CN101213185A - 具有cxcr3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶 - Google Patents

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Abstract

本申请公开了化合物或者所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、消旋体或前药，或者所述化合物或所述前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有在式1中显示的通式结构及其药学上可接受的盐、溶剂合物和酯。也公开了用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如某些疾病和病症例如炎性疾病(非限定性实例包括牛皮癣)、自身免疫性疾病(非限定性实例包括类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限定性实例包括同种异体移植物排斥、异种移植物排斥)、传染性疾病(例如结核样型麻风)、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应、眼炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和肿瘤的姑息疗法、治愈疗法和预防疗法。

Description

具有CXCR3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶
发明领域
本发明涉及新的具有CXCR3拮抗活性的吡啶基和苯基取代的哌嗪-哌啶、含有一种或更多种这样拮抗剂、与具有趋化因子活性的其它化合物组合的一种或更多种这样拮抗剂、与已知免疫抑制剂(非限制性实例包括甲氨喋呤、干扰素、环孢素、FK-506和FTY720)组合的一种或更多种这样拮抗剂的药用组合物、制备这样拮抗剂的方法和采用这样拮抗剂调节CXCR3活性的方法。本发明也公开了采用这样的CXCR3拮抗剂治疗(非限制性实例包括姑息、治愈和预防疗法)其中CXCR3有关的疾病和症状的方法。其中CXCR3有关的疾病和症状包括(但不限于)炎性疾病(牛皮癣和炎性肠疾病)、自身免疫疾病(多发性硬化症、类风湿关节炎)、固定药疹、皮肤迟发性超敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风。CXCR3拮抗活性也表示为肿瘤生长抑制以及移植排斥(例如同种异体移植物和异种移植物排斥)疗法。
发明背景
趋化因子构成在炎症中产生并调节白细胞募集的小细胞因子家族(Baggiolini，M.等，Adv.Immunol.55：97-179(1994)；Springer，T.A.Annu.Rev.Physio.57：827-872(1995)及Schall，T.J.和K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6：865-873(1994))。趋化因子能够选择性诱导已形成的血液元素(而不是红细胞)包括例如嗜中性粒细胞、单细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和淋巴细胞例如T细胞和B细胞在内的白细胞的趋化性。除了刺激趋化性以外，趋化因子在应答细胞中可选择性诱导其他变化，包括细胞形状的变化、胞内游离钙离子([Ca2+]i)浓度瞬时升高、颗粒体胞吐、整合蛋白上调、生物活性脂类(例如白三烯)的形成和与白细胞激活有关的呼吸爆发。因此，趋化因子为炎性反应的早期触发器，引起炎性介质释放，趋化和外渗至感染或者炎症部位。
趋化因子与一级结构有关并且带有四个保守的半胱氨酸，后者形成二硫键。基于这一保守的半胱氨酸基序，该家族可分为不同的分支，包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子)，其中通过间隔残基分离开始的两个保守的半胱氨酸(例如，IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)，和C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中开始的两个保守半胱氨酸为邻近的残基(例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini，M.和Dahinden，C.A.Immunology Today，15：127-133(1994))。大多数CXC-趋化因子吸引嗜中性白细胞。例如，CXC-趋化因子白介素8(IL-8)、GROα(GROα)和嗜中性粒细胞活化肽2(NAP-2)为嗜中性粒细胞的有效化学吸引剂和活化剂。称之为Mig(γ干扰素诱导的单核因子)和IP-10(干扰素-γ诱导型10kDa蛋白)的CXC-趋化因子在诱导激活的外周血液淋巴细胞趋化性中尤其具有活性。CC-趋化因子通常很少有选择性并且可吸引各种白细胞类型，包括单核细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、T淋巴细胞和自然杀伤细胞。CC-趋化因子例如人单核细胞趋化蛋白1-3(MCP-1、MCP-2和MCP-3)、RANTES(激活调节，正常T表达和分泌)和巨噬细胞炎性蛋白1α和1β(MIP-1α和MIP-1β)已鉴定为单核细胞或淋巴细胞的化学吸引剂和活化剂，但似乎不是嗜中性粒细胞的化学吸引剂。
结合CXC-趋化因子IP-10和Mig的趋化因子受体已被克隆和鉴别(Loetscher，M.等，J.Exp.Med.184：963-969(1996)。CXCR3为带有7次跨膜结构域的G-蛋白偶联受体并且已显示限制性地表达在激活的T细胞，优选地人Th1细胞。当结合合适的配体时，趋化因子受体通过相关G-蛋白转导胞内信号，导致胞内钙浓度迅速增加。
受体介导Ca2+(钙离子)运动和应答于IP-10与Mig趋化性。表达CXCR3的细胞对CXC-趋化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒细胞趋化蛋白-2)、ENA78(上皮细胞衍生的嗜中性粒细胞激活肽78)、PF4(血小板因子4)或者CC-趋化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β，RANTES，I309、嗜酸性粒细胞趋化因子或淋巴细胞趋化因子没有显示明显反应。另外，也已发现CXCR3、I-TAC(干扰素-诱导型T细胞α化学吸引剂)的第三种配体高亲和性结合于受体并且介导功能反应(Cole，K.E.等，J.Exp.Med，187：2009-2021(1998))。
人CXCR3在激活的T淋巴细胞的限制性表达和CXCR3的配体选择性值得注意。人受体在IL-2激活的T淋巴细胞中高度表达，但在静止T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中未检测到(Qin，S.等，J.Clin.Invest.101：746-754(1998))。受体分布的另外研究指明其基本上是表达CXCR3的CD3+细胞，包括作为CD95+、CD45RO+和为与先前激活一致的表型的CD45RAlow细胞，尽管部分CD20+(B)细胞和CD56+(NK)细胞也表达该受体。在激活的T淋巴细胞的选择性表达是令人感兴趣的，因为已报道可吸引淋巴细胞的趋化因子的其他受体(例如，MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)也通过粒细胞表达，例如嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞以及单核细胞。这些结果提示CXCR3受体参与效应器T细胞的选择性募集。
CXCR3识别异常的CXC-趋化因子，定义为IP-10、Mig和I-TAC。尽管这些属于CXC-亚家族，与为嗜中性粒细胞的有效化学吸引剂的IL-8和其它CXC-趋化因子相反，IP-10、Mig和I-TAC的初级靶标为淋巴细胞，具体地说是效应细胞例如激活或刺激的T淋巴细胞和自然杀伤(NK)细胞(Taub，D.D.等，J.Exp.Med.177：18090-1814(1993)；Taub，D.D.等，J.Immunol.155：3877-3888(1995)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.187：2009-2021(1998))。(NK细胞为大颗粒淋巴细胞，缺乏用于抗原识别的特异性T细胞受体，但对细胞例如肿瘤细胞和病毒感染细胞具有溶细胞活性)。始终如一地，IP-10、Mig和I-TAC缺乏ELR基序，这是在那些有效诱导嗜中性粒细胞趋化性的CXC-趋化因子中必需的结合表位(Clark-Lewis，I.等，J.Biol.Chem.266：23128-23134(1991)；Hebert，C.A.等，J.Biol.Chem.266：18989-18994(1991)；和Clark-Lewis，1.等，Proc.Natl.Acad.Sci USA，90：3574-3577(1993))。另外，已报道重组的人Mig和重组的人IP-10两者在肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中可诱导钙流(Liao，F.等，J Exp.Med，182：1301-1314(1995))。尽管已经报道IP-10可体外诱导单核细胞趋化性(Taub，D.D.等，J.Exp.Med.177：1809-1814(1993)，担负的受体未鉴定)，人Mig和I-TAC似乎是高选择性的并且不显示这样的作用(Liao，F.等，J.Exp.Med.182：1301-1314(1995)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.187：2009-2021(1998))。在炎症例如牛皮癣、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应和结合样型麻风以及肿瘤和在动物模型研究例如实验性肾小球性肾炎和实验性变应性脑脊髓炎下的各种组织中诱导IP-10表达。IP-10有T细胞依赖的体内抗肿瘤作用，据报道其为体内血管生成的抑制剂并且体外可诱导NK细胞的趋化性和脱粒，提示作为NK细胞募集和脱粒的介质的作用(例如在肿瘤细胞破坏中)(Luster，A.D.和P.Leder，J.Exp.Med.178：1057-1065(1993)；Luster，A.D.等，J Exp.Med.182：219-231(1995)；Angiolillo，A.L.等，J.Exp.Med.182：155-162(1995)；Taub，D.D.等，J.Immunol.155：3877-3888(1995))。IP-10、Mig和I-TAC的表达模式区别于其它的CXC趋化因子，其中每一种表达通过干扰素-γ(IFNδ)诱导，而IL-8的表达通过IFNδ向下调节(Luster，A.D.等，Nature，315：672-676(1985)；Farber，J.M.Proc.Natl.Acad.Sci.USA，87：5238-5242(1990)；Farber，J.M.Biochem.Biophys.Res.Commun.192(1)：223-230(1993)，Liao，F.等，J.Exp.Med.182：1301-1314(1995)；Seitz，M.等，J.Clin.Invest，87：463-469(1991)；Galy，A.H.M.和H.Spits，J.Immunol.147：3823-3830(1991)；Cole，K.E.等，J.Exp.Med.187：2009-2021(1998))。
趋化因子识别为用于淋巴细胞募集的长距离介质(long-soughtmediators)。发现几种CC-趋化因子激发淋巴细胞趋化性(Loetscher，P.等，FASEB J.8：1055-1060(1994))，然而，它们也在粒细胞和单核细胞上具有活性(Uguccioni，M.等，Eur.J.Immunol.25：64-68(1995)；Baggiolini，M.和C.A.Dahinden，Immunol.Today，15：127-133(1994))。IP-10、Mig和I-TAC定位不同，它们在作用于淋巴细胞时是选择性的，包括激活的T淋巴细胞和NK细胞，并且其结合CXCR3，一种不识别多种其他趋化因子并且呈现表达的选择性模式的受体。
根据这些观察，合理地推断炎性损伤的特征浸润形成，例如迟发性超敏反应损伤、病毒感染部位和某些肿瘤为通过CXCR3介导的过程并且经CXCR3表达调节。具有作为激活作用结果的CXCR3受体的淋巴细胞特别是T淋巴细胞可经IP-10、Mig和/或I-TAC募集入炎性损伤、感染部位和/或肿瘤，它们可经干扰素-γ局部诱导。因此，CXCR3在淋巴细胞特别是效应器细胞例如激活的或刺激的T淋巴细胞的选择性募集中起作用。因此，激活的和效应器T细胞已参与多种疾病状态例如移植排斥、炎症、类风湿关节炎、多发性硬化症、炎性肠疾病和牛皮癣。因此，CXCR3代表了开发具有有价值药理性质的新化合物的有希望的靶标。
也可提及的是PCT公开号WO 93/10091(申请人：Glaxo GroupLimited，1993年5月27日公布)，其公开了具有下式的作为纤维蛋白原依赖的血小板聚集抑制剂的哌啶乙酸衍生物：
Figure A20068001264001491
该系列的例证性化合物为：
Figure A20068001264001501
也可提及的是PCT公开号WO 9/20606(申请人：J.Uriach & CIA.S.A.1999年4月29日公布)，其公开了具有下式的作为血小板聚集抑制剂的哌嗪：
Figure A20068001264001502
可提及的是美国专利申请号US 2002/0018776 A1(申请人：Hancock等，2002年2月14日公布)，其公开了治疗移植排斥的方法。
也可提及的是PCT公开号WO 03/098185 A2(申请人：Renovar，Inc.2003年11月27日公布)，其公开了通过在尿中检测趋化因子例如CXCR3和CCL趋化因子诊断和预测器官移植排斥的方法。
也可提及的是PCT公开号WO 03/082335 A1(申请人：SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.2003年10月9日公布)，其公开了筛选CXCR3配体的方法和通过检测CXCR3配体在生物样品中的表达剂量诊断2型糖尿病的方法。
也可提及的是PCT公开号WO 02/085861(申请人：MillenniumPharmaceuticals，Inc.2002年10月31日公布)，其公开了具有下式的咪唑烷化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途：
Figure A20068001264001511
该系列的例证性化合物为：
Figure A20068001264001512
也可提及的是PCT公开号WO 03/101970(申请人：SmithKlineBeecham Corporation，2003年12月11日公布)，其公开具有下式的咪唑鎓化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途：
Figure A20068001264001513
该系列的例证性化合物为：
也可提及的是美国专利申请号US 2003/0055054 A1(申请人：Medina等，2003年3月20日公布)，其公开了具有下式的化合物：
Figure A20068001264001521
该系列的例证性化合物为：
Figure A20068001264001522
也可提及的是美国专利号6,124,319(申请人：MacCoss等，2000年9月6日颁布)，其公开了具有下式的用作趋化因子受体调节剂的化合物：
Figure A20068001264001523
也可提及的是PCT公开WO 03/070242 A1(申请人：CELLTECHR & D limited，2003年8月28日公布)，其公开了具有下式的用作“治疗炎性疾病的趋化因子受体抑制剂”的化合物：
需要能够调节CXCR3活性的化合物。例如，需要用于与CXCR3有关的疾病和症状例如炎性疾病(牛皮癣和炎性肠疾病)、自身免疫疾病(多发性硬化症、类风湿关节炎)和移植排斥(例如同种异体移植物和异种移植物排斥)的新的治疗和疗法。
需要治疗或预防或改善一种或更多种与CXCR3有关的疾病和病症的症状的方法。需要使用在此提供的化合物调节CXCR3活性的方法。
发明概述
在它的许多实施方案中，本发明提供以下式1的新化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：
Figure A20068001264001531
式1
其中：
Z为N、C(R29)、NO或NOH；
X为N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基；
R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基、烷氧基、链烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基(amidinyl)、甲酰氨基、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基和杂环烯基(heterocyclenyl)；或者当X为N时，N与R1和R2一起形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；
R3、R4、R6和R29部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R7和R8可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基、-N(H)C(＝O)N(H)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者R7和R8一起为＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；
R10部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟基烷基、甲酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
D为具有0-4个独立选自O、S或N的杂原子的5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D为未取代的或用1-5个独立选择的R20部分任选取代；
R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、链烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基(alkylthiocarboxy)、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳链烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环稠合于环D并且稠合环用0-4个R21部分任选取代；
R21部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、链烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳链烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、甲酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；
R13部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可为相同或不同的，每一个独立地选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0-4；
n为0-4；
每一个q可为相同或不同的，每一个独立地选自1-5；和
r为1-4；
条件是在任何环上不存在两个相邻的双键，并且当氮用两个烷基取代时，所述两个烷基可任选地相互连接形成环。
本发明的另一个特征是包含作为活性成分的至少一种式1化合物和至少一种药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
本发明提供了制备式1化合物的方法以及用于治疗疾病的方法，例如以下某些疾病和状况的治疗方法(例如姑息疗法、治愈疗法、预防疗法)，疾病包括例如炎性疾病(如牛皮癣、炎性肠疾病)、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(如同种异体移植物排斥、异种移植物排斥)、眼炎或干眼病、传染性疾病和肿瘤。本发明提供了在需要这样治疗的患者治疗CXCR3趋化因子介导的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明提供了治疗疾病的方法，例如以下某些疾病和状况的治疗方法(例如姑息疗法、治愈疗法、预防疗法)，疾病包括例如炎性疾病(如牛皮癣、炎性肠疾病)、自身免疫性疾病(如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(如同种异体移植物排斥、异种移植物排斥)、传染性疾病以及癌症和肿瘤、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应、眼炎或干眼病、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和结核样型麻风，所述方法包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：疾病调修抗风湿药、非甾体抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂(例如环孢素和甲氨蝶呤)、甾体类(包括皮质甾类例如糖皮质激素)、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转变酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质类固醇、其它趋化因子抑制剂例如CCR2和CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂、抗炎药和治疗。
本发明也提供了在需要这样疗法的个体调节(抑制或促进)炎性应答的方法。所述方法包括给予治疗有效量的在需要它的个体抑制或促进哺乳动物CXCR3功能的化合物(例如小的有机分子)。也公开了在需要这样治疗的患者抑制或阻断T-细胞介导的趋化性的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗炎性肠疾病(例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗炎性肠疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质甾类、糖皮质类固醇、T-细胞受体定向疗法(例如抗CD3抗体)、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗移植排斥的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗移植排斥的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：环胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、醋酸格拉默(glatiramer acetate)、皮质甾类、糖皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：甲氨蝶呤、环孢素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质甾类、β-methasone、β-干扰素、醋酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、甾族化合物、PDE IV抑制剂、抗TNP-α化合物、MMP抑制剂、皮质甾类、糖皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、胱天蛋白酶(ICE)抑制剂及其它类表明治疗类风湿性关节炎的化合物。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗牛皮癣的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢素、甲氨蝶呤、甾族化合物、皮质甾类、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A和D化合物及富马酸酯。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼内炎症、斯耶格伦氏综合征)或干眼病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢素、甲氨蝶呤、FK506、甾族化合物、皮质甾类和抗TNF-α化合物。
也公开了在需要这样治疗的患者治疗选自以下疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病、移植排斥、牛皮癣、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应、眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼内炎症和斯耶格伦氏综合征)、结核样型麻风和癌症，这样的方法包括给予患者有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明也提供了在需要这样治疗的患者治疗选自以下疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病、移植排斥、牛皮癣、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应和结核样型麻风、眼炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症，这样的方法包括给予患者有效量的(a)至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：疾病调修抗风湿药、非甾体抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、甾族化合物、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质甾类、糖皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应调节剂、抗炎药和治疗。
发明详述
在此使用的术语具有它们通常的含义并且这样术语的含义在每一种情况下是独立的。尽管如此并且除非另外指明，以下定义用于说明书和权利要求。化学名、常用名和化学结构可互换使用描述相同结构。除非另外指明，使用这些定义而不管术语单独还是以与其它术语的联合使用。因此，“烷基”的定义用于“烷基”以及“羟基烷基”、“卤代烷基”、“烷氧基”等的“烷基”部分。
如以上使用的并且贯穿本说明书，除非另外指明，以下术语应理解为具有以下含义：
“链烯基”意指含有至少一个碳-碳双键并可为线形或支化的和在链上包含约2-约15个碳原子的脂族烃基。优选的链烯基在链上具有约2-约12个碳原子；更优选地在链上具有约2-约6个碳原子。支化的意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线形链烯基链。“低级链烯基”意指可为线形或支化的在链上具有约2-约6个碳原子。链烯基可用一个或更多个可为相同或不同的取代基取代，每一个取代基独立地选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、氨基、氨基磺酰基、卤基、羧基、羧基烷基(非限定性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限定性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限定性实例包括醛)、甲酰氨基(即酰氨基，-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限定性实例包括NHC(＝S)NH烷基)。合适链烯基的非限定性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基和癸烯基。
“烷基”意指可为线形或支化的并在链上包含约1-约20个碳原子的脂族烃基。优选的烷基在链上含有约1-约12个碳原子。更优选的烷基在链上含有约1-约6个碳原子。支化的意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线形烷基链。“低级烷基”意指可为线形或支化的在链上具有约1-约6个碳原子的基团。烷基可用一个或更多个可为相同或不同的取代基取代，每一个取代基独立地选自烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤基、羟基、羧基、羧基烷基(非限定性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限定性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基、甲酰氨基(即酰氨基，-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、异羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(非限定性实例包括-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)N(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限定性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。合适烷基的非限定性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、  氟甲基、三氟甲基和环丙基甲基。
“烷基杂芳基”意指烷基-杂芳基-基团，其中烷基如先前描述的那样，并且通过杂芳基键合于母体部分。
“烷基氨基”意指-NH2或-NH3 +基团，其中氮上的一个或更多个氢原子用如以上定义的烷基取代。通过氮原子键合于母体。
“烷基芳基”意指烷基-芳基-基团，其中烷基和芳基如在此描述的那样。优选的烷基芳基包括低级烷基。合适的烷基芳基的非限定性实例包括邻-甲苯基、对-甲苯基和二甲苯基。通过芳基键合于母体部分。
“烷硫基”意指烷基-S-基团，其中烷基如在此描述的那样。合适的烷硫基的非限定性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基和庚硫基。通过硫键合于母体部分。
“烷硫基羧基”意指烷基-S-C(＝O)O-基团。优选的基团为其中烷基是低级烷基的那些基团。通过羧基键合于母体部分。
“烷基磺酰基”意指烷基-S(O)2-基团。优选的基团为其中烷基是低级烷基的那些基团。通过磺酰基键合于母体部分。
“烷基亚硫酰基”意指烷基-S(O)-基团。优选的基团为其中烷基是低级烷基的那些基团。通过亚硫酰基键合于母体部分。
“炔基”意指含有至少一个碳-碳叁键并可为线形或支化的和在链上包含约2-约15个碳原子的脂族烃基。优选的炔基在链上具有约2-约12个碳原子；更优选地在链上具有约2-约4个碳原子。支化的意指一个或更多个低级烷基例如甲基、乙基或丙基连接于线形炔基链。“低级炔基”意指可为线形或支化的在链上具有约2-约6个碳原子。合适炔基的非限定性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基和癸炔基。炔基可用一个或更多个可为相同或不同的取代基取代，每一个取代基独立地选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限定性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰氨基(即酰氨基，-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基)、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基。
“烷氧基”意指烷基-O-基团，其中烷基如先前描述的那样。合适烷氧基的非限定性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基和甲基羟基。通过醚氧键合于母体部分。
“烷氧基羰基”意指烷基-O-C(＝O)-基团。合适烷氧基羰基的非限定性实例包括甲氧基羰基和乙氧基羰基。通过羰基键合于母体部分。
“氨基烷基”意指胺-烷基-基团，其中烷基如先前定义。优选的氨基烷基包含低级烷基。合适氨基烷基的非限定性实例包括氨基甲基和2-二甲基氨基-2-乙基。通过烷基键合于母体部分。
“脒基”意指-C(＝NR)NHR基团。R基团被定义为H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、酯、CN、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通过碳键合于母体部分。
“芳烷基”或“芳基烷基”意指芳基-烷基-基团，其中芳基和烷基如先前描述的那样。优选的芳烷基包含连接于芳基的低级烷基。合适芳烷基的非限定性实例包括苯基亚甲基、2-苯乙基和萘基甲基。通过烷基键合于母体部分。
“芳链烯基”意指芳基-链烯基-基团，其中芳基和链烯基如先前描述的那样。优选的芳链烯基包含低级链烯基。合适芳链烯基的非限定性实例包括2-苯乙烯基和2-萘基乙烯基。通过链烯基键合于母体部分。
“芳烷硫基”意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如先前描述的那样。合适芳烷硫基的非限定性实例包括苄硫基。通过硫键合于母体部分。
“芳烷氧基”意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如先前描述的那样。通过氧基键合于母体部分。
“芳烷氧基羰基”意指芳烷基-O-C(＝O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限定性实例为苄氧基羰基。通过羰基键合于母体部分。
“芳酰基”意指芳基-C(＝O)-基团，其中芳基如先前描述的那样。通过羰基键合于母体部分。合适基团的非限定性实例包括苯甲酰基以及1-和2-萘甲酰基。
“芳基”(有时缩写为“Ar”)意指包含约6-约14个碳原子，优选地包含约6-约10个碳原子的芳族单环或多环环系统。芳基可用一个或更多个可为相同或不同的并且如在此定义的“环系统取代基”任选取代。合适芳基的非限定性实例包括苯基和萘基。
“芳氧基”意指芳基-O-基团，其中芳基如先前描述的那样。合适芳氧基的非限定性实例包括苯氧基和萘氧基。通过醚氧键合于母体部分。
“芳氧基羰基”意指芳基-O-C(＝O)-基团。合适芳氧基羰基的非限定性实例包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。通过羰基键合于母体部分。
“芳基磺酰基”意指芳基-S(O)2-基团。通过磺酰基键合于母体部分。
“芳基亚硫酰基”意指芳基-S(O)-基团。通过亚硫酰基键合于母体部分。
“芳硫基”意指芳基-S-基团，其中芳基如先前描述的那样。合适芳硫基的非限定性实例包括苯硫基和萘硫基。通过硫键合于母体部分。
“羧基烷基”意指烷基-C(＝O)O-基团。通过羧基键合于母体部分。
“甲酰氨基”意指-C(＝O)NRR，其中R为H、烷基、氨基、芳基、环烷基、杂环烯基、杂芳基和甲酰氨基。通过羧基键合于母体部分。
氨基甲酸酯和脲取代基指具有分别相邻于酰胺的氧和氮的基团，代表性的氨基甲酸酯和脲取代基包括以下：
Figure A20068001264001661
“环烷基”意指包含约3-约10个碳原子，优选地包含约5-约10个碳原子的非芳族单-或多环环系统。优选的环烷基环含有约5-约7个环原子。环烷基可用一个或更多个可为相同或不同的并且如以上定义的“环系统取代基”任选取代。合适的单环环烷基的非限定性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。非限定性实例可包括双环环烷基例如双环庚烷。合适的多环环烷基的非限定性实例包括1-十氢化萘、降冰片基、金刚烷基等。
“环烯基”意指包含约3-约10个碳原子，优选地包含约5-约10个碳原子的含有至少一个碳-碳双键的非芳族单或多环环系统。优选的环烯基环含有约5-约7个环原子。环烯基可用一个或更多个可为相同或不同的并且如以上定义的“环系统取代基”任选取代。合适的单环环烯基的非限定性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适的多环环烯基的非限定性实例为降冰片烯基。术语“环烯基”另外意指部分例如环丁烯二酮、环戊烯酮、环戊烯二酮等。
“卤素”(或卤基)意指氟、氯、溴或碘。优选的为氟、氯和溴。
“卤代烷基”意指如以上定义的烷基，其中烷基上的一个或更多个氢原子用以上定义的卤基基团替代。
“杂芳基”意指包含约5-约14个环原子，优选地包含约5-约10个环原子的芳族单环或多环环系统，其中一个或更多个环原子为非碳元素例如氮、氧或硫，单独或者联合。优选的杂芳基包含约5-约6个环原子。“杂芳基”可用一个或更多个可为相同或不同的并且如在此定义的“环系统取代基”任选取代。杂芳基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂芳基的氮或硫原子可被任选地氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异噁唑基、异噻唑基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并吖吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
“杂环基”(或杂环烷基)意指包含约3-约10个环原子，优选地包含约5-约10个环原子的非芳族饱和单环或多环环系统，其中环系统中的一个或更多个原子为非碳元素例如氮、氧或硫，单独或者联合。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环基包含约5-约6个环原子。杂环基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环基可用一个或更多个可为相同或不同的并且如在此定义的“环系统取代基”任选取代。杂环基的氮或硫原子可被任选地氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环杂环基环的非限定性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、噁唑烷基、咪唑烷基、硫代吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二噁烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
“杂环烯基”意指包含约3-约10个环原子，优选地包含约5-约10个环原子的并且包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键的非芳族单环或多环环系统，其中环系统中的一个或更多个原子为非碳元素例如氮、氧或硫原子，单独或者联合。在环系统中不存在相邻的氧和/或硫原子。优选的杂环烯基环包含约5-约6个环原子。杂环烯基根名前的前缀氮杂、氧杂或硫杂意指至少一个氮、氧或硫原子分别作为环原子存在。杂环烯基可用一个或更多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如以上定义。杂环烯基的氮或硫原子可被任选地氧化为相应的N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适的单环氮杂杂环烯基的非限定性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、二氢-2-吡咯啉基、二氢-3-吡咯啉基、二氢-2-咪唑啉基、二氢-2-吡唑啉基、二氢-4，5-三唑基等。合适的氧杂杂环烯基的非限定性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟代二氢呋喃基等。合适的多环氧杂杂环烯基的非限定性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适的单环硫杂杂环烯基环的非限定性实例包括噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
“杂芳烷基”意指杂芳基-烷基-基团，其中杂芳基和烷基如先前描述的那样。优选的杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限定性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基和喹啉-(3-基)甲基。通过烷基键合于母体部分。
“杂芳链烯基”意指杂芳基-链烯基-基团，其中杂芳基和链烯基如先前描述的那样。优选的杂芳链烯基包含低级链烯基。合适杂芳链烯基的非限定性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基和2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过链烯基键合于母体部分。
“羟基烷基”意指HO-烷基-基团，其中烷基如先前定义。优选的羟基烷基包含低级烷基。合适羟基烷基的非限定性实例包括羟基甲基和2-羟基乙基。通过烷基键合于母体部分。
“异羟肟酸基”意指烷基-C(＝O)NH-O-基团。通过氧基键合于母体部分。
“螺烷基”意指亚烷基基团，其中烷基的两个碳原子连接于母体分子基团的一个碳原子因而形成3-11个原子的碳环或杂环。代表性结构包括实例例如：
本发明螺烷基：
Figure A20068001264001691
可用一个或更多个环系统取代基任选取代，其中“环系统取代基”如在此定义。
“环系统取代基”意指连接于芳族或非芳族环系统的例如替代环系统上可得到的氢的取代基。环系统取代基可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、链烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳烷基、芳链烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤基、羟基、羧基、羧基烷基(非限定性实例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羟基烷基、羰基(非限定性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限定性实例包括醛)、甲酰氨基(即酰氨基，-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基(hydrazido)、异羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨基甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰脲(非限定性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)和OSi(烷基)3。
“环系统取代基”也意指可包含1或2个杂原子的3-7个环原子的环连接于芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环，通过在所述芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上同时取代两个环氢原子。非限定性实例包括：
Figure A20068001264001701
等。
术语“任选取代的”意指在可得到的一个或多个位置用规定的基团、基团或部分任选取代。
除非另外定义，关于化合物中部分(非限定性实例包括取代基、基团或环)的数目，短语“一个或更多个”和“至少一个”意指可存在与化学上允许的一样多的部分并且这样部分最大数目的确定很好地处于本领域技术人员知识范围内。优选地存在1-3个取代基，或者更优选地存在1-2个取代基，至少一个在对位。
如在此使用的，术语“组合物”打算包括含有以规定量存在的规定组分的产物以及直接或间接由以规定量存在的规定组分的组合产生的任何产物。
直线-作为键通常表示可能异构体的混合物或任何一种，非限定性实例包括含有(R)-和(S)-立体化学。例如，
Figure A20068001264001702
表示含有
Figure A20068001264001703
和两者线画入到环系统中，例如
Figure A20068001264001711
表明所表示的线(键)可连接于任何可取代的环碳原子。
如本领域熟知的那样，除非另外指明，自具体原子画出的键(其中在键末端没有部分被描述)表示通过那个键键合于所述原子的甲基。例如：
Figure A20068001264001712
表示
也应该指出在正文、方案、实例、结构式和在此的任何表格中具有不饱和价态的任何杂原子假定具有一个或多个氢原子以满足化合价。
在此也期待本发明化合物的前药和溶剂合物。如在此使用的术语“前药”意指为药物前体的化合物，它在给予研究对象时通过代谢或化学过程经历化学转化得到式1化合物或者它的盐和/或溶剂合物。前药的讨论提供在T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems(1987)A.C.S.Symposium Series的第14卷和BioreversibleCarriers in Drug Design，(1987)Edward B.Roche编辑，AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press中，两者在此通过引用结合到本文中。
在本申请中期待代谢偶联物例如可经历可逆转化为式1化合物的glucoronides和硫酸酯。
“有效量”或“治疗有效量”意指描述本发明化合物或组合物有效拮抗CXCR3并因此在合适的患者产生要求的治疗作用的量。
“哺乳动物”意指人和其它哺乳动物。
“患者”包括人和动物两者。
“溶剂合物”意指本发明化合物与一个或更多个溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括不同程度的离子和共价键，包括氢键。在某些情况中溶剂合物应能够分离，例如当一个或更多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。“溶剂合物”包括溶液相和可分离溶剂合物。合适溶剂合物的非限定性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂合物。
式1化合物形成也处于本发明范围内的盐。除非另外指明，在此的式1化合物应理解为包括它的盐。如在此使用的术语“盐”意指与无机和/或有机酸形成的酸性盐以及与无机和/或有机碱形成的碱性盐。另外，当式1化合物包含碱性部分(例如但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(例如但不限于羧酸)时，可形成两性离子(“内盐”)并且包含在如在此使用的术语“盐”中。药学上可接受的(非限定性实例包括非毒性、生理学上可接受的)盐为优选，尽管其它盐也是有用的。例如通过使式1化合物与一定量的酸或碱例如一当量在介质例如其中盐沉淀的介质或在含水介质中反应随后冷冻干燥，可形成式1化合物的盐。通常认为适合于自碱性(或酸性)药用化合物形成药学上有用的盐的酸(和碱)例如由S.Berge等，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33201-217；Anderson等，The Practice of Medicinal Chemistry(1996)，Academic Press，New York；The Orange Book(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.on their website)；和P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(编辑)，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，(2002)Int’l.Union of Pure and AppliedChemistry，第330-331页讨论。这些公开在此通过引用结合到本文中。
例证性的酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、枸橼酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、双葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、glucoheptanoates、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶脂酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如在此提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称作甲苯磺酸盐)、十一烷酸盐等。
例证性的碱性盐包括铵盐、碱金属盐例如钠、锂和钾盐，碱土金属盐例如钙和镁盐、铝盐、锌盐，与有机碱(例如有机胺)如苄星(benzathines)、二乙胺、二环己基胺、海巴明(与N，N-双(脱氢松香基)乙二胺形成的)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡糖酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨丁三醇形成的盐，和与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。碱性含氮基团可用试剂例如低级烷基卤(非限定性实例包括甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘)、二烷基硫酸酯(非限定性实例包括二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯)、长链卤化物(非限定性实例包括癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘)、芳烷基卤(非限定性实例包括苄基溴和苯乙基溴)等季铵化。
所有这样的酸性盐和碱性盐打算为处于本发明范围内的药学上可接受的盐并且认为所有的酸性和碱性盐相当于用于本发明目的的相应化合物的游离形式。
本发明化合物药学上可接受的酯包括以下类别：(1)通过酯化羟基得到的羧酸酯，其中酯的羧酸部分的非羰基部分选自线形或支化链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苄基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如用如卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基任选取代的苯基)；(2)磺酸酯，例如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异亮氨酰)；(4)膦酸酯和(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可用例如C1-20醇或它的活性衍生物或者用2，3-二(C6-24)酰基甘油进一步酯化。
式1化合物和它们的盐、溶剂合物及前药可以它们的互变异构形式(例如酰胺或亚氨醚)存在。所有这样的互变异构形式在此打算作为本发明的部分。
本发明化合物的所有的立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)(包括化合物的盐、溶剂合物和前药以及前药的盐和溶剂合物的立体异构体)，例如可由于各种取代基上的不对称碳存在的那些立体异构体，包括对映体形式(它甚至可在不存在不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构形式和非对映体形式，打算处于本发明范围内。本发明化合物的各立体异构体例如可基本上不含其它异构体，或者可例如作为外消旋体或者与所有其它的或者其它所选择的立体异构体混合。本发明化合物的手性中心可具有S或R构型，如通过IUPAC 1974Recommendations确定的那样。术语“盐”、“溶剂合物”、“前药”等的使用打算同样地用于本发明化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物和前药。
也应该指出贯穿说明书和附加的权利要求，假定具有不饱和价态的任何式、化合物、部分或化学图解具有氢原子以满足化合价，除非上下文表明价键。
在一个实施方案中，本发明公开了具有CXCR3拮抗活性的式1化合物或者它的药学上可接受的衍生物，其中以上给出各定义。
在本发明另一个实施方案中，R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、卤素、羟基、环烷基、环烯基、芳基烷基、脒基、甲酰氨基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)环烷基。
在本发明另一个实施方案中，R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基和环戊基羟基；并且q为1-5的整数。
在本发明另一个实施方案中，R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、-CH3、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、2，3-二氢化茚基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、异噁唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异噁唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、环丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
Figure A20068001264001761
或者当X为N时，N与X被显示连接的R1和R2一起形成-N-环丙基、-N-环丁基、-N-环己基或
Figure A20068001264001762
在本发明另一个实施方案中，R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亚甲基、环丙基、二氯苯基亚甲基、-CH(CH3)2、环己基亚甲基、环己基、异噁唑基、异噁唑基(isoxazoyl)、噁二唑基、氨基噁二唑基、取代的异噁唑基、取代的噁二唑基、取代的氨基噁二唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3))2、-C(＝O)N(H)环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
Figure A20068001264001771
在本发明另一个实施方案中，R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亚甲基、环丙基、二氯苯基亚甲基、-CH(CH3)2、环己基亚甲基、环己基、异噁唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2-CH2-N(CH3))2、-C(＝O)N(H)环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
Figure A20068001264001781
在本发明另一个实施方案中，X选自N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、环丙基、
Figure A20068001264001782
在本发明另一个实施方案中，X为N或O。
在本发明另一个实施方案中，X为N。
在本发明另一个实施方案中，Z为N或C(R29)。
在本发明另一个实施方案中，Z为N。
在本发明另一个实施方案中，Z为C(H)、C(烷基)、C(卤素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
在本发明另一个实施方案中，Z为C(烷基)、C(F)或C(NH2)。
在本发明另一个实施方案中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在本发明另一个实施方案中，R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
在本发明另一个实施方案中，R4选自H、烷基、羟基烷基、卤素、OR30或CF3。
在本发明另一个实施方案中，R7和R8为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者R7和R8一起为＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基。
在本发明另一个实施方案中，R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
在本发明另一个实施方案中，R6选自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
在本发明另一个实施方案中，R7和R8为相同或不同的，每一个独立地选自H、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者R7和R8一起为＝O、＝N(O烷基)或＝S。
在本发明另一个实施方案中，R7和R8为相同或不同的，每一个独立地选自H、-CH3和-OH；或者R7和R8一起为
Figure A20068001264001791
在本发明另一个实施方案中，R7和R8每一个为H；或者R7和R8一起为
Figure A20068001264001801
在本发明另一个实施方案中，R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基。
在本发明另一个实施方案中，R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，m为0-2。
在本发明另一个实施方案中，R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基。
在本发明另一个实施方案中，R11为H或-CH3。
在本发明另一个实施方案中，R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
在本发明另一个实施方案中，R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
在本发明另一个实施方案中，环D的环原子独立地为C或N并且用独立选择的0-4个R20部分取代。
在本发明另一个实施方案中，环D为5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环并且用独立选择的0-4个R20部分取代。
在本发明另一个实施方案中，R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚硫酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
在本发明另一个实施方案中，R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
在本发明另一个实施方案中，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环稠合于环D并且稠合的环用0-4个R21部分任选取代。
在本发明另一个实施方案中，R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure A20068001264001811
在本发明另一个实施方案中，Y选自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
在本发明另一个实施方案中，Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
在本发明另一个实施方案中，m为0-3。
在本发明另一个实施方案中，n为0-2。
在本发明另一个实施方案中，q为1、2或3。
在本发明另一个实施方案中，r为1或2。
在本发明另一个实施方案中，Z为N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)；
X为N；
R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基和环戊基羟基；
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R4选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R7和R8独立地选自＝O、＝S、＝NH、＝NOH和＝N(O烷基)；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基；
R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
环D为5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环并且用0-4个R20部分取代；
R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；和
r为1或2。
Figure A20068001264001832
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中：
其中R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、-CH3、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、2，3-二氢化茚基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、异噁唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异噁唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、环丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
Figure A20068001264001841
Figure A20068001264001851
或者当X为N时，N与X被显示连接的R1和R2一起形成-N-环丁基、-N-环己基或
Figure A20068001264001852
R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基；
R13选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)；和
m、n、R6、R7、R8、R20、R30和R31如在式1中那样定义。
仍然在本发明的另一个实施方案中，化合物选自以下表1中的以下结构(或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)，它们与它们的IC50等级一起显示。IC50值被定等级，“A”表示IC50值少于约25纳摩尔(nM)，“B”表示IC50值为约25-约100nM，“C”表示IC50值大于约100nM。例如，化合物号212具有0.2nM的IC50。
表1
Figure A20068001264001871
Figure A20068001264001881
Figure A20068001264001891
Figure A20068001264001901
Figure A20068001264001931
Figure A20068001264001941
Figure A20068001264001951
Figure A20068001264001961
Figure A20068001264001971
Figure A20068001264001981
Figure A20068001264001991
Figure A20068001264002001
Figure A20068001264002011
Figure A20068001264002021
Figure A20068001264002031
Figure A20068001264002041
Figure A20068001264002051
Figure A20068001264002061
Figure A20068001264002071
Figure A20068001264002081
Figure A20068001264002091
Figure A20068001264002101
Figure A20068001264002111
Figure A20068001264002131
Figure A20068001264002141
Figure A20068001264002151
Figure A20068001264002171
Figure A20068001264002191
Figure A20068001264002201
Figure A20068001264002211
Figure A20068001264002221
Figure A20068001264002231
Figure A20068001264002241
Figure A20068001264002261
Figure A20068001264002271
Figure A20068001264002301
Figure A20068001264002311
Figure A20068001264002321
Figure A20068001264002351
Figure A20068001264002371
Figure A20068001264002381
Figure A20068001264002401
Figure A20068001264002411
Figure A20068001264002421
Figure A20068001264002431
Figure A20068001264002441
Figure A20068001264002451
Figure A20068001264002461
Figure A20068001264002471
Figure A20068001264002491
Figure A20068001264002501
Figure A20068001264002511
Figure A20068001264002531
Figure A20068001264002541
Figure A20068001264002551
Figure A20068001264002561
Figure A20068001264002571
Figure A20068001264002591
Figure A20068001264002601
Figure A20068001264002611
Figure A20068001264002641
Figure A20068001264002651
Figure A20068001264002671
Figure A20068001264002701
Figure A20068001264002711
Figure A20068001264002721
Figure A20068001264002731
Figure A20068001264002741
Figure A20068001264002751
Figure A20068001264002771
Figure A20068001264002781
Figure A20068001264002791
Figure A20068001264002801
Figure A20068001264002811
Figure A20068001264002821
Figure A20068001264002841
表1(续)
Figure A20068001264002851
Figure A20068001264002861
Figure A20068001264002871
Figure A20068001264002881
Figure A20068001264002911
Figure A20068001264002941
Figure A20068001264002961
Figure A20068001264002981
Figure A20068001264002991
Figure A20068001264003011
Figure A20068001264003021
Figure A20068001264003031
Figure A20068001264003041
Figure A20068001264003051
Figure A20068001264003061
Figure A20068001264003071
Figure A20068001264003081
或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
例如，式1化合物可选自下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：
Figure A20068001264003082
Figure A20068001264003091
以上化合物的人IC50值(以nM表示)已经在化合物的结构下面阐述。
仍然在另一方面，本发明公开了以下式6和式7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯：
Figure A20068001264003101
式6                            式7
仍然在另一方面，式1化合物以纯的形式存在。
在另一方面，本发明提供了含有至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以及至少一种药学上可接受的载体的药用组合物。
仍然在另一方面，本发明提供了式1的药用组合物，所述组合物另外含有用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的至少一种另外的药剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。
当给予需要这样给药的患者联合疗法时，以联合形式存在的治疗药物或包含治疗药物的药用组合物或多种组合物可以任何顺序给药，例如顺序、同时、一起、同时等。在这样的联合疗法中各种活性成分的量可以是不同的量(不同剂量)或相同的量(相同剂量)。因此，对于非限定性例证性目的，式III化合物和另外的治疗药物可以在单剂量单位(例如胶囊剂、片剂等)中以固定的量(剂量)存在。含有固定量的两种不同活性化合物的这样单剂量单位的商品实例为
Figure A20068001264003102
(可得自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
仍然在另一个实施方案中，本发明公开了用于制备含有本发明式1杂环取代的哌嗪化合物作为活性组分的药用组合物的方法。在本发明药用组合物和方法中，活性组分通常以与对于打算的给药形式即口服片剂、胶囊剂(固体填充的、半固体填充的或液体填充的)、用于构成的粉剂、口服凝胶剂、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆剂、混悬剂等适当选择的合适的载体物质的混合物并按照常规药用实践给药。例如，对于以片剂或胶囊剂形式口服给药，活性药物组分可与任何口服非毒性药学上可接受的惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石粉、甘露醇、乙醇(液体形式)等联合。另外，当要求或需要时，也可在混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。粉剂和片剂可包含约5-约95％本发明组合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类、玉米甜味剂、天然和合成树胶例如阿拉伯胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。在润滑剂中对于用于这些剂型可提及的是硼酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。合适时也可包含甜味和矫味剂以及防腐剂。以上提及的一些术语，即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等，在以下得到更详细的讨论。
另外，本发明组合物可以缓释形式配制以提供速率控制释放的任何一种或更多种组分或活性组分以使治疗作用即抗炎活性等最佳化。用于缓释的合适剂型包括含有多层浸渍活性组分的不同崩解速率或控制释放聚合物基质并以片剂形式成型的多层片剂或者含有这样浸渍或包囊的多孔聚合物基质的胶囊剂。
液体形式制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。作为实例可提及水或水-丙二醇溶液剂用于非肠道注射或者加入甜味剂和pacifiers用于口服溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂也可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合于吸入的气溶胶制剂可包括溶液剂和以粉末形式存在的固体，它们可与药学上可接受的载体例如惰性压缩气体如氮气联合。
为了制备栓剂，低熔点蜡例如脂肪酸甘油酯混合物如可可脂首先被熔化，并且活性组分通过搅拌或类似的混合均匀分散在其中。然后熔融的均匀混合物倾入到合适大小的模具中，使之冷却并从而固化。
也包括在内的是打算在使用前不久转化为用于口服或非肠道给药的液体形式制剂的固体形式制剂。这样的液体形式包括溶液剂、混悬剂和乳剂。
本发明化合物也可以是可透皮传递的。透皮组合物可采取霜剂、洗剂、气溶胶和/或乳剂的形式并被包括在如本领域通常用于该目的的基质或储库型的透皮贴剂中。
优选地化合物口服给药。
优选地，药用制剂以单位剂型存在。在这样的形式中，制剂被细分为适当大小的含有合适量活性组分的例如达到要求目的的有效量的单位剂量。
以单位剂量制剂形式存在的本发明活性组合物的量通常可根据具体用途自约1.0毫克变化或调整至约1000毫克，优选地为约1.0-约950毫克，更优选地为约1.0-约500毫克，通常为约1-约250毫克。所使用的实际剂量可依患者的年龄、性别、体重和所治疗状况的严重性而定变化。这样的技术是本领域技术人员熟知的。
通常，含有活性组分的人口服剂型可每天给药1或2次。给药量和频度应根据主治医师的判断进行调整。对于口服给药通常推荐的每天给药方案可为约1.0毫克-约1000毫克每天，以单或分开的剂量给药。
以下描述一些有用的术语：
胶囊-指由甲基纤维素、聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的用于容纳或包含含有活性组分的组合物的特殊容器或外壳。硬壳胶囊通常由相对高胶凝强度骨架和猪皮明胶的掺合物制成。胶囊本身可含有小量染料、遮光剂(opaquing agents)、增塑剂和防腐剂。
片剂-指含有活性成分与合适稀释剂的压制或模制固体剂型。通过压制经湿法制粒、干法制粒或经压实得到的混合物或颗粒可制备片剂。
口服凝胶-指分散或溶解于亲水半固体基质的活性组分。
用于构成的粉剂-指可悬浮于水或糖汁的含有活性组分和合适稀释剂的粉末掺合物。
稀释剂-指通常组成组合物或剂型的大部分的物质。合适的稀释剂包括糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇和山梨醇；自小麦、玉米、水稻和马铃薯衍化的淀粉；和纤维素例如微晶纤维素。组合物中稀释剂的量可为组合物总重量的约10-约90％，优选地为约25-约75％，更优选地为约30-约60％重量，甚至更优选地为约12-约60％。
崩解剂-指加入到组合物中以助于它分裂开(崩解)并释放药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉、“冷水可溶的”改良淀粉例如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶例如槐豆胶、卡拉雅胶、瓜尔胶、黄蓍胶和琼脂；纤维素衍生物例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠；微晶纤维素和交联微晶纤维素例如交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐例如藻酸和藻酸钠；粘土例如膨润土和泡腾混合物。组合物中崩解剂的量可为组合物的约2-约15％重量，更优选地为约4-约10％重量。
粘合剂-指使粉末粘合或“粘结”在一起并通过形成颗粒使它们粘合，因此在制剂中用作“粘合剂”的物质。粘合剂增加已经用稀释剂或填充剂得到的粘结强度。合适的粘合剂包括糖类例如蔗糖；自小麦、玉米、水稻和马铃薯衍化的淀粉；天然树胶例如阿拉伯胶、明胶和黄蓍胶；海藻的衍生物例如藻酸、藻酸钠和藻酸铵钙；纤维素物质例如甲基纤维素和羧甲基纤维素钠及羟基丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；和无机物例如硅酸镁铝。组合物中粘合剂的量可为组合物的约2-约20％重量，更优选地为约3-约10％重量，甚至更优选地为约3-约6％重量。
润滑剂-指加入到剂型中通过减小摩擦力或磨损使得片剂、颗粒等在已经被压制后能够自塑模或模具中脱离的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；和水溶性润滑剂例如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇和d’l-亮氨酸。润滑剂通常在压制前的最后步骤加入，因为它们必须存在于颗粒表面和它们与压片机部件之间。组合物中润滑剂的量可为组合物的约0.2-约5％重量，优选地为约0.5-约2％，更优选地为约0.3-约1.5％重量。
助流剂(Glidents)-防止结块和改善颗粒剂流动性以致于流动平稳和均匀的物质。合适的助流剂包括二氧化硅和滑石粉。组合物中助流剂的量可为总组合物的约0.1％-约5％重量，优选地为约0.5-约2％重量。
着色剂-提供给组合物或剂型色彩的赋形剂。这样的赋形剂可包括食品级染料和吸附到合适的吸附剂例如粘土或氧化铝上的食品级染料。着色剂的量可在组合物的约0.1-约5％重量范围变化，优选地为约0.1-约1％。
生物利用度-指与标准或对照相比较，活性药物组分或治疗部分自给予的剂型吸收到体循环中的比率和程度。用于制备片剂的常规方法是已知的。这样的方法包括干法例如直接压制和压制通过压实产生的颗粒，或湿法或者其它特殊方法。用于制备其它给药形式例如胶囊剂、栓剂等的常规方法也是熟知的。
对本领域技术人员显而易见的是可在材料和方法两方面实践对本公开的许多改进、变化和改变。这样的改进、变化和改变打算处于本发明的精神和范围内。
如前面指出的那样，本发明也包括化合物的互变异构体、对映体及其它立体异构体。因此，如本领域技术人员已知的那样，某些咪唑化合物可以互变异构体形式存在。这样的变化处于本发明范围内。某些本发明化合物可以多晶形式或无定形形式存在。期待本发明的所有物理形式。
含有非自然比例原子同位素的本发明化合物(即“放射标记的化合物”)，无论它们的用途是治疗、诊断还是作为研究试剂，期待处于本发明范围内。
本发明的另一个实施方案公开了以上公开的药用组合物用于在需要这样治疗的患者治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的用途，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
在另一个实施方案中，所述方法涉及给予患者与药学上可接受的载体联合的(a)有效量的至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的至少一种另外的药剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。
在另一个实施方案中，至少一种式1化合物结合于CXCR3受体。
所述方法可进一步包括给予：(a)治疗有效量的至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：疾病调修抗风湿药、非甾体抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂(例如环孢素和甲氨蝶呤)、甾族化合物(包括皮质甾类例如糖皮质激素)、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转变酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质类固醇、其它趋化因子抑制剂例如CCR2和CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂、抗炎药和治疗。疾病可为炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠疾病)。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者抑制或阻断T-细胞介导的趋化性的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗炎性肠疾病(例如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗炎性肠疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质甾类、糖皮质类固醇、T-细胞受体定向疗法(例如抗CD3抗体)、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗或预防移植排斥的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明的另一个实施方案涉及一种方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的以下物质：(a)至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：环胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、醋酸格拉默、皮质甾类、糖皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12抑制剂和CB2-选择性抑制剂。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：甲氨蝶呤、环孢素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质甾类、β-methasone、β-干扰素、醋酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、甾族化合物、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质甾类、糖皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、胱天蛋白酶(ICE)抑制剂及其它类表明治疗类风湿性关节炎的化合物。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗牛皮癣的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢素、甲氨蝶呤、甾族化合物、皮质甾类、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A和D化合物及富马酸酯。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼内炎症、斯耶格伦氏综合征)或干眼病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环孢素、甲氨蝶呤、FK506、甾族化合物、皮质甾类和抗TNF-α化合物。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗选自以下疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病、移植排斥、牛皮癣、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应、眼炎(包括例如葡萄膜炎、后段眼内炎症和斯耶格伦氏综合征)、结核样型麻风和癌症，这样的方法包括给予患者有效量的至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明的另一个实施方案涉及在需要这样治疗的患者治疗选自以下疾病的方法：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病、移植排斥、牛皮癣、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应和结核样型麻风、眼炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症，这样的方法包括给予患者有效量的(a)至少一种式1化合物或者它的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：疾病调修抗风湿药、非甾体抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、甾族化合物、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质甾类、糖皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应调节剂、抗炎药和治疗。
本发明的另一个实施方案公开了制备以上公开的本发明化合物的方法。
对于以下描述的方法并且除非另外指明，在以下制备实施例中以下缩写具有指出的含义：
DBU         ＝    1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DBN         ＝    1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯
EDCI        ＝    1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺
HOBT        ＝    1-羟基苯并三唑
HATU        ＝    O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲
                  基脲鎓六氟磷酸盐
DCC         ＝    二环己基碳二亚胺
Dibal-H     ＝    氢化二异丁基铝
DIEA        ＝    二异丙基乙酰胺
DMF         ＝    二甲基甲酰胺
LAH         ＝    氢化铝锂
NaBH(OAc)3  ＝    三乙酰氧基硼氢化钠
NaBH4       ＝    硼氢化钠
NaBH3CN     ＝    氰基硼氢化钠
LDA         ＝    二异丙基氨基锂
p-TsOH      ＝    对-甲苯磺酸
m-CPBA      ＝    间-氯过苯甲酸
TMAD        ＝    N，N，N’，N’-四甲基偶氮二甲酰胺
CSA         ＝    樟脑磺酸
NaHMDS      ＝    六甲基二甲硅烷基叠氮化钠
HRMS        ＝    高分辨质谱
HPLC        ＝    高效液相色谱
LRMS        ＝    低分辨质谱
nM          ＝    纳摩尔
Ki          ＝    底物/受体复合物的离解常数
pA2         ＝    -logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.
                (1995)，第294卷，329-335定义
Ci/mmol    ＝   居里/mmol(比活性的量度)
Tr         ＝   三苯基甲基
Tris       ＝   三(羟基甲基)氨基甲烷
通用合成方法
通过对本领域技术人员显而易见的多种方法可制备本发明化合物。优选的方法包括(但不限于)在此描述的通用合成方法。化合物可在固体载体上或者通过在溶液中的传统方法制备。本领域技术人员应认识到一条途径是最佳的取决于附属取代基的选择。另外，本领域技术人员应认识到在一些情况中必须控制步骤的顺序以避免官能团不相容。本领域技术人员应认识到更加会聚的途径(即分子某些部分的非线性或预装配)是装配目标化合物中更有效的方法。用于制备其中变量[R1、R2、R3、R4、R6、R7、R8、R10、R11、R12、R20、Y、X、Z、L、m、n、q、r等]如以上定义的那样的通式1化合物的两种这样的方法显示在方案1、方案2和方案3中。Pr1、Pr2和pr3是以下例证说明的保护基。
所制备的化合物可分析它们的组成和纯度以及经标准分析技术例如元素分析、NMR、质谱、IR光谱表征。
方案1.方法A
R1R2N-的后引入
Figure A20068001264003201
方案2.方法B
R1R2N-的早引入
Figure A20068001264003211
方案3.方法C
R1R2N-的早引入
Figure A20068001264003221
用于制备所描述化合物的原料和试剂可得自供应商例如AldrichChemical Co.(Wisconsin，USA)和Acros Organics Co.(New Jersey，USA)或者通过本领域技术人员已知的文献方法制备。
与中间体III有关的芳基哌嗪化合物的制备已经报导于WO-03037862(Nippon Shinyaku)中。
本领域技术人员应认识到式1化合物的合成可能需要保护某些官能团(即衍化用于与具体反应条件化学相容性的目的)。用于羧基的合适保护基(Pr1，当R7与R8一起为＝O时)包括甲基、乙基、异丙基或苄基酯等。用于胺的合适保护基(Pr2和Pr3)包括甲基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基等。可通过本领域技术人员已知的文献方法附加和除去所有的保护基。
本领域技术人员应认识到式1化合物的合成可能需要构建酰胺键。方法包括(但不限于)使用反应活性羧基衍生物(例如酰卤或酯在升高的温度下)或在0℃-100℃下使用酸与偶联试剂(例如EDCI，DCC，HATU)以及胺。用于反应的合适溶剂为卤代烃、似醚溶剂、二甲基甲酰胺等。反应可在压力下或在密闭容器中进行。
本领域技术人员应认识到式1化合物的合成可能需要构建胺键。一种这样的方法是(但不限于)在还原胺化条件下伯或仲胺与反应活性羰基(例如醛或酮)反应。在0℃-100℃下中间体亚胺的合适还原剂为硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等。用于反应的合适溶剂为卤代烃、似醚溶剂、二甲基甲酰胺等。另一种这样的方法是(但不限于)伯或仲胺与反应活性烷化剂例如烷基卤、苄基卤、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等反应。用于反应的合适溶剂为卤代烃、似醚溶剂、二甲基甲酰胺等。反应可在0℃-100℃下于压力下或在密闭容器中进行。
本领域技术人员应认识到式1化合物的合成可能需要还原可还原官能团。在-20℃-100℃下合适的还原剂包括硼氢化钠、氢化铝锂、二硼烷等。用于反应的合适溶剂为卤代烃、似醚溶剂、二甲基甲酰胺等。
本领域技术人员应认识到式1化合物的合成可能需要氧化官能团。在-20℃-100℃下合适的氧化剂包括氧气、过氧化氢、间-氯过氧苯甲酸等。用于反应的合适溶剂为卤代烃、似醚溶剂、水等。
如果要求，采用常规技术，包括(但不限于)过滤、蒸馏、结晶、层析法等可将反应的原料和中间体分离和纯化。这样的物质可采用常规方法表征，包括物理常数和光谱数据。
方法A&B的一般描述
步骤A和A’.氨基化：
结构I的适当保护的2-卤代吡啶或苯基化合物与结构II或结构XIV的哌嗪反应，形成通式结构III或IX化合物。优选地，在碱例如碳酸钾或碳酸铯存在下，于溶剂例如二噁烷中进行反应。任选地，可加入催化剂例如乙酸钯和/或将反应加热至30℃-150℃的温度。
在其中不要求区域选择性或其中通过哌嗪氮的微分反应性确定区域选择性的某些情况中，不需要哌嗪的保护。
步骤B.
如果步骤A的产物是结构III保护的哌嗪，需要脱保护。当Pr2为苄基或取代的苄基时，通过在催化剂例如钯存在下，于氢气压力下反应可实现脱保护。当Pr2为乙氧基乙基时，通过与三甲基碘硅烷反应可实现脱保护。当Pr2为叔丁氧基羰基时，用强酸例如三氟乙酸可实现脱保护。
步骤C和步骤D”.
结构IV或结构XI的哌嗪与结构V的活化哌啶反应。当在通式结构V中X＝O时，在还原剂存在下进行反应，形成结构VI或结构XII的化合物，其中R12为氢。或者，结构IV的哌嗪与精心制备的哌啶反应，形成结构VIII。用于还原氨基化反应的条件在此得到描述。
步骤C’
在还原剂存在下，结构IV或结构XI的哌嗪与结构V的酮反应，形成结构VI或结构XII的化合物，其中R12为氰根残基。一般条件是在异丙氧基钛存在下，于卤代溶剂例如二氯甲烷中，等摩尔量的结构IV或XI的哌嗪与结构V的酮反应1-48小时。随后加入氰根源例如氰化二甲基铝，得到结构VI或结构XII的化合物，其中R12为氰根残基。
步骤C”
在还原剂存在下，结构XI的哌嗪与结构XV的酮反应，形成结构IX的化合物，其中R12为氢。用于还原性氨基化反应的一般条件在以上得到描述。
步骤D
任选地，结构VI或结构XII的化合物，当R3＝Cl或Br时，在促进杂偶合(heterocoupling)的金属或亲核试剂存在下，与有机金属烷化剂例如烷基硼酸或烷基卤反应，得到不同结构的通式结构VI或XII，其中在R3位的卤素已经用对R3描述的合适基团取代。
步骤D’
结构VI或结构XII的保护的哌啶被脱保护，得到结构VII或结构XIII的仲胺。当Pr2为苄基或取代苄基时，通过在催化剂例如钯存在下，于氢气压力下反应可实现脱保护。当Pr2为乙氧基乙基时，通过与三甲基碘硅烷反应可实现脱保护。当Pr2为叔丁氧基羰基时，用强酸例如三氟乙酸可实现脱保护。
步骤E
结构VII或结构XIII的二级哌啶被烷基化或酰化，得到结构VIII或结构IX的化合物。用于这样烷基化和酰化的通用方法在以上得到描述并且是本领域技术人员熟知的。
步骤F
结构VIII(方法A)或结构III(方法B)适当保护的酯，其中R7和R8一起为＝O且Pr1为烷基，与伯或仲胺反应，得当结构IX的标题化合物或中间体X。一般条件包括在封闭管中的极性溶剂例如甲醇中，于25℃-100℃下，酯和胺反应。
步骤F’
任选地，进行结构IX化合物的官能团操作，得到结构IX的另外相关化合物。
通过在方案1和2中概述的通用方法可制备式1化合物。如在方案1和2中描述的类似反应可在固相上完成，如在方案3中概述的那样。具体地讲，例证性化合物的合成在以下得到详细描述。提供以下制备实施例以进一步阐述本发明。它们仅用于例证性目的并且认为不以任何方式限制本发明的范围。
制备实施例
打算举例说明以下制备实施例，但是不限制本发明的范围。
制备实施例1.
Figure A20068001264003261
向圆底烧瓶中加入5，6-二氯烟酸(30g，156mmol)、乙胺HCl盐(14g，170mmol)、二甲基甲酰胺(300ml)、二氯甲烷(100ml)、三乙胺(26.1ml，187mmol)和1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.9g，170mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，使残余物溶于乙酸乙酯(500mL)中并用1N HCl(2x)、饱和碳酸氢钠水溶液(1x)、盐水(1x)洗涤，经硫酸镁干燥。过滤溶液并真空浓缩，得到要求的5，6-二氯-N-乙基-烟酰胺2(29g，85％)。MS：M+H＝219。
制备实施例2.
Figure A20068001264003262
向圆底烧瓶中加入5，6-二氯-N-乙基-烟酰胺(0.200g，1.3mmol)、Boc-2-(S)-乙基-5-(R)-甲基-哌嗪(0.200mg，0.88mmol)、碳酸钾(1.2g，8.8mmol)和二甲基甲酰胺(5ml)。在90℃下搅拌混合物过夜。过滤后，真空除去溶剂并经快速层析法纯化残余物，得到要求的产物3(0.172g，48％)。MS：M+H＝411。
制备实施例3.表1的化合物214号的制备
Figure A20068001264003271
向圆底烧瓶中加入中间体3(0.050g，0.161mmol)、二氯甲烷(3mL)和三氟乙酸(1mL)。搅拌混合物1小时并真空除去挥发物。向粗品物料中加入三乙胺(0.1ml)和二氯甲烷(1mL)以中和TFA盐。真空除去挥发物。向残余物中加入1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-酮(0.036g，0.32mmol)和3％乙酸/二氯乙烷。加入NaBH(OAc)3(0.102g，0.48mmol)后，在室温下搅拌混合物过夜。在常规处理后，经制备型HPLC纯化粗品产物，得到要求的化合物4(0.030g，36％)。MS：M+H＝518。
制备实施例4.
Figure A20068001264003272
向含有可光裂解树脂5(Argogel，0.750g，0.8mmol/g)的肽振荡容器加入3，4-二氟苄胺(1.71mL，14mmol)和四氢呋喃(7mL)。在室温下振荡容器过夜。排出溶剂并用二甲基甲酰胺(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤树脂。用于仲胺存在的四氯苯醌珠粒试验为阳性。(式中的符号
Figure A20068001264003273
表示可光裂解树脂，如对本领域技术人员显而易见的那样)。
制备实施例5.
用HATU(0.685g，1.8mmol)、DIEA(0.63mL，1.8mmol)和溴代吡啶甲酸8(0.695g，1.8mmol)在二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液处理含有胺中间体7的振荡容器。在45℃下振荡容器过夜。排出溶剂并用二甲基甲酰胺(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤树脂。用于仲胺存在的四氯苯醌珠粒试验为阴性。
制备实施例6.
Figure A20068001264003281
用30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(V/V)处理含有溴代中间体9的振荡容器。在室温下振荡容器1小时。排出溶剂并用二氯甲烷(3×10mL)、5％三乙胺/二氯甲烷(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤树脂。用于试验仲胺存在的四氯苯醌珠粒试验为阳性。
制备实施例7.
Figure A20068001264003282
用4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1.19g，6.0mmol)、NaBH(OAc)3(1.27g，6.0mmol)和1，2-二氯乙烷(7mL)处理含有中间体10的振荡容器。在室温下振荡容器并在30分钟后排气以释放压力。在室温下振荡过夜后，排出溶剂并用1∶1甲醇/二氯甲烷(3×10mL)、1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺(3×10mL)、二甲基甲酰胺(2×10mL)、1∶1二氯甲烷/二甲基甲酰胺(1×10mL)、二氯甲烷(3×10mL)洗涤树脂。用于试验仲胺存在的四氯苯醌珠粒试验为阴性。
制备实施例8.
用30％三氟乙酸/二氯甲烷溶液(v/v)处理含有溴代中间体12的振荡容器。在室温下振荡容器1小时。排出溶剂并用二氯甲烷(3×10mL)、5％三乙胺/二氯甲烷(3×10mL)和二氯甲烷(3×10mL)洗涤树脂。用于试验仲胺存在的四氯苯醌珠粒试验为阳性。
制备实施例9.
Figure A20068001264003291
用4-氯苯甲醛(0.169g，1.2mmol)、NaBH(OAc)3(0.254g，1.2mmol)和1，2-二氯乙烷(2mL)处理含有中间体13(0.150g，0.12mmol)的振荡容器。在室温下振荡容器并在30分钟后排气以释放压力。在室温下振荡过夜后，排出溶剂并用甲醇(3×2mL)、二甲基甲酰胺(3×2mL)、二氯甲烷(3×2mL)洗涤树脂。用于试验仲胺存在的四氯苯醌珠粒试验为阴性。
制备实施例10.
然后将树脂14转移至小瓶并用3％三氟乙酸/甲醇(v/v)处理，在365nm于50℃下伴随剧烈搅拌光解2.0小时。然后过滤树脂并用MeOH和CH2Cl2洗涤。真空浓缩滤液。经反相制备型HPLC纯化粗品产物，得到产物15(0.0274g，60％)。MS：M+H＝618.1。
制备实施例11.
Figure A20068001264003293
向6-羟基烟酸(6.95g，50mmol)在乙酸(12.5mL)中搅拌着的悬浮液中加入溴(3.8mL，75mmol)。将溶液加热至50℃，搅拌过夜并减压浓缩至干。向粗品残余物中加入三氯氧化磷(12.5mL，134mmol)和五氯化磷(21.0g，100mmol)。在回流下加热生成的混合物过夜。真空除去过量的三氯氧化磷，同时保持浴温低于50℃。使粗品棕色残余物溶于二氯甲烷(62mL)和甲醇(25ml)中并在回流下加热2小时。真空除去溶剂。用乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液提取残余物。经硫酸镁干燥有机物，过滤并浓缩。经硅胶层析法(5％-25％乙酸乙酯/己烷)进一步纯化，以60％产率得到要求的产物(7.5g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：9.0(s，1H)，8.6(s，1H)，4.1(s，3H)。
向圆底烧瓶中加入先前产物(3.0g，12.0mmol)、碳酸钾(9.95g，72.0mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(2.46g，13.2mmol)和二甲基甲酰胺(75mL)。在65℃下加热混合物过夜并真空除去溶剂。使残余物溶于乙酸乙酯中并用0.5N HCl、0.5N NaOH和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机物，过滤并真空浓缩。得到4.79g的产物17，无须进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.8(s，1H)，8.35(s，1H)，3.9(s，3H)，3.5(m，8H)，1.5(s，9H)。
制备实施例12.
向圆底烧瓶中加入中间体17(3.35g，8.68mmol)、氢氧化锂(1.09g，26.0mmol)和1∶1甲醇/水(v/v，50mL)。将混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂。使残余物溶于水中并用浓盐酸酸化至pH6。然后用乙酸乙酯(2×50mL)提取溶液。经硫酸镁干燥有机层，过滤并真空浓缩。得到3.2g的产物18，照原样使用。
制备实施例13.
Figure A20068001264003302
向圆底烧瓶中加入中间体18(0.471g，1.18mmol)、苯基硼酸(0.158g，1.3mmol)和异丙醇(4mL)并搅拌30分钟。向溶液中加入乙酸钯(0.0024g，0.0106mmol)、三苯基膦(0.0031g，0.0118mmol)、碳酸钠(0.149g，1.42mmol)和水(0.8mL)，然后在回流下加热1小时。冷却至室温后，搅拌溶液另外1.5小时。用水稀释反应物并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机物，过滤并真空浓缩。经硅胶层析法(5％-25％乙酸乙酯/己烷)纯化产物，得到中间体19(0.48g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.9(s，1H)，8.1(s，1H)，7.55(m，5H)，4.0(s，3H)，3.4(m，8H)，1.6(s，9H)。
制备实施例14.
通过对实施例4-10显示的相同方法制备实施例14的化合物。MS(M+H)＝648.2。
制备实施例15.
向封闭管中加入中间体18(4.14g，10.0mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.20g，0.28mmol)、碘化铜(I)(0.10g，0.53mmol)和三乙胺(3mL，21.5mmol)。搅拌混合物。加入三甲基甲硅烷基乙炔(1.2g，12.0mmol)。搅拌后，小心在真空下放置管并密封。在80℃下于油浴中加热管过夜。冷却至室温后，用水(30mL)稀释溶液并用乙醚(2×100mL)提取。经硫酸钠干燥有机物，过滤并真空浓缩。经硅胶层析法(7∶1己烷/乙酸乙酯)纯化产物，得到中间体20(1.08g，26％)。
制备实施例16.
Figure A20068001264003321
向圆底烧瓶中加入中间体20(1.08g，2.6mmol)和在甲醇中的1N氢氧化钾(10mL)。在室温下搅拌混合物过夜。真空除去溶剂。使残余物溶于水(10mL)中并用乙醚(1×10mL)提取。用1N盐酸酸化水相并用乙酸乙酯(3×20mL)提取。经硫酸钠干燥有机物，过滤并真空浓缩，得到中间体21(1.0g，定量产率)。
制备实施例17.
通过对实施例4-10显示的相同方法制备实施例17的化合物。MS(M+H)＝564.2。
制备实施例18.
在含有三甲基环硼氧烷(0.63ml；4.5mmol)、K2CO3(1.87g；13.5mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.52mg；0.45mmol)的10ml DMF中加热酯18(1.8g；4.5mmol)至90℃。真空除去DMF并经硅胶层析法直接纯化反应，得到22(1.24g；82％产率)。
制备实施例19.
Figure A20068001264003324
向圆底烧瓶中加入2，6-二氯-5-氟烟酰氯(20.0g，88.0mmol)和乙醇(140mL)。用冰/水浴冷却混合物并用滴加三乙胺(18.0mL，129mmol)处理。然后在室温下搅拌混合物2.25小时。真空除去溶剂。然后用哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(8.2g，43.7mmol)、三乙胺(7mL，50.4mmol)和乙腈(40mL)处理生成的产物(8.0g，33.6mmol)。在80℃下搅拌生成的混合物过夜。真空除去溶剂。用1N盐酸(75mL)洗涤残余物并用甲苯(75mL)提取。经硫酸钠干燥有机物，过滤并真空浓缩。经硅胶层析法(梯度10％-15％乙酸乙酯/己烷)纯化产物，得到产物24(10.48g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.8(d，1H)，4.35(q，2H)，3.7(m，4H)，3.55(m，4H)，1.5(s，9H)，1.4(t，3H)。
制备实施例20.
向圆底烧瓶中加入中间体24(1.0g，2.58mmol)、乙醇(25mL)和三乙胺(0.50mL，3.6mmol)。然后在室温下搅拌混合物30分钟。将反应容器置于真空下并充氩气(2x)。然后向容器中加入10％披钯炭(0.080g)。再次将烧瓶排空并充氩气。排空氩气并使内容物置于氢气囊下。在室温下搅拌混合物过夜并通过celite过滤以除去催化剂。真空浓缩滤液至干并用己烷洗涤。经过滤除去固体并蒸发滤液至干。得到产物25(0.840g，92％)。1H NMR(300MHz CDCl3)：8.75(s，1H)，7.85(d，1H)，4.45(q，2H)，3.8(m，4H)，3.65(m，4H)，1.6(s，9H)，1.5(t，3H)。MS(M+H)＝353.8。
制备实施例21.
Figure A20068001264003332
向圆底烧瓶中加入中间体25(3.6g，10.2mmol)、乙醇(20mL)、氢氧化钾(85％，2.0g，30.6mmol)和水(0.8mL)。然后在80℃下搅拌混合物1.5小时。真空除去溶剂并用水(20mL)稀释残余物。用乙醚(50mL)提取溶液，用1N盐酸(38mL)酸化至pH＝3。用乙醚(3×50mL)提取溶液。经硫酸钠干燥有机物，过滤并真空浓缩，得到中间体26(3.16g，95％)。
制备实施例22.
Figure A20068001264003341
通过对实施例4-10显示的相同方法制备在制备实施例22中显示的化合物。MS(M+H)＝590.2。
制备实施例23.
Figure A20068001264003342
用在2ml DMF中的氰化锌(0.070g，0.6mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.023g，0.02mmol)处理含有溴代中间体9(0.25g，0.2mmol)的振荡容器。在85℃下振荡容器过夜。排放后，用二甲基甲酰胺(3×2mL)和二氯甲烷(3×2mL)洗涤树脂。
制备实施例24.
Figure A20068001264003343
按照实施例1-3制备制备实施例24的制备。MS：M+H＝565.2。
制备实施例25.
Figure A20068001264003351
向派莱克斯(Pyrex)管中加入中间体28(0.050g，0.08mmol)、碘化铜(0.001g，0.004mmol)、磷酸钾(0.035g，0.16mmol)、N，N-二甲基乙二胺(0.005mL，0.008mmol)和甲苯(1ml)。在旋转式烘箱中将管加热至80℃过夜。冷却至室温后，用乙酸乙酯(5mL)稀释溶液并通过硅胶SPE填塞物过滤。用乙酸乙酯(5mL)、二氯甲烷(5mL)和5％甲醇/二氯甲烷(v/v，5mL)洗涤填塞物。真空除去溶剂。经反相制备型HPLC纯化粗品产物，得到化合物29(污染有20％的中间体N1，其中I＝H)。MS，M+H＝491.1，576.1。
制备实施例26.表1的化合物460号的制备
Figure A20068001264003352
按照对实施例1-3显示的相同方法制备产物30(污染有20％的中间体28，其中I＝H)。MS：M+H＝476.2，561.1。
制备实施例27.
Figure A20068001264003353
使含有二氟乙酸乙酯(12.4g，100mmol)、干燥乙醚(15mL)的圆底烧瓶冷却至-78℃。经10分钟向烧瓶中缓慢加入氢化铝锂(1M在THF中，25mL)。在-78℃下搅拌混合物2小时。加入乙醇(3mL)并使反应混合物温热至室温。真空除去溶剂并加入20％H2SO4(100mL)。用乙醚提取混合物3次。用盐水洗涤有机相，经硫酸镁干燥并过滤。在除去溶剂后，得到5.5g粗品产物。经蒸馏纯化，得到4.5g(36％)为无色液体的产物。
在0℃下，向半缩醛(2.5g，20mmol)中加入4-氯代苄胺(2.8g，20mmol)和甲苯(50mL)。在100℃下加热混合物2小时。除去溶剂并得到3.4g(85％)的粗品产物。该粗品化合物无须进一步纯化即进入下一步。
使得自先前步骤的亚胺(2.6g，12.8mmol)与3-三甲基甲硅烷氧基-1-甲氧基-1，3-丁二烯(3.7ml，19.2mmol)、氯化锌(3.5g，25mmol)和四氢呋喃(15mL)混合。在室温下搅拌混合物过夜。将溶液倾入到水(100mL)中并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机相并经快速层析法纯化，得到1.3g(38％)为棕色油的要求的产物。MS：M+H＝272。
向在乙醇(5mL)中的以上中间体(0.30g，1.11mmol)中加入硼氢化钠(0.17g，4mmol)。将反应混合物加热至回流反应2小时。处理后，经快速层析法(50％乙酸乙酯/己烷)纯化生成的醇，得到0.29g为液体的还原的醇。MS：M+H＝276。向2颈烧瓶中加入在二氯甲烷(5mL)中的草酰氯(0.160g，1.2mmol)并冷却至-60℃。以一份加入二甲基亚砜(0.21mL，3mmol)并搅拌混合物5分钟。经10分钟期间滴加在二氯甲烷(2mL)中的以上醇。在-60℃下搅拌15分钟后，加入三乙胺(0.8mL)并使混合物温热至室温。向反应混合物中加入水(10mL)并用二氯甲烷提取混合物3次。用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到0.280g(93％)为液体的要求的产物32。MS：M+H＝274。
制备实施例28.
Figure A20068001264003361
按照对实施例1-3显示的相同方法制备在制备实施例28中显示的化合物。MS(M+H)＝568。
制备实施例29.
Figure A20068001264003371
向圆底烧瓶中加入3-氯-4-氟苯甲酸(5.0g，28.6mmol)、硫酸(0.84g，8.6mmol)和甲醇(60mL)。在回流下加热溶液过夜。真空除去甲醇。用乙酸乙酯(5x)提取残余物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，得到4.73g(88％)。
向圆底烧瓶中加入酯中间体(4.73g，25mmol)、碳酸钾(3.45g，25mmol)、哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(5.59g，30mmol)和乙腈(6mL)。在65℃下加热混合物过夜并真空除去溶剂。使残余物溶于乙酸乙酯中并用0.5N HCl、0.5N NaOH和盐水洗涤。经硫酸镁干燥有机物，过滤并真空浓缩。得到4.79g的中间体34，无须进一步纯化。
制备实施例30.
Figure A20068001264003372
按照对制备实施例4-10显示的相同方法制备在制备实施例30中显示的化合物。MS(M+H)＝607.5。
制备实施例31.
向氰化铜(1.4g，15.7mmol)在乙腈(20ml)中的悬浮液中加入亚硝酸叔丁基酯(2.5mL，21mmol)。将混合物加热至70℃并搅拌15分钟。使5-氯-4-氟-2-硝基-苯基胺(2.0g，10.5mmol)与另外的乙腈(10mL)合并。在70℃下加热棕色溶液5小时。真空除去溶剂，加入水并用乙酸乙酯提取溶液。经硫酸镁干燥有机物，过滤并真空浓缩。得到2.31g的产物36，无须进一步纯化。
制备实施例32.
Figure A20068001264003381
向圆底烧瓶中加入-氯-4-氟-2-硝基-苄腈(0.294g，1.47mmol)、碳酸钾(1.49g，7.35mmol)、4-(2-乙基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯(0.435g，1.47mmol)和二甲基甲酰胺(15mL)。在70℃下加热混合物过夜并真空除去溶剂。使残余物溶于水中并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机物，过滤并真空浓缩。得到0.910g的产物38，无须进一步纯化。MS(M+H)＝478。
制备实施例33.
Figure A20068001264003382
向中间体38(0.306g，0.64mmol)中加入在二噁烷(10mL)中的氯化氢。在室温下搅拌混合物10分钟，随后加入二异丙基乙胺(0.23mL，1.28mmol)。然后向生成的混合物中加入4-氯-2-氟-苯甲醛(0.202g，1.28mmol)、乙酸(0.1mL)和1，2-二氯乙烷(10mL)。搅拌15分钟后，加入NaBH(OAc)3(0.271g，1.28mmol)。在室温下搅拌溶液过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并用乙酸乙酯提取。经硫酸镁干燥有机物，过滤并真空浓缩。经硅胶快速层析法(50％乙酸乙酯/己烷，乙酸乙酯，5％甲醇/乙酸乙酯)纯化产物。得到0.331g(98％)的产物。
在室温下搅拌含有在乙醇(2mL)中的以上产物(0.081g，0.156mmol)的圆底烧瓶过夜。然后向烧瓶中分批加入NaBH4(0.018g，0.468mmol)。然后真空除去溶剂并用氯化铵水溶液和碳酸氢钠水溶液洗涤残余物。经硫酸镁干燥有机物，过滤并真空浓缩。经反相制备型HPLC纯化产物，得到0.042g(53％)的产物39。MS(M+H)＝508.1。
制备实施例34.
Figure A20068001264003391
向圆底烧瓶中加入5，6-二氯-烟酸甲酯(0.353g，1.72mmol)、脲过氧化氢加成化合物(0.340g，3.62mmol)和三氟乙酸酐(0.486mL，3.44mmol)。在室温下搅拌混合物2小时。向混合物中加入硫代硫酸钠水溶液。搅拌15分钟后，将溶液倾入到0.5M HCl中并用二氯甲烷提取。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机物，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。得到0.306g的产物41，无须进一步纯化。1H NMR(300MHz，CDCl3)：8.94(s，1H)，8.03(s，1H)，4.09(s，3H)。
制备实施例35.
Figure A20068001264003392
向圆底烧瓶中加入中间体42(0.10g，0.27mmol)、1-(1-溴-乙基)-4-氯-苯(0.072g，0.33mmol)、三乙胺(0.136mL，1.35mmol)和1，2-二氯乙烷(4mL)。将溶液加热至80℃反应2天。用二氯甲烷稀释反应混合物并用水洗涤。蒸发有机层并经反相制备型HPLC纯化粗品产物，得到产物44的分离的异构体(异构体A，0.030g，异构体B 0.022g，混合物0.042g)。
制备实施例36.
Figure A20068001264003401
向圆底烧瓶中加入4-氯-苄腈(0.138g，13mmol)和无水乙醇(100mL)。然后使氯化氢气体经分散管鼓泡通入溶液。反应强烈放热并在搅拌15分钟后用水浴(22℃)使它冷却。使溶液在室温下放置过夜。除去溶剂，得到中间体46(2.38g，95％)。MS：M+H＝184。
制备实施例37.
Figure A20068001264003402
向圆底烧瓶中加入中间体47(0.159g，0.452mmol)、4-氯-苯亚氨酸乙酯46(0.104g，0.568mmol)、二氯甲烷(2mL)和三乙胺(2×0.10mL)。将溶液加热至40℃反应2天。浓缩反应混合物为固体，再次悬浮于乙醇(2mL)中并在60℃下加热过夜。过滤混合物并浓缩为油。向油中加入二甲基甲酰胺(2mL)和4-氯-苯亚氨酸乙酯46(0.104g，0.568mmol)。在100℃下加热溶液2小时。真空浓缩溶液。经硅胶快速层析法纯化粗品产物，得到产物48(0.040g，18％)。MS：M+H＝489。
制备实施例38.
Figure A20068001264003403
向圆底烧瓶中加入中间体49(0.210g，0.353mmol)和四氢呋喃(1.8mL)。向溶液中加入硼氢化锂(1.8mL，2.0M在四氢呋喃中)。在室温下搅拌溶液过夜。用二氯甲烷稀释反应混合物并用1N氢氧化钠处理。在室温下搅拌生成的混合物30分钟。真空浓缩有机物，得到0.190g。经硅胶层析法(10％甲醇/二氯甲烷)纯化粗品产物(0.060g)，得到0.0128g的产物50。MS：M+H＝550.1。
制备实施例39.
Figure A20068001264003411
向圆底烧瓶中加入中间体51(0.20g，0.42mmol)和四氢呋喃(2mL)并用冰浴冷却。向溶液中加入LAH(0.0238g，0.63mmol)，随后在室温下搅拌4小时。加入另外部分的LAH(0.012g，0.3mmol)，随后搅拌3小时。通过加入碎冰猝灭反应并搅拌2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物并经硫酸钠干燥。真空浓缩有机物并经硅胶层析法(96.5∶2.5∶1二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化粗品产物，得到0.033g(17％)的产物52。
制备实施例40.表1中的化合物368号的制备
Figure A20068001264003412
向圆底烧瓶中加入中间体52(0.27g，0.056mmol)、1，2-二氯乙烷(2mL)和异氰酸乙酯(0.020g，0.28mmol)。在室温下搅拌溶液4小时。真空除去溶剂。经硅胶层析法(5％甲醇/二氯甲烷，然后93∶5∶2二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵)纯化粗品产物，得到0.031g(定量)的产物53。
制备实施例41.
Figure A20068001264003413
在异丙氧基钛(0.4ml，0.963mmol)存在下，在室温下，于二氯甲烷(6ml)中搅拌1-(4-氯-苄基)-哌啶-4-酮55(0.223g；1mmol)和3-S-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁基酯54(290mg；1.6mmol)过夜。经注射器加入Al(Et)2CN(3ml的1M甲苯溶液，3mmol)并搅拌反应物另外20小时。真空除去二氯甲烷并在乙酸乙酯和10％碳酸氢钠之间提取残余物。用水、盐水洗涤有机层，经硫酸钠干燥并浓缩，得到0.170g的无色油(41％产率)。
制备实施例42.
Figure A20068001264003421
用溴化甲基镁(1.7ml的3M乙醚溶液；5mmol)处理圆底烧瓶中的中间体56(0.216g，；0.5mmol)和四氢呋喃(10mL)。加热至60℃反应2.5小时后，用水(1ml)和饱和NaHCO3(20ml)猝灭反应并用乙酸乙酯提取。在用盐水洗涤后，经Na2SO4干燥有机层并浓缩，得到57(0.141g；67％产率)。
制备实施例43.
在室温下，于乙酸乙酯中搅拌中间体57(0.127g，0.3mmol)与HCl(1ml的6M溶液)2小时。加入饱和NaHCO3至pH＝9并用乙酸乙酯提取混合物。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到58(0.090g；93％产率)。
制备实施例44.
Figure A20068001264003423
在90℃下，于二噁烷中搅拌胺58(0.032g，0.1mmol)与中间体58(0.032g，0.1mmol)、2-(二-叔丁基膦)联苯基钯(0.003g，0.01mmol)、Pd(OAC)2(0.0023g，0.01mmol)和碳酸铯(0.070g，2mmol)16小时。真空除去二噁烷并经制备型反相层析法直接纯化残余物，得到产物60。MS：M+H＝602.0。
制备实施例45.
将1-苄基-3-甲基-哌啶-4-酮60(2.0g，10mmol)、Boc-哌嗪(2g，10.75mmol)、Na(OAc)3BH(4.2g；20mmol)和乙酸(1ml)在二氯乙烷(30ml)中搅拌过夜。加入饱和NaHCO3并用乙酸乙酯提取混合物，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在真空浓缩后，经硅胶层析法纯化物料，得到中间体61(1.2g；37％产率)。
制备实施例46.
Figure A20068001264003432
在氢气气氛下，于甲醇(50ml)中搅拌中间体61(1.2g，3.21mmol)与10％Pd/C(0.240g)过夜。在通过经celite过滤除去催化剂后，真空除去甲醇，得到中间体62(0.839g，93％)。
制备实施例47.
Figure A20068001264003433
在70℃下，于二氯乙烷(30ml)中搅拌中间体62(0.426g，1.5mmol)与4-氯代苄基氯(0.290g，1.8mmol)和三乙胺(0.5ml，3.6mmol)过夜。除去溶剂并经硅胶层析法纯化反应，得到中间体63(0.240g；59％产率)。
制备实施例48.表1的化合物229号的制备
Figure A20068001264003441
通过与实施例1-3类似的方法制备表1化合物229号。MS：m/eM+H＝539.5。
制备实施例49.表1的化合物214号的制备
Figure A20068001264003442
通过与制备实施例1-3类似的方法制备表1化合物214号。MS：m/e M+H＝519.5。
制备实施例50.表1的化合物215号的制备
Figure A20068001264003443
通过与制备实施例1-3类似的方法制备表1化合物215号。MS：m/e M+H＝535.5。
制备实施例51.表1的化合物216号的制备
Figure A20068001264003444
通过与制备实施例1-3类似的方法制备表1化合物216号。MS：m/e M+H＝519.5。
制备实施例52.表1的化合物217号的制备
通过与制备实施例1-3类似的方法制备表1化合物217号。MS：m/e M+H＝537.5。
制备实施例53.表1的化合物367号的制备
Figure A20068001264003451
通过与制备实施例40-41类似的方法制备表1化合物367号。MS：m/e M+H＝609.0。
制备实施例54.表1的化合物369号的制备
Figure A20068001264003452
通过与制备实施例40-41类似的方法制备表1化合物369号。MS：m/e M+H＝606.5。
制备实施例55.表1的化合物212号的制备
Figure A20068001264003453
通过与实施例1-3类似的方法制备表1化合物212号。MS：m/eM+H＝523.5。
生物实施例：
通过已知方法例如展开人CXCR3(N-δ4)结合试验可易于评价本发明化合物以测定在CXCR3受体的活性。
人CXCR3(N-δ4)的克隆和表达：
采用人基因组DNA(Promega，Madison，W1)作为模板经PCR克隆DNA编码人CXCR3。基于人孤儿受体GPR9(1)公开的序列，伴随掺入限制位点，Kozak共有序列、CD8前导区和Flag标记物，设计PCR引物。PCR产物被亚克隆至哺乳动物表达载体pME18Sneo，一种SR-α表达载体的衍生物(称为pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4))。
经电穿孔在含有4×106细胞的0.4ml Dulbecco’s PBS中用20μg的pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)质粒DNA转染IL-3依赖的小鼠pro-B细胞Ba/F3。在400 Volts、100 OHMs、960 μFd脉冲细胞。转染的细胞用1mg/ml G418(Life Technologies，Gaithersburg，MD)进行选择。G418-抗性Ba/F3克隆经[125I]IP-10(NEN Life Science Products，Boston，MA)的特异性结合筛选CXCR3表达。
Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜的制备：
表达人CXCR3(N-δ4)的Ba/F3细胞被沉淀并以20×106细胞每ml的细胞密度再悬浮于含有10mM HEPES，pH7.5和蛋白酶抑制剂(1片每100ml)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)的溶胞缓冲液中。在冰上孵育5分钟后，将细胞转移至4639细胞破坏瓶(Parr Instrument，Moline，IL)并在冰上应用1500psi氮气30分钟。通过在1000xg下离心除去大的细胞碎片。在100000xg下沉积上清液中的细胞膜。将膜再悬浮于用10％蔗糖补充的溶胞缓冲液中并贮存于-80℃下。经自Pierce(Rockford，IL)的BCA方法测定膜的总蛋白浓度。
人CXCR3(N-δ4)闪烁亲近测定法(SPA)：
对于每一个试验点，在室温下，用在结合缓冲液(50mM HEPES、1mM CaCl2、5mM MgCl2、125mM NaCl、0.002％NaN3、1.0％BSA)中的300μg麦胚凝集素(WGA)包衣的SPA球粒(Amersham，Arlington Heights，IL)预孵育2μg的膜1小时。将球粒离心下来，洗涤一次，再次悬浮于结合缓冲液中并转移至96孔Isoplate(Wallac，Gaithersburg，MD)。在一系列滴定法中加入含有受试化合物的25pM的[125I]IP-10以开始反应。在室温下反应3小时后，用Wallac 1450 Microbeta计数器测定结合于SPA球粒的[125I]IP-10的量。
在以上提及的表1中给出各本发明化合物的Ki等级。自这些等级和数值范围，对技术人员显而易见的是本发明化合物作为CXCR3受体拮抗剂具有优良的实用性。
尽管本发明结合以上阐述的具体实施方案已经得到描述，它们的许多改变、改进和变化对本领域普通技术人员是显而易见的。所有这样的改变、改进和变化打算落入本发明的精神和范围内。

Claims (63)

1.一种具有下式1中显示的通式结构的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，
Figure A2006800126400002C1
式1
其中：
Z为N、C(R29)、NO或NOH；
X为N、O、烷基、环烷基、杂芳基、杂环基或杂环烯基；
R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基、烷氧基、链烯基、羰基、环烷基、环烯基、烷基芳基、芳基烷基、芳基、氨基、烷基氨基、脒基、甲酰氨基、氰基、羟基、脲、-N≡CH、＝NCN、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-C(＝S)N(H)烷基、-N(H)-S(O)2-烷基、-N(H)C(＝O)N(H)-烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2、-S(O)2芳基、-C(＝S)N(H)环烷基、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)烷基、-杂芳基、杂环基和杂环烯基；或者当X为N时，N与R1和R2一起形成杂环基、杂芳基或-N＝C(NH2)2；
R3、R4、R6和R29部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3、卤代烷基、环烷基、卤素、羟基烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R7和R8可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、-CN、烷氧基、烷基氨基、-N(H)S(O)2烷基和-N(H)C(＝O)N(H)烷基；或者R7和R8一起为＝O、＝S、＝NH、＝N(烷基)、＝N(O烷基)、＝N(OH)或环烷基；
R10部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟基烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羟基烷基、甲酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2和-S(O2)R31；
D为具有0-4个独立选自O、S或N的杂原子的5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中环D为未取代的或用1-5个独立选择的R20部分任选取代；
R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、链烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳链烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环稠合于环D，并且稠合环用0-4个R21部分任选取代；
R21部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、链烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳链烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、甲酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟基烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选自-(CR13R13)r-、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；
R13部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可为相同或不同的，每一个独立地选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0-4；
n为0-4；
每一个q可为相同或不同的，每一个独立地选自1-5；和
r为1-4；
条件是在任何环上不存在两个相邻的双键，并且当氮用两个烷基取代时，所述两个烷基可任选地相互连接形成环。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基、芳基、氨基、烷氧基、卤素、羟基、环烷基、环烯基、芳基烷基、脒基、甲酰氨基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、脲、-S(O)2烷基、-S(O)2N(H)烷基、-S(O)2N(烷基)2和-C(＝S)N(H)环烷基。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基和环戊基羟基；并且
q为1-5的整数。
4.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、-CH3、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、2，3-二氢化茚基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、异噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氨基噁二唑基、取代的异噁唑基、取代的噁二唑基、取代的氨基噁二唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异噁唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯代吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、环丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
Figure A2006800126400008C1
或者当X为N时，N与X被显示连接的R1和R2一起形成-N-环丙基、-N-环丁基、-N-环己基或
5.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、-CH3、-C2H5、二氟苯基亚甲基、环丙基、二氯苯基亚甲基、-CH(CH3)2、环己基亚甲基、环己基、异噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、氨基噁二唑基、取代的异噁唑基、取代的噁二唑基、取代的氨基噁二唑基、二氟苯基、-CH2CH2OH、-CH2CH2N(CH3))2、-C(＝O)N(H)环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、噻唑基、
6.权利要求1的化合物，其中X选自N、O、-CH3、-CH2-、-CH、-CH2CH3、-CH2CN、-NH2、环丙基、
Figure A2006800126400010C1
7.权利要求6的化合物，其中X为N或O。
8.权利要求7的化合物，其中X为N。
9.权利要求1的化合物，其中Z为N或C(R29)。
10.权利要求9的化合物，其中Z为N。
11.权利要求9的化合物，其中Z为C(H)、C(烷基)、C(卤素)、C(CF3)或C(N(R30)2)。
12.权利要求11的化合物，其中Z为C(烷基)、C(F)或C(NH2)。
13.权利要求1的化合物，其中R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
14.权利要求13的化合物，其中R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
15.权利要求1的化合物，其中R4选自H、烷基、羟基烷基、卤素、OR30或CF3。
16.权利要求1的化合物，其中R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R6选自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
18.权利要求1的化合物，其中R7和R8为相同或不同的，每一个独立地选自H、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qN(H)-烷基、-(CH2)qN(H)-S(O)2烷基和-(CH2)qN(H)-CO-N(H)烷基；或者R7和R8一起为＝O、＝N(O烷基)或＝S。
19.权利要求1的化合物，其中R7和R8为相同或不同的，每一个独立地选自H、-CH3和-OH；或者R7和R8与R7和R8连接的碳原子一起为
Figure A2006800126400011C1
20.权利要求1的化合物，其中R7和R8每一个为H；或者R7和R8与R7和R8连接的碳原子一起为
Figure A2006800126400011C2
21.权利要求1的化合物，其中R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基。
22.权利要求21的化合物，其中R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，且m为0-2。
23.权利要求1的化合物，其中R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基。
24.权利要求23的化合物，其中R11为H或-CH3。
25.权利要求1的化合物，其中R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
26.权利要求25的化合物，其中R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
27.权利要求1的化合物，其中环D的环原子独立地为C或N并且用独立选择的0-4个R20部分取代。
28.权利要求1的化合物，其中环D为5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环并且用独立选择的0-4个R20部分取代。
29.权利要求1的化合物，其中R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚硫酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
30.权利要求1的化合物，其中R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
31.权利要求1的化合物，其中两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环稠合于环D，并且稠合的环用0-4个R21部分任选取代。
32.权利要求1的化合物，其中R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
Figure A2006800126400012C1
33.权利要求1的化合物，其中Y选自：-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
34.权利要求1的化合物，其中Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
35.权利要求1的化合物，其中m为0-3。
36.权利要求1的化合物，其中n为0-2。
37.权利要求1的化合物，其中q为1、2或3。
38.权利要求1的化合物，其中r为1或2。
39.权利要求1的化合物，其中Z为N、C(H)、C(烷基)、C(F)或C(NH2)；
X为N；
R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、烷基芳基、芳基、杂芳基、-(CH2)qCF3、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qN(R31)2、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-(CH2)q-脒基、环丙基、环丙基羟基、环丁基、环丁基羟基、环戊基和环戊基羟基；
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R4选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R7和R8独立地选自＝O、＝S、＝NH、＝NOH和＝N(O烷基)；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基；
R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
环D为5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环并且用0-4个R20部分取代；
R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
Figure A2006800126400014C1
和-OSO2(R31)；
Y选自：-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；和
r为1或2。
40.权利要求1的化合物，所述化合物由以下结构式2、式3、式4或式5表示，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，
Figure A2006800126400014C2
式2
Figure A2006800126400015C1
式3
Figure A2006800126400015C2
式4
Figure A2006800126400015C3
式5
其中：
其中R1和R2独立地不存在或存在，并且如果存在，每一个独立地选自H、-CH3、氟苯基亚甲基、三氟甲基苯基亚甲基、2，3-二氢化茚基、氰基苯基亚甲基、二氟苯基亚甲基、溴苯基亚甲基、氯苯基亚甲基、-CH2CH2O苯基、环戊基、溴氯苯基亚甲基、氟氯苯基亚甲基、二氯苯基亚甲基、苯基亚甲基、-(CH2)3苯基、-CH2CF3、甲氧基苯基亚甲基、-CH(CH3)2、-C2H5、-CH2-环丙基、-(CH2)2CH3、环己基亚甲基、环己基、-CH2CH2SO2CH3、-CH2-CH2-NH2、-CH2CH2OCH3、环丙基、异噁唑基、-CH2CH2OH、-CH2CH2O苯基、-CH2CH2CH3、-NH2、-(CH2)2NH2、吡唑基、5-甲基-异噁唑基、-CH2CH(OCH2CH3)2、-OCH3、-NHC(＝O)NH2、氯代吡啶基、吡啶基亚甲基、-C(＝O)NH环丙基、-C(＝O)N(H)C2H5、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-C(＝O)N(H)C(CH3)3、-C(＝S)N(H)环丙基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2N(CH3)2、-S(O)2CH2CH3、-C(＝O)CH3、-S(O)2(CH2)2CH3、-C(＝O)N(H)环己基、-C(＝NH)NH2、-C(＝O)N(H)NH2、-C(＝O)N(H)CH(CH3)2、噻唑基、-C(＝O)N(CH3)2、-S(O)2CH2CF3、环丙基、-S(O)2CF3、-CH2CH(OCH2CH3)2、
Figure A2006800126400017C1
Figure A2006800126400018C1
或者当X为N时，N与X被显示连接的R1和R2一起形成-N-环丁基、-N-环己基或
Figure A2006800126400018C2
R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基；
R13选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R20部分可为相同或不同的，每一个独立地选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)；和
m、n、R6、R7、R8、R20、R30和R31如权利要求1中定义。
41.权利要求1的化合物，所述化合物选自：
Figure A2006800126400019C1
Figure A2006800126400021C1
Figure A2006800126400022C1
Figure A2006800126400023C1
Figure A2006800126400024C1
Figure A2006800126400025C1
Figure A2006800126400026C1
Figure A2006800126400028C1
Figure A2006800126400029C1
Figure A2006800126400030C1
Figure A2006800126400031C1
Figure A2006800126400032C1
Figure A2006800126400033C1
Figure A2006800126400034C1
Figure A2006800126400035C1
Figure A2006800126400036C1
Figure A2006800126400037C1
Figure A2006800126400038C1
Figure A2006800126400039C1
Figure A2006800126400040C1
Figure A2006800126400041C1
Figure A2006800126400042C1
Figure A2006800126400043C1
Figure A2006800126400044C1
Figure A2006800126400045C1
Figure A2006800126400046C1
Figure A2006800126400047C1
Figure A2006800126400048C1
Figure A2006800126400049C1
Figure A2006800126400051C1
Figure A2006800126400052C1
Figure A2006800126400055C1
Figure A2006800126400056C1
Figure A2006800126400057C1
Figure A2006800126400060C1
Figure A2006800126400061C1
Figure A2006800126400062C1
Figure A2006800126400063C1
Figure A2006800126400064C1
Figure A2006800126400065C1
Figure A2006800126400066C1
Figure A2006800126400067C1
Figure A2006800126400068C1
Figure A2006800126400069C1
Figure A2006800126400070C1
Figure A2006800126400071C1
Figure A2006800126400072C1
Figure A2006800126400073C1
Figure A2006800126400074C1
Figure A2006800126400076C1
Figure A2006800126400077C1
Figure A2006800126400078C1
Figure A2006800126400079C1
Figure A2006800126400081C1
Figure A2006800126400082C1
Figure A2006800126400083C1
Figure A2006800126400084C1
Figure A2006800126400085C1
Figure A2006800126400086C1
Figure A2006800126400087C1
Figure A2006800126400089C1
Figure A2006800126400090C1
Figure A2006800126400092C1
Figure A2006800126400093C1
Figure A2006800126400094C1
Figure A2006800126400095C1
Figure A2006800126400096C1
Figure A2006800126400097C1
Figure A2006800126400098C1
Figure A2006800126400099C1
Figure A2006800126400102C1
Figure A2006800126400103C1
Figure A2006800126400106C1
Figure A2006800126400107C1
Figure A2006800126400108C1
Figure A2006800126400109C1
Figure A2006800126400110C1
Figure A2006800126400112C1
Figure A2006800126400113C1
Figure A2006800126400114C1
Figure A2006800126400116C1
Figure A2006800126400117C1
Figure A2006800126400118C1
Figure A2006800126400119C1
Figure A2006800126400120C1
Figure A2006800126400121C1
Figure A2006800126400122C1
Figure A2006800126400123C1
Figure A2006800126400124C1
Figure A2006800126400125C1
Figure A2006800126400126C1
Figure A2006800126400128C1
Figure A2006800126400130C1
Figure A2006800126400131C1
Figure A2006800126400132C1
Figure A2006800126400133C1
Figure A2006800126400134C1
Figure A2006800126400135C1
Figure A2006800126400136C1
Figure A2006800126400138C1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
42.一种选自下式化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的化合物：
Figure A2006800126400139C1
Figure A2006800126400140C1
43.一种选自以下式6和式7的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯的化合物：
Figure A2006800126400141C2
                式6                                式7。
44.权利要求1的化合物，所述化合物为纯形式。
45.一种药用组合物，所述药用组合物包含至少一种权利要求1或41的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯以及至少一种药学上可接受的载体。
46.权利要求45的药用组合物，所述药用组合物还包含用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的至少一种另外的药剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。
47.一种在需要这样治疗的患者治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
48.权利要求47的方法，所述方法包括给予患者结合有药学上可接受的载体的(a)有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的至少一种另外的药剂、药、药物、抗体和/或抑制剂。
49.权利要求47的方法，其中所述化合物结合于CXCR3受体。
50.权利要求47的方法，所述方法包括给予(a)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：疾病调修抗风湿药、非甾体抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、甾族化合物、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、TNF-α-转变酶抑制剂、细胞因子抑制剂、MMP抑制剂、糖皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应调节剂、抗炎药和治疗。
51.权利要求47的方法，其中所述疾病为炎性疾病。
52.一种在需要这样治疗的患者抑制或阻断T-细胞介导的趋化性的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
53.一种在需要这样治疗的患者治疗炎性肠疾病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
54.权利要求53的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：柳氮磺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗TNF化合物、抗IL-12化合物、皮质甾类、糖皮质类固醇、T-细胞受体定向疗法、免疫抑制剂、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
55.一种在需要这样治疗的患者治疗或预防移植排斥的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
56.权利要求55的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：环胞菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
57.一种在需要这样治疗的患者治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：β-干扰素、醋酸格拉默、皮质甾类、糖皮质类固醇、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、米托蒽醌、VLA-4抑制剂、FTY720、抗IL-12化合物和CB2-选择性抑制剂。
58.一种在需要这样治疗的患者治疗多发性硬化的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：甲氨蝶呤、环孢素、来氟米特、柳氮磺吡啶、皮质甾类、β-methasone、β-干扰素、醋酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
59.一种在需要这样治疗的患者治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、甾族化合物、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质甾类、糖皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、胱天蛋白酶(ICE)抑制剂及其它类表明治疗类风湿性关节炎的化合物。
60.一种在需要这样治疗的患者治疗牛皮癣的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、甾族化合物、皮质甾类、抗TNF-α化合物、抗IL化合物、抗IL-23化合物、维生素A和D化合物及富马酸酯。
61.一种在需要这样治疗的患者治疗眼炎或干眼病的方法，所述方法包括给予患者治疗有效量的：(a)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物：免疫抑制剂、环胞菌素、甲氨蝶呤、FK506、甾族化合物、皮质甾类和抗TNF-α化合物。
62.一种在需要这样治疗的患者治疗疾病的方法，所述疾病选自：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病、移植排斥、牛皮癣、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应、眼炎、结核样型麻风和癌症，所述方法包括给予患者有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
63.一种在需要这样治疗的患者治疗疾病的方法，所述疾病选自：炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠疾病、移植排斥、牛皮癣、固定药疹、皮肤迟发型超敏反应和结核样型麻风、眼炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症，所述方法包括给予患者有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物：疾病调修抗风湿药、非甾体抗炎药、COX-2选择性抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、甾族化合物、PDE IV抑制剂、抗TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质甾类、糖皮质类固醇、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应调节剂、抗炎药和治疗。
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