TR201807959T4 - 1-(Piperazın-1-il)-2- ([1,2,4] triazol-1-il)-etanon türevleri. - Google Patents

Abstract

Buluş, X, Y, R1, R2, R3, R4 ve R5`in açıklamada açıklandığı Formül (I)`in bileşikleri ile; bunların kabul edilebilir tuzları ile ve bu tarz bileşiklerin ilaçlar olarak, özellikle CXCR3 reseptörünün modülatörleri olarak kullanımı ile ilgilidir.

Description

TARIFNAME 1-(PIPERAZIN-l-IL)-2- ([-ETANON TÜREVLERI Mevcut bulus, Formül (1)`in yenilikçi l-(piperazin-l-il)-2-([l,2,4] triazol-l-il)- etanon türevleri ve bunlarin farmasötikler olarak kullanimlari ile ilgilidir. Bulus ayrica bilesiklerin, Formül (I),in bir veya birden fazla bilesigini içeren bilesimlerin preparasyonlari için olan süreçleri içeren ilgili yönlerle ve özellikle bunlarin CXCR3 reseptör modülatörleri olarak kullanimlari ile ilgilidir.

Kemokin reseptörleri, yüksek affiniteye sahip peptidik kemokin ligandlarini baglayan G-proteinine bagli reseptörlerin (GPCRalerin) bir grubudur. Kemokin reseptörlerinin baskin islevi, inflamasyon sirasinda oldugu gibi durma kosullari altinda lenfoid organlara ve dokulara lökosit iletiminin yönlendirilmesidir, fakat non-hematopoetik hücrelerdeki belirli kemokin reseptörünün ve bunlarin öncüllerinin bir rolü taninmistir.

Kemokin reseptörü CXCR3, inIlamatuvar kemokinleri CXCL9 (ilk olarak MIG olarak adlandirilir, interferon-y [INF-y] ile uyarilan monokin) CXCLlO (IP-10, hücresi (x kemoatraktan) baglanan bir G-proteinine bagli bir reseptördür. CXCR3, ana olarak aktif halde T yardimci türde l (Thl) lenfositlerinde eksprese edilmektedir, fakat ayni zamanda dogal Öldürücü hücrelerde, makrofajlarda, dendritik hücrelerde ve B lenfositlerinin bir alt kümesinde mevcuttur. Üç CXCR3 ligandi, ana olarak inflamatuvar kosullar altinda eksprese edilmektedir, saglikli dokuda olan ekspresyon oldukça düsüktür. Örnegin interferon-y veya TNF-or gibi inflamatuvar sitokinlerine maruziyeten sonrasinda CXCR3 ligandlarini eksprese edebilen hücreler, endotelyal hücreler, fibroblastlar, epitel hücreler, keratinositler gibi çesitli stromal hücreleri içermektedir, fakat ayni zamanda makrofajlar ve monositler gibi hematopoietik hücreleri de içermektedir. CXCR3 ve ligandlarinin (bundan sonra CXCR3 ekseni olarak ifade edilir) etkilesimi, gövdede bulunan 3694332 spesifik lokasyonlara, özellikle inflamasyon alanlarina, immün hasarina ve immün fonksiyon bozukluguna reseptör tasiyici hücrelerin yönlendirilmesinde dahil edilmektedir ve ayni zamanda doku hasari, apoptoz indüksiyonu, hücre büyümesi ve anjiyostaz ile iliskilidir. CXCR3 ve ligandlari, otoimmün rahatsizliklar, inflamasyon, enfeksiyon, transplant reddi, fibroz, nörodejenerasyon ve kanser dahil olmak üzere çesitli patolojik kosullarda yukari dogru düzenlenmekte ve yüksek oradan eksprese edilmektedir.

Otoimmün rahatsizliklarda CXCR3 ekseninin bir rolü, çesitli klinik öncesi ve klinik gözlemler ile iliskilendirilmektedir. Hastalarin inflamatuvar lezyonlarinin veya serum seviyelerinin histolojik analizinin, CXCR3 ligandlarinin yüksek seviyelerini veya CXCR3 pozitif hücrelerin artan sayilarini ortaya çikardigi otoimmün rahatsizliklar, romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), lupus nefriti, multipl skleroz (MS), inflamatuvar bagirsak hastaligi (IBD; Crohn hastaligini ve ülseratif koliti içermektedir) ve tip 1 seker hastaligini içermektedir (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 201 l, 89, 207; Groom, J. R. & ekspresyonu saglikli dokuda oldukça düsük olurken, yukarida alinti yapilan iliskili kanit, insan otoimmün hastaliklarinda CXCR31in bir rolünü önermektedir.

Klinik öncesi hastalik modelleri, CXCR3”ü eksik fareler, CXCR3 ligandlarindan birisinin eksikligini çeken fareler veya CXCR3iün veya ligandlarindan birisinin islevini bloke eden antikorlarin kullanimi ile uygulanan klinik öncesi hastalik modelleri, immün patolojisinde CXCR3 eksenine yönelik bir rolü güçlendirmektedir. Örnegin, CXCR3 veya CXCR3 ligandi CXCL9 adina yetersiz farelerin, lupus nefriti için olan bir modelde azaltilmis patolojisini sergiledigi inflamasyonunun, interstisyel sistitin bir diger formu için bir hayvan modelinde, bir antikor bloke edici CXCLlO islevinin uygulanmasi, siklofosfamit uyarimli sistitte patolojisini azalttigini gösterilmistir (Sakthivel, S. K. et al. J Immune 3694332 Based Ther Vaccines 2008, 6, 6). Benzer bir sekilde, bir antikorlar CXCLlOiun bloke edilmesi, romatoid aitritin bir siçan modelinde patolojiyi azaltmistir inflamatuvar bagirsak hastaliginin bir mürin modelinde, CXCL10`a karsi bloke edici bir antikor, terapötik bir ayarda patolojiyi engelleyebilmektedir (Singh, U. P. et al. J Interferon Cytokine Res 2008, 28, 31). Dahasi, CXCR3`ü eksik farelerden alinan dokularla uygulanan deneyler, bir diger otoimmün türü hastalik olan çölyak hastaliginda CXCR33ün bir rolünü önermektedir (Lammers, K. M. et al. Gastroen- CXCR3 ekseninin yüksek bir ekspresyonu ile iliskili olan inflamatuvar hastaliklar, Kronik obstrüktif akciger rahatsizligi (COPD), astim, sarkoidoz, ateroskleroz ve miyokardit (Groom, J. R. & Luster, A. D. Immunol Cell Biol 2011, 89, 207; Yapilan bir çalisma, CXCR3 pozitif hücrelerinin, saglikli hastalarla kiyasla COPD içeren sigara içen akcigerlerde arttigi ve CXCR3-ligandi CXCLlO'un immünoreaktivitesinin, KOAH hastalikli sigara içenlerin bronsioler epitelde mevcut oldugunu göstermistir, fakat sigara içen ve sigara içmeyen kontrol deneklerinin bronsioler epitelinde mevcut olmamistir (Saetta, M. et al. Am J hastalikli sigara içenlerin periferik solunum yollarinda olusan immün hücre aliminda dâhil edilebildigini önermektedir. Bu gözlemlerle uyumlu olarak, KOAH hastaliginin klinik öncesi çalisma, CXCR3,ü eksik farelerde sigara içimi ile uyarilan akut akciger inflamasyonunun azalmasini ortaya çikarmistir (Nie, L. et al.

Respir Res 2008, 9, 82).

Aterosklerozun bir incelemesinde, CXCR3 ekspresyonu, insan aterosklerotik lezyonlarin içerisindeki tüm T hücrelerinde bulunmustur. CXCR3 ligandlari CXCL9, CXCLlO ve CXCLl 1, bu lezyonlarla iliskili endotelyal ve yumusak kas hücrelerinde bulunmustur, bu da özellikle aterojenez sirasinda vasküler çeper 3694332 lezyonlari içerisinde gözlemlenen aktif halde T lenfositleri olmak üzere CXCR3 pozitif hücrelerinin aliminda ve tutulmasinda dâhil edildiklerini göstermektedir Klinik öncesi çalismalar ayrica ateroskleroz gelisiminde bir CXCR3 rolünü desteklemektedir. Ap0E“den mahrum farelerde CXCR3 genetik silinmesi, abdominal aortlar içerisinde önemli ölçüde azaltilmis aterosklerotik lezyon CXCR3 ekseninin bir pivot rolü ayrica organ transplantasyonu ve kemik iligi transplantasyonu ile iliskili toksisiteden sonra reddetme reaksiyonlarinda öncesi olarak, CXCR3“ü eksik fareler, allogreft reddine önemli bir direnç CXCR3 ligand plazma konsantrasyonlari ayrica insanlarda karaciger sirozu ve fibrozu dahil olmak üzere çesitli karaciger patolojileri ile pozitif olarak iliskilidir (Tacke, F., et al. Liver Int 2011, 31, 840).

Onkoloji alaninda, CXCR3 ekseninin bloke edilmesinin, kanser hücrelerinin metastatik yayilimin sinirlandirilmasina yardim etmesi önerilmistir. Örnegin, küçük molekül CXCR3 reseptör antagonisti AMG487`nin uygulanmasi, akcigerlere tümör hücrelerinin metastazini kisitlayabilmektedir (Pradelli, E. et al. düzenlenmesinde bir CXCR3 rolünün islevsel bir kaniti, Trentin ve meslektaslari tarafindan bildirilmistir (Trentin, L. et al. J Clin Invest 1999, 104, l 15).

Merkezi sinir sisteminde, CXCR3 ekseninin bloke edilmesi, faydali etkilere sahip olabilir ve nörodejenerasyonu engelleyebilmektedir. CNSide CXCLlOSun artan ekspresyonu, iskemide, Alzheimer hastaliginda, multipl sklerozda (MS) ve insan immün yetmezlik virüsü (HIV)-ensefalitte gösterilmistir. Örnegin canli disi 3694332 deneyler, CXCR3 veya CXCL10”u eksik farelerden türetilen dokunun, nöronal hücre ölümünün, sokak türü farelerden türetilen toku ile kiyaslandiginda nörotoksik NMDA tedavisinden sonra bozuldugunu göstermistir (van Weering, H.

R. et al. Hippocampus 2011, 21, 220). Huntington hastaliginin bir modelinde HTT fragman kaynakli nörodejenerasyonuna karsi nöro korumayi saglayan ilaç benzeri moleküllerin tanimlanmasini çabalayan bir çalismada, iki CXCR3 reseptör antagonistleri tanimlanmistir (Reinhart, P. H. et al. Neurobiol Dis 2011, 43, 248). patent dokümaninda tarif edilmistir. Bu bilesiklerin önemli ilaç ile iliskili özelliklerine göre daha kapsamli bir yapi-aktivite iliskisi, bir poster sunumunda açiklanmistir (A. Prokopowicz et al., Optimization of a biaryl series of CXCR3 antagonists, 244th ACS National Meeting, Philadelphia, US, August 19-23, dokümaninda tarif edilmistir.

Belirli 2-([1,2,4]triazol-l-il)-l-[4-(2-triIlor0metil-tiazol-5-il)-piperazin-l-il]- etanon türevlerinin, oral uygulamadan sonra sasiritici sekilde yüksek plazma konsantrasyonlarina sahip oldugu ve Otoimmün bozukluklar (örn. romatoid artrit, multipl skleroz, inflamatuar barsak hastaligi, sistemik lupus eritematozus, lupus nefriti, interstisyel sistit, çölyak hastaligi), inflamatuvar bozukluklar (örn. astim, KOAH, ateroskleroz, miyokardit, sarkoidoz), transplantasyon reddi, fibrozis (örn. karaciger sirozu), nörodejenerasyon ve nöronal ölümle ilgili durumlar (öm.

Alzheimer hastaligi, Huntington hastaligi) ve kanser dahil CXCR3 ekseni vasitasiyla yönlendirilen veya sürdürülen hastaliklarin tedavisi için kullanilabilen önemli CXCR3 modülatörleri oldugu kesfedilmistir. 1) Birinci bir yapilandirmada, bu bulus Formül (I),in bilesikleri ile ilgilidir 3694332 X burada N veya CH,yi temsil eder; Y burada N veya CR6,yi temsil eder; 3)floroalkil; (Ci_3)flor0alkoksi; halojen; siyano; (Ci-2)alkoksi-(C2.3)alkoksi; (C.,3)a1kari temsil eder, ki bu mono ikameli -NR7R8'dir; (C2,3)alkoksi”yi temsil eder, ki bu mono ikameli -NR7Rsadirg heterosiklilî temsil eder, burada heterosiklil nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halkadir ve burada bahsi geçen heterosiklil (C1.2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir; veya heterosikliloksilî temsil eder, burada heterosiklil 4- ila 6-üyeli mono-siklik doymus halka olup bir oksijen atomu içerir; R2 ise hidrojen, (C.-4)a1k0ksi veya floro'yu temsil eder; R3 hidrojen veya metil,i temsil eder; R4 (C1_4)alki1, veya (C1-2)alkal`i temsil eder, ki bu mono ikameli -NR7R83dir; R6 hidrojen, (Ci.4)a1kil veya Ilorosyu temsil eder; veya Rl ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamais için gereken parça -OCHgCHz-*, -OCHgO-*, -OCHZCHZCH2-* ve -OCHZCH20- *”den seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip R6`ya bagli bir bagi 3694332 gösterir; R7(C1-2)alkil7i temsil eder; R8 (C1_2)alkil°i temsil eder; bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlari ile ayrica ilgilidir.

Burada saglanan tanimlarla, 1) ila 33) arasindaki yapilandirmalardan herhangi birisinde belirtildigi gibi Formül (1), (II), (III) ve (IV),ün bilesiklerine tekdüze bir sekilde uygulanmasi amaçlanmaktadir ve tanimda açikça belirlenmedikçe, açiklama ve istemler boyunca duruma göre, daha genis veya daha dar bir tanimi saglamaktadir. Bir terimin açiklamasinin veya tercih edilen açiklamasinin, herhangi bir tanimdan veya burada açiklandigi gibi herhangi bir veya tüm diger terimlerin tercih edilen tanimdan bagimsiz bir sekilde (veya bu terimlerle kombinasyon halinde) ilgili terimi belirledigi ve bunu degistirilebildigi iyi anlasilmaktadir. 1) ila 33) arasindaki yapilandirmalardan herhangi birisinde belirtildigi gibi Formül (I)'in bilesikleri, bir veya birden fazla asimetrik karbon atomlar gibi bir veya birden fazla stereojenik veya asimetrik merkezi içerebilmektedir. Formül (l),in bilesikleri bu sekilde stereoizomerlerin karisimlari olarak veya stereoziomerik olarak zenginlestirilmis formda, tercihen saf stereoizomerler olarak mevcut olabilmektedir. Stereoizomerlerin karisimlari, teknikte tecrübe sahibi bir kisi tarafindan bilinen bir sekilde ayrilabilmektedir. Örnegin enantiyomerlerin baglaminda kullanildiginda “zenginlestirilmis” terimi, özellikle ilgili enantiyomerin, ilgili diger enantiyomere göre en az 70:30 ve gözle görülür sekilde en az 90:10 (durumun icabina göre %70 / %90 saflik) bir oranda (duruma göre: saflik) mevcut oldugunun kast edilmesi, mevcut bulusun baglaminda anlasilmaktadir. Tercihen terim, ilgili esasen saf enantiyomeri ifade etmektedir. Örnegin “esasen sat” gibi bir terimde kullanildiginda “esasen” terimi, özellikle ilgili stereoizomerin / bilesimin / bilesigin ve benzerinin, ilgili stereoizomerin/bilesimin/bilesigin ve benzerinin agirligi cinsinden en az yüzde 90, özellikle en az yüzde 95 ve özellikle en az yüzde 99 miktarindan olustugunun kast edilmesi, mevcut bulusun kapsaminda anlasilmaktadir. 3694332 klorini ifade eder. atomunu içeren düz veya dallara ayrilmis doymushidrokarbon zincirini ifade eder. atomu içeren ve daha önce tanimlanan bir alkil grubunu ifade eder. Örnegin, (C1- 4)alkil grubu bir ila dört karbon atomu içerir. (Ci-4)alkil gruplarinin örnekleri arasinda metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec.-butil ve tert.-butil yer alir. (C 1.3)alkil gruplarinin örnekleri arasinda metil, etil, n-propil ve iso-propil yer alir. (C1-2)alkil gruplarinin örnekleri arasinda metil ve etil yer alir. Rl burada daha da tercihen etil ve n-propiFi ifade eder. R1 burada "(Cx-y)alkil,i temsil ettiginde, ki bu mono ikameli -NR7R8`dir", "(Cx_y)alkil" terimi tercihen etilli ifade eder. R4'ün "(Cx_y)alkil'”i temsil ettigi durum olarak ifade edilen terim tercihen metil ve etil, ve daha da tercihen metilidir. R4 "(Cx_y)alkil,l temsil ettiginde, ki bu mono ikameli -NR7R8'dir", "(Cx_y)alkil" terimi tercihen metil anlamini tasir. RS metil anlamini tasir. R6 "(Cx-y)alkil'”l temsil ettiginde terim tercihen metil anlamini tasir. R7 "(Cx_y)alkil'”i temsil ettiginde terim tercihen metil anlamini tasir. R8 "(Cx-y)alkil"'l temsil ettiginde terim tercihen metil anlamini tasir. "(Cx- y)alkil" grubu "R1“, temsil eden bir “heterosiklil grubunun” bir ikamesi oldugunda, "(CX-Cy)alkil" terimi tercihen metil anlamini tasir. eder ve burada alkil grubu daha önce tanimlandigi gibidir. "(Cx_y)alk0ksi" terimi (x ve y ki bunlarin her biri tamsayidir) daha önce tanmlanmis bir alkoksi grubunu ifade eder ki bu x ila y karbon atomlari içermektedir. Örnegin, (Ci-4)alkoksi grubu formül (Ci-4)alkil-O-“nun bir grubu anlamini tasir ki burada "(Ci-4)alkil" teriminin daha önceden önemi bildirilmistir. (Ci-4)alkoksi gruplarinin örnekleri arasinda metoksi, etoksi, n-propoksi, iso-propoksi, n-butoksi, iso-butoksi, sec.-but0ksi ve terr.-butoksi yer alir. (Ci_3)alk0ksi grubunun örnekleri arasinda metoksi, etoksi, n- propoksi ve i'so-propoksi yer alir. (C2_3)alk0ksi gruplarinin örnekleri arasinda 3694332 etoksi, n-propoksi ve iso-propoksi yer alir. (C1-2)alkoksi gruplarinin örnekleri arasinda metoksi ve etoksi yer alir. Rl "(Cx-y)alkoksi'”yi temsil ettiginde, bu terim tercihen metoksi, etoksi ve iso-propoksi ve daha da tercihen etoksi anlamini tasir. R2 "(Cx_y)alkoksi'”yi temsil ettiginde buradaki terim tercihen etoksi anlamini tasir. Rl "(Cx-y)alkoksi°yi temsil ettiginde ki bu mono ikameli -NR7R8'dir", "(Cx_ y)alkoksi" terimi tercihen etoksi anlamini tasir; (Cx.y)alkoksi grubu ve ikame - NR7R8”in oksijen-atomunun (Cx-y)alkoksi grubunun farkli karbon atomlarina eklenir. tamsayidir) daha önce tanimlanan bir alkoksi grubunu ifade eder ki bu x ila y karbin atomlari içerir ve burada bir hidrojen atomu daha önce tanimlanan (Cm- ya)alkoksi ile degistirilir ki bu xa ila ya karbon atomlari içerir. Örnegin, "(Ci_ 2)alkoksi-(C2-3)alkoksi grubu" daha önce tanimlanmis bir (C2_3)alkoksi grubunu ifade eder ki bu iki veya üç karbon atomu içerir ve burada bir hidrojen atomu daha önce tanimlandigi gibi (C1_2)alkoksi ile degistirilir ki bu bir veya iki karbon atomu içermektedir. (Cx.y)alkoksi grubunun ve (Cxa-ya)alkoksi grubunun oksijen- atomunun (Cx-y)alkoksi grubunun farkli karbon atomlarina eklenmesi tercih edilir.

(C1.2)alkoksi-(C3.3)alkoksi grubunun temsili örnekleri arasinda 2-metoksi-etoksi, 1-meth-oksi-prop-2-oksi, 2-metoksi-prop-l-oksi, 3-met0ksi-prop-l-oksi, 2-etoksi- etoksi, l-etoksi-prop-Z-oksi, 2-et0ksi-prop-l-oksi ve 3-etoksi-pr0p-l-0ksi yer alir.

R'i "(Ci_2)alkoksi-(C2-3)alk0ksi",yi temsil ettiginde buradaki terim tercihen 2- metoksi-etoksi ve 2-etoksi-etoksi ve daha da tercihen 2-metoksi-etoksi anlamini bir ila üç karbon atomu içerir ve burada bir veya birden fazla (ve muhtemelen hepsi) hidrojen atomu Ilorin ile degistirilir. "(Cx_y)tlor0alkil" (X ve y ki bunlarin her biri tamsayidir) terimi daha önce tanimlandigi gibi bir Iloroalkil grubunu ifade eder ki bu x ila y karbon atomlarina sahiptir. Örnegin, (Ci_3)Iloroalkil grubu bir ila üç karbon atomu içerir ve burada bir ila yedi hidrojen atomu florin ile degistirilir. 3694332 (C1-3)floroalkil gruplarinin temsili örnekleri arasinda ditlorometil, triflorometil, 2- Iloroetil, 2,2-ditlor0etil, ve 2,2,2-triIloroetil yer alir. (C1.3)Ilor0alkil”in diger temsili örnegi arasinda isel,1-difloroetil yer alir. Tercih edilen (C.)floroalkil gruplari arasinda triflorometil veya diflorometil yer alir. Rl ”(Cx-y)flor0alkil'”i temsil ettiginde, buradaki terim tercihen triflorometil ve l,l-difloroetil ve daha da tercihen triflorometil anlamini tasir. "(Ci-3)floroalkoksi" terimi daha önce tanimlanan bir alkoksi grubunu ifade eder ki bu bir ila üç karbon atom içermektedir ve burada bir veya birden fazla (ve muhtemelen hepsi) hidrojen atomu Ilorin ile degistirilir. "(Cx.y)flor0alkoksi" terimi (x ve y ki bunlarin her biri tamsayidir) daha önce tanimlandigi gibi bir floroalkoksi grubunu ifade eder ki bu x ila y karbon atomu içerir. Örnegin, (Ci-3)I10r0alk0ksi grubu bir ila üç karbon atomu içerir ve burada bir ila yedi hidrojen atomu florin ile degistirilir. (Cl. 3)floroalkoksi grubunun temsili örnekleri arasinda tritlorometoksi, diflorometoksi ve 2,2,2-trifloroetoksi yer alir. R1 "(Cx-y)floroalkoksi" temsil ettiginde buradaki terim tercihen 2,2,2-trifloroetoksi anlamini tasir. bir halkayi ifade eder ki bu üç ila alti karbon atomu içerir. "(Cx-y)sikloalkil" terimi (x ve y ki bunlarin her biri tamsayidir), daha önce tanimlanan bir sikloalkil grubunu ifade eder ki bu x ila y karbon atomlarini içerir. Örnegin (C3-6)sikloalkil grubu üç ila alti karbon atomu içerir. Sikloalkil gruplarinin örnekleri arasinda siklopropil, siklobutil, siklopentil, ve sikloheksil yer alir. Rl "(Cx_y)sikloalkil'”l temsil ettiginde buradaki terim tercihen siklopropil anlamini tasir. grubunu refere eder ve burada sikloalkil grubu daha önce tanimlandigi gibidir. tanimlandigi gibi bir sikloalkoksi grubunu refere eder ve bu x ila y karbon atomlarina sahiptir. Örnegin, (C3-6)sikloalk0ksi grubu formül (C3-6)sikloalkil-O- açiklanan öneme haizdir. (C3_6)sikloalk0ksi gruplarinin örnekleri arasinda 3694332 siklopropiloksi, siklobutiloksi, siklopentiloksi, ve sikloheksiloksi yer alir. Bu durumda, Ri "(Cx.y)sikloalk0ksi" temsil eder ve bu terim tercihen siklobutiloksi anlamini tasir. seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halkadir", ikame Rl için kullanildiginda burada anlam örnegin azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morpholinil, tetrahidrofuranil ve tetrahidropiranil gruplarini ve tercihen pirrolidinil ve piperazinil gruplarini ifade eder; burada bahsi geçen heterosiklil (Ci-2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir. Belirli örnekler arasinda pirrolidin-l-il, ve 4-metil-piperazin-1-il yer O- grubunu ifade eder; "heterosikliloksi" terimi ise, burada "heterosiklil 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halka olup bir oksijen atomu içerir", ikame Rl için kullanildiginda burada anlam örnegin oksetaniloksi, tetrahidrofuraniloksi ve tetrahidropiraniloksi gruplarini ve tercihen bir 0ksetan-3-iloksi grubunu ifade 2) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma ne göre formül (1)'in bilesikleri ile ilgili olup, burada X N veya CH'yi temsil eder; Y burada N veya CR6'yi temsil eder; Rl (C1_3)alkil; siklopropil; (Ci_3)alkoksi; siklobutiloksi; triflorometil; triflorometoksi; 2,2,2-triflor0et0ksi; kloro; siyano; 2-metoksi-etoksi; pirrolidin-l- il; 4-meti1-piperazin-l-il; veya oksetan-3-iloksisyi temsil eder; R2 hidrojen veya etoksiyi temsil eder; R3 hidrojen veya metiFi temsil eder; R4 metil veya eti1°i temsil eder; Rs metil veya etil7i temsil eder; ve 3694332 R6 hidrojen veya Ilorosyu temsil eder; veya Ri ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamak için gereken parça -OCHgCH2-* ve - OCHgCHgCHg-*“den seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip Ré'ya bagli olan bagi gösterir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 3) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) veya 2),den herhangi birine göre formül (Diin bilesikleri ile iligidir, burada Rl etil; n-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; siklobutiloksi; triflorometil; triIlorometoksi; veya 2,2,2-triIloroetoksfyi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 4) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 3)”ten herhangi birine göre formül (I)'in bilesikleri ile iligidir, burada R2 hidrojenii temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.

) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 4)”ten herhangi birine göre formül (I),in bilesikleri ile iligidir, burada R4 ve R5 meti1°i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 6) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 5)”ten herhangi birine göre formül (I)7in bilesikleri ile iligidir, burada R6 hidrojenii temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 7) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) veya 3) ila 5),ten herhangi birine göre formül (I),in bilesikleri ile iligidir, burada Ri ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik 3694332 halka olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamak için gereken parça -OCH2CH2-*, -OCH20-*, -OCH2CH2CH2-* ve -OCHZCHZO-*“den seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip Rßya bagli olan bagi gösterir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 8) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1)”e göre Formül (I)9in bilesikleri ile ilgili olup, bunlar ayrica asagidaki Fomrül (II)”nin bilesikleridir: R2 N:< 3 Ri/Qü/kr X burada N veya CHsyi temsil eder; eder, ki bu mono ikameli -NR7R8”dir; (C2-3)alk0ksi, yi temsil eder, ki bu mono ikameli -NR7R8”dir; heterosikliFI temsil eder ve burada heterosiklil nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halkadir ve burada bahsi geçen heterosiklil (CI- 2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir; veya heterosikliloksfyi temsil eder ve burada heterosiklil 4- ila 6-üyeli mono-siklik doymus halka olup bir oksijen atomu içerir; R2 hidrojen veya (Ci_4)alkoksi,yi temsil eder; R3 hidrojen veya metil'i temsil 3694332 R4 (C1.4)alkil, veya (C1-2)alki171 temsil eder, ki bu mono ikameli -NR7R8”dir; R5 (C1_4)alkil°I temsil eder; R7 (C1_2)alkil“i temsil eder; ve R8 (C1.2)alkil°i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 9) Bulusun bir diger yapilandirma 8)*den herhangi birine göre formül (ll),nin bilesikleri ile iligidir, burada X burada N veya CH'yi temsil eder; veya (Ci-2)flor0alkoksi” yi temsil eder; R2 hidrojen veya etoksi` yi temsil eder; R3 hidrojen veya metil,i temsil eder; R4 metil veya etil'i temsil eder; ve R5 metil veya etil`i temsil eder;ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.

) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 8) veya 9),dan herhangi birine göre formül (II)'nin bilesikleri ile iligidir, burada X Nsyi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil 11) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 8) veya 10),dan herhangi birine göre formül (ll),nin bilesikleri ile iligidir, burada R1 etil; ri-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; siklobutiloksi; triflorometil; veya 2,2,2-triflor0etoksisyi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 12) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 8) veya ll),den herhangi birine göre formül (II),nin bilesikleri ile iligidir, burada 3694332 R3 metil'i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 13) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1),e göre Formül (I),in bilesikleri ile ilgili olup, bunlar ayrica asagidaki Fomrül (111),ün bilesikleridir 2)I10roalkil; veya (Ci-2)I10r0-alkoksi,yi temsil eder; ve R3 hidrojen veya metilli temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 14) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13)'e göre formül (III)”ün bilesikleri ile iligidir, burada R1 etil; n-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; Siklobutiloksi; triflorometil; veya 2,2,2-trifloroetoksi°yi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.

) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13)9e göre formül (lll)'ün bilesikleri ile iligidir, burada Ri (Ci-4)alk0ksi; veya (Ci-2)f10r0alkil,i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 3694332 16) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13),e göre formül (III)”ün bilesikleri ile iligidir, burada R1 etoksi; veya triflorometilsi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 17) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13)'e göre formül (III)”ün bilesikleri ile iligidir, burada Rl (Ci-4)alkil,i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 18)Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma l3)°e göre formül (III),ün bilesikleri ile iligidir, burada Rl (C3-6)sik10alkil,i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 19) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13),e göre formül (III),ün bilesikleri ile iligidir, burada R1 (Ci.4)alk0ksi”yi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.

) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13)'e göre formül (Ill)°ün bilesikleri ile iligidir, burada R1 (C3_6)sik10alkoksi,yi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 21) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13),e göre formül (III)°ün bilesikleri ile iligidir, burada R'l (Cl-2)tlor0alkil”i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 22) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 213)'e göre formül (lll)°ün bilesikleri ile iligidir, burada Rl represents (C1-2)flor0alk0ksi°yi temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 23) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13) ila 22),den herhangi birine göre formül (III)°ün bilesikleri ile iligidir, burada R3 hidrojen,i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 3694332 24) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 13) ila 22)7den herhangi birine göre formül (III),ün bilesikleri ile iligidir, burada R3 metil°i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.

) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1)”e göre Formül (I),in bilesikleri ile ilgili olup, bunlar ayrica asagidaki Fomrül (IV),ün bilesikleridir R6 Els R1 (C1_4)alkil; (C1_4)alk0ksi; (C1-3)floroalk0ksi; halojen; veya siyano'yu temsil eder; R2 hidrojen veya floro'yu temsil eder; R3 hidrojen veya meti1,i temsil eder; ve R6 hidrojen, (Ci.4)alkil veya florosyu temsil eder; veya Rl ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamak için gereken parça -OCHzCHz-*, -OCHgO-*, -OCH2CH2CH2-* ve -OCHzCHZO-*“den seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip R6,ya bagli olan bagi gösterir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 26) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 25)*e göre formül (IV)°ün 3694332 bilesikleri ile iligidir, burada R2 ve R'5 hidrojen”i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 27) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 25)'e göre formül (IV)°ün bilesikleri ile iligidir, burada R2 hidrojen°i temsil eder; ve R1 ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka olustururlar, burada bahsi geçen heterosiklik halkayi tamamlamak için gereken parça -OCHgCHz-*, -OCH20-*, -OCHgCHzCH2-* ve -OCHZCHzO-*°den seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip Rmya bagli olan bagi gösterir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 28) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 25) ila 27)7den herhangi birine göre formül (IV)'ün bilesikleri ile iligidir, burada R3 metil`i temsil eder; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 29) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 22) veya 24) ila 28)'den herhangi birine göre formül (I)”in bilesikleri ile iligidir, burada, R3 metil,i temsil ediyorsa, R3'e ekli olan karbon atomu (R)-yapilandirilmistir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder.

) Bulusun bir diger yapilandirmasi yapilandirma 1) ila 22) veya 24) ila 28)”den herhangi birine göre formül (I)`in bilesikleri ile iligidir, burada, R3 metilii temsil ediyorsa, R3ie ekli olan karbon atomu (S)-yapilandirilmistir; ve bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlarini temsil eder. 31) Yapilandirma 1)'de tanimlandigi gibi formül (I),in bilesiklerinin örnekleri asagidakilerden olusan gruptan seçilmistir: triIlorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- l-il } -etanong 3694332 triflorometiltiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; fenil)-2-triflor0meti1-tiyazol-S-i1]-piperazin-1-i1}-etan0n; etoksi)-fenil]-2-triflor0meti1-tiyazol-5-i1}-piperaZin-l -i1)-etan0n; 4-(5-{ (R)-4-[2-(3,5-Dimetil-[l,2,4]triazol- l -il)-asetil]-3-metil-piperazin- l -il } - 2-triHorometil-tiyazol-4-il)-benzonitri1; tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etanon; 1-{ (R)-4- [4-(4-Kloro-fenil)-2-triû0r0metil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 - 2-(3,5-dimeti1-[1,2,4]triazol-l-i1)-etanon; triflorometil-tiyazo]-5-il)-piperazin-1-i1]-etan0n; tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- 1-il} -etanom triHorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-i1}-etan0n; triflorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- l-il ] -etan0n; triflorometi]-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- 1 -il }-etanon; l-[(R)-4-(4-Benzo[1,3]di0ksol-5-il-2-triflorometil-tiyazol-S-il)-2- 2-metil-piperazin- l-il }-2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol-1-il)-etanon; triüorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il } -etanong triüorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- l-il } -etanong 3694332 pirimidin-S-il)-2-triI10rometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- 1 -il } -etanom piperazin-l-il }-2-(3-etil-5-meti1-[l,2,4]triazol- 1-i1)-etan0n; triHorometil-tiyaZOI-S-il] -2-meti1-piperazin- l -il } -etanong (3,5-dimetil-[l ,2,41triazol-l-il)-etan0n; il)-2-trif]0r0metil-tiyazol-S -il] -piperazin- 1 -il } -etan0n; 2-trif10rometi1-tiyazol-S-il] -piperazin- 1 -il } -etan0n; trif]orometil-pirimidin-S-i1)-tiyazol-5-i1]-piperazin-1-il}-etan0n; pirimidin-S -i1] -2-triflor0meti1-tiyazol-5-il } -2-metil-piperazin- 1 -i1)-etanon; 2-triH0r0metil-tiyazol-5-il] -2-metil-piperazin- 1 -il } -etan0n; etoksi)-pirimidin-5-i1]-2-trif10r0meti1-tiyazol-S-il}-piperazin- 1-il)-etanon; pirimidin-S -i1] -2-triH0r0meti1-tiyazo]-5-il } -piperazin- 1 -il)-etan0n; tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin- 1-il} -etanon; 3694332 triflorometil-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin-1-il } -etanom 1- { (R)-4-[4-(2-Siklopropil-pirimidin-S-il)-2-tritlor0metil-tiyazol-S-il]-2-metil- piperazin- l -il }-2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- 1 -il)-etan0n; triflorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il }-etan0n; triIlorometil-tiyazol-S-il]-piperazin-1-il}-etan0n; pirimidin-5-il)-2-triflorometil-tiyazol-5-il]-piperazin- l -il }-etan0n; 1- { (R)-4-[4-(2-Siklobutoksi-pirimidin-S-il)-2-triflorometil-tiyazol-5-il] -2- metil-piperazin- 1 -il }-2-(3,5-dimeti1-[ l ,2,4]triazol- 1 -il)-etan0n; -il]-2-metil-piperazin-l -il } -2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)-etan0n; piperazin- l -il } -2-(3,5-dimeti1-[ 1 ,2,4] triazol- l -il)-etan0n; triHorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il } -2,2-dideuterium-etan0n; triflorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- 1 -il }-etanon; veya bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlari. 32) Yapilandirma 1)`de tanimlandigi gibi formül (I)°in bilesiklerinin tercih edilen örnekleri asagidakilerden olusan gruptan seçilmistir: 1-{(R)-4-[4-(2-Et0ksi-pirimidin-5-i1)-2-triIlorometil-tiyazol-S-il]-2-metil- piperazin- 1 -il } -2-(3-etil-5-metil- [ 1 ,2,4]triazol- l -il)-etan0n; 1-{ (R)-4-[4-(2-Et0ksi-pirimidin-5-il)-2-triIlorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1- 3694332 piperazin- l-il }-2-(5-etil-3-metil- [ l ,2,4]triazol- l -il)-etanon; triflorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il }-etanon; il)-2-trif10rometil-tiyazol-5-il]-piperazin- l -il }-etanon; triflorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il] -piperazin- l-il } -etanon; 2-triflorometil-tiyazol-5-il] -2-metil-piperazin- l -il } -etan0n; etoksi)-pirimidin-5-i1] -2-triIlorometil-tiyazol-5-il } -piperazin- l-il)-etan0n; 1- { (R)-4-[4-(2-Siklopropil-pirimidin-S-il)-2-tiitlorometil-tiyazol-S-il]-2-metil- piperazin- 1 -il } -2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)-etanon; triflorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1 -il }-etanon; triIlorometil-tiyazol-S-il] -piperazin- l-il } -etanon; l- { (R)-4-[4-(2-Siklobutoksi-pirimidin-5-il)-2-triIl0rometil-tiyazol-5-il] -2- metil-piperazin- l -il } -2-(3 ,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)-etanon; ve triflorometil-tiyazol-S-il] -2-meti1-piperazin- l-il ] -etan0n; veya bu tür bilesiklerin farmasötik olarak uygun tuzlari. 32)Böylece bulus, yapilandirma l)°de tanimlandigi gibi Formül (Dain bilesikleri ile, yapilandirma 8),de tanimlandigi gibi Formül (ll),nin bilesikleri ile, yapilandirma 13)”de tanimlandigi gibi Formül (III)°ün bilesikleri ile, yapilandirma ),de tanimlandigi gibi Formül (IVYün bilesikleri ile ilgilidir; ve 2) ila 7), 9) ila sinirlanan bu tür bilesikler ile ayrica ilgili olup; ve bunlarin farmasötik olarak uygun tuzlari ile ayrica ilgili olup; özellikle otoimün bozukluklar, enflamatuvar hastaliklar, bulasici hastaliklar, organ nakli redid, fibroz, nörodejeneratif bozukluk 3694332 ve kanser gibi CXCR3 ile sinyallesen ligandlarin islev bozuklugu veya CXCR3 islev bozuklugu ile iliskili hastaliklarin tedavisinde ilaç olarak bu tür bilesiklerin kullanimi ile ayrica ilgilidir. Özellikle, Formül (I), (II), (III), ve (IV)°ün bilesikleri ile ilgili asagidaki yapilandirmalar böylece olasidir ve bireysellestirilmis formda 3694332 yukaridaki listed yer alan numaralar burada sunulan numaralandirmaya göre yapilandirmalari refere eder ve “+” isareti ise diger bir yapilandirmaya olan bagliligi gösterir. Farkli bireysellestirilmis yapilandirmalar virgule ile ayrilir.

Diger bir deyisle, "20+13+1 " örnegin, yapilandirma l),e bagli yapilandirma 13),e bagli yapilandirma 20) ifade edilmekteidir. Yani, yapilandirma "20+l3+l" yapilandirma 13) ve 20)”nin özellikleri ile kisitlanmis yapilandirma l),in bilesikleri ifade edilir. Çok sayida formun, bilesikler, tuzlar, farmasötik bilesimler, hastaliklar veya 3694332 benzeri için kullanildigi yerde, bunla, tek bir bilesigin, tuzun, hastaligin veya benzerinin kast edilmesi amaçlanmaktadir. 1) ila 33) arasindaki yapilandirmalardan herhangi birisinde belirtildigi gibi Formül (I)'in bir bilesigine herhangi bir referans, uygun ve avantajli bir sekilde bu tarz bilesiklerin tuzlarina (ve özellikle farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina) ithaf edildigi sekilde anlasilacaktir.

Burada kullanildigi üzere, “farmasötik olarak kabul edilebilir tuzla” terimi, ana bilesigin istenilen biyolojik aktivitesine sahip olan ve minimum istenmeyen toksikolojik etkileri sergileyen tuzlari ifade etmektedir. Bu tarz tuzlar, ana bilesikte bulunan bazik ve/veya asidik gruplarin mevcudiyetine bagli olarak inorganik veya organik asit ve/veya baz eklentili tuzlar] içermektedir. Referans için bkz. örnegin “Handbook of Phannaceutical Salts. Properties, Selection and Use?, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH, 2008 ve Publishing, 2012.

Mevcut bulus ayni zamanda Formülün (I)°in izotopik olarak isaretli, özellikle 2H (döteryum) isaretli bilesiklerini içermektedir, burada bilesikler, bir veya birden fazla atomun, ayni atomik sayiya sahip olan, fakat genellikle dogada bulunan atomik kütleden farkli bir atomik kütleye sahip olan bir atomla degistirilmesinin haricinde Formül (I)°in bilesikleri ile özdestir. Formül (I),in izotopik olarak isaretli, özellikle 2H (döteryum) isaretli bilesikleri ve bunlarin tuzlari, mevcut bulusun kapsami içerisinde kalmaktadir. Daha agir izotop 2H`ye (döteryum) sahip olan hidrojen ikamesi, örnegin arttirilmis cani içi yari ömür veya azaltilmis dozaj gereksinimleri ile sonuçlanarak daha büyük bir metabolik stabiliteye yol açabilmektedir veya örnegin gelismis bir güvenlik profili ile sonuçlanarak sitokrom P540 enzimlerinin inhibisyonuna yol açabilmektedir. Bulusun bir yapilandirmasinda, formül (I),in bilesikleri izotopik olarak isaretli degildir veya sadece bir veya birden fazla döteryum atomlari ile isaretlenmektedir. Bir alt 3694332 yapilandirmada, formül (I)°in bilesikleri, izotopik olarak isaretli degildir. Formül (I)”in izotopik olarak isaretli bilesikleri, uygun reaktiflerin veya baslangiç malzemelerinin uygun izotopik varyasyonunu kullanarak buradan sonra tarif edilen yöntemlere analojide hazirlanabilmektedir. gösterilen araligin son noktalarinin aralikta açik bir sekilde dâhil edildigi anlasilacaktir. Örnegin bir sicaklik araliginin, 40 °C ve 80 °C arasinda olacak sekilde açiklanmasi halinde, bu, 40 °C ve 80 °C son noktalarin, aralikta dahil edildigi anlamina gelmektedir; veya degiskenin, 1 ve 4 arasinda bir tamsayi olarak belirlenmesi halinde, bu, degiskenin tamsayi oldugu (1, 2, 3 veya 4) anlamina gelmektedir.

Var olan sicakliklar kullanilmadigi sürece, sayisal bir deger olan "X" degerinden önce yerlestirilen "yaklasik" terimi (veya “civarinda“), mevcut basvuruda X eksi X“in %107u ila X arti X“in %10'u arasinda uzanan bir araligi ve tercihen X eksi X,in %51 ila X arti Xiin %5,i arasinda uzanan bir araligi ifade etmektedir. Belirli sicaklik durumlarinda, bir "Y" sicakligindan önce yerlestirilen “yaklasik” (veya alternatif olarak “civarinda”) terimi, mevcut basvuruda Y sicakligi eksi 10°C ila Y arti 10°C arasinda uzanan bir araligini ve tercihen Y eksi 5°C ila T arti 5°C arasinda uzanan bir araligi ifade etmektedir. Ayni zamanda, burada kullanildigi üzere “oda sicakligi” terimi, yaklasik 25°C bir sicakligi ifade etmektedir. 1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmada belirlenen Formül (I)'in bilesikleri ve bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, örnegin enteral (özellikle oral gibi) veya parenteral uygulamaya (topik uygulama veya inhalasyon dâhil) yönelik farmasötik bilesimlerin formunda ilaçlar olarak kullanilabilmektedir.

Farmasötik bilesimlerin üretimi, tercihen diger terapötik olarak degerli maddelerle kombinasyon halinde Formül (I)”in tarif edilen bilesikleri veya bunlarin 3694332 farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari, uygun, toksik olmayan, inert, terapötik olarak kiyaslanabilir kati veya sivi tasiyici malzemeler ve istege bagli olarak kullanisli farmasötik yardimcilarla birlikte galenik bir uygulama formuna toplanarak teknikte Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21°inci Baski (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins]) tecrübe sahibi herhangi bir kisi tarafindan anlasilacak bir sekilde etkilenebilmektedir.

Bunun yani sira, 1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmada belirtilen Formül (I)'in bir bilesiginin farmasötik olarak aktif bir miktarinin bir hastaya uygulanmasini içeren, burada bahsi geçen bir hastaligin veya rahatsizligin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir.

Bulusun tercih edilen bir yapilandirmasinda, uygulanan miktar, günlük 1 mg ve 1000 mg arasindan, özellikle günlük 5 mg ve 500 mg arasindan, daha belirgin arasindan olusmaktadir.

Herhangi bir süpheye mahal birakmamak adina, bilesiklerin, belirli hastaliklarin önlenmesi veya tedavi edilmesi için kullanisli olarak açiklanmasi halinde, bu tarz bilesikler söz konusu hastaliklarin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik ilacin preparasyonunda kulanim için uygundur.

Bulusun bir diger yönü, 1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmada belirtilen Formül (1)'in bir bilesiginin farmasötik olarak aktif bir miktarinin veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir hastaya uygulanmasini içeren, burada bahsi geçen bir hastaligin veya rahatsizligin önlenmesi veya tedavi edilmesine yönelik bir yöntem tarif edilmektedir. 1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmada belirtilen Formül (I)”e göre olan bilesikler, CXCR3 reseptörünün bir fonksiyon bozuklugu veya CXCR3 üzerinden 3694332 sinyallesen ligandlarin fonksiyon bozuklugu ile ilgili rahatsizliklarin önlenmesi veya tedavi edilmesi için kullanislidir.

CXCR3 reseptörünün veya ligandlarinin bir fonksiyon bozuklugu ile ilgili bu tarz rahatsizliklar, bir insan CXCR3 reseptörünün bir modülatörünün gerekli oldugu hastaliklar veya rahatsizliklardir. Yukarida bahsi geçen rahatsizliklarin özellikle otoimmün rahatsizliklari, inflamatuvar hastaliklari, enfeksiyonlu hastaliklari, transplantasyon reddini, fibrozu, nörodejeneratif rahatsizliklari ve kanseri içerdigi belirtilebilmektedir.

Otoimmün rahatsizliklarin, Romatoid artrit (RA); Multipl skleroz (MS); Sistemik lupus eritematoz (SLE); sedef hastaligi; Psoriatik artrit; Lupus nefrit; gibi tiroiditler; Lenfositik tiroidit; myastenia gravis; tip I diyabet; üveit; episklerit; sklerit; Kawasaki hastaligi, üveo-retinitis; Posterior üveit; Behçet hastaligina bagli üveit; Üveomeningitis sendromu; Alerjik ensefalomiyelit; Rinit, konjunktivit, dermatit gibi atopik hastaliklar; ve romatizmal ates ve enfeksiyöz sonrasi glomerülonefrit dâhil olmak üzere bulasici otoimmün hastaliklari içerdigi belirtilebilmektedir. Bir alt yapilandirmada, otoimmün rahatsizliklar, romatoid artritomatoid artrit (RA); Multipl skleroz (MS); Crohn hastaligi ve ülseratif kolitten olusan iltihapli bagirsak hastaligi; Sistemik lupus eritematoz (SLE); Lupus nefrit; Interstisyel sistit; Çölyak hastaligi; ve tip I seker hastaligini içermektedir.

Inflamatuvar hastaliklarin, astim; KOAH, ateroskleroz; miyokardit; Kuru göz hastaligi (Sjögren kuru göz sendromunu içermektedir); Intlamatuar miyopatiler; sarkoidoz; özellikle sarkoidoz ile iliskili Pulmoner arteriyel hipertansiyon; ve obeziteyi içerdigi belirtilebilmektedir.

Enfeksiyonlu hastaliklarin, çesitli enfeksiyonlu maddelerle buradan ortaya çikan 3694332 komplikasyonlarin yönlendirdigi hastaliklari içerdigi belirtilebilmektedir; bunlar, Sitma, serebral sitma, cüzzam, tüberküloz, intluenza, toksoplazma gondii, dang, hepatit B ve C, herpes simpleks, laysmanya, klamidya enfeksiyonlari, laym Transplant reddinin, böbrek, karaciger, kalp, akciger, pankreas, kornea ve deri gibi transplante organlarin reddini; kök hücre transplantasyonunun getirdigi grefte karsi konak hastaliklar; ve kronik allogreft vaskülopati gibi transplante organlarin reddini içerdigi belirtilebilmektedir.

Fibrozun, karaciger sirozu (birincil biliyer siroz (PBC) ve otoimmün hepatiti içermektedir), idiyopatik pulmoner fibroz, renal fibroz, endomiyokardiyal fibroz, sistemik skleroz ve artrofibrozu içerdigi belirtilebilmektedir.

Nörodejeneratif rahatsizliklarin, nörodejenerasyonu ve multipl skleroz (multipl sekleroz ve progresif multipl sklerozu gönderen nüksetme dahil) Alzheimer hastaligi, Parkinson hastaligi, Huntington koresi, HIV ile iliskili demans, prion aracili nörodejenerasyon, epilepsi, serebral iskemi, beyin felci, nöromiyelit optik, klinik olarak izole sendrom, Alper hastaligi, amyotrofik lateral skleroz (ALS), senil bunama, Lewy cisimcikli demans, Rett sendromu, omurilik travmasi, travmatik beyin hasari, trigeminal nevralji, kronik inflamatuvar demiyelinizan polinöropati, Guillain-Barré sendromu, glossofaringeal nevralji, hafif kognitif düsüs, bilissel düsüs, spinal musküler atrofi ve serebral sitma gibi nöronal ölümü içeren kosullari içerdigi belirtilebilmektedir. Bir diger yapilandirmada, nörodejeneratif rahatsizliklarin, narkolepsinin eklentisini içerdigi belirtilebilmektedir.

Kanserin, kalin bagirsak kanseri, rektal kanser, meme kanseri, akciger kanseri, küçük hücreli disi akciger kanseri, prostat kanseri, özofagus kanseri, mide kanseri, karaciger kanseri, safra kanali kanseri, dalak kanseri, böbrek kanseri, idrar torbasi kanseri, uterus kanseri, yumurtalik Kanser, rahim agzi kanseri, testiküler kanser, 3694332 tiroid kanseri, pankreas kanseri, beyin tümörü, kan tümörü, bazofil adenomu, prolaktinoma, hiperprolaktinemi, adenomlar, endometriyal kanser, kolon kanseri; Kronik lenfositik lösemi (CLL); ve özellikle bu kanserlerin metastatik yayilimi gibi tüm kanser çesitlerini içerdigi belirtilebilmektedir. Özellikle 1) ila 33) arasindaki herhangi bir yapilandirmaya göre Formül (1)“in bilesikleri veya bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, asagidaki bir, birden fazla veya tüm hastalik ve rahatsizlik gruplarindan seçilen hastaliklarin önlenmesi veya 1) romatoid artrit (RA); multipl skleroz (MS); inflamatuar bagirsak hastaligi (IBD; Crohn hastaligi ve ülseratif kolit içermeketdir); sistemik lupus eritematozus (SLE); sedef hastaligi; lupus nefriti; ve tip I diyabet arasindan seçilen otoimmün rahatsizliklar; 2) KOAH; kuru göz sendromu (Sjögren'in kuru göz sendromunu içermektedir); miyopatiler (inflamatuvar miyopatiler içermektedir); ve sarkoidoz arasindan seçilen inflamatuvar hastaliklar; 3) Greft-versus-host hastaliklarindan seçilen transplant reddi; 4) Karaciger sirozundan (birincil biliyer siroz (PBC) ve otoimmün hepatit içermektedir) seçilen fibroz; ve ) Guillain-Barré sendromundna seçilen nörodejeneratif rahatsizliklar.

Formül (I)”in bilesiklerinin preparasyonu Bulusun bir diger yönü, Formül (I)'in bilesiklerinin preparasyonuna yönelik bir süreçtir. Mevcut bulusun Formül (I)7ine göre olan bilesikler, deneysel bölümde açiklanan yöntemlere göre; analog yöntemler vasitasiyla; veya asagida tasarlanan reaksiyonlarin genel sekansina göre ticari olarak temin edilebilir veya iyi bilinen baslangiç malzemelerinden hazirlanabilmektedir, burada X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 ve R8, Formül (1) için belirtildigi gibidir. Burada kullanilan diger kisaltmalar açik bir sekilde belirtilmektedir ve deneysel bölümde belirtildigi gibidir. Bazi durumlarda, jenerik gruplar (R', R2, R3, R4, R5, R6, R7 ve R8), 3694332 asagidaki semalarda gösterilen tertibatla uyumlu olmayabilmektedir ve bu yüzden, koruyucu gruplarin (PG) kullanimlarina gerek duyacaktir. Koruyucu gruplarin kullanimi, teknikte iyi bilinmektedir (ör. bkz. "Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999). Bu açiklamanin amaçlari için, bu tarz koruyucu gruplarin gerekli oldugu kadar yerinde oldugu varsayilacaktir. Elde edilen bilesikler ayrica tuzlara, özellikle kendiliginden bilinen bir sekilde bunlarin farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlarina dönüstürülebilmektedir.

Genel preparasyon yollari .' N_ 1 N_ 3 N:( 3 Meoec \ 5 MeOgC \ 5 HOC \ 3 Rgrui OH Rarg _. Rlrni Riý-(ON :LM 4)`-N (1› “ R [3) R (4› Br \ 3 X \ BiORlw I "` \ 8 I( 1 R' Y (6) L 3 NA `hp-R5 N` YR (5) (l) 3694332 Formül (I),in bilesikleri, bir birinci adimda, DIPEA gibi uygun bir baz mevcudiyetinde ve DCM gibi uygun bir solventte, tercihen oda sicakligi civarinda bir sicaklikta HATU gibi sicaklik peptit baglama yöntemleri kullanilarak bir karboksilik asit türevi (2) ile amit baglantisi vasitasiyla yapinin (1) bir bilesiginden baslayarak (Sema 1) sentezlenebilmektedir. Yapinin (3) elde edilen bilesigi, standart kosullar (örn. MeOH“de sulu NaOH) kullanilarak bazik ortamda sabun haline getirilmektedir ve yapinin (4) bilesiginde bulunan karboksilik grup, oda sicakliginda THFLde (diasetoksiiy0d0)benzen ve LiBr kullanilarak ilgili bromlu tiazola (5) dönüstürülmektedir. Alternatif olarak, oda sicakliginda THF“de NBS e lityum asetat kullanilabilmektedir. Suzuki baglantisi, yapinin (6) bir baglanti partneri kullanilarak uygulanmaktadir, burada R, sulu Na2C03, K2CO3 veya K3PO4 gibi uygun bir baz mevcudiyetinde, ligand, Pd(PPh3)4 veya Pd(PPh3)2C12 olarak trisikloheksilfosfin içeren Pd2(dba)3 gibi bir uygun paladyum katalizörünün mevcudiyetinde, MeCN veya dioksan gibi bir uygun solventte ve CO2H COzH COZMG CF3 CF 5 Meozc/k( MeOZCJî/ R3 (7› (8› (1› tercihen 80°C ve 100°C arasinda isida bir Suzuki reaksiyonuna yönelik standart kosullari kullanarak hidrojen veya alkili temsil etmektedir. 36943.32 Yapinin (l) bilesikleri, Sema 2“de tasarlanan reaksiyon sekansindan sonra sentezlenebilmektedir. 2-(Triflorometil)tiyazol-4-karb0ksilik asit, -78°C civarinda bir sicaklikta THF“de n-butil lityum ve bromin ile islenmektedir. Elde edilen bromlu bilesik, MeOH“de sülfürik asit kullanilarak ve yaklasik 70°C bir sicaklikta isitilarak esterlestirilebilmektedir. DIPEA gibi bir uygun baz mevcudiyetinde, MeCN gibi bir uygun solventte ve yaklasik 80°C bir sicaklikta ticari olarak mevcut piperazin türevleri (7) kullanan nükleofilik aromatik ikame, yapinin (8) bilesigini saglamaktadir. Ara maddenin (8) Boc koruyucu grubu daha sonrasinda standart asidik kosullar altinda, tercihen EA, dioksan, Et20, EtOH veya bunlarin karisimi gibi uygun bir solventte HCI kullanilarak veya DCMGde TFA kullanilarak ve yapinin (l) bilesiginin sunulmasi için oda sicakligi civarinda bir sicaklikta bölünebilmektedir. 05 051 ci=3 MeOEC'SS HOZC &rs tac/&rs R3 N R3 N R3 N 800 800 (8) (9) (10) R2 R3 N CF& R' X \4 \ S RVÄY, N 36943.32 Formül (l),in bilesiklerine alternatif bir yol, yapinin (9) bilesiklerinin elde edilmesi için (Sema 3) standart kosullar (örn. MeOl-l“de sulu NaOH) altinda sabun hale getirilen ara maddeden (8) baslayarak tasarlanabilmektedir. Bromlu tiazola (10) dönüsüm, ardindan yapinin (ll) bir bilesigine Suzuki reaksiyonu, Boc korumasinin kaldirilmasi ve nihai amit baglantisi, hali hazirda Sema 1,de açiklanan sentetik adimlarinda Formül (I)”in istenilen bilesiklerini saglamaktadir.

Formülün (I),in bilesiklerine bir üçüncü yol, katalizör olarak Pd(tBu3P)2, bir baz olarak 170°C“de reaksiyon karisimi isitilarak bromlu türevine (12) baglanabilen ara maddenin (4) bir dekarboksilatif arilasyona dayalidir. (14) (2) 3694332 Yapinin (2) bilesikleri ticari olarak temin edilebilmektedir veya Sema 5“de gösterilen yoldan sonra sentezlenebilmektedir. Yapinin (13) bir bilesigi, formülün (X-CHg-COO(PG)) bir asetik asit türevi kullanilarak alkillenebilmektedir, burada X, bromin gibi aynlan bir gruptur e PG, Cs2CO3 gibi bir baz mevcudiyetinde, MeCN gibi bir uygun solventte ve oda sicakliginin civarinda bir sicaklikta bir asit islevi (Örn. benzil) için uygun bir koruyucu gruptur.

Oda sicakliginin civarinda bir sicaklikta katalizör Pd/C ve solvent olarak EtOH kullanilarak H2 altinda benzil korumasinin kaldirilmasi gibi ara maddenin (14) korumasinin kaldirilmasi, yapinin (2) bilesigine neden olmaktadir. Diger uygun asit islevi koruyucu gruplari ve koruma ve koruma kaldirma yöntemleri, teknikte tecrübe sahibi bir kisi tarafindan iyi bilinmektedir (bkz. özellikle "Protective groups in organic synthesis", Greene T. W. ve Wuts P. G. M., Wiley-Interscience, 1999).

Yapinin (6, 12 ve 13) bilesikleri ticari olarak temin edilebilmektedir veya deneysel bölümde açiklanan yöntemlere analojide hazirlanabilmektedir. Örnegin yapinin (6) bilesikleri, THF°de triizopropil borat ve n-BuLi ve yaklasik -78°C bir sicaklikta tolüen kullanilarak yapinin (12) bilesiklerinden hazirlanabilmektedir.

Deneysel Bölüm: Kisaltmalar (burada ve yukarida bulunan açiklamada kullanildigi üzere): Boc tert.-butiloksikarb0nil BSA Bovin serum albumin Bu butil CC silika jelinde kolon kromatografisi CHO Çin hamsteri yumurtaligi CV kolon hacmi 3694332 (:1 ikili dba dibenzilidenaseton DCM diklorometan DEA dietilamin DIPEA N-etildiisopropilamin DMAP 4-Dimetilamin0piridin DMF dimetilformamid DMSO dimetil sülfoksit Dppf 1,1”-bis(difenilfosfanil) ferrosen EA etil asetat EDTA etilendiamintetraasetik asit EGTA etilen glikol tetraasetik asit Eq esdeger FBS fetal bovin serum FLIPR Floreasn görüntüleme plaka Okuyucusu (2,7-diflor0-6-hidr0ksi-3-0kso-3H-ksanten-9- il)fenil](karboksimetIIJamino } asetik asit il]oksi-2-hidr0ksisikloheksil]0ksi-2- (1-hidr0ksietil)0ksan-3 ,4-diol h saat(ler) HATU 2- (7-Aza-1H-benzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametilür0nyum hekzafluorofosfat HBSS Hank“in dengeli tuz çözeltisi HEPES 4-(2-hidr0ksietil)-piperazin- l -etansülfonik asit Hep heptan HV Yüksek vakum HPLC yüksek performansli sivi kromatografisi LC sivi Kromatografisi 3694332 M molarite [mol L"] Me metil MS kütle spektroskopisi min dakika(lar) N normalite NBS N-Bromosukkinimid org. organik Pd/C karbonda paladyum PG koruyucu grup Ph fenil rpm dakika basina rotasyonlar RT oda sicakligi S tekli sat. Doymus sc subkütanöz sec saniye(s) TBACI Tetrabutilamonyum klorür TBAF Tetra-n-butilamonyum florür TBS tert-Butildimetilsilil TFA trifluoroasetik asit THF tetrahidrofuran tR tutunma süresi UPLC Ultra performansli sivi kromatografisi 1. Kimya Asagidaki örnekler, bulusun biyolojik olarak aktif bilesiklerinin preparasyonunu göstermektedir, fakat bunlarin kapsaminin hepsini kisitlamamaktadir.

Genel: Tüm sicakliklar, Santigrat derece (°C) olarak belirtilmektedir. Aksi 3694332 belirtilmedikçe, reaksiyonlar, bir argon atmosferi altinda oda sicakliginda yer almakta ve manyetik bir karistirma çubugu ile alevli kurutulmus yuvarlak tabanli bir sisede hareket ettirilmektedir.

Kullanilan karakterizasvon yöntemleri.' LC-MS tutuna süreleri, asagidaki elüsyon kosullari kullanilarak elde edilmistir: Waters“dan alinan, Acquity UPLC Kolon Yöneticisinde (60°C) termostatli Acquity UPLC BEH C18 1.7 iim 2.1x50 mm ID kolon kullanilmistir. Iki elüsyon solveti asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %005 formik asit; solvent B = MeCN + %0.045 formik asit. Eluent akis orani 1.0mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): SolventA (%) (%) 98 5 2 SolventB (%) 2 95 98 98 2 Zorbax SB-Aq, 3.5 um, 4.6x50mm kolonu, 40°C'de termostatlanmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibidir solvent A: su + %004 TFA; solvent B = MeCN. Eluent akis orani 4.5mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): 3694332 SolventA (%) (%) 95 5 5 95 SolventB (%) 5 95 95 5 Waters“dan alinan, Acquity UPLC Kolon Yöneticisinde (60°C) termostatli Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 um 2.1x50 mm ID kolon kullanilmistir. Iki elüsyon solveti asagidaki gibi olmustur: solvent A 2 su + %005 formik asit; solvent B = MeCN + %0.045 formik asit. Eluent akis orani lmL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): SolventA (%) (%) 98 5 2 2 98 SolventB (%) 2 95 98 98 2 Waters“dan alinan, Acquity UPLC Kolon Yöneticisinde (60°C) termostatli Acquity UPLC HSS T3 C18 1.8 um 2.1x50 mm ID kolon kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %005 TFA; solvent B = MeCN + %0.045 TFA. Eluent akis orani lmL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma Özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): t(dakika) 0 I.4 1,8 I.9 2.0 SolvemA(%)(%) 98 5 2 2 98 SolventB (%) 2 95 98 98 2 3694332 Waters“dan alinan, Acquity UPLC Kolon Yöneticisinde (60°C) termostatli UPLC asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %005 formik asit; solvent B = MeCN + baslangicindan Süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): SolventA (%) 98 5 2 2 98 SolventB (%) 2 95 98 98 2 Kullanilan Preparatif LC-MS metotlari: Preparatif LC-MS vasitasiyla saflastirmalar, burada açiklanan kosullar kullanilarak uygulanmistir.

Bir X-Bridge kolonu (Waters C 18, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 NH4OH (%25); solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): 3694332 Bir X-Bridge kolonu (Waters C18, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 NH4OH (%25); solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): lll) Preparatif LC-MS (III): Bir X-Bridge kolonu (Waters ClS, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %0.5 formik asit; solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): Bir Atlantis kolonu (Waters T3, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 formik asit; solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi 3694332 arasinda kullanilmaktadir): V) Preparatif LC-MS (V): Bir Atlantis kolonu (Waters T3, lOum OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A 2 su + %05 formik asit; solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): VI) Preparatif LC-MS (VI): Bir X-Bridge kolonu (Waters CIS, Sum OBD, 19x50 mm) kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %01 NH4OH (%25); solvent B = MeCN + %01 NH4OH (%25). Eluent akis orani 40mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): Gradyan 1: 3694332 VII) Preparatif LC-MS (VII): Bir X-Bridge kolonu (Waters CIS, lOiim OBD, 30x75 mm) kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 NH4OH (%25): solvent B = MeCN. Eluent akis orani 75mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): Bir Gemini kolonu (Phenomenex NX lOum, 30x100mm) kullanilmistir. Iki elüsyon solventi asagidaki gibi olmustur: solvent A = su + %05 NH4OH; solvent B 2 asetonitril. Eluent akis orani 100mL/dakika olmustur ve elüsyonun baslangicindan süre (t) islevinde karisim oranini ayristirma özellikleri, asagida bulunan tabloda özetlenmektedir (bir dogrusal gradyan, iki ardisik süre noktasi arasinda kullanilmaktadir): Kullanilan preparatif kiral HPLC yöntemleri 3694332 Preparatif kiral HPLC vasitasiyla sallastirmalar, burada açiklanan kosullar kullanilarak uygulanmistir.

Bir ChiralCel OD-H kolonu (Spm, 20X250mm) kullanilmistir. Elüsyon solventi, dakikaligina ve 16 rnL/dakika bir akis oraninda çalisan Hep/EtOH/DEA 70/30/01 olmustur. 11) Preparatif kiral HPLC (11): Bir ChiralPak IB kolonu (Sum, 20x250mm) kullanilmistir. Elüsyon solventi, 11 dakikaligina ve 19 mL/dakika bir akis oraninda çalisan Hep/EtOH/DEA 70/30/0.1 olmustur. triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n 1.1. 5 -Br0m0-2-m'florometi'l-ti'yazol-4-karb0ksilik asit Anihidrit THF içinde yer alan (60mL) 2-(triflorometil)tiyazol-4-karb0ksilik asit (3.2g) argon altinda -78°C7ye sogutulmus çözeltisine n-BuLi (1.6M in heksan, 21.3mL) damla seklinde 15 dakika içinde ilave edilir ve böylece dahili sicaklik - 60°C,nin üzerine çikmaz. Sikloheksan (8mL) içinde yer alan Br2 (0.92mL) çözeltisi bu islemin ardindan damla seklinde ilave edilir ve böylece dahili sicaklik -60°C,nin altinda tutulur. Elde edilen nihai karisim -78°C°de 2 saat boyunca karistirilir ve dikkatlice su ilave edilmesiyle islatilir (50mL). Sitrik asit (10%) pH=2 degeri elde edilinceye kadar ilave edilir ve karisim etil asetat (EA) ile ekstrakte edilir. Organik katmanlar tuzlu su ile yikanir, kurutulur (MgSO4), filtre edilir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve böylece 4.15g kahverengi kati olarak elde edilir, ve bu ilave saflastirma islemine gerek kalmadan kullanilir. LC- 3694332 1 .2. 5 -Bromo-Z-trijZorometil-ti'yazol-4-karb0ksi'lik asit metil ester Aramadde l.] (lZg), MeOH (l30mL) çözeltisine HZSO4 (6.SmL) ilave edilir ve karisim 70°C”de 3 saat boyunca karistirilir. Sogutulduktan sonra, reaksiyon karisimi doymus sulu N32C03 ile islatilir ve solvent kismen buharlastirilir. Tortu DCM ile seyreltilir ve sulu doymus Na2C03 (1x), su (1x) ve tuzlu su (1x) ile yikanir ve sulu evreler DCM ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir, buharlastirilir ve HV altinda kurutulur ve böylece 12g kahverengi reçine elde edilir. LC-MS (B): tR = 1 .3. (R )-4-(4-Met0ksi`karb0nil-2-trgflorometil-tiyazol-S-il)-2-metil-piperazin-l - karboksi'li'k asit fert-bati! ester MeCN içinde yer alan (250mL) aramadde 1.2 (lOg) çözeltisine (R)-l-N-B0c-2- Reaksiyon karisimi 80°Cade 43 saat karistirilir. Sogutulduktan sonra, reaksiyon karisimi etil asetat (EA) ile seyreltilir ve su ve tuzlu su ile yikanir. Sulu katmanlar etil asetat (EA) ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Ham ürün sütun kromatografi vasitasiyla saflastirilir (Biotage, SNAP 340g, solvent A: Hep; solvent B: EA; gradyan %B: 10 SCV üzerine, 10 ila 30 SCV üzerinde, 30 SCV üzerinde) ve böylece 9.14g sari reçine elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.97dakika; J .4. 5 -( ( R )-3 -Metil-piperazin-J -il )-2-triflorometil-ti'yazol-4-karboksilik asit metil ester, hidroklorür tuz 4M HCl dioksan (30mL) içinde yer alan aramadde 1.3 (4.5g) çözeltisi oda 3694332 sicakliginda (RT) 2 saat boyunca karistirilir. Çözelti azaltilmis basinç altinda çikarilir ve böylece 3.66g bek bir kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.54dakika; [M+H]+: 310.0. metilpiperazin- I-i'l)-2-(triflorometil)tiyazol-4-karboksi'lat DCM içinde yer alan (lOOmL) (3,5-dimetil-[l,2,4]triazol-l-il)-asetik asit (2.25g) ve aramadde ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 2 saat boyunca karistirilir.

Karisim DCM ile seyreltilir, sulu doymus NaHCO3 (2x) ile yikanir ve sulu katmanlar DCM ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar Na2SO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Ham ürün sütun kromatografi (CC) vasitasiyla saflastirilir (Biotage, SNAP 340g kartus, solvent A: DCM; solvent B: DCM/MeOH 822; gradyan %B: 0 1 CV üzerinde, 0 ila 15 3CV üzerinde, 15 SCV üzerinde, 15 ila 30 SCV üzerinde) ve böylece 5.02g beyaz köpük olarak elde edilir. LC-MS (B): tR : 0.68dakika; [M+H]+: 446.8. il )-2-( trgflorometil )ti yazol-4-karb0ksil ik asit MeOH içinde yer alan (25 mL) aramadde 1.5 (2.5g) çözeltisine sulu NaOH (lM, mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 2 saat boyunca oda sicakliginda (RT) karistirilir. Karisim kuru oluncaya kadar konsantre edilir, ve sitrik asit (10%) ve birlestirilen organik katmanlar NagsO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve buharlastirilir ve böylece 1.73g beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.60dakika; [M+H]+: 432.8.

J. 7. (R)-1 -(4-(4-br0m0-2-(trgZorometilßiyazol-S-il)-2-metilpiperazin-J-il)-2- (3,5-dimeti'l-1H-1,2,4-triazol-l-il)etanon 3694332 THF içinde yer alan (20mL) aramadde 1.6 (lg) çözeltisine LiBr (203mg) ve (diasetoksii0d0)benzen (760mg) oda sicakliginda (RT) ilave edilir. Elde edilen nihai süspansiyon oda sicakliginda 15 saat 30 dakika boyunca karistirilir.

Reaksiyon karisimi HgO ile seyreltilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3x).

Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Ham ürün Sütun kromatografi (CC) vasitasiyla saflastirilir (Biotage, SNAP lOOg kartus, solvent A: DCM; solvent B: üzerinde) ve böylece 0.96g beyaz köpük olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.76dakika; [M+H]+: 466.8. triflorometi'l-ri'yazol-5-il ]-2-metil-pi'perazin-I -il } -etanon 4-metoksifenilboronik asit (20mg), Pd2(dba)3 (4.0mg) ve trisikloheksilfosfin (3.0rng) içeren bir siseye dioksan (0.6mL) içinde yer alan gazdan arindirilmis aramadde 1.7 (41 mg) çözeltisi ve gazdan arindirilmis lM sulu K3P04 çözeltisi (0.15mL) ilave edilir. Reaksiyon karisimi 90°C`de 2 saat boyunca argon altinda karistirilir. MeOH ilave edilir ve reaksiyon karisimi önceden MeOH ile kosullanan nötr alumina kartus içinden filtrelenir. Preparatif LC--MS vasitasiyla saflastirilir (VI, gradyan 1) ve böylece 28mg arzu edilen bilesik elde edilir. LC- MS (A): IR = 1.08dakika; [M+H]+: 495.4. Örnek 2 ila Örnek 16 uygun boronik asit türevi kullanilarak ve Örnek 1, Adim 1.8”deki prosedür izlenerek sentezlenir. LC-MS verisi Örnek 2 ila Örnek 16 asagidaki tabloda listelenmistir. Kullanilan LC-MS kosullari LC-MS (A),dir. Tüm örnekler Preparatif LC--MS (VI, gradyan 1) ile saflastirilir (örnek 2, 7 ve 9 hariç ki bunlar Preparatif LC--MS (VI, gradyan 2) ile saflastirilmistir). Örnek NÜ Isim tR 3694332 tiyazol-S-i1]-2-meii1-piperazin-1-i1}-etan0n tiyazol-S -il] -2-meti1-piperazin- 1 -il } -etanon lriflorometiI-tiyazol-S-il]-piperazin-1-i1 }-etan0n triflorometil-tiyazol-4-i1)-benzonitril 2-metiI-piperazin-1 -il }-etan0n dimeti1-[ 1 .2,4]triazol-1 -il)-etaiioii piperazin- 1 -ill-etanon metil-piperazin- 1 -11 }-etan0n tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin-1-il}-etan0n tiyazol-5-il]-2-metiI-piperazin-1-i1}-etan0n tiyazol-S-i1]-2-meti1-piperazin-1-ilj-etanon liyazol-S-i1]-2-metil-piperazin- l -i1}-etan0n etoksi-pirimidin-S-il)-2-trif-luorometil-tiyazol-5-il]-2-meti1-piperazin-1-îl}- 17.1. Metil-(5-metil-1H-[1,2,4]triazol-3-ilmeti'l)-carbamik asit tert-butil ester içinde yer alan (10mL) etil asetimidat hidroklorür (492mg) süspansiyonuna Amberlist A21 (1.12g) ilave edilir. Süspansiyon oda sicakliginda (RT) 15 dakika boyunca karistirilir, filtre edilir ve tert-butil(2-hidrazin0-2- 3694332 oksoetil)metilkarbamat (0.761mL) filtrata ilave edilir. Reaksiyon karisimi 50°C”de 92 saat karistirilir ve lOO°C7de 8 saat ve bu islemin ardindan kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Tortu sütun kromatografi vasitasiyla saflastirilir (EA/MeOH 1/0, daha sonra 9/ 1) ve böylece 520mg sari yag olarak elde edilir. LC- MS (B): tR = 0.54dakika; [M+H]+: 227.1. triazol- I -il )asetat (677mg) ve ardindan benzil bromoasetat (0.343mL) ilave edilir. Reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) gece boyunca karistirilir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Torru DCM içine alinir ve su ile yikanir. Sulu katmanlar DCM ile ekstrakte edilir, birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur, filtre edilir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Tortu sütun kromatografi (CC) vasitasiyla saflastirilir (Hep/EA l/l daha sonra DCM/MeOH 9/1) ve böylece 2.41 ppm3de görülür.

Aramadde 17.2*nin Boc krouma grubu aramadde 1.3 yerine Örnek 1, Adim 1.4, aramdde 17.2,ye benzer bir yöntem kullanilarak ayristirilir. LC-MS (B): tR = 0.53dakika; [M+H]+: 275.1. 1 7.4. ( 3 -Dimetilamin0metil-5-metil-[ 1,2,4 ] tricizol-l -il )-asetik asit benzil ester DCM içinde yer alan (SmL) aramadde 17.3 (250mg) ve formaldehid (365% su içinde, 27.4mg) çözeltisi oda sicakliginda (RT) gece boyunca karistirilir. 3694332 NaBH(OAc)3 (272mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 1 saat karistirilir, DCM ile seyreltilir ve su ile yikanir. Sulu evre DCM ile ekstrakte edilir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve böylece 150mg renksiz bir yag olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.54dakika; [M+H]+: 289.1. 17.5. ( 3-Dimetilaminometil-5-metil-[ 1,2,4 ] triazol-I -il )-asetik asit EtOH içinde yer alan (lOmL) aramadde 17.4 (150mg), Pd/C (28mg) içeren bir sise bosaltilir ve argon ile tekrar doldurulur (3x), daha sonra bosaltilir ve H2 (3x) ile tekrar doldurulur ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 2 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi selit plug ile filtrelenir ve filtrat kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve böylece 77mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.15dakika; [M+H]+: 199.2. 17. 6. ( R )-4-( 4-1( arboksi-2-triflorometil-Ii'yazol-S -il )-2-metil-piperazin- I - karboksili'k asit tert-butil ester EtOH içinde yer alan (40mL) aramadde 1.3 (4.25g) çözeltisine lM NaOH (40mL) oda sicakliginda (RT) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 1.20 saat karistirilir.

Solvent buharlastirilir ve tortu sulu sitrik asit (10%) ilave edilmesiyle pH 2 degerine asitlestirilir. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilir (3x) ve birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir ve böylece 4.1g kavuniçi kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.88dakika; [M+H]+: 395.9. karboksilik asit fert-bati] ester Bu bilesik aramadde 1.6 yerine Örnek 1, Adim 1.7, aramaddde 17.6”ya benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir. LC-MS (B): tR = 1.04dakika; [M+H]+: 429.2. 3694332 1 7.8. (R)-4-[4-(2-EtokSi-pirimidin-S-il)-2-tri'fZoromeîil-tiyazol-S-il]-2-meti`l- piperazin-I-karboksilik asit tert-butilester siddetlice 80°CSde argon altinda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina (RT) sogutulmasi saglanir, H2O ile seyreltilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Ham ürün sütun kromatografi (CC) vasitasiyla saflastirilir (Biotage, SNAP 50g kartus, solvent A: Hep; solvent böylece 1.35g açik sari reçine elde edilir. LC-MS (B): tR = 1.04dakika; [M+H]+: 473.9. pirimidin DCM içinde yer alan (45mL) aramadde oda sicakliginda ilave edilir. Elde edilen nihai karisim oda sicakliginda gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi 1M NaOH ile uygulamaya alinir ve pH=l4 saglanir ve DCM ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir, buharlastirilir ve HV7de kurutulur ve böylece 1.01g bej bir kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.64dakika; pirimidin-S-il)-2-triflorometiltiyazol-5-il] -2-metil-piperazin- l -il } -etanon HATU (66mg), ve DIPEA (34uL) karisimi 1.40 saat oda sicakliginda karistirilir.

Reaksiyon karisimi kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve ham ürün Preparatif 3694332 LC-MS ile saflastirilir (I) ve böylece 38mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS ve 1-{(R)-4-[4-(2-Etoksi-pirimidin-S-il)-2-triflor0metil-tiyazol-5-îl]-2-metil- piperazin-l-il}-2-(5-etil-3-metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etan0n Örnek 18 ve 19 için Asit Belirtleçleri: Adim 18.1. MeCN içinde yer alan (6mL) etilasetimidat hidroklorüre (500mg) Amberlist A21 (1.14g) ilave edilir ve süspansiyon oda sicakliginda (RT) 15 dakika karistirilir ve daha sonra karisim filtre edilir ve reçine MeCN (l mL) ile yikanir. Propanoik asit hidrazid (353mg) filtrata ilave edilir ve elde edilen nihai beyaz süspansiyon 50°C,de argon altinda 4 günve 80°C5de gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi buharlastirilir. CC ile saflastirilir (Biotage, SNAP lOg kartus, solvent A: DCM; solvent B: MeOH; gradyan %B: 10 6CV için, 10 ila 3CV üzerinde, 20 6CV için) ve ardindan ikinci CC ile saflastirilir (Biotage, SNAP log kartus, solvent A: DCM; solvent B: DCM/MeOH 8:2; gradyan in %B: metil-lH-[l,2,4]triazol (Adim 18.1) burada aramadde 17.1'in yerini alir.

Regioizomer karisimi elde edilir: (3-Etil-5-metil-[l,2,4]triazol-1-il)-asetik asit benzil ester ve (5-eti1-3-metil-[l,2,4]triazol-1-i1)-asetik asit benzil ester.

Aramaddeleri burada aramadde 17.4,ün yerini alir. Regioizomer karisimi elde 3694332 DCM içinde yer alan (6mL) asit belirteç karisimi süspansiyonuna (Adim 18.37te açiklanan) (85mg) aramadde ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) l 30 saat karistirilir.

Karisim buharlastirilir ve Preparatif LC-MS ile saflastirilir (IV) ve ardindan preparatif Siral HPLC (1). Her iki fraksiyon DCM içine alinir ve su (2x) ile yikanir ve sulu katmanlar DCM ile ekstrakte edilir (lx). Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir, buharlastirilir ve HV”de kurutulur.

Birinci ayristirma fraksiyonu (Örnek 18): l-{(R)-4-[4-(2-Et0ksi-pirimidin-5-i1)-2- triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-l-il}-2-(3-etil-5-metil-[1,2,4]triazol-1- i1)-etanon: 102mg sari reçine elde edilir. LC-MS (A): tR = 1.02dakika; [M+H]+: 525.4.

Ikinci ayristirma fraksiyonu (Örnek 19): 1-{(R)-4-[4-(2-Etoksi-pirimidin-S-il)-2- triIlorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- l -il }-2-(5-etil-3-metil-[ l ,2,4]triazol- 1 - il)-etanon. 75mg sari reçine elde edilir. LC-MS (A): tR = 1.02dakika; [M+H]+: 525.4. il)-2-triflor0metil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n Aramadde , C karisimi 170°C`de 20 dakika argon altinda mikrodalga içinde karistirilir. Ham ürün karisimi Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I) ve ardindan Preparatif LC--MS (IV) ile saflastirilir ve böylece l8mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (A): tR = 0.98dakika; [M+H]+: 51 1.4. Örnek 21 ila Örnek 33, örnek 203de açiklanan prosedür izleren sentezlenir ve 3694332 burada uygun bromoaril belirteci 5-bromo-2-et0ksipirimidin,in yerini alir: LC-MS veri ve saflastirma yöntemleri asagidaki tabloda bu örnekler için listelenmistir. Örnek 25 için bromoaril belirteci: 5-Bromo-2-(2-met0ksi-et0ksi)-pirimidin THF içinde yer alan (25mL) NaH (60% yag içinde, 122mg) 2-metoksi-ethanol (0.3mL) çözeltisine argon altinda 0°Cide ilave edilir ve reaksiyon karisimi 45 dakika O°C,de karistirilir. Daha sonra, 5-br0m0-2-klor0pirimidin (500mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakligina (RT) getirilir. 3.5 saat sonra, reaksiyon sulu doymus NH4Cl°nin ilave edilmesiyle islatilir ve THF buharlastirilir. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilir (2x) ve birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. CC ile satlastirilir olarak elde edilir). LC-MS (B): tR = 0.64dakika; [M+H]+: 233.0. Örnek 26 için bromoaril belirteci: [2-(5-Bromo-pirimidin-Z-iloksi)-etil]- dimetil-amin NaH (60% yag içinde, dimetilethanolamin (0.38mL) çözeltisine argon altinda O°C3de ilave edilir ve reaksiyon karisimi 45 dakika 0°C°de karistirilir. Bu asamanin ardindan, 5-br0m0-2-kloropirimidin (SOOmg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakligina (RT) getirilir. 1.5 saat oda sicakliginda (RT) bekletildikten sonra, reaksiyon sulu doymus NH4C1 ilave edilmesiyle islatilir ve THF buharlastirilir. Sulu katman DCM ile ekstrakte edilir (2x) ve birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. CC ile saflastirma yapilir (Hep/EA 73, daha sonra DCM/MeOH 9:l +l% Eth) ve böylece [2-(5-bromo-pirimidin-2-iloksi)- etil]-dimetil-amin 0.43g sari yag olarak elde edilir. LC-MS (B): U; 2 0.39dakika; 3694332 Örnek No Isim Saflastirma tR [M+H]+ LC-MS Yöntemi tiyazoI-S-il)-2-metil-piperazin- l -il]-2-( dimeti I-[ I ,2,4]triazol- l -il)-etan0n il]-piperazin- l -il}-etan0n MeOH 955) ilJ-pipei'azin- 1 -il } -etanon tiyazoI-S-ill-piperazin- I -il }-etan0n metoksi-etoksi)-pirimidin-5-il]-2-triflor0metil- PrepTLC (DCM/ MeOH tiyazol-5-il }-2-metil-piperazin-1-il)-etanon 95 :5) il]-2-triflorometil-[iyazol-S-il}-2-metil-piperazin-1- PrepTLC (DCM/ MeOH isopropoksi-pirîmidin-5-il)-2-trif1or0metiI-tiyazol-S- il]-2-metil-piperazin- l-il } -euinon triHorometil-tiyazol-S-il}-piperazin-1-i1)-etan0n MS (IV) triflorometi]-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2- Preparatif LC--MS (IV) (3,5-dimeti1-[ l,2,4]triazol- l -il)-etan0n 1.25 539.4 C {4-[2-(0ksetan-3-iloksi)-pirimidin-5-il]-2- triflorometil-tiyazol-S-il }-pipei~azin- l -il )-etan0n 1.15 509.4 A tiyazoI-S-il]-2-meti]-pipei“azin- 1 -il ] -etanon 3694332 iiietoksi-pirimidin-S-il)-2-[rit 2-meti1-piperazin- l -il }-etan0n triflorometil-tiyazol-S-ilJ-2-metil-piperazin- 1 -il }-2- l) (3 ,5-dimetil-[1,2,4]triazol-l-i1)-etan0n il)-2-triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n il)-2-triflorometil-riyazol-4-karb0ksil-ik asit Bu bilesik Örnek l'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir (Adim 1.3 ila Adim 1.6), (S)-l-N-Boc-Z-metilpiperazin burada Adim l.3°teki (R)-]-N-Boc-2- metilpiperaziifin yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.6] dakika; [M+H]+: 432.9. triflorometil-tiyazol-S -il ] -Z-meti'l-piperazin- I -i'l } -etariori Bu bilesik Örnek 20'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 34.1 aramadde 1.6”n1n yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile satlastirilir (IV). LC-MS (A): tR : 0.98dakika; [M+H]+: 511.4. 2-triflor0metil-tiyazol-5-il]-piperazin-1-il}-etan0n .1. 4-(4-Met0ksikarb0nil-2-tri'florometil-ti'yazol-5-il)-piperazin-I-karboksili'k asit fert-bati! ester Bu bilesik Örnek l'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, Adim 1.3, 1- 36943.32 Boc-piperazin burada (R)-1-N-Boc-Z-metilpiperazin”in yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.94dakika; [M+H]+: 339.9. .2. 2-Et0ksi-5-(5-piperazin-l-il-Z-trifîorometil-riyazol-4-il)-pi'ri`mi`di'n Bu bilesik Örnek 17, Adim 17.6 ila Adim 17.9,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 35.1 burada aramadde 1.3, Adim 1.4,ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.65dakika; [M+H]+: 360.0. triflorometi'l-ti' yazOl-5 -il ] -piperazin-I -il } -etanon Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.5`dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 35.2 burada aramadde 1.4*ün yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (IV). LC-MS (A): tR = 0.96dakika; [M+H]+: 497.4. l-il-pirimidin-S-il)-2-trif10r0metil-tiyazol-5-îl]-piperazin-1-il}-etan0n Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.8,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, ise 2-et0ksipirimidin-5-boronik asit°in yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I). LC-MS (A): tR = 1.02dakika; [M+H]+: 536.5. piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-2-triflorometil-tiyazol-S-il}-piperazin-1-il)- Bu bilesik Örnek 36”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2-(4- metilpiperazin0)pirimidin-5-b0r0nik asit yerine 2-pirr01idin0pirimidin-5-boronik asit kullanilir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I). LC-MS 36943.32 Örnek 38: 1-{(R)-4-[4-(2-Siklobutoksi-pirimidin-S-il)-2-triflorometil-tiyazol- 38.1. 5-Br0m0-2-siklobutoksi-pi'ri'midin THF içinde yer alan (25mL) siklobutanol (0.2mL) çözeltisine 0°C°de NaH (122mg, 60% yag içinde) ilave edilir ve karisim 45 dakika boyunca argon altinda karistirilir. Bu asamanin ardindan, 5-bromo-2-kloropirimidin (500mg) ilave edilir ve karisim gece boyunca oda sicakligina (RT) getirilmesi saglanir. Reaksiyon karisimi doymus NH4Cl ilave edilmesiyle islatilir ve DCM ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Preparatif LC-MS vasitasiyla saflastirilir (II) ve böylece 0.38g beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.82dakika. lH NMR (, 2.44- 38.2. (2-Siklobutoksipirimidin-5-il)b0ronikasit seklinde ilave edilir ve elde edilen nihai süspansiyon -78°C,de 1 saat boyunca karistirilir. Reaksiyon karisiminin oda sicakligina (RT) getirilmesi saglanir, HCl (IM) ilave edilmesiyle asitlestirilir pH=1, HZO ile seyreltilir ve etil asetat (EA) ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar Na2504 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Tortu Preparatif LC-MS ile saflastirilir (V) ve böylece 35mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (B): tR : 0.56dakika; 36943.32 metil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]tiiazol-l-i1)-etan0n Bu bilesik Örnek 36`dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 38.2 burada 2-pirr01idin0pirimidin-5-boronik asit”in yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I). LC-MS (A): tR = 1.09dakika; triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol- 1-il)-etan0n Pd(PPh3)4 (3.8mg), doymus sulu K2CO3 (0.3mL) karisimi oda sicakliginda (RT) siddetlice !00°C,de argon altinda 16.30 saat karistirilir. Solvent buharlastirilir ve tortu su ile seyreltilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar N32$O4 üzerinde kurutulur ve kum oluncaya kadar konsantre edilir.

Preparatif LC-MS vasitasiyla saflastirilir (I) ve ardindan Prep TLC (DCM/MeOH 9723) ile saflastirilir ve böylece 5mg renksiz reçine olarak elde edilir. LC-MS (A): Bu bilesik Örnek 39ldekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2,3-dihidr0- 11)-3,4-dihidr0-2H-piran0[2,3-b]piridinîn yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I). LC-MS (A): ne 2 1.08dakika; [M+H]+: 507.4. i1)-2-trif'lor0metil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-2,2-dideuterium-etan0n 3694332 CD30D ( çözeltisi oda sicakliginda (RT) gece boyunca karistirilir. Reaksiyon karisimi buharlastirilir, DCM ile seyreltilir (lmL) ve HZO (lmL) ve birkaç dakika karistirilir. daha sonra evreler evre ayristirici kullanilarak ayristirilir ve sulu katman re-DCM ile ekstrakte edilir. Birlestirilen organik katmanlar buharlastirilir ve HV7de kurutulur ve böylece 24mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (A): tR : 0.98dakika; tiyazol-S-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-l-il)-etan0n (46mg) çözeltisine argon altinda vinilmagnezyum bromür (5.27mL, 1M THF çözeltisi) damla seklinde 5 dakika içinde oda sicakliginda (RT) ilave edilir. Elde edilen nihai çözelti reIlaksta 2.30 saat boyunca karistirilir ve reaksiyon karisimi daha sonra oda sicakligina (RT) sogutulur. Karisim su ile seyreltilir ve etil asetat (EA) ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanir (2x), MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir.

CC ile saflastirma yapilir (Biotage, SNAP 25g kartus, solvent A: Hep; solvent B: 3CV için) ve böylece 186mg sari bir sivi olarak elde edilir. LC-MS (6): tR = 42.2. (4-vinilfenil)bor0nik asit THF (lmL) ve toluen (4mL) içinde yer alan aramadde 42.1 (lSlmg) çözeltisine triisopropil borat (0.28mL) -78°C”de ilave edilir ve ardindan damla seklinde 5 3694332 dakika içinde n-BuLi (0.73mL; 1.6M in heksans) -78°C7de argon altinda ilave edilir. Süspansiyon -78°C,de 45 dakika boyunca karistirilir ve daha sonra oda sicakligina getirilmesi saglanir. Reaksiyon karisimi lM HC] (2.5m1) ilave edilmesiyle islatilir ve pH=l elde edilir, HZO ve EA ile seyreltilir. Sulu katman ayristirilir ve etil asetat (EA) ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir, buharlastirilir ve HV'de kurutulur ve böylece lOSmg kavuniçi kati olarak elde edilir, ki bu ilave saflastirma islemine gerek kalmadan kullanilir. LC-MS (B): tR = 0.44dakika; piperazin- l-karboksilik asit tert-butil ester Bu bilesik Örnek 17, Adim 17.8”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 42.2 burada 2-et0ksipirimidin-S-boronik asit`in yerini alir. LC-MS (B): il)-2-metil-piperazin- l-karboksil-ik asit tert-butil ester MeOH içinde yer alan (0.5mL) aramadde 42.3 (23mg) çözeltisine dimetilamin (76uL, 2M çözeltisi /MeOH içinde yer alan) oda sicakliginda (RT) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 1 saat karistirilir. Karisim kuru oluncaya kadar buharlastirilir, HVSde kurutulur ve böylece 30mg sari reçine elde edilir. LC- MS (B): tR = 0.78dakika; [M+H]+: 501.3. 42.5. Dimetil-(Z-{5-[5-((R)-3-metil-piperazin-1-il)-2-triflorometil-tiyazol-4-il]- pirimidin-2-il }-etil)-amin, hidroklorür tuzu olarak Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.4°dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 42.4 burada aramadde 1.3,ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.49dakika; 36943.32 tiyazol-S-il)-2-metil-piperazin-l-il)-2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etan0n Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.10'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, il)-aseti`k asit ise aramadde 17.5”in yerini alir. LC-MS (D): tR = 1.03dakika; 2-triflor0metil-tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin- 1-il}-etan0n Bu bilesik Örnek 20”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 5-br0m0-2- etilpirimidin burada 5-bromo-2-etoksipirimidin”in yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.75dakika; [M+H]+: 494.5. triflorometil-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il]-piperazin-1-il}- 44.1. 3-(tert-B util-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-lH-[1,2,4]triazol çözeltisine 0°C°de Et3N ( l .08mL), DMAP (54m g) ve tert- butil(kloro)dimetilsilane (806mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakligina (RT) getirilir. 16.30 saat karistirildiktan sonra, reaksiyon karisimi etil asetat (EA) ile seyreltilir ve su (2x) ve tuzlu su (1x) ile yikanir. Sulu katmanlar etil asetat (EA) ile tekrar ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar MgSO4 üzerinde kurutulur, filtrelenir ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir. CC ile saflastirma yapilir (Hep/EA 327) ve böylece 0.88g beyaz kati olarak elde edilir. 3694332 LC-MS (B): tR = 0.71 dakika; [M+H]+: 228.2. 44.2A. [3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-[l ,2,4]triazol-1-il]-asetik asit benzil ester ve 42.2B. [5-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-metil- (60% yag içinde, `182mg) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 30 dakika 0°C3de karistirilir. Damla seklinde benzil bromoasetat (0.72mL) 0°C3de ilave edilmesinden sonra, reaksiyon karisiminin gece boyunca oda sicakligina (RT) ulasmasi saglanir. Reaksiyon su ilave edilmesiyle islatilir ve DCM ile ekstrakte edilir (3x). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ve su ile yikanir, Na2804 üzerinde kurutulurve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Tortu etil asetat (EA) içinde çözündürülür ve su (3x) ile yikanir ve organik katman Na2804 üzerinde kurutulurve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. CC ile saflastirma yapilir (Hep/EA 7:3) ve böylece birinci ayristirici fraksiyon 0.29g regioisomer 42.2B [5- (tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-metil-[ l ,2,4]triazol- l -i1] -asetik asit benzil ester elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.98dakika; [M+H]+: 376.06. Roesy sinyal fraksiyon CC ile tekrar saflastirilir (Biotage, SNAP 50g kartus, solvent A: Hep; solvent B: EA; gradyan %B: 0 ila 30 ZOCV üzerinde, 30 10CV üzerine) ve böylece 0.31 g diger regioisomer 42.2A [3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5- metil-[l,2,4]triazol-l-il]-asetik asit benzil ester elde edilir. LC-MS (B): tR = arasinda görülür. 44.3.[3-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-[ l ,2,4]triazol- l-il]-asetik asit Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.5idekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 44.2A ([3-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetil)-5-metil-[l,2,4]triazol-1- il]-asetik asit benzil ester) burada aramadde 17.4”ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 3694332 0.73dakika; [M+H]+: 286.1. il] -piperazin- 1 -karboksilik asit tert-butil ester Bu bilesik Örnek 17, Adim 17.87dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2-(triIlor0metil)pirimidin-5-il-boronik asit burada 2-etoksipirimidin-5-boronik asitain yerini alir. LC-MS (B): [R 2 1.06dakika; [M+H]+: 441.8. triIlorometil-pirimidin, hidroklorür tuzu olarak Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.4”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 44.4 burada aramadde 1.3'ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.7dakika; {(R)-2-meti1-4-[2-triflor0metil-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-i1)-tiyazol-5-il]- piperazin- l-il } -etanon Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.10“dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, yerini alir. Preparatif TLC (DCM/MeOH 9723) Preparatif LC--MS yerine uygulanir. LC-MS (B): tR = 1.03daki'ka; [M+H]+: 664.9. triflorometil-4-(2-trif10r0metil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il] -piperazin- 1 -il } -etanon THF içinde yer alan (lmL) aramadde 44.6 (22mg) çözeltisine TBAF (lM THF içinde yer alan; 39mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 2 saat boyunca karistirilir. Karisim kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve tortu DCM içinde çözündürülür. Organik katman su ve tuzlu su ile yikanir katmanlar 36943.32 tekrar DCM ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar NaZSO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. Preparatif TLC (DCM/MeOH 9525) ile 9mg sarimsi bir kati elde edilir. LC-MS (E): tR = 1.06dakika; [M+H]+: 551.2. triflorometîl-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-S-il]-piperazin-l-il}- 45.1. [5-(tert-Butil-dimetil-silaniloksimetil)-3-metil-[l,2,4]triazol-l-il]-asetik asit Bu bilesik Örnek 17 Adim l7.5°dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 44.2B ([5-(tert-butil-dimetil-silaniloksimetiD-3-metil-[l,2,4]triazol-1- i1]-asetik asit benzil ester) burada aramadde 17.4”ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.75dakika; [M+H]+: 2861.

{(R)-2-metil-4-[2-triIlor0meti1-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il]- piperazin- l-il } -etanon Bu bilesik Örnek 44 Adim 44.6,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 45.1 burada aramadde 44.3”ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 1.05dakika; triflorometil-4-(2-triflorometil-pirimi-din-S-i1)-tiyazol-5-i1]-piperazin- 1 -il }-etan0n Bu bilesik Örnek 44 adim 44.7'dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, {(R)-2-metil-4-[2-triflorometil-4-(2-triflorometil-pirimidîn-5-îl)-tiyazol-5-il]- 36943.32 Bu bilesikler Örnek 18 ve Örnek 19“dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir ve aramadde 44.5 burada aramadde 17.9,un yerini alir. Preparatif siral HPLC (Il) kullanilarak regioizomerler ayristirilir: Birinci ayristirma fraksiyonu (Örnek 46): 2-(3-Etil-5-metil-[l,2,4]triazol-l-il)-l- {(R)-2-metil-4-[2-triflorometil-4-(2-triilorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il]- piperazin-l-il}-etanon: 33mg, beyaz kati. LC-MS (E): tR : l.l4dakika; [M+H]+: Ikinci Ayristirma fraksiyonu (Örnek 47): 2-(5-Etil-3-metil-[l,2,4]triazol-l-il)-1- {(R)-2-metil-4-[2-trifl0rometi1-4-(2-triflorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il]- piperazin-l-il}-etanon. 32mg, beyaz kati. LC-MS (E): tR = 1.13dakika; [M+H]+: metil-4-[2-triflorometil-4-(2-triflorometil-pirimidin-S-il)-tiyazol-5-il]- piperazin-l-il}-etan0n Bu bilesik (dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir Örnek 17 Adim 17.2, 48.2.[3-( l -Hidroksi- l-metil-etil)-5-metil-[ 1 ,2,4] triazol- l -i1] -asetik asit Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.5“dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 48.1 burada aramadde 17.4”ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.18dakika; 36943.32 { (R)-2-metil-4-[2-tritlor0meti1-4-(2-triIlorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il]- piperazin-l-il}-etanon Bu bilesik “dekine benzer bir yöntem kullanilarak aramadde 44.5 burada aramadde 17.9. LC-MS (E): tR = 1.] dakika; [M+H]+: 579.3. 4-(6-triflor0metil-piridin-3-il)-tiyazol-5-il]-piperazin-l-il}-etan0n Bu bilesik Örnek 36“dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2- triflorometilpiridin-S-boronik asit burada 2-pirrolidin0pirimidin-5-boronik asitiin yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC--MS ile saflastirilir (IV). LC-MS 4-(2-trif10r0metîl-pirimi-din-S-il)-tiyazol-5-il]-piperazin-1-il}-etan0n (3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-1-il)-etan0n Bu bilesik Örnek 1 Adim 1.7,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 34.1 burada aramadde 1.6”n1n yerine alir. LC-MS (B): tR = 0.76dakika; triflorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il] -piperazin- l-il } -etanon Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.8”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, 2- triIlorometilpirimidin-S-boronik asit burada 4-met0ksifenilbor0nik asit ve aramadde 50.1 burada aramadde 1.7,nin yerini alir. Arzu edilen bilesik Preparatif 3694332 LC--MS ile saflastirilir (I). LC-MS (E): tR = 1.1dakika; [M+H]+: 535.2 (2-triflorometil-pirimi-din-S-il)-tiyazol-5-il]-piperazin-1-il}-etan0n karboksilik asit tert-butil ester Bu bilesik Örnek 1, Adim 1.3,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, (R)-1-B0c-2-etil-piperazin burada (R)-1-N-Boc-Z-metilpiperazin,in yerini alir.

LC-MS (B): tR = 1.0dakika; [M+H]+: 424.1. (triflorometil)tiyazol-4-karb0ksilik asit Bu bilesik Örnek 17, Adim 17.67dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 51.1 burada aramadde 1.3,ün yerini alir. LC-MS (B): tR : 0.9ldakika; 51.3. (R)-4-(4-Bromo-2-triflorometi1-tiyazol-5-il)-2-etil-piperazin- l -karboksilik asit tert-butil ester THF içinde yer alan (3mL) lityum asetat (35mg) ve NES (945mg) süspansiyonuna damla seklinde 10 dakikada THF içinde yer alan (5mL) aramadde 51.2 (1.25g) çözeltisi ilave edilir. Oda sicakliginda (RT) 30 dakika sonra, reaksiyon karisimi kuru oluncaya kadar buharlastirilir. Tortu etil asetat (EA) ve su içine alinir, evreler ayristirilir ve sulu katman etil asetat ile ekstrakte edilir (1x). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanir, Na2$O4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar buharlastirilir ve böylece 1.25g kavuniçi yag olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 1.07dakika; [M+H]+: 384.9. 3694332 piperazin- l-karboksilik asit tert-butil ester Bu bilesik Örnek 17 Adim 17.8,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, burada 2-et0ksipirimidin-5-b0r0nik asitiin yerini alir. Ham ürün used after extraction Without further purification. LC-MS (B): tR : 1.08dakika; [M+H]+: 512.1. pirimidin; hidroklorür tuzu olarak Bu bilesik Örnek 1 Adim 1.4,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 51.4 burada aramadde 1.3'ün yerini alir. LC-MS (B): tR = 0.73dakika; triIlorometil-pirimidin-5-il)-tiyazol-5-il] -piperazin- l-il } -etanon DCM içinde yer alan (2.25mL) (3,5-dimetil-[l,2,4]triazol-l-il)-asetik asit (62iiL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi oda sicakliginda (RT) 3 saat karistirilir.

Karisim DCM ile seyreltilir, 1 M NaHSO4, sulu doymus NaHCO3, ve tuzlu ile yikanir, ve sulu katmanlar DCM ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar Na2SO4 üzerinde kurutulur ve kuru oluncaya kadar konsantre edilir.

Ham ürün Preparatif LC--MS ile saflastirilir (VIII) ve böylece 38mg beyaz kati olarak elde edilir. LC-MS (E): tR = 1.14dakika; [M+H]+: 549.3. 3694332 52.1. 5-Br0mo-2-(1,l-difloro-etil)-pirimidin DCM içinde yer alan (5mL) l-(5-bromopirimidin-2-il)etanon (500mg) çözeltisine oda sicakliginda bis(2-metoksietil)aminosulfur triflorür (50% toluen içinde, 3.67mL) ilave edilir ve reaksiyon karisimi 40°C3ye 2 saat boyunca isitilir. Karisim oda sicakligina (RT) getirilir ve damla seklinde lM NaOH karisimina ve siddetlice buz ile karistirilarak ilave edilir. Organik katman DCM ile ekstrakte edilir (2x). Birlestirilen organik katmanlar tuzlu su ile yikanir, Na2804 üzerinde kurutulurve kuru oluncaya kadar konsantre edilir. CC ile saflastirma yapilir (Biotage, SNAP 25g kartus, solvent A: Hep; solvent B: EA; gradyan %B: 0 1 CV üzerinde, 0 ila 10 over lOCV, 10 5CV için) böylece 284mg açik sari sivi olarak elde edilir. LC-MS (B): tR = 0.7 dakika; [M+H]+: 264.02. 52.2. (2-(1, l-difloroetil)pirimidin-5-i1)bor0nik asit Bu bilesik Örnek 38 adim 38.2,dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 52.1 burada aramadde 38.1,in yerine kullanilir. Ham ürün Preparatif LC-MS saflastirma olmadan kullanilir. LC-MS (B): tR = 0.47dakika; [M+H]+: 189.23. 52.3. I-((R)-4-{4-[2-(I,I-Difloro-eriU-pirimidin-5-il]-2-tri'fîorometil-tiyazol-5- il/-Z-metil-piperazin-I-il)-2-(3,5-di`metil-[1,2,4]triazol-1-il)-etan0n Bu bilesik Örnek 36”dekine benzer bir yöntem kullanilarak hazirlanir, aramadde 52.2 burada 2-pirrolidinopirimidin-S-boronik asit”in yerine alir. Arzu edilen bilesik Preparatif LC-MS ile saflastirilir (I) ve ardindan Prep TLC (DCM/MeOH A) FLIPR deneyi: 3694332 Bilesiklerin biyoaktivitesi, bir G proteinine (Galfa(16)) baglanan insan CXCR3A“sini (GenBank: AY242128) eksprese eden tasarlanmis CHO-Kl hücrelerini kullanarak bir florometrik görüntüleme plaka okuyucusunda (FLIPDR: Moleküler Cihazlar) test edilmektedir. Hücreler, rekombinant seçiminin sürdürülmesi için %10 PES ve G418 ve higromisin antibiyotikleri ile desteklenen F 12 ortaminda biyo deneyden önceki gün plakalanmaktadir. Biyo deney gününde, hücreler, pH 7.4“te 20 mM Hepes ve 5 mM probenesit içeren sodyum bikarbonat (%0.015) ile tamponlanan Hanks Dengeli Tuz Çözeltisinde (Invitrogen) Flo-4- AM (Invitrogen) ile bir saatligine yikanmakta ve boya yüklenmektedir. 2.5 nM bir konsantrasyonda boyadan mahrum olan ve probenesit içeren bu tampon, yikama adimlari (yikama tampon) için kullanilmaktadir; veya hem boya ve probenesitten mahrumdur, fakat bilesik seyrelti adimlari (seyrelti tamponu) için ve 60 mikrolitrelik yikama tamponu eklenmektedir. Test bilesiklerinin stok çözeltileri, DMSO“da 10 mM bir konsantrasyonda olusturulmakta ve doza yanit egrilerinin inhibisyonu için gerekli konsantrasyonlara seyrelti tamponunda seri olarak seyreltilmektedir. 37°C“de 10 dakikalik bir inkubasyon periyodundan sonra, her bir bilesik seyreltisinin 10 mikrolitresi, imalatçinin talimatlarina göre FLIPR cihazinda rekombinant hücreleri içeren plakaya bir bilesik plakasindan aktarilmaktadir. Bazal okumalardan sonra, 20 nM (Peprotech“den) bir konsantrasyonda 10 mikrolitre CXCLlO agonisti tekrardan FLIPR cihazi kullanilarak eklenmektedir. Floresandaki degisimler, test bilesiklerinin eklentisinden önce ve sonra takip edilmektedir. CXCLIO eklentisinden sonra bazal seviyenin üzerindeki emisyon zirve degerleri, baz hattinin çikarilmasindan sonra verilmektedir. XLfit programi, tek bir alan doz yanit egrisine verilerin birlestirilmesi ve IC50 degerlerinin hesaplanmasi için kullanilmaktadir.

Hesaplanan IC50 degerleri, günlük deney performanslarina bagli olarak dalgali olabilmektedir. Bu türde dalgalanmalar, teknikte tecrübe sahibi kisiler tarafindan bilinmektedir. IC50 degerlerinin ayni bilesik için bir kaç defa belirlendigi durumda, ortalama degerler verilmektedir. Veriler, Tablo l“de gösterilmektedir. 3694332 No FLIPR: IC50 (nM) FLIPR: ICS., (HM) 11 1 3.5 16 2.8 9.8 4.5 9.3 2.9 28 5.7 36 4.6 1.6 45 4.8 2.3 9.2 5.6 3.] 5.1 8.5 15 .7 1.6 4.7 3.5 2.9 4.7 24 3.6 2.7 2.6 6.8 0.6 41 4.5 B) hERG Q-Patch deneyi: Bilesikler, oda sicakliginda tek hücreli modda hERG genini (erisim numarasi U04270. bSys, Witterswil, Isviçre) ve QPatch robotik platformu (Sophion, 3694332 Ballerup, Danimarka) stabil bir sekilde eksprese eden CHO hücreleri kullanilarak hERG K kanalinin blogu için degerlendirilmektedir. Hücreler, %5 C02“de, %9 (v/V) fetal buzagi serumu,%0.9 Penisilin/Streptomisin (10,000 U/mL, Invitrogen kültür siselerinde büyütülmektedir. Hücreler ~%80 oraninda birbirleri ile karistiginda (her 2-3 günde), kültür için ayrilmakta veya elektrofizyoloji için kullanilmaktadir. Diger kültür için, hücreler, %025 Tripsin EDTA çözeltisi (Invitrogen 25200-056) ile baglantisi kesilmektedir ve hücrelerin bir fraksiyonu (%10-30), kültür ortaminda yeniden ekilmektedir. Elektrofizyoloji için, deneysel günde, hücrelerin, %025 Tripsin EDTA çözeltisi ile baglantisi kesilmektedir ve hücreler, 20 mM HEPES ve 0.04 mg/mL Tripsin inhibitörü ile takviye edilen süspansiyon ortaminda ( askiya alinmaktadir.

Hücreler, kullanima kadar QPatch robotunda 32-35°C arasinda süspansiyon ortaminda tutulmaktadir, burada zaman dilimi, %03 v/v DMSO içeren hücre disi çözeltiye (mM“de: NaOH içeren NaCl 150; KCI 4; CaClz 1.2; MgClg l; HEPES ; pH 7.4) aktarilmaktadir ve test plakalarina uygulanmaktadir. K+ akimlari, iç hücre çözeltisi ile tüm hücre konfigürasyonundaki yama-voltaj-kelepçe teknigi ile ölçülmektedir (mM*de: KOH içeren KCI, 140; NaCl, 10; MgClz, l; HEPES, 10; EGTA, 5; pH = 7.2). Akimlar, 2 kHz bir kesilme sikligi ile QPatch robotunun iç Bessel filtresi kullanilarak düsük geçisli filtrelenmektedir ve 10 kHz“de dijitallestirilmektedir. K+ kuyruk akimlari, +20 mV“a bir 500-ms depolarizasyon ile, ardindan -40 mV“ye bir 500-ms yeniden polarizasyon ile -80 mV bir tutma voltajindan üretilmektedir; kuyruk akimi büyüklükleri, -40 mV“ye yeniden polarizasyonun sonunda ölçülmektedir. Darbe modeli, deney sirasinda her 10 saniyede tekrar edilmektedir, temel K+ akimi, hücre disi çözeltide 3 dakika sonra ölçülmektedir, daha sonrasinda bilesigi içeren test-çözeltisi uygulanmaktadir ve bilesik mevcudiyetinde K+ akimi, hücrelere uygulanmasindan 3 dakika sonra ölçülmektedir. Ilgili test çözeltisi, (l) saf DMSO“da test-bilesigini çözerek, (2) hücre disi çözeltisinde bu DMSO çözeltisini seyrelterek ve (3) daha fazla DMSO ekleyerek hazirlanmaktadir, bu sekilde nihai test-çözeltisi, 300 nM veya 3000 nM 3694332 test bilesiginin bir konsantrasyonuna sahiptir ve %03 v/v DMSO içermektedir.

Bilesik etkileri, temel akim vasitasiyla bilesik mevcudiyetindeki akimi bölerek blok %“si olarak ölçülmektedir; iki veya üç deney, her bir bilesik için uygulanmaktadir ve nihai deger, her bir deneyin sonuçlarinin ortalamasini temsil etmektedir. Örnek No konsanti'asyonlnM] %- blok konsantrasyon [nMJ % blok S 300 nd 3000 nd 36943.32 41 300 nd 3000 nd 49 300 rid 3000 nd md: belirlenmemis C) Insan Karaciger Mikrozom Deneyi: Insan karaciger mikrozomlari ile inkubasyon, l 1.1.M tek bir bilesik konsantrasyonunda metabolik stabiliteyi degerlendirmek için uygulanmistir.

DMSO“da bir 1 iiL-parça bilesiklerin stok çözeltileri, 0.5 mg/mL bir konsantrasyonda karaciger mikrozomlarini içeren 899 pL 100 mM fosfat tamponuna (pH 7.4) eklenmistir ve karisim, 450 rpm“de bir Eppendorf termomikserinde 37 °C“de inkube edilmistir. Reaksiyon, glikoz-&fosfat dehidrogenaz içeren 100 pL NADPH rejenere edici sistemin eklentisi sayesinde dakika), 100 iiL inkubasyon, reaksiyonu durdurmak için buz soguklugunda 100 3694332 pL metanole aktarilmistir. Numuneler, 4 oC“de 20 dakikaligina 3220 g miktarda santrifüjlenmistir ve süpernatantlar, LC/MS-MS analizine gönderilmistir. Iç Bilesigin kalan miktarinin dogal logaritmasi, süre islevi olarak çizilmistir ve hattin egitimi belirlenmistir. Eliminasyon oran sabiti (k) = - egimin Yari ömrü (ti/2) = 0.693/k V : protein miktari/inkübasyon hacmi Iç klerensi ((CLim) = V x 0.693/t1/2) D) Farmakokinetik parametrelerin saptanmasi Erkek Wistar siçanlari (RccHamWIST), Harlan“dan (Venray, Hollanda) elde edilmistir ve en az 7 günlük bir ortama alistirma sürecinden sonra farmakokinetik deneyler için kullanilmistir. Siçanlarin vücut agirligi, deney gününde yaklasik 250 g çikmistir. Dozajdan iki gön önce, siçanlara, oksijen halinde izofluran 3694332 inhalasyonu (indüksiyon için %4-5 ve devam ettirilmesi için %1.5-3) vasitasiyla cerrahi için anestezi yapilmistir. Bupernorfin, ameliyattan yarim saatten önce 003 mg/kg sc analjezik olarak dozlanmistir. Aseptik kosullar altinda, kateterler, dozaj için sahdamarina ve çok sayida seri kan örnegi alinmasina olanak saglamak için karotid damarina implante edilmistir. Oral dozaj için öngörülen hayvanlar, cerrahi operasyona tabi olmamistir, fakat izofluran ile hafif anestezi altinda dil altindan kan örnekleri alinmistir. Bilesikler, pH düzenlemesi ile hazirlanan suda çözeltiler olarak veya fosfolipidlere ve safra asitlerine (karisik miseller) dayali olarak bir sulu karisik misel vehikül olarak formüle edilen, vücut agirligi cinsinden 0.5 veya 1 mg/kg dozlarda 5 dakikalik bir infüzyon vasitasiyla intravenöz olarak uygulanmistir. 2 veya 10 mg/kg dozlarda oral uygulama, gavaj ile uygulanmistir.

Oral formülasyonlar, pH düzenlemesi vasitasiyla hazirlanan suda bulunan çözeltiler veya suda metilselüloza (%05 W/v) bilesiklerin bir DMSO stok çözeltisinin eklentisi ile hazirlanan dispersiyonlar olmustur. Kan örnekleri örnekleri, 3000 g (10 dakika, 4 °C) miktarda santrifüjlenmistir ve plazma, LC- MS/MS analize gönderilmistir. bilesikleri ile kiyaslanmasi halinde oral uygulamadan sonra sasirtici bir sekilde Sayili Patent Dokümaninda tarif edilen prosedürlere göre hazirlanabilmektedir.

Claims (2)

ISTEMLER Formül (I)`e göre bilesik veya bunlarin farmasötik olarak uygun tuzu olup; F0rmul(
1. l) `6 IN X burada N veya CH`yi temsil eder; Y burada N veya CR6°yi temsil eder; -NR7R8 ile mono ikameli olan (Ci-3)alkil; -NR7R8 ile mono ikameli olan (C2.3)alk0ksi; heterosiklilî temsil eder, burada heterosiklil nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halkadir ve burada söz konusu heterosiklil (C1- 2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir; veya heterosikliloksi7yi temsil eder, burada heterosiklil bir oksijen atomu içeren 4- ila 6-üyeli mono-siklik doymus halkadir; R2 hidrojen, (Ci_4)alk0ksi veya Horoyu temsil eder; R3 hidrojen veya metili temsil eder; R4 .NR7R8 ile mono ikameli olan (C.-2)a1kili veya (Ci.4)alkili temsil eder; 5 R5 (C1_4)alki1i temsi eder; R6 hidrojen, (Ci-4)alki1 veya floroyu temsil eder; veya R1 ve R6, birlestirildikleri karbon atomuyla birlikte, 5- veya 6-üyeli heterosiklik halka olustururlar, burada söz konusu heterosiklik halkayi tamamlamak için gereken parça -OCHgCHg-*, -OCH20-*, -OCHgCHgCH2-* ve - 10 OCHgCHZO-*iden seçilir, burada asterisk isareti karbon atomuna sahip Rüya bagli bir bagi gösterir; R7 (C1.2)alkili; ve R8 (C1_2)a1ki1i temsil eder. 15 2. Rhin etil; n-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; siklobutiloksi; triflorometil; triflorometoksi; veya 2,2,2-trifluoroetoksfyi temsil ettigi, Istem lie göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu. 3. Istem l,e göre bir bilesik veya bunlarin farmasötik olarak uygun tuzu olup, 20 Formül (II),nin bir bilesigidir: X N veya CH“yi temsil eder; mono ikameli olan (Cl-3)alkil; -NR-'R8 ile mono ikameli olan (C2.3)alk0ksi; heterosiklili temsil eder, burada heterosiklil nitrojen ve oksijenden bagimsiz olarak seçilmis bir veya iki heteroatom içeren 4- ila 6- üyeli mono-siklik doymus halkadir ve burada bahsi geçen heterosiklil (C1_2)alkil ile ikamesiz veya mono ikamelidir; veya heterosikliloksfyi temsil eder ve burada heterosiklil bir oksijen atomu içeren 4- ila 6-üyeli mono-siklik doymus halkadir Formül (IDRZ hidrojen veya (C1_4)alkoksi”yi temsil eder; R3 hidrojen veya metil,i temsil eder; R4 -NRFIR8 ile mono ikameli olan (Ci_2)alkil veya (Ci.4)alkili temsil eder; R5 (Ci.4)alkil,i temsil eder; R7 (C1_2)alkilii temsil eder; ve R8 (C1_2)alkil,l temsil eder. 3694332 4. Istem ?Ve göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, X N veya CH, yi temsil eder; 2)flor0alkil; veya (Ci-2)f10r0alk0ksi7yi temsil eder; R2 hidrojen veya etoksi'yi temsil eder; R3 hidrojen veya metilai temsil eder; R4 metil veya etil”i temsil eder; ve Formül (III) 10 R5 metil veya etil'i temsil eder. 5. Istemler 3 veya 43ten herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik X N”yi temsil eder.6. Istem 1`e göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, bu ayrica Formül (III),ün bir bilesigidir:
2. 2)Iloroalkil; veya (Ci-2)Iloroalk0ksi7yi temsil eder; ve R3 hidrojen veya meti1°i temsil eder. 7. Istem 6°ya göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, Rl etil; n-propil; siklopropil; etoksi; iso-propoksi; siklobutiloksi; triflorometil; veya 2,2,2-triflor0etoksiîyi temsil eder. 8. Istem 6°ya göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, R1 (Ci.4)alk0ksi; veya (C i-g)flor0alkil”i temsil eder. 9. Istemler 6 ila 83den herhangi birine göre bir bilesik veya bunun farmasötik R3 metilli temsil eder. 10. Istem lse göre bir bilesik veya bunun farmasötik olarak uygun tuzu olup, bu asagidakilerden olusan gruptan seçilmektedir: triIlorometil-tiyazol-S-il] -2-metil-piperazin- 1-il} -etan0n; triflorometil-tiyazol-S-i1]-2-meti1-piperazin-1-il}-etan0n; fenil)-2-triflor0meti1-tiyazol-5-il]-piperazin- 1 -il }-etan0n; etoksi)-fenil]-2-triIlorometi1-tiyazol-5-il}-piperazin-1-il)-etan0n; 4-(5- { (R)-4-[2-(3,5-Dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)-asetil] -3-metil- piperazin- l -il } -2-triflor0metil-tiyazol-4-il)-benzonitril; triflorometil-tiyazol-S-i]]-Z-metil-piperazin-1-il}-etan0n; 1-i1}-2-(3,5-dimeti1-[l ,2,4]tri-azol-l-il)-etanon; triHorometil-tiyazol-S-i1)-piperazin-1-i1]-etan0n; 2-(-2-trif10rometi1- tiyazol-5-il]-2-meti1-piperazin- l -il } -etan0n; triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; triHorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; triflorometi]-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin- 1 -il }-etan0n; 1-[(R)-4-(4-Benzo[1,3]dioksol-S-i1-2-triflorometil-tiyazol-S-il)-2-metil- il] -2-metil-piperazin- 1 -il } -2-(3,5-dimeti1-[ l ,2,4]triazol- l-il)-etan0n; triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; triûorometil-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin- l-il } -etan0n; piperazin- l -il } -2-(5-etil-3-metil-[ l,2,4]triazol- l -il)-etanon; triflorometil-tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin-1-il}-etan0n; il] -2-(3,5-dimetil- [ l ,2,4]triazol- 1 -i1)-etan0n; 5-il)-2-triI10r0metil-tiyazol-S-il]-piperazin-1-il}-etanon; 5-il)-2-triflor0metil-tiyazol-S-i1]-piperazin-1-i1} -etanon; triflorometi]-pirimidin-S-i])-thi-azol-5-i1]-piperazin- 1 -il }-etan0n; pirimidin-S-il]-2-triflor0metil-tiyazol-S-il}-2-metil-piperazin-1-il)-etan0n; tiyazol-S-il}-2-metil-piperazin-1-il)-2-(3,5 -dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -i1)- i1)-2-triflorometi1-tiyazol-5-i1]-2-meti1-piperazin-1-i1}-etanon; etoksi)-pirimidin-5-i1]-2-triflor0meti1-tiyazo]-5-i1}-piperazin-l-i1)-etan0n; metil-piperazin-l -i1} -2-(3,5-dimetil-[l,2,4]triazol-1-i1)-etan0n; iloksi)-pirimidin-5-il]-2-triH0r0metil-tiyazol-S -il } -piperazin- l -il)-etanon; triûorometil-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin- l-il } -etan0n; 2-triflor0meti1-tiyazol-S-il]-2-meti1-piperazin- l -i] }-etanon; triflorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- l-il } -etanom triflorometil-tiyazol-5-il]-piperazin- l -il } -etanon; pirimidin-5-il)-2-triflorometil-tiyazol-S-i1]-pipgrazin-1-il}-etan0n; piperazin-1-il)-pirimidin-5-il]-2-triIlorometil-tiyazol-5-il}-piperazin- l-il)- 1-{ (R)-4-[4-(2-Siklobutoksi-pirimidin-S-i1)-2-triflor0metil-tiyazol-5-il]-2- metil-piperazin-l -il } -2-(3,5-dimetil-[l ,2,4]triazol- 1 -il)-etan0n; tiyazol-5-il]-2-metil-piperazin- l -il } -2-(3,5-dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)- metil-piperazin-l -il } -2-(3,5-dimetil-[1,2,4]triazol-l-il)-etan0n; tritlorometil-tiyazol-S-il]-2-metil-piperazin- l-il } -2,2-dideuterium-etan0n; tiyazol-S-il } -2-meti1-piperazin- l -il)-2-(3,5 -dimetil-[ l ,2,4]triazol- l -il)- etanon; ve triflorometil-tiyazol-5-il]-2-meti1-piperazin-l-il}-etan0n. 11. Aktif prensip olarak bir bilesigi; veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu ve en az bir terapötik olarak inert eksipiyani içeren Istemler 1 ila 10°dan herhangi birine göre bir farmasötik bilesim. 12. Bir ilaç olarak kullanimina yönelik olarak Istemler 1 ila lOidan herhangi birine göre bir bilesik, veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu. 13. Otoimmün bozukluklar, inflamatuar hastaliklar, enfeksiyöz hastaliklar, transplant rejeksiyonu, fibrozis, nörodejeneratif bozukluklar ve kanserden olusan gruptan seçilen bir hastaligin önlenmesinde veya tedavi edilmesinde kullanima yönelik olarak Istemler 1 ila lO”dan herhangi birine göre bir bilesik, veya bununn farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu.