TWI630205B - １－（哌－１－基）－２－（［１，２，４］三唑－１－基）－乙酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於式(I)之化合物，
其中X、Y、R1、R2、R3、R4及R5係如說明書中所述；關於其醫藥上可接受之鹽及該等化合物作為藥劑，尤其作為CXCR3受體之調節劑的用途。

Description

1-(哌 -1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物
本發明係關於式(I)之新穎1-(哌-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物及其作為醫藥之用途。本發明亦係關於相關態樣，包括製備該等化合物之方法、含有一或多種式(I)化合物之醫藥組合物及尤其其作為CXCR3受體調節劑之用途。
趨化因子受體係一組以高親和力結合肽趨化因子配體之G蛋白偶聯受體(GPCR)。趨化因子受體之主要功能係在休眠狀態下以及在發炎期間引導白血球運動至淋巴器官及組織，但亦已識別某些趨化因子受體對非造血細胞及其祖先之作用。
趨化因子受體CXCR3係結合至發炎性趨化因子CXCL9之G蛋白偶聯受體(初始稱為MIG、干擾素-γ[INF-γ]誘導之單核因子)、CXCL10(IP-10，INF-γ-誘導蛋白10)及CXCL11(I-TAC，INF-γ-誘導之T細胞α化學引誘劑)。CXCR3主要表現於活化T輔助細胞1型(Th1)淋巴球，但亦存在於天然殺傷細胞、巨噬細胞、樹突細胞及B淋巴球之子組上。三種CXCR3配體主要在發炎性條件下表現，極少在健康組織中表現。例如暴露於發炎性細胞因子(例如干擾素-γ或TNF-α)後可表現CXCR3配體之細胞包括各種各樣的基質細胞(例如內皮細胞、纖維母細胞、上皮細胞、角質細胞)，且亦包括造血細胞(例如巨噬細胞及單核細胞)。CXCR3與其配體(在下文中稱為CXCR3軸)之相互作用涉及 引導受體攜載細胞至體內之特定位置、具體地至發炎、免疫損傷及免疫功能失調之位點且亦與組織損害、細胞凋亡之誘導、細胞生長及血管生成抑制相關聯。CXCR3及其配體上調且高度表現於各種各樣的病理情況中，包括自體免疫病症、發炎、感染、移植排斥、纖維化、神經變性及癌症。
CXCR3軸在自體免疫病症中之作用已由若干臨床前及臨床觀察結果證實。其中發炎性病變的組織學分析或患者之血清含量揭示CXCR3配體含量升高或CXCR3陽性細胞之數量增加之自體免疫病症包括類風濕性關節炎(RA)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡性腎炎、多發性硬化(MS)、發炎性腸病(IBD；包含克羅恩氏病(Crohn’s disease)及潰瘍性結腸炎)及I型糖尿病(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620；Lacotte,S.、Brun,S.、Muller,S.及Dumortier,H.Ann N Y Acad Sci 2009,1173,310)。由於CXCR3配體之表現在健康組織中極低，因此以上所列之相關證據強烈地暗示CXCR3在人類自體免疫疾病中之作用。
利用CXCR3缺陷小鼠(缺乏CXCR3配體中之一者或使用阻斷CXCR3或其配體中之一者的功能的抗體的小鼠)之臨床前疾病模型進一步證實CXCR3軸在免疫病理學中之作用。舉例而言，已顯示缺乏CXCR3或CXCR3配體CXCL9之小鼠在狼瘡性腎炎之模型中顯示降低之病理學(Menke,J.等人，J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。在腎炎之另一形式間質性膀胱炎之動物模型中，投與阻斷CXCL10功能之抗體顯示降低環磷醯胺誘導之膀胱炎之病理學(Sakthivel,S.K.等人，J Immune Based Ther Vaccines 2008,6,6)。同樣地，在類風濕性關節炎之大鼠模型中利用抗體阻斷CXCL10降低病理學(Mohan,K.及Issekutz,T.B.J Immunol 2007,179,8463)。同樣地，在發炎性腸病之鼠科動物 模型中，針對CXCL10之阻斷抗體將在治療性環境中防止病理學(Singh,U.P.等人，J Interferon Cytokine Res 2008,28,31)。此外，利用來自CXCR3缺陷小鼠之組織實施之實驗暗示CXCR3在乳糜瀉(另一種自體免疫型病症)中之作用(Lammers,K.M.等人，Gastroenterology 2008,135,194)。
與CXCR3軸之升高表現相關聯之發炎性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、類肉瘤病、動脈粥樣硬化及心肌炎(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。
一個研究已顯示，在患有COPD之吸菸者之肺中與健康個體相比CXCR3陽性細胞增加，且在患有COPD之吸菸者的枝氣管上皮呈現CXCR3-配體CXCL10之免疫反應性，但在吸菸及不吸菸對照個體之枝氣管上皮中未呈現(Saetta,M.等人，Am J Respir Crit Care Med 2002,165,1404)。該等發現暗示，CXCR3軸可涉及患有COPD之吸菸者的外周氣道中發生之免疫細胞募集。與該等觀察結果一致，COPD之臨床前研究揭露在CXCR3缺陷小鼠中香煙煙霧誘導之急性肺炎衰減(Nie,L.等人，Respir Res 2008,9,82)。
在動脈粥樣硬化之一個研究中，在動脈粥樣硬化病變內在所有T細胞上均發現CXCR3表現。CXCR3配體CXCL9、CXCL10及CXCL11所有均在與該等病變相關之內皮細胞及平滑肌細胞中發現，此暗示該等涉及在動脈粥樣硬化形成期間在血管壁病變內觀察到之CXCR3陽性細胞、具體地活化T淋巴球之募集及滯留(Mach,F.等人，J Clin Invest 1999,104,1041)。
臨床前研究進一步支援CXCR3在動脈粥樣硬化發展中之作用。在缺乏ApoE之小鼠中CXCR3遺傳缺失在腹部大動脈內產生顯著降低之動脈粥樣硬化病變發展(Veillard,N.R.等人，Circulation 2005,112, 870)。
CXCR3軸之關鍵作用亦已在器官移植後之排斥反應及骨髓移植相關毒性中暗示(Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。在臨床前期，CXCR3缺陷小鼠顯示對同種異體移植排斥之顯著抗性(Hancock,W.W.等人，J Exp Med 2000,192,1515)。
CXCR3配體血漿濃度亦與各種各樣的肝臟病理(包括人類之肝硬化及纖維化)正相關(Tacke,F.等人，Liver Int 2011,31,840)。
在腫瘤學領域中，已建議阻斷CXCR3軸來幫助限制癌症細胞轉移擴散。舉例而言，投與小分子CXCR3受體拮抗劑AMG487將限制腫瘤細胞至肺之轉移(Pradelli,E.等人，Int J Cancer 2009,125,2586)。CXCR3在調控B細胞慢性淋巴細胞性白血病(CLL)中之作用的功能證據已由Trentin及合作者報告(Trentin,L.等人，J Clin Invest 1999,104,115)。
在中樞神經系統中，阻斷CXCR3軸可具有有益作用且防止神經變性。CXCL10在CNS中之表現增加已在局部缺血、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、多發性硬化(MS)及人類免疫缺陷病毒(HIV)-腦炎中證明。舉例而言，離體實驗已顯示與源自野生型小鼠之組織相比，源自CXCR3或CXCL10缺陷小鼠的組織之神經元細胞死亡在神經毒性NMDA治療之後減少(van Weering,H.R.等人，Hippocampus 2011,21,220)。在期望鑑別在亨廷頓氏病(Huntington’s disease)模型中提供對抗HTT片段誘導之神經變性的神經保護之藥物類分子的研究，鑑別出兩種CXCR3受體拮抗劑(Reinhart,P.H.等人，Neurobiol Dis 2011,43,248.)
不同的1-(哌-1-基)-2-雜芳基-乙酮衍生物已揭示於WO 2010/126811中。關於該等化合物之重要藥物相關性質之更詳細結構-活性關係已於海報展示上討論(A.Prokopowicz等人，Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists，第244屆美國化學學會全國會議(244th ACS National Meeting),Philadelphia,US,2012年8月19日至23日)。4-(苯并咪唑-2-基)-噻唑衍生物已揭示於WO 2013/114332中。
現已發現，具體2-([1,2,4]三唑-1-基)-1-[4-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌-1-基]-乙酮衍生物在經口投與之後具有驚人地高血漿濃度且係強效CXCR3調節劑，其可用於治療藉助CXCR3軸調介或維持之疾病，包括自體免疫病症(例如，類風濕性關節炎、多發性硬化、發炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、間質性膀胱炎、乳糜瀉)、發炎性病症(例如，哮喘、COPD、動脈粥樣硬化、心肌炎、類肉瘤病)、移植排斥、纖維化(例如，肝硬化)、神經變性及涉及神經元死亡之病狀(例如，阿茲海默氏病、亨廷頓氏病)及癌症。
1)在第一實施例中，本發明係關於式(I)之化合物
其中X代表N或CH；Y代表N或CR6；R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C1-2)烷氧基-(C2-3) 烷氧基；經-NR 7 R 8 單取代之(C1-3)烷基；經-NR 7 R 8 單取代之(C2-3)烷氧基；雜環基，其中該雜環基係含有一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員單環飽和環且其中該雜環基未經取代或經(C1-2)烷基單取代；或雜環基氧基，其中該雜環基係含有一個氧原子之4至6員單環飽和環；R 2 代表氫、(C1-4)烷氧基或氟；R 3 代表氫或(C1-4)烷基；R 4 代表(C1-4)烷基、經羥基單取代之(C1-4)烷基或經-NR 7 R 8 單取代之(C1-2)烷基；R 5 代表(C1-4)烷基或經羥基單取代之(C1-4)烷基；R 6 代表氫、(C1-4)烷基或氟；或R 1 及R 6 連同其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環，其中完成該雜環所需之部分係選自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星號指示鏈接至攜帶R 6 之碳原子之鍵；R 7 代表(C1-2)烷基；且R 8 代表(C1-2)烷基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
除非另有清晰闡述之定義提供更廣或更窄之定義，否則本文所提供之定義意欲一致地應用於如實施例1)至45)中任一者所定義之式(I)、(IP)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物及(已作必要之修正)整個說明書及申請專利範圍中。應充分理解，術語之定義或較佳定義係獨立於(及加以組合)如本文所定義任一或所有其他術語之任一定義或較佳定義來定義且可代替各別術語。
如實施例1)至45)中任一者所定義之式(I)之化合物可含有一或多個立體或異構不對稱中心，例如一或多個不對稱碳原子。因此，式(I)之化合物可以立體異構體之混合物或以立體異構體富集形式、較佳作 為純立體異構體存在。可以熟悉此項技術者已知之方式分離立體異構體之混合物。
應瞭解，在(例如)鏡像異構體之上下文中使用之術語「經富集」在本發明之上下文中尤其意指，各別鏡像異構體係以相對於各別其他鏡像異構體至少70：30之比(經適當變通後：純度)、特別地至少90：10之比(經適當變通後：70%/90%之純度)存在。較佳地，該術語係指各別基本上純之鏡像異構體。應瞭解，在(例如)諸如「基本上純」等術語中使用之術語「基本上」在本發明之上下文中尤其意指，各別立體異構體/組合物/化合物等中至少90重量%、尤其至少95重量%且特別地至少99重量%之量係由各別純立體異構體/組合物/化合物等組成。
術語「鹵素」意指氟、氯或溴，較佳係氟或氯。
術語「烷基」單獨或組合使用時係指含有1至4個碳原子之直鏈或具支鏈飽和烴鏈。術語「(Cx-y)烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷基。舉例而言，(C1-4)烷基含有1至4個碳原子。(C1-4)烷基之實例係甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基及第三丁基。(C1-3)烷基之實例係甲基、乙基、正丙基及異丙基。(C1-2)烷基之實例係甲基及乙基。在R 1 代表「(Cx-y)烷基」之情形中，該術語較佳意指甲基、乙基及正丙基，且更佳地乙基及正丙基。在R 1 代表「經-NR 7 R 8 單取代之(Cx-y)烷基」之情形中，該術語「(Cx-y)烷基」較佳意指乙基。在R 3 代表「(Cx-y)烷基」之情形中，該術語較佳意指甲基及乙基，且更佳地甲基。在R 4 代表「(Cx-y)烷基」之情形中，該術語較佳意指甲基及乙基，且更佳地甲基。在R 4 代表「經羥基單取代之(Cx-y)烷基」之情形中，該術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基或異丙基且更佳地甲基。在R 4 代表「經-NR 7 R 8 單取代之(Cx-y)烷基」之情形中，該術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基。在R 5 代表「(Cx-y)烷基」之情形中，該術語較佳意指甲基及 乙基，且更佳地甲基。在R 5 代表「經羥基單取代之(Cx-y)烷基」之情形中，該術語「(Cx-y)烷基」較佳意指甲基。在R 6 代表「(Cx-y)烷基」之情形中，該術語較佳意指甲基。在R 7 代表「(Cx-y)烷基」之情形中，該術語較佳意指甲基。在R 8 代表「(Cx-y)烷基」之情形中，該術語較佳意指甲基。在「(Cx-y)烷基」係代表「R 1 」之「雜環基」的取代基之情形中，該術語「(Cx-Cy)烷基」較佳意指甲基。
術語「烷氧基」單獨或組合使用時係指其中烷基如前文所定義之烷基-O-基團。術語「(Cx-y)烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷氧基。舉例而言，(C1-4)烷氧基意指其中術語「(C1-4)烷基」具有先前給定意義之式(C1-4)烷基-O-之基團。(C1-4)烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。(C1-3)烷氧基之實例係甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。(C2-3)烷氧基之實例係乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。(C1-2)烷氧基之實例係甲氧基及乙氧基。在R 1 代表「(Cx-y)烷氧基」之情形中，該術語較佳意指甲氧基、乙氧基及異丙氧基且更佳地乙氧基。在R 2 代表「(Cx-y)烷氧基」之情形中，該術語較佳意指乙氧基。在R 1 代表「經-NR 7 R 8 單取代之(Cx-y)烷氧基」之情形中，該術語「(Cx-y)烷氧基」較佳意指乙氧基；較佳(Cx-y)烷氧基之氧原子及取代基-NR 7 R 8 附接至(Cx-y)烷氧基之不同碳原子。
術語「(Cxa-ya)烷氧基-(Cx-y)烷氧基」(x、xa、y及ya各自為整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之烷氧基，其中一個氫原子經如前文所定義含有xa至ya個碳原子之(Cxa-ya)烷氧基代替。舉例而言，「(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基」係指如前文所定義含有2或3個碳原子之(C2-3)烷氧基，其中一個氫原子經如前文所定義含有1或2個碳原子之(C1-2)烷氧基代替。較佳(Cx-y)烷氧基之氧原子及(Cxa-ya)烷氧基之氧原 子附接至(Cx-y)烷氧基之不同碳原子。(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基之代表性實例包括2-甲氧基-乙氧基、1-甲氧基-丙-2-氧基、2-甲氧基-丙-1-氧基、3-甲氧基-丙-1-氧基、2-乙氧基-乙氧基、1-乙氧基-丙-2-氧基、2-乙氧基-丙-1-氧基及3-乙氧基-丙-1-氧基。在R 1 代表「(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基」之情形中，該術語較佳意指2-甲氧基-乙氧基及2-乙氧基-乙氧基且更佳地2-甲氧基-乙氧基。
術語「(C1-3)氟烷基」係指如前文所定義含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷基。術語「(Cx-y)氟烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之氟烷基。舉例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子經氟代替。(C1-3)氟烷基之代表性實例包含二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。(C1-3)氟烷基之另一代表性實例係1,1-二氟乙基。較佳者係(C1)氟烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。在R 1 代表「(Cx-y)氟烷基」之情形中，該術語較佳意指三氟甲基及1,1-二氟乙基且更佳地三氟甲基。
術語「(C1-3)氟烷氧基」係指如前文所定義含有1至3個碳原子且一或多個(且可能所有)氫原子經氟代替之烷氧基。術語「(Cx-y)氟烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之氟烷氧基。舉例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3個碳原子，其中1至7個氫原子經氟代替。(C1-3)氟烷氧基之代表性實例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。在R 1 代表「(Cx-y)氟烷氧基」之情形中，該術語較佳意指2,2,2-三氟乙氧基。
術語「環烷基」單獨或組合使用時係指含有3至6個碳原子之飽和碳環。術語「(Cx-y)環烷基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之環烷基。舉例而言，(C3-6)環烷基含有3至6個碳原子。環烷基之實例係環丙基、環丁基、環戊基及環己基。在R 1 代表 「(Cx-y)環烷基」之情形中，該術語較佳意指環丙基。
術語「環烷氧基」單獨或組合使用時係指環烷基-O-基團，其中環烷基係如前文所定義。術語「(Cx-y)環烷氧基」(x及y各自係整數)係指如前文所定義含有x至y個碳原子之環烷氧基。舉例而言，(C3-6)環烷氧基意指式(C3-6)環烷基-O-基團，其中術語「(C3-6)環烷基」具有先前給定之意義。(C3-6)環烷氧基之實例係環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基及環己基氧基。在R 1 代表「(Cx-y)環烷氧基」之情形中，該術語較佳意指環丁基氧基。
針對取代基R 1 所用之術語「雜環基」(其中「雜環基係含有一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員單環飽和環」)意指(例如)氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫吡啶基、哌基、嗎啉基、四氫呋喃基及四氫吡喃基，且較佳地吡咯啶基及哌基；其中該雜環基未經取代或經(C1-2)烷基單取代。具體實例係吡咯啶-1-基及4-甲基-哌-1-基。
術語「雜環基氧基」單獨或組合使用時係指雜環基-O-基團；針對取代基R 1 所用之術語「雜環基氧基」(其中「雜環基係含有一個氧原子之4至6員單環飽和環」)意指(例如)氧雜環丁基氧基、四氫呋喃基氧基及四氫吡喃基氧基，且較佳氧雜環丁-3-基氧基。
1P)本發明之另一實施例係關於根據實施例1)之式(I)化合物，其亦係式(IP)化合物
其中X代表N或CH；Y代表N或CR6；R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；經-NR 7 R 8 單取代之(C1-3)烷基；經-NR 7 R 8 單取代之(C2-3)烷氧基；雜環基，其中該雜環基係含有一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員單環飽和環且其中該雜環基未經取代或經(C1-2)烷基單取代；或雜環基氧基，其中該雜環基係含有一個氧原子之4至6員單環飽和環；R 2 代表氫、(C1-4)烷氧基或氟；R 3 代表氫或甲基；R 4 代表(C1-4)烷基或經-NR 7 R 8 單取代之(C1-2)烷基；R 5 代表(C1-4)烷基；R 6 代表氫、(C1-4)烷基或氟；或R 1 及R 6 連同其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環，其中完成該雜環所需之部分係選自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星號指示鏈接至 攜帶R 6 之碳原子之鍵；R 7 代表(C1-2)烷基；且R 8 代表(C1-2)烷基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
2)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一者之式(I)之化合物，其中X代表N或CH；Y代表N或CR6；R 1 代表(C1-3)烷基；環丙基；(C1-3)烷氧基；環丁基氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；2,2,2-三氟乙氧基；氯；氰基；2-甲氧基-乙氧基；吡咯啶-1-基；4-甲基-哌-1-基；或氧雜環丁-3-基氧基；R 2 代表氫或乙氧基；R 3 代表氫或甲基；R 4 代表甲基或乙基；R 5 代表甲基或乙基；且R 6 代表氫或氟；或R 1 及R 6 連同其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環，其中完成該雜環所需之部分係選自-OCH2CH2-*及-OCH2CH2CH2-*，其中星號指示鏈接至攜帶R 6 之碳原子之鍵；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
3)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)、1P)或2)中任一者之式(I)之化合物，其中R 1 代表乙基；正丙基；環丙基；乙氧基；異丙氧基；環丁基氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；或2,2,2-三氟乙氧基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
4)本發明之特定實施例係關於實施例1)或1P)至3)中任一實施例之式(I)之化合物，其中： R 2 代表氫；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
5)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)或1P)至4)中任一者之式(I)之化合物，其中R 4 及R 5 代表甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
6)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)或1P)至5)中任一者之式(I)之化合物，其中R 6 代表氫；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
7)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)、1P)或3)至5)中任一者之式(I)之化合物，其中R 1 及R 6 連同其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環，其中完成該雜環所需之部分係選自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星號指示鏈接至攜帶R 6 之碳原子之鍵；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
8)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一者之式(I)之化合物，該等亦係式(II)之化合物
其中X代表N或CH；R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；經-NR 7 R 8 單取代之(C1-3)烷基；經-NR 7 R 8 單取代之(C2-3)烷氧基；雜環基，其中該雜環基係含有一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員單環飽和環且其中該雜環基未經取代或經(C1-2)烷基單取代；或雜環基氧基，其中該雜環基係含有一個氧原子之4至6員單環飽和環；R 2 代表氫或(C1-4)烷氧基；R 3 代表氫或甲基；R 4 代表(C1-4)烷基或經-NR 7 R 8 單取代之(C1-2)烷基；R 5 代表(C1-4)烷基；R 7 代表(C1-2)烷基；且R 8 代表(C1-2)烷基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
9)本發明之再一實施例係關於根據實施例8)之式(II)之化合物，其中：X代表N或CH；R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧基；(C1-2)氟烷基；或(C1-2)氟烷氧基；R 2 代表氫或乙氧基；R 3 代表氫或甲基；R 4 代表甲基或乙基；且R 5 代表甲基或乙基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
10)本發明之再一實施例係關於根據實施例8)或9)中任一者之式(II)之化合物，其中X代表N；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
11)本發明之再一實施例係關於根據實施例8)至10)中任一者之式(II)之化合物，其中R 1 代表乙基；正丙基；環丙基；乙氧基；異丙氧基；環丁基氧基；三氟甲基；或2,2,2-三氟乙氧基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
12)本發明之再一實施例係關於根據實施例8)至11)中任一者之式(II)之化合物，其中R 3 代表甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
13)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一者之式(I)之化合物，其亦係式(III)之化合物
其中R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧 基；(C1-2)氟烷基；或(C1-2)氟烷氧基；且R 3 代表氫或甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
14)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中：R 1 代表乙基；正丙基；環丙基；乙氧基；異丙氧基；環丁基氧基；三氟甲基；或2,2,2-三氟乙氧基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
15)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中：R 1 代表(C1-4)烷氧基；或(C1-2)氟烷基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
16)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中：R 1 代表乙氧基；或三氟甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
17)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中：R 1 代表(C1-4)烷基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
18)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中：R 1 代表(C3-6)環烷基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
19)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中： R 1 代表(C1-4)烷氧基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
20)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中：R 1 代表(C3-6)環烷氧基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
21)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中：R 1 代表(C1-2)氟烷基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
22)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)之式(III)之化合物，其中：R 1 代表(C1-2)氟烷氧基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
23)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)至22)中任一者之式(III)之化合物，其中R 3 代表氫；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
24)本發明之再一實施例係關於根據實施例13)至22)中任一者之式(III)之化合物，其中R 3 代表甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
25)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)或1P)中任一者之式(I)之化合物，其亦係式(IV)之化合物
其中R 1 代表(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；或氰基；R 2 代表H或氟；R 3 代表氫或甲基；且R 6 代表氫、(C1-4)烷基或氟；或R 1 及R 6 連同其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環，其中完成該雜環所需之部分係選自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星號指示鏈接至攜帶R 6 之碳原子之鍵；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
26)本發明之再一實施例係關於根據實施例25)之式(IV)之化合物，其中：R 2 及R 6 代表氫；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
27)本發明之再一實施例係關於根據實施例25)之式(IV)之化合物，其中：R 2 代表氫；且 R 1 及R 6 連同其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環，其中完成該雜環所需之部分係選自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星號指示鏈接至攜帶R 6 之碳原子之鍵；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
28)本發明之再一實施例係關於根據實施例25)至27)中任一者之式(IV)之化合物，其中R 3 代表甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
29)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)或1P)至22)或24)至28)中任一者之式(I)之化合物，其中在R3代表甲基之情形中，附接至R3之碳原子係(R)-組態；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
30)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)或1P)至22)或24)至28)中任一者之式(I)之化合物，其中在R3代表甲基之情形中，附接至R3之碳原子係(S)-組態；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
31)如實施例1)中所定義之式(I)之化合物之實例係選自由以下組成之群：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-異丙氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌-1-基)-乙酮； 4-(5-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌-1-基}-2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯甲腈；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-氟-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[4-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-[(R)-2-甲基-4-(4-對甲苯基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌-1-基]-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-乙基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(4-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌-1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3-二甲基胺基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮； 1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(4--6-基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌-1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌-1-基)-乙酮；1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基胺基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌-1-基)-乙酮； 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-乙氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(4-甲基-哌-1-基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-環丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2,2-二氘-乙酮；1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基胺基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮； 或該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
32)如實施例1)中所定義之式(I)之化合物之較佳實例係選自由以下組成之群：1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-環丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙基-嘧啶-5-基)- 2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-乙酮；或該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
33)本發明之再一實施例係關於根據實施例1)之式(I)之化合物，其亦係式(V)之化合物
其中X代表N或CH；R 1 代表(C1-4)烷基、(C3-6)環烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)環烷氧基、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；R 3 代表氫或(C1-4)烷基；R 4 代表(C1-4)烷基或經羥基單取代之(C1-4)烷基；R 5 代表(C1-4)烷基或經羥基單取代之(C1-4)烷基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
34)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)之式(V)之化合物，其中：X代表N；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
35)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)或34)中任一者之 式(V)之化合物，其中R 1 代表乙基、正丙基、環丙基、乙氧基、異丙氧基、環丁基氧基、三氟甲基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
36)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)或34)中任一者之式(V)之化合物，其中R 1 代表乙氧基、三氟甲基或1,1-二氟乙基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
37)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)或34)中任一者之式(V)之化合物，其中R 1 代表三氟甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
38)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)至37)中任一者之式(V)之化合物，其中R 3 代表氫、甲基或乙基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
39)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)至37)中任一者之式(V)之化合物，其中R 3 代表甲基或乙基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
40)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)至39)中任一者之式(V)之化合物，其中R 4 代表甲基、乙基、羥基-甲基或2-羥基-丙-2基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
41)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)至39)中任一者之式(V)之化合物，其中 R 4 代表甲基或羥基-甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
42)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)至41)中任一者之式(V)之化合物，其中R 5 代表甲基、乙基或羥基-甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
43)本發明之再一實施例係關於根據實施例33)至41)中任一者之式(V)之化合物，其中R 5 代表甲基或羥基-甲基；且係關於該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
44)如實施例1)中所定義之式(I)之化合物之其他實例係選自由以下組成之群：2-(3-羥基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(5-羥基甲基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4- (2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-乙基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮；及1-((R)-4-{4-[2-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；或該等化合物之鹽(尤其醫藥上可接受之鹽)。
45)因此，本發明係關於如實施例1)中所定義之式(I)之化合物、如實施例1P)中所定義之式(IP)之化合物、如實施例8)中所定義之式(II)之化合物、如實施例13)中所定義之式(III)之化合物、如實施例25)中所定義之式(IV)之化合物、如實施例33)中所定義之式(V)之化合物；且係關於進一步由實施例2)至7)、9)至12)、14)至24)、26)至32)及34)至44)中任一者之特徵限制之該等化合物，所有均慮及其各別依賴性；係關於其醫藥上可接受之鹽；且係關於該等化合物作為藥劑尤其用於治療與CXCR3受體之功能失調或藉助CXCR3進行信號傳導之配體的功能失調相關之病症的用途，例如尤其自體免疫病症、發炎性疾病、傳染病、移植排斥、纖維化、神經變性病症及癌症。因此，尤其以下與式(I)、(IP)、(II)、(III)、(IV)及(V)之化合物相關之實施例係可能且預期的且由此以個性化形式特定揭示：1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、3+2+1P+1、4+1P+1、4+2+1P+1、4+3+1P+1、4+3+2+1P+1、5+1P+1、5+2+1P+1、5+3+1P+1、5+3+2+1P+1、5+4+1P+1、5+4+2+1P+1、5+4+3+1P+1、5+4+3+2+1P+1、6+1P+1、6+2+1P+1、6+3+1P+1、6+3+2+1P+1、6+4+1P+1、6+4+2+1P+1、6+4+3+1P+1、6+4+3+2+1P+1、6+5+1P+1、6+5+2+1P+1、6+5+3+1P+1、6+5+3+2+1P+1、6+5+4+1P+1、6+5+4+2+1P+1、6+5+4+3+1P+1、6+5+4+3+2+1P+1、7+1P+1、7+3+1P+1、7+3+2+1P+1、7+4+1P+1、7+4+2+1P+1、 7+4+3+1P+1、7+4+3+2+1P+1、7+5+1P+1、7+5+2+1P+1、7+5+3+1P+1、7+5+3+2+1P+1、7+5+4+1P+1、7+5+4+2+1P+1、7+5+4+3+1P+1、7+5+4+3+2+1P+1、8+1P+1、9+8+1P+1、10+8+1P+1、10+9+8+1P+1、11+8+1P+1、11+9+8+1P+1、11+10+8+1P+1、11+10+9+8+1P+1、12+8+1P+1、12+9+8+1P+1、12+10+8+1P+1、12+10+9+8+1P+1、12+11+8+1P+1、12+11+9+8+1P+1、12+11+10+8+1P+1、12+11+10+9+8+1P+1、13+1P+1、14+13+1P+1、15+13+1P+1、16+13+1P+1、17+13+1P+1、18+13+1P+1、19+13+1P+1、20+13+1P+1、21+13+1P+1、22+13+1P+1、23+13+1P+1、23+14+13+1P+1、23+15+13+1P+1、23+16+13+1P+1、23+17+13+1P+1、23+18+13+1P+1、23+19+13+1P+1、23+20+13+1P+1、23+21+13+1P+1、23+22+13+1P+1、24+13+1P+1、24+14+13+1P+1、24+15+13+1P+1、24+16+13+1P+1、24+17+13+1P+1、24+18+13+1P+1、24+19+13+1P+1、24+20+13+1P+1、24+21+13+1P+1、24+22+13+1P+1、25+1P+1、26+25+1P+1、27+25+1P+1、28+25+1P+1、28+26+25+1P+1、28+27+25+1P+1、29+1P+1、29+2+1P+1、29+3+1P+1、29+3+2+1P+1、29+4+1P+1、29+4+2+1P+1、29+4+3+1P+1、29+4+3+2+1P+1、29+5+1P+1、29+5+2+1P+1、29+5+3+1P+1、29+5+3+2+1P+1、29+5+4+1P+1、29+5+4+2+1P+1、29+5+4+3+1P+1、29+5+4+3+2+1P+1、29+6+1P+1、29+6+2+1P+1、29+6+3+1P+1、29+6+3+2+1P+1、29+6+4+1P+1、29+6+4+2+1P+1、29+6+4+3+1P+1、29+6+4+3+2+1P+1、29+6+5+1P+1、29+6+5+2+1P+1、29+6+5+3+1P+1、29+6+5+3+2+1P+1、29+6+5+4+1P+1、29+6+5+4+2+1P+1、29+6+5+4+3+1P+1、29+6+5+4+3+2+1P+1、 29+7+1P+1、29+7+3+1P+1、29+7+3+2+1P+1、29+7+4+1P+1、29+7+4+2+1P+1、29+7+4+3+1P+1、29+7+4+3+2+1P+1、29+7+5+1P+1、29+7+5+2+1P+1、29+7+5+3+1P+1、29+7+5+3+2+1P+1、29+7+5+4+1P+1、29+7+5+4+2+1P+1、29+7+5+4+3+1P+1、29+7+5+4+3+2+1P+1、29+8+1P+1、29+9+8+1P+1、29+10+8+1P+1、29+10+9+8+1P+1、29+11+8+1P+1、29+11+9+8+1P+1、29+11+10+8+1P+1、29+11+10+9+8+1P+1、29+12+8+1P+1、29+12+9+8+1P+1、29+12+10+8+1P+1、29+12+10+9+8+1P+1、29+12+11+8+1P+1、29+12+11+9+8+1P+1、29+12+11+10+8+1P+1、29+12+11+10+9+8+1P+1、29+13+1P+1、29+14+13+1P+1、29+15+13+1P+1、29+16+13+1P+1、29+17+13+1P+1、29+18+13+1P+1、29+19+13+1P+1、29+20+13+1P+1、29+21+13+1P+1、29+22+13+1P+1、29+24+13+1P+1、29+24+14+13+1P+1、29+24+15+13+1P+1、29+24+16+13+1P+1、29+24+17+13+1P+1、29+24+18+13+1P+1、29+24+19+13+1P+1、29+24+20+13+1P+1、29+24+21+13+1P+1、29+24+22+13+1P+1、29+25+1P+1、29+26+25+1P+1、29+27+25+1P+1、29+28+25+1P+1、29+28+26+25+1P+1、29+28+27+25+1P+1、30+1P+1、30+2+1P+1、30+3+1P+1、30+3+2+1P+1、30+4+1P+1、30+4+2+1P+1、30+4+3+1P+1、30+4+3+2+1P+1、30+5+1P+1、30+5+2+1P+1、30+5+3+1P+1、30+5+3+2+1P+1、30+5+4+1P+1、30+5+4+2+1P+1、30+5+4+3+1P+1、30+5+4+3+2+1P+1、30+6+1P+1、30+6+2+1P+1、30+6+3+1P+1、30+6+3+2+1P+1、30+6+4+1P+1、30+6+4+2+1P+1、30+6+4+3+1P+1、30+6+4+3+2+1P+1、30+6+5+1P+1、30+6+5+2+1P+1、30+6+5+3+1P+1、30+6+5+3+2+1P+1、 30+6+5+4+1P+1、30+6+5+4+2+1P+1、30+6+5+4+3+1P+1、30+6+5+4+3+2+1P+1、30+7+1P+1、30+7+3+1P+1、30+7+3+2+1P+1、30+7+4+1P+1、30+7+4+2+1P+1、30+7+4+3+1P+1、30+7+4+3+2+1P+1、30+7+5+1P+1、30+7+5+2+1P+1、30+7+5+3+1P+1、30+7+5+3+2+1P+1、30+7+5+4+1P+1、30+7+5+4+2+1P+1、30+7+5+4+3+1P+1、30+7+5+4+3+2+1P+1、30+8+1P+1、30+9+8+1P+1、30+10+8+1P+1、30+10+9+8+1P+1、30+11+8+1P+1、30+11+9+8+1P+1、30+11+10+8+1P+1、30+11+10+9+8+1P+1、30+12+8+1P+1、30+12+9+8+1P+1、30+12+10+8+1P+1、30+12+10+9+8+1P+1、30+12+11+8+1P+1、30+12+11+9+8+1P+1、30+12+11+10+8+1P+1、30+12+11+10+9+8+1P+1、30+13+1P+1、30+14+13+1P+1、30+15+13+1P+1、30+16+13+1P+1、30+17+13+1P+1、30+18+13+1P+1、30+19+13+1P+1、30+20+13+1P+1、30+21+13+1P+1、30+22+13+1P+1、30+24+13+1P+1、30+24+14+13+1P+1、30+24+15+13+1P+1、30+24+16+13+1P+1、30+24+17+13+1P+1、30+24+18+13+1P+1、30+24+19+13+1P+1、30+24+20+13+1P+1、30+24+21+13+1P+1、30+24+22+13+1P+1、30+25+1P+1、30+26+25+1P+1、30+27+25+1P+1、30+28+25+1P+1、30+28+26+25+1P+1、30+28+27+25+1P+1、31+1P+1、32+1P+1、33+1、34+33+1、35+33+1、35+34+33+1、36+33+1、36+34+33+1、37+33+1、37+34+33+1、38+33+1、38+34+33+1、38+35+33+1、38+35+34+33+1、38+36+33+1、38+36+34+33+1、38+37+33+1、38+37+34+33+1、39+33+1、39+34+33+1、39+35+33+1、39+35+34+33+1、39+36+33+1、39+36+34+33+1、39+37+33+1、39+37+34+33+1、40+33+1、40+34+33+1、40+35+33+1、 40+35+34+33+1、40+36+33+1、40+36+34+33+1、40+37+33+1、40+37+34+33+1、40+38+33+1、40+38+34+33+1、40+38+35+33+1、40+38+35+34+33+1、40+38+36+33+1、40+38+36+34+33+1、40+38+37+33+1、40+38+37+34+33+1、40+39+33+1、40+39+34+33+1、40+39+35+33+1、40+39+35+34+33+1、40+39+36+33+1、40+39+36+34+33+1、40+39+37+33+1、40+39+37+34+33+1、41+33+1、41+34+33+1、41+35+33+1、41+35+34+33+1、41+36+33+1、41+36+34+33+1、41+37+33+1、41+37+34+33+1、41+38+33+1、41+38+34+33+1、41+38+35+33+1、41+38+35+34+33+1、41+38+36+33+1、41+38+36+34+33+1、41+38+37+33+1、41+38+37+34+33+1、41+39+33+1、41+39+34+33+1、41+39+35+33+1、41+39+35+34+33+1、41+39+36+33+1、41+39+36+34+33+1、41+39+37+33+1、41+39+37+34+33+1、42+33+1、42+34+33+1、42+35+33+1、42+35+34+33+1、42+36+33+1、42+36+34+33+1、42+37+33+1、42+37+34+33+1、42+38+33+1、42+38+34+33+1、42+38+35+33+1、42+38+35+34+33+1、42+38+36+33+1、42+38+36+34+33+1、42+38+37+33+1、42+38+37+34+33+1、42+39+33+1、42+39+34+33+1、42+39+35+33+1、42+39+35+34+33+1、42+39+36+33+1、42+39+36+34+33+1、42+39+37+33+1、42+39+37+34+33+1、42+40+33+1、42+40+34+33+1、42+40+35+33+1、42+40+35+34+33+1、42+40+36+33+1、42+40+36+34+33+1、42+40+37+33+1、42+40+37+34+33+1、42+40+38+33+1、42+40+38+34+33+1、42+40+38+35+33+1、42+40+38+35+34+33+1、42+40+38+36+33+1、42+40+38+36+34+33+1、42+40+38+37+33+1、 42+40+38+37+34+33+1、42+40+39+33+1、42+40+39+34+33+1、42+40+39+35+33+1、42+40+39+35+34+33+1、42+40+39+36+33+1、42+40+39+36+34+33+1、42+40+39+37+33+1、42+40+39+37+34+33+1、42+41+33+1、42+41+34+33+1、42+41+35+33+1、42+41+35+34+33+1、42+41+36+33+1、42+41+36+34+33+1、42+41+37+33+1、42+41+37+34+33+1、42+41+38+33+1、42+41+38+34+33+1、42+41+38+35+33+1、42+41+38+35+34+33+1、42+41+38+36+33+1、42+41+38+36+34+33+1、42+41+38+37+33+1、42+41+38+37+34+33+1、42+41+39+33+1、42+41+39+34+33+1、42+41+39+35+33+1、42+41+39+35+34+33+1、42+41+39+36+33+1、42+41+39+36+34+33+1、42+41+39+37+33+1、42+41+39+37+34+33+1、43+33+1、43+34+33+1、43+35+33+1、43+35+34+33+1、43+36+33+1、43+36+34+33+1、43+37+33+1、43+37+34+33+1、43+38+33+1、43+38+34+33+1、43+38+35+33+1、43+38+35+34+33+1、43+38+36+33+1、43+38+36+34+33+1、43+38+37+33+1、43+38+37+34+33+1、43+39+33+1、43+39+34+33+1、43+39+35+33+1、43+39+35+34+33+1、43+39+36+33+1、43+39+36+34+33+1、43+39+37+33+1、43+39+37+34+33+1、43+40+33+1、43+40+34+33+1、43+40+35+33+1、43+40+35+34+33+1、43+40+36+33+1、43+40+36+34+33+1、43+40+37+33+1、43+40+37+34+33+1、43+40+38+33+1、43+40+38+34+33+1、43+40+38+35+33+1、43+40+38+35+34+33+1、43+40+38+36+33+1、43+40+38+36+34+33+1、43+40+38+37+33+1、43+40+38+37+34+33+1、43+40+39+33+1、43+40+39+34+33+1、 43+40+39+35+33+1、43+40+39+35+34+33+1、43+40+39+36+33+1、43+40+39+36+34+33+1、43+40+39+37+33+1、43+40+39+37+34+33+1、43+41+33+1、43+41+34+33+1、43+41+35+33+1、43+41+35+34+33+1、43+41+36+33+1、43+41+36+34+33+1、43+41+37+33+1、43+41+37+34+33+1、43+41+38+33+1、43+41+38+34+33+1、43+41+38+35+33+1、43+41+38+35+34+33+1、43+41+38+36+33+1、43+41+38+36+34+33+1、43+41+38+37+33+1、43+41+38+37+34+33+1、43+41+39+33+1、43+41+39+34+33+1、43+41+39+35+33+1、43+41+39+35+34+33+1、43+41+39+36+33+1、43+41+39+36+34+33+1、43+41+39+37+33+1、43+41+39+37+34+33+1及44+1；在以上列表中，數字係指根據其上文所提供編號之實施例，而「+」指示依賴於另一實施例。不同的個別實施例由逗號分開。換言之，舉例而言，「20+13+1P+1」係指依賴於實施例13)、依賴於實施例1P)、依賴於實施例1)之實施例20)，亦即實施例「20+13+1P+1」對應於進一步由實施例1P)、13)及20)之特徵限制之實施例1)化合物。
當化合物、鹽、醫藥組合物、疾病或諸如此類以複數形式使用時，此亦欲指單一化合物、鹽、疾病或諸如此類。
若適當且方便，如在實施例1)至45)中任一者中所定義對式(I)之化合物之任何提及均應理解為亦提及該等化合物之鹽(且尤其醫藥上可接受之鹽)。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留目標化合物之期望生物活性且展現最小不期望毒物學效應之鹽。該等鹽包括無機或有機酸及/ 或鹼加成鹽，此取決於目標化合物中之存在之鹼性及/或酸性基團。關於參考文獻，參見例如「Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.」，P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(編者)，Wiley-VCH,2008及「Pharmaceutical Salts and Co-crystals」,Johan Wouters及Luc Quéré(編者)，RSC Publishing,2012。
本發明亦包括經同位素標記、尤其2H(氘)標記之式(I)化合物，該等化合物與式(I)化合物相同，只是一或多個原子已各自由具有相同原子數但具有與在自然界中通常發現之原子量不同之原子量的原子代替。經同位素標記、尤其經2H(氘)標記之式(I)之化合物及其鹽在屬於本發明之範圍內。用較重同位素2H(氘)取代氫可引起較高之代謝穩定性，從而使得(例如)活體內半衰期延長或劑量需求降低，或可使得對細胞色素P450酶之抑制降低，從而使得(例如)安全特性改良。在本發明之一個實施例中，式(I)之化合物未經同位素標記，或其僅經一或多個氘原子標記。在子實施例中，式(I)之化合物完全未經經同位素標記。可以類似於下文中所述之方法、但使用適宜試劑或起始材料之適當同位素變化形式來製備經同位素標記之式(I)之化合物。
每當使用詞語「介於...之間」描述數值範圍時，應理解所指示範圍之端點明確地包括在該範圍中。舉例而言：若將溫度範圍闡述為介於40℃與80℃之間，則此意指端點40℃及80℃包括在該範圍中；或若將變量定義為介於1與4之間之整數，則此意指變量為整數1、2、3或4。
除非使用時涉及溫度，否則置於數值「X」之前之術語「約」(或另一選擇為「大約」)在本申請案中係指自X-10%X延伸至X+10%X之區間，且較佳係指自X-5%X延伸至X+5%X之區間。在溫度之具體情形下，置於溫度「Y」之前之術語「約」(或另一選擇為「大約」)在本申請案中係指自溫度Y-10℃延伸至Y+10℃之區間，且較佳係指 自Y-5℃延伸至Y+5℃之區間。此外，本文所用之術語「室溫」係指約25℃之溫度。
實施例1)至45)中任一者所定義之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽可用作藥劑，例如呈用於經腸(例如尤其口服)或非經腸投與(包括局部施加或吸入)之醫藥組合物形式。
醫藥組合物之產生可以任一熟悉此項技術者所熟悉之方式(例如參見Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版，(2005)，第5部分，「Pharmaceutical Manufacturing」[由Lippincott Williams & Wilkins出版])藉由將所述式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽視情況與其他有治療價值之物質組合連同適宜無毒惰性治療相容性固體或液體載劑材料及(若期望)常用醫藥佐劑製成蓋侖製劑投與形式來實現。
本發明亦係關於預防或治療本文所提及疾病或病症之方法，其包含向個體投與醫藥活性量之如實施例1)至45)中任一者所定義之式(I)化合物。
在本發明之較佳實施例中，所投與量包含介於每天1mg與1000mg之間、具體而言介於每天5mg與500mg之間、更具體而言介於每天25mg與400mg之間、尤其介於每天50mg與200mg之間。
為避免任何疑問，若將化合物闡述為可用於預防或治療某些疾病，則該等化合物同樣適用於製備用於預防或治療該等疾病之藥劑。
本發明之另一態樣係關於預防或治療患者中以上所提及疾病或病症之方法，其包含向該患者投與醫藥活性量之如實施例1)至45)中任一者所定義之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
如實施例1)至45)中任一者所定義之式(I)化合物可用於預防或治療與CXCR3受體之功能失調或藉助CXCR3進行信號傳導之配體之功能失調相關之病症。
該等與CXCR3受體或其配體之功能失調相關之病症係需要CXCR3受體調節劑之疾病或病症。以上所提及之病症尤其可定義為包含自體免疫病症、發炎性疾病、傳染病、移植排斥、纖維化、神經變性病症及癌症。
自體免疫病症可定義為包含類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；發炎性腸病(IBD；包含克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；全身性紅斑狼瘡(SLE)；牛皮癬；牛皮癬性關節炎；狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；抗磷脂症候群；甲狀腺炎，例如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；淋巴細胞性甲狀腺炎；重症肌無力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上鞏膜炎；鞏膜炎；川崎病(Kawasaki's disease)、葡萄膜視網膜炎；後葡萄膜炎；與貝塞特氏病(Behcet's disease)相關聯之葡萄膜炎；葡萄膜腦膜炎症候群；變應性腦脊髓炎；特應性疾病，例如鼻炎、結膜炎、皮膚炎；及感染後自體免疫性疾病，包括風濕熱及感染後腎小球腎炎。在子實施例中，自體免疫病症包括類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；發炎性腸病，包含克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；狼瘡性腎炎；間質性膀胱炎；乳糜瀉；及I型糖尿病。
發炎性疾病可定義為包含哮喘；COPD；動脈粥樣硬化；心肌炎；乾眼病(包含休格倫氏乾眼症候群(Sjögren’s dry eye syndrome))；發炎性肌病變；類肉瘤病；尤其與類肉瘤病相關聯之肺動脈高血壓；及肥胖症。
傳染病可定義為包含由各種感染物介導之疾病及由其產生之併發症；例如瘧疾、腦型瘧、麻瘋、結核病、流行性感冒、弓蟲病、登革熱(dengue)、B型及C型肝炎、單純性皰疹、利什曼原蟲病(leishmania)、砂眼衣原體、萊姆病(lyme disease)、西尼羅河病毒(west nile virus)。
移植排斥可定義為包含移植器官(例如腎臟、肝臟、心臟、肺、胰臟、角膜及皮膚)之排斥；由幹細胞抑制引起之移植物對抗宿主疾病；及慢性同種異體移植血管病變。
纖維化可定義為包含肝硬化(包含原發性膽汁性肝硬化(PBC)及自體免疫性肝炎)、特發性肺纖維化、腎纖維化、心肌內膜纖維化、全身性硬化症及關節纖維化。
神經變性病症可定義為包含神經變性及涉及神經元死亡之病況，例如多發性硬化(包括復發緩解型多發性硬化及進行性多發性硬化)、阿茲海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷頓氏舞蹈症、HIV相關癡呆、朊病毒介導之神經變性、癲癇、中風、大腦局部缺血、大腦性麻痺、視神經脊髓炎、臨床孤立症候群、阿爾珀氏病(Alpers' disease)、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、老年性癡呆、路易體(Lewy bodies)癡呆、雷特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓創傷、創傷性腦損傷、三叉神經痛、慢性發炎去髓鞘型多發性神經病變、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、舌咽神經痛、輕度認知功能減退、認知功能減退、脊髓性肌肉萎縮症及腦型瘧。在另一實施例中，神經變性病症可定義為另外包含嗜睡病。
癌症可定義為包含所有種類之癌症，例如大腸癌、直腸癌、乳癌、肺癌、非小細胞肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、膽管癌、脾臟癌、腎癌、膀胱癌、子宮癌、卵巢癌、子宮頸癌、睪丸癌、甲狀腺癌、胰腺癌、腦腫瘤、血液腫瘤、嗜鹼性腺癌、催乳素瘤、高乳促素血症、腺瘤、子宮內膜癌、結腸癌；慢性淋巴細胞性白血病(CLL)；且尤其彼等癌症之轉移擴散。
特定而言，根據實施例1)至45)中任一者之式(I)之化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於預防或治療選自以下疾病及病症之群中之一者、若干或所有之疾病： 1)選自以下之自體免疫病症：類風濕性關節炎(RA)；多發性硬化(MS)；發炎性腸病(IBD；包含克羅恩氏病及潰瘍性結腸炎)；全身性紅斑狼瘡(SLE)；牛皮癬；狼瘡性腎炎；及I型糖尿病；2)選自以下之發炎性疾病：COPD；乾眼症候群(包含休格倫氏乾眼症候群)；肌病變(包含發炎性肌病變)；及類肉瘤病；3)選自移植物抗宿主疾病之移植排斥；4)選自肝硬化(包含原發性膽汁性肝硬化(PBC)及自體免疫性肝炎)之纖維化；及5)選自格-巴二氏症候群之神經變性病症。
式(I)化合物之製備
本發明之另一態樣係製備式(I)化合物之方法。本發明之式(I)化合物可自市售或熟知起始材料根據實驗部分中所闡述之方法；藉由類似方法；或根據下文所列示反應之一般順序來製備，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8係如針對式(I)所定義。本文所用之其他縮寫經明確地定義，或者如實驗章節中所定義。在一些情形中，通用基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8可與以下方案中所說明之組合不相容且因此將需要使用保護基團(PG)。保護基團之使用為業內所熟知(例如，參見「Protective Groups in Organic Synthesis」,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出於本討論之目的，將假設該等保護基團視需要處於適當位置。所獲得之化合物亦可以本身已知之方式轉化成鹽、尤其其醫藥上可接受之鹽。
一般製備途徑：
式(I)之化合物可自(方案1)結構(1)之化合物起始藉由在第一步驟中與羧酸衍生物(2)使用標準肽偶合方法(例如HATU)在適宜鹼(例如DIPEA)之存在下且在適宜溶劑(例如DCM)中較佳在約RT之溫度下進行醯胺偶合來合成。所得結構(3)之化合物在鹼性介質中使用標準條件(例如，水性NaOH於MeOH中)皂化並使用(二乙醯氧基碘)苯及於THF中之LiBr於RT下將結構(4)之化合物中之羧基轉化成相應溴代噻唑(5)。另一選擇為，可於RT下採用NBS及於THF中之乙酸鋰。Suzuki偶合係使用使用結構(6)之偶合配對物(其中R代表氫或烷基)使用Suzuki反應之標準條件在適宜鹼(例如水性Na2CO3、K2CO3或K3PO4)之存在下在適宜鈀觸媒(例如具有三環己基膦作為配體之Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2)之存在下在適宜溶劑(例如MeCN或二噁烷)之存在下且較佳地在80℃與100℃之間加熱來實施。
結構(1)之化合物可根據方案2中所列示之反應順序來合成。2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸與正丁基鋰及溴於THF中在大約-78℃之溫度下反應。所得溴化化合物可使用於MeOH中之硫酸並在大約70℃之溫度下加熱酯化。使用市售哌衍生物(7)在適宜鹼(例如DIPEA)之存在下在適宜溶劑(例如MeCN)中且在大約80℃之溫度下進行親核芳香族取代提供結構(8)之化合物。中間體(8)之Boc保護基團可隨後在標準酸性條件下、較佳使用HCl在適宜溶劑(例如EA、二噁烷、Et2O、EtOH或其混合物)中或使用TFA在DCM中且在大約RT之溫度下裂解，以獲得結構(1)之化合物。
式(I)之化合物之替代途徑可經設計自中間體(8)開始，將其在標準條件下(例如，水性NaOH於MeOH中)皂化，以給出結構(9)之化合物(方案3)。轉化成溴化噻唑(10)、隨後Suzuki反應變成結構(11)之化合物、Boc去保護及最後醯胺偶合提供在方案1中已闡述之合成步驟中之式(I)之期望化合物。
式(I)之化合物之第三途徑係基於中間體(4)之脫羧基芳基化，其可使用Pd(tBu3P)2作為觸媒、Cs2CO3作為鹼、TBACl及DMF作為溶劑 藉由將反應混合物在170℃下在微波爐中加熱偶合至溴化衍生物(12)(方案4)。
結構(2)之化合物係市場上購得，或可根據方案5中所示之途徑來合成。結構(13)之化合物可使用式X-CH2-COO(PG)之乙酸衍生物(其中X係離去基團，例如溴，且PG係適用於酸官能團之保護基團，例如，苄基)在鹼(例如Cs2CO3)之存在下在適宜溶劑(例如MeCN)且在大約RT之溫度下烷基化。在R4或R5代表經羥基單取代之(C1-4)烷基之情形中，羥基可在利用式X-CH2-COO(PG)之乙酸衍生物烷基化之前經適宜保護基團(例如TBS)保護，該保護基團可在合成式(I)之化合物之最後步驟中在諸如TBAF於THF中等之條件下在大約RT之溫度下去除。
中間體(14)在H2下使用Pd/C作為觸媒且EtOH作為溶劑在大約RT之溫度下之去保護(例如苄基去保護)產生結構(2)之化合物。其他適宜酸官能團保護基團及保護以及去保護方法已為熟悉此項技術者熟知(特別地參見「Protective groups in organic synthesis」,Greene T.W.及Wuts P.G.M.,Wiley-Interscience,1999)。
結構(6)、(12)及(13)之化合物係市場上購得或可類似於實驗部分中所述之方法來製備。舉例而言，結構(6)之化合物可自結構(12)之化合物使用硼酸三異丙基酯及n-BuLi於THF及甲苯中在大約-78℃之溫度下製備。
實驗部分：
縮寫(此處及上文說明中所用)：
I.化學
以下實例說明本發明生物活性化合物之製備，但完全不限制其範圍。
一般而言：所有溫度以攝氏度(℃)陳述。除非另有說明，否則反應於RT下在氬氣氛下實施且在配備有磁力攪拌棒之火焰乾燥之圓底燒瓶中進行。
所用之表徵方法：使用以下溶析條件獲得LC-MS保留時間：A)LC-MS(A)：
使用來自Waters且於Acquity UPLC管柱管理器(Column Manager)(60℃)中恒溫之Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm ID管柱。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.05%甲酸；溶劑B=MeCN+0.045%甲酸。溶析液流速為1.0mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
B)LC-MS(B)：
Zorbax SB-Aq,3.5μm,4.6×50mm管柱於40℃下恒溫。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.04%TFA；溶劑B=MeCN。溶析液流速為4.5mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
C)LC-MS(C)：
使用來自Waters且於Acquity UPLC管柱管理器(60℃)中恒溫之Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm 2.1×50mm ID管柱。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.05%甲酸；溶劑B=MeCN+0.045%甲酸。溶析液流速為1mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
D)LC-MS(D)：
使用來自Waters且於Acquity UPLC管柱管理器(60℃)中恒溫之Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8μm2.1×50mm ID管柱。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.05% TFA；溶劑B=MeCN+0.045% TFA。溶析液流速為1mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
E)LC-MS(E)：
使用來自Waters且於Acquity UPLC管柱管理器(60℃)中恒溫之Acquity UPLC CSH C18 1.7μm 2.1×50mm ID管柱。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.05%甲酸；溶劑B=MeCN+0.045%甲酸。溶析液流速為1mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
所用製備型LC-MS方法：
使用下文所述之條件實施藉由製備型LC-MS之純化。
I)製備型LC-MS(I)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH(25%)；溶劑B=MeCN。溶析液流速為75mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
II)製備型LC-MS(II)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH(25%)；溶劑B=MeCN。溶析液流速為75mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
III)製備型LC-MS(III)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶析液流速為75mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
IV)製備型LC-MS(IV)：
使用Atlantis管柱(Waters T3,10μm OBD,30×75mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶析液流速為75mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
V)製備型LC-MS(V)：
使用Atlantis管柱(Waters T3,10μm OBD,30×75mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5%甲酸；溶劑B=MeCN。溶析液流速為75mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VI)製備型LC-MS(VI)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,5μm OBD,19×50mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.1% NH4OH(25%)；溶劑B=MeCN+0.1% NH4OH(25%)。溶析液流速為40mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)： 梯度1：
梯度2：
VII)製備型LC-MS(VII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH(25%)；溶劑B=MeCN。溶析液流速為75mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
VIII)製備型LC-MS(VIII)：
使用Gemini管柱(Phenomenex NX 10μm,30×100mm)。兩種溶析溶劑係如下：溶劑A=水+0.5% NH4OH；溶劑B=乙腈。溶析液流速為100mL/min且溶析混合物比例隨自溶析開始之時間t而變之特性曲線匯總於下表中(在兩個連續時間點之間使用線性梯度)：
所用製備型對掌性HPLC方法：
藉由製備型對掌性HPLC之純化係使用下文所闡述之條件實施。
I)製備型對掌性HPLC(I)：
使用ChiralCel OD-H管柱(5μm,20×250mm)。溶析溶劑係Hep/EtOH/DEA 70/30/0.1，運行15min且流速為16mL/min。
II)製備型對掌性HPLC(II)：
使用ChiralPak IB管柱(5μm,20×250mm)。溶析溶劑係Hep/EtOH/DEA 70/30/0.1，運行11min且流速為19mL/min。
實例1：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-乙酮 1.1. 5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸
在氬氣下向冷卻至-78℃之2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(3.2g)於無水THF(60mL)中之溶液中經15分鐘中逐滴添加n-BuLi(1.6M於己烷中，21.3mL)，以使得內部溫度不會升高超過-60℃。然後逐滴添加Br2(0.92mL)於環己烷(8mL)中之溶液，以保持內部溫度低於-60℃。將所得混合物於-78℃下攪拌2h並藉由添加水(50mL)仔細驟冷。添加檸檬酸(10%)直至pH=2為止且混合物用EA萃取。有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾並蒸發至乾燥，以獲得4.15g棕色固體，其未經進一步純化即使用。LC-MS(B)：tR=0.67min。F-NMR(CD3OD)：-63.57ppm(s)。
1.2. 5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸甲酯
向中間體1.1(12g)於MeOH(130mL)中之溶液中添加H2SO4(6.5mL)並將混合物於70℃下攪拌3h。冷卻後，反應混合物用Na2CO3飽和 水溶液驟冷並部分地蒸發掉溶劑。將殘餘物用DCM稀釋並用飽和水溶液Na2CO3(1x)、水(1x)及鹽水(1x)洗滌，且水相用DCM(2x)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並在HV下乾燥，以獲得12g棕色樹脂狀物。LC-MS(B)：tR=0.83min。F-NMR(CD3OD)：-63.59ppm(s)。
1.3. (R)-4-(4-甲氧基羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌 -1-甲酸第三丁基酯
於RT下向中間體1.2(10g)於MeCN(250mL)中之溶液中添加(R)-1-N-Boc-2-甲基哌(7.19g)及DIPEA(8.85mL)。將反應混合物於80℃下攪拌43h。冷卻後，將反應混合物用EA稀釋並用水及鹽水洗滌。將水層用EA萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。粗製物藉由CC純化(Biotage,SNAP 340g，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：10達5CV，10至30達5CV，30達5CV)，以獲得9.14g黃色樹脂狀物。LC-MS(B)：tR=0.97min；[M+H]+：410.0。
1.4. 5-((R)-3-甲基-哌 -1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸甲酯鹽酸鹽
於RT下將中間體1.3(4.5g)於4M存於二噁烷中之HCl(30mL)中之溶液攪拌2h。在減壓下移除溶劑，獲得3.66g淺褐色固體。LC-MS(B)：tR=0.54min；[M+H]+：310.0。
1.5. (R)-5-(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-3-甲基哌 -1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸甲酯
向(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸(2.25g)及中間體1.4(3.4g)於DCM(100mL)中之懸浮液中添加HATU(6.06g)及DIPEA(5.62g)並將反應混合物於RT下攪拌2h。將混合物用DCM稀釋，用NaHCO3飽和水溶液(2x)洗滌且水層用DCM(3x)萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。粗製物藉由CC純化(Biotage,SNAP 340g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2；以%B表示之梯度：0達1CV， 0至15達3CV，15持續5CV，15至30達5CV)，以獲得5.02g白色泡沫狀物。LC-MS(B)：tR=0.68min；[M+H]+：446.8。
1.6. (R)-5-(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙醯基)-3-甲基哌 -1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸
向中間體1.5(2.5g)於MeOH(25mL)中之溶液中添加NaOH水溶液(1M,25mL)並將反應混合物於RT下攪拌2h。將混合物濃縮至乾燥，並添加檸檬酸(10%)直至pH=2-3為止。將混合物用DCM(3x)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發，以獲得1.73g白色固體。LC-MS(B)：tR=0.60min；[M+H]+：432.8。
1.7. (R)-1-(4-(4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)-2-甲基哌 -1-基)-2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮
於RT下向中間體1.6(1g)於THF(20mL)中之溶液中添加LiBr(203mg)及(二乙醯氧基碘)苯(760mg)。將所得懸浮液於RT下攪拌15h30。將反應混合物用H2O稀釋並用DCM(3x)萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。粗製物藉由CC純化(Biotage,SNAP 100g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2；以%B表示之梯度：0持續1CV，0至10達3CV，10達5CV，10至20達3CV，20達5CV，20至30%達3CV)，以獲得0.96g白色泡沫狀物。LC-MS(B)：tR=0.76min；[M+H]+：466.8。
1.8. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-乙酮
向含有4-甲氧基苯基酸(20mg)、Pd2(dba)3(4.0mg)及三環己基膦(3.0mg)之小瓶中添加中間體1.7(41mg)於二噁烷(0.6mL)中之脫氣溶液及脫氣之1M K3PO4水溶液(0.15mL)。將反應混合物在氬氣下在90℃下攪拌2h。添加MeOH並將反應混合物藉助預先用MeOH調節之中性氧化鋁筒過濾。藉由製備型LC-MS(VI，梯度1)純化，獲得28mg 期望化合物。LC-MS(A)：tR=1.08min；[M+H]+：495.4。
實例2至實例16係使用適當酸衍生物且根據實例1步驟1.8中所述之程序來合成。實例2至實例16之LC-MS數據列示於下表中。所用LC-MS條件係LC-MS(A)。除實例2、7及9藉由製備型LC-MS(VI，梯度2)純化以外，所有試樣均藉由製備型LC-MS(VI，梯度1)純化。
實例17：2-(3-二甲基胺基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-乙酮 17.1. 甲基-(5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-胺基甲酸第三丁基酯
向乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(492mg)於MeCN(10mL)中之懸浮液中添加Amberlyst A21(1.12g)。將懸浮液於RT下攪拌15min，過濾並向濾液中添加(2-肼基-2-側氧基乙基)甲基胺基甲酸第三丁基酯(0.761mL)。將反應混合物於50℃下攪拌92h且於100℃下攪拌8h且然後蒸發至乾燥。殘餘物藉由CC純化(EA/MeOH 1/0，然後9/1)，以獲得520mg黃色油狀物。LC-MS(B)：tR=0.54min；[M+H]+：227.1。
17.2. 2-(3-(((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸苄基酯
向中間體17.1(470mg)於MeCN(20mL)中之溶液中添加Cs2CO3(677mg)，隨後添加溴乙酸苄基酯(0.343mL)。將反應混合物於RT下攪拌過夜並蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於DCM中並用水洗滌。將水層用DCM萃取，合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。殘餘物藉由CC純化(Hep/EA 1/1，然後DCM/MeOH 9/1)，以獲得290mg黃色油狀物。LC-MS(B)：tR=0.83min；[M+H]+：375.1。1H-NMR(CD3OD)：7.39-7.35(m,5H)；5.24(s,2H)；5.09(s,2H)；4.43(m,2H)；2.89(m,3H)；2.41(s,3H)；1.44(d,9H)。在5.09ppm處之CH2與2.41ppm處之CH3之間看到Roesy信號。
17.3. (5-甲基-3-甲基胺基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯
中間體17.2之Boc保護基團係使用類似於實例1步驟1.4之方法且用中間體17.2代替中間體1.3來裂解。LC-MS(B)：tR=0.53min；[M+H]+：275.1。
17.4. (3-二甲基胺基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯
將中間體17.3(250mg)及甲醛(36.5%於水中，27.4mg)於DCM(8mL)中之溶液於RT下攪拌過夜。添加NaBH(OAc)3(272mg)並將反應混合物於RT下攪拌1h，用DCM稀釋並用水洗滌。將水相用DCM萃取並蒸發至乾燥，以獲得150mg無色油狀物。LC-MS(B)：tR=0.54min；[M+H]+：289.1。
17.5. (3-二甲基胺基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
將含有於EtOH(10mL)中之中間體17.4(150mg)、Pd/C(28mg)之燒瓶抽真空並用氬(3x)回填，之後抽真空並用H2(3x)回填並將反應混合物於RT下攪拌2h。將反應混合物經矽藻土塞過濾並將濾液蒸發至乾燥，以獲得77mg白色固體。LC-MS(B)：tR=0.15min；[M+H]+：199.2。
17.6. (R)-4-(4-羧基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌 -1-甲酸第三 丁基酯
於RT下向中間體1.3(4.25g)於EtOH(40mL)中之溶液中添加1M NaOH(40mL)並將反應混合物攪拌1h20。將溶劑蒸發並藉由添加檸檬酸水溶液(10%)將殘餘物酸化至pH 2。將水層用DCM(3x)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥，以獲得4.1g橙色固體。LC-MS(B)：tR=0.88min；[M+H]+：395.9。
17.7. (R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌 -1-甲酸第三丁基酯
此化合物係使用類似於實例1步驟1.7之方法且用中間體17.6代替中間體1.6來製備。LC-MS(B)：tR=1.04min；[M+H]+：429.2。
17.8. (R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-甲酸第三丁基酯
將中間體17.7(1.63g)、2-乙氧基嘧啶-5-酸(778mg)、Pd(PPh3)2Cl2(152mg)、1M Na2CO3(12mL)於MeCN(12mL)中之混合物於80℃下在氬氣下劇烈攪拌過夜。將反應混合物冷卻至RT，用H2O稀釋並用DCM(3x)萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。粗製物藉由CC純化(Biotage,SNAP 50g筒，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：10達5CV，10至30達5CV，30持續3CV)，以獲得1.35g淺黃色樹脂狀物。LC-MS(B)：tR=1.04min；[M+H]+：473.9。
17.9. 2-乙氧基-5-[5-((R)-3-甲基-哌 -1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-嘧啶
於RT下向中間體17.8(1.32g)於DCM(45mL)中之溶液中添加TFA(4.28mL)。將所得混合物於RT下攪拌過夜。將反應混合物用1MNaOH處理至pH=14並用DCM(3x)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並在HV下乾燥，以獲得1.01g淺褐色固體。LC-MS(B)：tR =0.64min；[M+H]+：374.0。
17.10. 2-(3-二甲基胺基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-乙酮
於RT下將中間體17.5(26mg)、中間體17.9(50mg)、HATU(66mg)及DIPEA(34μL)於DCM(1.5mL)中之混合物攪拌1h40。將反應混合物蒸發至乾燥並藉由製備型LC-MS(I)純化粗製物，以獲得38mg白色固體。LC-MS(D)：tR=1.23min；[M+H]+：554.5。
實例18及實例19：1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮及1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 實例18及19之酸前體：
步驟18.1. 向於MeCN(6mL)中之乙醯亞胺酸乙酯鹽酸鹽(500mg)添加Amberlyst A21(1.14g)並將懸浮液於RT下攪拌15min。然後將混合物過濾且樹脂用MeCN(1mL)洗滌。將丙酸醯肼(353mg)添加至濾液中並將所得白色懸浮液在氬氣下於50℃下攪拌4d且於80℃下攪拌過夜。將反應混合物蒸發。藉由CC純化(Biotage,SNAP 10g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：MeOH；以%B表示之梯度：10持續6CV，10至20達3CV，20持續6CV)，隨後藉由第二CC純化(Biotage,SNAP 10g筒，溶劑A：DCM；溶劑B：DCM/MeOH 8：2；以%B表示之梯度：25持續7CV，25至50達3CV，50持續5CV)，獲得3-乙基-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑(125mg黃色油狀物)。LC-MS(B)：tR=0.21min；[M+H]+：112.4。
步驟18.2：根據類似於實例17步驟17.2之方法且用來自步驟18.1之3-乙基-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑代替中間體17.1。獲得區域異構體之混合物：(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯及(5-乙基-3-甲 基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯。
步驟18.3：根據類似於實例17步驟17.5之方法且用來自步驟18.2之中間體代替中間體17.4。獲得區域異構體之混合物(45：55)：(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸及(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸。
向步驟18.3中所述之酸前體混合物(85mg)於DCM(6mL)中之懸浮液添加中間體17.9(199mg)、DIPEA(129μL)及HATU(249mg)並將反應混合物於RT下攪拌1h30。將混合物蒸發並藉由製備型LC-MS(IV)、隨後製備型對掌性HPLC(I)純化。將兩個部分均吸收於DCM中並用水(2x)洗滌且水層用DCM(1x)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並在HV下乾燥。
第一溶析部分(實例18)：1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：102mg黃色樹脂狀物。LC-MS(A)：tR=1.02min；[M+H]+：525.4。
第二溶析部分(實例19)：1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌-1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮。75mg黃色樹脂狀物。LC-MS(A)：tR=1.02min；[M+H]+：525.4。
實例20：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-乙酮
在氬氣下將中間體1.6(30mg)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(14mg)、TBACl(19mg)、Cs2CO3(34mg)、[Pd(tBu3P)2](1.8mg)及DMF(1.5mL)之混合物於170℃下在微波中攪拌20min。粗製混合物藉由製備型LC-MS(I)、隨後製備型LC-MS(IV)純化，獲得18mg白色固體。LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：511.4。
實例21至實例33係根據實例20中所述之程序且用適當溴芳基前體代替5-溴-2-乙氧基嘧啶來合成： 該等實例之LC-MS數據及純化方法列示於下表中。
用於實例25之溴芳基前體：5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶
在氬氣下在0℃下將NaH(60%於油中，122mg)添加於2-甲氧基-乙醇(0.3mL)於THF(25mL)中之溶液中並將反應混合物在0℃下攪拌45min。然後，添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg)並使反應混合物達到RT。3.5h小時後，藉由添加NH4Cl飽和水溶液使反應驟冷並蒸發THF。將水層用DCM(2x)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由CC(Hep/EA 7：3)純化，獲得5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶(0.37g黃色油狀物)。LC-MS(B)：tR=0.64min；[M+H]+：233.0。
用於實例26之溴芳基前體：[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基-胺
在氬氣下於0℃下將NaH(60%於油中，122mg)添加於二甲基乙醇胺(0.38mL)於THF(25mL)中之溶液中並將反應混合物於0℃下攪拌45min。然後，添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg)並使反應混合物達到RT。於RT下1.5h後，藉由添加NH4Cl飽和水溶液使反應驟冷並蒸發掉THF。將水層用DCM(2x)萃取且合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由CC純化(Hep/EA 7：3，然後DCM/MeOH 9：1+1% Et3N)，獲得[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基-胺(0.43g黃色油狀物)。LC-MS(B)：tR=0.39min；[M+H]+：246.1。
實例34：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-乙酮 34.1. 5-{(S)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌 -1-基}-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸
此化合物係使用類似於實例1之方法(步驟1.3至步驟1.6)且在步驟1.3中用(S)-1-N-Boc-2-甲基哌代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌來製備。LC-MS(B)：tR=0.61min；[M+H]+：432.9。
34.2. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例20之方法且用中間體34.1代替中間體1.6來製備.藉由製備型LC-MS(IV)純化期望化合物。LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：511.4。
實例35：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮 35.1. 4-(4-甲氧基羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌 -1-甲酸第三丁基酯
此化合物係使用類似於實例1步驟1.3之方法且用1-Boc-哌代替 (R)-1-N-Boc-2-甲基哌來製備。LC-MS(B)：tR=0.94min；[M+H]+：339.9。
35.2. 2-乙氧基-5-(5-哌 -1-基-2-三氟甲基-噻唑-4-基)-嘧啶
此化合物係使用類似於實例17步驟17.6至步驟17.9之方法且在步驟1.4中用中間體35.1代替中間體1.3來製備。LC-MS(B)：tR=0.65min；[M+H]+：360.0。
35.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例1步驟1.5之方法且用中間體35.2代替中間體1.4來製備。藉由製備型LC-MS(IV)純化期望化合物。LC-MS(A)：tR=0.96min；[M+H]+：497.4。
實例36：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例17步驟17.8之方法且用中間體1.7代替中間體17.7且用2-吡咯啶并嘧啶-5-酸代替2-乙氧基嘧啶-5-酸來製備。藉由製備型LC-MS(I)純化期望化合物。LC-MS(A)：tR=1.02min；[M+H]+：536.5。
實例37：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(4-甲基-哌 -1-基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌 -1-基)-乙酮
此化合物係使用類似於實例36之方法且用2-(4-甲基哌)嘧啶-5-酸代替2-吡咯啶并嘧啶-5-酸來製備。藉由製備型LC-MS(I)純化期望化合物。LC-MS(D)：tR=1.08min；[M+H]+：565.5。
實例38：1-{(R)-4-[4-(2-環丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 38.1. 5-溴-2-環丁氧基-嘧啶
於0℃下向環丁醇(0.2mL)於THF(25mL)中之溶液中添加NaH (122mg,60%於油中)並在氬氣下將混合物攪拌45min。然後，添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg)並使混合物升溫直至RT過夜。反應混合物藉由添加飽和NH4Cl驟冷並用DCM(2x)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由製備型LC-MS(II)純化，獲得0.38g白色固體。LC-MS(B)：tR=0.82min。1H NMR(400MHz,MeOD)δ：1.67-1.78(m,1 H),1.84-1.93(m,1 H),2.13-2.24(m,2 H),2.44-2.53(m,2 H),5.14-5.22(m,1 H),8.59-8.69(m,2 H)
38.2. (2-環丁氧基嘧啶-5-基) 酸
在-78℃下向中間體38.1(350mg)及硼酸三異丙基酯(0.43mL)於THF(1.1mL)及甲苯(4.4mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi(1.83mL,1.6M)並將所得懸浮液於-78℃下攪拌1h。使反應混合物升溫直至RT，藉由添加HCl(1M)酸化至pH=1，用H2O稀釋並用EA(3x)萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由製備型LC-MS(V)純化殘餘物，獲得35mg白色固體。LC-MS(B)：tR=0.56min；[M+H]+：195.2。
38.3. 1-{(R)-4-[4-(2-環丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物係使用類似於實例36之方法且用中間體38.2代替2-吡咯啶并嘧啶-5-酸來製備。藉由製備型LC-MS(I)純化期望化合物。LC-MS(A)：tR=1.09min；[M+H]+：537.4。
實例39：1-{(R)-4-[4-(3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
取RT下之中間體1.7(30mg)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶(16.8mg)、Pd(PPh3)4(3.8mg)、K2CO3飽和水溶液(0.3mL)於二噁烷(0.6mL)中之混合物於100℃下在 氬氣下劇烈攪拌16h30。將溶劑蒸發且殘餘物用水稀釋並用DCM(3x)萃取。將合併之有機層經Na2SO4亁燥並濃縮至亁燥。藉由製備型LC-MS(I)、隨後製備型TLC(DCM/MeOH 97：3)純化，獲得5mg無色樹脂狀物。LC-MS(A)：tR=0.93min；[M+H]+：522.4。
實例40：1-{(R)-4-[4-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物係使用類似於實例39之方法且用2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基酸代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶來製備。藉由製備型LC-MS(I)純化期望化合物。LC-MS(A)：tR=1.08min；[M+H]+：507.4。
實例41：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-2,2-二氘-乙酮
將實例20(30mg)及DIPEA(5μL)於CD3OD(0.5mL)中之溶液於RT下攪拌過夜。將反應混合物蒸發，用DCM(1mL)及H2O(1mL)稀釋並攪拌數分鐘。然後，使用相分離器將各相分離且水層用DCM重新萃取。將合併之有機層蒸發並在HV下乾燥，獲得24mg白色固體。LC-MS(A)：tR=0.98min；[M+H]+：513.4。
實例42：1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基胺基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌 -1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 42.1. 5-溴-2-乙烯基-嘧啶
在氬氣下於RT下向5-溴-2-碘嘧啶(750mg)及Pd(PPh3)4(46mg)於無水THF(15mL)中之溶液中在5min內逐滴添加乙烯基溴化鎂(5.27mL，作為1M THF溶液)。將所得溶液於回流下攪拌2h30並使反應混合物冷卻至RT。將混合物用水稀釋並用EA(3x)萃取。將合併之有機層用鹽水(2x)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由CC純化(Biotage,SNAP 25g筒，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B表示之梯 度：0至5經1CV，5持續5CV，5至10達3CV，10持續3CV)，獲得186mg黃色液體。LC-MS(6)：tR=0.67min。1H NMR(400MHz,CDCl3)：5.80(dd,J=10.5Hz,1 H),6.65(d,J=17.3Hz,1 H),6.85(dd,J 1 =10.5Hz,J 2 =17.3Hz 1 H),8.76(s,2 H)。
42.2. (4-乙烯基苯基) 酸
於-78℃下向中間體42.1(181mg)於THF(1mL)及甲苯(4mL)中之溶液中添加硼酸三異丙基酯(0.28mL)，隨後於-78℃下在氬氣下經5min逐滴添加n-BuLi(0.73mL；1.6M於己烷中)。將懸浮液於-78℃下攪拌45min且然後升溫直至RT。反應混合物藉由添加1M HCl(2.5mL)至pH=1驟冷，用H2O及EA稀釋。將水層分離並用EA(2x)萃取。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，蒸發並在HV下乾燥，以獲得108mg橙色固體，其未經進一步純化即使用。LC-MS(B)：tR=0.44min；[M+H]+：151.2。
42.3. (R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-乙烯基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-甲酸第三丁基酯
此化合物係來製備使用類似於實例17步驟17.8之方法且用中間體42.2代替2-乙氧基嘧啶-5-酸。LC-MS(B)：tR=1.04min；[M+H]+：456.2。
42.4. (R)-4-{4-[2-(2-二甲基胺基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌 -1-甲酸第三丁基酯
於RT下向中間體42.3(23mg)於MeOH(0.5mL)中之溶液中添加二甲基胺(76μL，作為2M於MeOH中之溶液)並將反應混合物於RT下攪拌1h。將混合物蒸發至乾燥，在HV下乾燥，獲得30mg黃色樹脂狀物。LC-MS(B)：tR=0.78min；[M+H]+：501.3。
42.5. 二甲基-(2-{5-[5-((R)-3-甲基-哌 -1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-嘧啶-2-基}-乙基)-胺鹽酸鹽
此化合物係使用類似於實例1步驟1.4之方法且用中間體42.4代替中間體1.3來製備。LC-MS(B)：tR=0.49min；[M+H]+：401.3。
42.6. 1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基胺基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌 -1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物係使用類似於實例17步驟17.10之方法且用中間體42.5代替中間體17.9及(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替中間體17.5來製備。LC-MS(D)：tR=1.03min；[M+H]+：538.5。
實例43：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例20之方法且用5-溴-2-乙基嘧啶代替5-溴-2-乙氧基嘧啶來製備。LC-MS(B)：tR=0.75min；[M+H]+：494.5。
實例44：2-(3-羥基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮 44.1. 3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑
於0℃下向(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(500mg)於DMF(17.5mL)中之溶液中添加Et3N(1.08mL)、DMAP(54mg)及第三丁基(氯)二甲基矽烷(806mg)並使反應混合物達到RT。攪拌16h30後，將反應混合物用EA稀釋並用水(2x)及鹽水(1x)洗滌。水層用EA(2x)進行重萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並蒸發至乾燥。藉由CC純化(Hep/EA 3：7)，獲得0.88g白色固體。LC-MS(B)：tR=0.71min；[M+H]+：228.2。
44.2A. [3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯及42.2B.[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯
於0℃下向中間體44.1(860mg)於DMF(15mL)中之溶液中添加NaH(60%於油中，182mg)並將反應混合物於0℃下攪拌30min。於0 ℃下逐滴添加溴乙酸苄基酯(0.72mL)之後，使反應混合物達到RT過夜。藉由添加水使反應驟冷並用DCM(3x)萃取。將合併之有機層用鹽水及水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。將殘餘物溶解於EA中並水(3x)洗滌且有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由CC(Hep/EA 7：3)純化，獲得第一溶析部分0.29g區域異構體42.2B[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯。LC-MS(B)：tR=0.98min；[M+H]+：376.06。在5.11ppm及4.84ppm處看到CH 2CO2Bn與CH 2OTBS之間之Roesy信號。第二分離部分藉由CC(Biotage,SNAP 50g筒，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：0至30經20CV，30持續10CV)再次純化，獲得0.31g另一區域異構體42.2A[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯。LC-MS(B)：tR=0.96min；[M+H]+：376.1。在4.88ppm處之CH 2CO2Bn與2.4ppm處之CH 3之間看到Roesy信號。
44.3. [3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸
此化合物係使用類似於實例17步驟17.5之方法且用中間體44.2A([3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯)代替中間體17.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.73min；[M+H]+：286.1。
44.4. (R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-甲酸第三丁基酯
此化合物係使用類似於實例17步驟17.8之方法且用2-(三氟甲基)嘧啶-5-基-酸代替2-乙氧基嘧啶-5-酸來製備。LC-MS(B)：tR=1.06min；[M+H]+：441.8。
44.5. 5-[5-((R)-3-甲基-哌 -1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-2-三氟甲基-嘧啶鹽酸鹽
此化合物係使用類似於實例1步驟1.4之方法且用中間體44.4代替中間體1.3來製備。LC-MS(B)：tR=0.7min；[M+H]+：439.0。
44.6. 2-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例17步驟17.10之方法且用中間體44.3代替中間體17.5且中間體44.5代替中間體17.9來製備。實施製備型TLC(DCM/MeOH 97：3)而非製備型LC-MS。LC-MS(B)：tR=1.03min；[M+H]+：664.9。
44.7. 2-(3-羥基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
向中間體44.6(22mg)於THF(1mL)中之溶液中添加TBAF(1M於THF中；39μL)並將反應混合物於RT下攪拌2h。將混合物蒸發至乾燥並將殘餘物溶解於DCM中。有機層用水及鹽水洗滌且水層用DCM(2x)重新萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。製備型TLC(DCM/MeOH 95：5)獲得9mg淡黃色固體。LC-MS(E)：tR=1.06min；[M+H]+：551.2。
實例45：2-(5-羥基甲基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮 45.1. [5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸
此化合物係使用類似於實例17步驟17.5之方法且用中間體44.2B([5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯)代替中間體17.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.75min；[M+H]+：286.1。
45.2. 2-[5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑- 1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例44步驟44.6之方法且用中間體45.1代替中間體44.3來製備。LC-MS(B)：tR=1.05min；[M+H]+：665.0。
45.3. 2-(5-羥基甲基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例44步驟44.7之方法且用中間體45.2代替中間體44.6來製備.LC-MS(E)：tR=1.08min；[M+H]+：551.2。
實例46及實例47：2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮及2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
該等化合物係使用類似於實例18及實例19之方法且用中間體44.5代替中間體17.9來製備。使用製備型對掌性HPLC(II)來分離區域異構體：第一溶析部分(實例46)：2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮：33mg，白色固體。LC-MS(E)：tR=1.14min；[M+H]+：549.3。在2.47ppm處之三唑-CH3與4.96ppm處之CH 2CO之間看到Roesy信號。
第二溶析部分(實例47)：2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌-1-基}-乙酮。32mg，白色固體。LC-MS(E)：tR=1.13min；[M+H]+：549.3。在2.74ppm處之三唑-CH 2CH3與4.94ppm處之CH 2CO之間看到Roesy信號。
實例48：2-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)- 2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮 48.1. [3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯
此化合物係使用類似於實例17步驟17.2之方法且用2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]丙-2-醇代替中間體17.1來製備。LC-MS(B)：tR=0.63min；[M+H]+：290.3。
48.2. [3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸
此化合物係使用類似於實例17步驟17.5之方法且用中間體48.1代替中間體17.4來製備。LC-MS(B)：tR=0.18min；[M+H]+：200.6。
48.3. 2-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例17步驟17.10之方法且用中間體48.2代替中間體17.5且中間體44.5代替中間體17.9來製備。LC-MS(E)：tR=1.1min；[M+H]+：579.3。
實例49：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例36之方法且用2-三氟甲基吡啶-5-酸代替2-吡咯啶并嘧啶-5-酸來製備。藉由製備型LC-MS(IV)純化期望化合物。LC-MS(E)：tR=1.13min；[M+H]+：534.3。
實例50：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮 50.1. 1-[(S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌 -1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物係使用類似於實例1步驟1.7之方法且用中間體34.1代替中間體1.6來製備。LC-MS(B)：tR=0.76min；[M+H]+：468.8。
50.2. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
此化合物係使用類似於實例1步驟1.8之方法且用2-三氟甲基嘧啶-5-酸代替4-甲氧基苯基酸且中間體50.1代替中間體1.7來製備。藉由製備型LC-MS(I)純化期望化合物。LC-MS(E)：tR=1.1min；[M+H]+：535.2。
實例51：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-乙基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮 51.1. (R)-2-乙基-4-(4-甲氧基羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌 -1-甲酸第三丁基酯
此化合物係使用類似於實例1步驟1.3之方法且用(R)-1-Boc-2-乙基-哌代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌來製備。LC-MS(B)：tR=1.0min；[M+H]+：424.1。
51.2. (R)-5-(4-(第三丁氧基羰基)-3-乙基哌 -1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸
此化合物係使用類似於實例17步驟17.6之方法且用中間體51.1代替中間體1.3來製備。LC-MS(B)：tR=0.91min；[M+H]+：410.0。
51.3. (R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-乙基-哌 -1-甲酸第三丁基酯
向乙酸鋰(35mg)及NBS(945mg)於THF(3mL)中之懸浮液中經10min逐滴添加中間體51.2(1.25g)於THF(5mL)中之溶液。於RT下30min後，將反應混合物蒸發至乾燥。將殘餘物吸收於EA及水中，將各相分離且水層用EA(1x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並蒸發至乾燥，獲得1.25g橙色油狀物。LC-MS(B)：tR=1.07min；[M+H]+：384.9。
51.4. (R)-2-乙基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5- 基]-哌 -1-甲酸第三丁基酯
此化合物係使用類似於實例17步驟17.8之方法且用中間體51.3代替中間體17.7且2-三氟甲基嘧啶-5-酸代替2-乙氧基嘧啶-5-酸來製備。粗製物在萃取後未經進一步純化即使用。LC-MS(B)：tR=1.08min；[M+H]+：512.1。
51.5. 5-[5-((R)-3-乙基-哌 -1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-2-三氟甲基-嘧啶；作為鹽酸鹽
此化合物係使用類似於實例1步驟1.4之方法且用中間體51.4代替中間體1.3來製備。LC-MS(B)：tR=0.73min；[M+H]+：412.0。
51.6. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-乙基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌 -1-基}-乙酮
向(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸(30.5mg)及中間體51.5(80mg)於DCM(2.25mL)中之懸浮液中添加HATU(74.7mg)及NEt3(62μL)並將反應混合物於RT下攪拌3h。將混合物用DCM稀釋，用1M NaHSO4、NaHCO3飽和水溶液及鹽水洗滌，且水層用DCM(2x)萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。粗製物藉由製備型LC-MS(VIII)純化，獲得38mg白色固體。LC-MS(E)：tR=1.14min；[M+H]+：549.3。
實例52：1-((R)-4-{4-[2-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌 -1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮 52.1. 5-溴-2-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶
於RT下向1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(500mg)於DCM(5mL)中之溶液中添加雙(2-甲氧基乙基)胺基三氟化硫(50%於甲苯中，3.67mL)並將反應混合物加熱至40℃持續2h。使混合物達到RT並在劇烈攪拌下逐滴添加至1M NaOH與冰之混合物中。有機層用DCM(2x)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並濃縮至乾燥。藉由CC (Biotage,SNAP 25g筒，溶劑A：Hep；溶劑B：EA；以%B表示之梯度：0持續1CV，0至10達10CV，10持續5CV)純化，獲得284mg淺黃色液體。LC-MS(B)：tR=0.7min；[M+H]+：264.02。
52.2. (2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基) 酸
此化合物係使用類似於實例38步驟38.2之方法且用中間體52.1代替中間體38.1來製備。粗製物未進行製備型LC-MS純化即使用。LC-MS(B)：tR=0.47min；[M+H]+：189.23。
52.3. 1-((R)-4-{4-[2-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌 -1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物係使用類似於實例36之方法且用中間體52.2代替2-吡咯啶并嘧啶-5-酸來製備。藉由製備型LC-MS(I)、隨後TLC(DCM/MeOH 97：3)純化期望化合物。LC-MS(E)：tR=1.03min；[M+H]+：531.3。
II.生物學分析
A)FLIPR分析：在螢光成像板讀取器(FLIPR：Molecular Devices)中使用表現偶合至G蛋白(Galpha(16))之人類CXCR3A(GenBank：AY242128)之經改造CHO-K1細胞測試化合物之生物活性。在生物分析之前一天將細胞平鋪於補充有10% FBS以及G418及潮黴素抗生素之F12培養基中以維持選拔重組體。在生物分析當天，將細胞洗滌並添加經過20mM pH 7.4之Hepes及碳酸氫鈉(0.015%)緩衝且含有5mM丙磺舒(probenecid)之漢克氏平衡鹽溶液(Invitrogen)中之Fluo-4-AM(Invitrogen)染料1小時。亦取這種不含有染料但含有濃度為2.5nM之丙磺舒之緩衝液用於洗滌步驟(洗滌緩衝液)；或取不含染料及丙磺舒但補充有0.1% BSA之緩衝液用於化合物稀釋步驟(稀釋緩衝液)。細胞經洗滌排除過量染料並添加60微升洗滌緩衝液。試驗化合物於DMSO中製成濃度至高10mM之儲積溶液，並在稀釋緩衝液中連續稀釋至抑 制劑量反應曲線所需之濃度。於37℃下培育10分鐘之後，從化合物分析板中取10微升各化合物稀釋液，並根據製造商說明書轉移至FLIPR儀器中含有重組細胞之分析板中。在讀取基線值之後，再次使用FLIPR儀器添加10微升濃度為20nM之CXCL10拮抗劑(來自Peprotech)。監測在添加測試化合物之前及之後之螢光變化。在減除基線值之後即送出添加CXCL10之後超過基線位準之發射峰值。使用程式XLfit將數據擬合至單一位點劑量反應曲線並計算IC50值。
所計算IC50值可端視每天分析性能而波動。彼等熟悉此項技術者已知此類波動。在針對同一化合物測定IC50值若干次之情形下，出示平均值。數據顯示於表1中。
B)hERG Q-Patch分析：使用穩定表現hERG基因(登錄號U04270,bSys,Witterswil，瑞士)之CHO細胞及QPatch機器人平臺(Sophion,Ballerup，丹麥)以單細胞模式在室溫下評估化合物對hERG K通道之阻斷。使細胞在培養燒瓶中，於37℃與5% CO2下，在補充有9%(v/v)胎牛血清、0.9%青黴素/鏈黴素(10,000U/mL,Invitrogen 15140148)、100μg/mL潮黴素B(Invitrogen 10687010)之培養基(漢氏F-12營養混合物(Ham’s F-12 Nutrient Mixture))，Invitrogen 21765-029)中生長。當細胞鋪滿約80%(每2-3天)時，將其分割用於進一步培養或用於電生理學分析。進一步培養時，用0.25%胰蛋白酶EDTA溶液(Invitrogen 25200-056)分離細胞，並將一部分細胞(10-30%)重新接種於培養基中。對於電生理學，在實驗當天，用0.25%胰蛋白酶EDTA溶液分離細胞，且所有細胞均懸浮於補充有20mM HEPES及0.04mg/mL胰蛋白酶抑制劑之懸浮培養基(293SFM II,Invitrogen 11686-029)中。將細胞於32-35℃下在QPatch機器人中保持於懸浮培養基中直至使用，使用時將等份試樣轉移至含有0.3%v/v DMSO之細胞外溶液(以mM計：NaCl 150；KCl 4；CaCl2 1.2；MgCl2 1；HEPES 10；pH 7.4，含有NaOH)並施加至測試板。利用膜片電壓鉗技術以全 細胞組態利用內部溶液(以mM計：KCl,140；NaCl,10；MgCl2,1；HEPES,10；EGTA,5；pH=7.2，含有KOH)量測K+電流。電流使用QPatch機器人之內部Bessel濾波器以2kHz之截止頻率進行低通濾波並在10kHz下進行數位化。自-80mV之保持電壓藉由500-ms去極化至+20mV、隨後500-ms重新極化至-40mV產生K+尾電流；在重新極化至-40mV結束時量測尾電流幅值。脈衝模式係在實驗期間每10sec重複，在細胞外溶液中3min之後量測基線K+電流，然後施加含化合物之測試溶液，並在施加至細胞3分鐘後量測在化合物存在下之K+電流。各別測試溶液係藉由以下製備：(1)將測試化合物溶於純淨DMSO中，(2)將此DMSO溶液稀釋於細胞外溶液中，及(3)進一步添加DMSO，使得最終測試溶液之濃度為300nM或3000nM測試化合物且含有0.3%v/v DMSO。藉由在化合物存在下之電流除以基線電流將化合物效應量化為阻斷%；每一化合物實施兩次或三次實驗且最終值代表每一實驗結果之平均值。
nd：未測定
C)人類肝微粒體分析：
以1μM之單一化合物濃度與人類肝微粒體一起培育以評價代謝穩定性。將1μL存於DMSO中之化合物儲積溶液之等份試樣添加至899μL含有濃度為0.5mg/mL之肝微粒體的100mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中並將混合物於37℃下在Eppendorf恆溫混合器中以450rpm培育。藉由添加100μL含有葡萄糖-6-磷酸脫氫酶之NADPH-再生系統起始反應並在培育之預定時間點0min、1.5min、2.5min、5min、10min及15min，將100μL培育物轉移至100μL冰冷甲醇以終止反應。將試樣於3220g下於4℃下離心20min並對上清液實施LC/MS-MS分析。固有清除率CLint之計算：將化合物之剩餘量之自然對數隨時間之變化作圖並測定線之斜率。
排除速率常數(k)=-斜率
半衰期(t1/2)=0.693/k
V=培育物體積/蛋白質之量
固有清除率(CLint)=V x 0.693/t1/2
D)藥代動力學參數之測定：
雄性威斯塔大鼠(Wistar rat)(RccHan：WIST)係自Harlan(Venray,The Netherlands)獲得且在至少7天之馴化期之後用於藥代動力學實驗。在實驗當天，大鼠之體重為約250g。在給藥前兩天，經由吸入於氧中之異氟烷(4-5%用於誘導且1.5-3%用於維持)麻醉大鼠以進行外科手術。將丁丙諾啡(Buprenorphine)作為止痛劑以0.03mg/kg sc在外科手術前半小時進行投藥。在無菌條件下，將導管植入頸靜脈中用於投藥並植入頸動脈以允許多次連續血液取樣。預期用於經口投藥之動物不進行外科手術，但在利用異氟烷之輕度麻醉下經舌下獲得血液試樣。經靜脈內經由5分鐘輸注以0.5mg/kg或1mg/kg體重之劑量投與化合物，化合物已調配成藉由pH調節製得之水溶液或基於磷脂及膽汁酸之水性混合膠束媒劑(混合膠束)。藉由管飼實施2mg/kg或10mg/kg 之劑量的經口投與。口服調配物係藉由pH調節製得之水溶液或藉由將化合物之DMSO儲積溶液添加至於水中之甲基纖維素(0.5% w/v)製得之懸浮液。通常在經口投藥後0.5小時、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時及24小時且在輸注結束後2min、10min、20min、30min及1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時及24小時獲得血液試樣。將血液試樣以3000g(10分鐘，4℃)離心並使血漿進行LC-MS/MS分析。
實例24與WO 2010/126811中所揭示之參考化合物相比在經口投與後具有驚人地高血漿濃度。參考化合物可根據WO 2010/126811中所揭示之程序製備。

Claims (14)

  1. 一種式(I)之代合物，
    Figure TWI630205B_C0001
    其中X代表N或CH；Y代表N或CR6；R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；鹵素；氰基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；經-NR 7 R 8 單取代之(C1-3)烷基；經-NR 7 R 8 單取代之(C2-3)烷氧基；雜環基，其中該雜環基係含有一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員單環飽和環且其中該雜環基未經取代或經(C1-2)烷基單取代；或雜環基氧基，其中該雜環基係含有一個氧原子之4至6員單環飽和環；R 2 代表氫、(C1-4)烷氧基或氟；R 3 代表氫或甲基；R 4 代表(C1-4)烷基或經-NR 7 R 8 單取代之(C1-2)烷基；R 5 代表(C1-4)烷基；R 6 代表氫、(C1-4)烷基或氟；或R 1 及R 6 連同其所附接之碳原子一起形成5或6員雜環，其中完成該雜環所需之部分係選自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星號指示鏈接至攜帶R 6 之碳原子之鍵；R 7 代表(C1-2)烷基；且R 8 代表(C1-2)烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之化合物，其中R 1 代表乙基；正丙基；環丙基；乙氧基；異丙氧基；環丁基氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；或2,2,2-三氟乙氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
  3. 如請求項1之化合物，其係式(II)之化合物
    Figure TWI630205B_C0002
    其中X代表N或CH；R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；經-NR 7 R 8 單取代之(C1-3)烷基；經-NR 7 R 8 單取代之(C2-3)烷氧基；雜環基，其中該雜環基係含有一或兩個獨立地選自氮及氧之雜原子之4至6員單環飽和環且其中該雜環基未經取代或經(C1-2)烷基單取代；或雜環基氧基，其中該雜環基係含有一個氧原子之4至6員單環飽和環；R 2 代表氫或(C1-4)烷氧基；R 3 代表氫或甲基；R 4 代表(C1-4)烷基或經-NR 7 R 8 單取代之(C1-2)烷基；R 5 代表(C1-4)烷基；R 7 代表(C1-2)烷基；且R 8 代表(C1-2)烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  4. 如請求項3之化合物，其中X代表N或CH；R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧基；(C1-2)氟烷基；或(C1-2)氟烷氧基；R 2 代表氫或乙氧基；R 3 代表氫或甲基；R 4 代表甲基或乙基；且R 5 代表甲基或乙基；或其醫藥上可接受之鹽。
  5. 如請求項3或4中任一項之化合物，其中X代表N；或其醫藥上可接受之鹽。
  6. 如請求項1之化合物，其亦係式(III)之化合物
    Figure TWI630205B_C0003
    其中R 1 代表(C1-4)烷基；(C3-6)環烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)環烷氧基；(C1-2)氟烷基；或(C1-2)氟烷氧基；且R 3 代表氫或甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
  7. 如請求項6之化合物，其中R 1 代表乙基；正丙基；環丙基；乙氧基；異丙氧基；環丁基氧基；三氟甲基；或2,2,2-三氟乙氧基；或其醫藥上可接受之鹽。
  8. 如請求項6之化合物，其中R 1 代表(C1-4)烷氧基；或(C1-2)氟烷基；或其醫藥上可接受之鹽。
  9. 如請求項6至8中任一項之化合物，其中R 3 代表甲基；或其醫藥上可接受之鹽。
  10. 如請求項1之化合物，其選自由以下組成之群：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0004
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-異丙氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0005
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌
    Figure TWI630205B_C0006
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌
    Figure TWI630205B_C0007
    -1-基)-乙酮；4-(5-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙醯基]-3-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0008
    -1-基}-2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯甲腈；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-氟-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0009
    -1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[4-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0010
    -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-[(R)-2-甲基-4-(4-對甲苯基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌
    Figure TWI630205B_C0011
    -1-基]-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-乙基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0012
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0013
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0014
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0015
    -1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(4-苯并[1,3]二氧雜環戊烯-5-基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0016
    -1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0017
    -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0018
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0019
    -1-基}-乙酮；2-(3-二甲基胺基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0020
    -1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0021
    -1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0022
    -1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0023
    -1-基}-乙酮；1-[(R)-4-(4-
    Figure TWI630205B_C0024
    -6-基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0025
    -1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌
    Figure TWI630205B_C0026
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌
    Figure TWI630205B_C0027
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌
    Figure TWI630205B_C0028
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0029
    -1-基)-乙酮；1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基胺基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0030
    -1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-異丙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0031
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌
    Figure TWI630205B_C0032
    -1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0033
    -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(氧雜環丁-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌
    Figure TWI630205B_C0034
    -1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-乙氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0035
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0036
    -1-基}-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-環丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0037
    -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0038
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌
    Figure TWI630205B_C0039
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-吡咯啶-1-基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌
    Figure TWI630205B_C0040
    -1-基}-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(4-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0041
    -1-基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌
    Figure TWI630205B_C0042
    -1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2-環丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0043
    -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(3,4-二氫-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0044
    -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；1-{(R)-4-[4-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0045
    -1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0046
    -1-基}-2,2-二氘-乙酮；1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基胺基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0047
    -1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌
    Figure TWI630205B_C0048
    -1-基}-乙酮；或其醫藥上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包括作為活性成份之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種治療惰性賦形劑。
  12. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用作藥劑。
  13. 如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於預防或治療選自由以下組成之疾病：自體免疫病症、發炎性疾病、移植排斥、纖維化、神經變性病症及癌症。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製備用於預防或治療選自由以下組成之疾病的藥劑：自體免疫病症、發炎性疾病、移植排斥、纖維化、神經變性病症及癌症。
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