10 ml THF wird Isopropylisocyanat (90 μl, 1,46 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde werden weitere 90 μl Isopropylisocyanat zugegeben. Nach dem Rühren für weitere 3 Tage werden 290 μl Isopropylisocyanat zugegeben Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (35 g, SiO2, 20 bis 50% EtOAc/Hexan über 30 Minuten bei 35 ml/min) ergibt 240 mg (0,66 mmol, 66%) der Titelverbindung als weißen Feststoff.
    LRMS: 363,2 (M + 1).
  • Präparation 82A 1-Boc-4-[2-(Isobutylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00860002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Methansulfonylaminophenyl)piperazin (1,07 g, 3,0 mmol) in 50 ml DMF wird NaH (240 mg, einer 60% Dispersion in Öl, 6 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 15 Minuten bei RT wird Isobutyliodid (420 μl, 3,65 mmol) zugegeben und die Lösung wird auf 60°C erwärmt. Nach dem Rühren bei 60°C über Nacht wird die Reaktion mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gestoppt und mit EtOAc verdünnt. Die Lösung wird zweimal mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (40 M Biotage Säule, 10–30% linearer Gradient EtOAc/Hexan, über 45 min bei 35 ml/min) ergibt etwa 1,07 g (2,6 mmol, 87%) der Titelverbindung als weißen Schaum.
    LRMS: 412,3 (M + 1).
  • Präparation 83A 1-Boc-4-[2-(Methylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00870001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 82A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methyliodid und K2CO3 an Stelle von NaH als Base verwendet werden.
    LRMS (ESI+): 370,2 (M + 1).
  • Präparation 84A 1-Boc-4-[2-(Ethylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00870002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 82A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Ethyliodid und K2CO3 an Stelle von NaH als Base verwendet werden.
    LRMS (ESI+): 384,2 (M + 1).
  • Präparation 85A 1-Boc-4-[2-(n-Butylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00870003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 82A hergestellt, mit der Ausnahme, dass n-Butyliodid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 412,2 (M + 1).
  • Präparation 86A 1-Boc-4-[2-(2-Ethylbutyl)methansulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00880001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 82A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Brom-2-ethylbutan verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 440,2 (M + 1).
  • Präparation 87A 1-Boc-4-[2-(Cyclohexylmethylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00880002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 82A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Brommethylcyclohexan verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 452,2 (M + 1).
  • Präparation 88A 1-Boc-4-[2-(Cyclobutylmethylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00880003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 82A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Brommethylcyclobutan verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 424,1 (M + 1).
  • Präparation 89A 1-Boc-4-[2-(Cyclopropylmethylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00890001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 82A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Brommethylcyclopropan verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 410,1 (M + 1).
  • Präparation 90A 1-Boc-4-{2-[Methansulfonyl-(3-methylbutyl)amino]phenyl}piperazin
    Figure 00890002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 82A hergestellt, mit der Ausnahme, dass 1-Iod-3-methylbutan verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 426,2 (M + 1).
  • Präparation 91A 1-Boc-4-[2-(1,1-Dioxo-2-isothiazolidinyl)phenyl]piperazin
    Figure 00890003
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin (555 mg, 2,0 mmol) und Et3N (837 μl, 6 mmol) in 20 ml CH2Cl2 wird 3-Chlorpropansulfonylchlorid (255 μl, 2,1 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 30 Minuten wird das Gemisch mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt, mit EtOAc verdünnt, mit 1 M HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung mittels Silicagelchromatographie (35 g SiO2, 10 bis 30% EtOAc/Hexan über 30 min bei 35 ml/min) ergibt etwa 781 mg (1,87 mmol, 93%) an N-Boc-4-[2-(3-Chlorpropan-1-sulfonylamino)phenyl]piperazin als weißen Feststoff.
    LRMS (ESI+): 418,1 [M + 1].
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-4-[2-(3-Chlorpropylamino)phenyl]piperazin (593 mg, 1,42 mmol) in 140 ml DMF wird NaH (567 mg einer 60% Dispersion in Öl, 14 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde wird das Gemisch mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gestoppt, mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung von etwa 740 mg an N-Boc-4-[2-(1,1-Dioxoisothiazolidin-2-yl)phenyl]piperazin konzentriert.
    LRMS (ESI+): 382,1 [M + 1].
  • Präparation 92A 1-Boc-4-(2-Ethansulfonylaminophenyl)piperazin
    Figure 00900001
  • Zu einer Lösung aus 1,0 g (4,4 mmol) an 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin und 1,1 ml (6,6 mmol) Triethylamin in 12 ml DCM werden 0,63 ml, (6,6 mmol) Ethansulfonylchlorid gegeben und das Gemisch wird bei RT für etwa 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit 10% wässrigem Natriumbisulfat und dann einmal mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die organische Portion wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum konzentriert. Eine Silicagelchromatographie (Biotage, 40% Ethylacetat/Hexan) des Rückstands ergibt etwa 0,73 g (45%) der Titelverbindung.
    LRMS (ESI–): 368 (M – 1).
  • Präparation 93A 1-Boc-4-(2-n-Butansulfonylaminophenyl)piperazin
    Figure 00900002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 92A hergestellt, mit der Ausnahme, dass n-Butansulfonylchlorid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 398 (M + 1).
  • Präparation 94A 1-Boc-4-[2-(Propan-2-sulfonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00910001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 92A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Propan-2-sulfonylchlorid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 384,3 (M + 1).
  • Präparation 95A 1-Boc-4-(2-Benzolsulfonylaminophenyl)piperazin
    Figure 00910002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 92A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Benzolsulfonylchlorid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 418,1 (M + 1).
  • Präparation 96A 1-Boc-4-(2-Phenylmethansulfonylaminophenyl)piperazin
    Figure 00920001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 92A hergestellt, mit der Ausnahme, dass α-Toluolsulfonylchlorid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 432 (M + 1).
  • Präparation 97A 1-Boc-(2-Piperazin-1-ylphenyl)-N,N-dimethylsulfonimid
    Figure 00920002
  • Zu einer 0°C wasserfreien Methylenchloridlösung (10 ml) aus 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin (1,0 g, 3,61 mmol) und TEA (0,60 ml, 4,33 mmol) wird Dimethylsulfamoylchlorid (0,46 ml, 4,33 mmol) gegeben. Das Bad wird nach 5 Minuten entfernt und die Reaktion wird unter einer Stickstoffatmosphäre für etwa 3 Tage gerührt und für 1 Tag am Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird mit Methylenchlorid und 1 N HCl verdünnt. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit Methylenchlorid (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und unter Bildung eines rohen Öls konzentriert. Eine Silicagelchromatographie (0 bis 5% Methanol in Methylenchlorid) ergibt etwa 0,2 g (14%) des schließlichen Produkts.
    LRMS (ESI+): 385,3.
  • Präparation 98A 1-Boc-4-[2-(Acetylisobutylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00930001
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-4-(2-Isobutylaminophenyl)piperazin (333 mg, 1,0 mmol, 1,0 Äquivalente), Et3N (0,42 ml, 3,0 mmol, 3,0 Äquivalente) und DMAP (6 mg, 0,05 mol, 0,05 Äquivalente) in DCM (10 ml) wird Essigsäureanhydrid (0,14 ml, 1,5 mmol, 1,5 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Die Reaktion wird mit DCM (50 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (25 ml) und Kochsalzlösung (25 ml) gewaschen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit DCM (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung der Titelverbindung (375 mg, 1,0 mmol, 100%) konzentriert.
    LRMS (ESI+): 376,18 (M + 1).
  • Präparation 99A 1-Boc-4-[2-(Isobutylmethoxycarbonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00930002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 98A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methylchlorformiat an Stelle von Essigsäureanhydrid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 392,2 (M + 1).
  • Präparation 100A 1-Boc-4-[2-(Isobutylisopropoxycarbonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00940001
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 98A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isopropylchlorformiat an Stelle von Essigsäureanhydrid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 420,26 (M + 1).
  • Präparation 101A 1-Boc-4-[2-(Isobutylisobutoxycarbonylamino)phenyl]piperazin
    Figure 00940002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 98A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isobutylchlorformiat an Stelle von Essigsäureanhydrid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 434,27 (M + 1).
  • Präparation 102A 1-Boc-4-{2-[2,2-Dimethylpropoxycarbonyl)isobutylamino]phenyl}piperazin
    Figure 00940003
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 98A hergestellt, mit der Ausnahme, dass Neopentylchlorformiat an Stelle von Essigsäureanhydrid verwendet wird.
    LRMS (ESI+): 448,32 (M + 1).
  • Präparation 103A 4-{2-[(1-Methyl-1H-imidazolylmethyl)amino]phenyl}piperazin
    Figure 00950001
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Aminophenyl)piperazin (554 mg, 2,0 mmol, 1,0 Äquivalente) in Methanol wird (1-Methyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd (220 mg, 2,0 mmol, 1,0 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss für etwa 1 Stunde erhitzt und dann auf etwa 0°C gekühlt. Natriumborhydrid auf Aluminiumoxid (10 Gewichtsprozent auf basischem Aluminiumoxid, 1,13 g, 3,0 mmol, 1,5 Äquivalente) wird zugegeben. Die Lösung wird auf RT erwärmt und dann über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird durch Celite filtriert und dann konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g SiO2, 40 ml/min, linearer Gradient, 0–8% MeOH/CH2Cl2 für 25 Minuten und dann 8% MeOH für 7 Minuten) ergibt die Boc geschützte Titelverbindung (176 mg, 0,47 mmol, 24%).
    LRMS (ESI+): 372,3 [M + 1].
  • Präparation 104A 2-(N-Boc-Piperazin-1-yl)benzaldehyd
    Figure 00950002
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Cyanophenyl)piperazin (375 mg, 2,0 mmol) in 15 ml Dioxan wird DIBAL-H (6 ml einer 1 M Lösung in Heptan, 6 mmol) gegeben. Nach dem Rühren bei RT für etwa 48 Stunden wird die Lösung mittels einer Spritze in 20 ml an 0,5 M Rochelle Salz überführt. Nach dem Rühren für etwa 2 Stunden werden NaHCO3 (636 mg, 6 mmol) und Boc2O (567 mg, 2,6 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden EtOAc und Kochsalzlösung zugegeben. Nach der Auftrennung wird die wässrige Lösung mit EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie (35 g SiO2, linearer Gradient 10–20% EtOAc/Hexan über 30 min bei 35 ml/min ergibt etwa 436 mg (1,50 mmol, 75%) der Titelverbindung als gelbes Öl.
    LRMS (ESI+): 291,1 (M + 1).
  • Präparation 105A 1-Boc-4-(2-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00960001
  • Zu einer Lösung aus 2-(N-Boc-Piperazin-1-yl)benzaldehyd (400 mg, 1,4 mmol) in Pyrrolidin (0,33 ml, 4 mmol) wird Titanisopropoxid (1,2 ml, 4 mmol) gegeben und das Gemisch wird bei RT unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Nach etwa 30 Minuten wird das Gemisch mit Ethanol (4 ml) verdünnt. Natriumborhydrid (106 mg, 2,8 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für etwa 16 Stunden gerührt. Wasser (2 ml) wird zugegeben und die entstehende Suspension wird filtriert. Der Filterkuchen wird mit Methanol (5 ml) gewaschen und das Filtrat wird zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie (1:1 Hexan/Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung (470 mg, 96%) als farbloses Öl.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,40–7,44 (m, 1H), 7,19–7,26 (m, 1H), 7,01–7,08 (m, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,92–2,95 (m, 4H), 2,53 (m, 4H), 1,75 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,28 (50% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 106A 1-Boc-4-(2-Piperidin-1-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00960002
  • Die Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Präparation 105A beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Piperidin verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20–7,26 (m, 1H), 7,03–7,08 (m, 2H), 3,54–3,57 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 2,92–2,95 (m, 4H), 2,40 (m, 4H), 1,23–1,59 (m, 15H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,52 (50% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 107A 1-Boc-4-(2-Diethylaminomethylphenyl)piperazin
    Figure 00970001
  • Die Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Präparation 105A beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Diethylamin verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): 7,54 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19–7,26 (m, 1H), 7,03–7,11 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,56 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,54 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,49 (s, 9H), 1,03 (t, J = 7,2 Hz, 6H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,36 (50% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 108A 1-Boc-4-(2-di-n-Butylaminomethylphenyl)piperazin
    Figure 00970002
  • Die Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Präparation 105A beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass Dibutylamin verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,54–7,57 (m, 1H), 7,01–7,26 (m, 3H), 3,58 (s, 2H), 3,49–3,53 (m, 4H), 2,85–2,90 (m, 4H), 2,38 (t, J = 7,3 Hz, 4H), 1,40–1,50 (m, 13H), 0,84 (t, J = 7,3 Hz, 6H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,70 (80% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 109A 1-Boc-4-(2-Morpholin-4-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 00980001
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Formylphenyl}piperazin (500 mg, 1,7 mmol) in Methanol (10 ml) wird Morpholin (348 mg, 4,0 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (315 mg, 5 mmol) gegeben und das Gemisch wird für etwa 24 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit gesättigter NaHCO3 Lösung (10 ml), Wasser (10 ml) und Kochsalzlösung (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und konzentriert. Eine Silicagelchromatographie (1:1 Hexan/Ethylacetat) ergibt die Titelverbindung als farbloses Öl (182 mg, 30%).
    1H NMR (CDCl3): δ 7,38–7,40 (m, 1H), 7,21–7,27 (m, 1H), 7,04–7,09 (m, 2H), 3,67 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,53–3,55 (s, 6H), 2,92–2,95 (m, 4H), 2,46–2,49 (m, 4H), 1,49 (s, 9H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,44 (50% EtOAc/Hexan).
  • Präparation 110A 1-Boc-4-[2-(Isopropylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00980002
  • Die Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Präparation 105A beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Isopropylamin verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,30–7,00 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 3,60–3,45 (m, 4H), 2,95–2,85 (m, 4H), 2,85–2,80 (m, 1H), 1,50 (m, 9H), 1,10–1,00 (m, 6H).
    TLC (SiO2): Rf = 0,10 (25% Ethylacetat/Hexan).
  • Präparation 111A 1-Boc-4-{2-[(Acetylisopropylamino)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 00990001
  • 1-Boc-4-[2-(Isopropylaminomethyl)phenyl]piperazin (0,325 g, 0,975 mmol) wird in Tetrahydrofuran (5 ml) gelöst und auf etwa 0°C gekühlt. TEA (0,54 ml, 3,9 mmol) wird zugegeben gefolgt von der tropfenweisen Zugabe von Acetylchlorid (0,2 ml, 2,93 mmol). Die Lösung kann sich auf RT erwärmen. Die Lösemittel werden unter verringertem Druck entfernt und das entstehende Öl wird mittels Silicachromatographie (Ethylacetat) unter Bildung der Titelverbindung (0,650 g, 82%) als Öl gereinigt.
    1H NMR (CDCl3) δ 7,25–6,95 (m, 4H), 4,65 (s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,70–3,50 (m, 4H), 2,90–2,80 (m, 4H), 1,50 (s, 9H), 1,30–1,20 (m, 1H), 1,10–1,00 (m, 6H).
  • Präparation 112A 1-Boc-4-[2-(Isopropylmethansulfonylaminomethyl)phenyl]piperazin
    Figure 00990002
  • Die Titelverbindung wird auf dieselbe Weise wie in Präparation 111A beschrieben, hergestellt, mit der Ausnahme, dass Methansulfonylchlorid an Stelle von Acetylchlorid verwendet wird.
    1H NMR (CDCl3): δ 7,70–7,60 (m, 1H), 7,25–6,95 (m, 3H), 4,45 (s, 2H), 3,65 (s, 3H), 2,95–2,80 (m, 8H), 1,50 (s, 9H), 1,30–1,15 (m, 1H), 1,10–1,00 (m, 6H).
  • Präparation 113A 1-Boc-4-{2-[Hydroxy-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 01000001
  • Zu einer Lösung aus 1-Methylimidazol (350 μl, 4,4 mmol) in 15 ml THF bei –78°C wird n-BuLi (1,5 ml einer 1,6 M Lösung in Hexan, 2,4 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 30 Minuten wird die Lösung auf etwa 0°C erwärmt und dann für etwa 15 Minuten gerührt. Das Gemisch wird dann auf etwa –78°C gekühlt. Eine Lösung aus N-Boc-4-(2-Formylphenyl)piperazin (580 mg, 1,0 mmol) in 5 ml THF wird mittels einer Spritze zugegeben. Die Lösung kann sich langsam auf RT über Nacht erwärmen. Nach der Zugabe von gesättigtem wässrigem NH4Cl und Kochsalzlösung wird die Lösung mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (35 g SiO2, 0 bis 10% an 0,2 M NH3 in MeOH/CH2Cl2 über 30 min bei 35 ml/min) ergibt etwa 592 mg (1,59 mmol, 79%) des Alkohols als farbloses Öl.
    LRMS (ESI+): 373,2 (M + 1).
  • Präparation 114A 1-Boc-4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-carbonyl)phenyl]piperazin und 1-Boc-4-{2-[Acetoxy-(1H-imidazol-2-yl)methyl]phenyl}piperazin
    Figure 01000002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-{2-[Hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)methyl]phenyl}piperazin (200 mg, 0,734 mmol) und Natriumbicarbonat (185 mg, 2,2 mmol) in 8 ml CH2Cl2 wird Dess-Martin-Periodan (467 mg, 1,1 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde werden 2 ml gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat und 2 ml an 0,5 M Na2S2O3 zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde wird die Lösung mit CH2Cl2 verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelblitzchromatographie (35 g SiO2, 0–5% an 0,2 M NH3 in MeOH/CH2Cl2) linearer Gradient über 30 min bei 35 ml/min) ergibt etwa 53 mg (0,14 mmol, 19%) des Ketons {LRMS (ESI+): 371,2 [M + 1]} und etwa 114 mg (0,28 mmol, 37%) des Acetats {LRMS (ESI+): 415,2 [M + 1]}.
  • Präparation 115A 1-Boc-4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-ylmethyl)phenyl]piperazin
    Figure 01010001
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-{2-[Hydroxy-(1H-imidazol-2-yl)methyl]phenyl}piperazin (93 mg, 0,25 mmol) in 5 ml THF wird NaH (30 mg, 0,75 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 45 Minuten wird CS2 (75 μl, 1,25 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 30 Minuten werden 5 ml THF gefolgt von MeI (78 μl, 1,25 mmol) zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde wird gesättigtes wässriges NH4Cl und Kochsalzlösung zugegeben. Die Lösung wird mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (35 g, SiO2, 0 bis 5% MeOH/CH2Cl2) über 30 Minuten bei 35 ml/min) ergibt etwa 97 mg (0,21 mmol, 84%) des Xanthats als gelbes Öl.
    LRMS (ESI+): 463,2 (M + 1).
  • Zu einer Lösung des Xanthats (90 mg, 0,195 mmol) und Bu3SnH (260 μl, 0,967 mmol) in 2 ml Toluol bei 80°C wird AIBN (50 μl einer 0,4 M Lösung in Toluol, 0,02 mmol) gegeben. Weitere 50 μl der AIBN Lösung werden alle 2 bis 3 Stunden für 8 Stunden zugegeben. Nach dem Rühren über Nacht werden weitere 50 μl der AIBN Lösung zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 8 weitere Stunden wird die Lösung konzentriert und durch Celite mit CH2Cl2 filtriert. Eine Reinigung mittels Silicagelchromatographie (35 g SiO2, 0 bis 5% an 0,2 M NH3 in MeOH/CH2Cl2 über 30 Minuten bei 35 ml/min) ergibt etwa 46 mg (0,13 mmol, 66%) des desoxygenierten Produkts als farbloses Öl.
    LRMS (ESI+): 357,2 (M + 1).
  • Präparation 116A 1-Boc-4-(2-Thiazol-2-ylmethylphenyl)piperazin
    Figure 01010002
  • Thiazol wird mit n-Butyllithium lithiiert und mit N-Boc-4-(2-Formylphenyl)piperazin auf ähnliche Weise zu Präparation 113A umgesetzt. Der entstehende Alkohol wird auf ähnliche Weise zu Präparation 115A unter Bildung der schließlichen Verbindung desoxygeniert.
    LRMS (ESI+): 360,1 (M + 1).
  • Präparation 117A 1-Boc-4-[2-(2-Methyl-2H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)phenyl]piperazin
    Figure 01020001
  • 1-Methyltetrazol wird mit n-Butyllithium lithiiert und mit N-Boc-4-(2-Formylphenyl)piperazin auf ähnliche Weise zu Präparation 113A umgesetzt. Der entstehende Alkohol wird auf ähnliche Weise zu Präparation 115A unter Bildung der schließlichen Verbindung umgesetzt.
    LRMS (ESI+): 358,3 (M + 1).
  • Präparation 118A 1-Boc-4-(2-Isobutoxyphenyl)piperazin
    Figure 01020002
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Hydroxyphenyl)piperazin (560 mg, 2,0 mmol) in 10 ml DMF wird K2CO3 (835 mg, 6 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 5 Minuten wird Isobutyliodid (350 μl, 3 mmol) zugegeben Nach dem Rühren über Nacht bei 60°C wird die Lösung auf etwa 80°C erwärmt. Nach dem Rühren für etwa 4 Stunden wird die Lösung auf RT gekühlt, mit EtOAc verdünnt, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Silicagelchromatographie (35 g SiO2, 10 bis 30% EtOAc/Hexan, über 45 Minuten bei 35 ml/min) ergibt 418 mg (1,25 mmol, 62%) an N-Boc-4-(2-Isobutoxyphenyl)piperazin als farbloses Öl.
    LRMS (ESI+): 335,1 [M + 1].
  • Präparation 119A 1-Boc-4-[2-(1-Methyl-1H-imidazol-2-ylmethoxy)phenyl]piperazin
    Figure 01030001
  • Zu einer Lösung aus 1-Boc-4-(2-Hydroxyphenyl)piperazin (556 mg, 2,0 mmol, 1,0 Äquivalente), (1-Methyl-1H-imidazol-2-yl)methanol (448 mg, 4,0 mmol, 2,0 Äquivalente), Triphenylphosphin (1,04 g, 4,0 mmol, 2,0 Äquivalente) und THF bei 0°C unter Stickstoff wird DEAD (0,629 ml, 4,0 mmol, 2,0 Äquivalente) langsam gegeben, so dass die Temperatur der Reaktion nicht über 10°C steigt. Nachdem die Zugabe vollständig ist wird das Eisbad entfernt und das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Methanol wird zugegeben und das Gemisch wird für etwa 15 Minuten gerührt und dann konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g, SiO2, 40 ml/min, linearer Gradient 0–8% an 2,0 M NH3 in MeOH/CH2Cl2 für 25 Minuten und 8% an 2,0 M NH3 in MeOH für 7 Minuten) ergibt die Titelverbindung (279 mg, 0,75 mmol, 37%).
    LRMS (ESI+): 373,3 (M + 1).
  • Präparation 120A 1-Boc-4-(2-Benzyloxyphenyl)piperazin
    Figure 01030002
  • Die Titelverbindung wird auf ähnliche Weise zu Präparation 118A hergestellt, außer dass Benzylbromid verwendet wird, LRMS (ESI+): 369,1 (M + 1).
  • Präparation 121A 1-Boc-4-(2-Carboxyphenyl)piperazin
    Figure 01040001
  • Zu einer Lösung aus 1-(2-Cyanophenyl)piperazin (37,45 g, 200 mmol) in 500 ml absolutem Ethanol werden 1000 ml an 25% wässrigem KOH gegeben. Die Lösung wird am Rückfluss für etwa 72 Stunden erhitzt und dann auf etwa 0°C gekühlt. Die Lösung wird mit 890 ml an 5 M HCl angesäuert und dann wird festes NaHCO3 zugegeben um den pH der Lösung auf etwa 8 zu bringen. NaHCO3 (12,7 g, 120 mmol) und Boc2O (11,4 g, 52,2 mmol) werden zugegeben und das Gemisch wird über Nacht gerührt und dann mit 5 M HCl auf etwa pH 1 eingestellt. Nach der Zugabe von EtOAc und Kochsalzlösung wird die wässrige Lösung abgetrennt und mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit Wasser (2×) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Material wird durch Umkristallisation aus EtOAc/Hexan unter Bildung von 49,8 g (162 mmol, 81%) der Titelverbindung gereinigt.
    LRMS (ESI–): 305,2 (M – 1).
  • Präparation 122A (2-Piperazin-1-yl-phenyl)piperazin-1-yl-methanon
    Figure 01040002
  • Das 1-Boc-4-(2-Carboxyphenyl)piperazin (1 g, 3,26 mmol), Piperidin (278 mg, 3,26 mmol), EDCl (625 mg, 3,26 mmol) und DMAP (50 mg, katalytisch) werden in DCM (20 ml) gelöst und bei RT für etwa 12 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert. Der entstehende Schaum wird in DCM (10 ml) aufgenommen und TFA (5 ml) wird zugegeben und das Gemisch wird bei RT für etwa 2 Stunden gerührt. Die Reaktion wird konzentriert und einer SCX Ionenaustauschchromatographie unterzogen, wonach eine Silicagelchromatographie unter Bildung des schließlichen Produkts (868 mg, 71%) als weißer Schaum erfolgt.
    LRMS (ESI+): 274,1 (M + 1).
  • Präparation 123A 1-Boc-4-[2-(2H-Tetrazol-5-yl)phenyl]piperazin
    Figure 01050001
  • Eine Lösung aus 4-(2-Cyanophenyl)piperazin (1,7 g, 9,0 mmol, 1,0 Äquivalente) in Azidotributylzinn (5,0 g, 15 mmol, 1,5 Äquivalente) wird bei 80°C für etwa 5 Tage gerührt. Eine Reinigung durch SCX (10 g) Ionenaustauschchromatographie ergibt rohes 4-(2-(-Tetrazol-5-yl-phenyl)piperazin.
    LRMS (ESI+): 231,0 (M + 1).
  • Zu einer Lösung aus 4-[2-(2H-Tetrazol-5-yl-phenyl)piperazin (1,8 g, 7,7 mmol, 1,0 Äquivalente), NaHCO3 (978 mg, 9,2 mmol, 1,2 Äquivalente), DMAP (94 mg, 0,77 mmol, 0,1 Äquivalente) in H2O: Dioxan (1:1) wird (Boc)2O (1,6 g, 7,7 mmol, 1,0 Äquivalente) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt und dann mit 1,0 M HCl neutralisiert und mit EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie (35 g SiO2, linearer Gradient, 40 ml/min, 0–10% an 2,0 M NH3 in MeOH/CH2Cl2 für 20 Minuten und 10% an 2,0 M NH3 in MeOH/H2Cl2 für 13 Minuten) ergibt die Titelverbindung (798 mg, 2,41 mmol, 32%).
    LRMS (ESI+): 331,1 (M + 1).
  • Präparation 124A 4-[2-(2-Isobutyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]piperazin und 4-[2-(1-Isobutyl-1H-tetrazol-5-yl)phenyl]piperazin
    Figure 01050002
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-4-[2-(2N-Tetrazol-5-yl-phenyl)piperazin (330 mg, 1,0 mmol, 1,0 Äquivalente) in DMF (10 ml) werden K2CO3 (331 mg, 2,4 mmol, 2,4 Äquivalente) und Isobutyliodid (0,14 ml, 1,2 mmol, 1,2 Äquivalente) gegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wird mit Ethylacetat (50 ml) verdünnt und mit H2O (20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen. Die wässrigen Phasen werden mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und unter Bildung von etwa 370 mg (96%, 0,96 mmol) eines Gemisches (60:40 gemäß NMR) an Boc geschützten Titelverbindungen konzentriert, wobei das 2H substituierte Tetrazol bevorzugt wird.
    LRMS (ESI): 387,2 (M + 1).
  • Zu einer Lösung des Gemisches der Boc-geschützten Verbindungen von oben (360 mg, 0,93 mmol, 1,0 Äquivalente) in CH2Cl2 (10 ml) werden TFA (5 ml) und DMS (0,25 ml) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei RT für etwa 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und mittels SCX (10 g) Ionenaustauschsäulenchromatographie unter Bildung eines Gemisches der Titelverbindungen (240 mg, 0,84 mmol, 90%) gereinigt.
    LRMS (ESI+): 287,1 (M + 1).
  • C Domänen-Präparationen
  • Die geschützten Aminosäurederivate die den B und C Domänen entsprechen sind in vielen Fällen im Handel erhältlich. Andere Aminosäurederivate können gemäß bekannter Literaturverfahren (Siehe R. M. Williams, Synthesis of Oprically Active α-Aminoacids, Pergamon Press: Oxford, 1989) hergestellt werden. Im folgenden wird die Herstellung der C-Domänen gezeigt.
  • Präparation 1C 1-Methoxycarbonylmethyl-1,3-dihydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01060001
  • Schritt A: (2-Brombenzyl)carbaminsäure-tert-butylester
  • Zu einem Gemisch aus 125,0 g (561,8 mmol) an 2-Brombenzylaminhydrochlorid und 170,7 g (1236,0 mmol) Kaliumcarbonat in 300 ml an 50% THF/Wasser werden 134,9 g (618,0 mmol) an Di-tert-Butyldicarbonat in vier Portionen über 20 Minuten gegeben. Das Gemisch wird bei RT für etwa 16 Stunden gerührt und dann mit 300 ml Ethylacetat und 300 ml Wasser verdünnt. Die organische Portion wird abgetrennt und die wässrige Portion wird jeweils dreimal mit 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetatportionen werden einmal mit 250 ml an 10% wässrigem Natriumbisulfat gewaschen. Die organische Portion wird getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Bildung von etwa 161 g der Schritt A Verbindung zur Trockne konzentriert.
  • Schritt B: 3-[2-(tert-Butoxycarbonylaminomethyl)phenyl]arylsäuremethylester
  • Zu einer Verbindung von Schritt A (161,0 g, 561,8 mmol) in DMF (800 ml) werden Methylacrylat (58,0 g, 674 mmol), TEA (170,5 g, 1685,4 mmol) und Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium(II) (7,9 g, 11,2 mmol) gegeben. Das Gemisch wird für etwa 32 Stunden auf 80°C erhitzt. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 1000 ml EtOAc verdünnt und mit 10% wässrigem Natriumbisulfat gewaschen. Die wässrige Portion wird dreimal mit EtOAc extrahiert und die vereinigten organischen Bestandteile werden getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in einer kleinen Menge an DCM gelöst und durch 7 Inch Silicagel in einer 2 l Glasnutsche unter Elution mit 25% EtOAc/Hexan filtriert. Der Eluent wird zur Trockne konzentriert und aus EtOAc/Hexan unter Bildung von etwa 116,9 g (71%) der Schritt B Verbindung umkristallisiert.
  • Schritt C:
  • Zu einer 0°C Lösung aus dem Material von Schritt B (116,9 g, 401,2 mmol) in DCM (800 ml) werden 200 ml TFA tropfenweise über 15 Minuten gegeben. Nach der Entfernung des Kühlbades wird das Gemisch für etwa 2,5 Stunden gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 500 ml DCM gelöst und gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat wird langsam zugegeben bis das Gemisch leicht basisch ist. Die organische Portion wird abgetrennt und die wässrige Portion wird zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen werden getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 800 ml DCM gelöst und DIPEA (57,0 g, 441,4 mmol) wird zugegeben. Zu dem Gemisch wird Di-tert-Butyldicarbonat (96,3 g, 441,4 mmol) in fünf Portionen über 45 Minuten gegeben und dann bei RT für 16 Stunden gerührt. Das Gemisch wird mit 10% wässrigem Natriumbisulfat gewaschen und die organische Portion wird abgetrennt und die wässrige Portion wird zweimal mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in kleinen Mengen an DCM gelöst und durch 7 Inch Silicagel unter Elution mit 25% EtOAc/Hexan in einer 2 l Glasnutsche filtriert. Der Eluent wird zur Trockne konzentriert und die Enantiomere werden durch Chiralchromatographie getrennt. Das zuerst eluierende Isomer wird als Isomer Nr. 1 markiert und das als zweites eluierende Isomer wird als Isomer Nr. 2 markiert, was etwa 52,6 g (45%) der schließlichen Verbindung (Isomer 2) ergibt.
    EIS-MS 292 [M + 1].
  • Präparation 2C 1-Carboxymethyl-1,3-dihydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01070001
  • Zu 1-Methoxycarbonylmethyl-1,3-dihydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester (52,6 g, 180,5 mmol) in MeOH (500 ml) wird 1 N NaOH (199 ml, 199,0 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für etwa 48 Stunden gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Wasser (300 ml) gelöst und mit Diethylether (2×) extrahiert. Die wässrige Portion wird mit 10% wässrigem Natriumbisulfat auf pH 2 angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von 49,8 g der schließlichen Verbindung (99%) zur Trockne konzentriert.
    EIS-MS 276 [M – 1]
  • Präparation 3C (2-Isopropyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäure
    Figure 01080001
  • Schritt A: (2,3-Dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäuremethylester
  • Zu der in Präparation C1 (11,75 g, 40,41 mmol) in DCM (50 ml) hergestellten Präparation C1 wird TFA (50 ml) tropfenweise gegeben. Nach etwa 2 Stunden wird das Gemisch zur Trockne konzentriert und der entstehende Rückstand wird zwischen gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml) und EtOAc (300 ml) aufgeteilt. Die organische Portion wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit DCM (4 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten DCM Extrakte werden vereinigt, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von etwa 3,97 g (51%) zur Trockne konzentriert.
  • Schritt B: (2-Isopropyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäuremethylester
  • Zu der aus Schritt A (0,50 g, 2,61 mmol) in Dichlorethan (46 ml) erhaltenen Verbindung werden Aceton (1,76 ml, 24,01 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,48 g, 11,74 mmol) gegeben. Nach 6 Stunden wird das Gemisch mit 1,0 N NaOH (100 ml) verdünnt und die organische Portion wird abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit DCM (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten DCM Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und unter Bildung von etwa 0,60 g (99%) zur Trockne konzentriert.
    EIS-MS 235 [M + 1].
  • Schritt C:
  • Zu der Verbindung von Schritt B (0,53 g, 2,30 mmol) in MeOH (5,1 ml) wird 1,0 N NaOH (2,53 ml, 2,53 mmol) gegeben. Nach zwei Tagen wird die Lösung zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit 1,0 N HCl und Wasser verdünnt und wird auf eine starke Kationenaustauschersäule gegeben. Das Harz wird mit Wasser, THF/Wasser (1:1) und dann Wasser gewaschen. Das Produkt wird vom Harz mit Pyridin/Wasser (1:9) eluiert. Der Eluent wird unter Bildung von etwa 0,43 g (85%) der schließlichen Verbindung zur Trockne konzentriert. EIS-MS 220 [M + 1].
  • Präparation 4C (2-Methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäure
    Figure 01080002
  • Schritt A: (2-Methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäuremethylester
  • Die Verbindung von Präparation C1 wird mit TFA auf ähnliche Weise zu Präparation 3C von Schritt A von den Schutzgruppen befreit. Zu der von den Schutzgruppen befreiten Verbindung (0,50 g, 2,61 mmol) in Dichlorethan (46 ml) werden 37% wässrige Formaldehydlösung (1,80 ml, 24,01 mmol) und Natriumtriacetoxyborhydrid (2,48 g, 11,74 mmol) gegeben. Nach 3 Tagen wird das Gemisch mit 1,0 N NaOH (100 ml) verdünnt. Die organische Portion wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit DCM (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten DCM Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird durch Blitzchromatographie (SiO2, Elution mit 100% EtOAc) unter Bildung von etwa 0,43 g (79%) des alkylierten Isoindols gereinigt.
    EIS-MS 206 [M + 1]
  • Schritt B:
  • Zu der Verbindung von Schritt A (0,34 g, 1,66 mmol) in MeOH (3,7 ml) wird 1,0 N NaOH (1,82 ml, 1,82 mmol) gegeben. Nach 2 Tagen wird die Lösung zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mit 1,0 N HCl und Wasser verdünnt und wird dann auf ein starkes Kationenaustauscherharz gegeben. Das Harz wird mit Wasser, THF/Wasser (1:1) und Wasser gewaschen und das Produkt wird aus dem Harz mit Pyridin/Wasser (1:9) eluiert. Der Eluent wird unter Bildung von etwa 0,31 g (98%) der schließlichen Verbindung zur Trockne konzentriert.
    EIS-MS 192 [M + 1].
  • Präparation 5C
    Figure 01090001
  • Die obige Verbindung wird aus Boc-L-Tic-OH wie in Präparation 6C unten beschrieben hergestellt, mit der Ausnahme, dass das Weinrebamid durch ein ähnliches Verfahren zu dem in Synthesis, 676, 1983 beschriebenen, hergestellt wird.
  • Präparation 6C
    Figure 01090002
  • Boc-D-Tic-OH (14,9 g, 53,7 mmol), Methoxymethylaminhydrochlorid (5,24 g, 53,7 mmol), EDC (11,3 g, 59,1 mmol), HOBT (7,98 g, 59,1 mmol), DIEA (9,83 ml, 59,1 mmol) und THF (500 ml) werden vereinigt und das entstehende Gemisch wird für etwa 18 Stunden bei RT unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird konzentriert und der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen. Das entstehende Gemisch wird mit 1 M HCl, gesättigtem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, und dann durch Filtration durch ein Phasentrennpapier getrocknet. Die Entfernung des Lösemittels ergibt einen Rückstand, der auf Silicagel mittels (1:1 Ethylacetat/Hexan) unter Bildung von etwa 12,3 g an Boc-D-Tic-NMeOMe (Weinrebamid) chromatographiert wird.
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,0 M in THF, 5,1 ml, 5,00 mmol) wird langsam zu dem oben hergestellten Weinrebamid (1,28 g, 4,00 mmol) in THF (35 ml) bei 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für etwa 15 Minuten gerührt. Wässriges KHSO4 (970 mg in 20 ml H2O) wird langsam gefolgt von Diethylether zugegeben. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und mit wässriger 1 M HCl, gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen, das dann über Na2SO4 getrocknet wird. Eine Entfernung des Lösemittels ergibt etwa 780 mg der schließlichen Verbindung. MS: MH+ 262.
  • Präparation 7C (2-Butyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäuremethylester
    Figure 01100001
  • Die Verbindung von Präparation C1 wird mit TFA auf ähnliche Weise zu Präparation 3C von Schritt A von den Schutzgruppen befreit. Zu der von den Schutzgruppen befreiten Verbindung (0,50 g, 2,61 mmol) und Butyraldehyd (2,16 ml, 24,01 mmol) in Dichlorethan (46 ml) wird Natriumtriacetoxyborhydrid (2,48 g, 11,74 mmol) gegeben. Nach der Umsetzung für etwa 3 Stunden wird das Gemisch mit 1,0 N NaOH (100 ml) verdünnt und aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit DCM (3 × 75 ml) extrahiert. Die DCM Phasen werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck unter Bildung eines braunen Rückstands konzentriert. Der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Eluent: Ethylacetat/Hexan (1:3)) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung der Titelverbindung als braunes Öl konzentriert. (0,51 g, 77%).
    MS ES 249,2 (M + H).
  • Präparation 8C (2-Butyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäure
    Figure 01110001
  • Zu einer Lösung die die Verbindung 7C (0,47 g, 1,89 mmol) in Methanol (4,2 ml) enthält, wird 1,0 N NaOH (2,08 ml, 2,08 mmol) gegeben. Nach der Umsetzung für etwa 2 Stunden wird die Lösung unter verringertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 1,0 N HCl verdünnt und Wasser wird auf ein starkes Kationenaustauscherharz gegeben. Das Harz wird mit Wasser und THF/Wasser (1:1) gewaschen und das Produkt wird aus dem Harz mit Pyridin/Wasser (1:9) eluiert. Die Pyridinwaschlösungen werden unter verringertem Druck konzentriert und mit Aceton unter Bildung der Titelverbindung als braune Feststoffe (0,28 g, 64%) azeotrop destilliert.
    MS ES 234,9 (M + H).
  • Präparation 9C
    Figure 01110002
  • Schritt A:
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-4-Fluor-D-Phe (2,37 g, 8,366 mmol) in Methanol werden 3 ml konzentrierte Schwefelsäure gegeben. Das Gemisch wird am Rückfluss über Nacht erhitzt und dann im Vakuum konzentriert.
    MS (M + 1) 198,1
  • Schritt B:
  • Zu einem eisgekühlten Gemisch aus 1,65 g (8,367 mmol) der Verbindung von Schritt A, werden 1,353 ml Pyridin und Ethylchlorformiat (0,848 ml, 8,869 mmol) langsam unter Rühren für etwa 30 Minuten gegeben, wobei sich ein weißer Feststoff bildet. Das Gemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2×) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von etwa 2,17 g eines gelben Öls (96%) konzentriert.
    MS M + 1 270,1.
  • Schritt C:
  • Eine Gemisch, das 2,17 g (8,06 mmol) der Verbindung von Schritt B, Paraformaldehyd (0,254 g, 8,46 mmol) und 10 ml einer 3:1 Eisessig/konz. Schwefelsäure enthält wird bei RT für etwa 48 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zwischen Wasser und Ethylacetat aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinigte EtOAc Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das gewünschte Produkt wird durch Säulenchromatographie unter Elution mit 25% EtOAc in Hexan unter Bildung von etwa 1,31 g (58%) eines farblosen Öls gereinigt.
    MS: M + 1 282,1
  • Schritt D:
  • Eine Lösung von 1,31 g (4,656 mmol) des Materials von Schritt C in 20 ml an 5 N HCl wird am Rückfluss für etwa 24 Stunden erhitzt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert. Der entstehende weiße Feststoff wird mit Ether unter Bildung von etwa 0,87 g (81%) gewaschen.
    MS M + 1 196,1.
  • Schritt E:
  • Zu einer Lösung aus 0,87 g (3,755 mmol) des Materials von Schritt D in 20 ml 1:1 Dioxan/Wasser werden Di-t-Butyldicarbonat (0,901 g, 4,131 mmol) und 2,355 ml (16,90 mmol) TEA gegeben. Das Gemisch kann bei RT über Nacht rühren. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt und die abgetrennte wässrige Phase wird mit EtOAc (3×) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Bildung von etwa 0,64 g (58%) der schließlichen Verbindung konzentriert.
    MS M – 1 294,1.
  • Präparation 10C
    Figure 01120001
  • Schritt A:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt A und 1,0 g (5,58 mmol) an α-Methyl-DL-phenylalanin, werden etwa 1,4 g des Esters hergestellt.
    MS M + 1 194,1
  • Schritt B:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt B und 1,08 g (5,59 mmol) des Materials von Schritt A, werden etwa 1,48 g (100%) des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 266,1
  • Schritt C:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt C und 1,48 g (5,59 mmol) des Materials von Schritt B, werden etwa 1,55 g (100%) des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 278,1
  • Schritt D:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt D und 1,55 g (5,59 mmol) des Materials von Schritt C, werden etwa 1,33 g des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 192,1
  • Schritt E:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt E und 1,33 g (5,84 mmol) des Materials von Schritt D, werden etwa 1,70 g (100%) der schließlichen Verbindung hergestellt.
    MS M + 1 292,2.
  • Präaparation 11C
    Figure 01130001
  • Schritt A:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt A und 2,0 g (11,16 mmol) α-Methyl-D-phenylalanin werden etwa 2,15 g des Esters hergestellt.
    MS M + 1 194,1.
  • Schritt B:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt B und 2,15 g (11,16 mmol) des Materials von Schritt A, werden etwa 1,46 g (49%) des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 266,1
  • Schritt C:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt C und 1,46 g (5,503 mmol) des Materials von Schritt B, werden etwa 0,74 g (48%) des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 278,1.
  • Schritt D:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt D und 0,74 g (2,67 mmol) des Materials von Schritt C, werden etwa 0,54 g (89%) des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 192,1.
  • Schritt E:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt E und 0,54 g (2,37 mmol) des Materials von Schritt D, werden etwa 0,54 g (78%) der schließlichen Verbindung hergestellt.
    MS M + 1 292,2.
  • Präparation 12C
    Figure 01140001
  • Schritt A:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt A und 0,65 g (1,95 mmol) N-Boc-4-trifluormethyl-D-phenylalanin werden etwa 0,48 g des Esters hergestellt.
    MS M + 1 248,0.
  • Schritt B:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt B und 0,48 g (1,95 mmol) des Materials von Schritt A, werden etwa 0,60 g (96%) des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 320,1
  • Schritt C:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt C und 0,6 g (1,879 mmol) des Materials von Schritt B, werden etwa 0,37 g (59%) des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 332,1.
  • Schritt D:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt D und 0,37 g (1,117 mmol) des Materials von Schritt C, werden etwa 0,11 g (35%) des Produkts hergestellt.
    MS M + 1 246,1.
  • Schritt E:
  • Gemäß dem Verfahren von Präparation 28C, Schritt E und 1,11 g (0,391 mmol) des Materials von Schritt D, werden etwa 0,234 g (> 100%) der schließlichen Verbindung hergestellt.
    MS M – 1 344,1.
  • Präparation 13C Lithium-(2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)acetat
    Figure 01150001
  • Schritt 1: (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-yl)essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung aus 100,4 g (52 mmol) an Boc-Tetrahydroisochinolin-1-essigsäure (100,4 g, 520,0 mmol) in 200 ml Methanol werden 400 ml an 2,3 M HCl in Methanol gegeben. Das Gemisch wird über Nacht gerührt und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum unter Bildung von etwa 109,5 g (100%) der Titelverbindung konzentriert.
    EIS-MS: 206 (M + 1).
  • Schritt 2: 1-Methoxycarbonylmethyl-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer 0°C Lösung des Materials von Schritt 1 (50,5 g, 240,0 mmol) in 250 ml trockenem THF wird Di-tert-butyldicarbonat (59,3 g, 270,0 mmol) in 50 ml tropfenweise gegeben. Nach dem Rühren für etwa 45 Minuten wird das Gemisch im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst, mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie des Rückstands ergibt beide Enantiomere der Titelverbindung.
    EIS-MS: 306 (M + 1).
  • Schritt 3:
  • Zu einer Lösung des Materials von Schritt 2 (10,2 g, 33,4 mmol) in 220 ml Dioxan wird eine Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (1,67 g, 39,8 mmol) in 110 ml Wasser portionsweise gegeben, um die Temperatur unter 30°C zu halten. Das Gemisch wird für etwa 16 Stunden gerührt und im Vakuum unter Bildung von etwa 11,2 g der schließlichen Verbindung konzentriert.
    EIS-MS: 292 (M + 1).
  • Präparation 14C Lithium-(2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)acetat
    Figure 01150002
  • Schritt 1: (1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-1-yl)essigsäuremethylester
  • Das Material von Präparation 13C Schritt 2 (9,98 g, 32,7 mmol) wird mit 500 ml kaltem 4 M HCl/Dioxan gemischt und bei RT für etwa eine Stunde gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat gelöst und dann mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Portion wird getrocknet (Na2SO4), filtriert und im Vakuum unter Bildung von etwa 6,9 g (100%) der Titelverbindung konzentriert.
    EIS-MS: 206 (M + 1).
  • Schritt 2: (2-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1-yl)essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung des Materials von Schritt 1 (6,71 g, 32,0 mmol) in 175 ml Dichlorethan wird 37 wässriges Formaldehyd (22,6 ml, 300 mmol) gegeben. Nach etwa 10 Minuten wird Natriumtriacetoxyborhydrid (31,2 g, 147,0 mmol) in 2 oder 3 g Portionen unter einigem Kühlen zur Aufrechterhaltung der Umgebungstemperatur zugegeben. Das Gemisch wird für etwa 16 Stunden gerührt und DCM und Wasser werden zugegeben. Das Gemisch wird mit 5 N Natriumhydroxid auf pH 9–10 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum konzentriert. Eine Chromatographie (Silicagel, 5% (2 N Ammoniak in Methanol)/DCM) des Rückstands ergibt etwa 6,9 g (96%) der Titelverbindung.
    EIS-MS: 220 (M + 1).
  • Schritt 3:
  • Zu einer Lösung des Materials von Schritt 2 (4,45 g, 18,9 mmol) in 120 ml Dioxan wird Lithiumhydroxidmonohydrat (1,02 g, 22,7 mmol) in 65 ml Wasser in Portionen gegeben um die Temperatur unter 30°C zu halten. Nach etwa 16 h wird das Gemisch im Vakuum unter Bildung von etwa 8,12 g der schließlichen Verbindung konzentriert.
    EIS-MS: 206 (M + 1).
  • Präparation 15C 1,1-Dimethyl-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäureethylester
    Figure 01160001
  • Zu einer Lösung des Triflatsalzes aus 1,1-Dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäureethylester (1,5 g, 3,76 mmol, 1,0 Äquivalente) in MeOH (20 ml) und CH2Cl2 (2 ml) bei 0°C wird eine Lösung aus (Trimethylsilyl)diazomethan (2,0 M in Hexan, 3,7 ml, 2,0 Äquivalente) gegeben. Das entstehende Gemisch wird auf RT erwärmt und über Nacht gerührt und dann wird die Lösung konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (125 g SiO2 linearer Gradient, 40 ml/min, 1:1 EtOAc/Hexan für 33 Minuten) ergibt etwa 900 mg der schließlichen Verbindung (96%).
    LRMS (Elektrospray): 250,2 (M + 1).
  • "A-Domäne" und "B Domäne" Kombination Präparation 1AB und 2AB 1-(D-p-Cl-Phe)-4-(2-Methansulfonylphenyl)piperazin und 1-(D-p-Cl-Phe)-4-(2-Methansulfinylphenyl)piperazin
    Figure 01170001
  • Im Handel erhältliches 1-(2-Methylthiophenyl)piperazin wird an Boc-p-Cl-D-Phe-OH auf eine Weise die im wesentlichen ähnlich zu der im Kupplungsverfahren 1 beschriebenen ist, gekuppelt. Zu einer Lösung des Kupplungsprodukts (100 mg, 0,204 mmol) in 5 ml CH2Cl2, die auf –78°C gekühlt ist, wird m-Chlorperbenzoesäure (49 mg, 0,204 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 30 Minuten wird die Reaktion mit 1 M Na2S2O3 gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Reinigung mittels Blitzchromatographie (10 g SiO2, linearer Gradient 0–10% Methanol/CH2Cl2, 30 ml/Minute, über 30 Minuten) ergibt etwa 46 mg (0,090 mmol, 43%) des Sulfoxids und 60 mg (0,115 mmol, 56%) des Sulfons. Jedes hiervon wird getrennt auf im wesentlichen ähnliche Weise zu der im Kupplungsverfahren 1 beschriebenen von den Schutzgruppen befreit
  • Präparation 3AB
    Figure 01180001
  • 1-(2-Nitrophenyl)piperazin (3,13 g, 15,1 mmol), Boc-D-4-Chlorphenylalanin (4,52 g, 15,1 mmol), EDC (3,19 g, 16,6 mmol), HOBT (2,21 g, 16,7 mmol) und DIEA (2,63 ml, 15,1 mmol) werden zu THF gegeben. Das entstehende Gemisch wird über Nacht bei RT unter Stickstoff gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in Ethylacetat aufgenommen und mit 1 M HCl gewaschen, mit NaHCO3 und Kochsalzlösung verdünnt und dann mit Na2SO4 getrocknet. Eine Entfernung des Lösemittels ergibt einen Rückstand, der auf einer normalen Phase (Ethylacetat/Hexan 1:1) unter Bildung von etwa 6,8 g der Boc-geschützten Verbindung chromatographiert wird.
  • Die Boc geschützte Verbindung (6,88 g, 14,1 mmol) wird in 4 M HCl/Dioxan (230 ml) gelöst und das entstehende Gemisch wird bei RT für etwa eine Stunde gerührt. Das Gemisch wird im Vakuum unter Bildung von etwa 5,1 g der schließlichen Verbindung konzentriert.
  • Präparation 4AB
    Figure 01180002
  • Das Piperazingemisch aus Präparation 54A (6,99 g, 28,76 mmol), N-Boc-D-Cl-Phe (8,624 g, 28,76 mmol), HATU (10,94 g, 28,76 mmol) und DIEA (25,05 ml, 143,8 mmol) in 160 ml DCM wird bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zwischen Wasser und CH2Cl2 aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird durch eine Silicagelsäule mittels 10% MeOH in EtOAc unter Bildung des Boc geschützten Produkts gereinigt. Die Boc geschützte Verbindung wird mit 1:1 TFA/CH2Cl2 behandelt. Das Gemisch wird bei RT für etwa 2 Stunden gerührt und dann im Vakuum unter Bildung der schließlichen Verbindung (13,9 g, 74%) konzentriert.
    MS M + 1 425,2.
  • Präparation 5AB 1-(D-p-Cl-Phe)-4-1-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]piperazin
    Figure 01190001
  • 1-[(2-Aminosulfonyl)phenyl]piperazin aus Präparation 19A wird an Boc-p-Cl-D-Phe-OH gemäß Schutzgruppenabspaltung und HCl Salzbildung auf ähnliche Weise zu dem Kupplungsverfahren 1, Schritte 1 und 4, gekuppelt.
  • "B Domäne" und "C-Domäne" Kombination Präparation 1BC N-Boc-D-Tic-D-p-Cl-Phe-OH
    Figure 01190002
  • Schritt 1:
  • Das HCl Salz von H-D-p-Cl-Phe-OMe (35,8 g, 129 mmol) wird in Wasser (200 ml) gelöst. Ethylacetat (200 ml) wird zugegeben, gefolgt von der Zugabe einer gesättigen Natriumbicarbonatlösung. Das Gemisch wird für etwa 5 Minuten gerührt und dann wird die organische Phase abgetrennt, mit Wasser (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Konzentration des Gemisches unter verringertem Druck ergibt einen weißen Feststoff (32,2 g). Der Feststoff wird dann in Methylenchlorid (200 ml), D-Boc-Tic (35,8 g, 129 mmol) und 4-Dimethylaminopyridin (75 mg) gelöst. Das Gemisch wird auf 0°C gekühlt und EDC (24,7 g, 129 mmol) wird in zwei Portionen zugegeben. Nach dem Rühren für etwa 20 Minuten wird das Eisbad entfernt und die Lösung kann sich auf RT erwärmen. Die Lösung wird für etwa 4 Stunden gerührt und dann mit Wasser (400 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Wasser (3×) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck unter Bildung eines klaren Öls (70 g) konzentriert. Eine Säulenchromatographie (35% Ethylacetat/Heptan) ergibt etwa 55,6 g des Zwischenprodukts Boc-D-Tic-D-p-Cl-Phe-OMe (85%).
    1H NMR (DMSO) (Zwei Rotamere werden beobachtet) δ 8,26 (d, 1H), 8,19 (d, 0,5H), 7,24 (d, 2H), 7,00–7,19 (m, 8H), 4,68 (m, 0,5H), 4,20–4,60 (m, 4,5H), 3,58 (s, 3H), 3,51 (s, 1,5H), 2,77–3,10 (m, 6H), 1,42 (s, 3H), 1,21 (s, 9H).
    MS (ES) 473,0 (M+), 471,1 (M–).
  • Schritt 2:
  • Die Verbindung von Schritt 1 (54,3 g, 114 mmol) wird in Methanol (170 ml) gelöst. Die Lösung wird mit einem Eisbad auf 0°C gekühlt und 1 N NaOH (290 ml) wird tropfenweise zugegeben. Nach kräftigem Rühren für etwa 20 Minuten wird das Gemisch auf etwa 25°C erwärmt. Die Lösung wird unter verringertem Druck unter Bildung eines gelben Öls konzentriert. Das Öl wird in Wasser (200 ml) gelöst und der pH wird auf etwa 1 eingestellt. Ethylacetat (200 ml) wird zugegeben und die organische Phase wird abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Eine Konzentration der organischen Bestandteile ergibt etwa 46,3 g der schließlichen Verbindung.
    1H NMR (DMSO) (Zwei Rotamere werden beobachtet) δ 7,98 (d, 1H), 7,82 (d, 0,5H), 6,90–7,41 (m, 16H), 4,20–4,70 (m, 8,5H), 2,60–3,20 (m, 8,5H), 1,32–1,41 (m, 19H).
    MS (ES) 459,1 m/z (M+), 457,1 (M–).
  • Präparation 2BC
    Figure 01200001
  • Die obige Verbindung wird mittels N-Boc-L-Tic-OH wie in Präparation 1BC beschrieben, hergestellt.
    1H NMR (DMSO) (Zwei Rotamere werden beobachtet) δ 7,98 (d, 1H), 7,72 (d, 0,5H), 6,90–7,41 (m, 16H), 4,0–4,70 (m, 8,5H), 2,60–3,20 (m, 8,5H), 1,32–1,41 (m, 19H).
    MS (ES) 459,1 m/z (M+), 457,1 (M–).
  • Präparation 3BC Lithium-2-[(2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]-3-(4-chlorphenyl)propionat
    Figure 01210001
  • Schritt A:
  • 3-{[2-(4-Chlorphenyl)-1-methoxycarbonylethylamino]methyl}-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Zu einer 0°C Lösung aus 4-Cl-D-Phe-OMe (6,27 g, 25,1 mmol) und Natriumacetat (8,23 g, 100,0 mmol) in 850 ml trockenem MeOH wird der Aldehyd von Präparation 6C (9,8 g, 37,6 mmol) in 50 ml MeOH gegeben. Das Gemisch wird für etwa 15 Minuten gerührt und dann wird Natriumcyanoborhydrid (2,37 g, 37,6 mmol) zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die Reaktion wird für 16 Stunden bei RT gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne konzentriert und der entstehende Rückstand wird in Wasser und 1 ml an 1 M HCl aufgenommen. Das Gemisch wird mit EtOAc extrahiert und die organischen Bestandteile werden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird mittels Blitzchromatographie (SiO2, Elution mit 2:1 Hexan/EtOAc) unter Bildung von etwa 8,62 g (75%) gereinigt.
    EIS-MS 459 [M + 1].
  • Schritt B:
  • Zu einer 12°C Lösung des Materials von Schritt A (1,11 g, 2,42 mmol) in Dioxan (15 ml) wird eine Lösung aus Lithiumhydroxid (0,10 g, 2,42 mmol) in Wasser (7,5 ml) gegeben. Das Gemisch wird für etwa 16 Stunden gerührt und dann zur Trockne unter Bildung von etwa 1,08 g (100%) der schließlichen Verbindung konzentriert. EIS-MS 445 [M + 1].
  • Präparation 4BC Lithium-2-[(2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]-3-(4-chlorphenyl)propionat
    Figure 01210002
  • Die obige Verbindung wird auf ähnliche Weise zu der Präparation 3BC oben hergestellt, mit der Ausnahme, dass der Aldehyd von Präparation 5C verwendet wird.
  • Präparation 5BC Präparation von Lithium-2-[(2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)methylamino]-3-(4-chlorphenyl)propionat
    Figure 01220001
  • Schritt A:
  • Zu einer Lösung aus 3-{[2-(4-Chlorphenyl)-1-methoxycarbonylethylamino]methyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester aus Präparation 3BC Schritt A (0,60 g, 1,31 mmol) in wasserfreiem Methanol wird Natriumacetat (0,54 g, 6,54 mmol) gegeben. Die Lösung wird mit 3–4 Tropfen Eisessig auf pH 5–6 gebracht. Wässriges Formaldehyd (37 Gewichtsprozent, 0,49 ml) wird dann zugegeben. Die Lösung wird unter eine Stickstoffatmosphäre gegeben und auf 0°C gekühlt. Nach etwa 15 Minuten wird Natriumcyanoborhydrid (0,25 g, 3,92 mmol) zugegeben und in die Reaktion mit wasserfreiem Methanol (5 ml) gewaschen. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt und dann im Vakuum konzentriert und in wässrigem Natriumbicarbonat und Ethylacetat rekonstituiert. Nach der Trennung der Phasen wird die wässrige Phase mit Ethylacetat (2×) extrahiert und alle organischen Bestandteile werden vereinigt, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und zu einem opaquen weißen Öl (0,64 g) konzentriert. Eine Chromatographie (0–20% Ethylacetat in Hexan) ergibt etwa 0,6 g des methylierten Produkts als klares Öl (97%).
    MS (m/z, ES+): 473,2.
  • Schritt B:
  • Eine Lösung aus LiOH × H2O (0,05 g, 1,27 mmol) in destilliertem Wasser (4 ml) wird zu einer Lösung des Materials von Schritt A in 1,4-Dioxan (8 ml) gegeben und die Reaktion wird leicht in einem Eiswasserbad gekühlt. Das Gemisch wird unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT über Nacht gerührt. Zusätzliche 1,5 Äquivalente an LiOH × H2O (0,08 g) werden als wässrige Lösung (4 ml) zugegeben und das Gemisch wird bei RT über das Wochenende gerührt. Das Gemisch wird konzentriert und dann mit THF vereinigt und um das Material zu trocknen konzentriert (3×). Der entstehende Schaum wird bei RT über Nacht in einem Vakuumofen unter Bildung von etwa 0,67 g der schließlichen Verbindung als weißer Schaum (114%) getrocknet.
    MS (m/z, ES+): 459,2.
  • Präparation 6BC Lithium-2-[(2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)-(2-methoxyethyl)amino]-3-(4-chlorphenyl)propionat
    Figure 01230001
  • Schritt A:
  • Zu einer Lösung aus Methoxyacetaldehyd (0,15 g, 2,03 mmol), 3-{[2-(4-Chlorphenyl)-1-methoxycarbonylethylamino]methyl}-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester aus Präparation 3BC Schritt C (0,31 g, 0,68 mmol) in Acetonitril wird Natriumtriacetoxyborhydrid (0,72 g, 3,38 mmol) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht unter einer Stickstoffatmosphäre bei RT wird zusätzliches Acetaldehyd (0,25 g) in Acetonitril gelöst und Natriumtriacetoxyborhydrid (0,21 g) wird zugegeben und das Gemisch wird für etwa 8,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird bei RT mit 5 N NaOH (5 ml) gestoppt. Die wässrige Phase wird aus der organischen abgetrennt und mit Ethylacetat (4×) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden mit einer Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Chromatographie (Gradient Ethylacetat in Hexan, 0 bis 12%) ergibt etwa 0,23 g an 3-{[[2-(4-Chlorphenyl)-1-methoxycarbonylethyl]-(2-methoxyethyl)amino]methyl}-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester als gelbes Öl (70%).
    MS (m/z, ES+): 517,2.
  • Schritt B:
  • Zu einer Lösung des Materials von Schritt A in 1,4-Dioxan wird eine Lösung aus Lithiumhydroxidmonohydrat (0,05 g, 1,11 mmol) in destilliertem Wasser (2 ml) gegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt und dann zu einem weißen Rückstand konzentriert. Die Zugabe von THF und Konzentration (3×) ergibt Lithiumcarboxylat als Schaum. Der Schaum wird über Nacht unter Vakuum unter Bildung von etwa 0,25 g der rohen Feststoffe (109%) getrocknet.
    MS (m/z, ES+): 503,3.
  • Präparation 7BC 1-{[1-Carboxy-2-(4-chlorphenyl)ethylcarbamoyl]methyl}-1,3-dihydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01240001
  • Schritt A:
  • Zu einer Suspension aus 4-Cl-D-Phe-OMe Hydrochlorid (40,4 g, 161,5 mmol) in DCM (250 ml) wird gesättigtes wässriges Natriumbicarbonat (250 ml) gegeben und das Gemisch wird bei RT für etwa 1 Stunde gerührt. Die organische Portion wird abgetrennt und die wässrige Portion wird mit DCM (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen werden getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne konzentriert. Zu dem freien Amin in DCM (400 ml) bei 0°C wird 1-Carboxymethyl-1,3-dihydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester aus Präparation 2C (Isomer 2, 44,8 g, 161,5 mmol), EDC (31,0 g, 161,5 mmol) und 4-DMAP (2,0 g, 16,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 0°C für etwa 30 Minuten gerührt während das Kühlbad entfernt wird und das Gemisch wird für weitere 5 Stunden bei RT gerührt. Das Gemisch wird dann mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat (200 ml) und 10% wässrigem Natriumbisulfat (200 ml) gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von etwa 76,4 g (100%) des Esters zur Trockne konzentriert.
    EIS-MS 471 [M – 1].
  • Schritt B:
  • Zu dem Ester von Schritt A (76,4 g, 161,5 mmol) in MeOH (760 ml) wird 1 N NaOH (242,0 ml, 242,0 mmol) gegeben und das Gemisch wird bei 50°C für 4 Stunden erhitzt und dann für weitere 16 Stunden bei RT gerührt. Nach der Konzentration zur Trockne wird der entstehende Rückstand in 500 ml Wasser aufgenommen und mit Diethylether (2×) gewaschen. Die wässrige Portion wird mit 10% wässrigem Natriumbisulfat auf pH 2 angesäuert und mit EtOAc (4 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (MgSO4) und zur Trockne konzentriert. Der entstehende Feststoff wird in Hexan suspendiert, filtriert und unter Bildung von etwa 67,7 g (91%) der schließlichen Verbindung getrocknet.
    EIS-MS 457 [M – 1].
  • Präparation 8BC 3-(4-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl)amino]propionsäuremethylester
    Figure 01250001
  • Zu einer Lösung aus 1,1-Dimethyl Tic (240 mg, 1,17 mmol), 4-Cl-D-Phe-OMe (322 mg, 1,28 mmol), HOBT (197 mg, 1,46 mmol) und DIPEA (0,81 ml, 44,68 mmol) in DCM/DMF (1:1) wird EDC (280 mg, 1,46 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wird dann mit EtOAc (100 ml) verdünnt, mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4) und zur Trockne konzentriert. Eine Reinigung und Trennung der Diastereomere durch Blitzchromatographie (35 g SiO2 linearer Gradient, 40 ml/min 10–50% EtOAc/Hexan für 25 Minuten und 50% EtOAc/Hexan für 7 Minuten) ergibt die schließliche Verbindung.
    LRMS (ESI+): 401,1 (M + H).
  • Präparation 9BC 3-(4-Chlorphenyl)-2-[(1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonyl)amino]propionsäure
    Figure 01250002
  • Zu der Verbindung von Präparation 8BC (5,95 g, 14,88 mmol) in einem 1:1 Gemisch an THF/H2O (50 ml) wird Lithiumhydroxidhydrat (0,75 g, 17,87 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für etwa 18 Stunden gerührt. Das Gemisch wird dann zur Trockne konzentriert. Der entstehende Rückstand wird in Wasser (50 ml) gelöst, mit 1 N HCl (25 ml) basisch gemacht und mit Et2O (100 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird unter Bildung von etwa 6,18 g der schließlichen Verbindung (98%) zur Trockne eingedampft.
    LRMS (EIS+): 387 [M + 1].
  • Präparation 10BC 1-{[1-Carboxy-2-(4-methoxyphenyl)ethylcarbamoyl]methyl}-1,3-dihydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01260001
  • Schritt 1:
  • Zu einer Lösung aus p-Methoxy-D-Phe-OMe (1,72 g, 8,23 mmol) gelöst in THF (45 ml) und 1-Carboxymethyl-1,3-dihydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester (2,51 g, 9,05 mmol) werden HOBT (1,22 g, 9,05 mmol), EDC (1,73 g, 9,05 mmol) und DIPEA (1,6 ml, 9,05 mmol) gegeben. Die Reaktion wird über Nacht bei RT gerührt und dann konzentriert. Das Gemisch wird mit 1 M HCl, verdünntem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird auf Silicagel unter Elution mit 3% an 2 M NH3 in MeOH/CH2Cl2 unter Bildung von etwa 2,58 g als weiße Feststoffe chromatographiert.
    Masse: MH+ 469.
  • Schritt 2:
  • Der weiße Feststoff von Schritt 1 (2,58 g, 5,5 mmol) wird in Dioxan (37 ml) gelöst und Lithiumhydroxidhydrat (0,35 g, 8,3 mmol) gelöst in H2O (19 ml) wird zugegeben. Das Gemisch wird für etwa 2,5 Stunden bei RT gerührt und dann konzentriert. Ethylacetat wird zugegeben und das Gemisch wird mit 1 M HCl behandelt, das dann mit Kochsalzlösung gewaschen wird und unter Bildung von 2,56 g der schließlichen freien Säure konzentriert wird. LRMS (ESI+): 455 (M + 1).
  • Präparation 11 BC 1-[1-Carboxy-2-(4-chlorphenyl)ethylcarbamoyl]-1,3-dihydroisoindol-2-carbonsäure-tert-butylester
    Figure 01260002
  • Schritt 1:
  • Etwa 2,0 g (7,60 mmol) an (R,S)-Boc-1,3-Dihydro-2-isoindolcarbonsäure werden in 100 ml THF gelöst und etwa 2,28 g (9,12 mmol) an 4-Cl-D-Ph-Methylester HCl, 1,25 g (9,12 mmol) HOBT, 1,75 g (9,12 mmol) EDC und 1,6 ml (9,12 mmol) DIEA werden zugegeben. Das Gemisch wird über Nacht bei RT gerührt, zur Trockne konzentriert, mit 1 M HCl, verdünntem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Material wird auf Silicagel unter Elution mit Ethylacetat/Hexan 1:2 unter Bildung von etwa 1,05 g des Isomers 1 und etwa 0,82 g des Isomers 2 und etwa 1,61 g des Gemisches der Isomere 1 und 2 chromatographiert.
    Masse: NH+ 459.
  • Schritt 2:
  • Etwa 0,82 g (1,79 mmol) des Isomers 2, das in Schritt 1 erhalten wurde, werden in 11 ml Dioxan gelöst und 0,11 g (2,68 mmol) an LiOH-Hydrat in 5,5 ml H2O werden zugegeben. Das Gemisch wird für etwa 4 Stunden bei RT gerührt und dann zur Trockne konzentriert. Ethylacetat wird zugegeben und die Lösung wird mit 1 M HCl und Kochsalzlösung gewaschen und dann unter Bildung von etwa 0,75 g der freien Säure zur Trockne konzentriert.
    Masse: 445 (MH+).
  • Beispiel Kupplungsverfahren 1 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methylphenyl)piperazin, HCl
    Figure 01270001
  • Schritt 1:
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-4-Cl-D-Phe (200 mg, 0,67 mmol, 1,0 Äquivalente), 1-(2-Methylphenyl)piperazin (140 mg, 0,79 mmol, 1,2 Äquivalente), HOBT (113 mg, 0,84 mmol, 1,25 Äquivalente), DIPEA (290 μl, 1,66 mmol, 2,5 Äquivalente), CH2Cl2 (4 ml) und DMF (1 ml) wird EDC (160 mg, 0,84 mmol, 1,25 Äquivalente) gegeben. Die Lösung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, 0,05 M Phosphatpuffer (pH 7, 2×) und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (10 g SiO2, linearer Gradient 0–10% Methanol/CH2Cl2, 30 ml/Minute über 15 Minuten) ergibt etwa 293 mg (96%) an 1-(N-Boc-4-Ci-D-Phe)-4-(2-Methylphenyl)piperazin.
    LRMS (ESI+): 458,2 (M + H).
  • Schritt 2:
  • Zu einer Lösung aus 1-(N-Boc-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methylphenyl)piperazin (293 mg, 0,64 mmol), CH2Cl2 (2 ml) und DMS (0,5 ml) wird TFA (2 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde wird die Lösung aus Heptan (3×) azeotrop destilliert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung von etwa 200 mg (87%) an 1-(4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methylphenyl)piperazin konzentriert.
  • Schritt 3:
  • Zu einer Lösung aus 1-(4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methylphenyl)piperazin (60 mg, 0,17 mmol, 1,0 Äquivalente), N-Boc-D-TIC (56 mg, 0,20 mmol, 1,2 Äquivalente), HOBT (28 mg, 0,21 mmol, 1,25 Äquivalente), DIPEA (73 μl, 0,42 mmol, 2,5 Äquivalente), CH2Cl2 (2 ml) und DMF (0,5 ml) wird EDC (40 mg, 0,21 mmol, 1,25 Äquivalente) gegeben. Die Lösung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Ethylacetat verdünnt und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat, 1 M NaHSO4 und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (10 g SiO2, linearer Gradient 0–100% EtOAc/CH2Cl2, 30 ml/min über 30 Minuten) ergibt etwa 81 mg (0,13 mmol, 77%) an 1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methylphenyl)piperazin.
    LRMS (ESI+): 617,2 (M + H).
  • Schritt 4:
  • Zu einer Lösung aus 1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methylphenyl)piperazin (81 mg, 0,13 mmol), CN2Cl2 (2 ml) und DMS (0,5 ml) wird TFA (2 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 1 Stunde wird die Lösung aus Heptan (3×) azeotrop destilliert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in 5% Methanol/Et2O gelöst und mit 1 M HCl in Et2O aufgefällt. Der Niederschlag wird mit Et2O (2×) unter Bildung von etwa 64 mg (0,12 mmol, 92%) der Titelverbindung gewaschen.
    HRMS (ESI+) berechnet für C30H34ClN4O2: 517,2370. Gefunden: 517,2383 (M + H).
  • Kupplungsverfahren 2 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)piperazin, HCl
    Figure 01290001
  • Schritt 1:
  • Zu einer Lösung aus N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe-OH (348 mg, 0,76 mmol, 1,2 Äquivalente), 1-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)piperazin (150 mg, 0,63 mmol, 1,0 Äquivalente), HOAT (108 mg, 0,79 mmol, 1,25 Äquivalente), 2,6-Lutidin (0,37 ml, 3,18 mmol, 5,0 Äquivalente), CH2Cl2 (8 ml) und DMF (2 ml) wird HATU (300 mg, 0,79 mmol, 1,25 Äquivalente) gegeben. Nach dem Rühren bei RT über Nacht wird die Lösung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 M HCl (2×), gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (10 g SiO2, linearer Gradient 0–5% Methanol/CH2Cl2, 30 ml/Minute, über 20 Minuten) ergibt etwa 392 mg (0,58 mmol, 91%) an 1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)piperazin.
    LRMS (ESI+): 678,5 (M + H).
  • Schritt 2:
  • Zu einer Lösung aus 1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)piperazin (53 mg, 0,078 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) und DMS (0,2 ml) wird TFA (1 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 2 Stunden wird die Lösung aus Heptan (2×) azeotrop destilliert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen, Die wässrige Lösung wird mit CH2Cl2 (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (10 g SiO2, linearer Gradient 0–10% Methanol/CH2Cl2 30 ml/Minute, über 30 Minuten) ergibt D-TIC-4-Cl-D-Phe-4-(2-Methoxy-5-nitrophenyl)piperazin. Der Feststoff wird in CH2Cl2 gelöst und mit 1 M HCl in Et2O ausgefällt. Die Lösung wird unter Bildung von etwa 40 mg (0,065 mmol, 84%) der Titelverbindung konzentriert.
    HRMS (ESI+) berechnet für C30H34ClN4O2: 578,2170 Gefunden: 578,2157 (M + H).
  • Kupplungsverfahren 3 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methansulfonylphenyl)piperazin, HCl
    Figure 01300001
  • Schritt 1:
  • Zu einer Lösung aus 1-(D-p-Cl-Phe)-4-(2-Methansulfinylphenyl)piperazin (Präparation 1AB) (168 mg, 0,39 mmol, 1,0 Äquivalente), N-Boc-D-TIC (132 mg, 0,47 mmol, 1,2 Äquivalente), HOBT (69 mg, 0,49 mmol, 1,25 Äquivalente), DIPEA (0,17 ml, 1,0 mmol, 2,5 Äquivalente), CH2Cl2 (5 ml) und DMF (2 ml) wird EDC (95 mg, 0,49 mmol, 1,25 Äquivalente) gegeben. Die Lösung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit EtOAc verdünnt und mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g SiO2, 40 ml/min linearer Gradient 40–60% EtOAc/Hexan über 15 min und 60% EtOAc/Hexan für 18 Minuten) ergibt 1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methansulfonylphenyl)piperazin (256 mg 0,39 mmol, 96%).
    LRMS (ESI+): 681,2 (M + H).
  • Schritt 2:
  • Zu einer Lösung aus 1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methansulfonylphenyl)piperazin (240 mg, 0,35 mmol), CH2Cl2 (2 ml) und DMS (0,25 ml) wird TFA (2 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 2 Stunden wird die Lösung aus Heptan azeotrop (3×) destilliert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wird in 5% MeOH/Et2O gelöst und mit 1 M HCl in Et2O ausgefällt. Die Niederschläge werden mit Et2O (2×) unter Bildung des Chloridsalzes (191 mg, 0,31 mmol, 88%) der Titelverbindung gewaschen.
    HRMS (ESI+) berechnet für C30H34ClSN4O4: 581,1989. Gefunden: 581,1995.
  • Kupplungsverfahren 4 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-1-(5-Isopropyl-2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin, 3HCl
    Figure 01310001
  • Schritt 1:
  • 1-Boc-4-(5-Isopropyl-2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin (162 mg, 0,42 mmol, 1,0 Äquivalente) wird mit TFA von den Schutzgruppen befreit und mittels SCX Ionenaustauschchromatographie in die freie Base umgewandelt. Zu einer Lösung aus dem von den Schutzgruppen befreiten Piperazin, der BC Domäne von Präparation 3BC (245 mg, 0,54 mmol, 1,3 Äquivalente), HOBT (68 mg, 0,50 mmol, 1,2 Äquivalente), Et3N (140 μl, 1,0 mmol, 2,4 Äquivalente), CH2Cl2 (4 ml) und DMF (4 ml) wird 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (96 mg, 0,5 mmol, 1,2 Äquivalente) gegeben. Die Lösung wird bei RT über Nacht gerührt. Die Lösung wird mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g SiO2, linearer Gradient 0–10% an 2 M NH3 in Methanol/CH2Cl2, 35 ml/Minute, über 30 Minuten) ergibt etwa 250 mg (0,35 mmol, 84%) an 2-Boc-3-({1-(4-Chlorbenzyl)-2-[4-(5-isopropyl-2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylamino}methyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin.
    LRMS (ESI+): 714,2 (M + H).
  • Schritt 2:
  • Zu einer Lösung der Verbindung von Schritt 1 (240 mg, 0,035 mmol) in CH2Cl2 (2 ml) und DMS (0,2 ml) wird TFA (1 ml) gegeben. Nach dem Rühren für etwa 2 Stunden wird die Lösung aus Heptan (2×) azeotrop destilliert. Der Rückstand wird in CH2Cl2 gelöst und mit gesättigtem Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit CH2Cl2 (3×) extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und konzentriert. Eine Reinigung durch Blitzchromatographie (35 g SiO2, linearer Gradient 0–10% an 2 M NH3 in Methanol/CH2Cl2, 35 ml/Minute über 30 Minuten) ergibt die Titelverbindung. Der Feststoff wird in CH2Cl2 gelöst und mit 1 M HCl in Et2O ausgefällt. Die Lösung wird unter Bildung von etwa 235 mg (0,325 mmol, 93%) der Titelverbindung konzentriert.
    HRMS (ESI+) berechnet für C37H49ClN5O: 614,3626, Gefunden: 614,3627 (M + H).
  • Kupplungsverfahren 5 N-{1-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetamid, 2HCl
    Figure 01320001
  • Bei Raumtemperatur wird zu einer gerührten Lösung aus 2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-[4-((2-pyrrolidin-1-yl)methylphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on (0,49 g, 1,15 mmol), (2-Methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäure (0,17 g, 1,15 mmol) und HATU (0,43 g, 1,15 mmol) in DCM N,N-Diisopropylethylamin (0,40 ml, 2,31 mmol) gegeben. Nach etwa 1 Stunde wird die Lösung unter verringertem Druck konzentriert und der Rückstand wird durch Silicagelchromatographie (Eluent: 5–10% an 2,0 M NH3 in MeOH)/DCM) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereinigt und unter Bildung der Boc geschützten Verbindung als gelber Film (0,15 g, 22%) konzentriert..
    LRMS (ESI+): 600,2 (M + H).
  • Zu einem Kolben, der (R)-N-{1-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-((2-pyrrolidin-1-yl)methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-(2-methyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetamid enthält, wird 1,0 N HCl (7 ml) gegeben. Nach etwa 1 Stunde wird die Lösung bei –78°C verfestigt und der Feststoff wird unter Bildung der Titelverbindung als lilafarbene Feststoffe (0,10 g) lyophilisiert.
    LRMS (ESI+): 600,2 (M + H).
  • Beispiele 1–83
  • Die Verbindungen der Beispiele 1–83 werden aus einem geeigneten A Domänen Piperazin gemäß einem im wesentlichen ähnlichen Kupplungsverfahren wie in den Verfahren 1–5 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 01330001
  • Figure 01340001
  • Figure 01350001
  • Figure 01360001
  • Figure 01370001
  • Figure 01380001
  • Figure 01390001
  • Figure 01400001
  • Figure 01410001
  • Figure 01420001
  • Figure 01430001
  • Figure 01440001
  • Figure 01450001
  • Figure 01460001
  • Figure 01470001
  • Figure 01480001
  • Figure 01490001
  • Figure 01500001
  • Figure 01510001
  • Figure 01520001
  • Figure 01530001
  • Figure 01540001
  • Beispiele 84–85
  • Die Verbindungen der Beispiele 84–85 werden aus einem geeigneten A Domänen Piperazin gemäß einem im wesentlichen ähnlichen Kupplungsverfahren wie in den Verfahren 1–5 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 01540002
  • Figure 01550001
  • Beispiel 86
  • Das Beispiel 86 wird gemäß einem im wesentlichen ähnlichen Kupplungsverfahren wie im Verfahren 2 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 01550002
  • Beispiele 87–100
  • Die Verbindungen der Beispiele 87–100 werden aus einem geeigneten A Domänen Piperazin gemäß einem im wesentlichen ähnlichen Kupplungsverfahren wie in den Verfahren 1–5 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 01560001
  • Figure 01570001
  • Figure 01580001
  • Figure 01590001
  • Beispiele 101–102
  • Die Verbindungen der Beispiele 101 und 102 werden aus einem geeigneten A Domänen Piperazin gemäß einem im wesentlichen ähnlichen Kupplungsverfahren wie in den Verfahren 1–5 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 01590002
  • Figure 01600001
  • Beispiele 103–146
  • Die Verbindungen der Beispiele 103–146 werden aus einem geeigneten A Domänen Piperazin gemäß einem im wesentlichen ähnlichen Kupplungsverfahren wie in den Verfahren 1–5 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 01600002
  • Figure 01610001
  • Figure 01620001
  • Figure 01630001
  • Figure 01640001
  • Figure 01650001
  • Figure 01660001
  • Figure 01670001
  • Figure 01680001
  • Figure 01690001
  • Figure 01700001
  • Beispiele 147–148
  • Die Verbindungen der Beispiele 147–148 werden aus einem geeigneten A Domänen Piperazin gemäß einem im wesentlichen ähnlichen Kupplungsverfahren wie in den Verfahren 1–5 beschrieben, hergestellt.
  • Figure 01700002
  • Figure 01710001
  • Beispiele 149–150 N-(1-(4-Chlorbenzyl)-2-{4-[2-(2-isobutyl-2H-tetrazol-5-yl)phenyl]piperazin-1-yl}-2-oxoethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetamid und N-(1-(4-Chlorbenzyl)-2-{4-[2-(1-isobutyl-1H-tetrazol-5-yl)phenyl]piperazin-1-yl}-2-oxoethyl)-2-(2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetamid
    Figure 01710002
  • Das Gemisch aus 4-[2-(2-Isobutyl-2N-tetrazol-5-yl)phenyl]piperazin und 4-[2-(1-Isobutyl-1H-tetrazol-5-yl)phenyl]piperazin (60:40 gemäß NMR, wobei das 2H substituierte Tetrazol bevorzugt ist, 230 mg, 0,8 mmol, 1,0 Äquivalente) wird auf ähnliche Weise wie im Kupplungsverfahren 2 beschrieben, gekuppelt. Die Regioisomere werden mittels Silicagelchromatographie getrennt. Die getrennten Verbindungen werden mittels TFA gefolgt von einer Reinigung und HCl Salzbildung von den Schutzgruppen befreit.
    2H substituiertes Tetrazol: HRMS (ES+) berechnet für C34H40N8O2Cl: 627,2963. Gefunden: 627,2946.
    1H substituiertes Tetrazol: HRMS (ES+) berechnet für C34H40N8O2Cl: 627,2963. Gefunden: 627,2961.
  • Beispiel 151 6-Hydroxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}amid
    Figure 01720001
  • 1-Boc-4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylmethylphenyl)piperazin wird von den Schutzgruppen befreit und an Boc-D-p-Cl-Phe-OH auf ähnliche Weise zu dem Kupplungsverfahren 1 gekuppelt. Das gekuppelte Produkt wird von den Schutzgruppen befreit und als Chloridsalz hergestellt. Zu einer Lösung des Chloridsalzes (1,16 g, 2,52 mmol), 6-Hydroxy-1,1-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure (714 mg), DIEA (1,75 ml), HOBt (408 mg) und DMAP (62 mg) in 2,52 ml CH2Cl2 wird EDC (579 mg) gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit Wasser, gesättigtem Bicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Na2SO4 getrocknet, filtriert und zur Trockne eingedampft. Das Gemisch wird mit 5% MeOH/EtOAc chromatographiert. Die Diastereomere werden auf einer Waters Symmetry C18 Säule 80:20 bis 50:50 Wasser (0,05% TFA) Acetonitril über 40 Minuten getrennt, wobei bei 230 nm detektiert wird.
    LRMS (ESI+): 628,3 (M + 1).
  • Beispiel 152 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Methansulfonatphenyl)piperazin
    Figure 01720002
  • Zu einer Lösung aus 1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Hydroxyphenyl)piperazin (150 mg, 0,242 mmol) und Et3N (50 ml, 0,36 mmol) in 6 ml CH2Cl2 die auf 0°C gekühlt ist, wird Methansulfonylchlorid (19 μl, 0,24 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 1 M HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung mit TFA gemäß dem im Kupplungsverfahren 1 Schritt 4, beschriebenen Verfahren von den Schutzgruppen befreit.
    HRMS (ESI+) berechnet für C30H34ClN4O5S: 597,1938. Gefunden: 597,1954 (M + H).
  • Beispiel 153 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Aminophenyl)piperazin
    Figure 01730001
  • Eine Lösung aus 1-(N-Boc-D-Tic-4-Cl-D-Phe)-4-(2-nitrophenyl)piperazin (260 mg, 0,4 mmol), PtO2 (70 mg) in 30 ml Isopropanol wird in einem Parr Hydriergerät unter 45 psi H2 für etwa 1 Stunde geschüttelt. Die Lösung wird durch Celite filtriert und unter Bildung von etwa 263 mg (0,4 mmol, 100%) des Amins konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird. Das Amin wird mit TFA gemäß dem im Kupplungsverfahren 1, Schritt 4 beschriebenen Verfahren, von den Schutzgruppen befreit.
    HRMS (ESI+) berechnet für C29H33ClN5O2: 518,2323. Gefunden: 518,2338 (M + H).
  • Beispiel 154 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Sulfonamid)piperazin
    Figure 01740001
  • Zu einer Lösung aus 1-(N-Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-(2-Aminophenyl)piperazin (120 mg, 0,19 mmol) und Et3N (27 μl, 0,19 mmol) in 6 ml CH2Cl2 die auf 0°C gekühlt ist, wird Methansulfonylchlorid (15 μl, 0,19 mmol) gegeben. Nach dem Rühren für 2 Stunden wird die Reaktion mit gesättigtem Natriumbicarbonat gestoppt und mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 1 M HCl, gesättigtem Natriumbicarbonat und Kochsalzlösung gewaschen, dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Das Produkt wird ohne weitere Reinigung mit TFA gemäß dem im Kupplungsverfahren 1 Schritt 4, beschriebenen Verfahren von den Schutzgruppen befreit.
    HRMS (ESI+) berechnet für C30H35ClN5O4S: 596,2098. Gefunden: 596,2104 (M + H).
  • Beispiel 155 N-[2-(4-{3-D-Chlorphenyl)-2D-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]propionyl}piperazin-1-yl]methansulfonamidtrihydrochlorid
    Figure 01740002
  • Schritt 1:
  • 1-(2-Nitrophenyl)piperazin (3,13 g, 15,1 mmol) wird mit Boc-D-4-chlorphenylalanin (4,52 g, 15,1 mmol) in Anwesenheit von EDC/HOBt gekuppelt. Das rohe Produkt wird auf Silicagel (EtOAc/Hexan 1:1) unter Bildung der gelben Feststoffe (6,88 g) chromatographiert.
    Masse: MH+ 489.
  • Schritt 2:
  • Oben hergestellter {1-4-Chlorphenyl)-2-[4-2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-2-oxoethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (6,88 g, 14,1 mmol) wird mit 4 M HCl in Dioxan (230 ml) gemischt und bei RT für etwa eine Stunde gerührt und dann unter Bildung von gelben Feststoffen (5,1 g) konzentriert.
    Masse: MH+ 389.
  • Schritt 3:
  • Oben hergestelltes 2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on-hydrochlorid (2,5 g, 5,88 mmol) und NaOAc (1,7 g, 20,7 mmol) werden in MeOH (175 ml) gelöst und in einem Eiswasserbad gekühlt. Das Aldehyd von Präparation 6C (2,02 g, 7,7 mmol) wird zugegeben und für mehrere Minuten gerührt und dann wird NaBH3CN (0,48 g, 7,6 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Weiteres NaOAc (0,57 g, 7,0 mmol), das Aldehyd (0,67 g, 2,6 mmol) und NaBH3CN (0,16 g, 2,5 mmol) werden mit einem angefügten Tauchbad zugegeben. Das Gemisch wird bei RT für etwa 4 Stunden gerührt und dann zur Trockne eingedampft. Dann werden 1 M HCl und EtOAc zugegeben, gefolgt von Waschen mit NaHCO3 und Kochsalzlösung und Trocknen über Na2SO4. Eine Entfernung des Lösemittels ergibt einen Rückstand, der auf Silicagel (2% MeOH/CH2Cl2) unter Bildung von gelben Feststoffen (2,53 g) chromatographiert wird.
    Masse: MH+ 634.
  • Schritt 4:
  • Oben hergestellter 3-({1-(4-Chlorbenzyl)-2-[4-(2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethylamino}methyl)-3,4-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (2,5 g, 3,94 mmol) wird in CH2Cl2 (10 ml) gelöst und auf 0°C gekühlt. TEA (0,4 g, 4,0 mmol) und Boc-Anhydrid (0,86 g, 3,94 mmol) das in CH2Cl2 (10 ml) gelöst ist, wird zu dem Gemisch tropfenweise gegeben. Zusätzliches TEA (0,4 g, 4,0 mmol) wird zugegeben und das Gemisch wird für etwa 1,5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zur Entfernung von Et3N konzentriert und CH2Cl2 wird zugegeben. Das Gemisch wird über das Wochenende gerührt. Zusätzliches DMAP (0,096 g, 0,70 mmol) und TEA (0,4 g, 4,0 mmol) werden zugegeben und das Gemisch wird für etwa 5 Stunden gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und mit Ethylacetat/Hexan (2:8) unter Bildung von etwa 1,06 g des Produkts chromatographiert.
    Masse: MH+ 734.
  • Schritt 5:
  • Oben hergestellter 3-[tert-Butoxycarbonyl-{1-(4-chlorbenzyl)-2-[4-2-nitrophenyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (0,50 g, 0,68 mmol) wird in Isopropylalkohol (100 ml) gelöst und Pt2O (0,13 g, 0,59 mmol) wird zugegeben. Die Hydrierung wird auf einem Parr Schüttler bei 45 psi für etwa eine Stunde bei RT ausgeführt. Das Gemisch wird filtriert und unter Bildung eines weißen Feststoffs (0,46 g) zur Trockne eingedampft.
    Masse: MH+ 704.
  • Schritt 6:
  • Oben hergestellter 3-({2-[4-(2-Aminophenyl)piperazin]-1-yl]-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-ethyl]-tert-butoxycarbonylamino]methyl)-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-tert-butylester (0,46 g, 0,65 mmol) wird in CH2Cl2 (10 ml) gelöst. Das Gemisch wird mit einem Eisbad unter Stickstoff gekühlt und dann wird TEA (0,13 g, 1,31 mmol) gefolgt von einer langsamen Zugabe von MsCl (0,075 g 0,65 mmol) in CH2Cl2 (1 ml) zugegeben. Nach etwa 30 Minuten wird eine zusätzliche Menge an MsCl (0,025 g, 0,22 mmol) zugegeben. Das Gemisch wird gekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit gesättigtem Na2CO3 extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das Material wird auf einer Ionenaustauschchromatographie (0,35 g) chromatographiert.
    Masse: MH+ 782.
  • Schritt 7:
  • Oben hergestellter 3-[tert-Butoxycarbonyl-{1-(4-chlorbenzyl)-2-[4-(2-methansulfonylaminophenyl)piperazin-1-yl]-2-oxo-ethyl}amino)methyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-t-butylester (0,35 g, 0,65 mmol) wird mit 4 M HCl in Dioxan (30 ml) bei RT für etwa eine Stunde gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und gesättigtes Natriumbicarbonat wird zugegeben. Das Gemisch wird dann mit Ethylacetat extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Das Material wird auf Silicagel mittels 5% MeOH/CH2Cl2 chromatographiert. Der Rückstand wird in Methanol (40 ml) gelöst und 2 M HCl in Ether (3 ml) wird zugegeben, der dann unter Bildung von etwa 0,23 g der schließlichen Verbindung zur Trockne eingedampft wird.
    Berechnete exakte Masse: 582,2305. Gefundene exakte Masse: 582,2286.
  • Beispiel 156 2-(4-{3-D-(4-Chlorphenyl)-2-D-[(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]propionyl}piperazin-1-yl)benzolsulfonamidtrihydrochlorid
    Figure 01760001
  • Der Aldehyd von Präparation 6C wird mit 2-{4-[2-Amino-3-D-(4-chlorphenyl)propionyl]piperazin-1-yl}benzolsulfonamidhydrochlorid gemäß dem in Beispiel 158, Schritt 3 und dann Schritt 7 beschriebenen Verfahren, umgesetzt. Eine Schutzgruppenabspaltung der Boc-Gruppe in Anwesenheit von 4 M HCl/Dioxan ergibt die Titelverbindung.
  • Exakte Masse berechnet: 568,2419. Gefunden: 568,2158.
  • Beispiel 157 3-(4-Chlorphenyl)-2-[methyl-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]-1-[4-(2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on-tetrahydrochlorid
    Figure 01770001
  • Schritt A:
  • Eine 4 M Lösung aus HCl in Dioxan (20 ml) wird zu einer Lösung aus 4-(2-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester (2,01 g, 5,82 mmol) gegeben. Die Lösung wird bei RT über Nacht unter Stickstoff gerührt und dann zur Entfernung des Dioxans konzentriert. Es wird Diethylether zugegeben und die Lösung wird konzentriert (2×). Diethylether wird zugegeben und das Produkt wird durch Unterdruckfiltration isoliert und dann mit Diethylether gewaschen. Eine Vakuumtrocknung bei 50°C über Nacht ergibt 1-(2-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin-2HCl (1,62 g, 87,6%).
    MS (M/z, ES+): 246,1.
  • Schritt B:
  • Lithium-2-[(2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)methylamino]-3-(4-chlorphenyl)propionat (0,59 g, 1,27 mmol), die Verbindung von Schritt A (0,27 g, 0,85 mmol), EDC (0,24 g, 1,27 mmol) und HOBt (0,17 g, 1,27 mmol) werden vereinigt und in wasserfreiem DMF (5 ml) gelöst. DIPEA wird zugegeben (440 μl, 2,54 mmol) und die Reaktion wird unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktion wird konzentriert und in CH2Cl2 wieder hergestellt und dann mit NaHCO3 verdünnt. Nach der Abtrennung der organischen Phase wird die wässrige Phase mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die vereinigten organischen Bestandteile werden getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Eine Chromatographie (EtOAc bis 5% MeOH/EtOAc) ergibt etwa 100 mg an 3-[({1-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}methylamino)methyl]-3,4-dihydro-1H-isochinolin-2-carbonsäure-t-butylester. MS (m/z, ES+): 686,4.
  • Schritt C:
  • Das Material von Schritt B wird in einer 4 M Lösung aus HCl in Dioxan (30 ml) aufgenommen. Die Reaktion wird bei RT über Nacht unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird zur Entfernung des Dioxans konzentriert und der entstehende Film wird mit Diethylether behandelt und dann konzentriert (2×). Eine Behandlung mit Diethylether, Isolierung durch Unterdruckfiltration und Trocknen bei RT unter Vakuum ergibt etwa 0,103 g der schließlichen Verbindung als gelbe Feststoffe (97%).
    MS (m/z, ES+): 586,3.
  • Beispiel 158 3-(4-Chlorphenyl)-2-[(2-methoxyethyl)-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]-1-[4-(2-pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on-tetrahydrochlorid
    Figure 01780001
  • Es wird 4-(2-Pyrrolidin-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-carbonsäure-t-butylester von den Schutzgruppen befreit und dann wird das entstehende Aminhydrochlorid (0,10 g, 0,30 mmol) mit Lithium-2-[(2-tert-butoxycarbonyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)-(2-methoxyethyl)amino]-3-(4-chlorphenyl)propionat (0,23 g, 0,45 mmol) gekuppelt. Das Gemisch wird unter Bildung des rohen gekuppelten Produkts chromatographiert [MS (m/z, ES+): 730,4], das unter Bildung von etwa 0,068 g der schließlichen Verbindung als braune Feststoffe von den Schutzgruppen befreit wird.
    MS (m/z, ES+): 630,3.
  • Beispiel 159 (R)-N-{1-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-(2-isopropyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetamid (Isomer 1)
    Figure 01790001
  • Zu einer Lösung aus 2-Amino-3-(4-chlorphenyl)-1-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]propan-1-on-trifluoracetylcarboxylatsalz (0,30 g, 0,55 mmol), (2-Isopropyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäure (0,12 g, 0,55 mmol), HATU (0,21 g, 0,55 mmol) in DCM wird DIPEA (0,19 ml, 1,13 mmol) gegeben. Nach etwa 3 Stunden wird die Lösung durch Silicagelchromatographie (Eluent: 3% an 2,0 M NH3 in MeOH/DCM) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung der schließlichen Verbindung als weißer Schaum (0,06 g, 18%) konzentriert.
    ES MS 626,3 (M + H).
  • Beispiel 160 (R)-N-{1-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-(2-isopropyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetamiddihydrochloridsalz (Isomer 1)
    Figure 01790002
  • In einen Kolben, der (R)-N-{1-(4-Chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}-2-(2-isopropyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)acetamid (Beispiel 162) enthält, wird 1,0 N HCl (5 ml) gegeben. Nach etwa einer Stunde wird die Lösung bei –78°C verfestigt und der Feststoff wird unter Bildung von etwa 0,06 g der schließlichen Verbindung als hellbraune Feststoffe lyophilisiert.
    ES MS 626,3 (M + H).
  • Beispiel 161 2-(2-Butyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)-N-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}acetamid (Isomer 1)
    Figure 01800001
  • Zu einer in Präparation 4AB (0,30 g, 0,45 mmol) hergestellten Lösung, (2-Butyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)essigsäure (Präparation 8C) (0,10 g, 0,45 mmol), HATU (0,17 g, 0,45 mmol) in DCM (5,1 ml) wird DIPEA (0,16 ml, 0,91 mmol) gegeben. Nach etwa 3 Stunden wird die Lösung durch Silicagelchromatographie (Eluent: 2–4% an 2,0 M NH3 in MeOH)/DCM) gereinigt. Die gereinigten Fraktionen werden vereinigt und unter verringertem Druck unter Bildung von etwa 0,07 g der schließlichen Verbindung als nicht ganz weißer Schaum (26%) konzentriert.
    ES MS 640,3 (M + H).
  • Beispiel 162 2-(2-Butyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)-N-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}acetamiddihydrochloridsalz (Isomer 1)
    Figure 01810001
  • In einen Kolben, der 2-(2-Butyl-2,3-dihydro-1H-isoindol-1-yl)-N-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-([1,2,4]triazol-1-yl)methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}acetamid (Beispiel 166) (0,07 g, 0,11 mmol) enthält, wird 1,0 N HCl (5 ml) gegeben. Nach etwa einer Stunde wird die Lösung bei –78°C verfestigt und der Feststoff wird unter Bildung von etwa 0,06 g der schließlichen Verbindung als grüne Feststoffe lyophilisiert.
    ES MS 640,3 (M + H).
  • Beispiele 163–166
  • Die Beispiele 163–166 werden folgendermaßen hergestellt. Das Gemisch aus 4AB-2TFA Salzen oder 4AB-HCl Salzen (Präparation 4AB) (1,0 Äquivalente), N-Boc-substituiertes-D-Tic-OH oder N-Boc-substituiertes-DL-Tic-OH (1,0 Äquivalente), HATU (1,0 Äquivalente) und DIEA (5,0–10,0 Äquivalente) in DCM wird bei RT über Nacht gerührt. Das Gemisch wird zwischen Wasser und CH2Cl2 aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (2×) extrahiert. Die vereinigte organische Lösung wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Das Gemisch wird durch eine Silicagelsäule mittels 10 MeOH in EtOAc unter Bildung des N-Boc Produkts gereinigt.
  • Das N-Boc Produkt wird mit 5 ml gesättigtem HCl in EtOAc gemischt und bei RT über Nacht gerührt. Diethylester wird zugegeben und der entstehende weiße Feststoff wird filtriert und mit Ether (3×) unter Bildung der schließlichen Verbindung als HCl Salz gewaschen. Beispiel 163 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-[1,2,4]-triazol-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}amid, HCl Salz
    Figure 01820001
    MS M + 1 598,2 (64%) Beispiel 164 7-Fluor-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-[1,2,4]-triazol-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}amid, HCl Salz
    Figure 01820002
    MS M + 1 602,2 (86%) Beispiel 165 7-Trifluormethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-yl-methylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}amid, HCl Salz
    Figure 01830001
    MS M + 1 652,2 (10%) Beispiel 166 3-Methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-[1,2,4]-triazol-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}amid, HCl Salz
    Figure 01830002
    MS M + 1 598,3 (58%)
  • Beispiel 167 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin-3-carbonsäure-[2-{4-[2-isobutylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin-1-yl}-1-(4-methoxybenzyl)-2-oxo-ethyl]amid, 2HCl Salz (Isomer 2)
    Figure 01840001
  • Die obige Verbindung wird aus der A Domäne 98A (Präparation 98A) und der BC Domäne aus Präparation 11 BC gemäß dem Verfahren das im wesentlichen ähnlich zu dem Kupplungsverfahren 2 ist, hergestellt.
    LRMS (ESI+): 648,3 (M + H)
  • Beispiel 168 2-(2,3-Dihydro-1H-isoindol-1-yl)-N-(1-(4-fluorbenzyl)-2-{4-[2-(isobutylmethansulfonylamino)phenyl]piperazin-1-yl}-2-oxo-ethyl)acetamid, HCl Salz
    Figure 01840002
  • Die obige Verbindung wird im wesentlichen gemäß dem ähnlichen Verfahren das in Beispiel 167 beschrieben ist, hergestellt.
    MS M + 1 636,3 (90%).
  • Beispiel 169 3-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(2-dimethylaminomethylphenyl)piperazin-1-yl]-2-[methyl-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-ylmethyl)amino]propan-1-on-trihydrochloridsalz
    Figure 01850001
  • Die Boc geschützte Verbindung von Beispiel 90 (0,19 g, 0,29 mmol) wird in MeOH gelöst und unter N2 bei Raumtemperatur gerührt. NaOAc (0,12 g, 1,5 mmol) wird zu dem Gemisch gefolgt von wässrigem HCHO (0,11 ml, 1,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für etwa 30 Minuten gerührt. NaBH3CN (0,06 g, 88 mmol) in MeOH (2 ml) wird tropfenweise bei 0°C zugegeben. Das Gemisch wird bei RT für etwa eine Stunde gerührt. Das Gemisch wird konzentriert, in EtOAc aufgenommen und mit verdünntem NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Das Gemisch wird über Na2SO4 getrocknet und das Lösemittel wird verdampft. Der entstehende Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Silicagel, 6% 2 M NH3/MeOH/CH2Cl2) unter Bildung von etwa 0,3 g an Boc-geschützter Aminverbindung (2) als weißer Feststoff gereinigt. Masse: MH+ 660.
  • Zur oben erhaltenen Verbindung (0,18 g) werden 4 M HCl/Dioxan 815 ml) gegeben und das Gemisch wird bei RT für etwa 20 Minuten gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne eingedampft und mit Et2O unter Bildung von etwa 0,24 g der schließlichen Verbindung als weißer Feststoff (92%) behandelt.
    LC-MS: MH+ 560, Exakt berechnete Masse: 560.3156, Gefunden: 560,3170.
  • Beispiel 170 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-[(2-(1-S-Hydroxyethyl)phenyl]piperazin
    Figure 01860001
  • Das A Domänen Piperazin von Präparation 11A wird an Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe-OH auf eine Weise gekuppelt, die im wesentlichen ähnlich zu der im Kupplungsverfahren 2 beschriebenen, ist. Zu einer Lösung des geschützten Produkts (100 mg, 0,131 mmol) in 2 ml CH2Cl2 wird 1 Tropfen H2O und 1 ml TFA gegeben. Nach dem Rühren bei RT für 3 Stunden wird die Lösung aus Heptan (3×) azeotrop destilliert. Zu einer Lösung des Rückstands in THF bei 0°C wird 1 ml TF-Pyr gegeben. Nach dem Rühren über Nacht wird die Lösung mit CH2Cl2 verdünnt, mit gesättigtem Natriumbicarbonat (2×) und Kochsalzlösung gewaschen und dann getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Nach der Reinigung durch Blitzchromatographie (10 g SiO2, linearer Gradient 0–10% Methanol/CH2Cl2, 30 ml/Minute über 30 Minuten) wird das Produkt in CH2Cl2 gelöst und mit 1 M HCl in Et2O unter Bildung von etwa 63 mg (0,11 mmol, 82%) der schließlichen Verbindung ausgefällt.
    HRMS (Elektrospray) berechnet für C31H36ClN4O3: 547,2476. Gefunden: C 547,2485 (M + H).
  • Beispiel 171 1-(D-TIC-4-Cl-D-Phe)-4-[(2-(1-R-Hydroxyethyl)phenyl]piperazin
    Figure 01860002
  • Das A Domänen Piperazin aus Präparation 12A wird an Boc-D-TIC-4-Cl-D-Phe-OH gekuppelt und auf eine Weise die im wesentlichen ähnlich zu der in Beispiel 171 oben beschriebenen ist, von den Schutzgruppen befreit.
    HRMS (Elektrospray) berechnet für C31H36ClN4O3: 547,2476. Gefunden: 547,2480 (M + H).
  • Die folgenden Beispiele 172–174 werden aus einem geeigneten substituierten A Domänen Piperazin gemäß einem im wesentlichen ähnlichen Kupplungsverfahren wie im Kupplungsverfahren 1 beschrieben, hergestellt.
  • Beispiel 172 Isochinolin-3-carbonsäure-{1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-[4-(2-[1,2,4]triazol-1-ylmethylphenyl)piperazin-1-yl]ethyl}amid
    Figure 01870001
  • Die obige Verbindung wird gemäß dem Kupplungsverfahren 1 hergestellt.
    Gefunden: MS (ESI): 580,2 (M + H).
  • Beispiel 173 Isochinolin-3-carbonsäure-(1-(4-chlorbenzyl)-2-oxo-2-{4-[2-propinoylaminomethyl)phenyl]piperazin-1-yl}ethyl)amid
    Figure 01880001
  • Die obige Verbindung wird gemäß dem Kupplungsverfahren 1 hergestellt.
    Gefunden: MS (ESI): 584,3 (M + H).
  • Beispiel 174 Isochinolin-3-carbonsäure-(1-(4-chlorbenzyl)-2-{4-[2-N-isobutylhydrazino)phenyl]piperazin-1-yl}-2-oxoethyl)amid
    Figure 01880002
  • Die obige Verbindung wird gemäß dem Kupplungsverfahren 1 hergestellt.
    Gefunden: MS (ESI): 648,0 (M + H).
  • Herstellung der neuen C-Domänenteile Heck-Kupplung
    Figure 01890001
  • Präparation PP1
  • Synthese der Verbindung (2a) durch eine Heck-Kupplung aus 2-Brombenzaldehyd (1a) mit Methylacrylat (Pd(OAc)2/PPh3 als Katalysator):
  • Ein Gemisch aus 2-Brombenzaldehyd (1a) (24,5 g, 132 mmol) Methylacrylat (17,9 ml, 199 mmol), Pd(OAc)2 (590 mg, 2,65 mmol, 2 Molprozent), PPh3 (1,39 g, 5,30 mmol, 4 Molprozent) und Et3N (46 ml, 331 mmol) wird bei 80°C für 15 h gerührt. Eine große Menge des gelben Feststoffs wird nach der nach der vollständigen Reaktion gebildet. Das Gemisch wird auf RT gekühlt, konzentriert und mit H2O (200 ml) gemischt Der organische Feststoff wird durch Filtration gesammelt und dann auf ein Kissen aus Silicagel (25g) (EtOAc/Hexan 1:1) unter Bildung eines dunkelgelben Feststoffs gegeben. Der Feststoff wird durch Kristallisation (100 ml EtOAc Bodenschicht, 120 ml Hexan obere Schicht) unter Bildung von 17,57 g (70%) (100% rein gemäß NMR) eines ersten Kristallisats und 5,23 g (21%) (95% gemäß NMR) eines zweiten Kristallisats der Verbindung 2a gereinigt.
  • Präparation PP2
  • Synthese der Verbindung (2a) gemäß einer Heck Kupplung aus 2-Brombenzaldehyd (1a) mit Methylacrylat (R=H) (Pd(OAc)2/P(O-Tolyl)3 als Katalysator):
  • Die Verbindung 1a (9,998 g, 54,04 mmol) wird in Toluol (20 ml) bei RT gelöst. Methylacrylat (5,996 g, 69,65 mmol, 1,29 Äquivalente), NEt3 (15 ml), Pd(OAc)2 und P(O-Tolyl)3 werden nacheinander zugegeben und das Gemisch wird unter Rückfluss gerührt. Nach 2 Stunden kann sich das Reaktionsgemisch auf RT abkühlen. Dann wird der ausgefällte Katalysator durch Filtration entfernt. Der Katalysator wird mit Toluol (2 × 10 ml) gewaschen und die Filtrate werden unter verringertem Druck zur Trockne konzentriert. Das restliche Öl wird unter Vakuum übers Wochenende unter Bildung eines rohen Feststoffs (11,449 g) getrocknet. Der Feststoff wird mit Isopropanol (25 ml) aufgenommen und über Nacht bei RT gerührt. Dann wird der Niederschlag filtriert und mit Isopropanol (5 ml) gewaschen. Der nasse Kuchen (8,240 g) wird über Nacht bei RT unter Bildung eines hochreinen 2-Carboxaldehydmethylcinnamats mit 74% Ausbeute (7,627 g, 40,1 mmol) getrocknet.
  • Präparation PP3
  • Heck Kupplung der Verbindung 1b und Methylacrylat zur Bildung der Verbindung 2b (R = 5-OMe):
  • Ein Gemisch aus 2-Brom-5-methoxybenzaldehyd (1b) (4,5 g, 20,9 mmol, Aldrich), Methylacrylat (2,7 g, 1,5 Äquivalente, 2,83 ml), Et3N (7,4 g, 3,5 Äquivalente, 10,2 ml), Pd(OAc)2 (93 mg, 0,02 Äquivalente) und P(O-Tol)3 wird gerührt und über 2–3 Tage auf 80°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird auf RT gekühlt und zwischen EtOAc (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird mit Kochsalzlösung (1 × 50 ml) gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines gelbbraunen Öls (5,01 g, 109%) konzentriert. Dieses rohe Öl wird in einem heißen Lösemittel aus Hexan/EtOAc (80 ml/15 ml) unter Bildung der Verbindung 2b als blassgelber Feststoff (3,5 g, 76%) gereinigt.
  • Präparation PP4
  • Heck-Kupplung der Verbindung 1C und Methylacrylat unter Bildung der Verbindung 2c (R = 4,5-OMe):
  • Zu einer Lösung der Verbindung 1c (906 mg, 3,70 mmol) in Toluol (2 ml) wird Pd(OAc)2 (17 mg, 0,074 mmol, 2 Molprozent), P(O-Tolyl)3 (45 mg, 0,148 mmol, 4 Molprozent), Methylacrylat (0,5 ml, 5,55 mmol) und Et3N (1,5 ml, 11,1 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei 80°C für 21 h gerührt, auf RT gekühlt und mit H2O (40 ml) gemischt. Die organischen Verbindungen werden mit EtOAc (50 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung (40 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie unter Bildung von 466 mg (47%) der gewonnenen Verbindung 1 c gefolgt von 450 mg (49%) der Verbindung 2c (4,5-OMe) gereinigt.
  • Präparation PP5
  • Heck-Kupplung der Verbindung 1d und Methylacrylat unter Bildung der Verbindung 2d (R = 5-NO2):
  • Das Verfahren ist dasselbe wie das für die Verbindung 2c, wobei 82% der Verbindung 2d nach der Reinigung gebildet werden.
  • Präparation PP6 Reduktive Aminierung
    Figure 01900001
  • Reduktive Aminierung der Verbindung (2a) mit Benzylamin unter Bildung von Isoindolin (10a). Zu einer Lösung der Verbindung 2a (11,27 g, 59,2 mmol) in ClCH2CH2Cl (60 ml) wird BnNH2 (6,47 ml, 59,2 mmol) gefolgt von HOAc (5,1 ml, 89 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für 1 h gerührt. NaCNBH3 (5,58 g, 88,8 mmol) und MeOH (30 ml) werden dann zu der obigen Lösung gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei RT für weitere 2 h gerührt und mit gesättigter NaHCO3 Lösung (150 ml) gestoppt. Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (150 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 15,3 g des rohen Produkts der Verbindung 10a konzentriert, das in der nächsten Hydrolysereaktion ausgeführt wird.
  • Präparation PP7
    Figure 01910001
  • Eintopfverfahren aus 2-Carboxaldehydmethylcinnamat zur Bildung des gewünschten cyclisierten Isoindolinprodukts mittels NaBH3CN:
  • 2-Carboxyaldehydmethylcinnamat der Verbindung 2a (3,254 g, 17,1 mmol) wird in einem 1:1 MeOH:PhCH3 Gemisch (20 ml) bei RT gelöst. R-(+)-Phenethylamin (2,073 g, 17,1 mmol) wird zugegeben und die Lösung wird unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. HPLC zur Verfahrenskontrolle zeigt an, dass die Iminbildung vollständig ist. Dann werden AcOH (2,055 g, 34,2 mmol) und NaBH3CN (2,15 g, 34,2 mmol) nacheinander bei RT zugegeben und das Reaktionsgemisch wird mit einem Wasserbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht nachgerührt. Wasser (10 ml), MeOH (20 ml) und 37% HCl (2,8 ml) werden nacheinander zugegeben und die organische Phase wird extrahiert. Die wässrige Phase wird mit PhCH3 (10 ml) gewaschen. Dann wird die wässrige Phase mit 5 N NaOH (20 ml) basisch gemacht und MeOH wird zur teilweisen Entfernung des MeOH konzentriert. Eine Extraktion mit EtOAc (2 × 25 ml) wird ausgeführt. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und mit EtOAc (10 ml) gewaschen. Die Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert und das restliche Öl wird unter Vakuum über Nacht bei RT unter Bildung des gewünschten cyclisierten Isoindolinprodukts 10b mit 92% Ausbeute (4,642 g, 15,7 mmol) getrocknet. Die prozentualen HPLC Flächen zeigen an, dass die 2 Diastereomere in einem 55:45 Verhältnis hergestellt werden. Die 1H NMR bestätigt dieses Ergebnis durch Integration der Methylgruppe des Phenethylsubstituenten.
  • Anmerkung: Die Heck oder Heck-Typ Kupplung wird in Toluol mit einem leichten Überschuß an Methylacrylat ausgeführt, das durch Destillation vor der MeOH und der R-(+)-Phenethylaminzugabe entfernt wird.
  • Präparation PP8
    Figure 01910002
  • Reduktive Aninierung der Verbindung (2a) mit t-Butylcarbamat unter Bildung der Verbindung (11a):
  • Zu einer Lösung des Aldehyds der Verbindung 2a (238 mg, 1,25 mmol) in CH3Cn (8 ml) wird t-Butylcarbamat (439 mg, 3,75 mmol) gefolgt von Triethylsilan (0,6 ml, 3,75 mmol) und TFA (0,19 ml, 2,5 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt, mit gesättigter NaHCO3 Lösung (20 ml) gestoppt und mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Hexan/EtOAc 3:1) unter Bildung von 317 mg (87%) der Verbindung 11a gereinigt.
  • Präparation PP9
    Figure 01920001
  • Reduktive Aminierung der Verbindung 2b mit t-Butylcarbamat zur Bildung der Verbindung 11b:
  • Ein Gemisch des Aldehyds der Verbindung 2b (600 mg, 2,72 mmol), Et3SiH (955 mg, 3 Äquivalente, 1,31 ml), TFA (620 mg, 2 Äquivalente, 420 μl), t-Butylcarbamat (980 mg, 3 Äquivalente) in Acetonitril (15 ml) werden bei Raumtemperatur für 2 Tage gerührt. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt und der rohe Rückstand wird auf einer Blitzsäule (100 g SiO2, 7:1 → 6:1 Hexan/EtOAc) gereinigt. Es werden 307 mg gutes gewünschtes Produkt der Verbindung 11b (35%) gewonnen, wobei 195 mg des Produkts mit Aldehyd SM (22%) verunreinigt sind.
  • Präparation PP10
    Figure 01920002
  • Reduktive Aminierung der Verbindung (2c) mit t-Butylcarbamat zur Bildung der Verbindung (11c):
  • Zu einer Lösung des Aldehyds der Verbindung 2c (411 mg, 1,64 mmol) in CH3Cn (10 ml) wird t-Butylcarbamat (580 mg, 4,93 mmol) gefolgt von Triethylsilan (0,8 ml, 4,93 mmol) und TFA (0,25 ml, 3,28 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT über Nacht gerührt, mit gesättigter NaHCO3 Lösung (30 ml) gestoppt und mit EtOAc (2 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Hexan/EtOAc 3:1, Hexan/EtOAc 1:1) unter Bildung von 535 mg (93%) der Verbindung 11c gereinigt.
  • Präparation PP11
    Figure 01930001
  • Zu einer Lösung der Verbindung 2d (1,02 g, 4,34 mg) in CH2Cl2/CH3Cn (1:1, 24 ml) werden BocNH2 (1,5 g, 13,02 mmol), Et3SiH (2,1 ml, 13,02 mmol) und TFA (0,067 ml, 8,67 mmol) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für 7 h gerührt. Während der Reaktion bildet sich ein Niederschlag. Das Reaktionsgemisch wird mit gesättigter NaHCO3 Lösung (30 ml) gestoppt und mit CH2Cl2 (40 ml) verdünnt. Die organische Phase wird mit Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird durch Blitzchromatographie (Hexan/EtOAc 3:1, dann CH2Cl2/EtOAc 10:1) unter Bildung von 2,08 g eines gelben Feststoffs gereinigt, der noch BocNH2 enthält. Das Produkt ist nicht das gewünschte Boc-Carbamat der Verbindung 14c. Das LC-MS Ergebnis zeigt, dass das Produkt das Schiff-Basenzwischenprodukt ist.
  • Zu dem obigen Produkt (420 mg) in CH2Cl2 (10 ml) werden Et3SiH (1 ml) und TFA (0,4 ml) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für 1 h gerührt und eine kleine Menge der Probe wird zur NMR verwendet. Eine NMR Analyse zeigt, dass das Ausgangsmaterial verbraucht ist und das Produkt die Verbindung 14c ist. Dann wird TFA (0,7 ml) zu dem obigen Gemisch gegeben und die entstehende Lösung wird bei RT für weitere 5 h gerührt und konzentriert. Der Rückstand wird in EtOAc (20 ml) gelöst und mit H2O (10 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit gesättigtem NaHCO3 (30 ml) basisch gemacht und die organischen Verbindungen werden mit CH2Cl2 (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung von 218 mg der cyclisierten Verbindung 14c konzentriert.
  • Präparation PP12
    Figure 01930002
  • Kondensation der Verbindung 2a mit α-Methylbenzylamin zur Bildung des Imins der Verbindung 9:
  • 2-Carboxaldehydmethylcinnamat der Verbindung 2a (0,897 g, 4,72 mmol) wird in MeOH (10 ml) bei RT gelöst. R-(+)-Phenethylamin (0,577 g, 4,76 mmol) wird zugegeben und die Lösung wird unter Rückfluss für 2 Stunden erhitzt. Eine HPLC Verlaufskontrolle zeigt an, dass die Iminbildung vollständig ist. Das Lösemittel wird auf einem Rotationsverdampfer verdampft und das entstehende Öl wird bei RT unter Vakuum über Nacht getrocknet. Die Schiffsche Base der Verbindung 9 wird beinahe quantitativ erhalten (1,412 g, 4,81 mmol).
  • Präparation PP13 Michael-Addition
    Figure 01940001
  • Die Verbindung aus α-Methylbenzylamin wird als Hilfsmittel aufgetragen. Wie oben gezeigt ergibt die Eintopfreaktion des Aldehyds der Verbindung 2a und α-Methylbenzylamin 90% der Verbindung 10b in einem Verhältnis von 1,2:1.
  • Schrittweise Reduktion, Aminierung und Cyclisierung:
  • Eine Kondensation des Aldehyds der Verbindung 2a mit α-Methylbenzylamin in Acetonitril, Methanol, Methanol/Toluol (1:1) oder Toluol ergibt das Imin der Verbindung 9 in ausgezeichneter Ausbeute. Eine Reduktion des Imins wird anfänglich bei RT mit NaCNBH3/HOAc ausgeführt. Als Ergebnis wird ein schlechtes ee Verhältnis (1,2:1) erhalten, ähnlich zu dem vorher beschriebenen Eintopfverfahren. Aber wenn die Reaktion mit NaBH4/TFA bei RT ausgeführt wird, wird das Verhältnis auf 2:1 verbessert. Durch Absenken der Reaktionstemperatur auf –78°C wird das Verhältnis auf 5 bis 6:1 verbessert.
  • Präparation PP14
  • Cyclisierung von t-Butylcarbamat (11a):
  • Der N-Boc-Isoindolinmethylester der Verbindung 12 wird original aus der Verbindung 11a durch Schutzgruppenabspaltung des Boc mit TFA gefolgt von einer basischen Aufarbeitung und Schutzgruppenanbringung mit einer Boc Gruppe synthetisiert. Dieses Verfahren wurde durch ein Einschrittverfahren gewaltig verbessert.
  • Präparation PP15
    Figure 01940002
  • In einem 3 Liter fassenden Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem Stickstoffeinlass, einem Thermoelement und einem mechanischen Rührer ausgestattet ist, wird eine Lösung aus 160 g (1,15 mol) K2CO3 in 180 ml Wasser bei RT gerührt. Festes BOC Anhydrid (120 g, 0,55 mol) wird in einer Portion zur Bildung einer halbfesten Lösung zugegeben. Zu dem Reaktionsgemisch wird eine Lösung des rohen Aminoesterausgangsmaterials, 87 g (0,46 mol) in 120 ml THF langsam mit einer derartigen Geschwindig keit gegeben, dass die innere Temperatur unter 35°C gehalten wird. Es wird ein mildes Aufschäumen beobachtet. Das Reaktionsgemisch wird für 18 Stunden bei RT gerührt. Eine Analyse eines Reaktionsaliquots mittels NMR (DMSO6) zeigt das gewünschte Produkt. Die Reaktion wird mit Kochsalzlösung verdünnt und das Produkt wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wird über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines dunklen Öls, 150,1 g, > 100% Ausbeute, konzentriert. Das rohe Material wird im nächsten Schritt aufgenommen.
  • Präparation PP16
    Figure 01950001
  • In einem 3 Liter fassenden Dreihalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rühre, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler ausgestattet ist, wird eine Lösung aus 150 g (etwa 0,46 mol) des rohen N-BOC Esterausgangsmaterials in 750 ml Methanol bei RT gerührt. Zu der Lösung werden 750 ml Wasser gegeben und das trübe Gemisch wird kräftig gerührt. Festes LiOH, 25 g (1,03 mol) wird in kleinen Portionen so zugegeben, dass die innere Temperatur unter 45°C bleibt. Nachdem die Reaktion vollständig ist, wird die Reaktion über Nacht bei RT gerührt und es entwickelt sich eine dunkelgrüne Farbe. Nach 18 Stunden wird die Reaktion unter Bildung eines dicken Halb-Feststoffs konzentriert. Das rohe Produkt wird in EtOAc gelöst und mit 1 N HCl schnell gewaschen, gefolgt von zwei Kochsalzwaschschritten. Die organische Phase wird mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung von 81 g eines dunkelgrünen Feststoffs konzentriert. Die wässrigen Phasen werden vereinigt und mit Methylenchlorid rückextrahiert, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung von 6 g eines dunkelgrünen Feststoffs konzentriert. Beide Feststoffe werden unter Bildung von 87 g des gewünschten Produkts vereinigt, was mittels NMR (DMSO6) bestätigt wird.
  • Präparation PP17
    Figure 01950002
  • Synthese der Verbindung 14B:
  • Die N-Boc Verbindung 11 b (200 mg, 0,62 mmol) wird in CH2Cl2 (1,0 ml) gelöst. Die klare hellgelbe Lösung wird auf 0°C gekühlt. Dann wird TFA (710 mg, 10 Äquivalente, 500 μl) mittels einer Spritze zugegeben. Das Kühlbad wird entfernt und die klare hellbraune Lösung wird bei RT über Nacht gerührt. Eine TLC (3:1 Hexan/EtOAc, UV) bestätigt die Vollständigkeit der Reaktion. Das TFA wird auf einem Rotationsverdampfer entfernt. EtOAc wird zugegeben und wieder konzentriert (zweimal). Der rohe Rückstand wird zwischen EtOAc (10–15 ml) und gesättigtem NaHCO3 (10–15 ml) aufgeteilt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wird über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines hellbraunen nassen Feststoffs (212 mg, 138%) konzentriert. Eine NMR (CD3OD) bestätigt das gewünschte Isoindolin 14b. Dieses rohe Isoindolin wird im nächsten Schutzgruppenschritt ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Präparation PP18
  • Synthese der Verbindung 12b:
  • Zu einem Gemisch des Isoindolins 14b (190 mg, 0,859 mmol), K2CO3 (189 mg, 1,5 Äquivalente) in einem Lösemittel aus 1:1 THF/H2O (1,0 ml) bei RT wird BOC2O (210 mg, 1,1 Äquivalente) gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei RT über Nacht gerührt. Eine TLC (3:1 Hexan/EtOAc, UV) zeigt die Vollständigkeit der Reaktion an. Das Gemisch wird mit EtOAc (15 ml) verdünnt und mit H2O (1 × 20 ml) gewaschen. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (1 × 20 ml) verdünnt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung gewaschen (1 × 20 ml), über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung eines klaren braunen Öls (340 mg, 123%) konzentriert. Dieses rohe Öl wird auf einer präparativen TLC Platte (2 × 1000 μm, Lösemittel 2:1,5:0,5 CHCl3/Hexan/EtOAc) unter Bildung der Verbindung 12b als klares gelbes Öl (190 mg, 69%) gereinigt. 1H und 13C NMR (CDCl3) werden erhalten.
  • Verfahren PP19
  • Synthese der Verbindung 12d (5-NO2) durch Boc-Schutzgruppenanbringung.
  • Die Verbindung wird gemäß demselben Verfahren wie für die Verbindung 12b beschrieben, hergestellt.
  • Präparation PP20
    Figure 01960001
  • Das Imin der Verbindung 9 (1,412 g, 4,81 mmol) wird in wasserfreiem THF (10 ml) bei RT gelöst und TFA (5 ml) wird zugegeben. Die schwarze Lösung wird dann auf –78°C (Trockeneisbad) gekühlt und NaBH4 (0,893 g, 23,6 mmol, 5 Äquivalente) wird in 2 Portionen über 5 Minuten zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei –78°C für 3 Stunden gerührt und kann sich bei RT über Nacht langsam erwärmen. Wasser (20 ml), Cyclohexan (10 ml) und EtOAc (20 ml) werden nacheinander zugegeben und die organische Phase wird extrahiert und verworfen. Die wässrige Phase wird mit 5 N NaOH (20 ml) basisch gemacht und zweimal mit einem 2:1 EtOAc/PhCH3 Gemisch (30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet, filtriert und mit EtOAc (10 ml) gewaschen. Die Filtrate werden unter verringertem Druck konzentriert und das restliche Öl wird unter Vakuum über Nacht bei RT unter Bildung des gewünschten cyclisierten Isoindolinprodukts 10b (1,273 g, 4,31 mmol) mit 91,4% Ausbeute getrocknet. Eine prozentuale HPLC zeigt an, dass die 2 Diastereomere in einem 84:16 Verhältnis (68%) hergestellt werden. Eine 1H NMR bestätigt dieses Ergebnis durch Integration der Methylgruppe des Phenethylsubstituenten.
  • Präparation PP20
    Figure 01970001
  • N-Boc Methylester der Verbindung 11a (36,3 g, 0,125 mmol) wird in THF (250 ml) gelöst und die Lösung wird auf etwa 0°C gekühlt. Eine Lösung aus Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (1,24 g, 0,05 mol Äquivalente) wird langsam mittels einer Spritze unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Temperatur wird während der Zugabe um etwa 8 Grad erhöht. Das Kühlbad wird entfernt und die Lösung wird bei RT für 30–45 Minuten gerührt. Die klare braune Lösung wird in einen Trenntrichter, der etwa 100 ml gesättigter HN4Cl enthält, gegossen. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit EtOAc (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und auf einem Rotationsverdampfer zu einem klaren gelben Öl (37,3 g) konzentriert. Dieses rohe Öl wird auf einer Blitzsäule (600 g SiO2) mit einem Gradientenlösemittel von 6:1 Hexan/EtOAc (2,1 l), 5:1 Hexan/EtOAc (1,2 l), 4:1 Hexan/EtOAc (1,5 l) gereinigt, um die Verbindung 12a als reines gelbes Öl (34,5 g, 95%) zu erhalten.
  • Präparation PP21
    Figure 01970002
  • Zu einer Lösung der Verbindung 11c (535 mg, 1,52 mmol) in THF (10 ml) wird KHMDS (0,5 M in Toluol, 0,1 ml, 0,05 mmol, 2 Molprozent) gegeben. Das Gemisch wird bei RT für 20 min gerührt, mit gesättigter NH4Cl Lösung (20 ml) gestoppt und mit EtOAc (20 ml) verdünnt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und konzentriert. Der Rückstand wird durch ein Kissen aus Silicagel (EtOAc/CH2Cl2 1:10) unter Bildung von 530 mg (99%) der Verbindung 12c als nicht ganz weißer Feststoff filtriert.
  • Präparation PP22 Schutzgruppenabspaltungen:
    Figure 01980001
  • Hydrolyse der Verbindung 10a (R = Bn) zur Bildung der Verbindung 14a:
  • Zu einer Lösung der rohen Verbindung 10a (15,3 g, 54,4 mmol) in MeOH (100 ml) wird Pd(OH)2/C (Pearlman's Katalysator, 1,02 g, 6 Molprozent) in einer Parr-Schüttlerflasche gegeben. Die Suspension wird unter 30 psi H2 Druck über Nacht in dem Parr-Schüttler geschüttelt und durch ein Kissen aus Celite filtriert. Das Filtrat wird unter Bildung von 10,1 g der rohen Verbindung 14a als braunes Öl konzentriert. (Das Verfahren ist dasselbe für das Methylbenzylaminisoindolinsubstrat 10b).
  • Präparation PP23
    Figure 01980002
  • In einer typischen Reaktion wird ein Gemisch des Isoindolinesters 12a (92 mg, 0,316 mmol) mit 1:1 MeOH/H2O (2 ml) mit LiOH (15 mg, 2 Äquivalente) bei RT über Nacht behandelt. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 (5 ml) und Wasser (5 ml) verdünnt. Der pH des Reaktionsgemisches wird mit 10% NaHSO4 Lösung auf pH 1–3 eingestellt. Die Phasen werden getrennt. Die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (1 × 10 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Bildung der Verbindung 16a als blassgelber Schaum (76 mg, 87%) konzentriert. NMR (CDCl3) zeigt ein sauberes gewünschtes Säureprodukt.
  • Es ist bekannt, dass die Reaktion mehr als 6 Stunden dauern muss. Der rohe Schaum kann durch Aufschlämmung in warmem Hexan gereinigt werden und wird dann zur Bildung des hellbraunen Feststoffs filtriert. Eine Hydrolyse mittels KOH (2–5 Äquivalente) mit 1:1 MeOH/H2O über Nacht erzielt dasselbe Ergebnis.
  • Präparation PP24 Auftrennung:
    Figure 01980003
  • Reinigung des partiell aufgetrennten Isoindolincarbonsäuremethylesters:
  • Eine Lösung des rohen Materials (97,62 g) Isoindolincarbonsäuremethylester in CH2Cl2 (350 ml) wird mit 1 M HCl (400 ml, 200 ml) extrahiert. Die vereinigten wässrigen Portionen werden mit CH2Cl2 (4 × 250 ml) gewaschen und dann mit K2CO3 Lösung (85 g in 150 ml Wasser) basisch gemacht. Das Gemisch wird mit CH2Cl2 (6 × 100 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung eines partiell abgetrennten Isoindolincarbonsäuremethylesters als Öl (33,2 g) konzentriert. 60% ee gemäß chiraler CE.
  • Präparation PP25
    Figure 01990001
  • Auftrennung des partiell aufgetrennten Isoindolincarbonsäuremethylesters:
  • Eine Lösung des partiell aufgetrennten Isoindolincarbonsäuremethylesters (33,24 g, 0,174 mol) in EtOH (130 ml) wird langsam mit einer Lösung aus Dibenzoyl-L-weinsäure (56,06 g, 0,156 mol) in EtOH (200 ml) behandelt. Die Lösung wird mit Produkt angeimpft und bei RT für 4 Stunden gerührt. Das reine Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit EtOH (30 ml) gewaschen und zu nicht ganz weißen Kristallen (60,49 g) getrocknet. 96,5% ee gemäß chiraler CE.
  • Präparation PP26
    Figure 01990002
  • Auftrennung der N-BOC Isoindolincarbonsäure:
  • Eine Lösung/Aufschlämmung der razemischen N-BOC-Isoindolincarbonsäure (114,5 g, 0,413 mol) in EtOAc (1000 ml) wird langsam mit Triethylamin (28,8 ml, 0,206 mol), gefolgt von (S)-(–)-α-Methylbenzylamin behandelt. Die Lösung wird mit dem Produkt angeimpft und bei RT über Nacht gerührt. Das Produkt wird durch Filtration gesammelt, mit EtOAc (200 ml) gewaschen und zu einem weißen Pulver (62,98 g) getrocknet. 97,6% ee gemäß chiraler CE.
  • Asymmetrische Hydrierungsverfahren: Teil I: Synthese des Z-Isomers (Vorläufer der asymmetrischen Hydrierung) Schema P1
    Figure 02000001
  • Präparation PP27
  • Das Z-Isomer der Verbindung 5 wird wie in Schema P1 angegeben, synthetisiert. Von der Verbindung 5 wird gemäß HPLC und 1H NMR gezeigt, dass sie ein einzelnes Isomer ist. Die Doppelstrangstereochemie ist aus vergleichenden NOE Daten mittels des beschriebenen E-Isomers (Schema P1) abgeleitet. Die beste chirale Induktion wird unter Verwendung der Verbindung 8/Ferrotan/MeOH-THF erreicht. In Hinblick auf die Umwandlung der Verbindung 9 in die Verbindung 10, das eine formale asymmetrische Synthese des Isoindolens der Verbindung 10 darstellen würde, wird dies mittels Super Hydrid-BF3 × OEt2 erreicht. Jedoch ist das Produkt ein Gemisch der Verbindung 10 und der entsprechenden DeBOC (Schutzgruppen sind abgespalten) Verbindung.
  • Präparation PP28
  • Verbindung 2 (Schema P1)
  • Phthalsäureanhydrid (751,5 g, 5,014 mol), Kaliumacetat (498 g, 5,014 mol) und Essigsäureanhydrid (1 l) werden zusammen unter Stickstoff gerührt. Das Gemisch wird langsam auf 145–150°C erwärmt und für 10 Minuten gerührt und dann bei 140°C für 20 Minuten. Das Gemisch kann sich langsam auf 80°C über 1 Stunde abkühlen. Drei Volumina Wasser werden zugegeben, wobei ein Feststoff ausfällt. Nach der Filtration wird der filtrierte Feststoff mit warmem Wasser gewaschen und so trocken wie möglich für 30 Minuten abgenutscht. Der Feststoff wird dann entsprechend mit Ethanol und Aceton gewaschen. Falls erwünscht kann eine weitere Reinigung durch Aufschlämmen des Feststoffs in Aceton bei Raumtemperatur für 15 Minuten und dann Filtration erreicht werden. Ein Trocknen im Vakuum bei 50°C für 20 Stunden ergibt die Verbindung 2 als nicht ganz weißen Feststoff, 470 g (48%) mit einer NMR Reinheit von etwa 90%.
  • Präparation PP29
  • Verbindung 3 (Schema P1)
  • Die Verbindung 2 (470 mg, 2,47 mol) wird zu einem gerührten wässrigen Ammoniak (470 ml konz. NH3 in 4,7 l Wasser) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt und dann filtriert. Der filtrierte Feststoff wird mit Wasser gewaschen. Das vereinigte wässrige Filtrat und die Waschschritte werden vorsichtig mit 6 M wässrigem HCl (2,35 l) angesäuert. Der Niederschlag wird durch Filtration entfernt und im Vakuum bei 50°C unter Bildung der Verbindung 3 als gelber Feststoff, 259 g (52%) getrocknet.
  • Präparation PP30
  • Verbindung 4 (Schema P1)
  • Die Verbindung 3 (511 g, 2,7 mol) wird in Toluol aufgeschlämmt (10 Vol.) Thionylchlorid (385 g, 3,24 mol) wird über 10 Minuten zu dem gerührten Gemisch gegeben, das dann am Rückfluss für 1,5 Stunden erhitzt wird. Eine 1H NMR Analyse zeigt etwa 80% Umwandlung zum Säurechlorid. Dann wird DMF (3,7 ml) zugegeben und das Gemisch wird am Rückfluss für weitere 3 Stunden erhitzt. Das entstehende Gemisch kann sich auf 35°C abkühlen und Methanol (1,27 l) wird mit einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die Reaktionstemperatur bei 30–35°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur für weitere 15 Minuten gehalten und dann im Vakuum unter Bildung der Verbindung 4 als brauner Feststoff, 536 g (quantitativ), konzentriert.
  • Präparation PP31
  • Verbindung 5 (Schema P1)
  • Die Verbindung 4 (750 g, 3,65 mol) wird in Acetonitril (15 l) gelöst. Das gerührte Gemisch wird auf 0–5°C gekühlt und DMAP (624 g, 5,11 mol) wird in einer Portion zugegeben. Nach 10 Minuten wird Boc-Anhydrid (1115 g, 5,11 mol) in einer Portion zugegeben: Es bildet sich eine leichte Exothermie, die von einer Gasentwicklung begleitet wird. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird in EtOAc gelöst und jeweils mit 10% wässriger Zitronensäure, gesättigtem wässrigem Na2CO3 und Wasser gereinigt. Nach dem Trocknen ergibt eine Konzentration der organischen Bestandteile einen dicken Sirup. Dieses Material wird durch ein Kissen aus Silicagel (1,5 g) unter Elution mit 1:1 EtOAc Hexan gegeben. Die Verbindung 5 wird als dunkler Feststoff isoliert, 619 g (55%). Eine vorsichtige Chromatographie auf Silicagel unter Elution mit 20% EtOAc – Hexan ergibt die Verbindung 5 als flauschigen weißen Feststoff.
  • Schema P2 Teil II: Synthese des E-Isomers (Vorläufer der asymmetrischen Hydrierung)
    Figure 02020001
  • Präparation PP32
  • Das E-Isomer der Verbindung 8 (Schema P2) wird wie in Schema P2 gezeigt, hergestellt.
  • Präparation PP33
  • Verbindung 7 (Schema P2)
  • Die Verbindung 7 wird gemäß dem Verfahren von Einhorn et al., Synth. Commun. 2001, 31 (5), 741–748, hergestellt.
  • Präparation PP34
  • Verbindung 8 (Schema P2)
  • Die Verbindung 7 (15,00 g, 60,7 mmol) und Methyl(triphenylphosphoranyliden)acetat (41,40 g, 121,3 mmol) werden in Toluol (150 ml) aufgeschlämmt. Das Gemisch wird am Rückfluss gerührt und die Reaktion der Verbindung 7 wird mittels GC verfolgt. Nach 1,5 Stunden ist die Reaktion gemäß GC vollständig. Nach dem Kühlen auf Raumtemperatur wird das Gemisch filtriert. Der Feststoff auf dem Filter wird mit Toluol gewaschen, bis er farblos ist. Die vereinigten Filtrat/Waschschritte werden im Vakuum unter Bildung eines hellbraunen Feststoffs konzentriert. Dieses Material wird auf Silicagel gegeben und auf Silicagel (1 kg) unter Elution mit 10% EtOAc – Hexan chromatographiert. Die Verbindung 8 wird als weißes oder blassgelbes Pulver, 5,52 g (30%) isoliert.
  • Schema P3 Asymmetrische Hydrierung:
    Figure 02030001
  • Präparation PP35
  • Das Screenen der chiralen Hydrierungsbedingungen zeigt, dass die beste chirale Induktion mittels der Verbindung 8/Ferrotan/MeOH-THF erreicht wird. In Hinblick auf die Umwandlung der Verbindung 9 in die Verbindung 10, was eine formale asymmetrische Synthese des Isoindolins 10 aufbaut, wird dies mittels Super Hydrid-BF3 × OEt2 erreicht. Jedoch ist das Produkt ein Gemisch der Verbindung 10 und der entsprechenden De-BOC-Verbindung (abgespaltene Schutzgruppen).
  • Schema P4 Kupplung des chiralen Isoindolins mit d-4-Chlorphenylalanin mittels des Tartratsalzes:
    Figure 02030002
  • Präparation PP36
  • Verbindung 15 (Schema P4)
  • Das Tartratsalz der Verbindung 14 (58,00 g, 100,27 mmol) wird in Wasser (580 ml) aufgeschlämmt. Festes NaHCO3 (25,27 g, 300,8 mmol) wird vorsichtig zugegeben. BOC Anhydrid (22,98 g, 105,28 mmol) wird in einer Portion zugegeben und der Fortschritt der Reaktion wird durch Umkehrphasen HPLC aufgezeichnet. Nach 1 Stunde wird zusätzliches BOC Anhydrid (2,18 g, 10,00 mmol) zugegeben. Die Reaktion ist nach 3 Stunden vollständig (gemäß HPLC). Das Gemisch wird mit EtOAc (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser (250 ml) gewaschen und getrocknet (MgSO4). Eine Filtration und Konzentration im Vakuum ergibt die Verbindung 15 als klares hellbraunes Öl (31,33 g), das mit einer kleinen Menge an t-BuOH und BOC Anhydrid kontaminiert ist. Dieses Material wird direkt in der nächsten Reaktion verwendet.
  • Präparation PP37
  • Verbindung 16 (Schema P4)
  • Der Ester der Verbindung 15 (29,21 g, 100,26 mmol) wird in 3:1 THF – Wasser (100 ml) gelöst. LiOH (6,00 g, 250,65 mmol) wird in einer Portion zu der gerührten Reaktion gegeben. Nach 17 Stunden wird das Gemisch zur Trockne gebracht und der Rückstand wird in Wasser (500 ml) gelöst. EtOAc (250 ml) wird zugegeben und festes NaHSO4 wird zu dem gerührten Gemisch gegeben, bis der pH 3 ist. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (250 ml) extrahiert. Die vereinigten EtOAc Phasen werden getrocknet (MgSO4). Eine Filtration und Konzentration im Vakuum ergibt die Säure 16 als hellbraunen Feststoff, 27,10 g (97%).
  • Schema P5 Rrom α-Methylbenzylaminsalz:
    Figure 02040001
  • Die verwendete Chemie wird in Schema P5 gezeigt. Zwei Protokolle werden verwendet: Verfahren A verwendet die isolierte Verbindung 16, Verfahren B verwendet eine Lösung der Verbindung 16, die aus dem aufgetrennten Salz 19 abgeleitet ist.
  • Präparation PP38
  • Verbindung 17 (Schema P5, Verfahren A)
  • Die Säure 16 (24,18 g, 87,2 mmol) und D-Chlorphenylalaninhydrochlorid (21,81 g, 87,2 mmol) werden in CH2Cl2 (100 ml) und DMF (25 ml) gelöst. Das Gemisch wird bei Umgebungstemperatur gerührt. HOBT (13,55 g, 100,3 mmol) und Hunig's Base (45,6 ml, 33,81 g, 261,6 mmol) werden zugegeben. HATU (38,13 g, 100,3 mmol) wird in einer Portion zugegeben (es entwickelt sich eine schnelle Exothermie auf 50°C). Das Gemisch wird für 90 Minuten gerührt und dann mit EtOAc (750 ml) verdünnt. Das entstehende Gemisch wird mit Wasser, 5% KHSO4, Kochsalzlösung und entsprechendem gesättigtem NaHCO3 gewaschen und dann getrocknet. Eine Filtration und Konzentration im Vakuum ergibt die rohe Verbindung 17 als braunen Schaum. Das Produkt wird durch Chromatographie auf Silicagel (1 kg) unter Elution mit 1:1 EtOAc – Hexan gereinigt. Der Ester 17 wird als hellbraunes Pulver isoliert, 38,85 g (94%).
  • Präparation PP39
  • Verbindung 17 (Schema P5, Verfahren B)
  • Aufgetrenntes Salz 19 (96,27 g, 232,5 mmol) wird zwischen Wasser (500 ml) und CH2Cl2 (250 ml) aufgeteilt. Festes KHSO4 wird portionsweise zugegeben, bis der pH 2,5 beträgt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase wird mit CH2Cl2 (150 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden getrocknet (MgSO4) und dann filtriert. Zu dieser Lösung wird 4-Chlor-D-phenylalanin (58,1 g, 232,5 mmol), HOBT (34,57 g, 255,8 mmol), Hunig's Base (93,2 ml, 69,13 g, 534,9 mmol) und schließlich HATU (97,26 g, 255,8 mmol) gegeben. Das entstehende Gemisch wird bei Raumtemperatur für 18,5 Stunden gerührt und dann auf ein Kissen aus Silicagel (1 kg) gegeben. Dies wird mit 1:1 EtOAc – Hexan gewaschen, bis kein weiteres Produkt eluiert. Der Ester der Verbindung 17 wird als pinkfarbener Schaum, 101,79 g (93%) isoliert: enthält etwa 1% nicht umgesetzte Verbindung 16.
  • Präparation PP40
  • Verbindung 18 (Schema P5)
  • Der Ester der Verbindung 17 (38,64 g, 81,7 mmol) wird in 3:1 THF – Wasser (200 ml) gelöst. LiOH (2,15 g, 89,9 mmol) wird zu dem Gemisch gegeben, das bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt wird. Das Lösemittel wird dann im Vakuum entfernt und der übrige Feststoff wird in Wasser (600 ml) aufgenommen. Dieser wird mit MTBE (250 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wird abgetrennt und mit EtOAc (250 ml) gerührt und festes KHSO4 wird portionsweise zugegeben, bis der pH 3 beträgt. Die Phasen werden abgetrennt und die wässrige Phase wird mit EtOAc (250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über MgSO4 getrocknet. Eine Filtration und Konzentration im Vakuum ergibt die saure Verbindung 18 als hellpinkfarbenen Schaum, 38,41 g (35,71 g korrigiert für das restliche Lösemittel, 95%).
  • Präparation PP41 Schritt 1: Veresterung
    Figure 02060001
  • In einem 22 l fassenden Vierhalsrundbodenkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem Thermoelement und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wird eine Aufschlämmung aus 1000 g (5,4 mol) an m-Tyrosin in 10 l an 2B-3 EtOH auf 5°C gekühlt. Zu der Aufschlämmung werden 350 ml (12,4 mol) Thionylchlorid tropfenweise mittels eines Zugabetrichters bei einer solchen Geschwindigkeit gegeben, dass die Reaktionstemperatur unter 20°C liegt. Nachdem die Zugabe vollständig ist, wird die Reaktion auf Rückflusstemperatur erhitzt und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wird auf ein Drittel ihres Volumens konzentriert und 8 l MTBE werden zugegeben. Die entstehende dicke Aufschlämmung wird für 14 Stunden in einem Rotationsverdampfer bei RT gerührt. Der entstehende Feststoff wird auf einem Filterkissen isoliert und bei 40°C für 48 Stunden unter Bildung von 1288 g (95%) getrocknet. NMR (DMSOd6) zeigt das gewünschte Material.
  • Präparation PP42 Schritt 2: Pictet-Spengler
    Figure 02060002
  • In einem 22 l fassenden Vierhalsrundbodenkolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement und einem Rückflusskühler an der Spitze des Soxhlet Extraktionsgeräts mit 4° Sieben ausgestattet ist, wird eine Halb-Lösung aus m-Tyrosinethylesterhydrochlorid 1288 g (5,26 mol) in 13 l Aceton auf Rückflusstemperatur erhitzt. Das Kondensat wird durch die Siebe zur Entfernung des Wassers filtriert. Die Reaktion wird kräftig am Rückfluss für 48 Stunden gerührt. Eine NMR Probe in DMSOd6t zeigt die Abwesenheit des Ausgangsmaterials. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und unter Bildung eines nicht ganz weißen Feststoffs konzentriert, 1411 g (94%).
  • Präparation PP43 Schritt 3: Triflatbildung:
    Figure 02060003
  • In einem 22 l fassenden Vierhalsrundbodenkolben, der mit einem Rückflusskühler, einem mechanischen Rührer, einem Stickstoffeinlass und einem Thermoelement ausgestattet ist, werden 1240 g (4,35 mol) des Ausgangsmaterialsalzes in 12,4 l Methylenchlorid auf 4°C gekühlt. Zu dem Gemisch werden 1452 ml (10,4 mol) Triethylamin gegeben und in die Lösung gerührt. Trifluormethansulfonsäure, 1472 ml (5,22 mol) werden tropfenweise zu der Reaktion bei einer derartigen Geschwindigkeit zugegeben, dass die innere Temperatur unter 10°C beträgt. Das Eisbad wird entfernt und die Reaktion wird auf RT erwärmt und für 18 Stunden gerührt. Die Reaktion wird zu einem Öl konzentriert und dann in 4 l EtOAc gelöst und wieder zu einem Öl konzentriert, um das überschüssige Trifluormethansulfonsäureanhydrid zu entfernen. Der rohe Rückstand wird in 4 l EtOAc gelöst und mit Wasser und gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird isoliert und mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung von 1720 g (> 100%) eines rohen dunklen Öls konzentriert, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
  • Präparation PP44 Schritt 4: Desoxygenierung
    Figure 02070001
  • Eine Lösung aus 1720 g (4,35 mol) des rohen Ausgangsmaterials in 14 l Aceton wird in einen 10 Gallonen fassenden Edelstahlautoklaven gegeben. Zu der Lösung wird eine Aufschlämmung aus 5% Pd/C in 1,2 l Toluol gegeben. Das Reaktionsgemisch wird evakuiert und mit H2 Gas bei 50 psi zweimal gewaschen. Die Reaktion wird über Nacht bei 50°C mit H2 bei 50 psi gerührt. Ein Probealiquot zeigt an, dass keine Reaktion stattgefunden hat. Das Gemisch wird filtriert und zu einem dicken Öl konzentriert und Reaktionsbedingungen unterzogen. Nach 18 Stunden zeigt eine NMR eines Probenaliquots die Abwesenheit des Ausgangsmaterials. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter Bildung von 1581 g eines nicht ganz weißen Feststoffs (95%) konzentriert.
  • Präparation PP45 Schritt 5: Hydrolyse/Salzbildung
    Figure 02070002
  • Zu einem 2 l fassenden Dreihalskolben, der mit einem mechanischen Rührer, einem Thermoelement und einem Stickstoffeinlass ausgestattet ist, wird ein Gemisch aus 700 g (1,83 mol) des Trifluormethansulfonsäuresalzausgangsmaterials gegeben. Eine Lösung aus 427 g (1,83 mol) des Ausgangsmaterials der freien Base in 13,3 l THF wird zugegeben, gefolgt von 700 ml Wasser. Die Halb-Lösung wird kräftig bei RT gerührt. Zu dem Reaktionskolben werden 43,7 g (1,83 mol) an festem LiOH in kleinen Por tionen bei einer derartigen Geschwindigkeit gegeben, dass die innere Temperatur unter 35°C bleibt. Die Reaktion wird für 18 Stunden bei RT gerührt und zu einem dicken Öl konzentriert. THF (4 l) wird zugegeben und die Halb-Lösung wird konzentriert. Dies wird mit Toluol wiederholt und der Halb-Feststoff wird unter Hausvakuum auf einem Rotationsverdampfer unter Rühren für 18 Stunden gegeben, wobei sich 650 g eines rohen Feststoffs bilden. Der Feststoff wird in EtOAc wieder aufgeschlämmt, filtriert und unter Bildung von 525 g (68%) des Lithiumsalzes als nicht ganz weißer Feststoff getrocknet.
  • Präparation PP46 Schritt 6: Kupplung
    Figure 02080001
  • Festes D-Chlorphenylalanin, 446 g (1,78 mol), wird zu der halbfesten Lösung gefolgt von 20 g (0,162 mol) DMAP gegeben. Das entstehende Gemisch wird für 15 Minuten gerührt und dann wird festes EDCl (1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid), 390 g, (2,03 mol) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird auf 80°C erhitzt und für 18 Stunden gerührt. Eine Dünnschichtchromatographie (1:1 EtOAc:Hexan) zeigt die Anwesenheit von sehr wenig Ausgangsmaterial. Die Reaktion wird auf RT gekühlt und unter Bildung eines dicken Öls konzentriert. Das rohe Öl wird in EtOAc gelöst und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die Lösung wird mit Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Bildung eines dicken Öls, 426 g, konzentriert. Das rohe Öl wird in mehreren Schritten mittels einer Waters Präp 500 Chromatographieapparatur chromatographiert. Der Eluent besteht aus einem Gradientensystem, 5%–80% EtOAc in Heptan bei einer Flussrate von 240 ml/min über 38 Minuten. Die zwei Diastereomere werden getrennt und unter Bildung von 119,04 g für den oberen Fleck und 111,3 g für den unteren Fleck isoliert. Eine Bestätigung für beide gewünschten Diasteroemere wird mittels NMR (DMSO6) erreicht.
  • Präparation PP47 Auftrennung des Tetrahydroisochinolincarbonsäureethylesters unter Bildung des L-Weinsäuresalzes:
    Figure 02080002
  • Herstellung der freien Base:
  • Ein razemisches Gemisch aus Tetrahydroisochinolincarbonsäure (7,43 g) in EtOAc (60 ml) wird mit gesättigter NaHCO3 Lösung (60 ml) und gesättigter Na2CO3 Lösung (10 ml) behandelt. Das Gemisch wird gerührt und die Phasen werden getrennt. Die organische Phase wird getrocknet (Na2SO4) und unter Bildung der entsprechenden freien Base als Öl (4,85 g) konzentriert.
  • Auftrennung:
  • Ein Gemisch der obigen freien Base (467 mg, 2,0 mmol) und L-Weinsäure (300 mg, 2,0 mmol) in Aceton (4 ml) wird bei RT über Nacht gerührt. Das Titel-L-Weinsäuresalz wird durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen (etwa 2 ml) und zu einem weißen Pulver (367 mg) getrocknet. 100% ee gemäß chiraler CE.
  • Präparation PP48 Auftrennung der N-BOC-Tetrahydroisochinolincarbonsäure
    Figure 02090001
  • 2-{2-[(tert-Butyl)oxycarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl}essigsäuredehydroabietylaminsalz:
  • Razemische 2-{2-[(tert-Butyl)oxycarbonyl]-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl}essigsäure (30,15 g, 103,5 mmol) wird in i-PA (300 ml) gelöst. Dehydroabietylamin (22,11 g, 52,7 mmol eines Gemisches mit 68 Gewichtsprozent) wird zu der Lösung gegeben, die dann auf einem Multiarmschüttler für 63 h geschüttelt wird. Die entstehende dicke Paste wird filtriert und mit i-PA (50 ml, 25 ml) gewaschen. Trocknen in einem 50°C Vakuumofen ergibt einen weißen Feststoff (27,73 g, 52% ee gemäß chiraler CE Analyse). Das Produkt wird in i-PA (266 ml) wieder aufgeschlämmt und auf einem Multiarmschüttler für 23,5 h geschüttelt. Die dicke Aufschlämmung wird filtriert und mit kaltem i-PA (50 ml, 30 ml) gewaschen. Der Kuchen wird in einem 50°C Vakuumofen getrocknet und das Produkt wird als weißer Feststoff (23,63 g, 40% Ausbeute, 94% ee gemäß chiraler CE Analyse) erhalten.
  • Schema P6 Asymmetrische Hydrierung:
    Figure 02090002
  • Präparation PP49
  • Das Enamin der Verbindung 21 (Schema P6) wird als Substrat für asymmetrische Hydrierungsscreeningstudien hergestellt. Es wird als etwa 10:1 Gemisch mit dem Imin der Verbindung 22 gebildet. Das Enamin (21) kann mit einer NH Schutzgruppe versehen sein, wie mit einer Boc Schutzgruppe. Die entstehende Verbindung 23 kann einer asymmetrischen Hydrierung zur Bildung der Essigsäure oder des Methylacetat substituierten Isochinolins unterzogen werden, was wie vorher beschrieben, in eine Verbindung der Formel I umgewandelt werden kann.
  • Präparation PP50 Verbindung 21 (Schema P6) Herstellung wie in W. Sobotka et al., J. Org. Chem., 1965, 30, 3667 beschrieben Schema P7 Synthese des Gem-Dimethyl TIC:
    Figure 02100001
  • Präparation PP51
  • Die chirale Synthese des Gem-Dimethyl TIC mittels L-DOPA als Ausgangsmaterial an Stelle von Tyrosin wird erfolgreich in der Pictet-Spengler Reaktion mit L-DOPA und Aceton gezeigt. Das Produkt ist ein Gemisch des Ausgangsmaterials 24 und des Produkts 25 (Hauptkomponente). Das Produkt wird mittels allgemeiner Isolierungsverfahren isoliert. Ein alternatives Isolierungsverfahren ist die Umsetzung des Gemisches (24 und 25) mit BOC Anhydrid, wobei das weniger gehinderte N-H in Verbindung 24 zur bevorzugten BOC Schutzgruppenanbringung der Verbindung 24 führt, wobei eine schnelle Abtrennung der Verbindung 25 erfolgen kann. Die Chemie für den Rest der Sequenz beispielsweise, Desoxygenierungsreaktion wird hierin gezeigt.

Claims (19)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 02110001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon, worin L und L1 unabhängig für Wasserstoff oder zusammen für Oxo stehen, T steht für
    Figure 02110002
    R unabhängig steht für Wasserstoff, Hydroxy, Cyano, Nitro, Halogen, C1-C8 Alkyl, C1-C8 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl, (D)C(O)R9, (D)C(O)OR9, (D)C(O)SR9, (D)C(O)-Heteroaryl, (D)C(O)-Heterocyclyl, (D)C(O)N(R9)2, (D)N(R9)2, (D)NR9COR9, (D)NR9CON(R9)2, (D)NR9C(O)OR9, (D)NR9C(R9)=N(R9), (D)NR9C(=NR9)N(R9)2, (D)NR9SO2R9, (D)NR9SO2N(R9)2, (D)NR9(CH2)n-Heterocyclyl, (D)NR9(CH2)n-Heteroaryl, (D)OR9, OSO2R9, (D)[O]q(C3-C7 Cycloalkyl), (D)[O]q(CH2)n-Aryl, (D)[O]q(CH2)n-Heteroaryl, (D)[O]q(CH2)n-Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält, wenn q für 1 steht, für (D)SR9, (D)SOR9, (D)SO2R9 oder (D)SO2N(R9)2, worin C1-C8 Alkyl, C1-C8 Alkoxy, C3-C7 Cycloalkyl, Aryl, Heterocyclyl und Heteroaryl wahlweise mit einem bis fünf Substituenten substituiert sind, die unabhängig aus R8 ausgewählt sind, R1 unabhängig steht für Wasserstoff, CONH(C1-C8 Alkyl), C1-C8 Alkyl, (D)-Phenyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl oder Oxo, mit der Maßgabe, dass Oxo nicht an denselben Kohlenstoff gebunden ist, der an den Stickstoff gebunden ist, der eine Amidbindung bildet, R3 unabhängig für Aryl oder Thienyl steht, worin Aryl und Thienyl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, welche besteht aus Cyano, Halogen, C1-C8 Alkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Alkoxy, C1-C4 Halogenalkyl und C1-C4 Halogenalkyloxy, R4 unabhängig steht für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C(O)R9, C(O)OR9, C3-C7 Cycloalkyl oder (CH2)nO(C1-C8 Alkyl), worin n für 2 bis 8 steht, R8 jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, Halogen, Oxo, N(R10)2, C1-C8 Alkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, C1-C4 Halogenalkyl, C1-C4 Alkoxy, Heteroaryl, Hydroxy, Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält, für Phenyl, (D)-COR9, (D)C(O)OR9, (D)OR9, (D)OCOR9, (D)OCO2R9, (D)SR9, (D)SOR9 oder (D)SO2R9, worin Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise mit ein bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, C1-C8 Alkyl, N(R10)2, OR10, SR10 und CO2R10, R9 jeweils unabhängig ausgewählt ist aus Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C1-C4 Halogenalkyl, (D)-C3-C7 Cycloalkyl, (D)-Aryl, worin Aryl für Phenyl oder Naphthyl steht, (D)-Heteroaryl oder (D)-Heterocyclyl, worin Heterocyclyl ein Heterocyclyl ausschließt, das einen einzelnen Stickstoff enthält und worin Aryl, Heteroaryl, Heterocyclyl, Alkyl oder Cycloalkyl wahlweise mit einem bis drei Substituenten substituiert sind, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die besteht aus Oxo, C1-C8 Alkyl, N(R10)2, OR10, SR10 und CO2R10, R10 jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, C(O)-C1-C8 Alkyl, Aryl oder C3-C7 Cycloalkyl, R11 jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, (D)-Aryl, (D)-Heteroaryl, (CH2)nN(R8)2, (CH2)nNR8C(O)C1-C4 Alkyl, (CH2)nNR8SO2-C1-C4 Alkyl, (CH2)nSO2N(R8)2, (CH2)n[O]q-C1-C8 Alkyl, (CH2)n[O]q(CH2)nNR8COR8, (CH2n[O]q(CH2)nN-R8SO2R8, (CH2)n[O]q-Heterocyclyl oder (CH2)n[O]q(C1-C8 Alkyl)heterocyclyl und worin n für 2 bis 8 steht, R12 jeweils unabhängig steht für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, (D)-Phenyl, C(O)-C1-C8 Alkyl, C(O)-Phenyl, SO2C1-C8 Alkyl oder SO2-Phenyl, D für eine Bindung oder -(CH2)n-steht, n für 0 bis 8 steht, p für 0 bis 5 steht, q für 0 bis 1 steht und r für 1 bis 2 steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R3 für Phenyl steht, das wahlweise mit Chlor, Brom, Fluor, Iod, Methoxy, Benzyloxy oder Methyl para-substituiert ist.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R3 für Phenyl steht, das mit Chlor, Fluor oder Methoxy para-substituiert ist.
  4. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, worin R4 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, worin -(CH2)n-T steht für
    Figure 02130001
    worin * für ein chirales Kohlenstoffatom mit einer R oder S Konfiguration steht.
  6. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin L und L1 zusammen für Oxo stehen und das chirale Kohlenstoffatom die R Konfiguration aufweist.
  7. Verbindung der Formel II
    Figure 02130002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon, worin R und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
  8. Verbindung der Formel III
    Figure 02140001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon, worin R und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
  9. Verbindung der Formel IV
    Figure 02140002
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon, worin R, R10 und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
  10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R10 für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht.
  11. Verbindung der Formel V
    Figure 02150001
    oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon, worin R und p wie in Anspruch 1 definiert sind.
  12. Verbindung, die ausgewählt ist aus der Gruppe, die besteht aus
    Figure 02150002
    Figure 02160001
  13. Pharmazeutische Zusammensetzung, die einen pharmazeutischen Träger und zumindest eine Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Stereoisomer hiervon nach einem der Ansprüche 1 bis 12 umfasst.
  14. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 13, die ferner einen zweiten Wirkstoff umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt ist, welche besteht aus einem Insulinsensitizer, einem Insulinmimetikum, einem Sulfonylharnstoff, einem α-Glucosidaseinhibitor, einem HMG-CoA Reduktaseinhibitor, einem sequestrierenden Cholesterinsenker, einem β-3-adrenergem Rezeptoragonist, einem Neuropeptid Y Antagonisten, einem Phosphodiester V Inhibitor und einem α-2-adrenergen Rezeptorantagonisten.
  15. Verwendung einer Verbindung, eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Stereoisomers nach einem der Ansprüche 1 bis 12 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prävention oder Behandlung von Obesität bei einem Säuger oder zur Prävention oder Behandlung von Diabetes mellitus bei einem Säuger oder zur Prävention oder Behandlung einer männlichen oder weiblichen Sexualdysfunktion bei einem Säuger.
  16. Verwendung nach Anspruch 15, worin die männliche oder weibliche Sexualdysfunktion eine Erektionsdysfunktion ist.
  17. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 02170001
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Stereoisomers hiervon, worin -CLL1-(CH2)n-T steht für
    Figure 02170002
    worin R1 für Wasserstoff, C1-C8 Alkyl, Boc, CBZ, Phenyl, FMOC oder (C1-C8 Alkyl)phenyl steht, Q für folgenden Rest steht
    Figure 02170003
    und R, R1, R3, R4, R10, p und r wie in Anspruch 1 definiert sind, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst a) Umsetzung einer Verbindung der Strukturformel 1
    Figure 02170004
    mit CH2CH=C(O)ORa, worin Ra für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht und X für Halogen steht in Gegenwart eines Katalysators und einer Base in einem geeigneten organischen Lösemittel unter Bildung der Verbindung der Formel 2
    Figure 02180001
    b) reduktive Aminierung der Verbindung der Formel 2 in Gegenwart eines Amins bei sauren Bedingungen unter Bildung einer Verbindung der Formel 3
    Figure 02180002
    c) Cyclisierung der Verbindung der Formel 3 durch eine Michael-Addition unter Bildung einer Verbindung der Formel 4 oder von Stereoisomeren hiervon
    Figure 02180003
    d) Kupplung der Verbindung der Formel 4 oder von Stereoisomeren hiervon, worin Ra der Verbindung 4 für H steht, mit einer Verbindung der Formel 5
    Figure 02180004
    worin Ra der Verbindung 5 für C1-C8 Alkyl steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel 6
    Figure 02190001
    und e) Kupplung der Verbindung der Formel 6, worin Ra für H steht, mit einer Verbindung der Struktur
    Figure 02190002
    unter Bildung der Verbindung der Formel I.
  18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 02190003
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Stereoisomers hiervon, worin -CLL1-(CH2)n-T steht für
    Figure 02190004
    Q für folgenden Rest steht
    Figure 02190005
    R, R1, R3, R4, p und r wie in Anspruch 1 definiert sind, und R11 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst a) Veresterung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 02200001
    mit einem Alkohol RaOH unter Bildung einer Verbindung der Formel 2
    Figure 02200002
    worin Ra für C1-C4 Alkyl oder (D)-Phenyl steht b) Umsetzung einer Verbindung der Formel 2 mit R11 COR11 unter Bildung einer Verbindung der Formel 3
    Figure 02200003
    worin R11 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, c) Umsetzung einer Verbindung der Formel 3 mit einer Aktivierungsgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel 4
    Figure 02200004
    worin A für eine Aktivierungsgruppe steht, d) Desoxygenierung der Verbindung der Formel 4 durch Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel 5
    Figure 02210001
    e) wahlweise Umsetzung der Verbindung der Formel 5 mit einer anorganischen Base unter Bildung einer Verbindung der Formel 6
    Figure 02210002
    worin HA für ein saures und M für ein univalentes Kation steht, f) Auftrennung der Verbindung der Formel 5 oder Formel 6 unter Bildung einer chiralen Verbindung der Formel 7
    Figure 02210003
    worin M für Wasserstoff steht und Ra' für H oder Ra steht, g) Kupplung der Verbindung der Formel 7 mit einer Verbindung der Formel 8
    Figure 02210004
    unter Bildung einer Verbindung der Formel 9
    Figure 02220001
    und h) Kupplung der Verbindung der Formel 9 mit einer Verbindung der Formel
    Figure 02220002
    unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
  19. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I
    Figure 02220003
    oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Stereoisomers hiervon, worin -CLL1-(CH2)n-T steht für
    Figure 02220004
    Q für folgenden Rest steht
    Figure 02220005
    R, R1, R3, R4, p und r wie in Anspruch 1 definiert sind und R11 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C8 Alkyl steht, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst: a) Umsetzung einer Verbindung der Formel 1
    Figure 02230001
    worin X für Halogen steht und R11 unabhängig für Wasserstoff oder C1-C4 Alkyl steht, mit CNCH2CO2Ra, worin Ra für C1-C8 Alkyl oder Benzyl steht unter Bildung einer Verbindung der Formel 2
    Figure 02230002
    b) Schutzgruppenanbringung an der Verbindung der Formel 2 unter Bildung der Verbindung der Formel 3
    Figure 02230003
    c) Hydrierung der Verbindung der Formel 3 unter Bildung einer Verbindung der Formel 4
    Figure 02230004
    d) Kupplung der Verbindung der Formel 4, worin Ra' für Wasserstoff oder Ra steht, mit einer Verbindung der Formel 5
    Figure 02240001
    unter Bildung einer Verbindung der Formel 6
    Figure 02240002
    e) Kupplung der Verbindung der Formel 6 mit einer Verbindung der Formel
    Figure 02240003
    unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
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