CN105658649B - 1-(哌嗪-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于式(I)的化合物，其中X、Y、R1、R2、R3、R4及R5是如说明书中所述；关于其医药上可接受的盐及这样的化合物作为药剂，尤其作为CXCR3受体的调节剂的用途。

Description

1-(哌嗪-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物
本发明是关于式(I)的新颖的1-(哌嗪-1-基)-2-([1,2,4]三唑-1-基)-乙酮衍生物及其作为医药的用途。本发明亦是关于相关方面，包括制备这样的化合物的方法、含有一或多种式(I)化合物的医药组合物及尤其其作为CXCR3受体调节剂的用途。
趋化因子受体是一组以高亲和力结合肽趋化因子配体的G蛋白偶联受体(GPCR)。趋化因子受体的主要功能是在休眠状态下以及在发炎期间引导白血球运动至淋巴器官及组织，但亦已识别某些趋化因子受体对非造血细胞及其祖先的作用。
趋化因子受体CXCR3是结合至发炎性趋化因子CXCL9的G蛋白偶联受体(初始称为MIG、干扰素-γ[INF-γ]诱导的单核因子)、CXCL10(IP-10，INF-γ-诱导蛋白10)及CXCL11(I-TAC，INF-γ-诱导的T细胞α化学引诱剂)。CXCR3主要表现于活化T辅助细胞1型(Th1)淋巴球，但亦存在于天然杀伤细胞、巨噬细胞、树突细胞及B淋巴球的子组上。三种CXCR3配体主要在发炎性条件下表现，极少在健康组织中表现。例如暴露于发炎性细胞因子(例如干扰素-γ或TNF-α)后可表现CXCR3配体的细胞包括各种各样的基质细胞(例如内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、角质细胞)，且亦包括造血细胞(例如巨噬细胞及单核细胞)。CXCR3与其配体(在下文中称为CXCR3轴)的相互作用涉及引导受体携载细胞至体内的特定位置、具体地至发炎、免疫损伤及免疫功能失调的位点且亦与组织损害、细胞凋亡的诱导、细胞生长及血管生成抑制相关联。CXCR3及其配体上调且高度表现于各种各样的病理情况中，包括自体免疫病症、发炎、感染、移植排斥、纤维化、神经变性及癌症。
CXCR3轴在自体免疫病症中的作用已由若干临床前及临床观察结果证实。其中发炎性病变的组织学分析或患者的血清含量显示CXCR3配体含量升高或CXCR3阳性细胞的数量增加的自体免疫病症包括类风湿性关节炎(RA)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、多发性硬化(MS)、发炎性肠病(IBD；包含克罗恩氏病(Crohn’s disease)及溃疡性结肠炎)及I型糖尿病(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res2011,317,620；Lacotte,S.、Brun,S.、Muller,S.及Dumortier,H.Ann N Y Acad Sci 2009,1173,310)。由于CXCR3配体的表现在健康组织中极低，因此以上所列的相关证据强烈地暗示CXCR3在人类自体免疫疾病中的作用。
利用CXCR3缺陷小鼠(缺乏CXCR3配体中的一者或使用阻断CXCR3或其配体中的一者的功能的抗体的小鼠)的临床前疾病模型进一步证实CXCR3轴在免疫病理学中的作用。举例而言，已显示缺乏CXCR3或CXCR3配体CXCL9的小鼠在狼疮性肾炎的模型中显示降低的病理学(Menke,J.等人，J Am Soc Nephrol 2008,19,1177)。在肾炎的另一形式间质性膀胱炎的动物模型中，施用阻断CXCL10功能的抗体显示降低环磷酰胺诱导的膀胱炎的病理学(Sakthivel,S.K.等人，J Immune Based Ther Vaccines 2008,6,6)。同样地，在类风湿性关节炎的大鼠模型中利用抗体阻断CXCL10降低病理学(Mohan,K.及Issekutz,T.B.JImmunol 2007,179,8463)。同样地，在发炎性肠病的鼠科动物模型中，针对CXCL10的阻断抗体将在治疗性环境中防止病理学(Singh,U.P.等人，J Interferon Cytokine Res 2008,28,31)。此外，利用来自CXCR3缺陷小鼠的组织实施的实验暗示CXCR3在乳糜泻(另一种自体免疫型病症)中的作用(Lammers,K.M.等人，Gastroenterology 2008,135,194)。
与CXCR3轴的升高表现相关联的发炎性疾病包括慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、类肉瘤病、动脉粥样硬化及心肌炎(Groom,J.R.及Luster,A.D.Immunol Cell Biol 2011,89,207；Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。
一个研究已显示，在患有COPD的吸烟者的肺中与健康个体相比CXCR3阳性细胞增加，且在患有COPD的吸烟者的支气管上皮呈现CXCR3-配体CXCL10的免疫反应性，但在吸烟及不吸烟对照个体的支气管上皮中未呈现(Saetta,M.等人，Am J Respir Crit Care Med2002,165,1404)。这样的发现暗示，CXCR3轴可涉及患有COPD的吸烟者的外周气道中发生的免疫细胞募集。与这样的观察结果一致，COPD的临床前研究揭露在CXCR3缺陷小鼠中香烟烟雾诱导的急性肺炎衰减(Nie,L.等人，Respir Res 2008,9,82)。
在动脉粥样硬化的一个研究中，在动脉粥样硬化病变内在所有T细胞上均发现CXCR3表达。CXCR3配体CXCL9、CXCL10及CXCL11所有均在与这样的病变相关的内皮细胞及平滑肌细胞中发现，此暗示这样的涉及在动脉粥样硬化形成期间在血管壁病变内观察到的CXCR3阳性细胞、具体地活化T淋巴球的募集及滞留(Mach,F.等人，J Clin Invest 1999,104,1041)。
临床前研究进一步支持CXCR3在动脉粥样硬化发展中的作用。在缺乏ApoE的小鼠中CXCR3遗传缺失在腹部大动脉内产生显著降低的动脉粥样硬化病变发展(Veillard,N.R.等人，Circulation 2005,112,870)。
CXCR3轴的关键作用亦已在器官移植后的排斥反应及骨髓移植相关毒性中暗示(Groom,J.R.及Luster,A.D.Exp Cell Res 2011,317,620)。在临床前期，CXCR3缺陷小鼠显示对同种异体移植排斥的显著抗性(Hancock,W.W.等人，J Exp Med 2000,192,1515)。
CXCR3配体血浆浓度亦与各种各样的肝脏病理(包括人类的肝硬化及纤维化)正相关(Tacke,F.等人，Liver Int 2011,31,840)。
在肿瘤学领域中，已建议阻断CXCR3轴来帮助限制癌症细胞转移扩散。举例而言，施用小分子CXCR3受体拮抗剂AMG487将限制肿瘤细胞至肺的转移(Pradelli,E.等人，Int JCancer 2009,125,2586)。CXCR3在调控B细胞慢性淋巴细胞性白血病(CLL)中的作用的功能证据已由Trentin及合作者报告(Trentin,L.等人，J Clin Invest 1999,104,115)。
在中枢神经系统中，阻断CXCR3轴可具有有益作用且防止神经变性。CXCL10在CNS中的表现增加已在局部缺血、阿兹海默氏病(Alzheimer’s disease)、多发性硬化(MS)及人类免疫缺陷病毒(HIV)-脑炎中证明。举例而言，离体实验已显示与源自野生型小鼠的组织相比，源自CXCR3或CXCL10缺陷小鼠的组织的神经元细胞死亡在神经毒性NMDA治疗之后减少(van Weering,H.R.等人，Hippocampus2011,21,220)。在期望鉴别在亨廷顿氏病(Huntington’s disease)模型中提供对抗HTT片段诱导的神经变性的神经保护的药物类分子的研究，鉴别出两种CXCR3受体拮抗剂(Reinhart,P.H.等人，Neurobiol Dis 2011,43,248.)
不同的1-(哌嗪-1-基)-2-杂芳基-乙酮衍生物已显示于WO2010/126811中。关于这样的化合物的重要药物相关性质的更详细结构-活性关系已于海报展示上讨论(A.Prokopowicz等人，Optimization of a biaryl series of CXCR3antagonists,第244届美国化学学会全国会议(244th ACS National Meeting),Philadelphia,US,2012年8月19日至23日)。4-(苯并咪唑-2-基)-噻唑衍生物已显示于WO 2013/114332中。
现已发现，具体2-([1,2,4]三唑-1-基)-1-[4-(2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙酮衍生物在经口给药之后具有惊人地高血浆浓度且是强效CXCR3调节剂，其可用于治疗藉助CXCR3轴介导或维持的疾病，包括自体免疫病症(例如，类风湿性关节炎、多发性硬化、发炎性肠病、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、间质性膀胱炎、乳糜泻)、发炎性病症(例如，哮喘、COPD、动脉粥样硬化、心肌炎、类肉瘤病)、移植排斥、纤维化(例如，肝硬化)、神经变性及涉及神经元死亡的病状(例如，阿兹海默氏病、亨廷顿氏病)及癌症。
1)在第一实施例中，本发明是关于式(I)的化合物
其中
X代表N或CH；
Y代表N或CR6；
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；经-NR7R8单取代的(C1-3)烷基；经-NR7R8单取代的(C2-3)烷氧基；杂环基，其中该杂环基是含有一或两个独立地选自氮及氧的杂原子的4至6元单环饱和环且其中该杂环基未经取代或经(C1-2)烷基单取代；或杂环基氧基，其中该杂环基是含有一个氧原子的4至6元单环饱和环；
R2代表氢、(C1-4)烷氧基或氟；
R3代表氢或(C1-4)烷基；
R4代表(C1-4)烷基、经羟基单取代的(C1-4)烷基或经-NR7R8单取代的(C1-2)烷基；
R5代表(C1-4)烷基或经羟基单取代的(C1-4)烷基；
R6代表氢、(C1-4)烷基或氟；或R1及R6连同其所附接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中完成该杂环所需的部分是选自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星号表示连接至携带R6的碳原子的键；
R7代表(C1-2)烷基；且
R8代表(C1-2)烷基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
除非另有清晰阐述的定义提供更广或更窄的定义，否则本文所提供的定义意指一致地应用于如实施例1)至45)中任一者所定义的式(I)、(IP)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物及(已作必要的修正)整个说明书及权利要求范围中。应充分理解，术语的定义或较佳定义是独立于(及加以组合)如本文所定义任一或所有其他术语的任一定义或较佳定义来定义且可代替相应的术语。
如实施例1)至45)中任一者所定义的式(I)的化合物可含有一或多个立体异构或不对称中心，例如一或多个不对称碳原子。因此，式(I)的化合物可以立体异构体的混合物或以立体异构体富集形式、较佳作为纯立体异构体存在。可以本领域技术人员已知的方式分离立体异构体的混合物。
应了解，在(例如)对映异构体的上下文中使用的术语「经富集”在本发明的上下文中尤其意指，相应的对映异构体是以相对于相应的其他对映异构体至少70:30的比(经适当变通后：纯度)、特别地至少90:10的比(经适当变通后：70％/90％的纯度)存在。较佳地，该术语是指各别基本上纯的对映异构体。应了解，在(例如)诸如“基本上纯”等术语中使用的术语“基本上”在本发明的上下文中尤其意指，相应的立体异构体/组合物/化合物等中至少90重量％、尤其至少95重量％且特别地至少99重量％的量是由相应的纯立体异构体/组合物/化合物等组成。
术语“卤素”意指氟、氯或溴，较佳是氟或氯。
术语“烷基”单独或组合使用时是指含有1至4个碳原子的直链或具支链饱和烃链。术语“(Cx-y)烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷基。举例而言，(C1-4)烷基含有1至4个碳原子。(C1-4)烷基的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。(C1-3)烷基的实例是甲基、乙基、正丙基及异丙基。(C1-2)烷基的实例是甲基及乙基。在R1代表“(Cx-y)烷基”的情形中，该术语较佳意指甲基、乙基及正丙基，且更佳地乙基及正丙基。在R1代表“经-NR7R8单取代的(Cx-y)烷基”的情形中，该术语“(Cx-y)烷基”较佳意指乙基。在R3代表“(Cx-y)烷基”的情形中，该术语较佳意指甲基及乙基，且更佳地甲基。在R4代表“(Cx-y)烷基”的情形中，该术语较佳意指甲基及乙基，且更佳地甲基。在R4代表“经羟基单取代的(Cx-y)烷基”的情形中，该术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基或异丙基且更佳地甲基。在R4代表“经-NR7R8单取代的(Cx-y)烷基”的情形中，该术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基。在R5代表“(Cx-y)烷基”的情形中，该术语较佳意指甲基及乙基，且更佳地甲基。在R5代表“经羟基单取代的(Cx-y)烷基”的情形中，该术语“(Cx-y)烷基”较佳意指甲基。在R6代表“(Cx-y)烷基”的情形中，该术语较佳意指甲基。在R7代表“(Cx-y)烷基”的情形中，该术语较佳意指甲基。在R8代表“(Cx-y)烷基”的情形中，该术语较佳意指甲基。在“(Cx-y)烷基”是代表“R1”的“杂环基”的取代基的情形中，该术语“(Cx-Cy)烷基”较佳意指甲基。
术语“烷氧基”单独或组合使用时是指其中烷基如前文所定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-y)烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷氧基。举例而言，(C1-4)烷氧基意指其中术语“(C1-4)烷基”具有先前给定意义的式(C1-4)烷基-O-的基团。(C1-4)烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基。(C1-3)烷氧基的实例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。(C2-3)烷氧基的实例是乙氧基、正丙氧基及异丙氧基。(C1-2)烷氧基的实例是甲氧基及乙氧基。在R1代表“(Cx-y)烷氧基”的情形中，该术语较佳意指甲氧基、乙氧基及异丙氧基且更佳地乙氧基。在R2代表“(Cx-y)烷氧基”的情形中，该术语较佳意指乙氧基。在R1代表“经-NR7R8单取代的(Cx-y)烷氧基”的情形中，该术语“(Cx-y)烷氧基”较佳意指乙氧基；较佳(Cx-y)烷氧基的氧原子及取代基-NR7R8附接至(Cx-y)烷氧基的不同碳原子。
术语“(Cxa-ya)烷氧基-(Cx-y)烷氧基”(x、xa、y及ya各自为整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的烷氧基，其中一个氢原子经如前文所定义含有xa至ya个碳原子的(Cxa-ya)烷氧基代替。举例而言，“(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基”是指如前文所定义含有2或3个碳原子的(C2-3)烷氧基，其中一个氢原子经如前文所定义含有1或2个碳原子的(C1-2)烷氧基代替。较佳(Cx-y)烷氧基的氧原子及(Cxa-ya)烷氧基的氧原子附接至(Cx-y)烷氧基的不同碳原子。(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基的代表性实例包括2-甲氧基-乙氧基、1-甲氧基-丙-2-氧基、2-甲氧基-丙-1-氧基、3-甲氧基-丙-1-氧基、2-乙氧基-乙氧基、1-乙氧基-丙-2-氧基、2-乙氧基-丙-1-氧基及3-乙氧基-丙-1-氧基。在R1代表“(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基”的情形中，该术语较佳意指2-甲氧基-乙氧基及2-乙氧基-乙氧基且更佳地2-甲氧基-乙氧基。
术语“(C1-3)氟烷基”是指如前文所定义含有1至3个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子经氟代替的烷基。术语“(Cx-y)氟烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的氟烷基。举例而言，(C1-3)氟烷基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子经氟代替。(C1-3)氟烷基的代表性实例包含二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基及2,2,2-三氟乙基。(C1-3)氟烷基的另一代表性实例是1,1-二氟乙基。较佳者是(C1)氟烷基，例如三氟甲基或二氟甲基。在R1代表“(Cx-y)氟烷基”的情形中，该术语较佳意指三氟甲基及1,1-二氟乙基且更佳地三氟甲基。
术语“(C1-3)氟烷氧基”是指如前文所定义含有1至3个碳原子且一或多个(且可能所有)氢原子经氟代替的烷氧基。术语“(Cx-y)氟烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的氟烷氧基。举例而言，(C1-3)氟烷氧基含有1至3个碳原子，其中1至7个氢原子经氟代替。(C1-3)氟烷氧基的代表性实例包括三氟甲氧基、二氟甲氧基及2,2,2-三氟乙氧基。在R1代表“(Cx-y)氟烷氧基”的情形中，该术语较佳意指2,2,2-三氟乙氧基。
术语“环烷基”单独或组合使用时是指含有3至6个碳原子的饱和碳环。术语“(Cx-y)环烷基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的环烷基。举例而言，(C3-6)环烷基含有3至6个碳原子。环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基及环己基。在R1代表“(Cx-y)环烷基”的情形中，该术语较佳意指环丙基。
术语“环烷氧基”单独或组合使用时是指环烷基-O-基团，其中环烷基是如前文所定义。术语“(Cx-y)环烷氧基”(x及y各自是整数)是指如前文所定义含有x至y个碳原子的环烷氧基。举例而言，(C3-6)环烷氧基意指式(C3-6)环烷基-O-基团，其中术语“(C3-6)环烷基”具有先前给定的意义。(C3-6)环烷氧基的实例是环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基及环己基氧基。在R1代表“(Cx-y)环烷氧基”的情形中，该术语较佳意指环丁基氧基。
针对取代基R1所用的术语“杂环基”(其中“杂环基是含有一或两个独立地选自氮及氧的杂原子的4至6元单环饱和环”)意指(例如)氮杂环丁基、吡咯烷基、六氢吡啶基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基及四氢吡喃基，且较佳地吡咯烷基及哌嗪基；其中该杂环基未经取代或经(C1-2)烷基单取代。具体实例是吡咯烷-1-基及4-甲基-哌嗪-1-基。
术语“杂环基氧基”单独或组合使用时是指杂环基-O-基团；针对取代基R1所用的术语“杂环基氧基”(其中“杂环基是含有一个氧原子的4至6元单环饱和环”)意指(例如)氧杂环丁基氧基、四氢呋喃基氧基及四氢吡喃基氧基，且较佳氧杂环丁-3-基氧基。
1P)本发明的另一实施例是关于根据实施例1)的式(I)化合物，其亦是式(IP)化合物
其中
X代表N或CH；
Y代表N或CR6；
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；经-NR7R8单取代的(C1-3)烷基；经-NR7R8单取代的(C2-3)烷氧基；杂环基，其中该杂环基是含有一或两个独立地选自氮及氧的杂原子的4至6元单环饱和环且其中该杂环基未经取代或经(C1-2)烷基单取代；或杂环基氧基，其中该杂环基是含有一个氧原子的4至6元单环饱和环；
R2代表氢、(C1-4)烷氧基或氟；
R3代表氢或甲基；
R4代表(C1-4)烷基或经-NR7R8单取代的(C1-2)烷基；
R5代表(C1-4)烷基；
R6代表氢、(C1-4)烷基或氟；或R1及R6连同其所附接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中完成该杂环所需的部分是选自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星号表示连接至携带R6的碳原子的键；
R7代表(C1-2)烷基；且
R8代表(C1-2)烷基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
2)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)或1P)中任一者的式(I)的化合物，其中
X代表N或CH；
Y代表N或CR6；
R1代表(C1-3)烷基；环丙基；(C1-3)烷氧基；环丁基氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；2,2,2-三氟乙氧基；氯；氰基；2-甲氧基-乙氧基；吡咯烷-1-基；4-甲基-哌嗪-1-基；或氧杂环丁-3-基氧基；
R2代表氢或乙氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表甲基或乙基；
R5代表甲基或乙基；且
R6代表氢或氟；或R1及R6连同其所附接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中完成该杂环所需的部分是选自-OCH2CH2-*及-OCH2CH2CH2-*，其中星号表示连接至携带R6的碳原子的键；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
3)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)、1P)或2)中任一者的式(I)的化合物，其中
R1代表乙基；正丙基；环丙基；乙氧基；异丙氧基；环丁基氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；或2,2,2-三氟乙氧基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
4)本发明的特定实施例是关于实施例1)或1P)至3)中任一实施例的式(I)的化合物，其中：
R2代表氢；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
5)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)或1P)至4)中任一者的式(I)的化合物，其中
R4及R5代表甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
6)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)或1P)至5)中任一者的式(I)的化合物，其中
R6代表氢；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
7)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)、1P)或3)至5)中任一者的式(I)的化合物，其中
R1及R6连同其所附接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中完成该杂环所需的部分是选自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星号表示连接至携带R6的碳原子的键；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
8)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)或1P)中任一者的式(I)的化合物，这些也是式(II)的化合物
其中
X代表N或CH；
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；经-NR7R8单取代的(C1-3)烷基；经-NR7R8单取代的(C2-3)烷氧基；杂环基，其中该杂环基是含有一或两个独立地选自氮及氧的杂原子的4至6元单环饱和环且其中该杂环基未经取代或经(C1-2)烷基单取代；或杂环基氧基，其中该杂环基是含有一个氧原子的4至6元单环饱和环；
R2代表氢或(C1-4)烷氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表(C1-4)烷基或经-NR7R8单取代的(C1-2)烷基；
R5代表(C1-4)烷基；
R7代表(C1-2)烷基；且
R8代表(C1-2)烷基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
9)本发明的再一实施例是关于根据实施例8)的式(II)的化合物，其中：
X代表N或CH；
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-2)氟烷基；或(C1-2)氟烷氧基；
R2代表氢或乙氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表甲基或乙基；且
R5代表甲基或乙基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
10)本发明的再一实施例是关于根据实施例8)或9)中任一者的式(II)的化合物，其中
X代表N；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
11)本发明的再一实施例是关于根据实施例8)至10)中任一者的式(II)的化合物，其中
R1代表乙基；正丙基；环丙基；乙氧基；异丙氧基；环丁基氧基；三氟甲基；或2,2,2-三氟乙氧基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
12)本发明的再一实施例是关于根据实施例8)至11)中任一者的式(II)的化合物，其中
R3代表甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
13)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)或1P)中任一者的式(I)的化合物，其亦是式(III)的化合物
其中
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-2)氟烷基；或(C1-2)氟烷氧基；且
R3代表氢或甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
14)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表乙基；正丙基；环丙基；乙氧基；异丙氧基；环丁基氧基；三氟甲基；或2,2,2-三氟乙氧基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
15)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表(C1-4)烷氧基；或(C1-2)氟烷基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
16)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表乙氧基；或三氟甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
17)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表(C1-4)烷基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
18)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表(C3-6)环烷基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
19)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表(C1-4)烷氧基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
20)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表(C3-6)环烷氧基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
21)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表(C1-2)氟烷基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
22)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)的式(III)的化合物，其中：
R1代表(C1-2)氟烷氧基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
23)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)至22)中任一者的式(III)的化合物，其中
R3代表氢；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
24)本发明的再一实施例是关于根据实施例13)至22)中任一者的式(III)的化合物，其中
R3代表甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
25)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)或1P)中任一者的式(I)的化合物，其亦是式(IV)的化合物
其中
R1代表(C1-4)烷基；(C1-4)烷氧基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；或氰基；
R2代表H或氟；
R3代表氢或甲基；且
R6代表氢、(C1-4)烷基或氟；或R1及R6连同其所附接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中完成该杂环所需的部分是选自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星号表示连接至携带R6的碳原子的键；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
26)本发明的再一实施例是关于根据实施例25)的式(IV)的化合物，其中：
R2及R6代表氢；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
27)本发明的再一实施例是关于根据实施例25)的式(IV)的化合物，其中：
R2代表氢；且
R1及R6连同其所附接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中完成该杂环所需的部分是选自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星号表示连接至携带R6的碳原子的键；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
28)本发明的再一实施例是关于根据实施例25)至27)中任一者的式(IV)的化合物，其中
R3代表甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
29)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)或1P)至22)或24)至28)中任一者的式(I)的化合物，其中在R3代表甲基的情形中，附接至R3的碳原子是(R)-构型；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
30)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)或1P)至22)或24)至28)中任一者的式(I)的化合物，其中在R3代表甲基的情形中，附接至R3的碳原子是(S)-构型；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
31)如实施例1)中所定义的式(I)的化合物的实例是选自由以下项组成的群：
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-(5-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯甲腈；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-氟-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-[(R)-2-甲基-4-(4-对甲苯基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-乙基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-[(R)-4-(4-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3-二甲基氨基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-[(R)-4-(4-苯并二氢吡喃-6-基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(氧杂环丁-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-乙氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2,2-二氘-乙酮；
1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
或这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
32)如实施例1)中所定义的式(I)的化合物的较佳实例是选自由以下项组成的群：
1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
或这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
33)本发明的再一实施例是关于根据实施例1)的式(I)的化合物，其亦是式(V)的化合物
其中
X代表N或CH；
R1代表(C1-4)烷基、(C3-6)环烷基、(C1-4)烷氧基、(C3-6)环烷氧基、(C1-3)氟烷基或(C1-3)氟烷氧基；
R3代表氢或(C1-4)烷基；
R4代表(C1-4)烷基或经羟基单取代的(C1-4)烷基；
R5代表(C1-4)烷基或经羟基单取代的(C1-4)烷基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
34)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)的式(V)的化合物，其中：
X代表N；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
35)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)或34)中任一者的式(V)的化合物，其中
R1代表乙基、正丙基、环丙基、乙氧基、异丙氧基、环丁基氧基、三氟甲基、1,1-二氟乙基或2,2,2-三氟乙氧基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
36)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)或34)中任一者的式(V)的化合物，其中
R1代表乙氧基、三氟甲基或1,1-二氟乙基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
37)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)或34)中任一者的式(V)的化合物，其中
R1代表三氟甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
38)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)至37)中任一者的式(V)的化合物，其中
R3代表氢、甲基或乙基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
39)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)至37)中任一者的式(V)的化合物，其中
R3代表甲基或乙基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
40)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)至39)中任一者的式(V)的化合物，其中
R4代表甲基、乙基、羟基-甲基或2-羟基-丙-2基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
41)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)至39)中任一者的式(V)的化合物，其中
R4代表甲基或羟基-甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
42)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)至41)中任一者的式(V)的化合物，其中
R5代表甲基、乙基或羟基-甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
43)本发明的再一实施例是关于根据实施例33)至41)中任一者的式(V)的化合物，其中
R5代表甲基或羟基-甲基；
且是关于这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
44)如实施例1)中所定义的式(I)的化合物的其他实例是选自由以下项组成的群：
2-(3-羟基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(5-羟基甲基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-乙基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；及
1-((R)-4-{4-[2-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
或这样的化合物的盐(尤其医药上可接受的盐)。
45)因此，本发明是关于如实施例1)中所定义的式(I)的化合物、如实施例1P)中所定义的式(IP)的化合物、如实施例8)中所定义的式(II)的化合物、如实施例13)中所定义的式(III)的化合物、如实施例25)中所定义的式(IV)的化合物、如实施例33)中所定义的式(V)的化合物；且是关于进一步由实施例2)至7)、9)至12)、14)至24)、26)至32)及34)至44)中任一者的特征限制的这样的化合物，所有均虑及其各别依赖性；是关于其医药上可接受的盐；且是关于这样的化合物作为药剂尤其用于治疗与CXCR3受体的功能失调或藉助CXCR3进行信号传导的配体的功能失调相关的病症的用途，例如尤其自体免疫病症、发炎性疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症。因此，尤其以下与式(I)、(IP)、(II)、(III)、(IV)及(V)的化合物相关的实施例是可能且预期的且由此以个性化形式特别公开：
1、1P+1、2+1P+1、3+1P+1、3+2+1P+1、4+1P+1、4+2+1P+1、4+3+1P+1、4+3+2+1P+1、5+1P+1、5+2+1P+1、5+3+1P+1、5+3+2+1P+1、5+4+1P+1、5+4+2+1P+1、5+4+3+1P+1、5+4+3+2+1P+1、6+1P+1、6+2+1P+1、6+3+1P+1、6+3+2+1P+1、6+4+1P+1、6+4+2+1P+1、6+4+3+1P+1、6+4+3+2+1P+1、6+5+1P+1、6+5+2+1P+1、6+5+3+1P+1、6+5+3+2+1P+1、6+5+4+1P+1、6+5+4+2+1P+1、6+5+4+3+1P+1、6+5+4+3+2+1P+1、7+1P+1、7+3+1P+1、7+3+2+1P+1、7+4+1P+1、7+4+2+1P+1、7+4+3+1P+1、7+4+3+2+1P+1、7+5+1P+1、7+5+2+1P+1、7+5+3+1P+1、7+5+3+2+1P+1、7+5+4+1P+1、7+5+4+2+1P+1、7+5+4+3+1P+1、7+5+4+3+2+1P+1、8+1P+1、9+8+1P+1、10+8+1P+1、10+9+8+1P+1、11+8+1P+1、11+9+8+1P+1、11+10+8+1P+1、11+10+9+8+1P+1、12+8+1P+1、12+9+8+1P+1、12+10+8+1P+1、12+10+9+8+1P+1、12+11+8+1P+1、12+11+9+8+1P+1、12+11+10+8+1P+1、12+11+10+9+8+1P+1、13+1P+1、14+13+1P+1、15+13+1P+1、16+13+1P+1、17+13+1P+1、18+13+1P+1、19+13+1P+1、20+13+1P+1、21+13+1P+1、22+13+1P+1、23+13+1P+1、23+14+13+1P+1、23+15+13+1P+1、23+16+13+1P+1、23+17+13+1P+1、23+18+13+1P+1、23+19+13+1P+1、23+20+13+1P+1、23+21+13+1P+1、23+22+13+1P+1、24+13+1P+1、24+14+13+1P+1、24+15+13+1P+1、24+16+13+1P+1、24+17+13+1P+1、24+18+13+1P+1、24+19+13+1P+1、24+20+13+1P+1、24+21+13+1P+1、24+22+13+1P+1、25+1P+1、26+25+1P+1、27+25+1P+1、28+25+1P+1、28+26+25+1P+1、28+27+25+1P+1、29+1P+1、29+2+1P+1、29+3+1P+1、29+3+2+1P+1、29+4+1P+1、29+4+2+1P+1、29+4+3+1P+1、29+4+3+2+1P+1、29+5+1P+1、29+5+2+1P+1、29+5+3+1P+1、29+5+3+2+1P+1、29+5+4+1P+1、29+5+4+2+1P+1、29+5+4+3+1P+1、29+5+4+3+2+1P+1、29+6+1P+1、29+6+2+1P+1、29+6+3+1P+1、29+6+3+2+1P+1、29+6+4+1P+1、29+6+4+2+1P+1、29+6+4+3+1P+1、29+6+4+3+2+1P+1、29+6+5+1P+1、29+6+5+2+1P+1、29+6+5+3+1P+1、29+6+5+3+2+1P+1、29+6+5+4+1P+1、29+6+5+4+2+1P+1、29+6+5+4+3+1P+1、29+6+5+4+3+2+1P+1、29+7+1P+1、29+7+3+1P+1、29+7+3+2+1P+1、29+7+4+1P+1、29+7+4+2+1P+1、29+7+4+3+1P+1、29+7+4+3+2+1P+1、29+7+5+1P+1、29+7+5+2+1P+1、29+7+5+3+1P+1、29+7+5+3+2+1P+1、29+7+5+4+1P+1、29+7+5+4+2+1P+1、29+7+5+4+3+1P+1、29+7+5+4+3+2+1P+1、29+8+1P+1、29+9+8+1P+1、29+10+8+1P+1、29+10+9+8+1P+1、29+11+8+1P+1、29+11+9+8+1P+1、29+11+10+8+1P+1、29+11+10+9+8+1P+1、29+12+8+1P+1、29+12+9+8+1P+1、29+12+10+8+1P+1、29+12+10+9+8+1P+1、29+12+11+8+1P+1、29+12+11+9+8+1P+1、29+12+11+10+8+1P+1、29+12+11+10+9+8+1P+1、29+13+1P+1、29+14+13+1P+1、29+15+13+1P+1、29+16+13+1P+1、29+17+13+1P+1、29+18+13+1P+1、29+19+13+1P+1、29+20+13+1P+1、29+21+13+1P+1、29+22+13+1P+1、29+24+13+1P+1、29+24+14+13+1P+1、29+24+15+13+1P+1、29+24+16+13+1P+1、29+24+17+13+1P+1、29+24+18+13+1P+1、29+24+19+13+1P+1、29+24+20+13+1P+1、29+24+21+13+1P+1、29+24+22+13+1P+1、29+25+1P+1、29+26+25+1P+1、29+27+25+1P+1、29+28+25+1P+1、29+28+26+25+1P+1、29+28+27+25+1P+1、30+1P+1、30+2+1P+1、30+3+1P+1、30+3+2+1P+1、30+4+1P+1、30+4+2+1P+1、30+4+3+1P+1、30+4+3+2+1P+1、30+5+1P+1、30+5+2+1P+1、30+5+3+1P+1、30+5+3+2+1P+1、30+5+4+1P+1、30+5+4+2+1P+1、30+5+4+3+1P+1、30+5+4+3+2+1P+1、30+6+1P+1、30+6+2+1P+1、30+6+3+1P+1、30+6+3+2+1P+1、30+6+4+1P+1、30+6+4+2+1P+1、30+6+4+3+1P+1、30+6+4+3+2+1P+1、30+6+5+1P+1、30+6+5+2+1P+1、30+6+5+3+1P+1、30+6+5+3+2+1P+1、30+6+5+4+1P+1、30+6+5+4+2+1P+1、30+6+5+4+3+1P+1、30+6+5+4+3+2+1P+1、30+7+1P+1、30+7+3+1P+1、30+7+3+2+1P+1、30+7+4+1P+1、30+7+4+2+1P+1、30+7+4+3+1P+1、30+7+4+3+2+1P+1、30+7+5+1P+1、30+7+5+2+1P+1、30+7+5+3+1P+1、30+7+5+3+2+1P+1、30+7+5+4+1P+1、30+7+5+4+2+1P+1、30+7+5+4+3+1P+1、30+7+5+4+3+2+1P+1、30+8+1P+1、30+9+8+1P+1、30+10+8+1P+1、30+10+9+8+1P+1、30+11+8+1P+1、30+11+9+8+1P+1、30+11+10+8+1P+1、30+11+10+9+8+1P+1、30+12+8+1P+1、30+12+9+8+1P+1、30+12+10+8+1P+1、30+12+10+9+8+1P+1、30+12+11+8+1P+1、30+12+11+9+8+1P+1、30+12+11+10+8+1P+1、30+12+11+10+9+8+1P+1、30+13+1P+1、30+14+13+1P+1、30+15+13+1P+1、30+16+13+1P+1、30+17+13+1P+1、30+18+13+1P+1、30+19+13+1P+1、30+20+13+1P+1、30+21+13+1P+1、30+22+13+1P+1、30+24+13+1P+1、30+24+14+13+1P+1、30+24+15+13+1P+1、30+24+16+13+1P+1、30+24+17+13+1P+1、30+24+18+13+1P+1、30+24+19+13+1P+1、30+24+20+13+1P+1、30+24+21+13+1P+1、30+24+22+13+1P+1、30+25+1P+1、30+26+25+1P+1、30+27+25+1P+1、30+28+25+1P+1、30+28+26+25+1P+1、30+28+27+25+1P+1、31+1P+1、32+1P+1、33+1、34+33+1、35+33+1、35+34+33+1、36+33+1、36+34+33+1、37+33+1、37+34+33+1、38+33+1、38+34+33+1、38+35+33+1、38+35+34+33+1、38+36+33+1、38+36+34+33+1、38+37+33+1、38+37+34+33+1、39+33+1、39+34+33+1、39+35+33+1、39+35+34+33+1、39+36+33+1、39+36+34+33+1、39+37+33+1、39+37+34+33+1、40+33+1、40+34+33+1、40+35+33+1、40+35+34+33+1、40+36+33+1、40+36+34+33+1、40+37+33+1、40+37+34+33+1、40+38+33+1、40+38+34+33+1、40+38+35+33+1、40+38+35+34+33+1、40+38+36+33+1、40+38+36+34+33+1、40+38+37+33+1、40+38+37+34+33+1、40+39+33+1、40+39+34+33+1、40+39+35+33+1、40+39+35+34+33+1、40+39+36+33+1、40+39+36+34+33+1、40+39+37+33+1、40+39+37+34+33+1、41+33+1、41+34+33+1、41+35+33+1、41+35+34+33+1、41+36+33+1、41+36+34+33+1、41+37+33+1、41+37+34+33+1、41+38+33+1、41+38+34+33+1、41+38+35+33+1、41+38+35+34+33+1、41+38+36+33+1、41+38+36+34+33+1、41+38+37+33+1、41+38+37+34+33+1、41+39+33+1、41+39+34+33+1、41+39+35+33+1、41+39+35+34+33+1、41+39+36+33+1、41+39+36+34+33+1、41+39+37+33+1、41+39+37+34+33+1、42+33+1、42+34+33+1、42+35+33+1、42+35+34+33+1、42+36+33+1、42+36+34+33+1、42+37+33+1、42+37+34+33+1、42+38+33+1、42+38+34+33+1、42+38+35+33+1、42+38+35+34+33+1、42+38+36+33+1、42+38+36+34+33+1、42+38+37+33+1、42+38+37+34+33+1、42+39+33+1、42+39+34+33+1、42+39+35+33+1、42+39+35+34+33+1、42+39+36+33+1、42+39+36+34+33+1、42+39+37+33+1、42+39+37+34+33+1、42+40+33+1、42+40+34+33+1、42+40+35+33+1、42+40+35+34+33+1、42+40+36+33+1、42+40+36+34+33+1、42+40+37+33+1、42+40+37+34+33+1、42+40+38+33+1、42+40+38+34+33+1、42+40+38+35+33+1、42+40+38+35+34+33+1、42+40+38+36+33+1、42+40+38+36+34+33+1、42+40+38+37+33+1、42+40+38+37+34+33+1、42+40+39+33+1、42+40+39+34+33+1、42+40+39+35+33+1、42+40+39+35+34+33+1、42+40+39+36+33+1、42+40+39+36+34+33+1、42+40+39+37+33+1、42+40+39+37+34+33+1、42+41+33+1、42+41+34+33+1、42+41+35+33+1、42+41+35+34+33+1、42+41+36+33+1、42+41+36+34+33+1、42+41+37+33+1、42+41+37+34+33+1、42+41+38+33+1、42+41+38+34+33+1、42+41+38+35+33+1、42+41+38+35+34+33+1、42+41+38+36+33+1、42+41+38+36+34+33+1、42+41+38+37+33+1、42+41+38+37+34+33+1、42+41+39+33+1、42+41+39+34+33+1、42+41+39+35+33+1、42+41+39+35+34+33+1、42+41+39+36+33+1、42+41+39+36+34+33+1、42+41+39+37+33+1、42+41+39+37+34+33+1、43+33+1、43+34+33+1、43+35+33+1、43+35+34+33+1、43+36+33+1、43+36+34+33+1、43+37+33+1、43+37+34+33+1、43+38+33+1、43+38+34+33+1、43+38+35+33+1、43+38+35+34+33+1、43+38+36+33+1、43+38+36+34+33+1、43+38+37+33+1、43+38+37+34+33+1、43+39+33+1、43+39+34+33+1、43+39+35+33+1、43+39+35+34+33+1、43+39+36+33+1、43+39+36+34+33+1、43+39+37+33+1、43+39+37+34+33+1、43+40+33+1、43+40+34+33+1、43+40+35+33+1、43+40+35+34+33+1、43+40+36+33+1、43+40+36+34+33+1、43+40+37+33+1、43+40+37+34+33+1、43+40+38+33+1、43+40+38+34+33+1、43+40+38+35+33+1、43+40+38+35+34+33+1、43+40+38+36+33+1、43+40+38+36+34+33+1、43+40+38+37+33+1、43+40+38+37+34+33+1、43+40+39+33+1、43+40+39+34+33+1、43+40+39+35+33+1、43+40+39+35+34+33+1、43+40+39+36+33+1、43+40+39+36+34+33+1、43+40+39+37+33+1、43+40+39+37+34+33+1、43+41+33+1、43+41+34+33+1、43+41+35+33+1、43+41+35+34+33+1、43+41+36+33+1、43+41+36+34+33+1、43+41+37+33+1、43+41+37+34+33+1、43+41+38+33+1、43+41+38+34+33+1、43+41+38+35+33+1、43+41+38+35+34+33+1、43+41+38+36+33+1、43+41+38+36+34+33+1、43+41+38+37+33+1、43+41+38+37+34+33+1、43+41+39+33+1、43+41+39+34+33+1、43+41+39+35+33+1、43+41+39+35+34+33+1、43+41+39+36+33+1、43+41+39+36+34+33+1、43+41+39+37+33+1、43+41+39+37+34+33+1及44+1；在以上列表中，数字是指根据其上文所提供编号的实施例，而“+”表示依赖于另一实施例。不同的个别实施例由逗号分开。换言的，举例而言，“20+13+1P+1”是指依赖于实施例13)的实施例20)，而实施例13)依赖于实施例1P)，实施例1P)则依赖于实施例1)，亦即实施例“20+13+1P+1”对应于进一步由实施例1P)、13)及20)的特征限制的实施例1)化合物。
当化合物、盐、医药组合物、疾病或诸如此类以复数形式使用时，此亦欲指单一化合物、盐、疾病或诸如此类。
若适当且方便，如在实施例1)至45)中任一者中所定义对式(I)的化合物的任何提及均应理解为亦提及这样的化合物的盐(且尤其医药上可接受的盐)。
术语“医药上可接受的盐”是指保留目标化合物的期望生物活性且展现最小不期望毒物学效应的盐。这样的盐包括无机或有机酸及/或碱加成盐，此取决于目标化合物中的存在的碱性及/或酸性基团。关于参考文献，参见例如“Handbook of PharmaceuticalSalts.Properties,Selection and Use.”，P.Heinrich Stahl、Camille G.Wermuth(编者),Wiley-VCH,2008及“Pharmaceutical Salts and Co-crystals”,Johan Wouters及LucQuéré(编者),RSC Publishing,2012。
本发明亦包括经同位素标记、尤其2H(氘)标记的式(I)化合物，这样的化合物与式(I)化合物相同，只是一或多个原子已各自由具有相同原子序数但具有与在自然界中通常发现的原子量不同的原子量的原子代替。经同位素标记、尤其经2H(氘)标记的式(I)的化合物及其盐在属于本发明的范围内。用较重同位素2H(氘)取代氢可引起较高的代谢稳定性，从而使得(例如)活体内半衰期延长或剂量需求降低，或可使得对细胞色素P450酶的抑制降低，从而使得(例如)安全特性改良。在本发明的一个实施例中，式(I)的化合物未经同位素标记，或其仅经一或多个氘原子标记。在子实施例中，式(I)的化合物完全未经经同位素标记。可以类似于下文中所述的方法、但使用适宜试剂或起始材料的适当同位素变化形式来制备经同位素标记的式(I)的化合物。
每当使用词语“介于…之间”描述数值范围时，应理解所表示范围的端点明确地包括在该范围中。举例而言：若将温度范围阐述为介于40℃与80℃之间，则此意指端点40℃及80℃包括在该范围中；或若将变量定义为介于1与4之间的整数，则此意指变量为整数1、2、3或4。
除非使用时涉及温度，否则置于数值“X”之前的术语“约”(或另一选择为“大约”)在本申请案中是指自X-10％X延伸至X+10％X的区间，且较佳是指自X-5％X延伸至X+5％X的区间。在温度的具体情形下，置于温度“Y”之前的术语“约”(或另一选择为“大约”)在本申请案中是指自温度Y-10℃延伸至Y+10℃的区间，且较佳是指自Y-5℃延伸至Y+5℃的区间。此外，本文所用的术语“室温”是指约25℃的温度。
实施例1)至45)中任一者所定义的式(I)化合物及其医药上可接受的盐可用作药剂，例如呈用于经肠(例如尤其口服)或非经肠给药(包括局部施加或吸入)的医药组合物形式。
医药组合物的产生可以任一本领域技术人员所熟悉的方式(例如参见Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版，(2005)，第5部分，“PharmaceuticalManufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版])藉由将所述式(I)化合物或其医药上可接受的盐视情况与其他有治疗价值的物质组合连同适宜无毒惰性治疗兼容性固体或液体载剂材料及(若期望)常用医药佐剂制成盖仑制剂给药形式来实现。
本发明亦是关于预防或治疗本文所提及疾病或病症的方法，其包含向个体施用医药活性量的如实施例1)至45)中任一者所定义的式(I)化合物。
在本发明的较佳实施例中，所施用量包含介于每天1mg与1000mg之间、具体而言介于每天5mg与500mg之间、更具体而言介于每天25mg与400mg之间、尤其介于每天50mg与200mg之间。
为避免任何疑问，若将化合物阐述为可用于预防或治疗某些疾病，则这样的化合物同样适用于制备用于预防或治疗所述疾病的药剂。
本发明的另一方面是关于预防或治疗患者中以上所提及疾病或病症的方法，其包含向该患者施用医药活性量的如实施例1)至45)中任一者所定义的式(I)化合物或其医药上可接受的盐。
如实施例1)至45)中任一者所定义的式(I)化合物可用于预防或治疗与CXCR3受体的功能失调或藉助CXCR3进行信号传导的配体的功能失调相关的病症。
这样的与CXCR3受体或其配体的功能失调相关的病症是需要CXCR3受体调节剂的疾病或病症。以上所提及的病症尤其可定义为包含自体免疫病症、发炎性疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症。
自体免疫病症可定义为包含类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；发炎性肠病(IBD；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑狼疮(SLE)；牛皮癣；牛皮癣性关节炎；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；抗磷脂症候群；甲状腺炎，例如桥本氏甲状腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)；淋巴细胞性甲状腺炎；重症肌无力；I型糖尿病；葡萄膜炎；上巩膜炎；巩膜炎；川崎病(Kawasaki's disease)、葡萄膜视网膜炎；后葡萄膜炎；与贝塞特氏病(Behcet's disease)相关联的葡萄膜炎；葡萄膜脑膜炎症候群；变应性脑脊髓炎；特应性疾病，例如鼻炎、结膜炎、皮肤炎；及感染后自体免疫性疾病，包括风湿热及感染后肾小球肾炎。在子实施例中，自体免疫病症包括类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；发炎性肠病，包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎；全身性红斑狼疮(SLE)；狼疮性肾炎；间质性膀胱炎；乳糜泻；及I型糖尿病。
发炎性疾病可定义为包含哮喘；COPD；动脉粥样硬化；心肌炎；干眼病(包含休格伦氏干眼症候群( dry eye syndrome))；发炎性肌病变；类肉瘤病；尤其与类肉瘤病相关联的肺动脉高血压；及肥胖症。
传染病可定义为包含由各种感染物介导的疾病及由其产生的并发症；例如疟疾、脑型疟、麻疯、结核病、流行性感冒、弓虫病、登革热(dengue)、B型及C型肝炎、单纯性疱疹、利什曼原虫病(leishmania)、砂眼衣原体、莱姆病(lyme disease)、西尼罗河病毒(westnile virus)。
移植排斥可定义为包含移植器官(例如肾脏、肝脏、心脏、肺、胰脏、角膜及皮肤)的排斥；由干细胞抑制引起的移植物对抗宿主疾病；及慢性同种异体移植血管病变。
纤维化可定义为包含肝硬化(包含原发性胆汁性肝硬化(PBC)及自体免疫性肝炎)、特发性肺纤维化、肾纤维化、心肌内膜纤维化、全身性硬化症及关节纤维化。
神经变性病症可定义为包含神经变性及涉及神经元死亡的病况，例如多发性硬化(包括复发缓解型多发性硬化及进行性多发性硬化)、阿兹海默氏病、帕金森氏病(Parkinson's disease)、亨廷顿氏舞蹈症、HIV相关痴呆、朊病毒介导的神经变性、癫痫、中风、大脑局部缺血、大脑性麻痹、视神经脊髓炎、临床孤立症候群、阿尔珀氏病(Alpers'disease)、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、老年性痴呆、路易体(Lewy bodies)痴呆、雷特氏症候群(Rett syndrome)、脊髓创伤、创伤性脑损伤、三叉神经痛、慢性发炎去髓鞘型多发性神经病变、格-巴二氏症候群(Guillain-Barrésyndrome)、舌咽神经痛、轻度认知功能减退、认知功能减退、脊髓性肌肉萎缩症及脑型疟。在另一实施例中，神经变性病症可定义为另外包含嗜睡病。
癌症可定义为包含所有种类的癌症，例如大肠癌、直肠癌、乳癌、肺癌、非小细胞肺癌、前列腺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、脾脏癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、卵巢癌、子宫颈癌、睪丸癌、甲状腺癌、胰腺癌、脑肿瘤、血液肿瘤、嗜碱性腺癌、催乳素瘤、高乳促素血症、腺瘤、子宫内膜癌、结肠癌；慢性淋巴细胞性白血病(CLL)；且尤其这些癌症的转移扩散。
具体而言，根据实施例1)至45)中任一者的式(I)的化合物或其医药上可接受的盐适用于预防或治疗选自以下疾病及病症的群中的一者、若干或所有的疾病：
1)选自以下的自体免疫病症：类风湿性关节炎(RA)；多发性硬化(MS)；发炎性肠病(IBD；包含克罗恩氏病及溃疡性结肠炎)；全身性红斑狼疮(SLE)；牛皮癣；狼疮性肾炎；及I型糖尿病；
2)选自以下的发炎性疾病：COPD；干眼症候群(包含休格伦氏干眼症候群)；肌病变(包含发炎性肌病变)；及类肉瘤病；
3)选自移植物抗宿主疾病的移植排斥；
4)选自肝硬化(包含原发性胆汁性肝硬化(PBC)及自体免疫性肝炎)的纤维化；及
5)选自格-巴二氏症候群的神经变性病症。
式(I)化合物的制备
本发明的另一方面是制备式(I)化合物的方法。本发明的式(I)化合物可自市售或公知起始材料根据实验部分中所阐述的方法；通过类似方法；或根据下文所列示反应的一般顺序来制备，其中X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8是如针对式(I)所定义。本文所用的其他缩写经明确地定义，或者如实验章节中所定义。在一些情形中，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7及R8可与以下方案中所说明的组合不兼容且因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用为业内所熟知(例如，参见“Protective Groups in Organic Synthesis”,T.W.Greene,P.G.M.Wuts,Wiley-Interscience,1999)。出于本讨论的目的，将假设这样的保护基团视需要处于适当位置。所获得的化合物亦可以本身已知的方式转化成盐、尤其其医药上可接受的盐。
一般制备途径：
方案1
式(I)的化合物可自(方案1)结构(1)的化合物起始藉由在第一步骤中与羧酸衍生物(2)使用标准肽偶合方法(例如HATU)在适宜碱(例如DIPEA)的存在下且在适宜溶剂(例如DCM)中较佳在约RT的温度下进行酰胺偶合来合成。所得结构(3)的化合物在碱性介质中使用标准条件(例如，水性NaOH于MeOH中)皂化并使用(二乙酰氧基碘)苯及于THF中的LiBr于RT下将结构(4)的化合物中的羧基转化成相应溴代噻唑(5)。另一选择为，可于RT下采用NBS及于THF中的乙酸锂。Suzuki偶合是使用结构(6)的偶合配对物(其中R代表氢或烷基)利用Suzuki反应的标准条件在适宜碱(例如水性Na2CO3、K2CO3或K3PO4)的存在下、在适宜钯催化剂(例如具有三环己基膦作为配体的Pd2(dba)3、Pd(PPh3)4或Pd(PPh3)2Cl2)的存在下、在适宜溶剂(例如MeCN或二噁烷)的存在下且较佳地在80℃与100℃之间加热来实施。
方案2
结构(1)的化合物可根据方案2中所列示的反应顺序来合成。2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸与正丁基锂及溴于THF中在大约-78℃的温度下反应。所得溴化化合物可使用于MeOH中的硫酸并在大约70℃的温度下加热酯化。使用市售哌嗪衍生物(7)在适宜碱(例如DIPEA)的存在下在适宜溶剂(例如MeCN)中且在大约80℃的温度下进行亲核芳香族取代提供结构(8)的化合物。中间体(8)的Boc保护基团可随后在标准酸性条件下、较佳使用HCl在适宜溶剂(例如EA、二噁烷、Et2O、EtOH或其混合物)中或使用TFA在DCM中且在大约RT的温度下裂解，以获得结构(1)的化合物。
方案3
式(I)的化合物的替代途径可经设计自中间体(8)开始，将其在标准条件下(例如，水性NaOH于MeOH中)皂化，以给出结构(9)的化合物(方案3)。转化成溴化噻唑(10)、随后Suzuki反应变成结构(11)的化合物、Boc去保护及最后酰胺偶合提供在方案1中已阐述的合成步骤中的式(I)的期望化合物。
方案4
式(I)的化合物的第三途径是基于中间体(4)的脱羧基芳基化，其可使用Pd(tBu3P)2作为催化剂、Cs2CO3作为碱、TBACl及DMF作为溶剂藉由将反应混合物在170℃下在微波炉中加热偶合至溴化衍生物(12)(方案4)。
方案5
结构(2)的化合物是市场上购得的，或可根据方案5中所示的途径来合成。结构(13)的化合物可使用式X-CH2-COO(PG)的乙酸衍生物(其中X是离去基团，例如溴，且PG是适用于酸官能团的保护基团，例如，苄基)在碱(例如Cs2CO3)的存在下在适宜溶剂(例如MeCN)且在大约RT的温度下烷基化。在R4或R5代表经羟基单取代的(C1-4)烷基的情形中，羟基可在利用式X-CH2-COO(PG)的乙酸衍生物烷基化之前经适宜保护基团(例如TBS)保护，该保护基团可在合成式(I)的化合物的最后步骤中在诸如TBAF于THF中等条件下在大约RT的温度下去除。
中间体(14)在H2下使用Pd/C作为催化剂且EtOH作为溶剂在大约RT的温度下的去保护(例如苄基去保护)产生结构(2)的化合物。其他适宜酸官能团保护基团及保护以及去保护方法已为本领域技术人员熟知(特别地参见“Protective groups in organicsynthesis”,Greene T.W.及Wuts P.G.M.,Wiley-Interscience,1999)。
结构(6)、(12)及(13)的化合物是市场上购得或可类似于实验部分中所述的方法来制备。举例而言，结构(6)的化合物可自结构(12)的化合物使用硼酸三异丙基酯及n-BuLi于THF及甲苯中在大约-78℃的温度下制备。
实验部分：
缩写(此处及上文说明中所用)：
aq. 水性
Boc 叔丁氧基羰基
BSA 牛血清白蛋白
Bu 丁基
CC 硅胶上管柱层析
CHO 中国仓鼠卵巢
CV 管柱体积
d 双重峰
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DEA 二乙胺
DIPEA N-乙基二异丙基胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
Dppf 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁
EA 乙酸乙酯
EDTA 乙二胺四乙酸
EGTA 乙二醇四乙酸
Eq 当量
Et 乙基
FBS 胎牛血清
FLIPR 荧光成像板读取器
Fluo-4-AM 2-{[2-(2-{5-[双(羧基甲基)氨基]-2-甲基苯氧基}乙氧基)-4-(2,7-二氟-6-羟基-3-侧氧基-3H-呫吨-9-基)苯基](羧基甲基)氨基}乙酸
G418 (2R,3S,4R,5R,6S)-5-氨基-6-[(1R,2S,3S,4R,6S)-4,6-二氨基-3-[(2R,3R,4R,5R)-3,5-二羟基-5-甲基-4-甲基氨基噁烷-2-基]氧基-2-羟基环己基]氧基-2-(1-羟基乙基)噁烷-3,4-二醇
h 小时
HATU 2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HBSS 汉克氏平衡盐溶液(Hank’s balanced salt solution)
HEPES 4-(2-羟基乙基)-哌嗪-1-乙烷磺酸
Hep 庚烷
HV 高真空
HPLC 高效液相层析
LC 液相层析法
M 摩尔浓度[mol L-1]
Me 甲基
MS 质谱
min 分钟
N 当量浓度
NBS N-溴琥珀酰亚胺
org. 有机
Pd/C 碳载钯
PG 保护基团
Ph 苯基
rpm 每分钟转数
RT 室温
S 单峰
sat. 饱和
sc 皮下
sec 秒
TBACl 四丁基氯化铵
TBAF 四正丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基硅基
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层层析
tR 保留时间
UPLC 超极致效能液相层析
I.化学过程
以下实例说明本发明生物活性化合物的制备，但完全不限制其范围。
一般而言：所有温度以摄氏度(℃)陈述。除非另有说明，否则反应于RT下在氩气氛下实施且在配备有磁力搅拌棒的火焰干燥的圆底烧瓶中进行。
所用的表征方法：
使用以下洗脱条件获得LC-MS保留时间：
A)LC-MS(A)：
使用来自Waters且于Acquity UPLC管柱管理器(Column Manager)(60℃)中恒温的Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50mm ID管柱。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.05％甲酸；溶剂B＝MeCN+0.045％甲酸。洗脱液流速为1.0mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 1.4 1.8 1.9 2.0
溶剂A(％) 98 5 2 2 98
溶剂B(％) 2 95 98 98 2
B)LC-MS(B):
Zorbax SB-Aq,3.5μm,4.6×50mm管柱于40℃下恒温。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.04％TFA；溶剂B＝MeCN。洗脱液流速为4.5mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 1.0 1.45 1.55
溶剂A(％) 95 5 5 95
溶剂B(％) 5 95 95 5
C)LC-MS(C):
使用来自Waters且于Acquity UPLC管柱管理器(60℃)中恒温的Acquity UPLCHSS T3C18 1.8μm 2.1×50mm ID管柱。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.05％甲酸；溶剂B＝MeCN+0.045％甲酸。洗脱液流速为1mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 1.4 1.8 1.9 2.0
溶剂A(％) 98 5 2 2 98
溶剂B(％) 2 95 98 98 2
D)LC-MS(D):
使用来自Waters且于Acquity UPLC管柱管理器(60℃)中恒温的Acquity UPLCHSS T3C18 1.8μm2.1×50mm ID管柱。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.05％TFA；溶剂B＝MeCN+0.045％TFA。洗脱液流速为1mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 1.4 1.8 1.9 2.0
溶剂A(％) 98 5 2 2 98
溶剂B(％) 2 95 98 98 2
E)LC-MS(E):
使用来自Waters且于Acquity UPLC管柱管理器(60℃)中恒温的Acquity UPLCCSH C18 1.7μm 2.1×50mm ID管柱。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.05％甲酸；溶剂B＝MeCN+0.045％甲酸。洗脱液流速为1mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 1.4 1.8 1.9 2.0
溶剂A(％) 98 5 2 2 98
溶剂B(％) 2 95 98 98 2
所用制备型LC-MS方法：
使用下文所述的条件实施藉由制备型LC-MS的纯化。
I)制备型LC-MS(I)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。洗脱液流速为75mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
II)制备型LC-MS(II)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。洗脱液流速为75mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
III)制备型LC-MS(III)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱液流速为75mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
IV)制备型LC-MS(IV)：
使用Atlantis管柱(Waters T3,10μm OBD,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱液流速为75mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 80 80 5 5 80 80
溶剂B(％) 20 20 95 95 20 20
V)制备型LC-MS(V)：
使用Atlantis管柱(Waters T3,10μm OBD,30×75mm)。两种洗脱溶剂是如下：溶剂A＝水+0.5％甲酸；溶剂B＝MeCN。洗脱液流速为75mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
VI)制备型LC-MS(VI)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,5μm OBD,19×50mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.1％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN+0.1％NH4OH(25％)。洗脱液流速为40mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
梯度1：
t(min) 0 0.2 0.3 4.4 4.5 5.6 5.7
溶剂A(％) 75 75 65 35 5 5 95
溶剂B(％) 25 25 35 65 95 95 5
梯度2：
t(min) 0 0.2 0.3 4.4 4.5 5.6 5.7
溶剂A(％) 60 60 50 20 5 5 95
溶剂B(％) 40 40 50 80 95 95 5
VII)制备型LC-MS(VII)：
使用X-Bridge管柱(Waters C18,10μm OBD,30×75mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH(25％)；溶剂B＝MeCN。洗脱液流速为75mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.01 4.0 6.0 6.2 6.6
溶剂A(％) 70 70 5 5 70 70
溶剂B(％) 30 30 95 95 30 30
VIII)制备型LC-MS(VIII)：
使用Gemini管柱(Phenomenex NX 10μm,30×100mm)。两种洗脱溶剂如下：溶剂A＝水+0.5％NH4OH；溶剂B＝乙腈。洗脱液流速为100mL/min且洗脱混合物比例随自洗脱开始的时间t而变的特性曲线汇总于下表中(在两个连续时间点之间使用线性梯度)：
t(min) 0 0.6 7.8 9.2 9.5 10
溶剂A(％) 90 90 5 5 90 90
溶剂B(％) 10 10 95 95 10 10
所用制备型手性HPLC方法：
藉由制备型手性HPLC的纯化是使用下文所阐述的条件实施。
I)制备型手性HPLC(I)：
使用ChiralCel OD-H管柱(5μm,20×250mm)。洗脱溶剂是Hep/EtOH/DEA 70/30/0.1，运行15min且流速为16mL/min。
II)制备型手性HPLC(II)：
使用ChiralPakIB管柱(5μm,20×250mm)。洗脱溶剂是Hep/EtOH/DEA 70/30/0.1，运行11min且流速为19mL/min。
实例1：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮
1.1. 5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸
在氩气下向冷却至-78℃的2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸(3.2g)于无水THF(60mL)中的溶液中经15分钟逐滴添加n-BuLi(1.6M于己烷中，21.3mL)，以使得内部温度不会升高超过-60℃。然后逐滴添加Br2(0.92mL)于环己烷(8mL)中的溶液，以保持内部温度低于-60℃。将所得混合物于-78℃下搅拌2h并藉由添加水(50mL)精细地骤冷。添加柠檬酸(10％)直至pH＝2为止且混合物用EA萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并蒸发至干燥，以获得4.15g棕色固体，其未经进一步纯化即使用。LC-MS(B):tR＝0.67min。F-NMR(CD3OD):-63.57ppm(s)。
1.2. 5-溴-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸甲酯
向中间体1.1(12g)于MeOH(130mL)中的溶液中添加H2SO4(6.5mL)并将混合物于70℃下搅拌3h。冷却后，反应混合物用Na2CO3饱和水溶液骤冷并部分地蒸发掉溶剂。将残余物用DCM稀释并用饱和水溶液Na2CO3(1x)、水(1x)及盐水(1x)洗涤，且水相用DCM(2x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发并在HV下干燥，以获得12g棕色树脂状物。LC-MS(B):tR＝0.83min。F-NMR(CD3OD):-63.59ppm(s)。
1.3.(R)-4-(4-甲氧基羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT下向中间体1.2(10g)于MeCN(250mL)中的溶液中添加(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪(7.19g)及DIPEA(8.85mL)。将反应混合物于80℃下搅拌43h。冷却后，将反应混合物用EA稀释并用水及盐水洗涤。将水层用EA萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗制物藉由CC纯化(Biotage,SNAP 340g,溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：10达5CV，10至30达5CV，30达5CV)，以获得9.14g黄色树脂状物。LC-MS(B):tR＝0.97min；[M+H]+:410.0。
1.4. 5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸甲酯盐酸盐
于RT下将中间体1.3(4.5g)于4M存于二噁烷中的HCl(30mL)中的溶液搅拌2h。在减压下移除溶剂，获得3.66g浅褐色固体。LC-MS(B):tR＝0.54min；[M+H]+:310.0。
1.5.(R)-5-(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸甲酯
向(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸(2.25g)及中间体1.4(3.4g)于DCM(100mL)中的悬浮液中添加HATU(6.06g)及DIPEA(5.62g)并将反应混合物于RT下搅拌2h。将混合物用DCM稀释，用NaHCO3饱和水溶液(2x)洗涤且水层用DCM(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗制物藉由CC纯化(Biotage,SNAP 340g筒，溶剂A：DCM；溶剂B：DCM/MeOH 8:2；以％B表示的梯度：0达1CV，0至15达3CV，15持续5CV，15至30达5CV)，以获得5.02g白色泡沫状物。LC-MS(B):tR＝0.68min；[M+H]+:446.8。
1.6.(R)-5-(4-(2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酰基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸
向中间体1.5(2.5g)于MeOH(25mL)中的溶液中添加NaOH水溶液(1M,25mL)并将反应混合物于RT下搅拌2h。将混合物浓缩至干燥，并添加柠檬酸(10％)直至pH＝2-3为止。将混合物用DCM(3x)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发，以获得1.73g白色固体。LC-MS(B):tR＝0.60min；[M+H]+:432.8。
1.7.(R)-1-(4-(4-溴-2-(三氟甲基)噻唑-5-基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮
于RT下向中间体1.6(1g)于THF(20mL)中的溶液中添加LiBr(203mg)及(二乙酰氧基碘)苯(760mg)。将所得悬浮液于RT下搅拌15h30。将反应混合物用H2O稀释并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗制物藉由CC纯化(Biotage,SNAP100g筒，溶剂A：DCM；溶剂B：DCM/MeOH 8:2；以％B表示的梯度：0持续1CV，0至10达3CV，10达5CV，10至20达3CV，20达5CV，20至30％达3CV)，以获得0.96g白色泡沫状物。LC-MS(B):tR＝0.76min；[M+H]+:466.8。
1.8. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮
向含有4-甲氧基苯基硼酸(20mg)、Pd2(dba)3(4.0mg)及三环己基膦(3.0mg)的小瓶中添加中间体1.7(41mg)于二噁烷(0.6mL)中的脱气溶液及脱气的1M K3PO4水溶液(0.15mL)。将反应混合物在氩气下在90℃下搅拌2h。添加MeOH并将反应混合物藉助预先用MeOH调节的中性氧化铝筒过滤。藉由制备型LC-MS(VI，梯度1)纯化，获得28mg期望化合物。LC-MS(A):tR＝1.08min；[M+H]+:495.4。
实例2至实例16是使用适当硼酸衍生物且根据实例1步骤1.8中所述的程序来合成。实例2至实例16的LC-MS数据列示于下表中。所用LC-MS条件是LC-MS(A)。除实例2、7及9藉由制备型LC-MS(VI，梯度2)纯化以外，所有试样均藉由制备型LC-MS(VI，梯度1)纯化。
实例17：2-(3-二甲基氨基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮
17.1.甲基-(5-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基甲基)-氨基甲酸叔丁基酯
向乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(492mg)于MeCN(10mL)中的悬浮液中添加AmberlystA21(1.12g)。将悬浮液于RT下搅拌15min，过滤并向滤液中添加(2-肼基-2-侧氧基乙基)甲基氨基甲酸叔丁基酯(0.761mL)。将反应混合物于50℃下搅拌92h且于100℃下搅拌8h且然后蒸发至干燥。残余物藉由CC纯化(EA/MeOH 1/0，然后9/1)，以获得520mg黄色油状物。LC-MS(B):tR＝0.54min；[M+H]+:227.1。
17.2. 2-(3-(((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)甲基)-5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酸苄基酯
向中间体17.1(470mg)于MeCN(20mL)中的溶液中添加Cs2CO3(677mg)，随后添加溴乙酸苄基酯(0.343mL)。将反应混合物于RT下搅拌过夜并蒸发至干燥。将残余物吸收于DCM中并用水洗涤。将水层用DCM萃取，合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥。残余物藉由CC纯化(Hep/EA 1/1，然后DCM/MeOH 9/1)，以获得290mg黄色油状物。LC-MS(B):tR＝0.83min；[M+H]+:375.1。1H-NMR(CD3OD):7.39-7.35(m,5H)；5.24(s,2H)；5.09(s,2H)；4.43(m,2H)；2.89(m,3H)；2.41(s,3H)；1.44(d,9H)。在5.09ppm处的CH2与2.41ppm处的CH3之间看到Roesy信号。
17.3.(5-甲基-3-甲基氨基甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯
中间体17.2的Boc保护基团是使用类似于实例1步骤1.4的方法且用中间体17.2代替中间体1.3来裂解。LC-MS(B):tR＝0.53min；[M+H]+:275.1。
17.4.(3-二甲基氨基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯
将中间体17.3(250mg)及甲醛(36.5％于水中，27.4mg)于DCM(8mL)中的溶液于RT下搅拌过夜。添加NaBH(OAc)3(272mg)并将反应混合物于RT下搅拌1h，用DCM稀释并用水洗涤。将水相用DCM萃取并蒸发至干燥，以获得150mg无色油状物。LC-MS(B):tR＝0.54min；[M+H]+:289.1。
17.5.(3-二甲基氨基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸
将含有于EtOH(10mL)中的中间体17.4(150mg)、Pd/C(28mg)的烧瓶抽真空并用氩(3x)回填，之后抽真空并用H2(3x)回填并将反应混合物于RT下搅拌2h。将反应混合物经硅藻土塞过滤并将滤液蒸发至干燥，以获得77mg白色固体。LC-MS(B):tR＝0.15min；[M+H]+:199.2。
17.6.(R)-4-(4-羧基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT下向中间体1.3(4.25g)于EtOH(40mL)中的溶液中添加1M NaOH(40mL)并将反应混合物搅拌1h20。将溶剂蒸发并藉由添加柠檬酸水溶液(10％)将残余物酸化至pH 2。将水层用DCM(3x)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥，以获得4.1g橙色固体。LC-MS(B):tR＝0.88min；[M+H]+:395.9。
17.7.(R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
此化合物是使用类似于实例1步骤1.7的方法且用中间体17.6代替中间体1.6来制备。LC-MS(B):tR＝1.04min；[M+H]+:429.2。
17.8.(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
将中间体17.7(1.63g)、2-乙氧基嘧啶-5-硼酸(778mg)、Pd(PPh3)2Cl2(152mg)、1MNa2CO3(12mL)于MeCN(12mL)中的混合物于80℃下在氩气下剧烈搅拌过夜。将反应混合物冷却至RT，用H2O稀释并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。粗制物藉由CC纯化(Biotage,SNAP 50g筒，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：10达5CV，10至30达5CV，30持续3CV)，以获得1.35g浅黄色树脂状物。LC-MS(B):tR＝1.04min；[M+H]+:473.9。
17.9. 2-乙氧基-5-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-嘧啶
于RT下向中间体17.8(1.32g)于DCM(45mL)中的溶液中添加TFA(4.28mL)。将所得混合物于RT下搅拌过夜。将反应混合物用1M NaOH处理至pH＝14并用DCM(3x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发并在HV下干燥，以获得1.01g浅褐色固体。LC-MS(B):tR＝0.64min；[M+H]+:374.0。
17.10. 2-(3-二甲基氨基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮
于RT下将中间体17.5(26mg)、中间体17.9(50mg)、HATU(66mg)及DIPEA(34μL)于DCM(1.5mL)中的混合物搅拌1h40。将反应混合物蒸发至干燥并藉由制备型LC-MS(I)纯化粗制物，以获得38mg白色固体。LC-MS(D):tR＝1.23min；[M+H]+:554.5。
实例18及实例19：1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮及1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
实例18及19的酸前体：
步骤18.1.向于MeCN(6mL)中的乙酰亚胺酸乙酯盐酸盐(500mg)添加AmberlystA21(1.14g)并将悬浮液于RT下搅拌15min。然后将混合物过滤且树脂用MeCN(1mL)洗涤。将丙酸酰肼(353mg)添加至滤液中并将所得白色悬浮液在氩气下于50℃下搅拌4d且于80℃下搅拌过夜。将反应混合物蒸发。藉由CC纯化(Biotage,SNAP 10g筒，溶剂A：DCM；溶剂B：MeOH；以％B表示的梯度：10持续6CV，10至20达3CV，20持续6CV)，随后藉由第二CC纯化(Biotage,SNAP 10g筒，溶剂A：DCM；溶剂B：DCM/MeOH 8:2；以％B表示的梯度：25持续7CV，25至50达3CV，50持续5CV)，获得3-乙基-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑(125mg黄色油状物)。LC-MS(B):tR＝0.21min；[M+H]+:112.4。
步骤18.2：根据类似于实例17步骤17.2的方法且用来自步骤18.1的3-乙基-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑代替中间体17.1。获得区域异构体的混合物：(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯及(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸苄基酯。
步骤18.3：根据类似于实例17步骤17.5的方法且用来自步骤18.2的中间体代替中间体17.4。获得区域异构体的混合物(45:55)：(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸及(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸。
向步骤18.3中所述的酸前体混合物(85mg)于DCM(6mL)中的悬浮液添加中间体17.9(199mg)、DIPEA(129μL)及HATU(249mg)并将反应混合物于RT下搅拌1h30。将混合物蒸发并藉由制备型LC-MS(IV)、随后制备型手性HPLC(I)纯化。将两个部分均吸收于DCM中并用水(2x)洗涤且水层用DCM(1x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发并在HV下干燥。
第一洗脱部分(实例18)：1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮：102mg黄色树脂状物。LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:525.4。
第二洗脱部分(实例19)：1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮。75mg黄色树脂状物。LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:525.4。
实例20：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮
在氩气下将中间体1.6(30mg)、5-溴-2-乙氧基嘧啶(14mg)、TBACl(19mg)、Cs2CO3(34mg)、[Pd(tBu3P)2](1.8mg)及DMF(1.5mL)的混合物于170℃下在微波中搅拌20min。粗制混合物藉由制备型LC-MS(I)、随后制备型LC-MS(IV)纯化，获得18mg白色固体。LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:511.4。
实例21至实例33是根据实例20中所述的程序且用适当溴芳基前体代替5-溴-2-乙氧基嘧啶来合成：
这些实例的LC-MS数据及纯化方法列示于下表中。
用于实例25的溴芳基前体：5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶
在氩气下在0℃下将NaH(60％于油中，122mg)添加于2-甲氧基-乙醇(0.3mL)于THF(25mL)中的溶液中并将反应混合物在0℃下搅拌45min。然后，添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg)并使反应混合物达到RT。3.5h小时后，藉由添加NH4Cl饱和水溶液使反应骤冷并蒸发THF。将水层用DCM(2x)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。藉由CC(Hep/EA 7:3)纯化，获得5-溴-2-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶(0.37g黄色油状物)。LC-MS(B):tR＝0.64min；[M+H]+:233.0。
用于实例26的溴芳基前体：[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基-胺
在氩气下于0℃下将NaH(60％于油中，122mg)添加于二甲基乙醇胺(0.38mL)于THF(25mL)中的溶液中并将反应混合物于0℃下搅拌45min。然后，添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg)并使反应混合物达到RT。于RT下1.5h后，藉由添加NH4Cl饱和水溶液使反应骤冷并蒸发掉THF。将水层用DCM(2x)萃取且合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。藉由CC纯化(Hep/EA 7:3，然后DCM/MeOH 9:1+1％Et3N)，获得[2-(5-溴-嘧啶-2-基氧基)-乙基]-二甲基-胺(0.43g黄色油状物)。LC-MS(B):tR＝0.39min；[M+H]+:246.1。
实例34：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮
34.1. 5-{(S)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-噻唑-4-甲酸
此化合物是使用类似于实例1的方法(步骤1.3至步骤1.6)且在步骤1.3中用(S)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪来制备。LC-MS(B):tR＝0.61min；[M+H]+:432.9。
34.2. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例20的方法且用中间体34.1代替中间体1.6来制备.藉由制备型LC-MS(IV)纯化期望化合物。LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:511.4。
实例35：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
35.1. 4-(4-甲氧基羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
此化合物是使用类似于实例1步骤1.3的方法且用1-Boc-哌嗪代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪来制备。LC-MS(B):tR＝0.94min；[M+H]+:339.9。
35.2. 2-乙氧基-5-(5-哌嗪-1-基-2-三氟甲基-噻唑-4-基)-嘧啶
此化合物是使用类似于实例17步骤17.6至步骤17.9的方法且在步骤1.4中用中间体35.1代替中间体1.3来制备。LC-MS(B):tR＝0.65min；[M+H]+:360.0。
35.3. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例1步骤1.5的方法且用中间体35.2代替中间体1.4来制备。藉由制备型LC-MS(IV)纯化期望化合物。LC-MS(A):tR＝0.96min；[M+H]+:497.4。
实例36：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例17步骤17.8的方法且用中间体1.7代替中间体17.7且用2-(1-吡咯烷基)嘧啶-5-硼酸(2-pyrrolidinopyrimidine-5-boronic acid)代替2-乙氧基嘧啶-5-硼酸来制备。藉由制备型LC-MS(I)纯化期望化合物。LC-MS(A):tR＝1.02min；[M+H]+:536.5。
实例37：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮
此化合物是使用类似于实例36的方法且用2-(4-甲基哌嗪)嘧啶-5-硼酸代替2-(1-吡咯烷基)嘧啶-5-硼酸来制备。藉由制备型LC-MS(I)纯化期望化合物。LC-MS(D):tR＝1.08min；[M+H]+:565.5。
实例38：1-{(R)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
38.1. 5-溴-2-环丁氧基-嘧啶
于0℃下向环丁醇(0.2mL)于THF(25mL)中的溶液中添加NaH(122mg,60％于油中)并在氩气下将混合物搅拌45min。然后，添加5-溴-2-氯嘧啶(500mg)并使混合物升温直至RT过夜。反应混合物藉由添加饱和NH4Cl骤冷并用DCM(2x)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。藉由制备型LC-MS(II)纯化，获得0.38g白色固体。LC-MS(B):tR＝0.82min。1HNMR(400MHz,MeOD)δ:1.67-1.78(m,1H),1.84-1.93(m,1H),2.13-2.24(m,2H),2.44-2.53(m,2H),5.14-5.22(m,1H),8.59-8.69(m,2H)
38.2.(2-环丁氧基嘧啶-5-基)硼酸
在-78℃下向中间体38.1(350mg)及硼酸三异丙基酯(0.43mL)于THF(1.1mL)及甲苯(4.4mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(1.83mL,1.6M)并将所得悬浮液于-78℃下搅拌1h。使反应混合物升温直至RT，藉由添加HCl(1M)酸化至pH＝1，用H2O稀释并用EA(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。藉由制备型LC-MS(V)纯化残余物，获得35mg白色固体。LC-MS(B):tR＝0.56min；[M+H]+:195.2。
38.3.1-{(R)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物是使用类似于实例36的方法且用中间体38.2代替2-(1-吡咯烷基)嘧啶-5-硼酸来制备。藉由制备型LC-MS(I)纯化期望化合物。LC-MS(A):tR＝1.09min；[M+H]+:537.4。
实例39：1-{(R)-4-[4-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
取RT下的中间体1.7(30mg)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶(16.8mg)、Pd(PPh3)4(3.8mg)、K2CO3饱和水溶液(0.3mL)于二噁烷(0.6mL)中的混合物于100℃下在氩气下剧烈搅拌16h30。将溶剂蒸发且残余物用水稀释并用DCM(3x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。藉由制备型LC-MS(I)、随后制备型TLC(DCM/MeOH 97:3)纯化，获得5mg无色树脂状物。LC-MS(A):tR＝0.93min；[M+H]+:522.4。
实例40：1-{(R)-4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物是使用类似于实例39的方法且用2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基硼酸代替6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶来制备。藉由制备型LC-MS(I)纯化期望化合物。LC-MS(A):tR＝1.08min；[M+H]+:507.4。
实例41：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2,2-二氘-乙酮
将实例20(30mg)及DIPEA(5μL)于CD3OD(0.5mL)中的溶液于RT下搅拌过夜。将反应混合物蒸发，用DCM(1mL)及H2O(1mL)稀释并搅拌数分钟。然后，使用相分离器将各相分离且水层用DCM重新萃取。将合并的有机层蒸发并在HV下干燥，获得24mg白色固体。LC-MS(A):tR＝0.98min；[M+H]+:513.4。
实例42：1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮42.1.5-溴-2-乙烯基-嘧啶
在氩气下于RT下向5-溴-2-碘嘧啶(750mg)及Pd(PPh3)4(46mg)于无水THF(15mL)中的溶液中在5min内逐滴添加乙烯基溴化镁(5.27mL，作为1M THF溶液)。将所得溶液于回流下搅拌2h30并使反应混合物冷却至RT。将混合物用水稀释并用EA(3x)萃取。将合并的有机层用盐水(2x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。藉由CC纯化(Biotage,SNAP 25g筒，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：0至5经1CV，5持续5CV，5至10达3CV，10持续3CV)，获得186mg黄色液体。LC-MS(6):tR＝0.67min。1H NMR(400MHz,CDCl3):5.80(dd,J＝10.5Hz,1H),6.65(d,J＝17.3Hz,1H),6.85(dd,J1＝10.5Hz,J2＝17.3Hz 1H),8.76(s,2H)。
42.2.(4-乙烯基苯基)硼酸
于-78℃下向中间体42.1(181mg)于THF(1mL)及甲苯(4mL)中的溶液中添加硼酸三异丙基酯(0.28mL)，随后于-78℃下在氩气下经5min逐滴添加n-BuLi(0.73mL；1.6M于己烷中)。将悬浮液于-78℃下搅拌45min且然后升温直至RT。反应混合物藉由添加1M HCl(2.5mL)至pH＝1骤冷，用H2O及EA稀释。将水层分离并用EA(2x)萃取。合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，蒸发并在HV下干燥，以获得108mg橙色固体，其未经进一步纯化即使用。LC-MS(B):tR＝0.44min；[M+H]+:151.2。
42.3.(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-乙烯基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
此化合物是使用类似于实例17步骤17.8的方法且用中间体42.2代替2-乙氧基嘧啶-5-硼酸来制备的。LC-MS(B):tR＝1.04min；[M+H]+:456.2。
42.4.(R)-4-{4-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
于RT下向中间体42.3(23mg)于MeOH(0.5mL)中的溶液中添加二甲基胺(76μL，作为2M于MeOH中的溶液)并将反应混合物于RT下搅拌1h。将混合物蒸发至干燥，在HV下干燥，获得30mg黄色树脂状物。LC-MS(B):tR＝0.78min；[M+H]+:501.3。
42.5.二甲基-(2-{5-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-嘧啶-2-基}-乙基)-胺，作为盐酸盐
此化合物是使用类似于实例1步骤1.4的方法且用中间体42.4代替中间体1.3来制备。LC-MS(B):tR＝0.49min；[M+H]+:401.3。
42.6. 1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物是使用类似于实例17步骤17.10的方法且用中间体42.5代替中间体17.9及(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸代替中间体17.5来制备。LC-MS(D):tR＝1.03min；[M+H]+:538.5。
实例43：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例20的方法且用5-溴-2-乙基嘧啶代替5-溴-2-乙氧基嘧啶来制备。LC-MS(B):tR＝0.75min；[M+H]+:494.5。实例44：2-(3-羟基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
44.1. 3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-甲基-1H-[1,2,4]三唑
于0℃下向(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(500mg)于DMF(17.5mL)中的溶液中添加Et3N(1.08mL)、DMAP(54mg)及叔丁基(氯)二甲基硅烷(806mg)并使反应混合物达到RT。搅拌16h30后，将反应混合物用EA稀释并用水(2×)及盐水(1×)洗涤。水层用EA(2×)进行重萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并蒸发至干燥。藉由CC纯化(Hep/EA 3:7)，获得0.88g白色固体。LC-MS(B):tR＝0.71min；[M+H]+:228.2。
44.2A.[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯及42.2B.[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯
于0℃下向中间体44.1(860mg)于DMF(15mL)中的溶液中添加NaH(60％于油中，182mg)并将反应混合物于0℃下搅拌30min。于0℃下逐滴添加溴乙酸苄基酯(0.72mL)之后，使反应混合物达到RT过夜。藉由添加水使反应骤冷并用DCM(3×)萃取。将合并的有机层用盐水及水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。将残余物溶解于EA中并水(3×)洗涤且有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。藉由CC(Hep/EA7:3)纯化，获得第一洗脱部分0.29g区域异构体42.2B[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯。LC-MS(B):tR＝0.98min；[M+H]+:376.06。在5.11ppm及4.84ppm处看到CH2CO2Bn与CH2OTBS之间的Roesy信号。第二分离部分藉由CC(Biotage,SNAP 50g筒，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：0至30经20CV，30持续10CV)再次纯化，获得0.31g另一区域异构体42.2A[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯。LC-MS(B):tR＝0.96min；[M+H]+:376.1。在4.88ppm处的CH2CO2Bn与2.4ppm处的CH3之间看到Roesy信号。
44.3.[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸
此化合物是使用类似于实例17步骤17.5的方法且用中间体44.2A([3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯)代替中间体17.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.73min；[M+H]+:286.1。
44.4.(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
此化合物是使用类似于实例17步骤17.8的方法且用2-(三氟甲基)嘧啶-5-基-硼酸代替2-乙氧基嘧啶-5-硼酸来制备。LC-MS(B):tR＝1.06min；[M+H]+:441.8。
44.5. 5-[5-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-2-三氟甲基-嘧啶盐酸盐
此化合物是使用类似于实例1步骤1.4的方法且用中间体44.4代替中间体1.3来制备。LC-MS(B):tR＝0.7min；[M+H]+:439.0。
44.6. 2-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例17步骤17.10的方法且用中间体44.3代替中间体17.5且中间体44.5代替中间体17.9来制备。实施制备型TLC(DCM/MeOH 97:3)而非制备型LC-MS。LC-MS(B):tR＝1.03min；[M+H]+:664.9。
44.7. 2-(3-羟基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
向中间体44.6(22mg)于THF(1mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中；39μL)并将反应混合物于RT下搅拌2h。将混合物蒸发至干燥并将残余物溶解于DCM中。有机层用水及盐水洗涤且水层用DCM(2x)重新萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。制备型TLC(DCM/MeOH 95:5)获得9mg淡黄色固体。LC-MS(E):tR＝1.06min；[M+H]+:551.2。
实例45：2-(5-羟基甲基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
45.1.[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸
此化合物是使用类似于实例17步骤17.5的方法且用中间体44.2B([5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯)代替中间体17.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.75min；[M+H]+:286.1。
45.2. 2-[5-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基甲基)-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例44步骤44.6的方法且用中间体45.1代替中间体44.3来制备。LC-MS(B):tR＝1.05min；[M+H]+:665.0。
45.3. 2-(5-羟基甲基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例44步骤44.7的方法且用中间体45.2代替中间体44.6来制备.LC-MS(E):tR＝1.08min；[M+H]+:551.2。
实例46及实例47：2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮及2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
这些化合物是使用类似于实例18及实例19的方法且用中间体44.5代替中间体17.9来制备。使用制备型手性HPLC(II)来分离区域异构体：
第一洗脱部分(实例46)：2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮：33mg，白色固体。LC-MS(E):tR＝1.14min；[M+H]+:549.3。在2.47ppm处的三唑-CH3与4.96ppm处的CH2CO之间看到Roesy信号。
第二洗脱部分(实例47)：2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮。32mg，白色固体。LC-MS(E):tR＝1.13min；[M+H]+:549.3。在2.74ppm处的三唑-CH2CH3与4.94ppm处的CH2CO之间看到Roesy信号。
实例48：2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
48.1.[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸苄基酯
此化合物是使用类似于实例17步骤17.2的方法且用2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基]丙-2-醇代替中间体17.1来制备。LC-MS(B):tR＝0.63min；[M+H]+:290.3。
48.2.[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-乙酸
此化合物是使用类似于实例17步骤17.5的方法且用中间体48.1代替中间体17.4来制备。LC-MS(B):tR＝0.18min；[M+H]+:200.6。
48.3. 2-[3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基]-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例17步骤17.10的方法且用中间体48.2代替中间体17.5且中间体44.5代替中间体17.9来制备。LC-MS(E):tR＝1.1min；[M+H]+:579.3。
实例49：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例36的方法且用2-三氟甲基吡啶-5-硼酸代替2-(1-吡咯烷基)嘧啶-5-硼酸来制备。藉由制备型LC-MS(IV)纯化期望化合物。LC-MS(E):tR＝1.13min；[M+H]+:534.3。
实例50：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
50.1. 1-[(S)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物是使用类似于实例1步骤1.7的方法且用中间体34.1代替中间体1.6来制备。LC-MS(B):tR＝0.76min；[M+H]+:468.8。
50.2. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
此化合物是使用类似于实例1步骤1.8的方法且用2-三氟甲基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基苯基硼酸且中间体50.1代替中间体1.7来制备。藉由制备型LC-MS(I)纯化期望化合物。LC-MS(E):tR＝1.1min；[M+H]+:535.2。
实例51：2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-乙基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
51.1.(R)-2-乙基-4-(4-甲氧基羰基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
此化合物是使用类似于实例1步骤1.3的方法且用(R)-1-Boc-2-乙基-哌嗪代替(R)-1-N-Boc-2-甲基哌嗪来制备。LC-MS(B):tR＝1.0min；[M+H]+:424.1。
51.2.(R)-5-(4-(叔丁氧基羰基)-3-乙基哌嗪-1-基)-2-(三氟甲基)噻唑-4-甲酸
此化合物是使用类似于实例17步骤17.6的方法且用中间体51.1代替中间体1.3来制备。LC-MS(B):tR＝0.91min；[M+H]+:410.0。
51.3.(R)-4-(4-溴-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-乙基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向乙酸锂(35mg)及NBS(945mg)于THF(3mL)中的悬浮液中经10min逐滴添加中间体51.2(1.25g)于THF(5mL)中的溶液。于RT下30min后，将反应混合物蒸发至干燥。将残余物吸收于EA及水中，将各相分离且水层用EA(1×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并蒸发至干燥，获得1.25g橙色油状物。LC-MS(B):tR＝1.07min；[M+H]+:384.9。
51.4.(R)-2-乙基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
此化合物是使用类似于实例17步骤17.8的方法且用中间体51.3代替中间体17.7且2-三氟甲基嘧啶-5-硼酸代替2-乙氧基嘧啶-5-硼酸来制备。粗制物在萃取后未经进一步纯化即使用。LC-MS(B):tR＝1.08min；[M+H]+:512.1。
51.5. 5-[5-((R)-3-乙基-哌嗪-1-基)-2-三氟甲基-噻唑-4-基]-2-三氟甲基-嘧啶；作为盐酸盐
此化合物是使用类似于实例1步骤1.4的方法且用中间体51.4代替中间体1.3来制备。LC-MS(B):tR＝0.73min；[M+H]+:412.0。
51.6. 2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-乙基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮
向(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酸(30.5mg)及中间体51.5(80mg)于DCM(2.25mL)中的悬浮液中添加HATU(74.7mg)及NEt3(62μL)并将反应混合物于RT下搅拌3h。将混合物用DCM稀释，用1M NaHSO4、NaHCO3饱和水溶液及盐水洗涤，且水层用DCM(2x)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。粗制物藉由制备型LC-MS(VIII)纯化，获得38mg白色固体。LC-MS(E):tR＝1.14min；[M+H]+:549.3。
实例52：1-((R)-4-{4-[2-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
52.1. 5-溴-2-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶
于RT下向1-(5-溴嘧啶-2-基)乙酮(500mg)于DCM(5mL)中的溶液中添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(50％于甲苯中，3.67mL)并将反应混合物加热至40℃持续2h。使混合物达到RT并在剧烈搅拌下逐滴添加至1M NaOH与冰的混合物中。有机层用DCM(2x)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩至干燥。藉由CC(Biotage,SNAP 25g筒，溶剂A：Hep；溶剂B：EA；以％B表示的梯度：0持续1CV，0至10达10CV，10持续5CV)纯化，获得284mg浅黄色液体。LC-MS(B):tR＝0.7min；[M+H]+:264.02。
52.2.(2-(1,1-二氟乙基)嘧啶-5-基)硼酸
此化合物是使用类似于实例38步骤38.2的方法且用中间体52.1代替中间体38.1来制备。粗制物未进行制备型LC-MS纯化即使用。LC-MS(B):tR＝0.47min；[M+H]+:189.23。
52.3. 1-((R)-4-{4-[2-(1,1-二氟-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮
此化合物是使用类似于实例36的方法且用中间体52.2代替2-(1-吡咯烷基)嘧啶-5-硼酸来制备。藉由制备型LC-MS(I)、随后TLC(DCM/MeOH 97:3)纯化期望化合物。LC-MS(E):tR＝1.03min；[M+H]+:531.3。
II.生物学分析
A)FLIPR分析：在荧光成像板读取器(FLIPR:Molecular Devices)中使用表现偶合至G蛋白(Galpha(16))的人类CXCR3A(GenBank:AY242128)的经改造CHO-K1细胞测试化合物的生物活性。在生物分析之前一天将细胞平铺于补充有10％FBS以及G418及潮霉素抗生素的F12培养基中以维持选拔重组体。在生物分析当天，将细胞洗涤并添加经过20mM pH 7.4的Hepes及碳酸氢钠(0.015％)缓冲且含有5mM丙磺舒(probenecid)的汉克氏平衡盐溶液(Invitrogen)中的Fluo-4-AM(Invitrogen)染料1小时。亦取这种不含有染料但含有浓度为2.5nM的丙磺舒的缓冲液用于洗涤步骤(洗涤缓冲液)；或取不含染料及丙磺舒但补充有0.1％BSA的缓冲液用于化合物稀释步骤(稀释缓冲液)。细胞经洗涤排除过量染料并添加60微升洗涤缓冲液。试验化合物于DMSO中制成浓度至高10mM的储积溶液，并在稀释缓冲液中连续稀释至抑制剂量反应曲线所需的浓度。于37℃下培育10分钟之后，从化合物分析板中取10微升各化合物稀释液，并根据制造商说明书转移至FLIPR仪器中含有重组细胞的分析板中。在读取基线值之后，再次使用FLIPR仪器添加10微升浓度为20nM的CXCL10拮抗剂(来自Peprotech)。监测在添加测试化合物之前及之后的荧光变化。在减除基线值之后即送出添加CXCL10之后超过基线位准的发射峰值。使用程序XLfit将数据拟合至单一位点剂量反应曲线并计算IC50值。
所计算IC50值可端视每天分析性能而波动。本领域技术人员已知此类波动。在针对同一化合物测定IC50值若干次的情形下，出示平均值。数据显示于表1中。
表1
B)hERG Q-Patch分析：使用稳定表达hERG基因(登录号U04270,bSys,Witterswil，瑞士)的CHO细胞及QPatch机器人平台(Sophion,Ballerup，丹麦)以单细胞模式在室温下评估化合物对hERG K通道的阻断。使细胞在培养烧瓶中，于37℃与5％CO2下，在补充有9％(v/v)胎牛血清、0.9％青霉素/链霉素(10,000U/mL,Invitrogen 15140148)、100μg/mL潮霉素B(Invitrogen 10687010)的培养基(汉氏F-12营养混合物(Ham’s F-12NutrientMixture))，Invitrogen 21765-029)中生长。当细胞铺满约80％(每2-3天)时，将其分割用于进一步培养或用于电生理学分析。进一步培养时，用0.25％胰蛋白酶EDTA溶液(Invitrogen 25200-056)分离细胞，并将一部分细胞(10-30％)重新接种于培养基中。对于电生理学，在实验当天，用0.25％胰蛋白酶EDTA溶液分离细胞，且所有细胞均悬浮于补充有20mM HEPES及0.04mg/mL胰蛋白酶抑制剂的悬浮培养基(293SFM II,Invitrogen 11686-029)中。将细胞于32-35℃下在QPatch机器人中保持于悬浮培养基中直至使用，使用时将等份试样转移至含有0.3％v/v DMSO的细胞外溶液(以mM计：NaCl 150；KCl 4；CaCl2 1.2；MgCl2 1；HEPES 10；pH 7.4，含有NaOH)并施加至测试板。利用膜片电压钳技术以全细胞构型利用内部溶液(以mM计：KCl,140；NaCl,10；MgCl2,1；HEPES,10；EGTA,5；pH＝7.2，含有KOH)量测K+电流。电流使用QPatch机器人的内部Bessel滤波器以2kHz的截止频率进行低通滤波并在10kHz下进行数字化。自-80mV的保持电压藉由500-ms去极化至+20mV、随后500-ms重新极化至-40mV产生K+尾电流；在重新极化至-40mV结束时量测尾电流幅值。脉冲模式是在实验期间每10sec重复，在细胞外溶液中3min之后量测基线K+电流，然后施加含化合物的测试溶液，并在施加至细胞3分钟后量测在化合物存在下的K+电流。相应的测试溶液是藉由以下制备：(1)将测试化合物溶于纯净DMSO中，(2)将此DMSO溶液稀释于细胞外溶液中，及(3)进一步添加DMSO，使得最终测试溶液的浓度为300nM或3000nM测试化合物且含有0.3％v/v DMSO。藉由在化合物存在下的电流除以基线电流将化合物效应量化为阻断％；每一化合物实施两次或三次实验且最终值代表每一实验结果的平均值。
nd：未测定
C)人类肝微粒体分析：
以1μM的单一化合物浓度与人类肝微粒体一起培育以评价代谢稳定性。将1μL存于DMSO中的化合物储积溶液的等份试样添加至899μL含有浓度为0.5mg/mL的肝微粒体的100mM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)中并将混合物于37℃下在Eppendorf恒温混合器中以450rpm培育。藉由添加100μL含有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的NADPH-再生系统起始反应并在培育的预定时间点0min、1.5min、2.5min、5min、10min及15min，将100μL培育物转移至100μL冰冷甲醇以终止反应。将试样于3220g下于4℃下离心20min并对上清液实施LC/MS-MS分析。固有清除率CLint的计算：
将化合物的剩余量的自然对数随时间的变化作图并测定线的斜率。
排除速率常数(k)＝-斜率
半衰期(t1/2)＝0.693/k
V＝培育物体积/蛋白质的量
固有清除率(CLint)＝V x 0.693/t1/2
实例编号 CL<sub>int</sub>
7 7
15 66
18 60
20 8
22 78
24 0
27 13
33 7
36 338
38 51
45 14
49 4
50 11
51 1
52 0
D)药代动力学参数的测定：
雄性威斯塔大鼠(Wistar rat)(RccHan:WIST)是自Harlan(Venray,TheNetherlands)获得且在至少7天的驯化期之后用于药代动力学实验。在实验当天，大鼠的体重为约250g。在给药前两天，经由吸入于氧中的异氟烷(4-5％用于诱导且1.5-3％用于维持)麻醉大鼠以进行外科手术。将丁丙诺啡(Buprenorphine)作为止痛剂以0.03mg/kgsc在外科手术前半小时进行投药。在无菌条件下，将导管植入颈静脉中用于投药并植入颈动脉以允许多次连续血液取样。预期用于经口投药的动物不进行外科手术，但在利用异氟烷的轻度麻醉下经舌下获得血液试样。经静脉内经由5分钟输注以0.5mg/kg或1mg/kg体重的剂量施用化合物，化合物已调配成藉由pH调节制得的水溶液或基于磷脂及胆汁酸的水性混合胶束媒剂(混合胶束)。藉由管饲法实施2mg/kg或10mg/kg的剂量的经口给药。口服调配物是藉由pH调节制得的水溶液或藉由将化合物的DMSO储积溶液添加至于水中的甲基纤维素(0.5％w/v)制得的悬浮液。通常在经口投药后0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时及24小时且在输注结束后2min、10min、20min、30min及1小时、2小时、3小时、4小时、6小时、8小时及24小时获得血液试样。将血液试样以3000g(10分钟，4℃)离心并使血浆进行LC-MS/MS分析。
实例24与WO 2010/126811中所显示的参考化合物相比在经口给药后具有惊人地高血浆浓度。参考化合物可根据WO 2010/126811中所显示的程序制备。

Claims (13)

1.一种式(I)的化合物，
其中
X代表N或CH；
Y代表N或CR6；
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；卤素；氰基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；经-NR7R8单取代的(C1-3)烷基；经-NR7R8单取代的(C2-3)烷氧基；杂环基，其中该杂环基是含有一或两个独立地选自氮及氧的杂原子的4至6元单环饱和环且其中该杂环基未经取代或经(C1-2)烷基单取代；或杂环基氧基，其中该杂环基是含有一个氧原子的4至6元单环饱和环；
R2代表氢、(C1-4)烷氧基或氟；
R3代表氢或甲基；
R4代表(C1-4)烷基、或经-NR7R8单取代的(C1-2)烷基；
R5代表(C1-4)烷基；
R6代表氢、(C1-4)烷基或氟；或R1及R6连同其所附接的碳原子一起形成5或6元杂环，其中完成该杂环所需的部分是选自-OCH2CH2-*、-OCH2O-*、-OCH2CH2CH2-*及-OCH2CH2O-*，其中星号表示连接至携带R6的碳原子的键；
R7代表(C1-2)烷基；且
R8代表(C1-2)烷基；
或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1代表乙基；正丙基；环丙基；乙氧基；异丙氧基；环丁基氧基；三氟甲基；三氟甲氧基；或2,2,2-三氟乙氧基；
或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的化合物，其也是式(II)的化合物
其中
X代表N或CH；
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-3)氟烷基；(C1-3)氟烷氧基；(C1-2)烷氧基-(C2-3)烷氧基；经-NR7R8单取代的(C1-3)烷基；经-NR7R8单取代的(C2-3)烷氧基；杂环基，其中该杂环基是含有一或两个独立地选自氮及氧的杂原子的4至6元单环饱和环且其中该杂环基未经取代或经(C1-2)烷基单取代；或杂环基氧基，其中该杂环基是含有一个氧原子的4至6元单环饱和环；
R2代表氢或(C1-4)烷氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表(C1-4)烷基或经-NR7R8单取代的(C1-2)烷基；
R5代表(C1-4)烷基；
R7代表(C1-2)烷基；且
R8代表(C1-2)烷基；
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的化合物，其中
X代表N或CH；
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-2)氟烷基；或(C1-2)氟烷氧基；
R2代表氢或乙氧基；
R3代表氢或甲基；
R4代表甲基或乙基；且
R5代表甲基或乙基；
或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求3或4中任一项所述的化合物，其中
X代表N；
或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求1所述的化合物，其也是式(III)的化合物
其中
R1代表(C1-4)烷基；(C3-6)环烷基；(C1-4)烷氧基；(C3-6)环烷氧基；(C1-2)氟烷基；或(C1-2)氟烷氧基；且
R3代表氢或甲基；
或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的化合物，其中
R1代表乙基；正丙基；环丙基；乙氧基；异丙氧基；环丁基氧基；三氟甲基；或2,2,2-三氟乙氧基；
或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求6所述的化合物，其中
R1代表(C1-4)烷氧基；或(C1-2)氟烷基；
或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中
R3代表甲基；
或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求1所述的化合物，其选自由以下项组成的群：
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-异丙氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[4-(2,2,2-三氟-乙氧基)-苯基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
4-(5-{(R)-4-[2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酰基]-3-甲基-哌嗪-1-基}-2-三氟甲基-噻唑-4-基)-苯甲腈；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-氟-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(4-氯-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-[(R)-2-甲基-4-(4-对甲苯基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-哌嗪-1-基]-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-乙基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-[(R)-4-(4-苯并[1,3]二氧杂环戊烯-5-基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(6-乙氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3-二甲基氨基甲基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3-乙基-5-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(5-乙基-3-甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-[(R)-4-(4-苯并二氢吡喃-6-基-2-三氟甲基-噻唑-5-基)-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-甲基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[2-三氟甲基-4-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基氨基-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-异丙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(2,2,2-三氟-乙氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2,4-二乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(氧杂环丁-3-基氧基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(4-乙氧基-苯基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-环丙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(S)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-2-甲基-4-[4-(2-吡咯烷-1-基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-哌嗪-1-基}-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-((R)-2-甲基-4-{4-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-哌嗪-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2-环丁氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(3,4-二氢-2H-吡喃并[2,3-b]吡啶-6-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
1-{(R)-4-[4-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-2,2-二氘-乙酮；
1-((R)-4-{4-[2-(2-二甲基氨基-乙基)-嘧啶-5-基]-2-三氟甲基-噻唑-5-基}-2-甲基-哌嗪-1-基)-2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-乙酮；及
2-(3,5-二甲基-[1,2,4]三唑-1-基)-1-{(R)-4-[4-(2-乙基-嘧啶-5-基)-2-三氟甲基-噻唑-5-基]-2-甲基-哌嗪-1-基}-乙酮；
或其药学上可接受的盐。
11.一种医药组合物，其包括作为活性成分的如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐及至少一种治疗惰性赋形剂。
12.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐用于制备用于预防或治疗选自由以下项组成的组中的疾病的药剂的用途：自体免疫病症、发炎性疾病、传染病、移植排斥、纤维化、神经变性病症及癌症。
13.如权利要求1至10中任一项所述的化合物或其医药上可接受的盐用于制备用于预防或治疗选自由以下项组成的组中的疾病的药剂的用途：类风湿性关节炎，多发性硬化，视神经脊髓炎，发炎性肠病，克罗恩氏病，溃疡性结肠炎，全身性红斑狼疮，牛皮癣，牛皮癣性关节炎，狼疮性肾炎，间质性膀胱炎，乳糜泻，重症肌无力，I型糖尿病，葡萄膜炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，动脉粥样硬化，心肌炎，发炎性肌病变，干眼病，类肉瘤病，流行性感冒，脑型疟，移植排斥，肝硬化，全身性硬化症，肺动脉高血压，神经变性，阿兹海默氏病，HIV相关痴呆，亨廷顿氏舞蹈症，格-巴二氏症候群，慢性发炎去髓鞘型多发性神经病变，脑肿瘤，结肠癌，乳癌和这些癌症的转移扩散。
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