BR112016001238B1 - Derivados de 1-(piperazin-1-il)-2-([1,2,4]triazol-1-il)-etanona, seus usos e composição farmacêutica os compreendendo - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE 1-(PIPERAZIN-1-IL)-2-([1,2,4]TRIAZOL-1-IL)-ETANONA. A invenção refere-se aos compostos da fómrula (I) Fórmula (I) em que X, Y, R1, R2, R3, R4 e R5 são tais como descritos anteriormente no relatório; aos seus saisfarmaceuticamente aceitáveis, e ao uso de tais compostos como medicamentos, especialmente como moduladores do receptor de CXCR3.

Description

[001] Refere-se a presente invenção a novos derivados de 1-(piperazin-1-il)-2-([1,2,4]triazol-1-il)- etanona da Fórmula (I), e ao seu uso na forma de produtos farmacêuticos. A invenção também diz respeito a aspectos relacionados que incluem processos para a preparação dos compostos, composições farmacêuticas que contêm um ou mais compostos da Fórmula (I), e especialmente ao seu uso como moduladores do receptor de CXCR3,

[002] Os receptores de quimiocinas são compreendidos por um grupo de receptores acoplados à proteína G (GPCRs) que se ligam aos ligantes peptídicos de quimiocinas com alta afinidade. A função predominante dos receptores de quimiocinas é a de direcionar o tráfego de leucócitos para os tecidos e órgãos linfóides sob condições de repouso, bem como durante a inflamação, mas também foi reconhecida uma função para determinados receptores de quimiocinas em células não- hematopoiéticas e seus progenitores.

[003] O receptor de quimiocina CXCR3 é um receptor acoplado à proteína G de ligação às quimiocinas inflamatórias CXCL9 (inicialmente chamado MIG, monocina induzido pelo interferon-y [INF-y]), CXCL10 (IP-10, proteína 10 induzível por INF-y), e CXCL11 (I-TAC, quimioatrator α de células T induzível pelo INF-y). O CXCR3 é expresso principalmente em linfócitos ativados tipo 1 auxiliar T (Th1), mas também está presente em células NK (matadoras naturais), macrófagos, células dendríticas e um subconjunto de linfócitos B. Os três ligantes de CXCR3 são expressos principalmente sob condições inflamatórias, pelo que a expressão em tecido saudável é muito baixa. As células que podem expressar ligantes de CXCR3, por exemplo, depois da exposição a citocinas inflamatórias, tais como interferon-y ou TNF-y, incluem diversas células estromais tais como células endoteliais, fibroblastos, células epiteliais, ceratinocitos, mas também includes células hematopoiéticas tais como macrófagos e monócitos. A interação do CXCR3 e de seus ligantes (daqui em diante referida como o eixo CXCR3) está envolvida no direcionamento das células portadoras de receptor para locais específicos no corpo, com particularidade para locais de inflamação, lesão imunológica e disfunção imune e também está associada com lesão de tecidos, a indução de apoptose, o crescimento celular, e angiostase. O CXCR3 e os seus ligantes são regulados positivamente e altamente expressos em diversas situações patológicas incluindo distúrbios autoimunes, inflamação, infecção, rejeição de transplantes, fibrose, neurodegeneração e câncer.

[004] Uma função do eixo CXCR3 em distúrbios autoimunes é confirmada por várias observações pré-clínicas e clínicas. Distúrbios autoimunes em que a análise histológica de lesões inflamatórias ou níveis de soro de pacientes revelaram níveis elevados de ligantes de CXCR3 ou números aumentados de células positivas de CXCR3 incluem artrite reumatóide (RA), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), nefrite lúpica, esclerose múltipla (MS), enfermidade inflamatória do intestino (IBD; que compreende mal de Crohn e colite ulcerosa), e diabetes mellitus do tipo I (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620; Lacotte, S., Brun, S., Muller, S. & Dumortier, H. Ann N Y Acad Sci 2009, 1173, 310). Uma vez que a expressão de ligantes de CXCR3 é muito baixa em tecido saudável, a evidência correlativa citada anteriormente sugere fortemente um papel para o CXCR3 nas enfermidades autoimunes humanas.

[005] Modelos pré-clínicos de enfermidades realizados com camundongos deficientes em CXCR3, camundongos deficientes para um dos ligantes de CXCR3 ou o uso de anticorpos que bloqueiam a função seja de CXCR3 ou um de seus ligantes corroboram ainda em uma função para o eixo CXCR3 em patologia imunológica. Por exemplo, foi demonstrado que os camundongos deficientes seja para CXCR3 ou para o ligante de CXCR3 CXCL9 exibem patologia reduzida em um modelo para nefrite lúpica (Menke, J. et al. J Am Soc Nephrol 2008, 19, 1177). Em um modelo de animal para outra forma de inflamação renal, cistite intersticial, a administração de uma função de CXCL10 de bloqueio de anticorpo mostrou reduzir a patologia em cistite induzida por ciclofosfamida (Sakthivel, S. K. et al. J Immune Based Ther Vaccines 2008, 6, 6). De uma forma assemelhada, o bloqueio de CXCL10 com um anticorpo reduziu, em um modelo de rato, a patologia de artrite reumatóide (Mohan, K. & Issekutz, T. B. J Immunol 2007, 179, 8463). De uma forma assemelhada, em um modelo de murídeo da enfermidade inflamatória do intestino, um anticorpo de bloqueio contra CXCL10 pôde prevenir uma patologia no contexto terapêutico (Singh, U. P. et al. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31). Além disso, experimentos realizados com tecido proveniente de camundongos deficientes em CXCR3 sugere um papel para o CXCR3 em enfermidade celíaca, outro distúrbio do tipo auto- imunológico (Lammers, K. M. et al. Gastroenterology 2008, 135, 194).

[006] As enfermidades Inflamatórias que estão associadas com uma expressão elevada do eixo do CXCR3 incluem distúrbio pulmonar obstrutivo crônico (COPD), asma, sarcoidose, aterosclerose e miocardite (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620).

[007] Um estudo demonstrou que as células positivas de CXCR3 são aumentadas nos pulmões dos fumantes com COPD comparadas com pessoas saudáveis e a imuno-reatividade para o ligante CXCL10 de CXCR3-estava presente no epitélio bronquiolar de fumantes com COPD, mas não no epitélio bronquiolar de indivíduos de controle fumantes e não fumantes (Saetta, M. et al. Am J Respir Crit Care Med 2002, 165, 1404). Estas descobertas sugerem que o eixo de CXCR3 pode estar envolvido no recrutamento de células imunes que nas vias respiratórias periféricas dos fumantes com COPD. De acordo com estas observações, um estudo preclínico de COPD revelou uma atenuação da inflamação pulmonar aguda induzida pela fumaça de cigarro em camundongos deficientes em CXCR3 (Nie, L. et al. Respir Res 2008, 9, 82).

[008] Em uma investigação de aterosclerose, a expressão de CXCR3 foi encontrada em todas as células T dentro de lesões ateroscleróticas humanas e células do músculo liso associadas com essas lesões, sugerindo que estão envolvidas no recrutamento e retenção de células positivas para CXCR3, com particularidade linfócitos T ativados, observados dentro de lesões da peredes vasculares durante aterogênese (Mach, F. et al. J Clin Invest 1999, 104, 1041).

[009] Estudos pré-clínicos sustentam ainda um papel do CXCR3 no desenvolvimento da aterosclerose. A deleção genética de CXCR3 em camundongos deficientes em ApoE resulta em um desenvolvimento de lesão aterosclerótica significativamente reduzida dentro das aortas abdominais (Veillard, N. R. et al. Circulation 2005, 112, 870).

[010] Um papel central para o eixo de CXCR3 também foi sugerido em reações de rejeição depois do transplante de órgãos e toxicidade relacionada com o transplante de medula óssea (Groom, J. R. & Luster, A. D. Exp Cell Res 2011, 317, 620.). Em uma situação pré-clínica, camundongos deficientes em CXCR3 mostram uma resistência significativa à rejeição de aloenxertos (Hancock, W. W. et al. J Exp Med 2000, 192, 1515).

[011] As concentrações plasmáticas de ligante ao CXCR3 também se relacionam positivamente com diversas patologias hepáticas, incluindo cirrose hepática e fibrose em seres humanos (Tacke, F., et al. Liver Int 2011, 31, 840).

[012] No campo da oncologia, foi proposto o bloqueio do eixo do CXCR3 para ajudar a limitar a proliferação metastática de células cancerosas. Por exemplo, a administração do antagonista AMG487 do receptor de CXCR3 de pequenas moléculas pôde limitar a metástase de células tumorais para os pulmões (Pradelli, E. et al. Int J Cancer 2009, 125, 2586). A evidência funcional para uma função do CXCR3 na regulação de leucemia linfocítica crônica (CLL) de células B - foi reportada por Trentin e colaboradores (Trentin, L. et al. J Clin Invest 1999, 104, 115).

[013] No sistema nervosa central, o bloqueio do eixo de CXCR3 pode ter efeitos benéficos e evitar a neurodegeneração. A expressão aumentada de CXCL10 no CNS foi demonstrada em esquemia, mal de Alzheimer, esclerose múltipla (MS), e encefalite do vírus de imunodeficiência humana (HIV). Por exemplo, experiências ex vivo mostraram que em tecido derivado de camundongos deficientes em CXCR3 ou em CXCL10, a morte celular neuronal foi diminuída depois de tratamento NMDA-neurotóxico quando comparado ao tecido derivado de camundongos de tipo comum (van Weering, H. R. et al. Hippocampus 2011, 21, 220). Em um estudo que procurava identificar as moléculas semelhantes a fármaco que fornecem neuroproteção contra o fragmento HTT-que induziram neurodegeneração em um modelo para mal de Huntington, foram identificados dois antagonistas do receptor de CXCR3 (Reinhart, P. H. et al. Neurobiol Dis 2011, 43, 248,)

[014] Diferentes derivados de 1-(piperazin-1-il)-2- heteroaril-etanona foram expostos na WO 2010/126811, Uma relação de atividade de estrutura mais detalhada com relação a propriedades relacionadas com fármacos importantes de tais compostos foi discutida em uma apresentação em pôster (A. Prokopowicz et al., Optimization of a biaril series of CXCR3 antagonists, 244th ACS National Meeting, Philadelphia, US, August 19-23, 2012). Derivados de 4-(benzoimidazol-2-il)- tiazol foram expostos na WO 2013/114332,

[015] Surpreendentemente, descobriu-se agora que derivados de 2-([1,2,4]triazol-1-il)-1-[4-(2-trifluorometil- tiazol-5-il)-piperazin-1-il]-etanona particulares são dotados de altas concentrações de plasma depois de administração oral e são potentes moduladores de CXCR3 que podem ser de utilidade para o tratamento de enfermidades que são mediadas ou sustentadas através do eixo do CXCR3, incluindo enfermidades autoimunes (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose múltipla, enfermidade inflamatória do intestino, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, cistite intersticial, enfermidade celíaca), distúrbios inflamatórios (por exemplo, asma, COPD, aterosclerose, miocardite, sarcoidose), rejeição de transplantes, fibrose (por exemplo, cirrose hepática), neurodegeneração e condições que envolvem morte neuronal (por exemplo, mal de Alzheimer, mal de Huntington), e câncer.

[016] 1) De acordo com uma primeira concretização, a presente invenção refere-se aos compostos da Fórmula (I)

Fórmula (I) em que X representa N ou CH; Y representa N ou CR6; R1 representa (C1-4) alquila; (C3-6) cicloalquila; (C1-4) alcoxila; (C3-6) cicloalcoxila; (C1-3) fluoroalquila; (C1-3) fluoroalcoxila; halogênio; ciano; (C1-2) alcoxila-(C2-3) alcoxila; (C1-3) alquila que é mono-substituído por -NR7R8; (C2-3)alcoxila que é mono-substituído por -NR7R8; heterociclil, em que o heterociclil é compreendido por um anel saturado monocíclico de 4- a 6-elementos que contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio e oxigênio e em que o dito heterociclil é não substituído ou mono-substituído por (C1-2) alquila; ou heterocicliloxi, em que o heterociclil é compreendido por um anel saturado monocíclico de 4- a 6-elementos que contém um átomo de oxigênio; R2 representa hidrogênio, (C1-4) alcoxila ou flúor; R3 representa hidrogênio ou (C1-4) alquila; R4 representa (C1-4) alquila, (C1-4) alquila que é mono-substituído por hidroxi, ou (C1-2) alquila que é mono- substituído por -NR7R8; R5 representa (C1-4) alquila ou (C1-4) alquila que é mono-substituído por hidroxi; R6 representa hidrogênio, (C1-4) alquila ou flúor; ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, um anel heterocíclico de 5- ou 6- elementos, em que a porção necessária para completar o dito anel heterocíclico é selecionada a partir de -OCH2CH2-*, - OCH2O-*, -OCH2CH2CH2-* e -OCH2CH2O-*, em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ligado ao átomo de carbono portador de R6; R7 representa (C1-2) alquila; e R8 representa (C1-2) alquila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0017] As definições proporcionadas neste contexto destinam=se a ser aplicadas uniformemente aos compostos das Fórmulas (I), (IP), (II), (III), (IV) e (V) tais como definidas em qualquer uma das concretizações 1) até 45), e, mutatis mutandis, ao longo da descrição e das reivindicações a não ser que uma definição de outro modo expressamente estabelecida proporcione uma definição mais ampla ou mais estreita. É amplamente compreendido que uma definição ou uma definição preferida de um termo define e pode substituir o respectivo termo independentemente de (e em combinação com) qualquer definição ou definição preferida de qualquer um ou de todos os outros termos conforme definidos neste contexto.

[0018] Os compostos da Fórmula (I) tai como definidos em qualquer uma das concretizações 1) até 45), podem conter um ou mais ou mais centros estereogênicos ou assimétricos, tais como um ou mais átomos de carbono assimétricos. Os compostos da Fórmula (I) podem deste modo estar presentes como misturas de estereoisômeros ou em forma estereoisomericamente enriquecida, de preferência na forma de estereoisômeros puros. As misturas de estereoisômeros podem ser separadas de uma maneira conhecida para uma preços versada na técnica.

[0019] O termo "enriquecido", por exemplo, quando usado no contexto de enantiômeros, é compreendido no contexto da presente invenção como significando especialmente que o respectiva enantiômero está presente em uma proporção (mutatis mutandis: pureza) de pelo menos 70:30, e notavelmente de pelo menos 90:10 (mutatis mutandis: pureza de 70% / 90%) com relação ao respectivo outro enantiômero. De preferência, o termo refere-se ao respectiva enantiômero essencialmente puro. O termo “essencialmente”, por exemplo, quando usado em um termo tal como "essencialmente puro" é compreendido no contexto da presente invenção como significando especialmente que o respectivo estereoisômero / composição / composto e assim por diante. consiste em uma quantidade de pelo menos 90, especialmente de pelo menos 95, e notavelmente de pelo menos 99 por cento, em peso, do respectivo estereoisômero / composição / composto e assemelhado puro.

[0020] O termo "halogênio" significa flúor, cloro, ou bromo, de preferência flúor ou cloro.

[0021] O termo "alquila", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a uma cadeia linear ou ramificada de hidrocarboneto saturado que contém de um até quatro átomos de carbono. O termo "(Cx-y) alquila" (sendo cada um x e y um inteiro), refere-se a um grupo alquila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-4)alquila contém desde um até quatro átomos de carbono. Exemplos de grupos (C1-4) alquila são compreendidos por metila, etil, n-propila, iso- propila, n-butila, iso-butila, sec.-butila e tert.-butila. Exemplos de grupos (C1-3)alquila são compreendidos por metila, etil, n-propila e iso-propila. Exemplos de grupos (C1-2) alquila são compreendidos por metila e etil. No caso em que R1 representa "(Cx-y) alquila" o termo significa de preferência metila, etil e n-propila, e com maior preferência etil e n-propila. No caso em que R1 representa "(Cx-y) alquila que é mono-substituído por -NR7R8" o termo "(Cx-y) alquila” significa de preferência etil. No caso em que R3 representa "(Cx-y) alquila" o termo significa de preferência metila e etil, e com maior preferência metila. No caso em que R4 representa "(Cx-y) alquila" o termo significa de preferência metila e etil, e com maior preferência metila. No caso em que R4 representa "(Cx-y) alquila que é mono- substituído por hidroxi" o termo "(Cx-y)alquila” significa de preferência metila ou iso-propila e com maior preferência metila. No caso em que R4 representa "(Cx-y) alquila que é mono-substituído por -NR7R8" o termo "(Cx-y) alquila” significa de preferência metila. No caso em que R5 representa "(Cx-y) alquila" o termo significa de preferência metila e etil, e com maior preferência metila. No caso em que R5 representa "(Cx-y) alquila que é mono-substituído por hidroxi" o termo "(Cx-y) alquila” significa de preferência metila. No caso em que R6 representa "(Cx-y) alquila" o termo significa de preferência metila. No caso em que R7 representa "(Cx-y) alquila" o termo significa de preferência metila. No caso em que R8 representa "(Cx-y) alquila" o termo significa de preferência metila. No caso em que um grupo "(Cx-y) alquila" é um substituinte para um “grupo heterociclil” que representa “R1“, o termo “(Cx-Cy) alquila” significa de preferência metila.

[0022] O termo "alcoxila", usado isoladamente ou em combinação, refere-se ao um grupo alquila- O- em que o grupo alquila é tal como definido anteriormente. O termo "(Cx-y) alcoxila" (sendo cada um x e y um inteiro) refere-se a um grupo alcoxila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-4) alcoxila significa um grupo da fórmula (C1- 4)alquila-O- em que o termo "(C1-4) alquila" tem o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos (C1-4) alcoxila são metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec.-butoxi e terc.-butoxi. Exemplos de grupos (C1-3) alcoxila são compreendidos por metoxi, etoxi, n-propoxi e iso-propoxi. Exemplos de grupod (C2-3) alcoxila são compreendidos por etoxi, n-propoxi e iso-propoxi. Exemplos de grupos (C1-2) alcoxila são compreendidos por metoxi e etoxi. No caso em que R1 representa "(Cx-y) alcoxila" o termo significa de preferência metoxi, etoxi e iso-propoxi e com maior preferência etoxi. No caso em que R2 representa "(Cx-y) alcoxila" o termo significa de preferência etoxi. No caso em que R1 representa "(Cx-y) alcoxila que é mono-substituído por -NR7R8" o termo "(Cx-y) alcoxila” significa de preferência etoxi; prefere-se que o átomo de oxigênio do grupo (Cx-y) alcoxila e o substituinte -NR7R8 sejam anexados a diferentes átomos de carbono do grupo (Cx-y) alcoxila.

[0023] O termo "( Cxa-ya ) alcoxila-(Cx-y) alcoxila" (x, xa, y e ya sendo cada um deles um inteiro) refere-se a um grupo alcoxila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono em que um átomo de hidrogênio foi substituído por (Cxa-ya) alcoxila tal como definido anteriormente contendo de xa até ya átomos de carbono. Por exemplo, um “grupo (C1-2) alcoxila-(C2-3) alcoxila" refere-se a um grupo (C2-3) alcoxila tal como definido anteriormente que contém dois ou três átomos de carbono, em que um átomo de hidrogênio foi substituído por (C1-2) alcoxila tal como definido anteriormente contendo um ou dois átomos de carbono. Prefere-se que o átomo de oxigênio do grupo (Cx-y) alcoxila e o átomo de oxigênio do grupo (Cxa- ya) alcoxila sejam anexados a diferentes átomos de carbono do grupo (Cx-y) alcoxila. Exemplos representativos dos grupos (C1-2) alcoxila-(C2-3) alcoxila incluem 2-metoxi-etoxi, 1- metoxi-prop-2-oxi, 2-metoxi-prop-1-oxi, 3-metoxi-prop-1-oxi, 2-etoxi-etoxi, 1-etoxi-prop-2-oxi, 2-etoxi-prop-1-oxi e 3- etoxi-prop-1-oxi. No caso em que R1 representa “(C1-2) alcoxila-(C2-3) alcoxila" o termo significa de preferência 2- metoxi-etoxi e 2-etoxi-etoxi e com maior preferência 2- metoxi-etoxi.

[0024] O termo "(C1-3) fluoroalquila" refere-se a um grupo alquila tal como definido anteriormente que contém de um até três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) os átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo "(Cx-y) fluoroalquila" (sendo cada um de x e y um inteiro) refere-se a um grupo fluoroalquila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-3) fluoroalquila contém dede um até três átomos de carbono em que de um até sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos (C1-3) fluoroalquila incluem difluorometil, trifluorometil, 2- fluoroetil, 2,2-difluoroetil, e 2,2,2-trifluoroetil. Outro exemplo representative de (C1-3) fluoroalquila é compreendido por 1,1-difluoroetil. Preferidos são os grupos (C1) fluoroalquila tais como trifluorometill ou difluorometil. No caso em que R1 representa "(Cx-y) fluoroalquila" o termo significa de preferência trifluorometil e 1,1-difluoroetil e com maior preferência trifluorometil.

[0025] O termo "(C1-3) fluoroalcoxila" refere-se a um grupo alcoxila tal como definido anteriormente que contém de um até três átomos de carbono em que um ou mais (e possivelmente todos) os átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. O termo "(Cx-y) fluoroalcoxila" (sendo cada um de x e y um inteiro) refere-se ao um grupo fluoroalcoxila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C1-3) fluoroalcoxila contém desde um até três átomos de carbono em que de um até sete átomos de hidrogênio foram substituídos por flúor. Exemplos representativos de grupos (C1-3) fluoroalcoxila incluem trifluorometoxi, difluorometoxi e 2,2,2-trifluoroetoxi. No caso em que R1 representa "(Cx-y) fluoroalcoxila" o termo significa de preferência 2,2,2- trifluoroetoxi.

[0026] O termo "cicloalquila", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um anel carbocíclico saturado que contém de três até seis átomos de carbono. O termo "(Cx-y) cicloalquila" (sendo cada um de x e y um inteiro), refere-se a um grupo cicloalquila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo, um grupo (C3-6) cicloalquila contém desde três até seis átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila são compreendidos por ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, e ciclohexil. No caso em que R1 representa "(Cx- y) cicloalquila" o termo significa de preferência ciclopropil.

[0027] O termo "cicloalcoxila", usado isoladamente ou em combinação, refere-se a um grupo cicloalquila-O- em que o grupo cicloalquila é tal como definido anteriormente. O termo "(Cx-y) cicloalcoxila" (sendo cada um de x e y um inteiro) refere-se a um grupo cicloalcoxila tal como definido anteriormente que contém de x até y átomos de carbono. Por exemplo um grupo (C3-6) cicloalcoxila significa um grupo da fórmula (C3-6) cicloalquila-O- em que o termo "(C3-6) cicloalquila" é dotado de o significado dado anteriormente. Exemplos de grupos (C3- 6)cicloalcoxila são compreendidos por ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi, e ciclohexiloxi. No caso em que R1 representa "(Cx-y) cicloalcoxila" o termo significa de preferência ciclobutiloxi.

[0028] O termo "heterociclil", em que o “heterociclil é compreendido por um anel saturado monocíclico de 4- até 6-elementos que contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio e oxigênio”, da forma que é utilizado para os substituintes R1, significa, por exemplo, os grupos azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetra-hidrofuranil e tetra-hidropiranil, e de preferência grupos pirrolidinil e piperazinil; em que o dito heterociclil é não substituído ou mono-substituído por (C1-2) alquila. Exemplos particulares são compreendidos por pirrolidin-1-il, e 4-metil-piperazin-1- il.

[0029] O termo " heterocicliloxi", usado isoladamente ou em combinação, refere-se ao um grupo heterociclil-O-; o termo "heterocicliloxi", em que o “heterociclil é compreendido por um anel monocíclico saturado de 4- até 6-elementos que contém um átomo de oxigênio”, quando usado para os substituintes R1, significa, por exemplo, grupos oxetaniloxi, tetra-hidrofuraniloxi e tetra- hidropiraniloxi, e de preferência um grupo oxetan-3-iloxi.

[0030] 1P) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização 1) que também são compostos da fórmula (IP)

Fórmula (IP) em que X representa N ou CH; Y representa N ou CR6; R1 representa (C1-4) alquila; (C3-6) cicloalquila; (C1-4) alcoxila; (C3-6) cicloalcoxila; (C1-3) fluoroalquila; (C1-3) fluoroalcoxila; halogênio; ciano; (C1-2) alcoxila-(C2-3) alcoxila; (C1-3) alquila que é mono-substituído por -NR7R8; (C2-3) alcoxila que é mono-substituído por -NR7R8; heterociclil, em que o heterociclil é compreendido por um anel monocíclico saturado de 4- até 6-elementos que contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio e oxigênio e em que o dito heterociclil é não substituído ou mono-substituído por (C1-2) alquila; ou heterocicliloxi, em que o heterociclil é compreendido por um anel monocíclico saturado de 4- até 6-elementos que contém um átomo de oxigênio; R2 representa hidrogênio, (C1-4) alcoxila ou flúor; R3 representa hidrogênio ou metila; R4 representa (C1-4) alquila, ou (C1-2) alquila que é mono-substituído por -NR7R8; R5 representa (C1-4) alquila; R6 representa hidrogênio, (C1-4) alquila ou flúor; ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais estão anexados, um anel heterocíclico de 5- ou 6- elementos, em que a porção necessária para completar o dito anel heterocíclico é selecionada a partir de -OCH2CH2-*, - OCH2O-*, -OCH2CH2CH2-* e -OCH2CH2O-*, em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao átomo de carbono portador de R6; R7 representa (C1-2) alquila; e R8 representa (C1-2) alquila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0031] 2) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P), em que X representa N ou CH; Y representa N ou CR6; R1 representa (C1-3) alquila; ciclopropil; (C1-3) alcoxila; ciclobutiloxi; trifluorometil; trifluorometoxi; 2,2,2-trifluoroetoxi; cloro; ciano; 2-metoxi-etoxi; pirrolidin-1-il; 4-metil-piperazin-1-il; ou oxetan-3-iloxi; R2 representa hidrogênio ou etoxi; R3 representa hidrogênio ou metil; R4 representa metil ou etil; R5 representa metil ou etil; e R6 representa hidrogênio ou flúor; ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, um anel heterocíclico de 5- ou 6-elementos, em que a porção necessária para completar o dito anel heterocíclico é selecionada a partir de -OCH2CH2-* e - OCH2CH2CH2-*, em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao átomo de carbono portador de R6; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0032] 3) Outra concretização da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 1P) ou 2), em que R1 representa etil; n-propil; ciclopropil; etoxi; iso-propoxi; ciclobutiloxi; trifluorometil; trifluorometoxi; ou 2,2,2-trifluoroetoxi; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0033] 4) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P) até 3), em que R2 representa hidrogênio; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0034] 5) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P) até 4), em que R4 e R5 representam metil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0035] 6) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P) até 5), em que R6 representa hidrogênio; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0036] 7) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1), 1P) ou 3) até 5), em que R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, um anel heterocíclico5- ou 6-elementos, em que a porção necessária para completar o dito anel heterocíclico é selecionada a partir de -OCH2CH2-*, -OCH2O-*, -OCH2CH2CH2-* e -OCH2CH2O-*, em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao átomo de carbono portador de R6; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0037] 8) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P) que também são compostos da fórmula (II)

Fórmula (II) em que X representa N ou CH; R1 representa (C1-4) alquila; (C3-6) cicloalquila; (C1-4) alcoxila; (C3-6) cicloalcoxila; (C1-3) fluoroalquila; (C1-3) fluoroalcoxila; (C1-2) alcoxila-(C2-3) alcoxila; (C1-3) alquila que é mono-substituído por -NR7R8; (C2-3) alcoxila que é mono-substituído por -NR7R8; heterociclil, em que o heterociclil é compreendido por um anel monocíclico saturado de 4 até 6 elementos que contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio e oxigênio e em que o dito heterociclil é não substituído ou mono-substituído por (C1-2)alquila; ou heterocicliloxi, em que o heterociclil é compreendido por um anel monocíclico saturado de 4 até 6 elementos que contém um átomo de oxigênio; R2 representa hidrogênio ou (C1-4) alcoxila; R3 representa hidrogênio ou metil; R4 representa (C1-4) alquila, ou (C1-2) alquila que é mono-substituído por -NR7R8; R5 representa (C1-4) alquila; R7 representa (C1-2) alquila; e R8 representa (C1-2) alquila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0038] 9) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (II) de acordo com a concretização 8), em que X representa N ou CH; R1 representa (C1-4) alquila; (C3-6) cicloalquila; (C1-4) alcoxila; (C3-6) cicloalcoxila; (C1-2) fluoroalquila; ou (C1-2) fluoroalcoxila; R2 representa hidrogênio ou etoxi; R3 representa hidrogênio ou metil; R4 representa metil ou etil; e R5 representa metil ou etil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0039] 10) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 8) ou 9), em que X representa N; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0040] 11) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 8) até 10), em que R1 representa etil; n-propil; ciclopropil; etoxi; iso-propoxi; ciclobutiloxi; trifluorometil; ou 2,2,2- trifluoroetoxi; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0041] 12) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (II) de acordo com qualquer uma das concretizações 8) até 11), em que R3 representa metil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0042] 13) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P) que também são compostos da fórmula (III)

Fórmula (III) em que R1 representa (C1-4) alquila; (C3-6) cicloalquila; (C1-4) alcoxila; (C3-6) cicloalcoxila; (C1-2) fluoroalquila; ou (C1-2) fluoroalcoxila; e R3 representa hidrogênio ou metil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0043] 14) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa etil; n-propil; ciclopropil; etoxi; iso-propoxi; ciclobutiloxi; trifluorometil; ou 2,2,2- trifluoroetoxi; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0044] 15) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa (C1-4) alcoxila; ou (C1-2) fluoroalquila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0045] 16) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa etoxi; ou trifluorometil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0046] 17) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa (C1-4) alquila;

[0047] E aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de três compostos.

[0048] 18) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa (C3-6) cicloalquila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0049] 19) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa (C1-4) alcoxila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0050] 20) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa (C3-6) cicloalcoxila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0051] 21) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa (C1-2) fluoroalquila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0052] 22) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com a concretização 13), em que R1 representa (C1-2) fluoroalcoxila; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0053] 23) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com qualquer uma das concretizações 13) até 22), em que R3 representa hidrogênio; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0054] 24) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (III) de acordo com qualquer uma das concretizações 13) até 22), em que R3 representa metil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0055] 25) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P) que também são compostos da fórmula (IV)

Fórmula (IV) em que R1 representa (C1-4) alquila; (C1-4) alcoxila; (C1-3) fluoroalcoxila; halogênio; ou ciano; R2 representa hidrogênio ou flúor; R3 representa hidrogênio ou metil; e R6 representa hidrogênio, (C1-4) alquila ou flúor; ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, um anel heterocíclico de 5- ou 6- elementos, em que a porção necessária para completar o dito anel heterocíclico é selecionada a partir de -OCH2CH2-*, - OCH2O-*, -OCH2CH2CH2-* e -OCH2CH2O-*, em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao átomo de carbono portador de R6; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0056] 26) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (IV) de acordo com a concretização 25), em que R2 e R6 representam hidrogênio; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0057] 27) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (IV) de acordo com a concretização 25), em que R2 representa hidrogênio; e R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão anexados, um anel heterocíclico de 5- ou 6-elementos, em que a porção necessária para completar o dito anel heterocíclico é selecionada a partir de -OCH2CH2-*, -OCH2O-*, -OCH2CH2CH2-* e -OCH2CH2O-*, em que os asteriscos indicam a ligação que é ligada ao átomo de carbono portador de R6; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0058] 28) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (IV) de acordo com qualquer uma das concretizações 25) até 27), em que R3 representa metil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0059] 29) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P) até 22) ou 24) até 28), em que, no caso em que R3 representa metil, o átomo de carbono anexado ao R3 é de configuração (R); e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0060] 30) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) ou 1P) até 22) ou 24) até 28), em que, no caso em que R3 representa metil, o átomo de carbono anexado ao R3 é de configuração (S); e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0061] 31) Exemplos de compostos da fórmula (I) tais como definidos na concretização 1) são selecionados a partir do grupo que consiste de: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -metoxi -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -isopropoxi -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 - il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[4 -(4 -trifluorometóxi -fenil) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -((R) - 2 -metil -4 -{4 -[4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il} -piperazin -1 -il) -etanona; 4 -(5 -{(R) -4 -[2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol - 1 -il) -acetil] -3 -metil -piperazin -1 -il} -2 - trifluorometil -tiazol -4 -il) -benzonitrila; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -fluoro -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(4 -Cloro -fenil) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -[(R) - 2 -metil -4 -(4 -p -tolil -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il) -piperazin -1 -il] -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -etil -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(3 -fluoro -4 -metóxi -fenil) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -fluoro -4 -metóxi -fenil) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -metóxi -3 -metil -fenil) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 1 -[(R) -4 -(4 -Benzo [1,3] dioxol -5 -il -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il) -2 -metil -piperazin -1 -il] - 2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2,3 -Diidro -benzo [1,4] dioxin -6 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(6 -etoxi -piridin -3 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(6 -metóxi -piridin -3 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3 -Dimetilaminometil -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(3 -etil -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -{(R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(5 -etil -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 3 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 1 -[(R) -4 -(4 -Chroman -6 -il -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il) -2 -metil -piperazin -1 -il] -2 -(3,5 -dimetil - [1,2,4] triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[4 -(2 -propil -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[4 -(2 -metil -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -((R) - 4 -{4 -[2 -(2 -metóxi -etoxi) -pirimidin -5 -il] -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 -metil -piperazin -1 -il) - etanona; 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(2 -Dimetilamino -etoxi) - pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 - metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -isopropoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -((R) - 2 -metil -4 -{4 -[2 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -piperazin -1 -il) - etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2,4 -Dietoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -((R) -2 -metil -4 -{4 -[2 -(oxetan -3 -iloxi) -pirimidin -5 -il] - 2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -piperazin -1 -il) - etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) -4 -[4 -(4 -etoxi -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -metóxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Ciclopropil -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 - il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(S) - 4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 - il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[4 -(2 -pirrolidin -1 -il -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -((R) - 2 -metil -4 -{4 -[2 -(4 -metil -piperazin -1 -il) -pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -piperazin -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Ciclobutoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 - il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(3,4 -Diidro -2H -pirano [2,3 -b] piridin -6 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2,3 -Diidro -benzofuran -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2,2 -dideuterium -etanona; 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(2 -Dimetilamino -etil) - pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 - metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; e 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -etil -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; ou os sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0062] 32) Exemplos preferidos de compostos da fórmula (I) tais como definidos na concretização 1) são selecionados a partir do grupo que consiste de: 2 -(3 -Hidroximetil -5 -metil -[1,2,4] triazol -1 - il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 - trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(5 -Hidroximetil -3 -metil -[1,2,4] triazol -1 - il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 - trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3 -Etil -5 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 - {(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; 2 -(5 -Etil -3 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 - {(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; 2 -[3 -(1 -Hidroxi -1 -metil -etil) -5 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il] -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(6 -trifluorometil - piridin -3 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(S) - 2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -etil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; e 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(1,1 -Difluoro -etil) - pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 - metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; ou os sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0063] 33) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) de acordo com a concretização 1) que também são compostos da fórmula (V)

Fórmula (V) em que X representa N ou CH; R1 representa (C1-4) alquila, (C3-6) cicloalquila, (C1-4) alcoxila, (C3-6) cicloalcoxila, (C1-3) fluoroalquila, ou (C1-3) fluoroalcoxila; R3 representa hidrogênio, ou (C1-4) alquila; R4 representa (C1-4) alquila, ou (C1-4) alquila que é mono-substituído por hidroxi; R5 representa (C1-4) alquila, ou (C1-4) alquila que é mono-substituído por hidroxi; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0064] 34) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com a concretização 33), em que X representa N; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0065] 35) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) ou 34), em que R1 representa etil, n-propil, ciclopropil, etoxi, iso-propoxi, ciclobutiloxi, trifluorometil, 1,1-difluoroetil, ou 2,2,2-trifluoroetoxi; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0066] 36) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) ou 34), em que R1 representa etoxi, trifluorometil, ou 1,1- difluoroetil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0067] 37) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) ou 34), em que R1 representa trifluorometil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0068] 38) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) até 37), em que R3 representa hidrogênio, metil, ou etil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0069] 39) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) até 37), em que R3 representa metil, ou etil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0070] 40) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) até 39), em que R4 representa metil, etil, hidroxi-metil, ou 2- hidroxi-prop-2il; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0071] 41) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) até 39), em que R4 representa metil, ou hidroxi-metil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0072] 42) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) até 41), em que R5 representa metil, etil, ou hidroxi-metil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0073] 43) Outra concretização mais da invenção refere-se aos compostos da fórmula (V) de acordo com qualquer uma das concretizações 33) até 41), em que R5 representa metil, ou hidroxi-metil; e aos sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0074] 44) Outros exemplos de compostos da fórmula (I) tais como definidos na concretização 1) são selecionados a partir do grupo que consiste de: 2 -(3 -Hidroximetil -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 - trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(5 -Hidroximetil -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 - trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3 -Etil -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 - {(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; 2 -(5 -Etil -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 - {(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; 2 -[3 -(1 -Hidroxi -1 -metil -etil) -5 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il] -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(6 -trifluorometil - piridin -3 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(S) - 2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -etil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; and 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(1,1 -Difluoro -etil) - pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 - metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; ou os sais (em particular os sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos.

[0075] 45) Deste modo, a invenção refere-se aos compostos da fórmula (I) tal como definida na concretização 1), compostos da fórmula (IP) tais como definidos na concretização 1P), compostos da fórmula (II) tais como definidos na concretização 8), compostos da fórmula (III) tais como definidos na concretização 13), compostos da fórmula (IV) tais como definidos na concretização 25), compostos da fórmula (V) tais como definidos na concretização 33); e a tais compostos limitados ainda pelas características de qualquer uma das concretizações 2) até 7), 9) até 12), 14) até 24), 26) até 32), e 34) até 44), todos sob consideração de suas respectivas dependências; aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis; e ao uso de tais compostos na forma de medicamentos especialmente no tratamento de distúrbios relacionados com uma disfunção do receptor de CXCR3 receptor ou disfunção de ligandos de sinalização através de CXCR3, tais como especialmente distúrbios autoimunes, enfermidades inflamatórias, enfermidades infecciosas, rejeição de transplantes, fibrose, distúrbios neurodegenerativos e câncer. Especialmente as seguintes concretizações relativas aos compostos das fórmulas (I), (IP), (II), (III), (IV), e (V) são deste modo possíveis e pretendidas e com isto especificamente discutidas em forma individualizada: 1, 1P+1, 2+1P+1, 3+1P+1, 3+2+1P+1, 4+1P+1, 4+2+1P+1, 4+3+1P+1, 4+3+2+1P+1, 5+1P+1, 5+2+1P+1, 5+3+1P+1, 5+3+2+1P+1, 5+4+1P+1, 5+4+2+1P+1, 5+4+3+1P+1, 5+4+3+2+1P+1, 6+1P+1, 6+2+1P+1, 6+3+1P+1, 6+3+2+1P+1, 6+4+1P+1, 6+4+2+1P+1, 6+4+3+1P+1, 6+4+3+2+1P+1, 6+5+1P+1, 6+5+2+1P+1, 6+5+3+1P+1, 6+5+3+2+1P+1, 6+5+4+1P+1, 6+5+4+2+1P+1, 6+5+4+3+1P+1, 6+5+4+3+2+1P+1, 7+1P+1, 7+3+1P+1, 7+3+2+1P+1, 7+4+1P+1, 7+4+2+1P+1, 7+4+3+1P+1, 7+4+3+2+1P+1, 7+5+1P+1, 7+5+2+1P+1, 7+5+3+1P+1, 7+5+3+2+1P+1, 7+5+4+1P+1, 7+5+4+2+1P+1, 7+5+4+3+ 1P+1, 7+5+4+3+2+1P+1, 8+1P+1, 9+8+1P+1, 10+8+1P+1, 10+9+8+1P+1, 11+8+1P+1, 11+9+8+1P+1, 11+10+8+1P+1, 11+10+9+8+1P+1, 12+8+1P+1, 12+9+8+1P+1, 12+10+ 8+1P+1, 12+10+9+8+1P+1, 12+11+8+1P+1, 12+11+9+8+1P+1, 12+11+10+8+1P+1, 12+11+10+9+8+1P+1, 13+1P+1, 14+13+1P+1, 15+13+1P+1, 16+13+1P+1, 17+13+1P+1, 18+13+1P+1, 19+13+1P+1, 20+13+1P+1, 21+13+1P+1, 22+13+1P+1, 23+13+1P+1, 23+14+13+1P+1, 23+15+13+1P+1, 23+16+13+1P+1, 23+17+13+1P+1, 23+18+13+1P+1, 23+19+13+1P+1, 23+20+13+1P+1, 23+21+13+1P+1, 23+22+13+1P+1, 24+13+1P+1, 24+14+13+1P+1, 24+15+13+1P+1, 24+16+13+1P+1, 24+17+13+1P+1, 24+18+13+1P+1, 24+19+13+1P+1, 24+20+13+1P+1, 24+21+13+1P+1, 24+22+13+1P+1, 25+1P+1, 26+25+1P+1, 27+25+1P+1, 28+25+1P+1, 28+26+25+1P+1, 28+27+25+1P+1, 29+1P+1, 29+2+1P+1, 29+3+1P+1, 29+3+2+1P+1, 29+4+1P+1, 29+4+2+1P+1, 29+4+3+1P+1, 29+4+3+2+1P+1, 29+5+1P+1, 29+5+2+1P+1, 29+5+3+1P+1, 29+5+3+2+1P+1, 29+5+4+1P+1, 29+5+4+2+1P+1, 29+5+4+3+1P+1, 29+5+4+3+2+1P+1, 29+6+1P+1, 29+6+2+1P+1, 29+6+3+1P+1, 29+6+3+2+1P+1, 29+6+4+1P+1, 29+6+4+2+1P+1, 29+6+4+3+1P+1, 29+6+4+3+2+1P+1, 29+6+5+1P+1, 29+6+5+2+1P+1, 29+6+5+3+1P+1, 29+6+5+3+2+1P+1, 29+6+5+4+1P+1, 29+6+5+4+2+1P+1, 29+6+5+4+3+1P+1, 29+6+5+4+3+2+1P+1, 29+7+1P+1, 29+7+3+1P+1, 29+7+3+2+1P+1, 29+7+4+1P+1, 29+7+4+2+1P+1, 29+7+4+3+1P+1, 29+7+4+3+2+1P+1, 29+7+5+1P+1, 29+7+5+2+1P+1, 29+7+5+3+1P+1, 29+7+5+3+2+1P+1, 29+7+5+4+1P+1, 29+7+5+4+2+1P+1, 29+7+5+4+ 3+1P+1, 29+7+5+4+3+2+1P+1, 29+8+1P+1, 29+9+8+1P+1, 29+10+8+1P+1, 29+10+ 9+8+1P+1, 29+11+8+1P+1, 29+11+9+8+1P+1, 29+11+10+8+1P+1, 29+11+10+9+8+1P+1, 29+12+8+1P+1, 29+12+9+8+1P+1, 29+12+10+8+1P+1, 29+12+10+9+8+1P+1, 29+12+11+8+1P+1, 29+12+11+9+8+1P+1, 29+12+11+10+8+1P+1, 29+12+11+10+9+ 8+1P+1, 29+13+1P+1, 29+14+13+1P+1, 29+15+13+1P+1, 29+16+13+1P+1, 29+17+13+1P+1, 29+18+13+1P+1, 29+19+13+1P+1, 29+20+13+1P+1, 29+21+13+1P+1, 29+22+13+1P+1, 29+24+13+1P+1, 29+24+14+13+1P+1, 29+24+15+13+1P+1, 29+24+16+13+1P+1, 29+24+17+13+1P+1, 29+24+18+13+1P+1, 29+24+19+13+1P+1, 29+24+20+13+1P+1, 29+24+21+13+1P+1, 29+24+22+13+1P+1, 29+25+1P+1, 29+26+25+1P+1, 29+27+25+1P+1, 29+28+25+1P+1, 29+28+26+25+1P+1, 29+28+27+25+1P+1, 30+1P+1, 30+2+1P+1, 30+3+1P+1, 30+3+2+1P+1, 30+4+1P+1, 30+4+2+1P+1, 30+4+3+1P+1, 30+4+3+2+1P+1, 30+5+1P+1, 30+5+2+1P+1, 30+5+3+1P+1, 30+5+3+2+1P+1, 30+5+4+1P+1, 30+5+4+2+1P+1, 30+5+4+3+1P+1, 30+5+4+3+2+1P+1, 30+6+1P+1, 30+6+2+1P+1, 30+6+3+1P+1, 30+6+3+2+1P+1, 30+6+4+1P+1, 30+6+4+2+1P+1, 30+6+4+3+1P+1, 30+6+4+3+2+1P+1, 30+6+5+1P+1, 30+6+5+2+1P+1, 30+6+5+3+1P+1, 30+6+5+3+2+1P+1, 30+6+5+4+1P+1, 30+6+5+4+ 2+1P+1, 30+6+5+4+3+1P+1, 30+6+5+4+3+2+1P+1, 30+7+1P+1, 30+7+3+1P+1, 30+7+3+2+1P+1, 30+7+4+1P+1, 30+7+4+2+1P+1, 30+7+4+3+1P+1, 30+7+4+3+2+1P+1, 30+7+5+1P+1, 30+7+5+2+1P+1, 30+7+5+3+1P+1, 30+7+5+3+2+1P+1, 30+7+5+4+1P+1, 30+7+5+4+2+1P+1, 30+7+5+4+3+1P+1, 30+7+5+4+3+2+1P+1, 30+8+1P+1, 30+9+8+ 1P+1, 30+10+8+1P+1, 30+10+9+8+1P+1, 30+11+8+1P+1, 30+11+9+8+1P+1, 30+11+10+ 8+1P+1, 30+11+10+9+8+1P+1, 30+12+8+1P+1, 30+12+9+8+1P+1, 30+12+10+8+1P+1, 30+12+10+9+8+1P+1, 30+12+11+8+1P+1, 30+12+11+9+8+1P+1, 30+12+11+10+8+1P+1, 30+12+11+10+9+8+1P+1, 30+13+1P+1, 30+14+13+1P+1, 30+15+13+1P+1, 30+16+13+1P+1, 30+17+13+1P+1, 30+18+13+1P+1, 30+19+13+1P+1, 30+20+13+1P+1, 30+21+13+1P+1, 30+22+13+1P+1, 30+24+13+1P+1, 30+24+14+13+1P+1, 30+24+15+13+1P+1, 30+24+16+13+1P+1, 30+24+17+13+1P+1, 30+24+18+13+1P+1, 30+24+19+13+1P+1, 30+24+20+13+1P+1, 30+24+21+13+1P+1, 30+24+22+13+1P+1, 30+25+1P+1, 30+26+25+1P+1, 30+27+25+1P+1, 30+28+25+1P+1, 30+28+26+25+1P+1, 30+28+27+25+1P+1, 31+1P+1, 32+1P+1, 33+1, 34+33+1, 35+33+1, 35+34+33+1, 36+33+1, 36+34+33+1, 37+33+1, 37+34+33+1, 38+33+1, 38+34+33+1, 38+35+33+1, 38+35+34+33+1, 38+36+33+1, 38+36+34+33+1, 38+37+33+1, 38+37+34+33+1, 39+33+1, 39+34+33+1, 39+35+33+1, 39+35+34+33+1, 39+36+33+1, 39+36+34+33+1, 39+37+33+1, 39+37+34+33+1, 40+33+1, 40+34+33+1, 40+35+33+1, 40+35+34+33+1, 40+36+33+1, 40+36+34+33+1, 40+37+33+1, 40+37+34+33+1, 40+38+33+1, 40+38+34+33+1, 40+38+35+33+1, 40+38+35+34+33+1, 40+38+36+33+1, 40+38+36+34+33+1, 40+38+37+33+1, 40+38+37+34+33+1, 40+39+33+1, 40+39+34+33+1, 40+39+35+33+1, 40+39+35+34+33+1, 40+39+36+33+1, 40+39+36+34+33+1, 40+39+37+33+1, 40+39+37+ 34+33+1, 41+33+1, 41+34+33+1, 41+35+33+1, 41+35+34+33+1, 41+36+33+1, 41+36+34+ 33+1, 41+37+33+1, 41+37+34+33+1, 41+38+33+1, 41+38+34+33+1, 41+38+35+33+1, 41+38+35+34+33+1, 41+38+36+33+1, 41+38+36+34+33+1, 41+38+37+33+1, 41+38+37+ 34+33+1, 41+39+33+1, 41+39+34+33+1, 41+39+35+33+1, 41+39+35+34+33+1, 41+39+36+33+1, 41+39+36+34+33+1, 41+39+37+33+1, 41+39+37+34+33+1, 42+33+1, 42+34+33+1, 42+35+33+1, 42+35+34+33+1, 42+36+33+1, 42+36+34+33+1, 42+37+33+1, 42+37+34+33+1, 42+38+33+1, 42+38+34+33+1, 42+38+35+33+1, 42+38+35+34+33+1, 42+38+36+33+1, 42+38+36+34+33+1, 42+38+37+33+1, 42+38+37+34+33+1, 42+39+ 33+1, 42+39+34+33+1, 42+39+35+33+1, 42+39+35+34+33+1, 42+39+36+33+1, 42+39+ 36+34+33+1, 42+39+37+33+1, 42+39+37+34+33+1, 42+40+33+1, 42+40+34+33+1, 42+40+35+33+1, 42+40+35+34+33+1, 42+40+36+33+1, 42+40+36+34+33+1, 42+40+37+33+1, 42+40+37+34+33+1, 42+40+38+33+1, 42+40+38+34+33+1, 42+40+38+35+33+1, 42+40+38+35+34+33+1, 42+40+38+36+33+1, 42+40+38+36+34+ 33+1, 42+40+38+37+33+1, 42+40+38+37+34+33+1, 42+40+39+33+1, 42+40+39+34+ 33+1, 42+40+39+35+33+1, 42+40+39+35+34+33+1, 42+40+39+36+33+1, 42+40+39+ 36+34+33+1, 42+40+39+37+33+1, 42+40+39+37+34+33+1, 42+41+33+1, 42+41+34+33+1, 42+41+35+33+1, 42+41+35+34+33+1, 42+41+36+33+1, 42+41+36+34+33+1, 42+41+37+33+1, 42+41+37+34+33+1, 42+41+38+33+1, 42+41+38+34+33+1, 42+41+38+35+33+1, 42+41+38+35+34+33+1, 42+41+38+36+33+1, 42+41+38+36+34+33+1, 42+41+38+37+33+1, 42+41+38+37+34+33+1, 42+41+39+33+1, 42+41+39+34+33+1, 42+41+39+35+33+1, 42+41+39+35+34+33+1, 42+41+39+36+33+1, 42+41+39+36+34+33+1, 42+41+39+37+33+1, 42+41+39+37+34+33+1, 43+33+1, 43+34+33+1, 43+35+33+1, 43+35+34+33+1, 43+36+33+1, 43+36+34+33+1, 43+37+33+1, 43+37+34+33+1, 43+38+33+1, 43+38+34+33+1, 43+38+35+33+1, 43+38+35+34+33+1, 43+38+36+33+1, 43+38+36+34+33+1, 43+38+37+33+1, 43+38+37+34+33+1, 43+39+ 33+1, 43+39+34+33+1, 43+39+35+33+1, 43+39+35+34+33+1, 43+39+36+33+1, 43+39+36+34+33+1, 43+39+37+33+1, 43+39+37+34+33+1, 43+40+33+1, 43+40+34+ 33+1, 43+40+35+33+1, 43+40+35+34+33+1, 43+40+36+33+1, 43+40+36+34+33+1, 43+40+37+33+1, 43+40+37+34+33+1, 43+40+38+33+1, 43+40+38+34+33+1, 43+40+38+ 35+33+1, 43+40+38+35+34+33+1, 43+40+38+36+33+1, 43+40+38+36+34+33+1, 43+40+38+37+33+1, 43+40+38+37+34+33+1, 43+40+39+33+1, 43+40+39+34+33+1, 43+40+39+35+33+1, 43+40+39+35+34+33+1, 43+40+39+36+33+1, 43+40+39+36+ 34+33+1, 43+40+39+37+33+1, 43+40+39+37+34+33+1, 43+41+33+1, 43+41+34+33+1, 43+41+35+33+1, 43+41+35+34+33+1, 43+41+36+33+1, 43+41+36+34+33+1, 43+41+37+ 33+1, 43+41+37+34+33+1, 43+41+38+33+1, 43+41+38+34+33+1, 43+41+38+35+33+1, 43+41+38+35+34+33+1, 43+41+38+36+33+1, 43+41+38+36+34+33+1, 43+41+38+37+ 33+1, 43+41+38+37+34+33+1, 43+41+39+33+1, 43+41+39+34+33+1, 43+41+39+35+ 33+1, 43+41+39+35+34+33+1, 43+41+39+36+33+1, 43+41+39+36+34+33+1, 43+41+39+ 37+33+1, 43+41+39+37+34+33+1, e 44+1; na lista exposta anteriormente os números referem-se às concretizações de acordo com a sua numeração proporcionada nos termos acima referidos enquanto que " + " indica a dependência a partir de outra concretização. As diferentes concretizações individualizadas são separadas por vírgulas. Em outras palavras, "20+13+1P+1", por exemplo, refere-se à concretização 20) dependente da concretização 13), dependente da concretização 1P), dependente da concretização 1), ou seja, a concretização "20+13+1P+1” corresponde aos compostos da concretização 1) limitada ainda pelos aspectos das concretizações 1P), 13) e 20).

[0076] Onde a forma plural é utilizada para compostos, sais, composições farmacêuticas, enfermidades ou assemelhadas, ela destina-se a significar igualmente um único composto, sal, enfermidade ou assemelhados.

[0077] Qualquer referência a um composto da fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das concretizações 1) a 45) deve ser compreendida como referindo- se igualmente aos sais (e especialmente aos sais farmaceuticamente aceitáveis) de tais compostos, conforme seja apropriado e conveniente.

[0078] O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais que retêm a atividade biológica desejada do composto em epígrafe e exibe efeitos toxicológicos indesejáveis mínimos. Esses sais incluem o ácido inorgânico ou orgânico e / ou sais de adição de base na dependência da presença de grupos básicos e / ou ácidos no composto em epígrafe. Para referência vide, por exemplo, ‘Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection e Use.’, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley- VCH, 2008 e ‘Pharmaceutical Salts e Co-crystals’, Johan Wouters e Luc Quéré (Eds.), RSC Publishing, 2012,

[0079] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, especialmente marcados por 2H (deutério) da fórmula (I), compostos esses que são idênticos aos compostos da fórmula (I) com a exceção de que um ou mais átomos foi substituído cada um deles por um átomo que é dotado do mesmo número atômico, mas uma massa atômica diferente da massa atômica usualmente encontrada na natureza. Os compostos da fórmula (I) marcados isotopicamente, especialmente aqueles marcados por 2H (deutério) e os seus sais estão dentro do escopo da presente invenção. A substituição do hidrogênio pelo isótopo 2H (deutério) mais pesado pode conduzir a maior estabilidade metabólica, resultando, por exemplo, em meia-vida in-vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos, ou pode conduzir a inibição reduzida das enzimas de citocromo P450, resultando, por exemplo, em um perfil de segurança aperfeiçoado. De acordo com uma concretização da invenção, os compostos da fórmula (I) não são marcados isotopicamente, ou eles são marcados apenas com um ou mais átomos de deutério. De acordo com uma sub-concretização, os compostos da fórmula (I) não são marcados isotopicamente em hipótese alguma. Os compostos da fórmula (I) marcados isotopicamente podem ser preparados em analogia aos métodos descritos doravante, mas utilizando-se a variação isotópica apropriada dos materiais de partida ou reagentes adequados.

[0080] Sempre que a palavra “entre” é usada para descrever uma faixa numérica, deve ser compreendido que os pontos extremos da faixa indicada estão explicitamente incluídos nessa faixa. Por exemplo: se for descrita uma faixa de temperaturas como estando situada entre 40°C e 80°C, isto significa que os pontos extremos 40°C e 80°C estão incluídos; ou se uma variável for definida como sendo um inteiro entre 1 e 4, isto significa que a variável é compreendida pelo inteiro 1, 2, 3, ou 4,

[0081] A não ser que usado com referência a temperaturas, o termo “cerca de” (ou de uma forma alternativa “em torno de”) colocado antes de um valor numérico “X” refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende desde X menos 10% de X até X mais 10% de X, e de preferência a um intervalo que se estende desde X menos 5% de X até X mais 5% de X. No caso particular das temperaturas, o termo “cerca de” (ou de uma forma alternativa “em torno de”) colocado antes de uma temperatura “Y” refere-se no presente pedido a um intervalo que se estende desde a temperatura Y menos 10°C até Y mais 10°C, e de preferência a um intervalo que se estende desde Y menos 5°C até Y mais 5°C. Além disso, o termo “temperatura ambiente” quando usado neste contexto refere-se a uma temperatura de cerca de 25°C.

[0082] Os compostos da fórmula (I) tais como definidos em qualquer uma das concretizações 1) até 45) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados como medicamentos, por exemplo, na forma de composições farmacêuticas para administração entérica (tal como especialmente oral) ou administração parentérica (incluindo aplicação tópica ou inalação).

[0083] A produção das composições farmacêuticas pode ser realizada de uma maneira que será familiar para qualquer pessoa versada na técnica (vide, por exemplo, Remington, The Science e Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, “Pharmaceutical Manufacturing” [published by Lippincott Williams & Wilkins]) ao trazer os compostos descritos da fórmula (I) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, opcionalmente em combinação com outras substâncias terapeuticamente valiosas, para uma forma de administração galênica em conjunto com materiais carreadores sólidos ou líquidos, terapeuticamente compatíveis, inertes, não tóxicos, adequado e, se desejado, adjuvantes farmacêuticos usuais.

[0084] A presente invenção também se refere a um método para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade ou distúrbio mencionados neste contexto que compreende administrar a um paciente uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (I) tais como definidos em qualquer uma das concretizações 1) a 45).

[0085] De acordo com uma concretização preferida da invenção, a quantidade administrada está compreendida entre 1 mg e 1000 mg por dia, com particularidade entre 5 mg e 500 mg por dia, com maior particularidade entre 25 mg e 400 mg por dia, especialmente entre 50 mg e 200 mg por dia.

[0086] Para evitar qualquer dúvida, se os compostos estão descritos como sendo de utilidade para a prevenção ou tratamento de determinadas enfermidades, de forma assemelhada esses compostos são adequados para o uso na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento das referidas enfermidades.

[0087] Outro aspecto da invenção relaciona- se com um método para a prevenção ou o tratamento de uma enfermidade ou distúrbio tais como mencionados anteriormente em um paciente que compreende a administração ao dito paciente de uma quantidade farmaceuticamente ativa de um composto da fórmula (I) tal como definido em qualquer uma das concretizações 1) a 45) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0088] Os compostos de acordo com a fórmula (I) tais como definidos em qualquer uma das concretizações1) to 45) são de utilidade para a prevenção ou tratamento de distúrbios relativos a uma disfunção do receptor de CXCR3 ou disfunção de ligantes que sinalizam através de CXCR3,

[0089] Esses distúrbios referentes a uma disfunção do receptor de CXCR3 ou seus ligantes são compreendidos por compreendidos por enfermidades ou distúrbios onde é requerida uma modulação de um receptor de CXCR3 humano. Os distúrbios mencionados anteriormente poderão ser em particular definidos como compreendendo distúrbios autoimunes, enfermidades inflamatórias, enfermidades infecciosas, rejeição de transplantes, fibrose, distúrbios neurodegenerativos e câncer.

[0090] Os distúrbios autoimunes podem ser definidos como compreendendo artrite reumatóide (RA); esclerose múltipla (MS); enfermidade inflamatória do intestino (IBD; que compreende mal de Crohn e colite ulcerosa); lúpus eritematoso sistêmico (SLE); psoríase; artrite psoriática; nefrite lúpica; cistite intersticial; enfermidade celíaca; síndrome antifosfolípide; tireoidite, tais como tireoidite de Hashimoto; tireoidite linfocítica; miastenia grave; diabetes do tipo I; uveite; episclerite; esclerite; mal de Kawasaki, uveo-retinite; uveíte posterior; uveíte associada com doença de Behcet; síndrome uveomeningite; encefalomielite alérgica; enfermidades atópicas tais como rinite, conjuntivite, dermatite; e enfermidades auto-imunes pós-infecciosas incluindo febre reumática e glomerulonefrite pós-infecciosa. De acordo com uma sub-concretização, os distúrbios autoimunes incluem artrite reumatóide (RA); esclerose múltipla (MS); enfermidade inflamatória do intestino que compreende o mal de Crohn e colite ulcerativa; lúpus sistêmico eritematoso (SLE); nefrite lúpica; cistite intersticial; enfermidade celíaca; e diabetes do tipo I.

[0091] As enfermidades inflamatórias podem ser definidas como compreendendo asma; COPD; aterosclerose; miocardite; enfermidade do olho seco (que compreende síndrome do olho seco de Sjogren); miopatias inflamatórias; sarcoidose; hipertensão arterial pulmonar, especialmente associada com sarcoidose; e obesidade.

[0092] As enfermidades infecciosas podem ser definidas como compreendendo as enfermidades mediadas por vários agentes infecciosos e complicações resultantes dos mesmos; tais como malária, malária cerebral, lepra, tuberculose, gripe, toxoplasma gondii, dengue, hepatite B e C, herpes simplex, leishmania, Clamídia, enfermidade de Lyme, vírus do Nilo Ocidental.

[0093] A rejeição de transplantes pode ser definida como compreendendo a rejeição de órgãos transplantados tais como rim, fígado, coração, pulmão, pâncreas, córnea, e pele; enfermidades de enxerto-versus- hospedeiro provocadas por transplante de células-tronco; e vasculopatia enfermidade vascular do enxerto crônica.

[0094] A fibrose pode ser definida como compreendendo cirrose hepática (que compreende cirrose biliar primária (PBC) e hepatite autoimune), fibrose pulmonar idiopática, fibrose renal, fibrose do endomiocárdio, esclerose sistêmica, e artrofibrose.

[0095] Os distúrbios neurodegenerativos podem ser definidos como que compreendendo neurodegeneração e condições que envolvem morte neuronal, tais como esclerose múltipla (incluído esclerose múltipla remitente recidivante e esclerose múltipla progressiva), mal de Alzheimer, mal de Parkinson, mal de Huntington, demência associada com HIV, neurodegeneração mediada por prion, epilepsia, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, paralisia cerebral, neuromielite óptica, síndrome isolada clinicamente, mal de Alpers, esclerose lateral amiotrófica (ALS), demência senil, demência com corpos de Lewy, síndrome de Rett, trauma da coluna vertebral, traumatismo crâniano, neuralgia trigeminal, polineuropatia desmielinizante inflamatória crônica, síndrome de Guillain-Barré, neuralgia glossofaríngea, declínio cognitivo leve, declínio cognitivo, atrofia muscular vertebral, e malária cerebral. De acordo com outra concretização, os distúrbios neurodegenerativos podem ser definidos como compreendendo ainda narcolepsia.

[0096] O câncer pode ser definido como compreendendo todas as espécies de cânceres tais como câncer do intestino grosso, câncer retal, câncer de mama, câncer de pulmão, câncer do pulmão de células não-pequenas, câncer de próstata, câncer de esôfago, câncer de estômago, câncer de fígado, câncer do duto biliar, câncer do baço, câncer de rim, câncer de bexiga, câncer uterino, câncer de ovário, câncer cervical, câncer testicular, câncer da tireóide, câncer de pâncreas, tumor cerebral, tumor do sangue, adenoma de basófilos, prolactinoma, hiperprolactinemia, adenomas, câncer de endométrio, câncer de cólon; leucemia linfocítica; leucemia linfocítica crônica (CLL); e especialmente a propagação metastática de tais cânceres.

[0097] Especialmente, os compostos da fórmula (I) de acordo com qualquer uma das concretizações 1) a 45), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são adequados para a prevenção ou tratamento de enfermidades selecionadas a partir de um, vários ou todos os seguintes grupos de enfermidades e distúrbios: 1) Distúrbios autoimunes selecionados a partir de artrite reumatóide (RA); esclerose múltipla (MS); enfermidade inflamatória do intestino (IBD; que compreende mal de Crohn e colite ulcerosa); lúpus sistêmico eritematoso (SLE); psoríase; nefrite lúpica; e diabetes do tipo I; 2) Enfermidades inflamatórias selecionadas a partir de COPD; síndrome do olho seco (que compreende síndrome do olho seco de Sjogren); miopatias (que compreendem miopatias inflamatórias); e sarcoidose; 3) Rejeição de transplantes selecionados a partir de enfermidades dos enxertos contra hospedeiros; 4) Fibrose selecionada a partir de cirrose hepática (que compreende cirrose biliar primária (PBC) e hepatite autoimune); e 5) Distúrbios neurodegenerativos selecionados a partir de síndrome de Guillain-Barré. Preparação dos compostos da fórmula (I)

[0098] Um outro aspecto da invenção é compreendido por um processo para a preparação de compostos de fórmula (I). Os compostos de acordo com a fórmula (I) da presente invenção podem ser preparados a partir de materiais de partida disponíveis comercialmente ou amplamente conhecidos de acordo com um dos métodos descritos na parte experimental; por meio de métodos análogos; ou de acordo com a sequência geral de relações salientada adiante, em que X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 são tais como definidos para a fórmula (I). Outras abreviaturas usadas neste contexto são definidas explicitamente, ou são tais como definidas na seção experimental. Em alguns casos os grupos genéricos R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 e R8 poderão ser incompatíveis com o conjunto ilustrado nos esquemas abaixo e desse modo irão requerer o uso de grupos de proteção (PG). O uso de grupos de proteção é amplamente conhecido na técnica (vide, por exemplo, “Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Pafa os propósitos desta discussão, supor-se-á que esses grupos de proteção estão no local conforme for necessário. Os compostos obtidos também podem ser convertidos para os sais, especialmente os seus sais farmaceuticamente aceitáveis de uma maneira por si conhecida. Caminhos de preparação gerais:

Os compostos da fórmula (I) podem Esquema 1

[0099] Os compostos da fórmula (I) podem ser sintetizados partindo-se (Esquema 1) de um composto de estrutura (1) por meio de, em uma primeira etapa, um acoplamento de amida com um derivado de ácido carboxílico (2) utilizando-se métodos de acoplamento de peptídeos padrão, tais como HATU na presença de uma base adequada tal como DIPEA e em um solvente adequado tal como DCM, de preferência sob uma temperatura cerca da RT. O composto obtido de estrutura (3) é saponificado em meio básico utilizando-se condições padrão (por exemplo, NaOH aquoso em MeOH) e o grupo carboxílico no composto da estrutura (4) é convertido para o correspondente tiazol bromado (5) utilizando-se (diacetoxi iodo)benzeno e LiBr em THF sob a RT. De uma forma alternativa, poderão ser empregados NBS e acetato de titânio em THF sob a RT. Acoplamento de Suzuki é realizado utilizando-se um participante de acoplamento da estrutura (6), em que R representa hidrogênio ou alquila, utilizando-se condições padrão para uma reação de Suzuki, na presença de uma base adequada, tais como Na2CO3, K2CO3 ou K3PO4 aquoso, na presença de um catalisador de paládio adequado tais como Pd2(dba)3 com triciclohexilfosfina como ligante, Pd(PPh3)4 ou Pd(PPh3)2Cl2, em um solvente adequado tais como MeCN ou dioxano, e de preferência com aquecimento entre 80°C e 100°C.

Esquema 2

[00100] Os compostos da estrutura (1) podem ser sintetizados seguindo-se a sequência de reações delineada no Esquema 2, Ácido 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxílico é tratado com n-butil lítio e bromo em THF sob uma temperatura em torno de -78°C. O composto bromado resultante pode ser esterificado utilizando-se ácido sulfúrico em MeOH e aquecendo-se sob uma temperatura em torno de 70°C. A substituição aromática nucleofílica utilizando-se derivados de piperazina disponíveis comercialmente (7), na presença de uma base adequada tal como DIPEA, em um solvente adequado tal como MeCN, e sob uma temperatura em torno de 80°C proporciona o composto da estrutura (8). O grupo de proteção Boc do intermediário (8) pode ser subsequentemente clivado sob condições ácidas padrão, de preferência utilizando-se HCl em um solvente adequado tais como EA, dioxano, Et2O, EtOH ou uma mistura dos mesmos, ou utilizando-se TFA em DCM, e sob uma temperatura cerca de a RT para se proporcionar o composto de estrutura (1).

Esquema 3

[00101] Um caminho alternativo para os compostos da fórmula (I) pode ser concebido a partir do intermediário (8), que é saponificado sob condições padrão (por exemplo, NaOH aq. em MeOH) para se proporcionarem compostos da estrutura (9) (Esquema 3). A conversão para o tiazol bromado (10) seguida por reação de Suzuki para um composto da estrutura (11), desproteção de Boc e acoplamento de amida final proporcionam os compostos de fórmula (I) desejados em etapas sintéticas já descritas para o Esquema 1,

Esquema 4

[00102] Um terceiro caminho para os compostos da fórmula (I) é baseado em uma arilação descarboxilativa do intermediário (4) que pode ser acoplado ao derivado bromado (12) utilizando-se Pd(tBu3P)2 como catalisador, Cs2CO3 como uma base, TBACl e DMF como um solvente, pelo aquecimento da mistura de reação sob 170°C em um forno de microondas (Esquema 4).

Esquema 5

[00103] Os compostos da estrutura (2) são ou encontrados disponíveis comercialmente, ou podem ser sintetizados seguindo-se o caminho ilustrado no Esquema 5, Um composto da estrutura (13) pode ser alquilado utilizando- se um derivado de ácido acético da fórmula X-CH2-COO(PG), em que X é um grupo de saída tal como bromo e PG é um grupo de proteção adequado para uma função ácida (por exemplo, benzil), na presença de uma base tal como Cs2CO3, em um solvente adequado tal como MeCN, e sob uma temperatura em torno de a temperatura ambiente. No caso em que R4 ou R5 representa (C1-4) alquila que é mono-substituído por hidroxi, o grupo hidroxi pode ser protegido com um grupo de proteção adequado tal como TBS antes da alquilação com o derivado de ácido acético da fórmula X-CH2-COO(PG), cujo grupo de proteção pode ser removido na última etapa da síntese dos compostos da fórmula (I) sob condições tais como TBAF em THF sob uma temperatura em torno da RT.

[00104] A desproteção do intermediário (14), tal como desproteção de benzil sob H2, utilizando-se Pd/C como catalisador e EtOH na forma de solvente sob uma temperatura em torno da RT, conduz ao composto da estrutura (2). Outros grupos de proteção de função ácida adequados e métodos de proteção e desproteção são amplamente conhecidos da pessoa versada na técnica (vide, notavelmente “Protective groups in organic synthesis”, Greene T. W. e Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).

[00105] Os compostos da estrutura (6),(12) e (13) são encontrados seja disponíveis comercialmente ou podem ser preparados em analogia aos métodos descritos na parte experimental. Por exemplo, os compostos da estrutura (6) podem ser preparados a partir dos compostos da estrutura (12) utilizando-se borato de triisopropil e n-BuLi em THF e tolueno sob uma temperatura em torno de -78°C. Seção Experimental:

[00106] Abreviaturas (tais como usadas neste contexto e na descrição anterior):

I. Química

[00107] Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos biologicamente ativos da invenção, mas não limitam o seu escopo em hipótese alguma.

[00108] Geral: Todas as temperaturas são estabelecidas em graus Celsius (°C) . a não ser que de outro modo indicado, as reações ocorrem sob a temperatura ambiente sob uma atmosfera de argônio e são executadas em balão de vidro de fundo redondo submetido a secagem por chama, equipado com uma barra de agitação magnética.

Métodos de caracterização utilizados:

[00109] Os tempos de retenção de LC-MS foram obtidos utilizando-se as seguintes condições de eluição: A) LC-MS (A):

[00110] Foi utilizada acuidade UPLC BEH C18 1,7 μm 2,1x50 mm coluna ID proveniente da Waters, termostatizada no Gerenciador de Coluna de UPLC de Aquidade (60°C). Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + 0,05% ácido fórmico; solvente B = MeCN + ácido fórmico a 0,045%. A taxa de fluxo de eluente foi de 1,0 ml /min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

B) LC-MS (B):

[00111] Zorbax SB-Aq, 3,5 Qm, 4,6x50 mm coluna termostatizada sob 40°C. Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A= água + TFA a 0,04%; solvente B = MeCN. A taxa de fluxo de eluente foi de 4,5 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

C) LC-MS (C):

[00112] Foi utilizada aquidade UPLC HSS T3 C18 1,8 μm 2,1x50 mm coluna ID a partir da Waters, termostatizada no Gerenciador de Coluna de UPLC de Aquidade (60°C). Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + ácido fórmico a 0,05%; solvente B = MeCN + ácido fórmico a 0,045%. A taxa de fluxo de eluente foi de 1 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

D) LC-MS (D):

[00113] Foi utilizada aquidade UPLC HSS T3 C18 1,8 μm 2,1x50 mm coluna ID a partir da Waters, termostatizada no Gerenciador de Coluna de UPLC de Aquidade (60°C). Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + TFA a 0,05%; solvente B = MeCN +TFA 0,045%. A taxa de fluxo de eluente foi de 1 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

E) LC-MS (E):

[00114] Foi utilizada aquidade UPLC HSS T3 C18 1,8 μm 2,1x50 mm coluna ID a partir da Waters, termostatizada no Gerenciador de Coluna de UPLC de Aquidade (60°C). Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + ácido fórmico a 0,05%; solvente B = MeCN +ácido fórmico a 0,045%. A taxa de fluxo de eluente foi de 1 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

Métodos de LC-MS de preparação utilizados:

[00115] As purificações por meio de LC-MS de preparação foram realizadas mediante utilização das condições a seguir descritas. I) LC-MS de preparação (I):

[00116] Utilizou-se uma coluna X-Bridge (Waters C18, 10 μm OBD, 30x75 mm) . Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + NH4OH a 0,5% (25%); solvente B = MeCN. A taxa de fluxo de eluente foi de 75 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

II) LC-MS de -preparação (II):

[00117] Foi utilizada uma coluna X-Bridge (Waters C18, 10 μm OBD, 30x75 mm) . Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + NH4OH a 0,5% (25%); solvente B = MeCN. A taxa de fluxo de eluente foi de 75 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

III) LC-MS de -preparação (III):

[00118] Foi utilizada uma coluna X-Bridge (Waters C18, 10 μm OBD, 30x75 mm). Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + ácido fórmico a 0,5%; solvente B = MeCN. A taxa de fluxo de eluente foi de 75 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

IV) LC-MS de -preparação (IV):

[00119] Utilizou-se uma coluna Atlantis (Waters T3, 10 μm OBD, 30x75 mm) . Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + ácido fórmico a 0,5%; solvente B = MeCN. A taxa de fluxo de eluente foi de 75 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

V) LC-MS de -preparação (V):

[00120] Utilizou-se uma coluna Atlantis (Waters T3, 10 μm OBD, 30x75 mm). Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + ácido fórmico a 0,5%; solvente B = MeCN. A taxa de fluxo de eluente foi de 75 ml/min e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

VI) LC-MS de -preparação (VI):

[00121] Foi utilizada uma coluna X-Bridge (Waters C18, 5 μm OBD, 19x50 mm). Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + 0,1% NH4OH (25%); solvente B = MeCN + 0,1% NH4OH (25%). A taxa de fluxo de eluente foi de 40 ml/min. e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo): Gradiente 1:

Gradiente 2:

VII) LC-MS de -preparação (VII):

[00122] Foi utilizada uma coluna X-Bridge (Waters C18, 10 μm OBD, 30x75 mm) . Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + NH4OH a 0,5% (25%); solvente B = MeCN. A taxa de fluxo de eluente foi de 75 ml/min e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

VIII) LC-MS de -preparação (VIII):

[00123] Foi utilizada uma coluna Gemini (Phenomenex NX 10 μm, 30x100 mm) . Os dois solventes de eluição foram os seguintes: solvente A = água + NH4OH a 0,5%; solvente B = acetonitrila. A taxa de fluxo de eluente foi de 100 ml/min e as características da proporção da mistura de eluição em função do tempo t a partir do início da eluição estão sumariadas na tabela exposta em seguida (sendo utilizado um gradiente linear entre dois pontos consecutivos no tempo):

Métodos de HPLC quiral de -preparação utilizados:

[00124] As purificações por meio de HPLC quiral de -preparação foram realizadas utilizando-se as condições descritas a seguir. I) HPLC quiral de -preparação (I):

[00125] Utilizou-se uma coluna ChiralCel OD- H (5 μm, 20x250 mm). O solvente de eluição foi Hep/EtOH/DEA 70/30/0,1, executada durante 15 min. e sob uma taxa de fluxo de 16 ml/min. II) HPLC quiral de -preparação (II):

[00126] Utilizou-se uma coluna ChiralPak IB (5 μm, 20x250 mm). O solvente de eluição foi Hep/EtOH/DEA 70/30/0,1, executado durante 11 minutos sob uma taxa de fluxo de 19 ml/min. Exemplo 1: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -4 -[4 -(4 -metoxi -fenil) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona 1.1. Ácido 5 -bromo -2 -trifluorometil -tiazol -4 - carboxílico

[00127] A uma solução de ácido 2 - (trifluorometil) tiazol -4 -carboxílico (3,2 g) em THF anidro (60 ml) sob argônio resfriada para -78°C foi adicionado n - BuLi (1,6 M em hexano, 21,3 ml) gota a gota durante 15 min. de forma tal que a temperatura interna não sobe acima de 60°C. Uma solução de Br2 (0,92 ml) em ciclohexano (8 ml) foi então adicionada gota a gota para manter a temperatura interna abaixo de -60°C. A mistura resultante foi submetida a agitação sob -78°C durante 2 h e finalizada cuidadosamente por meio da adição de água (50 ml). Ácido cítrico (10%) foi adicionado até atingir um pH=2 e a mistura foi extraída com EA. As camadas orgânicas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem (MgSO4), filtradas e evaporadas para secagem para proporcionarem 4,15 g de um sólido de cor castanho, utilizado sem qualquer outra purificação. LC -MS (B): tR = 0,67 min. F -NMR (CD3OD): -63,57 ppm (s). 1.2. Éster metílico de ácido 5 -bromo -2 - trifluorometil -tiazol -4 -carboxílico

[00128] A uma solução do intermediário 1.1 (12 g), MeOH (130 ml) foi adicionado H2SO4 (6,5 ml) e a mistura foi submetida a agitação sob 70°C durante 3 h. Depois de resfriamento, a mistura de reação foi finalizada com Na2CO3 sat. aq. e o solvente parcialmente evaporado. O resíduo foi diluído com DCM e lavado com Na2CO3 sat. aq. (1 x), água (1 x) e solução salina (1 x), e as fases aquosas foram extraídas com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, evaporadas e submetidas a secagem sob HV para proporcionarem 12 g de resina de cor castanha. LC -MS (B): tR = 0,83 min. F -NMR (CD3OD): -63,59 ppm (s). 1.3. Éster terc -butílico de ácido (R) -4 -(4 - metoxicarbonil -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il) -2 -metil - piperazina -1 -carboxílico.

[00129] A uma solução de intermediário 1.2 (10 g) em MeCN (250 ml) foram adicionados (R) -1 -N -Boc -2 - metilpiperazina (7,19 g) e DIPEA (8,85 ml) sob a RT. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 80°C durante 43 h. Depois de resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EA e lavada com água e solução salina. As camadas aquosas foram extraídas com EA. As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para secagem. O produto bruto foi purificado por meio de CC (Biotage, SNAP 340 g, solvente A: Hep; solvente B: EA; gradiente em %B: 10 sobre 5CV, 10 até 30 sobre 5CV, 30 sobre 5CV) para se proporcionarem 9,14 g de resina de cor amarela. LC -MS (B): tR = 0,97 min.; [M+H]+: 410,0. 1.4. Éster metílico de ácido 5 -((R) -3 -metil - piperazin -1 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -4 -carboxílico, sal de cloridrato.

[00130] Uma solução do intermediário 1.3 (4,5 g) em 4M HCl em dioxano (30 ml) foi submetida a agitação sob a RT durante 2 h. O solvente foi removido sob pressão reduzida para se proporcionarem 3,66 g de um sólido de cor bege. LC -MS (B): tR = 0,54 min.; [M+H]+: 310,0. 1.5. (R) -metil 5 -(4 -(2 -(3,5 -dimetil -1H -1,2,4 -triazol -1 -il)acetil) -3 -metil piperazin -1 -il) -2 - (trifluorometil) tiazol -4 -carboxilato

[00131] A uma suspensão de ácido (3,5 - dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -acético (2,25 g) e de intermediário 1.4 (3,4 g) em DCM (100 ml) foram adicionados HATU (6,06 g) e DIPEA (5,62 g) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante 2 h. A mistura foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 sat. aq. (2x) e as camadas aquosas foram extraídas com DCM (3x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. O produto bruto foi purificado por meio de CC (Biotage, cartucho SNAP 340 g, solvente A: DCM; solvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente em %B: 0 sobre 1CV, 0 até 15 sobre 3CV, 15 durante 5CV, 15 até 30 sobre 5CV) para se proporcionarem 5,02 g na forma de uma espuma de cor branca. LC -MS (B): tR = 0,68 min.; [M+H]+: 446,8, 1.6. Ácido (R) -5 -(4 -(2 -(3,5 -dimetil -1H -1,2,4 -triazol -1 -il)acetil) -3 -metil piperazin -1 -il) -2 - (trifluorometil)tiazol -4 -carboxílico

[00132] A uma solução do intermediário 1.5 (2,5 g) em MeOH (25 ml) foi adicionado NaOH aq. (1M, 25 ml) e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 2 h sob a RT. A mistura foi concentrada para secagem, e ácido cítrico (10%) foi adicionado até a obtenção de pH=2 -3, a mistura foi extraída com DCM (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para se proporcionarem 1,73 g na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (B): tR = 0,60 min.; [M+H]+: 432,8. 1.7. (R) -1 -(4 -(4 -bromo -2 - (trifluorometil)tiazol -5 -il) -2 -metilpiperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -1H -1,2,4 -triazol -1 -il)etanona

[00133] A uma solução de intermediário 1.6 (1 g) em THF (20 ml) foram adicionados LiBr (203 mg) e (diacetoxi iodo)benzeno (760 mg) sob a RT. A suspensão resultante foi submetida a agitação sob a RT durante 15h30. A mistura de reação foi diluída com H2O e extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para secagem. O produto bruto foi purificado por meio de CC (Biotage, cartucho SNAP 100 g, solvente A: DCM; solvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente em %B: 0 para 1CV, 0 até 10 sobre 3CV, 10 sobre 5CV, 10 até 2 sobre 3CV, 20 sobre 5CV, 20 até 30% sobre 3CV) para se proporcionarem 0,96 g na forma de uma espuma de cor branca. LC -MS (B): tR = 0,76 min.; [M+H]+: 466,8, 1.8. 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 - {(R) -4 -[4 -(4 -metoxi -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona

[00134] A um frasco que continha ácido 4 - metoxifenil borônico (20 mg), Pd2(dba)3 (4,0 mg) e triciclo hexilfosfina (3,0 mg) foram adicionadas uma solução desgaseificada de intermediário 1.7 (41 mg) em dioxano (0,6 ml) e uma solução desgaseificada de 1M aq. K3PO4 (0,15 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sob 90°C durante 2 h sob argônio. MeOH foi adicionado e a mistura de reação filtrada através de um cartucho de alumina neutra previamente condicionado com MeOH. Purificação por meio de LC -MS de preparação (VI, gradiente 1) proporcionou 28 mg do composto desejado. LC -MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 495,4.

[00135] O Exemplo 2 até ao Exemplo 16 foram sintetizados utilizando -se o derivado de ácido borônico apropriado e seguindo -se o procedimento descrito no Exemplo 1, etapa 1.8. Os dados de LC -MS do Exemplo 2 até ao Exemplo 16 estão listados na tabela que se encontra exposta em seguida. As condições de LC -MS utilizadas foram LC -MS (A). Todos os exemplos foram purificados por meio de LC -MS de - preparação (VI, gradiente 1) exceto para os exemplos 2, 7 e 9 que foram purificados por meio de LC -MS de -preparação (VI, gradiente 2).

Exemplo 17: 2 -(3 -Dimetilaminometil -5 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil - piperazin -1 -il} -etanona 17.1. Éster terc -butílico de ácido metil -(5 - metil -1H -[1,2,4]triazol -3 -ilmetil) -carbâmico

[00136] A uma suspensão de cloridrato de etil acetimidato (492 mg) em MeCN (10 ml) foi adicionado Amberlyst A21 (1,12 g). A suspensão foi submetida a agitação sob a RT durante 15 min., filtrada e terc -butil(2 -hidrazino -2 -oxoetil)metil carbamato (0,761 ml) foi adicionado ao filtrado. A mistura de reação foi submetida a agitação sob 50°C durante 92 h e sob 100°C durante 8 h e foi então evaporada para secagem. O resíduo foi purificado por meio de CC (EA/MeOH 1/0, então 9/1) para se proporcionarem 520 mg na forma de um óleo de cor amarela. LC -MS (B): tR = 0,54 min.; [M+H]+: 227,1. 17.2. Benzil 2 -(3 -(((terc - butoxicarbonil)(metil)amino)metil) -5 -metil -1H -1,2,4 - triazol -1 -il)acetato

[00137] A uma solução de intermediário 17.1 (470 mg) em MeCN (20 ml) foi adicionado Cs2CO3 (677 mg) seguido por bromoacetato benzílico (0,343 ml). A mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante a noite e evaporada para secagem. O resíduo foi coletado em DCM e lavado com água. As camadas aquosas foram extraídas com DCM, as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4, filtradas e evaporadas para secagem. O resíduo foi purificado por meio de CC (Hep/EA 1/1 então DCM / MeOH 9/1) para se proporcionarem 290 mg na forma de um óleo de cor amarela. LC -MS (B): tR = 0,83 min.; [M+H]+: 375,1. 1H -NMR (CD3OD): 7,39 -7,35 (m, 5H); 5,24 (s, 2H); 5,09 (s, 2H); 4,43 (m, 2H); 2,89 (m, 3H); 2,41 (s, 3H); 1,44 (d, 9H). Sinal de ROESY visto entre CH2 sob 5,09 ppm e CH3 sob 2,41 ppm. 17.3. Ester benzílico de ácido (5 -metil -3 - metilaminometil -[1,2,4] triazol -1 -il) -acético

[00138] O grupo de proteção Boc do intermediário 17.2 foi clivado utilizando -se um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.4, intermediário 17.2 substituindo o intermediário 1.3, LC -MS (B): tR = 0,53 min.; [M+H]+: 275,1. 17.4. Éster benzílico de ácido (3 - dimetilaminometil -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -acético

[00139] Uma solução do intermediário 17.3 (250 mg) e formaldeido (36,5% em água, 27,4 mg) em DCM (8 ml) foi submetida a agitação sob a RT durante a noite. NaBH(OAc)3 (272 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante 1 h, diluída com DCM e lavada com água. A fase aquosa foi extraída com DCM e evaporada para secagem para se proporcionarem 150 mg na forma de um óleo incolor. LC -MS (B): tR = 0,54 min.; [M+H]+: 289,1. 17.5. Ácido (3 -dimetilaminometil -5 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il) -acético

[00140] Um balão de vidro que contém o intermediário 17.4 (150 mg), Pd/C (28 mg) em EtOH (10 ml) foi evacuado e preenchido com argônio (3x), depois disso evacuado e preenchido com H2 (3x) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante 2 h. A mistura de reação foi filtrada sobre um tampão de celite e o filtrado foi evaporado para secagem para se proporcionarem 77 mg na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (B): tR = 0,15 min.; [M+H]+: 199,2. 17.6. Éster terc -butílico de ácido (R) -4 -(4 - Carboxi -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il) -2 -metil - piperazina -1 -carboxílico

[00141] A uma solução de intermediário 1.3 (4,25 g) em EtOH (40 ml) foi adicionado 1M NaOH (40 ml) sob a RT e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 1h20. O solvente foi evaporado e o resíduo acidificado para pH 2 por meio da adição de ácido cítrico aquoso (10%). A camada aquosa foi extraída com DCM (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem para se proporcionarem 4,1 g na forma de um sólido de cor laranja. LC -MS (B): tR = 0,88 min.; [M+H]+: 395,9. 17.7. Éster terc -butílico de ácido (R) -4 -(4 - bromo -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il) -2 -metil - piperazine -1 -carboxílico

[00142] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.7, intermediário 17.6 substituindo o intermediário 1.6. LC -MS (B): tR = 1,04min.; [M+H]+: 429,2. 17.8. Éster terc -butílico de ácido (R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazina -1 -carboxílico

[00143] Uma mistura do intermediário 17,7 (1,63 g), ácido 2 -etoxipirimidina -5 -borônico (778 mg), Pd(PPh3)2Cl2 (152 mg), 1M Na2CO3 (12 ml) em MeCN (12 ml) foi vigorosamente submetida a agitação sob 80°C sob argônio durante a noite. Deixou -se que a mistura de reação esfriasse para a temperatura ambiente, foi diluída com H2O e extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para secagem. O produto bruto foi purificado por meio de CC (Biotage, cartucho SNAP 50g, solvente A: Hep; solvente B: EA; gradiente em %B: 10 para 5CV, 10 até 30 sobre 5CV, 30 para 3CV) para se proporcionarem 1,35g na forma de uma resina de cor amarelo claro. LC -MS (B): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 473,9. 17.9. 2 -Etoxi -5 -[5 -((R) -3 -metil -piperazin -1 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -4 -il] -pirimidina

[00144] À solução do intermediário 17.8 (1,32 g) em DCM (45 ml) foi adicionado TFA (4,28 ml) sob a RT. A mistura resultante foi submetida a agitação sob a RT durante a noite. A mistura de reação foi tratada com 1M NaOH para pH=14 e extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, evaporadas e submetidas a secagem sob HV para se proporcionar 1,01 g na forma de um sólido de cor bege. LC -MS (B): tR = 0,64 min.; [M+H]+: 374,0. 17.10. 2 -(3 -Dimetilaminometil -5 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 - il} -etanona

[00145] Uma mistura do intermediário 17.5 (26 mg), intermediário 17.9 (50 mg), HATU (66 mg), e DIPEA (34 μL) em DCM (1,5ml) foi submetida a agitação durante 1h40 sob a RT. A mistura de reação foi evaporada para secagem e p bruto purificado por meio de LC -MS de preparação (I) para se proporcionarem 38 mg na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (D): tR = 1,23 min.; [M+H]+: 554,5. Exemplo 18 e Exemplo 19: 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 - metil -piperazin -1 -il} -2 -(3 -etil -5 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il) -etanona e 17.11. -{(R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(5 -etil -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona Precursores ácidos para os exemplos 18 e 19:

[00146] Etapa 18.1. A cloridrato de etilacetimidato (500 mg) em MeCN (6 ml) foi adicionado Amberlyst A21 (1,14g) e a suspensão foi submetida a agitação sob a RT durante 15 min. Então a mistura foi filtrada e a resina lavada com MeCN (1 ml). Hidrazida de ácido propanóico (353 mg) foi adicionada ao filtrado e a suspensão de cor branca resultante foi submetida a agitação sob 50°C sob argônio durante 4 dias e sob 80°C durante a noite. A mistura de reação foi evaporada. Purificação por meio de CC (Biotage, cartucho SNAP 10 g, solvente A: DCM; solvente B: MeOH; gradiente em %B: 10 para 6CV, 10 até 20 sobre 3CV, 20 para 6CV) seguido por uma segunda CC (Biotage, cartuco SNAP 10 g, solvente A: DCM; solvente B: DCM/MeOH 8:2; gradiente em %B: 25 para 7CV, 25 até 50 sobre 3CV, 50 para 5CV) proporcionou 3 -etil -5 -metil -1H -[1,2,4]triazol (125 mg na forma de um óleo de cor amarelo). LC -MS (B): tR = 0,21 min.; [M+H]+: 112,4.

[00147] Etapa 18.2: Seguiu -se um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.2, 3 -etil -5 -metil - 1H -[1,2,4] triazol a partir da etapa 18.1 substituindo o intermediário 17.1. Uma mistura dos regioisômeros foi obtida: éster benzílico de ácido (3 -Etil -5 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -acético e éster benzílico de ácido (5 -etil -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -acético.

[00148] Etapa 18.3: Um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17,5 foi seguido, intermediários proveniente da etapa 18.2 substituindo o intermediário 17.4. Uma mistura dos regioisômeros (45:55) foi obtida: ácido (3 - Etil -5 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -acético e ácido (5 - etil -3 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -acético.

[00149] A uma suspensão da mistura do precursor ácido descrita na etapa 18.3 (85 mg) em DCM (6 ml) foram adicionados o intermediário 17.9 (199 mg), DIPEA (129 μL) e HATU (249 mg) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante 1h30. A mistura foi evaporada e purificada por meio de LC -MS de preparação (IV) seguida por HPLC quiral de -preparação (I). As duas frações foram recolhidas em DCM e lavadas com água (2 x) e as camadas aquosas extraídas com DCM (1x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, evaporadas e submetidas a secagem sob HV.

[00150] Primeira fração de eluição (Exemplo 18): 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(3 -etil -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona: 102 mg de resina de cor amarela. LC -MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 525,4.

[00151] Segunda fração de eluição (Exemplo 19): 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(5 -etil -3 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona. 75 mg de resina de cor amarela. LC -MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 525,4. Exemplo 20: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(R) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - etanona

[00152] Uma mistura do intermediário 1.6 (30 mg), 5 -bromo -2 -etoxipirimidina (14 mg), TBACl (19 mg), Cs2CO3 (34 mg), [Pd(tBu3P)2] (1,8 mg) e DMF (1,5 ml) foi submetida a agitação sob 170°C durante 20 min sob argônio no microondas. A mistura bruta foi purificada por meio de LC - MS de -preparação (I) seguida por LC -MS de -preparação (IV) para se proporcionarem 18 mg na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 511,4.

[00153] O Exemplo 21 ao Exemplo 33 foram sintetizados seguindo -se o procedimento descrito no Exemplo 20, com o precursor de bromoarila apropriado substituindo o 5 -bromo -2 -etoxipirimidina: Os dados de LC -MS e métodos de purificação estão listados para estes exemplos na tabela exposta mais adiante.

[00154] Precursor de Bromoaril para o exemplo 25: 5 -Bromo -2 -(2 -metoxi -etoxi) -pirimidina

[00155] NaH (60% em óleo, 122 mg) foi adicionado a uma solução de 2 -metoxi -etanol (0,3 ml) em THF (25 ml) sob argônio sob 0°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 45 min sob 0°C. Então, 5 -bromo -2 -cloropirimidina (500 mg) foi adicionado e deixou -se que a mistura de reação alcançasse a RT. Depois de 3,5 h, a reação foi finalizada por meio da adição de NH4Cl sat. aq. e o THF foi evaporado. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. Purificação por meio de CC (Hep/EA 7:3) proporcionou 5 -bromo -2 -(2 -metoxi -etoxi) -pirimidina (0,37g na forma de um óleo de cor amarela). LC -MS (B): tR = 0,64 min.; [M+H]+: 233,0.

[00156] Precursor de Bromoaril para o exemplo 26: [2 -(5 -Bromo -pirimidin -2 -iloxi) -etil] - dimetil -amina

[00157] NaH (60% em óleo, 122 mg) foi adicionado a uma solução de dimetiletanolamina (0,38 ml) em THF (25 ml) sob argônio sob 0°C e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 45 min. sob 0°C. Então, 5 - bromo -2 -cloropirimidina (500 mg) foi adicionado e deixou - se que a mistura de reação alcançasse a temperatura ambiente. Depois de 1,5 h sob a RT, a reação foi finalizada pela adição de NH4Cl sat. aq. e o THF foi evaporado. A camada aquosa foi extraída com DCM (2 x) e as camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. Purificação por meio de CC (Hep/EA 7:3, então DCM/MeOH 9:1 +1% Et3N) proporcionou [2 -(5 -bromo -pirimidin -2 -iloxi) -etil] -dimetil -amina (0,43 g na forma de um óleo de cor amarela). LC -MS (B): tR = 0,39 min.; [M+H]+: 246,1,

Exemplo 34: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(S) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - etanona 34.1. Ácido 5 -{(S) -4 -[2 -(3,5 -Dimetil - [1,2,4]triazol -1 -il) -acetil] -3 -metil -piperazin -1 -il} -2 -trifluorometil -tiazol -4 -carboxílico

[00158] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1 (etapa 1.3 até etapa 1.6), (S) -1 -N -Boc -2 -metilpiperazina substituindo (R) -1 -N -Boc -2 -metilpiperazine na etapa 1,3, LC -MS (B): tR = 0,61 min.; [M+H]+: 432,9. 34.2. 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(S) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona

[00159] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 20, intermediário 34.1 substituindo o intermediário 1.6. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de - preparação (IV). LC -MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 511,4. Exemplo 35: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona 35.1. Éster terc -butílico de ácido 4 -(4 - Metoxicarbonil -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il) -piperazina -1 -carboxílico

[00160] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.3. 1 -Boc -piperazina substituindo (R) -1 -N -Boc -2 - metilpiperazina. LC -MS (B): tR = 0,94 min.; [M+H]+: 339,9. 34.3. 2 -Etoxi -5 -(5 -piperazin -1 -il -2 - trifluorometil -tiazol -4 -il) -pirimidina

[00161] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17, etapa 17.6 até etapa 17.9, intermediário 35.1 substituindo o intermediário 1.3 na etapa 1.4. LC -MS (B): tR = 0,65 min.; [M+H]+: 360,0. 34.4. 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 - {4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona

[00162] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.5, intermediário 35.2 substituindo o intermediário 1.4. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de - preparação (IV). LC -MS (A): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 497,4. Exemplo 36: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[4 -(2 -pirrolidin -1 -il - pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] - piperazin -1 -il} -etanona

[00163] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.8, intermediário 1.7 substituindo o intermediário 17.7 e ácido 2 -pirrolidinopirimidina -5 -borônico substituindo o ácido 2 -etoxipirimidina -5 -borônico. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de preparação (I). LC -MS (A): tR = 1,02 min.; [M+H]+: 536,5. Exemplo 37: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 - il) -1 -((R) -2 -metil -4 -{4 -[2 -(4 -metil -piperazin -1 - il) -pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} - piperazin -1 -il) -etanona

[00164] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 36, ácido 2 -(4 -metilpiperazino)pirimidina -5 -borônico substituindo o ácido 2 -pirrolidinopirimidina -5 -borônico. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de preparação (I). LC -MS (D): tR = 1,08min.; [M+H]+: 565,5. Exemplo 38: 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Ciclobutoxi - pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 - metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol - 1 -il) -etanona 38.1. 5 -Bromo -2 -ciclobutoxi -pirimidina

[00165] A uma solução de ciclobutanol (0,2 ml) em THF (25 ml) foi adicionado sob 0°C NaH (122 mg, 60% em óleol) e a mistura foi foi submetida a agitação durante 45 min. sob argônio. Então, 5 -bromo -2 -cloropirimidina (500 mg) foi adicionado e deixou -se a mistura ser aquecida até à RT durante a noite. A mistura de reação foi finalizada por meio de adição de NH4Cl sat. e extraída com DCM (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. Purificação por meio de LC -MS de preparação (II) proporcionou 0,38 g na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (B): tR = 0,82 min. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ: 1,67 -1,78 (m, 1 H), 1,84 -1,93 (m, 1 H), 2,13 -2,24 (m, 2 H), 2,44 -2,53 (m, 2 H), 5,14 -5,22 (m, 1 H), 8,59 -8,69 (m, 2 H). 38.2. Ácido (2 -Ciclobutoxipirimidin -5 - il)borônico

[00166] A uma solução de intermediário 38.1 (350 mg) e borato de triisopropil (0,43 ml) em THF (1,1 ml) e tolueno (4,4 ml) foi adicionado sob -78°C n -BuLi (1,83 ml, 1,6M) gota a gota e a suspensão resultante foi submetida a agitação sob -78°C durante 1 h. A mistura de reação foi deixada aquecer para a RT, acidificada pela adição de HCl (1M) para pH=1, diluída com H2O e extraída com EA (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. O resíduo foi purificado por meio de LC -MS de preparação (V) para se proporcionarem 35 mg na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (B): tR = 0,56 min.; [M+H]+: 195,2. 38.3. 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Ciclobutoxi -pirimidin - 5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil - piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) - etanona

[00167] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 36, intermediário 38.2 substituindo -se o ácido 2 - pirrolidinopirimidina -5 -borônico. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de preparação (I). LC -MS (A): tR = 1,09 min.; [M+H]+: 537,4. Exemplo 39: 1 -{(R) -4 -[4 -(3,4 -Diidro -2H - pirano [2,3 -b] piridin -6 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona

[00168] Uma mistura do intermediário 1.7 (30 mg), 6 -(4,4,5,5 -tetrametil -1,3,2 -dioxaborolan -2 -il) - 3,4 -diidro -2H -pirano [2,3 -b] piridina (16,8 mg), Pd(PPh3)4 (3,8 mg), K2CO3 sat. aq. (0,3 ml) em dioxano (0,6 ml) sob a RT foi vigorosamente submetida a agitação sob 100°C sob argônio durante 16h30. O solvente foi evaporado e o resíduo diluído com água e extraído com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. Purificação por meio de LC -MS de preparação (I) seguida por TLC de preparação (DCM/MeOH 97:3) proporcionou 5 mg na forma de uma resina incolor. LC -MS (A): tR = 0,93 min.; [M+H]+: 522,4. Exemplo 40: 1 -{(R) -4 -[4 -(2,3 -Diidro - benzofuran -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 - metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol - 1 -il) -etanona

[00169] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 39, ácido 2,3 -diidro -1 -benzofuran -5 -ilboronic substituindo o 6 - (4,4,5,5 -tetrametil -1,3,2 -dioxaborolan -2 -il) -3,4 - diidro -2H -pirano [2,3 -b] piridina. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de preparação (I). LC -MS (A): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 507,4. Exemplo 41: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 - il) -1 -{(R) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2,2 -dideutério -etanona

[00170] Uma solução do Exemplo 20 (30 mg) e DIPEA (5 μL) em CD3OD (0,5 ml) foi submetida a agitação sob a RT durante a noite. A mistura de reação foi evaporada, diluída com DCM (1 ml) e H2O (1 ml) e foi submetida a agitação durante uns poucos minutos. Então as fases foram separadas utilizando -se um separador de pases e a camada aquosa foi re -extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas e submetidas a secagem sob HV para se proporcionarem 24 mg na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (A): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 513,4. Exemplo 42: 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(2 -Dimetilamino - etil) -pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} - 2 -metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona 42.1. 5 -Bromo -2 -vinil -pirimidina

[00171] A uma solução de 5 -bromo -2 - iodopirimidina (750 mg) e Pd(PPh3)4 (46 mg) em THF absoluto (15 ml) sob argônio foi adicionado brometo de vinilmagnésio (5,27 ml, na forma de uma solução 1M THF) gota a gota durante um período de 5 min. sob a RT. A solução resultante foi submetida a agitação sob refluxo durante 2h30 e a mistura de reação então deixada esfriar para a RT. A mistura foi diluída com água e extraída com EA (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina (2 x), submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para secagem. Purificação por meio de CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, solvente A: Hep; solvente B: EA; gradiente em %B: 0 até 5 sobre 1CV, 5 para 5CV, 5 até 10 sobre 3CV, 10 para 3CV) proporcionou 186 mg na forma de um líquido de cor amarela. LC -MS (6): tR = 0,67 min. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 5,80 (dd, J = 10,5 Hz, 1 H), 6,65 (d, J = 17,3 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J1 = 10,5 Hz, J2 = 17,3 Hz 1 H), 8,76 (s, 2 H). 42.2. Ácido (4 -vinilfenil)borônico

[00172] A uma solução de intermediário 42,1 (181 mg) em THF (1 ml) e tolueno (4 ml) foi adicionado borato de triisopropil (0,28 ml) sob -78°C seguido por adição gota a gota durante 5 min. de n -BuLi (0,73 ml; 1,6 M em hexanos) sob -78°C sob argônio. A suspensão foi submetida a agitação sob -78°C durante 45 min e então deixou -se a mesma ser aquecida para a RT. A mistura de reação foi finalizada por meio de adição de 1M HCl (2,5 ml) para pH=1, diluída com H2O e EA. A camada aquosa foi separada e extraída com EA (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas, evaporadas e submetidas a secagem sob HV para se proporcionarem 108 mg na forma de um sólido de cor laranja, que foi utilizado sem qualquwer outra purificação. LC -MS (B): tR = 0,44 min.; [M+H]+: 151,2. 42.3. Éster terc -butílico de ácido (R) -2 -metil - 4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -vinil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazinae -1 -carboxílico

[00173] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17, etapa 17,8, intermediário 42.2 substituindo -se o ácido 2 - etoxipirimidina -5 -borônico. LC -MS (B): tR = 1,04 min.; [M+H]+: 456,2. 42.4. Éster terc -butílico de ácido (R) -4 -{4 -[2 -(2 -dimetilamino -etil) -pirimidin -5 -il] -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 -metil -piperazina -1 - carboxílico

[00174] A uma solução de intermediário 42.3 (23 mg) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado dimetilamina (76 μl, na forma de uma solução 2M em MeOH) sob a RT e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante 1 h. A mistura foi evaporada para secagem, submetida a secagem sob HV para se proporcionarem 30 mg na forma de uma resina de cor amarela. LC -MS (B): tR = 0,78 min.; [M+H]+: 501,3. 42.5. Dimetil -(2 -{5 -[5 -((R) -3 -metil - piperazin -1 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -4 -il] - pirimidin -2 -il} -etil) -aminae, na forma de sal de cloridrato

[00175] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.4, intermediário 42.4 substituindo -se o intermediário 1.3. LC -MS (B): tR = 0,49 min.; [M+H]+: 401,3. 42.6. 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(2 -Dimetilamino -etil) -pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 - metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona

[00176] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.10, intermediário 42.5 substituindo -se o intermediário 17.9 e ácido (3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -acético substituindo -se o intermediário 17.5, LC -MS (D): tR = 1,03 min.; [M+H]+: 538,5. Exemplo 43: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(R) -4 -[4 -(2 -etil -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - etanona

[00177] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 20, 5 - bromo -2 -etilpirimidina substituindo -se o 5 -bromo -2 - etoxipirimidina. LC -MS (B): tR = 0,75 min.; [M+H]+: 494,5. Exemplo 44: 2 -(3 -Hidroximetil -5 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona 44.1. 3 -(terc -Butil -dimetil -silaniloximetil) -5 -metil -1H -[1,2,4]triazole

[00178] A uma solução de (5 -metil -1H - 1,2,4 -triazol -3 -il)metanol (500 mg) em DMF (17,5 ml) foi adicionado sob 0°C Et3N (1,08 ml), DMAP (54 mg) e terc - butil(cloro)dimetilsilano (806 mg) e deixou -se que a mistura de reação alcançasse a RT. Depois de agitação durante 16h30, a mistura de reação foi diluída com EA e lavada com água (2 x) e solução salina (1 x). As camadas aquosas foram re - extraídas com EA (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para secagem. Purificação por meio de CC (Hep/EA 3:7) proporcionou 0,88 g na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (B): tR = 0,71 min.; [M+H]+: 228,2. 44.2. . Éster benzílico de ácido [3 -(terc -butil - dimetil -silaniloximetil) -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] - acético e 42.2B, éster benzílico de ácido [5 -(terc -butil - dimetil -silaniloximetil) -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] - acético

[00179] A uma solução de intermediário 44.1 (860 mg) e DMF (15 ml) foi adicionado sob 0°C NaH (60% em óleo, 182 mg) e a mistura de reação foi submetida a agitação durante 30 min. sob 0°C. Depois de adição gota a gota de bromoacetato de benzil (0,72 ml) sob 0°C, deixou -se que a mistura de reação alcançasse a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi finalizada por meio de adição de água e extraída com DCM (3 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina e água, submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. O resíduo foi dissolvido em EA e lavado com água (3x) e as camadas orgânicas submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. Purificação por meio de CC (Hep/EA 7:3) proporcionou como primeira fração de eluição 0,29 g do regioisômero 42.2B éster benzílico de ácido [5 -(terc -butil -dimetil -silaniloximetil) -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] -acético. LC -MS (B): tR = 0,98 min.; [M+H]+: 376,06, sinal de Roesy sob 5,11 ppm e 4,84 ppm observado entre CH2CO2Bn e CH2OTBS. A segunda fração isolada foi purificada novamente por meio de CC (Biotage, cartucho SNAP 50 g, solvente A: Hep; solvente B: EA; gradiente em %B: 0 até 30 sobre 20CV, 30 para 10CV) para se proporcionarem 0,31 g do outro regioisômero 42.2A éster benzílico de ácido [3 -(terc -butil -dimetil - silaniloximetil) -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] -acético. LC -MS (B): tR = 0,96 min.; [M+H]+: 376,1, sinal de Roesy observado entre CH2CO2Bn sob 4,88 ppm e CH3 sob 2,4 ppm. 44.3. Ácido [3 -(terc -Butil -dimetil - silaniloximetil) -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] -acético

[00180] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.5, intermediário 44.2A éster benzílico de ácido ([3 -(terc -butil -dimetil -silaniloximetil) -5 -metil -[1,2,4]triazol - 1 -il] -acético) substituindo -se o intermediário 17.4, LC - MS (B): tR = 0,73 min.; [M+H] +: 286,1. 44.4. Éster terc -butílico de ácido (R) -2 -Metil - 4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 - il) -tiazol -5 -il] -piperazina -1 -carboxílico

[00181] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17, etapa 17.8, com ácido 2 -(trifluorometil) pirimidina -5 -il - borônico substituindo o ácido 2 -etoxipirimidina -5 - borônico. LC -MS (B): tR = 1,06min.; [M+H]+: 441,8. 44.5. 5 -[5 -((R) -3 -Metil -piperazin -1 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -4 -il] -2 -trifluorometil - pirimidina, na forma de sal de cloridrato

[00182] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.4, intermediário 44.4 substituindo -se o intermediário 1.3. LC -MS (B): tR = 0,7 min.; [M+H]+: 439,0. 44.6. 2 -[3 -(terc -Butil -dimetil - silaniloximetil) -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona

[00183] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17, etapa 17.10, intermediário 44.3 substituindo -se o intermediário 17.5 e intermediário 44.5 substituindo -se o intermediário 17.9. Realizou -se um TLC de preparação (DCM/MeOH 97:3) em vez de um LC -MS de preparação. LC -MS (B): tR = 1,03 min.; [M+H]+: 664,9. 44.7. 2 -(3 -Hidroximetil -5 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona

[00184] A uma solução de intermediário 44.6 (22 mg) em THF (1 ml) foi adicionado TBAF (1M em THF; 39 μL) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante 2 h. A mistura foi evaporada para secagem e o resíduo dissolvido em DCM. A camada orgânica foi lavada com água e solução salina e as camadas aquosas foram re - extraídas com DCM (2x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. TLC de preparação (DCM/MeOH 95:5) proporcionou 9 mg na forma de um sólido de cor amarelada. LC -MS (E): tR = 1,06 min.; [M+H]+: 551,2. Exemplo 45: 2 -(5 -Hidroximetil -3 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona 45.1. Ácido [5 -(terc -Butil -dimetil - silaniloximetil) -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] -acético

[00185] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.5, intermediário 44.2B éster benzílico de ácido ([5 -(terc -butil -dimetil -silaniloximetil) -3 -metil -[1,2,4]triazol - 1 -il] -acético) substituindo -se o intermediário 17.4. LC - MS (B): tR = 0,75 min.; [M+H]+: 286,1. 45.2. 2 -[5 -(terc -Butil -dimetil - silaniloximetil) -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona

[00186] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 44 etapa 44.6, intermediário 45.1 substituindo -se o intermediário 44.3. LC -MS (B): tR = 1,05 min.; [M+H]+: 665,0. 45.3. 2 -(5 -Hidroximetil -3 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona

[00187] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 44 etapa 44.7, intermediário 45.2 substituindo -se o intermediário 44.6. LC -MS (E): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 551,2. Exemplo 46 e Exemplo 47: 2 -(3 -Etil -5 -metil - [1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona e 2 -(5 -Etil -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 - {(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona

[00188] Estes compostos foram preparados utilizando -se um método análogo àquele do Exemplo 18 e do Exemplo 19, intermediário 44.5 substituindo=se o intermediário 17.9. Utilizou -se um HPLC quiral de - preparação (II) para se separarem os regioisômeros:

[00189] Primeira fração de eluição (Exemplo 46): 2 -(3 -Etil -5 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona: 33 mg, sólido de cor branca. LC -MS (E): tR = 1,14 min.; [M+H]+: 549,3. Sinal de Roesy observado entre triazol - CH3 2,47 ppm e CH2CO sob 4,96 ppm.

[00190] Segunda fração de eluição (Exemplo 47): 2 -(5 -Etil -3 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona. 32 mg, sólido de cor branca. LC -MS (E): tR = 1,13 min.; [M+H]+: 549,3. Sinal de Roesy observado entre triazol -CH2CH3 2,74 ppm e CH2CO sob 4,94 ppm. Exemplo 48: 2 -[3 -(1 -Hidroxi -1 -metil -etil) -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il] -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona 48.1. Éster benzílico de ácido [3 -(1 -Hidroxi -1 - metil -etil) -5 -metil -[1,2,4] triazol -1 -il] -acético

[00191] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.2, 2 -(5 -metil -1H -1,2,4 -triazol -1 -il]propan -2 -ol substituindo o intermediário 17.1. LC -MS (B): tR = 0,63 min.; [M+H] +: 290,3. 48.2. Ácido [3 -(1 -Hidroxi -1 -metil -etil) -5 - metil -[1,2,4]triazol -1 -il] -acético

[00192] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.5, intermediário 48,1 substituindo -se o intermediário 17.4. LC -MS (B): tR = 0,18 min.; [M+H] +: 200,6. 48.3. 2 -[3 -(1 -Hidroxi -1 -metil -etil) -5 - metil -[1,2,4] triazol -1 -il] -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 - trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) - tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona

[00193] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.10, intermediário 48.2 substituindo -se o intermediário 17.5 e intermediário 44.5 substituindo -se o intermediário 17.9. LC -MS (E): tR = 1,1 min.; [M+H]+: 579,3. Exemplo 49: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(6 - trifluorometil -piridin -3 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona

[00194] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 36, ácido 2 -trifluorometilpiridine -5 -boronic substituindo -se o ácido 2 -pirrolidinopirimidina -5 -borônico. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de preparação (IV). LC -MS (E): tR = 1,13 min.; [M+H]+: 534,3. Exemplo 50: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(S) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 - trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona 50.1. 1 -[(S) -4 -(4 -Bromo -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il) -2 -metil -piperazin -1 -il] -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona

[00195] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.7, intermediário 34.1 substituindo -se o intermediário 1.6. LC -MS (B): tR = 0,76 min.; [M+H]+: 468,8. 50.2. 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(S) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona

[00196] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.8, com ácido 2 -trifluorometilpirimidina -5 -borônico substituindo o ácido 4 -metoxifenil borônico e o intermediário 50.1 substituindo o intermediário 1.7. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de preparação (I). LC -MS (E): tR = 1,1 min.; [M+H]+: 535,2. Exemplo 51: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 - il) -1 -{(R) -2 -etil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 - trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona 51.1. Éster terc -butílico de ácido (R) -2 -etil - 4 -(4 -metoxicarbonil -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il) - piperazine -1 -carboxílico

[00197] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1, etapa 1.3, com (R) -1 -Boc -2 -etil -piperazina substituindo o (R) -1 -N -Boc -2 -metilpiperazina. LC -MS (B): tR = 1,0 min.; [M+H]+: 424,1. 51 2. Ácido (R) -5 -(4 -(terc -butoxicarbonil) -3 -etilpiperazin -1 -il) -2 -(trifluorometil)tiazol -4 - carboxílico

[00198] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17, etapa 17.6, com o intermediário 51.1 substituindo o intermediário 1.3. LC -MS (B): tR = 0,91 min.; [M+H]+: 410,0. 51.3. Éster terc -butílico de ácido (R) -4 -(4 - Bromo -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il) -2 -etil -piperazine -1 -carboxílico

[00199] A uma suspensão de acetato de lítio (35 mg) e NBS (945 mg) em THF (3 ml) foi adicionado gota a gota durante 10 min. uma solução do intermediário 51.2 (1,25 g) em THF (5 ml). Depois de 30 min. sob a RT, a mistura de reação foi evaporada para secagem. O resíduo foi recolhido em EA e água, as fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EA (1 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 e evaporadas para secagem para se proporcionar 1,25 g na forma de um óleo de cor laranja. LC -MS (B): tR = 1,07 min.; [M+H]+: 384,9. 51.4. Éster terc -butílico de ácido (R) -2 -Etil - 4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 - il) -tiazol -5 -il] -piperazine -1 -carboxílico

[00200] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 17 etapa 17.8, com o intermediário 51.3 substituindo o intermediário 17.7 e ácido 2 -trifluorometilpirimidina -5 -boronic substituindo o a ácido 2 -etoxipirimidina -5 -borônico. O bruto foi utilizado depois da extração sem qualquer outra purificação. LC -MS (B): tR = 1,08 min.; [M+H]+: 512,1. 51.5. 5 -[5 -((R) -3 -Etil -piperazin -1 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -4 -il] -2 -trifluorometil - pirimidina; na forma de sal de cloridrato

[00201] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 1 etapa 1.4, com o intermediário 51.4 substituindo o intermediário 1.3. LC -MS (B): tR = 0,73 min.; [M+H]+: 412,0. 51.6. 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -etil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil -pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona

[00202] A uma suspensão de ácido (3,5 - dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -acético (30,5 mg) ede intermediário 51.5 (80 mg) em DCM (2,25 ml) foram adicionados HATU (74,7 mg) e NEt3 (62 μl) e a mistura de reação foi submetida a agitação sob a RT durante 3 h. A mistura foi diluída com DCM, lavada com 1M NaHSO4, NaHCO3 sat. aq., e solução salina, e as camadas aquosas foram extraídas com DCM (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. O produto bruto foi purificado por meio de LC -MS de preparação (VIII) para se proporcionarem 38 mg na forma de um sólido de cor branca. LC -MS (E): tR = 1,14 min.; [M+H]+: 549,3. Exemplo 52: 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(1,1 -Difluoro - etil) -pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} - 2 -metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona 52.1. 5 -Bromo -2 -(1,1 -difluoro -etil) - pirimidina

[00203] A uma solução de 1 -(5 - bromopirimidin -2 -il)etanona (500 mg) em DCM (5 ml) foi adicionado sob a RT trifluoreto de bis(2 - metoxietil)aminosulfur (50% em tolueno, 3,67 ml) e a mistura de reação foi aquecida para 40°C durante 2 h. Deixou -se que a mistura alcançasse a RT e foi adicionada gota a gota a uma mistura do 1M NaOH e gelo sob agitação vigorosa. A camada orgânica foi extraída com DCM (2 x). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, submetidas a secagem sobre Na2SO4 e concentradas para secagem. Purificação por meio de CC (Biotage, cartucho SNAP 25 g, solvente A: Hep; solvente B: EA; gradiente em %B: 0 para 1CV, 0 até 10 sobre 10CV, 10 para 5CV) proporcionou 284 mg na forma de um líquido de cor amarelo brilhante. LC -MS (B): tR = 0,7 min.; [M+H]+: 264,02. 52.2. Ácido (2 -(1,1 -difluoroetil)pirimidin -5 - il)borônico

[00204] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 38 etapa 38.2, com o intermediário 52.1 substituindo o intermediário 38.1. O bruto foi usado sem purificação de LC -MS de preparação. LC -MS (B): tR = 0,47 min.; [M+H]+: 189,23. 52 3 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(1,1 -Difluoro -etil) - pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 - metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona

[00205] Este composto foi preparado mediante utilização de um método análogo àquele do Exemplo 36, intermediário 52.2 substituindo -se o ácido 2 - porrolidinopirimidina -5 -borônico. O composto desejado foi purificado por meio de LC -MS de preparação (I) seguida por TLC de preparação (DCM/MeOH 97:3). LC -MS (E): tR = 1,03 min.; [M+H]+: 531,3.

II. ENSAIOS BIOLÓGICOS

[00206] A) Ensaio de FLIPR: A bioatividade dos compostos é testada em uma leitora de placas de imagiologia fluorométricas (FLIPR: Molecular Devices) utilizando-se células de CHO-K1 manipuladas de expressão do CXCR3A humano (GenBank: AY242128) acopladas a uma proteína G (Galpha(16)). As células são chapeadas no dia anterior ao bioensaio me meio F12 suplementado com FBS a 10% e G418 e antibióticos de higromicina para manter a seleção recombinante. No dia do bioensaio, as células são lavadas e carregadas com corante durante uma hora com Fluo-4-AM (Invitrogen) em Hanks Balanced Salt Solution (Invitrogen), tamponada com 20 mM de Hepes sob pH 7,4 e bicarbonato de sódio (0,015%), contendo 5 mM de probenecid. Este tampão, mas faltando o corante e contendo o probenecid sob uma concentração de 2,5 nM, também é usado para as etapas de lavagem (tampão de lavagem); ou faltando tanto o corante quanto o probenecid, mas suplementado com 0,1% BSA para as etapas de diluição de composto (tampão de diluição). As células são lavadas para livrar o excesso de corante e adiciona-se 60 microlitros de tampão de lavagem. Soluções de estoque de compostos de teste são preparadas sob uma concentração de 10 mM em DMSO, e diluídas em série em tampão de diluição para as concentrações requeridas para as curvas de resposta de dose de inibição. Depois de a 10 minutos de período de incubação sob 37°C, 10 microlitros de cada diluição de composto são transferidos a partir de uma placa de composto para a placa que contém as células recombinantes no instrumento de FLIPR de acordo com as instruções do fabricante. Após as leituras basais, adicionam-se 10 microlitros de agonista de CXCL10 sob uma concentração de 20 nM (a partir da Peprotech), utilizando-se novamente o instrumento de FLIPR. As alterações na fluorescência são monitoradas antes e depois da adição dos compostos. Os valores de picos de emissão acima do nível de base depois da adição de CXCL10 são exportados depois de se subtrair a linha de base. Utiliza-se o programa XLfit para ajustar os dados a uma única curva de resposta de dose local e para calcular os valores de IC50.

[00207] Os valores de IC50 calculados podem flutuar na dependência do desempenho do ensaio diário. As flutuações desta espécie são do conhecimento das pessoas versadas na técnica. No caso ondeos valores de IC50 foram determinados várias vezes para o mesmo composto, são dados os valores médios. Os dados estão ilustrados na Tabela 1.

[00208] B) Ensaio de hERG Q-Patch: O s compostos são avaliados for block of the hERG K channel utilizando-se células CHO que expressam de forma estávelo gene do hERG (número de acesso U04270, bSys, Witterswil, Switzerland) e a plataforma robóyica QPatch (Sophion, Ballerup, Denmark) na modalidade de célula única sob a temperatura ambiente. As células são cultivadas em balões de vidro de cultura sob 37°C em CO2 a 5%, em meio de cultura (Ham's F-12 Nutrient Mixture, Invitrogen 21765-029) suplementado com soro bovino fetal a 9% (v/v), 0,9% Penicillina / Estreptomicina (10.000 U/ml, Invitrogen 15140148), 100 μg/ml Hygromycin B (Invitrogen 10687010). Quando as células são ~80% confluentes (a cada 2-3 dias), elas são ou divididas para posterior cultura ou usadas para eletrofisiologia. Para cultura adicional, as células são soltas com solução a 0,25% de Trypsin EDTA (Invitrogen 25200-056) e uma fração das células (10-30%) é ressemeada em meio de cultura. Para a eletrofisiologia, no dia da experiência, as células são geminadas com solução a 0,25% de Trypsin EDTA e alila todas as células são suspensas em meio de suspensão (293 SFM II, Invitrogen 11686-029) suplementado com 20 mM HEPES e 0,04 mg/ml inibidor de Trypsin. As células são mantidas em meio de suspensão sob 32-35°C no robô QPatch até serem usadas, ocasião essa em que alíquotas são transferidas para a solução extracelular (em mM: NaCl 150; KCl 4; CaCl2 1,2; MgCl2 1; HEPES 10; pH 7,4 com NaOH) contendo 0,3% v/v de DMSO e aplicado às placas de teste. Correntes de K+ são medidas com a técnica de patch-clamp tensão na configuração de célula inteira com a solução interna (em mM: KCl, 140; NaCl, 10; MgCl2, 1; HEPES, 10; EGTA, 5; pH = 7,2 com KOH). As correntes são filtradas por passa baixas utilizando-se o filtro de Bessel interno do robô QPatch com uma freqüência de corte de 2 kHz e são digitalizadas a 10 kHz. As correntes de cauda de K+ são produzidas a partir de uma voltagem de conservação de 80 mV por meio de uma despolarização de 500-ms para +20 mV seguida por uma repolarização de 500-ms para -40 mV; as amplitudes de corrente de cauda são medidas no final da repolarização para -40 mV. O padrão de pulsos é repetido a cada 10 segunos durante a experiência, a corrente de K+ de linha de base é medida depois de 3 min. em solução extracelular, com a solução de teste contendo o composto é então aplicada e a corrente de K+ na presença do composto é medida 3 minuto depois da aplicação às células. A solução de teste respectiva é preparada por (1) dissolução do composto de teste em DMSO puro, (2) diluição desta solução de DMSO 3 em solução extracelular, e (3) adição de mais DMSO, de forma tal que a solução de teste final seja dotada de uma concentração de ou 300 nM ou 3000 nM do composto de teste e contenha 0,3% v/v de DMSO. Os efeitos do composto são quantificados como % de bloco pela divisão da corrente na presence do composto pela corrente de linha de base; são realizadas duas ou três experiências para cada composto e o valor final representa a média dos resultados de cada expeiência.

C) Ensaio de microssoma de fígado humano:

[00209] Realizou-se a incubação com microssomas de fígado humano para se avaliar a estabilidade metabólica sob uma concentração única do composto de 1 μM. Uma alíquota de 1 μL-de soluções de estoque dos compostos em DMSO foi adicionada a 899 μL de tampão de fosfato de 100 mM (pH 7,4) que continha os microssomas de fígado sob uma concentração de 0,5 mg/ml e a mistura foi incubada sob 37°C em um termômetro Eppendorf sob 450 rpm. A reação foi iniciada pela adição de 100 μL de sistema de regeneração de NADPH-que continha a deidrogenase de glicose-6-fosfato e sob os pontos de tempo previamente definidos, 0; 1,5; 2,5; 5; 10; e 15 min, 100 μL da incubação foram transferidos em 100 μL de metanol refrigerado com gelo para sustar a reação. As amostras foram centrifugadas sob 3220 g durante 20 min. sob 4°C e os sobrenadantes foram submetidos a análise de LC/MS-MS.

[00210] Cálculo do CL int de apuramento intínseco: O logaritmo natural da quantidade remanescente do composto foi plotado como uma função de tempo e determinou-se a inclinação da linha. Constante da taxa de eliminação (k) = - inclinação Meia vida (t1/2) = 0, 693/k V = volume de incubação/quantidade de proteína Apuramento intrínseco (CLint) = V x 0, 693/t1/2

D) Determinação de parâmetros farmacocinéticos:

[00211] Ratos machos Wistar (RccHan:WIST) foram obtidos a partir da Harlan (Venray, The Netherlands) e usados para experiências farmacêuticas depois de um período de aclimatização de pelo menos 7 dias. O peso corpóreo dos ratos foi cerca de 250 g no dia da experiência. Dois dias antes da dosagem, os ratos foram anestesiados para cirurgia via inalação de isoflurano (4-5% para indução e 1,5-3% para manutenção) em oxigênio. Dosou-se Buprenorphine como analgésico sob 0,03 mg/kg meia hora antes da cirurgia. Sob condições assépticas, cateteres foram implantados na veia jugular para dosagem e artéria carótida para permitir múltiplas amostragens de sangue em série. Os animais previstos para a dose oral não foram submetidos a cirurgia, mas amostras de sangue foram recolhidas sublingualmente sob leve anestesia com isoflurano. Os compostos foram administrados de forma intravenosa por intermédio de uma infusão de 5-minutos sob doses de 0,5 ou 1 mg/kg de peso corpóreo formuladas como soluções em água preparadas por ajustagem de pH ou como uma mistura aquosa de veículo micelar baseada em fosfolipídeos e ácidos biliares (micelas mistas). A administração oral sob doses de 2 ou 10 mg/kg foi realizada por gavagem. As formulações orais foram soluções em água preparadas por ajuste de pH ou dispersões preparadas pela adição de uma solução estoque de DMSO dos compostos à metilcelulose (0,5% p/v) em água. Amostras de sangue foram de um modo geral coletadas em 0,5; 1, 2, 3, 4, 6, 8, e 24 horas depois da dosagem oral e 2, 10, 20, 30 min e 1, 2, 3, 4, 6, 8, e 24 horas depois d término da infusão. As amostras de sangue foram centrifugadas sob 3000 g (10 minutos, 4 °C) e plasma foi submetido a análise de LC-MS/MS.

[00212] O Exemplo 24 é dotado de uma concentração surpreendentemente alta depois da administração oral se comparada com os compostos de referência expostos na WO 2010/126811. Os compostos de referência podem ser preparados de acordo com os procedimentos expostos na WO 2010/126811.

Claims (13)

1 - Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula (I)

Fórmula (I) em que X representa N ou CH; Y representa N ou CR6; R1 representa (C1-4)alquila; (C3-6)cicloalquila; (C1- 4)alcoxila; (C3-6)cicloalcoxila; (C1-3)fluoroalquila; (C1- 3)fluoroalcoxila; halogênio; ciano; (C1-2) alcoxila-(C2-3) alcoxila; (C1-3) alquila que é mono-substituído por -NR7R8; (C2-3) alcoxila que é mono-substituído por -NR7R8; heterociclil, em que o heterociclil é um anel saturado monocíclico de 4- até 6-elementos que contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio e oxigênio e em que o dito heterociclil é não substituído ou mono-substituído por (C1-2)alquila; ou heterocicliloxi, em que o heterociclil é um anel saturado monocíclico de 4- até 6-elementos que contém um átomo de oxigênio; R2 representa hidrogênio, (C1-4)alcoxila ou flúor; R3 representa hidrogênio ou metila; R4 representa (C1-4) alquila ou (C1-2) alquila que é mono-substituído por -NR7R8; R5 representa (C1-4)alquila; R6 representa hidrogênio, (C1-4) alquila ou flúor; ou R1 e R6 formam, em conjunto com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados, um anel heterocíclico de 5- ou 6- elementos, em que a porção necessária para completar o dito anel heterociclico é selecionada a partir de -OCH2CH2-*, - OCH2O-*, -OCH2CH2CH2-* e -OCH2CH2O-*, em que o asterisco indica a ligação que é vinculada ao átomo de carbono portador de R6; R7 representa (C1-2)alquila; e R8 representa (C1-2)alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 representa etil; n-propil; ciclopropil; etoxil; iso-propoxi; ciclobutiloxi; trifluorometil; trifluorometoxi; ou 2,2,2-trifluoroetoxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto da Fórmula (II)

em que X representa N ou CH; R1 representa (C1-4) alquila; (C3-6) cicloalquila; (C1-4)alcoxila; (C3-6) cicloalcoxila; (C1-3) fluoroalquila; (C13) fluoroalcoxila; (C1-2) alcoxila-(C2-3) alcoxila; (C1-3) alquila que é mono-substituído por -NR7R8; (C2-3) alcoxila que é mono-substituído por -NR7R8; heterociclil, em que o heterociclil é um anel saturado monocíclico de 4- a 6- elementos que contém um ou dois heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio e oxigênio e em que o dito heterociclil é não substituído ou mono-substituído por (C1-2)alquila; ou heterocicliloxi, em que o heterociclil é um anel saturado monicíclico de 4- a 6-elementos que contém um átomo de oxigênio; R2 representa hidrogênio ou (C1-4)alcóxi; R3 representa hidrogênio ou metila; R representa (C1-4)alquila, ou (C1-2)alquila que é mono-substituído por -NR R ; R5 representa (C1-4) alquila; R7 representa (C1-2) alquila; e R8 representa (C1-2) alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos

4 - Composto , de acordo com a reivindicação caracterizado pelo fato de que X representa N ou CH; R1 representa (C1-4)alquila; (C3-6)cicloalquila; (C1- 4)alcoxila; (C3-6)cicloalcoxila; (C1-2)fluoroalquila; ou (C1- 2)fluoroalcoxila; R2 representa hidrogênio ou etoxi; R3 representa hidrogênio ou metila; R4 representa metila ou etila; e R5 representa metila ou etila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

5 – Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de X representa N; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é um composto da Fórmula (III)

Fórmula (III) em que R1 representa (C1-4) alquila; (C3-6) cicloalquila; (C1-4) alcoxila; (C3-6) cicloalcoxila; (C1-2) fluoroalquila; ou (C1-2) fluoroalcoxila; e R3 representa hidrogênio ou metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

7 - Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que R1 representa etil; n-propil; ciclopropil; etoxi; iso-propoxi; ciclobutiloxi; trifluorometil; ou 2,2,2- trifluoroetoxi; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

8 - Composto, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de R1 representa (C1-4) alcoxila; ou (C1-2) fluoroalquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, caracterizado pelo fato de R3 representa metila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10 - Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -metoxi -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -isopropoxi -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 - il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[4 -(4 -trifluorometóxi -fenil) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -((R) - 2 -metil -4 -{4 -[4 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -fenil] -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il} -piperazin -1 -il) -etanona; 4 -(5 -{(R) -4 -[2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol - 1 -il) -acetil] -3 -metil -piperazin -1 -il} -2 - trifluorometil -tiazol -4 -il) -benzonitrila; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -fluoro -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(4 -Cloro -fenil) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -[(R) - 2 -metil -4 -(4 -p -tolil -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il) -piperazin -1 -il] -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -etil -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(3 -fluoro -4 -metóxi -fenil) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -fluoro -4 -metóxi -fenil) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(4 -metóxi -3 -metil -fenil) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 1 -[(R) -4 -(4 -Benzo [1,3] dioxol -5 -il -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il) -2 -metil -piperazin -1 -il] - 2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2,3 -Diidro -benzo [1,4] dioxin -6 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(6 -etoxi -piridin -3 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(6 -metóxi -piridin -3 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3 -Dimetilaminometil -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(3 -etil -5 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Etoxi -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} - 2 -(5 -etil -3 -metil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) -4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 1 -[(R) -4 -(4 -Chroman -6 -il -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il) -2 -metil -piperazin -1 -il] -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[4 -(2 -propil -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[4 -(2 -metil -pirimidin -5 -il) -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) -2 -metil -4 -[2 -trifluorometil -4 -(2 -trifluorometil - pirimidin -5 -il) -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} - etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -((R) - 4 -{4 -[2 -(2 -metóxi -etoxi) -pirimidin -5 -il] -2 - trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 -metil -piperazin -1 -il) - etanona; 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(2 -Dimetilamino -etoxi) - pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 - metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -isopropoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -((R) - 2 -metil -4 -{4 -[2 -(2,2,2 -trifluoro -etoxi) -pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -piperazin -1 -il) - etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2,4 -Dietoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -((R) -2 -metil -4 -{4 -[2 -(oxetan -3 -iloxi) -pirimidin -5 -il] - 2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -piperazin -1 -il) - etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -1 -{(R) -4 -[4 -(4 -etoxi -fenil) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -metóxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Ciclopropil -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 - il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(S) - 4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 - il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 2 -metil -4 -[4 -(2 -pirrolidin -1 -il -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -piperazin -1 -il} -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -((R) - 2 -metil -4 -{4 -[2 -(4 -metil -piperazin -1 -il) -pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -piperazin -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2 -Ciclobutoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 - il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(3,4 -Diidro -2H -pirano [2,3 -b] piridin -6 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; 1 -{(R) -4 -[4 -(2,3 -Diidro -benzofuran -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4] triazol -1 -il) -etanona; 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -etoxi -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil - tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -2,2 -dideuterium -etanona; 1 -((R) -4 -{4 -[2 -(2 -Dimetilamino -etil) - pirimidin -5 -il] -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il} -2 - metil -piperazin -1 -il) -2 -(3,5 -dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -etanona; e 2 -(3,5 -Dimetil -[1,2,4]triazol -1 -il) -1 -{(R) - 4 -[4 -(2 -etil -pirimidin -5 -il) -2 -trifluorometil -tiazol -5 -il] -2 -metil -piperazin -1 -il} -etanona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

11 - Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para o uso como um medicamento.

12 - Composição farmacêutica, caracterizado pelo fato de que compreende como princípio ativo, um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente terapeuticamente inerte.

13 - Uso de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pleo fato de ser na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de uma enfermidade selecionada a partir do grupo que consiste em distúrbios autoimunes, enfermidades inflamatórias, enfermidades infecciosas, rejeição de transplantes, fibrose, distúrbios neurodegenerativos e câncer.