CN101146793A - 具有cxcr3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了化合物或所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药,或者所述化合物或前药的可药用盐、溶剂合物或酯,所述化合物具有式1所示一般结构或其可药用盐、溶剂合物或酯。还公开了使用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法,例如,减轻性治疗、治愈性治疗、预防性治疗某些疾病例如炎性疾病(非限制性实例包括牛皮癣)、自体免疫疾病(非限制性实例包括风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限制性实例包括同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病(例如结核样型麻风)、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应、眼炎、I糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症。
Description
发明领域
本发明涉及具有CXCR3拮抗剂活性的新的杂环取代了的哌嗪类化合物,含有一种或多种这样的拮抗剂的药物组合物,与具有趋化因子活性的其它化合物联合的一种或多种这样的拮抗剂,与已知的免疫抑制剂-非限制性实例包括甲氨喋呤、干扰素、环胞多肽、FK-506和FTY720-联合的一种或多种这样的拮抗剂,制备这样的拮抗剂的方法以及使用这样的拮抗剂调节CXCR3活性的方法。本发明还公开了使用这样的CXCR3拮抗剂治疗(非限制性实例包括减轻、治愈和预防治疗)与CXCR3有牵连的疾病或病症的方法。与CXCR3有牵连的疾病或病症包括但不限于炎性病症(牛皮癣和炎性肠炎疾病)、自体免疫疾病(多发性硬化,风湿性关节炎)、固定性药疹、皮肤迟发超敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风。CXCR3拮抗剂活性也可以表示为对肿瘤生长抑制以及移植排斥(例如同种抑制和异种移植排斥)的治疗。
发明背景
趋化因子构成在炎症中产生的细胞活素家族并调节白细胞募集(Baggiolini,M.等人,Adv.Immunol.,55:97-179(1994);Springer,T.A.,Annual Rev.Physio.,57:827-872(1995);以及Schall,T.J.和K.B.Bacon,Curr.Opin.Immunol,6:865-873(1994))。趋化因子能够选择性地诱导血液的有形元素(红血细胞除外)的趋化性,所述血液的有形元素包括白细胞例如中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜伊红细胞、嗜碱粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞例如T细胞和B细胞。除了刺激趋化性以外,响应细胞中的趋化因子还选择性地诱导其它变化,包括细胞形状的改变,细胞内游离钙离子([Ca2+]i)y的浓度的短暂升高,颗粒外排作用,整联蛋白上调,生物活性脂质的形成(例如白细胞三烯)和呼吸暴发,与白细胞激活有关。因此,趋化因子是炎性反应的早期触发物,引起炎症介质的释放,趋化性以及向感染或发炎部位的外渗。
趋化因子涉及一级结构,并且共享形成二硫键的四个保守半胱氨酸。基于所述保守半胱氨酸基序,趋化因子家族可以分为截然不同的分支,包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子),其中前两个保守半胱氨酸是由插入残基(例如IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)隔开的,和C-C趋化因子(β-趋化因子),其中前两个保守半胱氨酸是相邻的残基(例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini,M.和Dahinden,C.A.,Immunology Today,15:127-133(1994))。大多数CXC-趋化因子吸引嗜中性白细胞。例如,CXC-趋化因子白细胞间素-8(IL-8)、GROα(GROα)和嗜中性粒细胞激活肽2(NAP-2)是嗜中性粒细胞有效的化学吸引剂和活化剂。称为Mig的CXC-趋化因子(由γ干扰素诱导的单核因子)和IP-10(干扰素γ可诱导的10kDa蛋白质)在诱导被激活的外周血淋巴细胞的趋化性中特别具有活性。
CC-趋化因子通常是低选择性的,并且可以吸引各种白细胞类型,包括单核细胞、嗜伊红细胞、嗜碱粒细胞、T淋巴细胞和天然杀伤细胞。CC-趋化因子例如人单核细胞趋化性蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(活化调节的,正常T表达的和分泌的)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)已被描绘为单核细胞或淋巴细胞的化学引诱剂和活化剂,但似乎不是嗜中性粒细胞的化学引诱剂。
已经克隆并且表征了结合CXC-趋化因子IP-10和Mig的趋化因子受体(Loetscher,M.等人,J.Exp.Med.,184:963-969(1996)),并且称为CXCR3。CXCR3是一种具有7个跨膜结构域的G-蛋白偶联受体,并且已经表明在活化的T细胞,优选人Th1细胞中限制性地表达。在结合适当的配体后,趋化因子受体经由相关的G-蛋白诱导细胞内信号,导致细胞内钙浓度的迅速增加。
CXCR3受体为响应IP-10和Mig而介导Ca2+(钙离子)的移动和趋化性。CXCR3表达细胞对于CXC-趋化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒细胞趋化蛋白-2)、ENA78(上皮衍生嗜中性白细胞活化肽78)、PF4(血小板因子4)或CC-趋化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I309、eotaxin或lymphotactin没有表现出任何显著响应。此外,CXCR3的第三配体,I-TAC(干扰素可诱导的T细胞α化学引诱剂),已被发现以高亲和力与受体结合并介导功能响应(Cole,K.E.等人,J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。
人CXCR3在活化的T淋巴细胞中的受限制表达和CXCR3的配体选择性值得注意。人受体在IL-2活化的T淋巴细胞中是高度表达的,但在静息T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中没有被检测到(Qin,S.等人,J.Clin.Invest.,101:746-754(1998))。受体分布的另外的研究显示,虽然部分CD20+(B)细胞和CD56+(NK)细胞也表达该受体,但是包括CD95+、CD45RO+和CD45RAlow(与先前激活一致的表现型)在内的大多数CD3+细胞表达CXCR3。活化的T淋巴细胞中的选择性表达是值得关注的,因为据报道吸引淋巴细胞的趋化因子(例如MCP-1,MCP-2,MCP-3,MIP-1α,MIP-1β,RANTES)的其它受体也被粒细胞例如嗜中性粒细胞、嗜伊红细胞和嗜碱粒细胞以及单核细胞所表达。这些结果显示,CXCR3受体涉及效应器T细胞的选择性募集。
CXCR3识别称为IP-10、Mig和I-TAC的不常见的CXC-趋化因子。虽然这些属于CXC-亚家族,与IL-8以及是嗜中性白细胞的有效化学引诱剂的其他CXC-趋化因子不同,IP-10、Mig和I-TAC的主要靶标是淋巴细胞,特别是效应器细胞例如活化或刺激的T淋巴细胞和天然杀死(NK)细胞(Taub,D.D.等人,J Exp.Med.,177:18090-1814(1993);Taub,D.D.等人,J.Immunol.,155:3877-3888(1995);Cole,K.E.等人,J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。(NK细胞是大的粒淋巴细胞,其缺乏用于抗原识别的特异性T细胞,但是具有抗细胞例如肿瘤细胞和病毒感染细胞的溶细胞活性)。一致地,IP-10、Mig和I-TAC缺乏ELR基序,这些CXC-趋化因子中的能有效诱导嗜中性白细胞化学趋化性的一个必需的结合表位(Clark-Lewis,I.等人,J.Biol.Chem.266:23128-23134(1991);Hebert,C.A.等人,J.Biol.Chem.,266:18989-18994(1991);和Clark-Lewis,1.等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:3574-3577(1993))。此外,据报道重组人Mig和重组人IP-10都能诱导肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中的钙流动(Liao,F.等人,J Exp.Med,182:1301-1314(1995))。虽然据报道IP-10能在体外诱导单核细胞化学趋化性(Taub,D.D.等人,J.Exp.Med.,177:1809-1814(1993),但是没有鉴定出来起作用的受体,人Mig和I-TAC似乎是高度选择性的,但是没有显示出这样的作用(Liao,F.等人,J.Exp.Med.,182:1301-1314(1995);Cole,K.E.等人,J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。IP-10表达在炎性病症例如牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应和结核样型麻风以及肿瘤中被诱导,并且在动物模型研究例如试验性肾小球性肾炎、试验性变应性脑脊髓炎中被诱导。IP-10具有T细胞依赖的有效的体内抗肿瘤作用,据报道它是体内血管生成抑制剂,并且在体外能够诱导NK细胞的趋化性和脱粒作用,显示起NK细胞募集和脱粒作用的介体的作用(例如在肿瘤细胞破坏中)(Luster,A.D.和P.Leder,J.Exp.Med.,178:1057-1065(1993);Luster,A.D.等人,J Exp.Med.182:219-231(1995);Angiolillo,A.L等人,J.Exp.Med.,182:155-162(1995);Taub,D.D.等人,J.Immunol.,155:3877-3888(1995))。IP-10、Mig和I-TAC的表达模式与其它CXC趋化因子的表达模式截然不同,因为各自的表达是由干扰素-γ(IFNδ)诱导的,但是IL-8的表达是由IFNδ下调的(Luster,A.D.等人,Nature,315:672-676(1985);Farber,J.M.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87:5238-5242(1990);Farber,J.M.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,192(1):223-230(1993),Liao,F.等人,J.Exp.Med.,182:1301-1314(1995);Seitz,M.等人,J.Clin.Invest.,87:463-469(1991);Galy,A.H.M.和H.S pits,J.Immunol.,147:3823-3830(1991);Cole,K.E.等人,J.Exp.Med.,187:2009-2021(1998))。
趋化因子被认为是淋巴细胞的募集的长寻求介体。一些CC-趋化因子被发现诱导淋巴细胞的趋化性(Loetscher,P.等人,FASEB J.,8:1055-1060(1994)),然而,其对粒细胞和单核细胞也是具有活性的(Uguccioni,M.等人,Eur.J.Immunol.,25:64-68(1995);Baggiolini,M.and C.A.Dahinden,Immunol.Today,15:127-133(1994))。这种情况对于IP-10、Mig和I-TAC来说是不同的,在其作用于T淋巴细胞,包括活化的T淋巴细胞和NK细胞方面是具有选择性的,并且其结合CXCR3-一种不识别许多其它趋化因子并且显示选择性表达模式的受体。
鉴于这些观察,可以合理地推断,炎性损害例如迟发型超敏反应损害、病毒感染部位和某些肿瘤的特征性浸润物的形成,是一个由CXCR3介导并由CXCR3表达调节的过程。淋巴细胞,尤其是作为活化的结果携带CXCR3受体的T淋巴细胞,能够被IP-10、Mig和/或I-TAC募集到发炎损害、感染部位和/或肿瘤中,这可以由干扰素-γ局部诱导。因此,CXCR3在淋巴细胞尤其是效应器细胞例如活化的或受激T淋巴细胞的选择性募集中起作用。所以,已经证实活化的和效应器T细胞涉及若干病症例如移植物排斥、炎症、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)以及牛皮癣。因此,CXCR3代表了开发新的治疗的有希望的靶目标。
参阅PCT公开WO93/10091(申请人:Glaxo Group Limited,1993年5月27日公开),其公开了具有下式的作为纤维蛋白原依赖的血小板聚集抑制剂的哌啶乙酸衍生物:
此类化合物的例证性化合物是:
同样参阅PCT公开WO99/20606(申请人:J.Uriach&CIA.S.A.,1999年4月29日公开),其公开了具有下式的作为血小板聚集抑制剂的哌嗪类化合物:
同样参阅美国专利申请US2002/0018776A1(申请人:Hancock,等人,2002年2月14日公开),其公开了治疗移植排斥的方法。
同样参阅PCT公开WO03/098185A2(申请人:Renovar,Inc.,2003年11月27日公开),其公开了通过检测尿中的趋化因子例如CXCR3和CCL趋化因子来诊断和预测器官抑制排斥的方法。
同样参阅PCT公开No.WO03/082335A1(申请人:SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.,2003年10月9日公开),其公开了通过检测生物学样本中的CXCR3配体的表达量来筛选CXCR3配体的方法和诊断2型糖尿病的方法。
同样参阅PCT公开WO02/085861(申请人:MillenniumPharmaceuticals,Inc.2002年10月31日公开),其公开了具有下式的咪唑烷化合物及其作为CXCR3拮抗剂的应用:
此类化合物的例证性化合物是:
同样参阅PCT公开WO03/101970(申请人:Smithkline BeechamCorporation,2003年11月11日公开),其公开了具有下式的咪唑鎓盐及其作为CXCR3拮抗剂的应用:
此类化合物的例证性化合物是:
同样参阅美国专利申请US2003/0055054A1(申请人:Medina等人,2003年3月20日公开)和相关专利US6794379B2((申请人:Medina等人,2004年9月21公开),其公开了具有CXCR3活性的化合物,该化合物具有下式:
此类化合物的例证性化合物是:
同样参阅美国专利6,124,319(申请人:MacCoss等人,2000年9月6日公开),其公开了具有下式的用作趋化因子受体调节剂的化合物:
同样参阅PCT公开WO03/070242A1(申请人:CELLTECH R&Dlimited,2003年8月28日公开),其公开了用作“用于治疗炎性疾病的趋化因子受体调节剂”的化合物,该化合物具有下式:
同样参阅PCT公开WO04/074287A1、WO04/074273A1、WO04/74278(申请人:AstraZeneca R&D,2004年2月19日公开),其公开了具有下式的吡啶衍生物、其制备方法以及在调节自体免疫疾病中的应用:
其中R3是苯基或者具有一个或多个氮原子的5-或6-元芳环。
需要能够调节CXCR3活性的化合物。例如,对于与CXCR3有关的疾病和病症例如炎性疾病症(牛皮癣炎性肠病)、自体免疫疾病(多发性硬化、风湿性关节炎)和抑制排斥(例如同种移植和异种抑制排斥)以及传染性疾病、癌和肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风,需要新的治疗和疗法。
需要治疗或预防或改善与CXCR3有关的疾病或病症的一种或多种症状的方法。需要使用本文提供的化合物来调节CXCR3活性的方法。
发明概述
在其许多实施方案中,本发明提供新的式1化合物:
式1
或其可药用盐、溶剂合物或酯,其中:
Z是N、NO、NOH或C(R29);
G代表5元杂芳基或杂环烯基环,其含有至少一个-C=N-部分作为所述杂芳基或杂环烯基环的部分,所述杂芳基或杂环烯基环在环上(即作为环部分)任选另外含有一个或多个可以相同或不同的各自独立地选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的部分,而且其中所述杂芳基或杂环烯基可以是(i)未取代的,或(ii)任选独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个R9取代基取代,或在一个或多个环氮原子上被一个或多个R8取代基取代,其中所述R8和R9取代基可以相同或不同;
R3、R4、R6和R29部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N=CH-(R31)、-C(=O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2和-N(R30)C(=O)R31;
R8部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qC(=O)OR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31或-(CH2)qSO2NHR31;
R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(=O)N(R30)2、-C(=S)N(R30)2、-C(=O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、=O和=S;
R10部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羟烷基、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、=O和-C(=O)R31;
R11部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳烷基、酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、=O和-C(=O)R31;
R12部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、-CN、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31;
环D是5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环,所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环含有0-4个独立地选自O、S或N的杂原子,其中环D是未取代的或任选被1-5个独立地选择的R20部分取代;
R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸盐、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3;或者两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环,其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合,并且该稠环任选被0-4个R21部分取代;
R21部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、羟肟酸盐、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3;
Y选自-(CR13R13)r-、-CHR13C(=O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)r N(R30)-、-C(=O)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=O)-和-(CHR13)rN(H)C(=O)-;或者Y是环烷基、杂环烯基或杂环基,其中环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合;
R13部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CH R30)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31);
R30部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(=O)NH烷基、-(CH2)qC(=O)N(烷基)2、-(CH2)qC(=O)NH烷芳基、-(CH2)qC(=O)NH芳基、-(CH2)qC(=O)NH芳烷基、-(CH2)qC(=O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基;
R31部分可以相同或不同,各自独立地选自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(=O)NH烷基、-(CH2)qC(=O)N(烷基)2、-(CH2)qC(=O)NH烷芳基、-(CH2)qC(=O)NH芳基、-(CH2)qC(=O)NH芳烷基、-(CH2)qC(=O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基;
m是0-4;
n是0-4;
每一q可以相同或不同,各自独立地选自1-5;并且
r是1-4;
条件是在任何环中没有两个相邻的双键,并且当氮被两个烷基取代时,所述两个烷基可以任选相互连接形成环。
术语“G代表含有至少一个-C=N-部分的5元杂芳基或杂环烯基环”意指G代表(在非限制性意义上)基团例如二氢咪唑、咪唑、二氢噁唑、噁唑、二氢噁二唑、噁二唑、二氢噻唑、噻唑、三唑、四唑等。这些基团可以任选在环碳原子上被一个或多个上文所述的R9基团取代,或者在环氮原子上被一个或多个上文所述的R8基团取代。
术语“所述杂芳基或杂环烯基环在环上(即作为环部分)任选另外含有一个或多个可以相同或不同的各自独立地选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的基团”意指N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)是作为环“原子”而不是作为取代基出现。
本发明的另一特征是含有作为活性组分的至少一种式1化合物以及至少一种可药用盐载体或赋形剂的药物组合物。
本发明提供制备式1化合物的方法以及治疗疾病的方法,例如治疗(例如减轻性治疗、治愈性治疗、预防性治疗)某些疾病和病症例如炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠病)、自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种移植排斥、异种移植排斥)、眼炎或干眼、传染性疾病和肿瘤。本发明提供在需要这样治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子介导的疾病的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
本发明提供治疗疾病的方法,例如治疗(例如减轻性治疗、治愈性治疗、预防性治疗)某些疾病或病症例如炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠病)、自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种移植排斥,异种移植排斥)、传染性疾病以及癌和肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应、眼炎或干眼、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风,所述方法包括给药:(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药(b)至少一种选自下列的药物:减轻疾病的抗风湿药;非甾族抗炎药;COX-2选择性抑制剂;COX-1抑制剂;免疫抑制剂(例如环孢菌素和甲氨蝶呤);类固醇(包括皮质类固醇例如glucorticoids);PDE IV抑制剂,抗-TNF-α化合物,TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂,MMP抑制剂,细胞活素抑制剂,糖皮质素,其它趋化因子抑制剂例如CCR2和CCR5、CB2-选择性抑制剂,p38抑制剂,生物学响应调节剂;抗炎剂和治疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的个体中调节(抑制或促进)炎性反应的方法。该方法包括在有此需要的个体中给药治疗有效量的抑制或促进哺乳动物CXCR3功能的化合物(例如小有机分子)。还公开的是在需要这样治疗的患者中抑制或阻滞T-细胞介导的趋化性的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠病的方法,该方法包括将治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯与(b)至少一种选自下列的药物同时或依次给药于所述患者:柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质素、T-细胞受体定向治疗剂(例如抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法,该方法包括将治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯与(b)至少一种选自下列的化合物同时或依次给药于所述患者:环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、mycophenolate、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法,该方法包括将治疗有效量的:(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯与(b)至少一种选自下列的化合物同时或依次给药于所述患者:β-干扰素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、皮质类固醇、糖皮质素、甲氨蝶呤、azothioprine、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法,该方法包括将治疗有效量的:(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯与(b)至少一种选自下列的化合物同时或依次给药于所述患者:甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗风湿性关节炎的方法,该方法包括将治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯与(b)至少一种选自下列的化合物同时或依次给药于所述患者:非甾族抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂以及指明治疗风湿性关节炎的其它类型的化合物。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法,该方法包括将治疗有效量的:a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯与(b)至少一种选自下列的化合物同时或依次给药于所述患者:免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A和D化合物和和富马酸盐。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼内炎、舍格伦综合征)或干眼的方法,该方法包括将治疗有效量的:a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯与(b)至少一种选自下列的化合物同时或依次给药于所述患者:免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法:炎性疾病、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应、眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼内炎和舍格伦综合征)、结核样型麻风和癌症,上述方法包括向所述患者给药有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法:炎性疾病、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应和结核样型麻风、眼炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症,上述方法包括有效量的(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯与(b)至少一种选自下列的药物同时或依次给药于所述患者:减轻疾病的抗风湿药;非甾族抗炎药;COX-2选择性抑制剂;COX-1抑制剂;免疫抑制剂;类固醇;PDE IV抑制剂,抗-TNF-α化合物。MMP抑制剂,皮质类固醇,糖皮质素,趋化因子抑制剂,CB2-选择性抑制剂,生物学反应调节剂;抗炎药和治疗剂。
发明详述
本文使用的术语具有其普通的含义,并且该术语的含义在其各自出现时都是独立的。尽管如此,并且除非另外规定,以下定义适用于说明书和权利要求书。化学名称、普通名称和化学结构可以交替用来描述相同的结构。不管一个术语是单独使用还是与其它术语组合使用,这些定义都是适用的,除非另外规定。因此,“烷基”的定义适用于“烷基”以及“羟烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
如上文以及整个说明书中所用,以下术语应被当理解为具有以下含义:
“酰基”表示基团H-C(=O)-、烷基-C(=O)-、烯基-C(=O)-、炔基-C(=O)-、环烷基-C(=O)-、环烯基-C(=O)-或环炔基-C(=O)-,其中各个基团如前面所定义。与母体部分连接的键是通过羰基碳原子连接的。优选的酰基含有低级烷基。适宜的酰基的非限制性实例包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、2-甲基丙酰基、丁酰基和环己酰基。
“烯基”表示含有至少一个碳-碳双键的、可以是直链或支链的并且在链上包含约2-约15个碳原子的脂肪烃基团。优选的烯基在链上含有约2-约12个碳原子;而更优选约2-约6个碳原子。支链的表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接到直链的烯基链上。“低级烯基”表示可以是直链或支链的链中有约2-约6个碳原子。烯基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基可以相同或不同,每一取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、氨基、氨基磺酰基、卤素、羧基、羧基烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(=O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(=O)NH2)、-C(=O)N(烷基)2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(环烷基)2、-C(=O)NH(环烷基)、-NHC(=O)烷基、脲(例如-NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NH(烷基)、-NH(C=O)NH(烷基)2、-NH(C=O)NH(杂芳基)、-NH(C=O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(=O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(=O))NH-S(O)2烷基、-NHC(=O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷基硫代羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括NHC(=S)NH烷基)。适宜的烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙稀基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷基”表示可以是直链或支链或者其组合的、并且在链上包含约1-约20个碳原子的脂肪烃基团。优选的烷基在链上含有约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链上含有约1-约6个碳原子。支链的表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链的烷基链上。“低级烷基”表示在可以是直链或支链的链上含有约1-约6个碳原子的基团。烷基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基可以相同或不同,每一取代基独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤素、羟基、羧基、羧基烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(=O)杂环基、甲酰基、酰氨基(即酰氨基、-C(=O)NH2、-C(=O)N(烷基)2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(环烷基)2、-C(=O)NH(环烷基))、-NHC(=O)烷基、脒基、酰肼基、羟肟酸盐、-NHC(=O)H、-NHC(=O)烷基、脲(e.g-NH(C=O)NH2、-NH(C=O)NH(烷基)、-NH(C=O)NH(烷基)2、-NH(C=O)NH(杂芳基)、-NH(C=O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(=O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(=O)NH-S(O)2烷基、-NHC(=O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基,-NH-S(O)2N(烷基)2、硫基、烷硫基、烷基硫代羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(=S)NH烷基)和OSi(烷基)3。适宜的烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
烷基杂芳基表示其中烷基如上所述而连在母体部分的键是通过杂芳基的烷基-杂芳基基团。
“烷基氨基”表示其中氮上的一个或多个氢原子被上面定义的烷基取代的-NH2或-NH3+基团。通过氮与母体部分键合。
“烷芳基”表示烷基-芳基-基团,其中烷基和芳基如本文所描述。优选的烷芳基包含低级烷基。适宜的烷芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基和二甲苯基。通过芳基与母体部分键合。
“烷硫基”表示烷基-S-基团,其中烷基如本文所描述。适宜的烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通过硫与母体部分键合。
“烷基硫代羧基”表示烷基-S-C(=O)O-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团。通过羧基与母体部分键合。
“烷基磺酰基”表示烷基-S(O)2-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“烷基亚磺酰基”表示烷基-S(O)-基团。优选的基团是其中烷基是低级烷基的基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
“炔基”表示含有至少一个碳-碳三键的、可以是直链或直链的并且在链上含有约2-约15个碳原子的脂肪烃基团。优选的炔基在链上含有约2-约12个碳原子;而更优选在链上含有约2-约4个碳原子。支链的表示一个或多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接在直链的炔基链上。“低级炔基”表示可以是直链或支链的链上有约2-约6个碳原子。适宜的炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可以被一个或多个取代基取代,所述取代基可以相同或不同,每一取代基独立地选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(=O)杂环基、酰氨基(即酰氨基、-C(=O)NH2)、-C(=O)N(烷基)2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(环烷基)2、-C(=O)NH(环烷基)、烷基C(=O)NH-、-NHC(=O)烷基、脲(e.g-NH(C=O)NH2)、-NH(C=O)NH(烷基)、-NH(C=O)NH(烷基)2、-NH(C=O)NH(杂芳基)、-NH(C=O)NH(杂环基)、-S(O)2烷基、和-S(O)2芳基-。
“烷氧基”表示烷基-O-基团,其中烷基如前面所定义。适宜的烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羟基。通过醚氧与母体部分键合。
“烷氧基羰基”表示烷基-O-C(=O)-基团。适宜的烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“氨基烷基”表示胺-烷基-基团,其中烷基如前面所定义。优选的氨基烷基含有低级烷基。适宜的氨基烷基的非限制性实例包括氨基甲基和2-二甲基氨基-2-乙基。通过烷基与母体部分键合。
“脒基”表示-C(=NR)NHR基团。R基团定义为H、烷基、烷芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、酯、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(=O)NH烷基和-NH烷基。通过碳与母体部分键合。
“芳烷基”或“芳基烷基”表示芳基-烷基-基团,其中芳基和烷基如前面所定义。优选的芳烷基包含与芳基连接的低级烷基。适宜的芳烷基的非限制性实例包括苄基、2-苯乙基和萘甲基。通过烷基与母体部分键合。
“芳烯基”表示芳基-烯基-基团,其中芳基和烯基如前面所描述。优选的芳烯基含有低级烯基。适宜的芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基和2-萘乙烯基。通过烯基与母体部分键合。
“芳烷硫基”表示芳烷基-S-基团,其中芳烷基如前面所描述。适宜的芳烷硫基的非限制性实例是苄硫基。通过硫与母体部分键合。
“芳烷氧基”表示芳烷基-O-基团,其中芳烷基如上文所描述。通过氧基与母体部分键合。
“芳烷氧基羰基”表示芳烷基-O-C(=O)-基团。适宜的芳烷氧基羰基的非限制性实例是苄氧基羰基。通过羰基与母体部分键合。
“芳酰基”表示芳基-C(=O)-基团,其中芳基如前面所描述。通过羰基与母体部分键合。适宜的基团的非限制性实例包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基。
“芳基”(有时缩略为“Ar”)表示含有约6-约14个碳原子、优选约6-约10个碳原子的芳族单环或多环系。芳基可以任选被一个或多个可以相同或不同且如上文所定义的“环系取代基”取代。适宜的芳基的非限制性实例包括苯基和萘基。
“芳氧基”表示芳基-O-基团,其中芳基如前面所描述。适宜的芳氧基的非限制性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧与母体部分键合。
“芳基磺酰基”表示芳基-S(O)2-基团。通过磺酰基与母体部分键合。
“芳基亚磺酰基”表示芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基与母体部分键合。
“芳基硫基”表示芳基-S-基团,其中芳基如前面所描述。适宜的芳基硫基的非限制性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫与母体部分键合。
“羧基烷基”表示烷基-C(=O)O-基团。通过羧基与母体部分键合。
氨基甲酸酯和脲取代基是指具有分别与酰胺相邻的氧和氮的基团;代表性氨基甲酸酯和脲取代基包括下列:
“环烷基”表示含有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的非芳族单环或多环系。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。环烷基可以任选被一个或多个可以相同或不同且如上文所定义的“环系取代基”取代。适宜的单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。适宜的多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片烷基、金刚烷基等。
“环烯基”表示含有约3-约10个碳原子、优选约5-约10个碳原子的含有至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环系。优选的环烯基环含有约5-约7个环原子。环烯基可以任选被一个或多个可以相同或不同且如上文所定义的“环系取代基”取代。适宜的单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。适宜的多环环烯基的非限制性实例是降冰片烯基。术语“环烯基”另外表示像环丁烯二酮、环戊烯酮、环戊烯二酮等部分。
“卤素”(或卤)表示氟、氯、溴或碘。优选氟、氯和溴。
“卤代烷基”表示上文定义的烷基,其中烷基上的一个或多个氢原子被上文定义的卤素基团取代。适宜的非限制性实例包括三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氯丙基等。
“杂芳基”表示含有约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的芳族单环或多环系,其中一个或多个环原子是除了碳以外的元素,例如单独的或组合的氮、氧或硫。优选的杂芳基含有约5-约6个环原子。“杂芳基”可以任选被一个或多个可以相同或不同的且如本文所定义的“环系取代基”取代。杂芳基根名前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适宜的杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、2,3-二氮杂萘基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“杂环烯基”表示含有约5-约14个环原子、优选约5-约10个环原子的部分不饱和单环或部分不饱和多环系,其中一个或多个环原子是除碳以外的元素,例如单独的或组合的氮、氧或硫。优选的杂环烯基含有约5-约6个环原子和1-3个双键。优选的杂环烯基还含有至少一个-C=N作为环的部分。“杂环烯基”可以任选被一个或多个可以相同或不同的且如本文所定义的“环系取代基”取代。杂环烯基根名前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂芳基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适宜的杂环烯基的非限制性实例包括二氢咪唑、二氢噁唑、二氢噁二唑、二氢噻唑等。
“杂环基”(或杂环烷基)表示含有约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或双环系,其中环系中的一个或多个原子是除碳以外的元素,例如单独的或组合的氮、氧或硫。优选的杂环基含有约5-约6个环原子。杂环基根名前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别是指存在至少一个氮、氧或硫原子作为环原子。杂环基可以任选被一个或多个可以相同或不同的且如本文所定义的“环系取代基”取代。杂环基的氮或硫原子可以任选被氧化成相应的N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。适宜的单环杂环基环的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1,3-二氧戊环基、1,4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。还包括含有约3-约10个环原子、优选约5-约10个环原子的环系,其中环系中的一个或多个原子是除碳以外的元素,例如单独的或组合的氮、氧或硫,并且所述环系含有至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中不存在相邻的氧和/或硫原子。适宜的单环氮杂环(即氮杂环基)基的非限制性实例包括1,2,3,4-四氢吡啶、1,2-二氢吡啶基、1,4-二氢吡啶基、1,2,3,6-四氢吡啶,1,4,5,6-四氢嘧啶、二氢-2-吡咯啉基,二氢-3-吡咯啉基、二氢-2-咪唑啉基、二氢-2-吡唑啉基、二氢-4,5-三唑基等。适宜的氧杂环(即氧杂环基)基的非限制性实例包括3,4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。适宜的多环氧杂环基的非限制性实例是7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。适宜的单环硫杂环(即硫杂环基)环的非限制性实例包括二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂芳烷基”是指杂芳基-烷基-基团,其中杂芳基和烷基如前面所描述。优选的杂芳烷基含有低级烷基。适宜的杂芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通过烷基与母体部分键合。
“杂芳烯基”是指杂芳基-烯基-基团,其中杂芳基和烯基如前面所描述。优选的杂芳烯基含有低级烯基。适宜的杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基与母体部分键合。
“羟烷基”是指HO-烷基-基团,其中烷基如前面所定义。优选的羟烷基含有低级烷基。适宜的羟烷基的非限制性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。通过烷基与母体部分键合。
“异羟肟酸盐”是指烷基-C(=O)NH-O-基团。通过氧基与母体部分键合。
“环系取代基”是指连接在芳族或非芳族环系上的取代基,其例如在环系上取代了适宜的氢。环系取代基可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷芳基、烷基杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤素、羟基、羧基、羧基烷基(非限制性实例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(=O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(=O)NH2)、-C(=O)N(烷基)2、-C(=O)NH(烷基)、-C(=O)N(环烷基)2、-C(=O)NH(环烷基)、烷基C(=O)NH-、-脒基、酰肼基、异羟肟酸盐、-NHC(=O)H、-NHC(=O)烷基、脲(如-NH(C=O)NH2)、-NH(C=O)NH(烷基)、-NH(C=O)NH(烷基)2、-NH(C=O)NH(杂芳基)、-NH(C=O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(=NCN)NH2、-NHC(=NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(=O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(=O)NH-S(O)2烷基、-NHC(=O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫基、烷基硫代羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(=S)NH烷基)和OSi(烷基)3。
“螺烷基”是指亚烷基,其中烷基的2个碳原子连接在母体分子基团的一个碳原子上,由此形成3-11个原子的碳环或杂环。代表性结构包括实例例如:
本发明螺烷基可以任选被一个或多个环系取代基取代,其中“环系取代基”如本文所定义。
“环系取代基”还表示3-7个环原子的环(所述环可以含有1或2个杂原子,其通过同时取代所述芳基、杂芳基、杂环基环上的2个环氢原子而与芳基、杂芳基、杂环基环连接。非限制性实例包括:
术语“任选取代的”表示在适宜的位置上被指定的基、基团或部分任选取代。
关于化合物中的部分(非限制性实例包括取代基、基团或环)的数目,除非另外定义,短语“一个或多个”和“至少一个”表示可以有化学许可的那样多的部分,并且这样的部分的最大数目的确定完全属于本领域技术人员的知识之内。优选地,有1-3个取代基,或更优选1-2个取代基,并且至少1个取代基在对位上。
如本文所用,术语“组合物”意指包括以规定的量包含所指定的组分的产物,以及直接或间接由所指定的组分以规定的量进行组合而获得的任何产物。
作为键的直线——一般是指可能的异构体的混合物或可能异构体当中的任一种,非限制性实例包括含有(R)-和(S)-立体异构体。例如,
虚线(-----)代表任选的键。
划入环系中的线,例如:
表示所指的线(键)可以连接在任何可取代的环原子上,所述任何可取代的环原子的非限制性实例包括碳、氮和硫环原子。
如本领域中众所周知,除非另有说明,从特定原子划出来的键,其中在键的末端没有描绘任何部分,表示通过该键与该原子连接甲基。例如:
还应当指出,本文的正文、反应方案、实施例、结构式和任何表中的具有未满足化合价的任何杂原子,是假定具有氢原子来满足该化学价。
本发明化合物的前药和溶剂合物也是本文预期的。术语“前药”,如本文所用,表示在给予个体时,通过代谢或化学过程,经历化学转化,产生式1化合物或其盐和/或溶剂合物的药物前体的化合物。前药的论述提供于T.Higuchi和V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)Volume14of the A.C.S.Symposium Series,and in BioreversibleCarriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche,ed.,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,所述文献本文引用作为参考。
本申请涉及能够可逆地转化成式I化合物的“代谢缀合物”,例如葡糖苷酸和硫酸酯。
“有效量”或“治疗有效量”意指描述在适宜的患者中有效对抗CXCR3并由此产生所需治疗效果的本发明化合物或组合物的量。
“哺乳动物”是指人和其它哺乳动物。
“患者”包括人和动物。
“溶剂合物”是指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。这种物理缔合包括不同程度的离子键和共价键,包括氢键。在某些情况下,所述溶剂合物能够分离,例如当一种或多种溶剂分子掺入晶体固体的晶格时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离的溶剂合物。适宜的溶剂合物的非限制性实例包括乙醇合物、甲醇合物等。“水合物”是其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。通常,溶剂化形式相当于非溶剂化形式并且意指包括在本发明范围之内。
式1化合物形成也属于本发明范围的盐。应当理解,除非另有说明,本文中提到的式I化合物包括提及其盐。术语“盐”,如本文所用,表示与无机和/或有机酸形成的酸式盐,以及与无机和/或有机碱形成的碱式盐。另外,当式1化合物含有碱性部分例如但不限于吡啶或咪唑,和酸性部分例如但不限于羧酸时,可以形成两性离子(“内盐”)并且属于本文所用的术语“盐”之内。虽然其它盐也是有用的,但可药用(非限制性实例包括无毒、生理学可接受)盐是优选的。式1化合物的盐可以例如通过以下方法来形成:将式1化合物与适量的例如相当量的酸或碱,在介质例如其中盐可以沉淀的介质或水介质中反应,然后冻干。通常被认为适于由碱性(或酸性)可药用化合物来形成可药用盐的酸(和碱)由例如S.Berge等人,Journal ofPharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217;Anderson等人,ThePractice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York;in TheOrange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.on theirwebsite);和P.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(Eds.),Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(2002)Int’1.Union ofPure and Applied Chemistry,pp.330-331所详述。这些公开本文引用作为参考。
代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐(glucoheptanoates)、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoates)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文所提到的磺酸盐)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐)、十一酸盐等。
代表性碱式盐包括铵盐,碱金属盐例如钠、锂和钾盐,碱土金属盐例如钙盐和镁盐、铝盐、锌盐,与有机碱(例如有机胺)例如苯并噁嗪、二乙胺、二环己基胺、哈胺(与N,N-二(脱氢枞酸基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、tromethamine形成的盐,以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。可以将含有碱性氮的基团用下列的剂季铵化,所述剂例如低级烷基卤(非限制性实例包括甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴、和碘)、二烷基硫酸盐(非限制性实例包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐)、长链卤化物(非限制性实例包括癸基、月桂基、肉豆蔻基和十八烷基氯、溴和碘)、芳烷基(非限制性实例包括苄基和苯乙基溴)等。
所有这样的酸式盐和碱式盐意指是本发明范围的可药用盐,并且对于本发明目的来说所有的酸式和碱式盐被认为是与相应化合物的游离形式相当的。
本发明化合物的可药用酯包括下列:(1)通过羟基的酯化获得的羧酸酯,其中酯的羧酸部分的非羰基部分选自烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如任选被例如卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基取代的苯基);(2)磺酸酯,例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基);(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰);(4)膦酸酯和(5)一-、二-或三磷酸酯。可以将磷酸酯用例如C1-20醇或其反应性衍生物或者用2,3-二(C6-24)酰基丙三醇来进一步酯化。
式1化合物及其盐、溶剂合物、酯和前药可以其互变异构形式(例如作为酰胺或亚氨基醚)存在。所有这样的互变异构形式本文意图作为本发明的部分。
本发明化合物(包括化合物的盐、溶剂合物、酯和前药以及前药的盐、溶剂合物和酯)的所有立体异构体(例如几何异构体、旋光异构体等),例如由于不同取代基上的不对称碳原子而存在的立体异构体,包括对映异构形式(其在不存在不对称碳时也可以存在)、旋转异构形式、阻转异构体和非对映形式,包括在本发明范围之内。本发明化合物的单独立体异构体可以例如基本上不含其他异构体,或者可以混合,例如作为外消旋体的混合物,或者与所有其他或其他选择的立体异构体的混合物。本发明的手性中心可具有IUPAC1974推荐定义的S或R构型。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用,同样适用于本发明化合物的对映异构体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
还应当指出,在整个说明书和权利要求书中,除非在上下文中指出了键,否则具有未满足的化学价的任何式、化合物、部分或化学结构式是假定具有氢原子来满足该化学价。
在一个实施方案中,本发明公开了具有CXCR3拮抗剂活性的式1化合物或其可药用衍生物,其中各种定义如上面所描述。
在本发明另一实施方案中,Z是N。
在另一实施方案中,Z是C(H)、C(烷基)、C(卤素)、C(CF3)或C(N(R30)2).
在另一实施方案中,Z是C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)。
在另一实施方案中,G代表二氢咪唑、咪唑、二氢噁唑、噁唑、二氢噁二唑、噁二唑、三唑,或四唑环。
在另一实施方案中,G是选自下列:
其中是单键或双键。
在另一实施方案中,R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在另一实施方案中,R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
在另一实施方案中,R4选自H、烷基、卤素或CF3。
在另一实施方案中,R6选自H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N=CH-烷基和-NR30C(=O)烷基。
在另一实施方案中,R6选自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
在另一实施方案中,R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31或-(CH2)qSO2NHR31。
在另一实施方案中,R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(=O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、和-SO2N(H)R30。
在另一实施方案中,R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=O)CF3、-C(=O)N(H)-环丙基、-C(=O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(=O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)NH2、-OCH3、=S和=O。
在另一实施方案中,R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
在另一实施方案中,R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基。
在另一实施方案中,R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3,并且m是0-2。
在另一实施方案中,R11选自H、烷基、羟烷基和羰基。
在另一实施方案中,R11是H或-CH3。
在另一实施方案中,R12选自H、CN、-C(=O)N(R30)2和烷基。
在另一实施方案中,R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
在另一实施方案中,环D的环原子独立地是C或N并且被0-4个R20部分取代。
在另一实施方案中,环D是5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环并且被0-4个R20部分取代。
在另一实施方案中,R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
在另一实施方案中,R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
在另一实施方案中,两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环,其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环是与环D稠合,并且该稠环任选被0-4个R21部分取代。
在另一实施方案中,R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(=O)NH2、
在另一实施方案中,Y选自:-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(=O)-和-CHR13C(=O)-。
在另一实施方案中,Y选自:-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(=O)-and-CH(CO2烷基)-。
在另一实施方案中,m是0-2。
在另一实施方案中,n是0-2。
在另一实施方案中,q是1或2。
在另一实施方案中,r是1或2。
在还另一实施方案中:
Z是N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2);
环G选自:
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3;
R6选自H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N=CH-烷基和-NR30C(=O)烷基;
R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(=O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30;
R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基;
R11选自:H、烷基、羟烷基和羰基;
R12选自H、CN、-C(=O)N(R30)2和烷基;
环D是5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基,或杂环基环并且被0-4个R20部分取代;
R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、
Y选自:-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(=O)-和-CH(CO2烷基)-;
m是0-2;
n是0-2;
q是1或2;并且
r是1或2。
在本发明还另一实施方案中,式1由结构式2、式3、式4、式5、式6或式7表示:
或其可药用盐、溶剂合物或酯,
其中:
R8部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31,或-(CH2)qSO2NHR31;
R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、芳烷基、烷芳基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-C(=O)N(H)R30、-C(=O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、=O、=S和-SO2N(H)R30;
L是C或N;
m、n、p、q、R10、R11、R12、R20和Y如权利要求1中所定义。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(=O)烷基。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R9部分是相同或不同的,各自独立地选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=O)CF3、-C(=O)N(H)-环丙基、-C(=O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(=O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)NH2、=O、=S和-OCH3。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基.
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R11选自:H、烷基和羰基。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R12选自H、-CH3、CN或-CH2CH3。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-OSO2(R31)、
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(=NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(=O)NH2、
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,L是碳。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,L是氮。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,Y选自:-CH2-、-C(=O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
在还另一实施方案中,在上面所示式2、3、4、5、6和7中,R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3;
R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(=O)烷基;
R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(=O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30;
R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基;
R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2和-OSO2(R31)、
Y选自:-CH2-、-C(=O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-;
m是0-2;
q是1或2;并且
r是1或2。
在本发明的还另一实施方案中,化合物选自下表1中的结构(或其可药用盐、溶剂合物或酯),并且下表1同时显示了所述结构式化合物的IC50等级。将IC50值划分为以下等级,“A”表示IC50值小于约25毫微摩尔(nM),“B”表示IC50在约25-约100nM(毫微摩尔)之间,而“C”表示IC50值大于约100nM。例如,化合物1具有0.2nM的IC50值。
表1
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在另一实施方案中,式1化合物选自:
或其可药用盐、溶剂合物或酯。上述化合物的人IC50值(用nM表示)显示在其化学结构式下面。
在另一实施方案中,式1化合物选自:
或其可药用盐、溶剂合物或酯。上述化合物的人IC50值(用nM表示)显示在其化学结构式下面。
在还另一方面,式1化合物可以是纯化的形式。
在另一实施方案中,本发明提供含有至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯以及至少一种可药用载体的药物组合物。
在还另一方面,本发明提供此外含有至少一种另外的治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。
当向需要这样给药的患者给予联合治疗时,可以将联合中的治疗剂或药物组合物或包含治疗剂的组合物以任何次序例如依次、并行、一起或同时等给药。这样的联合治疗中的不同活性剂的量可以是不同的量(不同的剂量)或相同的量(相同的剂量)。因此,出于非限制性说明的目的,式III化合物和另外的治疗剂可以固定的量(剂量)存在于单一剂量单位(例如胶囊、片剂等)中。含有固定量的两种不同活性化合物的所述单一剂量单位的商业实例是VYTORIN_(可得自Merck Schering-PloughPharmaceuticals,Kenilworth,New Jersey)。
在还另一实施方案中,本发明公开了制备含有本发明式1杂环取代的哌嗪化合物作为活性组分的药物组合物的方法。在本发明的药物组合物和方法中,通常将活性组分与适宜的载体材料混合给药,所述载体材料是根据预期的给药形式,即口服片剂、胶囊剂(固体装填、半固体装填或液体装填的)、用于构型的粉剂、口服凝胶剂、酏剂、可分散的颗粒剂、糖浆、混悬剂等,并按照常规药物实践来进行适当选择。例如,对于采用片剂或胶囊剂形式的口服给药,可以将活性药物组分与任何口服无毒性的可药用惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸钙、硫酸钙、滑石粉、甘露醇、乙醇(液体形式)等混合。而且,在需要时,也可以把适当的结合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺加到混合物中。粉剂和片剂可以由约5-约95%的本发明组合物构成。适宜的结合剂包括淀粉、凝胶、天然食糖、玉米填料、天然及合成树胶例如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧基甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中,可以提及的用于这些剂型的是硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜耳胶等。在适当的情况下,也可以包含甜味和调味剂以及防腐剂。上述某些术语,即崩解剂、稀释剂、润滑剂、结合剂等,下面予以更详细的描述。
另外,可以将本发明组合物配制成持续释放的形式,以便提供任何一种或多种组分或活性成分的控制释放速率,使治疗效果即抗炎活性等最优化。持续释放的适宜剂型包括分层的片剂,该分层的片剂含有不同崩解速率的层或充满活性组分并形成片剂的控制释放的聚合基质,或者含有这样充满或封装的可渗透的聚合基质的胶囊。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例,可以提及的是用于胃肠外注射剂的水或水-丙二醇溶液剂,或加入甜味剂和pacifiers用于口服的溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可以包括用于鼻内给药的溶液剂。
适用于吸入的气雾制剂可以包括溶液剂和粉末形式的固体,其可以与可药用载体如惰性压缩气体例如氮气结合。
对于制备栓剂来说,将低熔点的蜡例如脂肪酸甘油酯如可可油首先熔化,并且通过搅拌或类似的混合把活性组分均匀地散布于其中。然后把熔化了的均匀混合物倒入合宜大小的模型中,使其冷却并凝固。
还包括的是固体形式制剂,其在使用之前可以即刻转变成用于口服或胃肠外给药的液体制剂。这样的液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物可以经皮递送。经皮组合物可以采取乳膏、洗剂气雾剂和/或乳剂的形式,并且可以包含在基质或贮器类型的经皮斑贴中,其在本领域中对于所述目的是通用的。
本发明化合物优选口服给药。
优选地,本发明药物制剂采用单位剂型。在这样的形式中,将制剂再分成含有适宜量的-例如达到所需目的有效量的-活性组分的适当大小的单位剂量。
制剂的单位剂量中的本发明活性组合物的量,按照具体应用,一般可以在约1.0毫克-约1,000毫克、优选约1.0-约950毫克、更优选约1.0-约500毫克而通常约1-约250毫克之间进行变化或调节。所使用的实际剂量可以根据患者的年龄、性别、体重和被治疗病症的严重性而变化。这样的技术对于本领域的技术人员来说众所周知的。
通常,含有活性组分的人口服剂型可以每日给药1或2次。给药的量和频率按照主治医生的判断来调整。口服的一般推荐日剂量方案为约1.0毫克-约1,000毫克/日,采用一次或多次给药。
一些有用的术语描述如下:
胶囊-是指用甲基纤维素、聚乙烯醇或者变性凝胶或淀粉制成的用以容纳含有活性组分的组合物的专用容器或包壳。硬壳胶囊通常是用相对高凝胶强度的骨和猪皮凝胶的混合物制成的。胶囊本身可以含有少量的染料、不透光剂和防腐剂。
片剂-是指含有活性组分和适宜稀释剂的压制或模制的固体剂型。所述片剂可以将通过湿式制粒法、干燥制粒法或凝结获得的混合物或颗粒进行压制来制备。
口服凝胶-是指散布或溶解于亲水性半固体基质中的活性组分。构成粉末-是指能够悬在水或汁液中的含有活性组分和适宜稀释剂的粉末混合物。
稀释剂-是指通常构成组合物或剂型的主要部分的物质。适宜的稀释剂包括糖例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨糖醇;得自小麦、玉米、大米和马铃薯的淀粉;和纤维素例如微晶纤维素。组合物中的稀释剂的量可以占全部组合物的约10-约90%重量之间,优选约25-约75%、更优选约30-约60%重量,甚至更优选约12-约60%。
崩解剂-是指加到组合物中以帮助分解(崩解)并释放出药物的材料。适宜的崩解剂包括淀粉;“冷的水可溶的”改性淀粉例如羧甲基淀粉钠;天然和合成树胶例如洋槐豆、刺梧桐树胶、瓜耳胶、黄芪胶和琼胶;纤维素衍生物例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠;微晶纤维素和交联微晶纤维素例如微晶纤维素钠;藻酸盐例如褐藻酸和藻酸钠;粘土例如皂土;和起泡混合物。组合物中的崩解剂的量可以为约2-约15%重量组合物,更优选约4-约10%重量。
结合剂-是指将粉末结合或“粘结”在一起并使其粘着而形成颗粒,因此在制剂中作为“粘合剂”。结合剂增加稀释剂或膨胀剂中的已有强度。适宜的结合剂包括糖例如蔗糖;得自小米、玉米大米和马铃薯的淀粉;天然树胶例如阿拉伯树胶、凝胶和黄芪胶;海藻衍生物例如藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙;纤维质材料例如甲基纤维素和羧基甲基纤维素钠和羟基丙基甲基纤维素;聚乙烯吡咯烷酮;和无机物例如硅酸铝镁。组合物中的结合剂的量可以为组合物的约2-约20%重量,更优选约3-约10%重量,甚至更优选约3-约6%重量。
润滑剂-是指加到剂型中,通过减小摩擦力或磨损,使片剂、颗粒剂等能够在其压制后从模子或冲模中脱出的物质。适宜的润滑剂包括金属的硬脂酸盐例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾;硬脂酸;高熔点蜡;和水可溶润滑剂例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d′1-亮氨酸。润滑剂通常在压制前的最后步骤加入,因为润滑剂必须在颗粒的表面上并且在组合物与片剂压具之间。组合物中的润滑剂的量可以为组合物的约0.2-约5%重量,优选约0.5-约2%,更优选约0.3-约1.5%重量。
滑动剂(Glidents)-避免颗粒结块并改善其流动特性以使流动平稳和均匀的材料。适宜的滑动剂包括二氧化硅和滑石。组合物中的滑动剂的量可以为全部组合物的约0.1%-约5%重量,优选约0.5-约2%重量。
着色剂-向组合物或剂型提供染色的赋形剂。这样的赋形剂可以包括食用染料和吸附到适宜的吸附剂例如粘土或氧化铝中的食用染料。着色剂的量可以为组合物的约0.1-约5%重量,优选约0.1-约1%。
生物利用度-是指与标准或对照比较,活性药物组分或治疗部分从给药的剂型中被吸收到系统循环中的比率和程度。制备片剂的常规方法是已知的。这样的方法包括干式方法,例如直接压制通过凝结产生的颗粒,或者湿式方法或其它专用方法。制备给药的其它形式例如胶囊、锭剂等的常规方法也是众所周知的。
对于本领域的技术人员显而易见的是,本公开的材料和方法可以做很多改良、变化和更改。这样的改良、变化和更改属于本发明的精神和范围之内。
如前面所述,本发明还包括化合物的互变异构体、对映体和其它立体异构体。因此,如本领域的技术人员所知,某些咪唑化合物可以互变异构体的形式存在。这样的变化属于本发明的范围之内。本发明的某些化合物可以多晶型或非晶型存在。本发明的所有这样的物理形式都是预期的。
含有非天然比例的原子同位素的本发明化合物(即“放射性标记的化合物”),无论其使用是治疗、诊断还是作为研制试剂,都属于本发明范围之内。
本发明的另一实施方案公开了上面公开的可药用组合物在需要这样治疗的患者中,治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的应用,包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
在另一实施方案中,该方法涉及将(a)有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及(b)至少一种另外的治疗CXCR3趋化因子介导的疾病的剂、药、药物抗体和/或抑制剂,以及可药用载体,同时或依次给药于所述患者。
在另一实施方案中,至少一种式1化合物与CXCR3受体结合。
本发明提供制备式1化合物的方法以及治疗疾病的方法,例如治疗(例如减轻性治疗、治愈性治疗、预防性治疗)某些疾病和病症例如炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠病)、自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种移植排斥、异种移植排斥)、眼炎或干眼,传染性疾病和肿瘤。本发明提供在需要这样治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子介导的疾病的方法,包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
本发明提供治疗疾病的方法,例如,治疗(例如减轻性治疗、治愈性治疗、预防性治疗)某些搅拌和病症例如炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠病)、自体免疫疾病(例如风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病以及癌症和肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应、眼炎或干眼、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风,该方法包括给药:(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的药物:缓和疾病的抗风湿病药;非甾族抗炎药;COX-2选择性抑制剂;COX-1抑制剂;免疫抑制剂(例如环孢菌素和甲氨蝶呤);类固醇(包括皮质类固醇例如glucorticoids);PDE IV抑制剂,抗-TNF-α化合物,TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂,MMP抑制剂,细胞活素抑制剂,糖皮质素,其它趋化因子抑制剂例如CCR2和CCR5,CB2-选择性抑制剂,p38抑制剂,生物学反应调节剂;抗炎剂和治疗剂。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中调节(抑制或促进)炎性反应的方法。该方法包括在有此需要的个体中给药治疗有效量的抑制或促进哺乳动物CXCR3功能的化合物(例如小有机分子)。还公开的是在需要这样治疗的患者中抑制或阻滞T-细胞介导的趋化性的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠病(例如克罗恩病、溃疡性结肠炎)的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠病的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的化合物:柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质素、T-细胞受体导向治疗(例如抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-硫嘌呤。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的化合物:环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯(mycophenolate)、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的化合物:β-干扰素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、皮质类固醇、糖皮质素、甲氨蝶呤、azothioprine、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的化合物:甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗风湿性关节炎的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的化合物:非甾族抗炎剂、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂和其它类型的指明治疗风湿性关节炎的化合物。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的化合物::免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A和D化合物和富马酸盐。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼内炎、舍格伦综合征)或干眼的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的化合物:免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
还公开了在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法:炎性疾病、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应、眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼内炎和舍格伦综合征)、结核样型麻风和癌症,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
本发明还提供在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法:炎性疾病、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应和结核样型麻风、眼炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种式1化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或依次给药的(b)至少一种选自下列的化合物:缓和疾病的抗风湿药;非甾族抗炎药;COX-2选择性抑制剂;COX-1抑制剂;免疫抑制剂;类固醇;PDE IV抑制剂,抗-TNF-α化合物,MMP抑制剂,皮质类固醇,糖皮质素,趋化因子抑制剂,CB2-选择性抑制剂,生物学反应调节剂;抗炎剂和治疗剂。
本发明的另一实施方案公开了制备上面公开的取代的吡啶化合物的方法。
除非另外规定,以下缩写词具有下面实施例中的规定含义:
DBU=1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBN=1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
EDCI=1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HATU=N-(二乙基氨基)-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲铵六氟磷酸盐N-氧化物
HOBT=1-羟基苯并三唑
DCC=二环己基碳二亚胺
Dibal-H=氢化二异丁基铝
DBPD=2-(二-叔丁基膦基)联苯
DMF=二甲基甲酰胺
LAH=氢化铝锂
NaBH(OAc)3=三乙酰氧基硼氢钠
NaBH4=硼氢化钠
NaBH3CN=氰基硼氢钠
LDA=二异丙基氨基化锂
p-TsOH=对甲苯磺酸
p-TsCl=对甲苯磺酰氯
PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓
m-CPBA=间氯过苯甲酸
TMAD=N,N,N’,N’-四甲基偶氮二酰胺
CSA=樟脑磺酸
NaHMDS=六甲基二甲硅烷基叠氮化钠
HRMS=高分辨率质谱法
HPLC=高效液相色谱法
LRMS=低分辨液相色谱法
nM=毫微摩尔
Ki=底物/受体复合物的解离常数
pA2=-logEC50,如J.Hey,Eur.J.Pharmacol.,(1995),Vol.294,329-335所定义。
Ci/mmol=Curie/mmol(比活性单位)
Tr=三苯基甲基
Tris=三(羟基甲基)氨基甲烷
THF=四氢呋喃
一般合成
本发明化合物可以通过本领域技术人员显而易见的若干方法来制备。优选的方法包括,但不限于,本文描述的一般合成方法。本领域的技术人员将理解,一种途径根据其附带取代基的选择将是最佳的。另外,本领域的技术人员将理解,在某些情况下必须对步骤的次序予以控制以避免官能团的不相容性。本领域的技术人员将理解,更多的集合途径(即非线性或预装配分子的某些部分)是装配目标化合物的更有效的方法。制备其中变量[R1、R3、R4、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R20、R21、Y、A、E、L、Q、Z、m、n、o、w和p]如上文所定义的式1化合物方法,显示于反应方案1-4。EN描述于下,并且Pr1、Pr2、Pr3和Pr4是下面例示的保护基。
如此制备的化合物可以通过标准分析技术例如元素分析、NMR、质谱和IR光谱来对其组成和纯度进行分析并表现其特征。
反应方案1
用于制备所描述的化合物的起始材料和试剂可以从供应商如Aldrich Chemical Co.(Wisconsin,USA)和Acros Organics Co.(New Jersey,USA)获得,或者可以通过本领域技术人员已知的文献方法来制备。
本领域技术人员将理解,式1化合物的合成需要保护某些官能团(即为了与特定反应条件化学相容性的目的而进行衍生化)。羧酸的适宜的保护基包括甲基、乙基、异丙基或苄基酯等。胺的适宜的保护基(Pr2或Pr3)包括甲基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰等。所有的保护基可以通过本领域技术人员已知的文献方法来附加和除去。
本领域技术人员将理解,式1化合物的合成可能需要构建酰胺键。方法包括但不限于使用反应性羧基衍生物(例如酰氯和或酯,在高温下)或使用酸与偶联剂(例如DECI,DCC)与胺在0℃-100℃进行反应。该反应的适宜的溶剂是卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。反应可以在压力下或在密封的容器中进行。
本领域技术人员将理解,式1化合物的合成可能需要构建胺键。一种这样的方法是但不限于使伯胺或仲胺与反应性羰基(例如醛或酮)在还原性氨基化条件下进行反应。中间体亚胺的适宜的还原剂是硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢钠等,在0℃-100℃。该反应的适宜的溶剂是卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。另一种这样的方法是但不限于使伯胺或仲胺与反应性烷基化剂例如烷基卤、苄基卤、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐等反应。该反应的适宜的溶剂是卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。反应可以在压力下或在密封的容器中于0℃-100℃进行。
本领域技术人员将理解,式1化合物的合成可能需要可还原的官能团的还原。适宜的还原剂包括硼氢化钠、氢化铝锂和乙硼烷等,在-20℃-100℃。该反应的适宜的溶剂是卤代烃、醚溶剂、二甲基甲酰胺等。
本领域技术人员将理解,式1化合物的合成可能需要官能团的氧化。适宜的氧化剂包括氧、过氧化氢、间氯过苯甲酸等,在-20℃-100℃。该反应的适宜的溶剂是卤代烃、醚溶剂、水等。
如果需要,可以用常规技术,包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱法等,将反应的起始材料和中间体分离并纯化。这样的材料可以通过常规方法包括物理常数和光谱数据来表征。
一般描述
步骤A.吡啶环的氨基化
结构I的适当保护的2-卤代吡啶或苯基与结构II的哌嗪反应,形成一般结构III的化合物。该反应优选在以下条件下进行:在溶液例如二噁烷或DMF中,在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下,有或没有催化剂例如乙酸钯的辅助。或者,其它离去基团可以替代氯(O-甲磺酰基、Br等),或者可以使用在该反应条件下能够活化的基团(H、OH等)。
或者,结构I的化合物可以与结构XII的化合物反应,形成结构VIII的化合物。
步骤B.
任选地,如果步骤A的产物是结构III所示被保护的哌嗪,就需要脱保护。当Pr2是苄基或取代的苄基时,可以通过在氢气压力下,在催化剂例如钯存在下的反应来实现脱保护。当Pr2是乙氧基乙基时,可以通过与三甲基甲硅烷基碘反应来实现脱保护。当Pr2是叔丁氧基羰基时,可以通过与强酸例如三氟乙酸、盐酸、对甲苯磺酸反应来实现脱保护。
步骤C.
结构IV的哌嗪与结构V的酮在还原剂存在下反应,形成其中R12是氢的结构VI的化合物。该还原性氨基化反应的一般条件如上面所描述。
在某些情况下,Pr3代表适当取代的哌啶酮-Y-环D残基。
步骤C’(当R12=CN时)
结构IV的哌嗪与结构V的酮在还原剂存在下反应,形成其中R12是氰化物残基的结构VI的化合物。典型的条件是,在异丙醇钛存在下,在卤化溶剂例如二氯甲烷中,等摩尔量的结构IV的哌嗪与结构酮反应1-48小时。然后加入氰化物源例如氰化二甲基铝,获得其中R12是氰化物残基的结构VI化合物。
步骤D
将结构VI或结构X的保护的哌啶脱保护,获得结构VII或结构XI的仲胺。当Pr2是苄基或取代的苄基时,可以通过在氢气压力下在催化剂例如钯存在下的反应来实现脱保护。当Pr2是乙氧基乙基时,可以通过与三甲基甲硅烷基碘反应来实现脱保护。当Pr2是t-丁氧基羰基时,可以通过与强酸例如三氟乙酸反应来实现脱保护。
步骤D’
任选地,可以按照需要进行官能团引入或处理。当R3=Cl或Br时,将式VI或式X化合物与有机金属烷化剂例如烷基硼酸,或烷基卤化物,在用于促进杂偶联的金属或亲核试剂存在下反应,以生成不同的通式VII或XI的结构,其中在R3位上的卤素已经被描述R3所述的适当基团代替。
步骤E
通过方法例如烷基化或酰基化,将结构VII或XI的仲哌啶用环D官能化,获得结构VIII或IX的化合物。这样的烷基化或酰基化的一般方法上文所描述,并且对于本领域的技术人员是众所周知的。
步骤F
通过本领域技术人员众所周知的单一步骤或多个步骤的转化,将结构VIII或VI的适当保护的化合物转化为杂环例如咪唑、咪唑啉、噁二唑。构成杂环系的方法已经综述在文献中,并且汇集在概要例如Comprehensive Heterocyclic Synthesis(Pergamon Press)中。具体实例可参见以下参考资料:John等人J.Org.Chem,1982,47,2196;Maria等人Synthesis,2000,1814;Martin等人J.Med.Chem,2001,44,1561;Morsy等人Pak.J.Sci.Ind.Res,2000,43,208;Koguro等人Synthesis,1998,911;Cowden等人Tet.Lett.,2000,8661;Norton等人Synthesis,1994,1406;Carl等人Tet.Lett.,1996,2935;Gunter等人J.Org.Chem,1981,46,2824。上述方法的实例在反应方案2-4中进一步说明
反应方案2
反应方案3
反应方案4
步骤F’
任选地,可以进行结构IX化合物的官能团操作以产生另外的结构IX的相关化合物。
结构IX化合物可以通过反应方案1中略述的一般方法来制备。具体的例证性化合物的合成下面予以详细描述。提供以下的实施例来进一步说明本发明。所述实施例仅是用于例证说明的目的;本发明的范围不能认为由此而受到以任何方式的限制。
以下实施例意图说明而不是限制本发明的范围。
制备实施例1.EN=CO2Pr1=CO2CH3
2,3-二氯吡啶5-甲酸甲酯(5,6-二氯烟酸甲酯,BIONET)是由5,6-二氯烟酸(ALDRICH)制备的:通过用过量SOCl2处理,并回流1.5小时,将所述酸转化为酰卤,然后在作为溶剂的甲醇/吡啶中以接近定量产率进行甲基化。Ref.Musso等人,Bioorg.Med.Chem.Lett.,1997,7,1-6.
将圆底烧瓶负载以2,3-二氯吡啶5-甲酸甲酯1(7g,34mmol)、2-S-乙基哌嗪(如由Williams等人J.Med.Chem1996,39,1345制备)(75%活性,5.2g,34mmol)、碳酸铯(12.15g,68mmol)、DBPD(0.74g,2.48mmol)、乙酸钯(0.55g,2.48mmol)和1,4二噁烷(170ml)。将烧瓶装备以回流冷凝器并加热至80℃。36小时后,将反应冷却,用二氯甲烷(~200ml)稀释,并用水(2x50ml)洗涤。将有机层用无水硫酸镁干燥,然后浓缩为油状物。该粗产物通过硅胶色谱法纯化,用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂(3%-10%MeOH),获得本标题化合物3(8.2g,85%)。MS:m/e,M+H=283
制备实施例2.EN=腈
2,3-二氯5-氰基吡啶4是由5,6-二氯烟酸(ALDRICH)制备的。通过用过量SOCl2处理并回流1.5小时,将所述酸转化为酰卤。将中间体酰氯与氨(水溶液)反应,获得伯酰胺,将其在回流条件下用过量SOCl2进行脱水,获得2,3-二氯5-氰基吡啶4.[Ref George等人J.Org.Chem,1979,44,2697.]
将圆底烧瓶负载以2,3-二氯5-氰基吡啶4(20g,95.5mmol)、2-S-乙基哌嗪(如由Williams等人J.Med.Chem1996,39,1345制备)(80%活性,13.7g,95.5mmol)、碳酸铯(62.2g,191mmol)、DBPD(2.07g,6.97mmol)、乙酸钯(1.56g,6.97mmol)和1,4二噁烷(475ml)。将该烧瓶装备以回流冷凝器,并在氮气下加热至80℃。48小时后,将反应冷却,用二氯甲烷(~200ml)稀释,通过硅藻土过滤。将滤液浓缩为油状物。该粗产物通过硅胶色谱法纯化,用甲醇/二氯甲烷作为洗脱剂(3%-10%MeOH),获得本标题化合物5(18.02g,75%)。
MS:m/e,M+H=251
制备实施例3.EN=腈
将烧瓶负载以5(16.3g,65.2mmol)、N-Boc哌啶-4-酮(16.88g,84.76mmol)和1,2-二氯乙烷(170ml),并在60℃搅拌20分钟。在搅拌下缓慢加入还原剂NaB(OAc)3H(1.5当量)。所得悬浮液于60℃搅拌3天,然后用饱和碳酸氢钠溶液处理至pH=13,用二氯甲烷萃取,并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.5%然后5.0%甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂,获得7(25.1g,89%)。MS:m/e,M+H=434.
制备实施例4.EN=酯
将烧瓶负载以3(4g,14.1mmol)、N-Boc哌啶-4-酮(3.66g,18.4mmol)和1,2-二氯乙烷(40ml),并在60℃搅拌30分钟。在搅拌下缓慢加入还原剂NaB(OAc)3H(1.5当量)。所得悬浮液于60℃搅拌3小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释,然后用饱和碳酸氢钠溶液处理至pH=13,用二氯甲烷萃取,用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%然后5.0%甲醇在二氯甲烷中的化合物作为洗脱剂,获得8(5.39g,81%)。MS:m/e,M+H=467
制备实施例5.EN=腈
将烧瓶负载以5(1.5g,6mmol)、N-苄基哌啶-4-酮衍生物9(1.59g,6.6mmol)和1,2-二氯乙烷(12ml),并于60℃搅拌30分钟。在搅拌下缓慢加入还原剂NaB(OAc)3H(1.5当量)。所得悬浮液于室温搅拌48小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释,然后用饱和碳酸氢钠溶液处理至pH=13,用二氯甲烷萃取,并用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%然后5.0%甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂,获得10(1.78g,62%).MS:m/e,M+H=476
制备实施例6.(多步骤咪唑形成),EN=CN
向负载以胺11(2.15ml,14.7mmol)在干甲苯(8ml)中的混合物的圆底烧瓶中,在氮气下用15分钟滴加三甲基铝在庚烷中的溶液(2M,7.35ml,14.7mmol)。向该反应混合物中加入腈10(4g,8.4mmol)在甲苯(32ml)中的溶液,并于室温搅拌24小时。除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。将有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物作为洗脱剂,获得脒中间体(4.25g,83%)MS:m/e,M+H=609。把该中间体脒装入具有p-TsOH(1.98g,10.44mmol)的25ml的梨状烧瓶中,并在130℃熔化20小时。把残余物再溶解在二氯甲烷中,并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物作为洗脱剂,获得咪唑化合物12,(2.7g,75%)MS:m/e,M+H=517.
制备7.EN=腈
把化合物7(1.1g,2.53mmol)溶解在100ml圆底烧瓶内的乙酸乙酯(10ml)中。所得溶液用4M HCl在二噁烷(5ml)中的混合物处理,并于室温搅拌3小时。将溶剂蒸发,并且把残余物在高度真空下抽吸,获得了脱保护的产物13,为多盐酸盐(1.2g,定量产率)。MS:m/e,M+H=334.
制备实施例8.(二氢咪唑形成),EN=CN
向负载以乙二胺14(2.15ml,14.7mmol)在干甲苯(5ml)中的混合物的圆底烧瓶内,在氮气下用10分钟滴加三甲基铝在庚烷中的溶液(2M,5.0ml,10mmol)。向该反应混合物中加入腈B(0.87g,2.0mmol)在甲苯(5ml)中的溶液,并于70℃搅拌24小时。将溶剂蒸发,并将残余物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得二氢咪唑产物15(0.4g,42%)。MS:m/e,M+H=477.
制备实施例9.
把化合物15(0.39g,2.53mmol)溶解在100ml圆底烧瓶内的乙酸乙酯(10ml)中。所得溶液用4M HCl在二噁烷(10ml)中的混合物处理,并于室温搅拌16小时。将溶剂蒸发,并且把残余物在高度真空下抽吸,获得了脱保护的产物16的黄色泡沫状物,为多盐酸盐(0.44g,定量产率)。MS:m/e,M+H=377.
制备实施例10:
将圆底烧瓶负载以16(50mg,70%活性胺,0.09mmol)和三乙胺(0.09ml,0.65mmol)在DMF(2ml)中的混合物。该反应冷却至-40℃,然后滴加4-氯苯甲酰氯,并将反应混合物搅拌15分钟。该反应溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释,用饱和碳酸氢钠(20ml)和水(20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得二氢咪唑化合物19(26mg,54%)。MS:m/e,M+H=515.
制备实施例11.
将圆底烧瓶负载以16(300mg,70%活性胺,0.55mmol)和三乙胺(1.12ml,8mmol)在DMF(4ml)中的混合物。滴加4-氯苄基氯衍生物20(228mg,1.04mmol),并将反应混合物搅拌6小时。该反应溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释,用饱和碳酸氢钠(20ml)和水(20ml)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥,并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得二氢咪唑化合物21(206mg,66%)。MS:m/e,M+H=559.
制备实施例12.
将圆底烧瓶负载以制备实施例11的产物21(115mg,0.20mmol)在THF(4ml)中的混合物。于0℃加入硼氢化锂在THF中的溶液(2M,0.41ml,0.82mmol),并将反应混合物于室温搅拌40小时。然后将反应混合物用5ml 1N HCl中止,并搅拌0.5小时。加入饱和NaOH溶液进行碱化,然后用乙酸乙酯萃取该反应物。将有机层用硫酸镁干燥,并减压浓缩。残余物通过快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得22(71mg,65%),为非对映体的混合物。将该非对映体用制备HPLC柱分离,用4.9%甲醇在乙酸乙酯中的、含0.1%二乙胺的混合物为洗脱剂。MS:m/e,M+H=531.
制备实施例13.
将圆底烧瓶负载以16(100mg,70%活性胺,0.18mmol)、2-氨基-6-氯烟酸锂23(57mg,0.32mmol,下面制备)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(75mg,0.39mmol)、1-羟基苯并三唑(53mg,0.39mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.5ml)、DMF(5mL)。所得溶液于室温搅拌16小时。该反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释,用水(2×20ml)洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥,并真空浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得24(27mg,27%)。MS:m/e,M+H=531.
制备14.EN=腈
向负载以乙二胺11(1.4ml,9.6mmol)在干甲苯(7ml)中的混合物的圆底烧瓶中,在氮气下用15分钟滴加三甲基铝在庚烷中的溶液(2M,4.81ml,9.6mmol)(剧烈反应)。向该反应混合物中加入腈7(2.8g,6.4mmol)在甲苯(25ml)中的溶液,并于70℃搅拌16小时。除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得脒中间体(2.25g,62%)。把脒中间体装在具有p-TsOH(1.1g,5.82mmol)的25ml梨形烧瓶中,并于130℃熔化20小时。残余物再溶解在乙酸乙酯中,并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。用2%MeOH在二氯甲烷中的混合物萃取,为有机层。该有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,残余物产生咪唑25(1.24g,86%)。
在该酸介导的环化过程中,也可以实现Boc基团的脱保护。MS:m/e,M+H=375.
制备实施例15.(制备表1的化合物1)
将圆底烧瓶负载以25(45mg,0.12mmol)、4-氯苯甲醛(19mg,0.13mmol)和1,2-二氯乙烷(0.6ml),并于55℃搅拌20分钟。在搅拌下缓慢加入NaB(OAc)3H(51mg,0.24mmol)。所得悬浮液于室温搅拌3天,然后用饱和碳酸氢钠溶液处理至pH=13,用二氯甲烷萃取,用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且所得残余物通过硅胶制备TLC纯化,用5%甲醇在二氯甲烷中的混合物为洗脱剂,获得26,为泡沫状物(29mg,49%)。MS:m/e,M+H=499
制备实施例16.
将圆底烧瓶负载以25(150mg,0.40mmol)和三乙胺(0.17ml,1.2mmol)在DMF(2ml)中的混合物。滴加苄基溴衍生物27(88mg,0.4mmol),并将反应混合物搅拌48小时。然后该反应溶液用乙酸乙酯(100ml)稀释,用饱和碳酸氢钠(20ml)和水(20ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得28(104mg,50%),为非对映体的混合物。该非对映体通过制备TLC进行部分分离。MS:m/e,M+H=513.
制备实施例17.
结构30化合物的制备是用关于制备实施例16所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=557.0.
制备实施例18.
将圆底烧瓶负载以30(55mg,0.1mmol)和氨在甲醇中的溶液(7N,3ml,过量),并将反应混合物在密封的条件下于80℃搅拌48小时。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得31(34mg,64%)。MS:m/e,M+H=542.
制备实施例19.
化合物33的制备是通过关于制备实施例15所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=533.0
制备实施例20.EN=腈
把化合物34(180mg,0.9mmol)溶解在DMF(10ml)中,然后加入35(304mg,0.89mmol)和碳酸钾(621mg,4.5mmol)。将混合物加热至100℃,并搅拌20小时。冷却至室温后,真空中除去大部分溶剂。硅胶纯化获得产物36(142mg,30%)。
制备实施例21.(多步骤咪唑形成),EN=腈
化合物37的制备是通过关于制备实施例6所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=560
制备实施例22.(噁二唑形成),EN=酯
将圆底烧瓶负载以38(250mg,0.5mmol)和水合肼(75mg,1.5mmol)在乙醇(3ml)中的混合物,并将反应混合物于80℃搅拌16小时。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得中间体酰肼(225mg,90%)。MS:m/e,M+H=509.
该酰肼中间体(140mg,0.27mmol)溶解在氯仿(2.7ml)和原甲酸三乙酯(1ml)的溶剂混合物中,并于70℃加热16小时。加入PPTS(104mg,0.41mmol),并将反应再搅拌4小时。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物作为洗脱剂,获得噁二唑39(88mg,62%)。MS:m/e,M+H=519.
制备实施例23.(三唑形成),EN=CN
向负载以一水合肼(45μl,0.92mmol)在干甲苯(1ml)中的混合物的圆底烧瓶中,在氮气下用10分钟滴加三甲基铝在庚烷中的溶液(2M,0.92ml,1.8mmol)。向该反应混合物中加入腈10(250mg,0.52mmol)在甲苯(2ml)中的溶液,并于70℃搅拌16小时。除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含2.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得脒中间体(150mg,56%)。MS:m/e,M+H=508.
将中间体脒(50mg,0.1mmol)与原甲酸三乙酯(1.98g,1ml)于70℃搅拌2小时。向该反应混合物中加入PPTS(37mg,0.15mmol),并于70℃搅拌16小时。减压除去溶剂,并且残余物用硅胶制备TLC纯化,用5.0%甲醇在二氯甲烷中的、含1.0%NH3水溶液的混合物为洗脱剂,获得三唑40(16mg,31%)。MS:m/e,M+H=518.
制备实施例24.(氨基噁二唑形成),EN=酯
向负载以8(600mg,1.28mmol)在甲醇(10ml)中的混合物的圆底烧瓶中,加入肼(411mg,12.8mmol),并将反应混合物在密封条件下于70℃搅拌19小时。除去溶剂,并将残余物用二氯甲烷稀释,用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,获得中间体肼(410mg)。
中间体肼再溶解在二氯甲烷(1.5ml)中,并加入异氰酸乙酯(0.1ml,1.5当量)。于室温搅拌1小时后,加入三乙胺(0.35ml)、二甲基氨基吡啶(52mg)和p-TsCl(195mg),并搅拌1天。该反应用二氯甲烷稀释,用水洗涤。有机层用硫酸镁干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂,获得41(120mg,18%).MS:m/e,M+H=520。
实施例25.
把噁二唑41(0.12g,0.23mmol)溶解在100ml圆底烧瓶内的甲醇(1.5ml)中。所得溶液用4M HCl在二噁烷(0.3ml)中的混合物处理,并于室温搅拌7小时。将溶剂蒸发,并且把残余物在高度真空下抽吸,获得了脱保护的产物的黄色泡沫状物,为多盐酸盐(0.1g,定量产率)。将该中间体与2-氨基-6-氯烟酸锂(62mg,0.34mmol,下面制备)、三乙胺(0.32ml,2.3mmol))和HATU(131mg,0.34mmol)在DMF(3ml)中混合。所得溶液于室温搅拌12小时。反应混合物用乙酸乙酯(100ml)稀释,用水(2×20ml)洗涤。合并的有机层用硫酸镁干燥,并真空浓缩。残余物通过硅胶制备TLC纯化,用6.0%(7N氨在甲醇的溶液)在二氯甲烷中的混合物作为洗脱剂,获得42(61mg,46%)。MS:m/e,M+H=574.
制备26.(乙内酰脲形成),EN=CN
将N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(125mg;1.28mmol)和酯43(430mg;0.83mmol)在10ml无水THF中冷却至-50℃。通过注射器用15分钟加入氯化异丙基镁(1.25ml 2.0M THF溶液;2.48mmol)。于-50℃30分钟后,将反应加热至-10℃,并搅拌30分钟。加入NH4Cl水溶液(20%wt溶液;10ml),并将反应混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩,获得Weinreb酰胺(325mg;0.63mmol)。MS:m/e,M+H=520.2。将该中间体在甲苯中于-20℃用DIBAL(0.69ml1.0M甲苯溶液;1.38mmol)进行还原。将反应用饱和NaHCO3中止,用乙酸乙酯萃取,用硫酸钠干燥,并浓缩。硅胶纯化,获得醛中间体(170mg,54%产率;MS:m/e,M+H=461.3)。将醛中间体(50mg;0.1mmol)与NaCN(15mg;0.3mmol)和(NH4)2CO3(38mg;0.4mmol)在2ml50%乙醇水溶液中于5℃搅拌20小时。将该产物44(9mg)直接通过制备反相色谱法进行纯化。MS:m/e,M+H=531.2
制备实施例27.
化合物45的制备是通过关于制备实施例15所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=544.0
制备实施例28.烷基化
化合物46的制备是通过关于制备实施例16所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=591.0.
制备实施例29.
化合物47的制备是通过关于实施例16所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=524.0.
制备实施例30.
将羟基胺盐酸盐(68mg;0.96mmol)和三乙胺(135μl,0.96mmol)溶解在乙醇(2ml)中,并搅拌5分钟。加入腈47(250mg,0.48mmol),并将反应混合物于70℃搅拌6小时。除去溶剂,并将残余物用乙酸乙酯稀释,用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的混合物(含1.0%NH3水溶液)为洗脱剂,获得产物48(105mg,40%)。MS:m/e,M+H=557.
制备实施例31.
化合物49的制备是通过关于制备实施例11所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=557.0
制备实施例32.
化合物50的制备是通过关于制备实施例12所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=529.0.
制备实施例33.
化合物51的制备是通过关于制备实施例11所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=501.0.
制备实施例34
化合物52的制备是通过关于制备实施例15所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=551.0.
制备实施例35.
化合物53的制备是通过关于制备实施例15所述的同样方法进行的。MS:m/e,M+H=523.0.
制备实施例36.
将圆底烧瓶负载以30(55mg,0.1mmol)在THF(1ml)中的混合物。该反应混合物冷却至0℃,并加入甲基镁化溴(0.27ml,过量)。该反应于室温搅拌16小时,用碎冰片中止并用乙酸乙酯和水后处理。有机相用硫酸钠干燥。减压除去溶剂,并且残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的混合物(含1.0%NH3水溶液)为洗脱剂,获得产物54(32mg,58%)。MS:m/e,M+H=557.
制备实施例37.
将梨形烧瓶负载以12(517mg,1mmol)和三氟乙醛缩—乙醇(0.17ml,1.5mmol)。反应混合物于120℃加热6小时。残余物通过硅胶快速色谱法纯化,用1.0%-5.0%甲醇在二氯甲烷中的混合物(含1.0%NH3水溶液)作为洗脱剂,获得产物55(201mg,33%)。MS:m/e,M+H=615.
制备实施例38.替代的哌嗪起始材料:
步骤A
把苯甲醛(19mL,19g,0.18mol)加到D-丙氨酸甲基酯盐酸盐(25g,0.18mol)在干CH2Cl2(300mL)中的溶液内。该溶液于22℃搅拌19小时。反应混合物用冰水浴冷却,并用~15分钟分批加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(46g,0.22mol)。移去冷却浴,并将乳白色溶液于22℃搅拌7小时。在减压下通过旋转蒸发除去溶剂,并将所得浆液在EtOAc(~100mL)和1N HCl(~400mL)之间分配。将水层用EtOAc(~50mL)萃取。用1N NaOH(450mL)将水层调节至pH~10,并将乳白色水层立即用EtOAc(3x250mL)萃取。合并的有机层用盐水(~250mL)洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并减压浓缩,获得N-苄基-D-丙氨酸甲基酯(28g,80%),为无色半固体。
步骤B.
向N-苄基-D-丙氨酸甲基酯(28g,0.15mol)和EDCI·HCl(30.6g,0.160mmol)在CH2Cl2(250mL)中的溶液内,加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(29.5g,0.145mol;Anaspec,Inc.)在CH2Cl2(100mL)中的溶液。反应混合物于22℃搅拌16小时。再加入N-Boc-2(S)-氨基丁酸(5.9g,29mmol)、EDCI·HCl(11.1g,58mmol)和DMF(20mL)。1天后,减压除去溶剂,并将残余物溶解在EtOAc中。有机溶液用0.5N HCl水溶液、饱和碳酸钠水溶液、盐水洗涤,然后用无水硫酸钠干燥。然后过滤并浓缩,获得无色油状物。
该无色油状物溶解在CH2Cl2(200mL)中,并将HCl气体通入搅拌着的溶液1.5小时。减压除去溶剂后,所得白色固体悬在EtOAc(500mL)和NaHCO3水溶液(150mL)中。混合物于室温搅拌18小时。将有机层分离,用盐水洗涤,用无水MgSO4干燥,过滤并浓缩,获得混合物A35(21.9g,61%2步)。
步骤C.
把哌嗪二酮A35(21.9g,89mmol)溶解在干THF(500mL)中。用~30分钟分批谨慎地加入LiAlH4粉(10.1g,267mmol)。反应混合物于22℃搅拌1小时,于65℃搅拌1天,然后再于22℃搅拌24小时。通过用1小时谨慎滴加水(10mL)将反应中止。依次加入1N NaOH水溶液(20mL)和水(30mL),并将乳白色反应混合物于室温搅拌1小时。通过Celite_过滤来除去形成的白色凝胶状沉淀物。将滤饼用EtOAc(~500mL)充分洗涤。将合并的滤液蒸发。残余物溶解在Et2O(~500mL)中,然后干燥,获得2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(18.4g,93%),为浅金黄色油状物。
将上面的哌嗪(18.3g,84mmol)溶解在CH2Cl2(40mL)中,并加入二碳酸二叔丁酯固体(18.3g,84mmol)。于室温搅拌30分钟后,除去溶剂,并将所得黄色液体通过快速柱色谱法纯化,用3∶1己烷-Et2O洗脱,获得1-Boc-2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(A36),为清澈无色液体(24.9g,93%)。
步骤D.
将1-Boc-2(S)-乙基-4-苄基-5(R)-甲基哌嗪(A36;13.6g,43mmol)、冰醋酸(2.5mL)和10%Pd/C(4.5g)在甲醇(150mL)中的混合物在H2气(50psi)下摇晃24小时。混合物通过Celite_过滤,并将滤饼用EtOAc(~500mL)充分洗涤。将合并的滤液用无水MgSO4干燥,过滤,并减压浓缩,获得清澈无色油状物。进一步与CH2Cl2(200mL)和Et2O(2x200mL)共蒸发,获得所需1-Boc-2(S)-乙基-5(R)-甲基哌嗪乙酸盐(A37,9.7g),为粘性油状物。
哌嗪A37可以用于替代上面实施例中的哌嗪或取代的哌嗪。
2-氨基-5-氯烟酸锂
将2,5-二氯烟酸(20.2g,0.105mol)在甲醇(500mL)中的溶液冷却至0℃,并用~30分钟加入纯亚硫酰氯(38mL,63g,0.525mol)。反应混合物于0℃搅拌1小时。移去冷却浴,使反应温度热至室温,并再将反应于室温再搅拌2天。减压除去溶剂,获得灰白色残余物。将残余物溶解在Et2O(~500mL)中,并将所得溶液相继用饱和NaHCO3水溶液(~300mL)、水(~300mL)和盐水(~300mL)洗涤。将有机层分离,用无水MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂,获得2,5-二氯烟酸甲酯(21.0g,97%),为白色固体。
在两个压力容器中,以同样的规模一式两份进行操作,将2,5-二氯烟酸甲酯(4.5g,22mmol)溶解在氨溶液(250mL,0.5M在1,4-二噁烷中的溶液;0.125mol)。将压力容器密封并于(85±5)℃加热9天。将两个反应混合物冷却至室温,然后合并,并减压浓缩,获得白色固体。将该固体溶解在1∶1丙酮-MeOH(~500mL)中,继之吸附到硅胶(25g)上,然后通过快速柱色谱法纯化(25∶10∶1己烷-CH2Cl2-Et2O),获得6.08g(75%)2-氨基-5-氯烟酸甲酯。
把LiOH·H2O(1.38g,33mmol)在水(33mL)中的溶液一次性加到2-氨基-5-氯烟酸甲酯(6.08g,27mmol)在MeOH(110mL)中的悬浮液中。反应混合物于70℃搅拌24小时,并逐渐变得均匀。减压除去溶剂,并且在所得白色固体减压(<1mmHg)干燥至恒定重量后,获得了5.51g(95%)2-氨基-5-氯烟酸锂。
生物学实施例:
通过已知的方法例如Development of Human CXCR3(N-δ4)BindingAssay,可以很容易地评估并测定本发明化合物对于CXCR3受体的活性。
人CXCR3(N-δ4)的克隆和表达:
编码人CXCR3的DNA是通过PCR用人基因组DNA(Promega,Madison,WI)作为模板来克隆的。PCR引物是在已公开的具有掺入的限制位点的人孤独受体GPR9(1)序列,一种Kozak共有序列,CD8前导区和Flag标记的基础上设计的。将PCR产物亚克隆到哺乳动物表达载体pME18Sneo-一种SR-α表达载体的衍生物(设计为pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)-中。
在含有4×106个细胞的0.4ml Dulbecco’s PBS中,通过电穿孔用20μgpME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)质粒DNA将IL-3-依赖性小鼠pro-B细胞Ba/F3转染。将细胞以400伏、100OHMs、960μFd加以脉冲。将转染的细胞用1mg/ml G418进行选择(LifeTechnologies,Gaithersburg,MD)。通过[125I]IP-10(NEN LifeScience Products,Boston,MA)的特异性结合来筛选CXCR3的G418-抗体Ba/F3克隆。
制备Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜
以20×106/ml的细胞浓度,将表达人CXCR3(N-δ4)的Ba/F3细胞成丸并重悬在含有10mM HEPES、pH7.5和Complete_蛋白酶抑制剂(1片/100ml)(Boehringer Mannheim,Indianapolis,IN)的裂解缓冲液中。在冰上培养5分钟后,把细胞转移到4639细胞破裂瓶(bomb)(Parr Instrument,Moline,IL)中,并在冰上施加以1,500psi氮气30分钟。通过以1,000×g离心来除去大的细胞碎屑。以100,000×g将上清液中的细胞膜沉淀。将膜重悬在补充有10%蔗糖的裂解缓冲液中并在-80℃贮存。用得自Pierce(Rockford,IL)的BCA方法来测定膜的总蛋白浓度。
人CXCR3(N-δ4)闪烁亲近测定法(SPA)
对于每个测定点,将2μg细胞膜用包被了300μg麦胚凝集素(WGA)的SPA珠(Amersham,Arlington Heights,IL)在结合缓冲液(50mM HEPES,1mM CaCl2,5mM MgCl2,125mM NaCl,0.002%NaN3,1.0%BSA)中于室温预培养1小时。将这些珠子离心,洗涤一次,重悬在结合缓冲液中,并且转移到96-孔Isoplate(Wallac,Gaithersburg,MD)中。加入25pM[125I]IP-10与一系列滴定浓度的受试化合物以开始反应。于室温反应3小时后,用Wallac 1450 Microbeta计数器测定结合到SPA珠的[125I]IP-10的量。
本发明不同实施例的IC50值提供在前述表1中。从这些值中,对于本领域技术人员来说显而易见的是,本发明化合物具有CXCR3拮抗剂的极好效用。
尽管已经对本发明连同上述的具体实施方案进行了描述,但是很多选择、修改和变化对于本领域技术人员来说是显而易见的。所有这样的选择、修改和变化都属于本发明的范围之内。
Claims (71)
1.具有式1所示的一般结构的化合物
式1
或其可药用盐、溶剂合物或酯,其中:
Z是N、NO、NOH或C(R29)、
G代表5元杂芳基或杂环烯基环,其含有至少一个-C=N-部分作为所述杂芳基或杂环烯基环的部分,所述杂芳基或杂环烯基环在环上(即作为环部分)任选另外含有一个或多个可以相同或不同的各自独立地选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)的部分,而且其中所述杂芳基或杂环烯基可以(i)是未取代的,或(ii)任选独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个R9取代基取代,或在一个或多个环氮原子上被一个或多个R8取代基取代,其中所述R8和R9取代基可以相同或不同;
R3、R4、R6和R29部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N=CH-(R31)、-C(=O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2和-N(R30)C(=O)R31;
R8部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qC(=O)OR31和-(CH2)qSO2NHR31;
R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(=O)N(R30)2、-C(=S)N(R30)2、-C(=O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、=O和=S;
R10部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳烷基、-CO2H、羟烷基、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、=O和-C(=O)R31;
R11部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳烷基、酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、=O和-C(=O)R31;
R12部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、-CN、-C(=O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31;
环D是5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环,所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环含有0-4个独立地选自O、S或N的杂原子,其中环D是未取代的或任选被1-5个独立地选自R20的部分取代;
R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸盐、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3;或者两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环,其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合,并且该稠环任选被0-4个R21部分取代;
R21部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸盐、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=NR30)NHR30、-C(=NOH)N(R30)2、-C(=NOR31)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3;
Y选自-(CR13R13)r-、-CHR13C(=O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(=O)-、-C(=NR30)-、-C(=N-OR30)-、-CH(C(=O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)=C(R13)-、-(CHR13)rC(=O)-和-(CHR13)rN(H)C(=O)-;或者Y是环烷基、杂环烯基或杂环基,其中环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合;
R13部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31);
R30部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(=O)NH烷基、-(CH2)qC(=O)N(烷基)2、-(CH2)qC(=O)NH烷芳基、-(CH2)qC(=O)NH芳基、-(CH2)qC(=O)NH芳烷基、-(CH2)qC(=O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基;
R31部分可以相同或不同,各自独立地选自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(=O)NH烷基、-(CH2)qC(=O)N(烷基)2、-(CH2)qC(=O)NH烷芳基、-(CH2)qC(=O)NH芳基、-(CH2)qC(=O)NH芳烷基、-(CH2)qC(=O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基;
m是0-4;
n是0-4;
每一q可以相同或不同,各自独立地选自1-5;并且
r是1-4;
条件是在任何环中没有两个相邻的双键,并且当氮被两个烷基取代时,所述两个烷基可以任选相互连接形成环。
2.权利要求1的化合物,其中环G是二氢咪唑、咪唑、二氢_唑、_唑、二氢_二唑、_二唑、二氢噻唑、噻唑、三唑或四唑环。
3.权利要求1的化合物,其中Z是N。
4.权利要求1的化合物,其中Z是C(H)、C(烷基)、C(卤素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
5.权利要求1的化合物,其中Z是C(烷基)。
7.权利要求1的化合物,其中R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
8.权利要求7的化合物,其中R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
9.权利要求1的化合物,其中4选自H、烷基、卤素或CF3。
10.权利要求1的化合物,其中R6选自H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N=CH-烷基和-NR30C(=O)烷基。
11.权利要求10的化合物,其中R6选自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
12.权利要求1的化合物,其中R8选自H、烷基、烯基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、或-(CH2)qSO2NHR31。
13.权利要求1的化合物,其中R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(=O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、和-SO2N(H)R30。
14.权利要求1的化合物,其中R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=O)CF3、-C(=O)N(H)-环丙基、-C(=O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(=O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)NH2、-OCH3、=S和=O。
15.权利要求1的化合物,其中R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
16.权利要求1的化合物,其中R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基。
17.权利要求16的化合物,其中R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3,并且m是0-2。
18.权利要求1的化合物,其中R11选自H、烷基、羟烷基和羰基。
19.权利要求18的化合物,其中R11是H或-CH3。
20.权利要求1的化合物,其中R12选自H、CN、-C(=O)N(R30)2和烷基。
21.权利要求20的化合物,其中R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
22.权利要求1的化合物,其中环D的环原子独立地是C或N并且被0-4个R20部分取代。
23.权利要求1的化合物,其中环D是5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基、或杂环基环并且被0-4个R20部分取代。
24.权利要求1的化合物,其中R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)N(R30)2、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
25.权利要求1的化合物,其中R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
26.权利要求1的化合物,其中2个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环,其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与环D稠合,并且所述稠环任选被0-4个R21部分取代。
28.权利要求1的化合物,其中Y选自:-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(=O)-和-CHR13C(=O)-。
29.权利要求1的化合物,其中Y选自:-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(=O)-和-CH(CO2烷基)-。
30.权利要求1的化合物,其中m是0-2。
31.权利要求1的化合物,其中n是0-2。
32.权利要求1的化合物,其中q是1或2。
33.权利要求1的化合物,其中r是1或2。
34.权利要求1的化合物,其中Z是N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2);
环G选自:
是单键或双键;
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3;
R6选自H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N=CH-烷基和-NR30C(=O)烷基;
R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(=O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R31;
R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基;
R11选自:H、烷基、羟烷基和羰基;
R12选自H、CN、-C(=O)N(R30)2和烷基;
环D是5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环并且被0-4个R20部分取代;
R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、
和-OSO2(R31);
Y选自:-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(=O)-和-CH(CO2烷基)-;
m是0-2;
n是0-2;
q是1或2;和
r是1或2。
36.权利要求1的化合物,其中所述化合物由结构式2、式3、式4、式5、式6或式7表示:
或其可药用盐、溶剂合物或酯,
其中:
R8部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31,或-(CH2)qSO2NHR31;
R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、芳烷基、烷芳基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-C(=O)N(H)R30、-C(=O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、=O、=S和-SO2N(H)R30;
L是C或N;
m、n、p、q、R10、R11、R12、R20和Y如权利要求1中所定义。
37.权利要求36的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
38.权利要求36的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(=O)烷基。
39.权利要求36的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,R9部分是相同或不同的,各自独立地选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(=O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(=O)NH2、-C(=O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(=O)CF3、-C(=O)N(H)-环丙基、-C(=O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(=O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(=O)NH2、=O、=S、和-OCH3。
40.权利要求37的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基。
41.权利要求37的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,R11选自:H、烷基和羰基。
42.权利要求37的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,R12选自H、-CH3、CN或-CH2CH3。
43.权利要求37的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2、-OSO2(R31)、
45.权利要求37的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,L是碳。
46.权利要求37的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,L是氮。
47.权利要求37的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,Y选自:-CH2-、-C(=O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
48.权利要求37的化合物,其中在式2、3、4、5、6和7中,R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3;
R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(=O)烷基;
R9部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、环烷基、-C(=O)N(H)R30、-C(=O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(=O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、和-SO2N(H)R30;
R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基;
R20部分可以相同或不同,各自独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(=O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(=O)R30、-C(=O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(=O)R31、-NHC(=O)N(R30)2、-N(R30)C(=O)OR31、-N(R30)C(=NCN)N(R30)2、-N(R30)C(=O)N(R30)2、-OR30、-OC(=O)N(R30)2和-OSO2(R31)、
Y选自:-CH2-、-C(=O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-;
m是0-2;
q是1或2;并且
r是1或2。
50.选自下列的权利要求1的化合物:
或其可药用盐、溶剂合物或酯。
52.纯化形式的权利要求1或35的化合物。
53.包含至少一种权利要求1或35的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯以及结合至少一种可药用载体的药物组合物。
54.权利要求53的药物组合物,所述药物组合物还含有至少一种另外的治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。
55.在需要这样治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
56.权利要求55的方法,该方法包括向患者给药(a)有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯,并且同时或相继给药(b)至少一种另外的治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的剂、药、药物、抗体和/或抑制剂以及结合可药用载体。
57.权利要求55的方法,其中所述化合物与CXCR3受体结合。
58.权利要求55的方法,该方法还包括向患者给药(a)有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯,并且同时或相继给药(b)至少一种选自下列的药物:减轻疾病的抗风湿药;非甾族抗炎药;COX-2选择性抑制剂;COX-1抑制剂;免疫抑制剂;类固醇;PDE IV抑制剂,抗-TNF-α化合物,TNF-α-转化酶抑制剂,细胞活素抑制剂,MMP抑制剂,糖皮质素,趋化因子抑制剂,CB2-选择性抑制剂,p38抑制剂,生物学反应调节剂;抗炎剂和治疗剂。
59.权利要求55的方法,其中所述疾病是炎性疾病。
60.在需要这样治疗的患者中抑制或阻滞T-细胞介导的趋化性的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
61.在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠病的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
62.权利要求61的方法,所述方法还包括向患者给药(a)有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯,并且同时或相继给药(b)至少一种选自下列的化合物:柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质素、T-细胞受体定向治疗剂、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-硫嘌呤。
63.在需要这样治疗的患者中治疗或预防移植排斥的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
64.权利要求63的方法,所述方法还包括向患者给药(a)有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂化物或酯,并且同时或相继给药(b)至少一种选自下列的化合物:环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、mycophenolate、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
65.在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或相继给药的(b)至少一种选自下列的化合物:β-干扰素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、皮质类固醇、糖皮质素、甲氨蝶呤、azothioprine、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12化合物和CB2-选择性抑制剂。
66.在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或相继给药的(b)至少一种选自下列的化合物:甲氨蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
67.在需要这样治疗的患者中治疗风湿性关节炎的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或相继给药的(b)至少一种选自下列的化合物:非甾族抗炎剂、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂和指示用于治疗风湿性关节炎的其它类型的化合物。
68.在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或相继给药的(b)至少一种选自下列的化合物:免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A和D化合物和富马酸盐。
69.在需要这样治疗的患者中治疗眼炎或干眼的方法,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的:(a)至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或相继给药的(b)至少一种选自下列的免疫抑制剂、环孢菌素、甲氨蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
70.在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法:炎性疾病、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应、眼炎、结核样型麻风和癌症,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯。
71.在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法:炎性疾病、风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发-超敏反应和结核样型麻风、眼炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症,该方法包括向所述患者给药治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物或其可药用盐、溶剂合物或酯,以及同时或相继给药的(b)至少一种选自下列的药物:减轻搅拌的抗风湿药;非甾族抗炎药;COX-2选择性抑制剂;COX-1抑制剂;免疫抑制剂;类固醇;PDEIV抑制剂;抗-TNF-α化合物;MMP抑制剂;皮质类固醇;糖皮质素;趋化因子抑制剂;CB2-选择性抑制剂;生物学反应调节剂;抗炎剂和治疗剂。
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