JP5490014B2 - １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の環状尿素阻害剤 - Google Patents

１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型の環状尿素阻害剤 Download PDF

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Description

（関連出願）
本出願は、２００７年１２月１１日に出願された米国仮出願番号第61/007,060,の権利を主張する。上記出願の教示全体が、参照により本出願に組み込まれる。
（発明の分野）
本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型（１１β−ＨＳＤ１）の阻害剤、その医薬組成物及びそれを使用する方法に関する。
（発明の背景）
コルチゾール（ヒドロコルチゾン）などの糖質コルチコイドは、脂質代謝、機能及び分布を調節し、炭水化物、タンパク質及び脂質代謝において役割を果たすステロイドホルモンである。糖質コルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死に対して生理学的効果を有することが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）及び鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）（これらは、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員であり、インビボでコルチゾール機能を媒介することが示されている）の両方に結合する。これらの受容体は、ＤＮＡ結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性ドメインを介して、転写を直接調整する。
最近まで、糖質コルチコイドの作用の主要な決定因子は、以下の３つの主な要因に起因すると考えられていた：（１）糖質コルチコイドの血中循環濃度（視床下部−下垂体−副腎（ＨＰＡ）軸により主に決定される）；（２）循環血液中の糖質コルチコイドのタンパク質結合；及び（３）標的組織内の細胞内受容体密度。最近、糖質コルチコイド機能の第４の決定因子が同定された：すなわち、糖質コルチコイド活性化及び不活性化酵素による組織特異的プレ受容体代謝である。これらの１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（１１β−ＨＳＤ）プレ受容体制御酵素は、糖質コルチコイドホルモンの調節によりＧＲ及びＭＲの活性化を調整する。今日まで、１１−ベータ−ＨＳＤの２つの異なるイソ酵素がクローン化され、特徴付けられている：すなわち、１１β−ＨＳＤ１（１１−ベータ−ＨＳＤ１型、１１ベータＨＳＤ１、ＨＳＤ１１Ｂ１、ＨＤＬ、及びＨＳＤ１１Ｌとしても既知である）及び１１β−ＨＳＤ２である。１１β−ＨＳＤ１は、不活性な１１−ケト型から活性なコルチゾールを再生する二方向性オキシドレダクターゼであるのに対して、１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾンへの変換により生物活性コルチゾールを不活性化する一方向性デヒドロゲナーゼである。
２つのイソ型は、異なる組織特異的様式で発現し、それらの生理学的役割の相違と一致する。１１β−ＨＳＤ１は、ラット及びヒトの組織中で広範に分布する：酵素及び対応するｍＲＮＡの発現は、ヒトの肝臓、脂肪組織、肺、精巣、骨、及び毛様体上皮中で検出されている。脂肪組織では、コルチゾール濃度の増加により、脂肪細胞の分化が刺激され、内臓肥満の促進においてある役割を果たしうる。眼においては、１１β−ＨＳＤ１は、眼圧を調節し、緑内障に寄与しうる；いくつかのデータにより、１１β−ＨＳＤ１の阻害が、高眼圧症（intraocular hypertension）患者の眼圧を低下させうることが示唆される（Kotelevstev et al. (1997), Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94(26): 14924-9）。１１β−ＨＳＤ１が１１−ベータ−脱水素化及び逆１１−オキソ還元（oxoreduction）反応の両方を触媒するにもかかわらず、１１β−ＨＳＤ１は主にインタクトな細胞及び組織中でＮＡＤＰＨ依存性オキソレダクターゼとして作用し、不活性コルチゾンからの活性コルチゾール形成を触媒する（Low et al. (1994) J. MoI. Endocrin. 13: 167-174）。対照的に、１１β−ＨＳＤ２発現は、主に、腎臓（皮質及び髄質）、胎盤、Ｓ状結腸及び直腸結腸（rectal colon）、唾液腺、及び結腸上皮細胞株などの鉱質コルチコイド標的組織中で見出される。１１β−ＨＳＤ２は、コルチゾールのコルチゾンへの不活性化を触媒するＮＡＤ依存性デヒドロゲナーゼとして作用し（Albiston et al. (1994) Mol. Cell. Endocrin. 105: Ｒ１1-Ｒ１7）、過剰な糖質コルチコイド（例えば、高レベルの受容体活性コルチゾール）からＭＲを防御することが示されている（Blum, et al. (2003) Prog. Nucl. Acid Res. MoI. Biol. 75:173-216）。
１１β−ＨＳＤ１又は１１β−ＨＳＤ２遺伝子のいずれかの変異により、ヒトは罹患する。例えば、１１β−ＨＳＤ２が変異した個体は、このコルチゾール不活性化活性が欠損し、その結果、高血圧症、低カリウム血症、及びナトリウムを特徴とする見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群（「ＳＡＭＥ」とも呼ばれる）を示す（Edwards et al. (1988) Lancet 2: 986-989; Wilson et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 10200-10205）。同様に、１１β−ＨＳＤ１及び同時局在ＮＡＤＰＨ生成酵素であるヘキソース６リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｈ６ＰＤ）をコードする遺伝子の変異により、コルチゾンレダクターゼ欠損（ＣＲＤ）が起こる可能性があり、これらの個体は、多能胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）に類似の表現型である、ＡＣＴＨ媒介アンドロゲン過剰（男性型多毛、生理不順、アンドロゲン過剰症）を示す（Draper et al. (2003) Nat. Genet. 34: 434-439）。
明白に、分泌又は作用の欠損又は過剰のいずれかによるＨＰＡ軸のホメオスタシスの破壊により、クッシング症候群又はアジソン病がそれぞれもたらされる（Miller and Chrousos (2001) Endocrinology and Metabolism, eds. FeNg and Frohman (McGraw-Hill, New York), 4th Ed.: 387-524）。クッシング症候群患者又は糖質コルチコイド療法を受けた患者は、可逆性内臓脂肪型肥満を発症する。クッシング症候群患者の表現型は、リーベン代謝症候群（Ｘ症候群又はインスリン抵抗性症候群としても既知である）の表現型と酷似しており、その症状には、内臓肥満、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血圧症、２型糖尿病、及び高脂血症が含まれる（Reaven (1993) Ann. Rev. Med. 44: 121-131）。ヒト肥満における糖質コルチコイドの役割は完全に特徴付けられていないが、１１β−ＨＳＤ１活性が肥満及び代謝症候群において重要な役割を果たすという証拠が多数存在する（Bujalska et al. (1997) Lancet 349: 1210-1213); (Livingstone et al. (2000) Endocrinology 131 : 560-563; Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418- 1421 ; Lindsay et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 2738-2744; Wake et al. (2003) J. Clin. Endocrinol. Metab. 88: 3983-3988）。
マウストランスジェニックモデル研究由来のデータは、脂肪細胞１１β−ＨＳＤ１活性が内臓肥満及び代謝症候群において中心的役割を果たすという仮説を支持する（Alberts et al. (2002) Diabetologia. 45(11): 1526-32）。トランスジェニックマウスにおけるａＰ２プロモーターの制御下での脂肪組織中での１１β−ＨＳＤ１の過剰発現により、ヒト代謝症候群と著しく類似する表現型が得られた（Masuzaki et al. (2001) Science 294: 2166-2170; Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Ｉnvest. 112: 83-90）。更に、これらのマウスにおける１１β−ＨＳＤ１活性の増加は、ヒト肥満において認められる活性の増加と非常に類似する（Rask et al. (2001) J. Clin. Endocrinol. Metab. 86: 1418- 1421）。加えて、相同組換えにより産生された１１β−ＨＳＤ１欠損マウスを使用した研究由来のデータは、１１β−ＨＳＤ１の喪失により、活性糖質コルチコイド濃度の組織特異的欠損に起因するインスリン感受性及び耐糖能の増加がもたらされる（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。
公開されたデータは、１１β−ＨＳＤ１発現の増加が脂肪組織におけるコルチゾンのコルチゾールへの局所的変換の増加に寄与し、したがって、１１β−ＨＳＤ１がヒトにおける中心性肥満の病理発生及び代謝症候群の出現においてある役割を果たすという仮説を支持する（Engeli, et al., (2004) Obes. Res. 12: 9-17）。したがって、１１β−ＨＳＤ１は、代謝症候群の処置のための有望な医薬標的である（Masuzaki, et al., (2003) Curr. Drug Targets Ｉmmune Endocr. Metabol. Disord. 3: 255-62）。更に、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、多数の糖質コルチコイド関連障害の処置に有益であると証明される可能性がある。例えば、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、肥満及び／又は代謝症候群クラスターの態様（例えば、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高血糖症、高血圧症、及び／又は高脂血症）に対抗する上で有効でありうる（Kotelevstev et al. (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14924-14929; Morton et al. (2001) J. Biol. Chem. 276: 41293-41300; Morton et al. (2004) Diabetes 53: 931-938）。加えて、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害は、膵臓（例えば、グルコース刺激インスリン放出の増強）に対して有益な効果を有しうる（Billaudel and Sutter (1979) Horm. Metab. Res. 11: 555-560; Ogawa et al. (1992) J. Clin. Ｉnvest. 90: 497-504; Davani et al. (2000) J. Biol. Chem. 275: 34841- 34844）。
更に、全身性認識機能の個体間の相違が糖質コルチコイドへの長期間の曝露における変動に関連しており（Lupien et al. (1998) Nat. Neurosci. 1 : 69-73）、特定の脳亜領域中での過剰な糖質コルチコイドへの慢性曝露をもたらすＨＰＡ軸の調節異常が認識機能の低下に寄与するという理論が構築されている（McEwen and Sapolsky (1995) Curr. Opin. Neurobiol. 5: 205-216）ことを考慮すると、１１β−ＨＳＤ１の阻害により、脳内の糖質コルチコイドへの曝露が減少し、それにより、神経機能に及ぼす糖質コルチコイドの悪影響（例えば、認識障害、認知症、及び／又はうつ病）を防御することができることを予見しうる。明白に、ストレス及び糖質コルチコイドが、認識機能に影響を及ぼすことが知られており（de Quervain et al. (1998) Nature 394: 787-790）；１１β−ＨＳＤ１が、脳内における糖質コルチコイド作用の制御を通じて、神経毒性に対して効果を有することが示されている（Rajan et al. (1996) Neuroscience 16: 65-70; Seckl (2000) Neuroendocrinol. 18:49-99）。
糖質コルチコイド及び１１β−ＨＳＤ１が眼内圧（ＩＯＰ）の調節において役割を果たすという証拠も存在し（Stokes et al. (2000) Ｉnvest. Ophthalmol. Vis. Sci. 41 : 1629-1683; Rauz et al. (2001) Ｉnvest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42: 2037-2042）；処置しないまま放置すると、ＩＯＰの上昇により、部分的に視野を失い、最終的に失明しうる。したがって、眼内での１１β−ＨＳＤ１の阻害により、局所糖質コルチコイド濃度及びＩＯＰを低下させ、それにより１１β−ＨＳＤ１を使用して、緑内障及び他の視覚障害を処置する潜在的可能性がある。
トランスジェニックａＰ２−１１β−ＨＳＤ１マウスは、高い動脈圧を示し、食物中の塩への感受性が増大する。更に、血漿アンギオテンシノーゲンレベルは、トランスジェニックマウスで上昇し、アンギオテンシンII及びアルドステロンも同様である；また、アンギオテンシンIIアンタゴニストを用いたマウスの治療により、高血圧症が緩和される（Masuzaki et al. (2003) J. Clinical Ｉnvest. 112: 83-90）。これにより、高血圧症が１１β−ＨＳＤ１活性により生じるか悪化しうることが示唆される。したがって、１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、高血圧症及び高血圧症関連心血管障害の処置に有用でありうる。成熟脂肪細胞中の１１β−ＨＳＤ１の阻害もまた、独立した心血管リスク要因である、１型プラスミノゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ−１）の分泌を弱めることが期待されている。
糖質コルチコイドは骨格組織に悪影響を及ぼし、中程度の糖質コルチコイド用量への長期曝露でさえも骨粗鬆症を発症させうる（Cannalis (1996) J. Clin. Endocrinol. Metab. 81 : 3441-3447）。加えて、１１β−ＨＳＤ１は、ヒト初代骨芽細胞の培養物ならびに成体骨由来の細胞中に存在することが示されており（Cooper et al. (2000) Bone 27: 375-381）、１１β−ＨＳＤ１阻害剤であるカルベノキソロンは骨小節形成に及ぼす糖質コルチコイドの負の効果を軽減することが示されている（Bellows et al. (1998) Bone 23: 119-12）。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、骨芽細胞及び破骨細胞内の局所糖質コルチコイド濃度を減少させ、それにより、骨粗鬆症などの種々の形態の骨疾患形態に有益な効果を及ぼすと予想される。
１１β−ＨＳＤ１阻害剤はまた、免疫調節に対して有用でありうる。糖質コルチコイドは免疫系を抑制すると認められるが、実際には、ＨＰＡ軸と免疫系の間には複雑で動的な相互作用が存在している（Rook (1999) Baillier's Clin. Endocrinol. Metabl. 13: 576-581）。糖質コルチコイドは、細胞媒介及び体液免疫応答の間の均衡を調節する役割を果たし、高糖質コルチコイド活性は通常、体液応答と関連する。したがって、１１β−ＨＳＤ１の阻害は、免疫応答を細胞媒介応答に変化させる手段として使用することができる。特定の疾患状態、例えば、結核、癩病（ハンセン病）及び乾癬が、体液応答に偏る免疫応答を誘発するのに対して、より効果的な免疫応答は、細胞媒介性応答でありうる。したがって、１１β−ＨＳＤ１阻害剤はそのような疾患の処置に有用でありうる。
糖質コルチコイドが、特に潰瘍のある糖尿病患者の創傷治癒を阻害することが報告されている（Bitar et al. (1999) J. Surg. Res. 82: 234-243; Bitar et al. (1999) Surgery 125: 594-601 ; Bitar (2000) Surgery 127: 687-695; Bitar (1998) Am. J. Pathol. 152: 547-554）。耐糖能障害及び／又は２型糖尿病を示す患者はしばしば、創傷治癒障害も有する。糖質コルチコイドは、創傷治癒遅延及び感染のリスクを増大させることが示されている（Anstead (1998) Adv. Wound Care 11 :277-285）。更に、創傷液におけるコルチゾンレベルの増加と非創傷治癒との間には相関関係が存在する（EP Patent App. No. 0 902 288）。最近公開された特許出願は、特定の１１β−ＨＳＤ１阻害剤が創傷治癒の促進に有用でありうることを示唆している（PCT/US2006/043,951）。
本明細書中で明白に示すように、１１β−ＨＳＤ１を阻害する新規かつ改良された薬物が依然求められている。本発明の新規の化合物は、１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤である。
（発明の概要）
今や、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が１１β−ＨＳＤ１の有効な阻害剤であることが見出された。式Ｉ及びその構成要素を、本明細書において、以下のとおり定義する：すなわち、
式Ｉ：
Figure 0005490014
［式中、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、（ａ）水素、あるいは（ｂ）フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びＨ２ＮＣ（＝Ｏ）より独立して選択される３個までの基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ａは、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ２に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され、かつ、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（同様に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより独立して選択され；
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ただし、
（ａ）ＱがＯであり、（ｂ）Ａが、場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキルであり；（ｃ）Ｒ３が、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである場合；（ｄ）Ｅ−Ｒ２は、２個の基で置換されているフェニルではない；
（ここで、２個の基は、オキサジノン環の結合点に対して、フェニルのメタ及びパラ位置にあり、２個の基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシより独立して選択され；
ただし、
（ａ）ＱがＮＲ５であり；（ｂ）ＡがＣ１−Ｃ５アルキルであり、（ｃ）Ｒ３が、メチル又はビニルである場合、（ｄ）Ｅ−Ｒ２は、メチル又はフェニルではない］で示される化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本発明の第二の実施態様は、式Ｉ：
［式中の意味は、
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、（ａ）水素、あるいは（ｂ）フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びＨ２ＮＣ（＝Ｏ）より独立して選択される３個までの基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
Ａは、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
ｎは、０、１又は２であり；
Ｅは、（ａ）結合、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（ここで、ＯはＲ２に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルより独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され、かつ、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル（同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより独立して選択され；
Ｑは、Ｏ又はＮＲ５であり；
Ｒ５は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである］で示される化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
別の実施態様は、ｉ）式Ｉの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー；及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
別の実施態様は、有効量の式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーを被検者に投与する工程を含む、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被検者の処置方法である。
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被検者の処置に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被検者の処置用の医薬を製造するための、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーの使用である。
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーを投与する工程を含む、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害方法である。
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とする哺乳動物の１１β−ＨＳＤ１活性の阻害用の医薬の製造のための、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーの使用である。
本発明の別の実施態様は、そのような処置を必要とする哺乳動物の１１β−ＨＳＤ１活性の阻害に使用するための、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
別の実施態様は、以下の条件のいずれか一つ又はその任意の組み合わせが適用される、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである：
条件１：
Ｑが、ＮＲ５であり；Ｒ３が、ヘテロアリールで置換され、かつ、１個以上の更なる基で場合により置換されているメトキシメチルである場合、Ｅ−Ｒ２は、場合により置換されているヘテロアリール又はフェニルであることはできない。
条件２：
（ａ）ＱがＯであり、（ｂ）Ａが、場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキルであり、（ｃ）Ｒ３が、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである場合、（ｄ）Ｅ−Ｒ２は、２個の基で置換されているフェニルではない（ここで、２個の基は、オキサジノン環の結合点に対して、フェニルのメタ及びパラ位置にあり、２個の基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシより独立して選択される）。
条件３：
（ａ）ＱがＯであり；（ｂ）Ａが、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルであり；（ｃ）Ｒ３が、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルである場合、（ｄ）Ｅ−Ｒ２は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、スルホニル、又はアミノでそれぞれ場合により置換されている、シクロアルキル、アリール、アルキルではない。
条件４：
Ｒ３は、ｉ）オキソ及びii）−ＯＲ４（ここで、Ｒ４は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル；ヒドロキシアルキル；及びアルコキシアルキルである）で置換されているメチル以外であり；Ｒ３は、フッ素又はＣ１−Ｃ２アルコキシで場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル以外であり；Ｅ−Ｒ２は、ｉ）オキソ及びii）ヒドロキシ；ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルで置換されているメチル以外であり；Ｅ−Ｒ２は、ハロゲン又はＣ１−Ｃ２アルコキシでそれぞれ場合により置換されているＣ１−Ｃ４アルキル又はフェニルメチル以外である。
条件５：
Ｅ−Ｒ２又はＲ３は、両方とも、アミノ、チオ、又はアルコキシ基で場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルではない。
条件６：
（ａ）Ａが、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであり；（ｂ）Ｒ３が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであるか；あるいはオキソで置換されているアルコキシアルキルである場合、（ｃ）（ｉ）Ｅ−Ｒ２は、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルではなく；（ii）Ｅ−Ｒ２は、非置換シクロアルキル又は非置換アリールではなく、（iii）Ｅはアルコキシではなく、Ｒ２は、オキソで置換されているアルキルではなく、（iv）Ｅ−Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ又はハロゲンでそれぞれ場合により置換されているフェニル又はフェニルメチルではない。
条件７：
（ａ）ＱはＮＲ５である場合；（ｂ）Ａは、ｉ）オキソならびにii）アルキルアミノで置換されているメチル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ及びシクロアルキルアミノではない。
条件８：
Ａが、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホキシドで場合により置換されているアルキル；あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はオキソで置換されているアルケニルである場合；Ｒ３及びＥ−Ｒ２は、両方とも、以下：オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホキシド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルで場合により置換されているアルキル；あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はオキソで置換されているアルケニルより選択することはできない。
条件９：
（ａ）ＱがＮＲ５であり；（ｂ）ＡがＣ１−Ｃ５アルキルであり、（ｃ）Ｒ３が、メチル又はビニルである場合、（ｄ）Ｅ−Ｒ２は、メチル又はフェニルではない。
本発明の別の実施態様は、上記全ての条件が適用される、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。本発明の更に別の実施態様は、上記条件２及び９が適用される、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体、又はジアステレオマーである。本発明の更に別の実施態様は、上記条件１、４、５、６、７及び８が適用される、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。本発明の更に別の実施態様は、上記条件１、２、４、５、６、７、８及び９が適用される、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。本発明の更に別の実施態様は、上記条件３が適用される、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。本発明の更に別の実施態様は、上記条件２、３、及び９が適用される、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
本発明の別の実施態様は、上記条件２及び／又は９が適用される、ｉ）式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー；及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、条件１、４、５、及び６が適用される、ｉ）式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー、及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、条件１、２、４、５、６及び９が適用される、ｉ）式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー；及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、条件３が適用される、ｉ）式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー、及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
本発明の別の実施態様は、条件１、２、３、４、５、６及び９が適用される、ｉ）式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー；及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物である。
別の実施態様において、条件１は、本明細書に開示の被検者を処置する方法に適用される。
別の実施態様において、条件１は、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーの本明細書に開示の医療上の使用に適用される。
別の実施態様において、条件１は、医薬の製造のための、本明細書に開示の化合物の使用に適用される。
一つの実施態様において、条件１は、眼内圧を低下させるように被検者を処置しているときに適用される。
一つの実施態様において、条件１は、被験者に肥満又は糖尿病あるいはうつ病の処置をしているときに適用される。
（発明の詳細な説明）
上記の構造式Ｉ中の変数についての特定の値は、以下の意味を有している：
Ａは、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。代替的には、Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様において、Ａは、モノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様において、Ａは、２−ピリミジニル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２−ピリジル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；モノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、ピリミジニル及びピリジルは、メチル又はエチルで、それぞれ場合により置換されている）である。別の実施態様において、Ａは、ハロゲンで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。更に別の実施態様において、Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。代替的には、Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様において、Ａは、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様において、Ａは、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである。
Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである。代替的には、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、Ｈ、メチル、又はエチルである。別の実施態様において、Ｒ１ａはＭｅであり、Ｒ１ｂはＨである。
Ｒ２は、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているシクロアルキルである。代替的には、Ｒ２は、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル又は場合により置換されているピリジルである。別の実施態様において、Ｒ２は、場合により置換されているフェニルである。更に別の実施態様において、Ｅは結合であり、Ｒ２はフルオロフェニルである。
Ｒ３は、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ５）アルキルである。代替的には、Ｒ３は、ω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである。別の実施態様において、Ｒ３は、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである。別の実施態様において、Ｒ３は、ジヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルである。
ｎは０、１、又は２である。代替的には、ｎは１である。更に別の実施態様において、ｎは０である。
第１の特定の実施態様において、構造式Ｉについての変数は、以下の意味を有する：
Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２− Ｃ３）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され、ここで、それぞれが、シアノ、Ｒ４、ＨＯ；Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル（同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；Ｅ、Ｒ２、Ｙ、ｎ、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＡについての意味及び特定の数値は、上記のとおりである。
構造式Ｉの第２の特定の実施態様において：
Ａは、フッ素、シアノ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
Ｒ３は、第１の特定の実施態様について記載したとおりであり；Ｅ、Ｒ２、Ｙ、ｎ、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＡについての意味及び特定の数値は、上記のとおりである。
別の実施態様は、式Ｉａ：
Figure 0005490014
［式中、Ｅ、Ｒ２、Ｒ３、Ｑ、Ｙ及びｎについての意味及び特定の数値は、上記式Ｉについて定義したとおりである］で示される化合物である。
別の実施態様は、式Ｉｂ：
Figure 0005490014
［式中、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ３、Ｑ、Ｙ及びｎについての意味及び特定の数値は、上記式Ｉについて定義したとおりであり、ｍは、０、１、２、３又は４であり、置換基Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルより独立して選択される］で示される化合物である。
別の実施態様は、式Ｉ又は式１ａ〜ｂのいずれか一つ：
［式中、
Ｒ１ａは、メチル又はエチルであり；
Ｒ１ｂは、メチル又は水素であり；
Ａは、メチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルであり；
ｎはＯであり；
Ｅは、結合又はＣＨ２であり；
Ｒ２は、ハロ又はメチルでそれぞれ場合により置換されている、フェニル、チエニル又はピリジルであり；
Ｒ３は、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ− オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥtＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、又はオキソより独立して選択される２個までの基でそれぞれ場合により置換されているメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペンチル、ビニル又はアリルである］の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
別の実施態様は、式Ｉ又は式１ａ〜ｂのいずれか一つ：
［式中、
Ｒ１ａはメチルであり；
Ｒ１ｂは、水素又はメチルであり；
Ａは、メチル又はｔ−ブチルであり；
ｎはＯであり；
Ｅは結合であり；
Ｒ２は、フェニル又は４−フルオロフェニルであり；
Ｒ３は、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＣＨ２−、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−又はＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である］の化合物；あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
定義
用語「アルキル」は、単独であるいは「アルコキシアルキル」又は「アルキルアミン」などのより大きな部分の一部として使用されて、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが含まれる。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子を有する単環式、二環式又は三環式飽和炭化水素環を意味し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．４］ノナン、アダマンチルなどが含まれる。他に記載しない限り、置換シクロアルキル基についての典型的な置換基には、Ｒ２により表されるシクロアルキル基について記載された置換基が含まれる。
用語「アリール」は、フェニル基、ナフチル基、インダニル基又はテトラヒドロナフタレン基である、芳香族基を意味する。置換される場合、アリール基は、１〜４個の置換基で置換されることができる。他に記載しない限り、置換アリール基についての典型的な置換基には、Ｒ２により表されるアリール基について記載された置換基が含まれる。
用語「ヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより選択される０〜４個のヘテロ原子を含む飽和又は不飽和環に場合により縮合してもよい５員及び６員の複素環式芳香族基を意味し、例えば、２− 又は ３−チエニル、 ２− 又は ３−フラニル、 ２− 又は ３− ピロリル、 ２−、３−、 又は ４−ピリジル、 ２−ピラジニル、 ２−、 ４−、 又は ５− ピリミジニル、 ３− 又は ４−ピリダジニル、 １ Ｈ−インドール−６−イル、 １ Ｈ−インドール−５−イル、 １ Ｈ−ベンゾイミダゾール−６−イル、 １ Ｈ− ベンゾイミダゾール−５−イル、 ２−、 ４−、 ５−、 ６−、 ７− 又は ８−キナゾリニル、 ２−、 ３−、 ５−、 ６−、 ７− 又は ８−キノキサリニル、 ２−、 ３−、 ４−、 ５−、 ６−、 ７− 又は ８−キノリニル、 １−、 ３−、 ４−、 ５−、 ６−、 ７− 又は ８−イソキノリニル、 ２−、 ４−、 又は ５−チアゾリル、 ２−、 ３−、 ４−、 又は ５−ピラゾリル、 ２−、 ３−、 ４−、 又は ５−イミダゾリルである複素環式芳香族基が含まれる。置換される場合、ヘテロアリール基は、１〜４個の置換基で置換されることができる。他に記載しない限り、置換ヘテロアリール基についての典型的な置換基には、Ｒ２により表されるヘテロアリール基について記載された置換基が含まれる。
用語「ヘテロシクリル」は、Ｎ、Ｏ、及びＳより独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４−、５−、６−及び７員の飽和又は部分不飽和複素環を意味する。典型的なヘテロシクリルには、ピロリジン、ピロリジン−２−オン、１−メチルピロリジン−２−オン、ピペリジン、ピペリジン−２−オン、２−ピリドン、４−ピリドン、ピペラジン、１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン、ピペラジン−２−オン、５，６−ジヒドロピリミジン−４−オン、ピリミジン−４−オン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、イソオキサゾリジン、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキサン、１，３−ジチアン、１，４−ジチアン、オキサゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２−オン、イミダゾリジン−２，４−ジオン、テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、モルホリン−３−オン、１，３−オキサジナン−２−オン、チオモルホリン、チオモルホリン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアオキサゾール１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−２Ｈ−１，２−チアジン１，１−ジオキシド、ヘキサヒドロ−１，２，６−チアジアジン１，１−ジオキシド、テトラヒドロ−１，２，５−チアジアゾール１，１−ジオキシド及びイソチアゾリジン１，１−ジオキシドが含まれる。他に記載しない限り、置換ヘテロシクリル基についての典型的な置換基には、Ｒ２により表されるヘテロシクリル基について記載された置換基が含まれる。
本明細書で使用されるように、用語「被検者」及び「患者」は交換可能に使用されてもよく、例えばペット（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）などの、処置を必要とする哺乳動物を意味する。典型的には、被検者は処置を必要とするヒトである。
ある種の開示された化合物は、種々の立体異性体形態で存在しうる。立体異性体はその空間的配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的にはキラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むために、その鏡像を重ね合わせることができない立体異性体の対である。「鏡像異性体」は、互いに鏡像であり重ね合わせることができない分子の対の一方を意味する。ジアステレオマーは、最も一般的には２つ以上の非対称に置換された炭素原子を含むために、鏡像としては関係のない立体異性体である。構造式中の記号「*」は、キラル炭素中心の存在を表す。「Ｒ」及び「Ｓ」は１つ以上のキラル炭素原子の周囲の置換基の配置を表す。したがって、「Ｒ＊」及び「Ｓ＊」は、１つ以上のキラル炭素原子の周囲の置換基の相対的な配置を示す。
「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つの鏡像異性体の化合物を意味し、ここで、そのような混合物は光学活性を示さず、つまりそれらは偏光面が回転しない。
「幾何学異性体」は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環、または架橋二環系と関連する置換基原子の配向が異なる異性体を意味する。炭素−炭素二重結合の両側の原子（Ｈ以外）は、Ｅ（置換基が炭素−炭素二重結合の反対側にある）またはＺ（置換基が同じ側に配向される）配置にありうる。
「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｓ＊」、「Ｒ＊」、「Ｅ」、「Ｚ」、「シス」及び「トランス」は、コア分子に対する配置を示す。
本発明の化合物は、異性体特異的合成により個々の異性体として調製されうるか、又は異性体混合物から分割されうる。従来の分割技術には、光学的に活性な酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成する（続いて分別結晶化及び遊離塩基の再生を行う）こと、光学的に活性なアミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成する（続いて分別結晶化及び遊離酸の再生を行う）こと、光学的に純粋な酸、アミン又はアルコールを使用して異性体対の各異性体のエステル又はアミドを形成する（続いてキラル補助基のクロマトグラフィー分離及び除去を行う）こと、又は種々の周知のクロマトグラフィー法を使用して開始物質又は最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが含まれる。
開示された化合物の立体化学を命名又は構造により示す場合、命名又は示された立体異性体は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％純粋である。単一の鏡像異性体を命名又は構造により示す場合は、示された又は命名された鏡像異性体は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％又は９９．９重量％光学的に純粋である。光学的純粋度の重量％は、鏡像異性体の重量＋その光学異性体の重量に対する鏡像異性体の重量の比である。
開示された化合物が立体化学を示すことなく命名又は構造により示され、化合物が少なくともひとつのキラル中心を有する場合、その名称又は構造は、対応する光学異性体を含まない化合物の１つの鏡像異性体、化合物のラセミ体混合物及び対応する光学異性体に対して一方の鏡像異性体を多く含む混合物を包含することが理解されよう。
開示された化合物が立体化学を示すことなく命名又は構造により示され、少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その名称又は構造は、他のジアステレオマーを含まないジアステレオマー、他のジアステレオマー対を含まない一対のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマー対の混合物、他の（１つ又は複数の）ジアステレオマーに対して一つのジアステレオマーを多く含むジアステレオマーの混合物、他の（１つ又は複数の）ジアステレオマー対に対して一つのジアステレオマー対を多く含むジアステレオマー対の混合物を包含することが理解されよう。
本発明の化合物は、薬学的に許容しうる塩の形態で存在し得る。薬剤における使用について、本発明の化合物の塩とは、無毒性の「薬学的に許容しうる塩」のことをいう。薬学的に許容しうる塩の形態には、薬学的に許容しうる酸性／アニオン又は塩基性／カチオン塩が含まれる。
薬学的に許容しうる酸性／アニオン塩には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストラート、エシラート、フマル酸塩、グリセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、硫酸メチル塩、ムケート（mucate）、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、及びトリエチオジド塩が含まれる。
薬学的に許容しうる塩基性／カチオン塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、ジエタノールアミン、ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｌ−リジン、Ｌ−アルギニン、アンモニウム、エタノールアミン、ピペラジン及びトリエタノールアミン塩が含まれる。
以下の略語は示された意味を有する：
Figure 0005490014
Figure 0005490014

Figure 0005490014
合成方法の一般的説明
式Ｉの化合物はいくつかの過程により調製することができる。下記の議論において、Ａ、Ｅ、Ｑ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｙ及びｎは、他に示さない限り、上記の意味を有する。下記の式Ｉの最終生成物及び合成中間体が、所望の反応を妨げうる潜在的な反応性官能基、例えばアミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含む場合、中間体の保護形態を用いることが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去の方法は当業者に周知である（T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999）。そのような保護基の操作は下記の議論中で仮定され、明示的には記載されない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用されるが、特定の場合においては、反応を完全に進行させるため、ある試薬を過剰量使用することが望ましいかもしれない。これは、過剰な試薬が蒸発又は抽出により容易に除去され得る場合に特に当てはまる。反応混合物中でＨＣｌの中和に用いられる塩基は、一般に、わずかに過剰から実質的に過剰（１．０５〜５当量）で使用される。
第１の過程において、ＱがＮＲ５である式Ｉの化合物は、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮなどの不活性溶媒中、通常、それぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３などの有機又は無機塩基の存在下、−１０℃〜１２０℃で、式IIのジアミン中間体を、式III（式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又は酸化アリールなどの脱離基である）の試薬と反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
試薬IIIの特定の例は市販されているので特に都合がよい。例えば、Ｚ１及びＺ２が両方とも塩化物である場合、IIIはホスゲンである。Ｚ１及びＺ２が両方とも１−イミダゾリルである場合、IIIはカルボニルジイミダゾールである。Ｚ１が塩化物でＺ２がｐ−ニトロフェノキシドである場合、IIIはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニルである。Ｚ１及びＺ２が両方ともＯＣＣｌ３である場合、IIIはトリホスゲンであり、わずか１／３モル当量で使用することができる。
式IIａのジアミン中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などの水素化試薬を使用して、ＴＨＦ又はＤＭＥなどの不活性エーテル溶媒中、２０℃〜１００℃で１時間〜４８時間、式ＩＶのアミドを還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式IVのアミノアミド中間体は、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中、０〜３０℃で１時間〜２４時間、ＥＤＣなどの標準的なペプチドカップリング試薬を使用して、式Ｖのβ−アミノ酸を、式VIのアミンとカップリングすることにより調製することができる：
Figure 0005490014
β−アミノ酸合成の方法が検討されている（Enantioselective Synthesis of b-Amino Acids (2nd Edition) (2005), Publisher: John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, N. J）。式Ｖ（式中、Ｙは（Ｃ１−Ｃ６）アルキル基であり、Ｒ５はＨであり、ｎは０、１又は２である）の化合物の１つの合成方法は、式VIII（式中、Ｒａは（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり、ｎは０、１又は２である）のエステルのエノラートを、式VIIのスルフィニルイミンに加えて、式IXの化合物を得て、続いてエステル加水分解に付して、ｔ−ブチルスルフィニル基を除去することである。
Figure 0005490014
式VI（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方とも水素である）のアミン中間体は、ＴＨＦ又はＤＭＥなどの不活性エーテル溶媒中、２０℃〜１００℃で、１時間〜４８時間、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などの水素化物試薬を使用して、式Ｘのアミドを還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式VI（Ｒ１ｂは水素である）のアミン中間体は、アンモニアを用いた還元的アミノ化又は式XIIのオキシムの還元により、式XIのアルデヒド及びケトンより調製することができる：
Figure 0005490014
ケトンのオキシムへの変換方法は、Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" pp 1194-1195, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。オキシムの第一級アミンへの還元方法は、Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 1555, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載されている。ケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E. W. and Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
式II（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方とも水素である）の中間体は、ＴＨＦ又はＤＭＥなどの不活性エーテル溶媒中、２０℃〜１００℃で、１時間〜４８時間、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などの水素化物試薬を使用して、式XIIIのアミド中間体を還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XIIIのアミド中間体は、式XIVのジアミン中間体を、式XV（式中、Ｚ３は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドエステルなどの活性化エステル又は塩化物である）の活性化カルボン酸と反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XIV（式中、ｎ＝０であり、Ｒ５＝Ｈである）のジアミン中間体は、式XVI（式中、Ｒｂは、ｔ−ブトキシカルボニルなどの適切なアミン保護基である）のアジリジンを、シアン化物イオンと反応させ、続いて脱保護して、式XVIIのβ−アミノニトリルを得て、続いて触媒の存在下水素ガスを用いて、あるいはＬｉＡｌＨ４などの水素化物源を用いて還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XIV（式中、ｎは０である）のジアミン中間体は、式XIX（式中、Ｒｃは、例えば、メチル、トリフルオロメチル又はｐ−メチルフェニルである）のスルホン酸エステル中間体を、（ｉ）アンモニア又は（ii）ＮａＮ３で処理し、続いて、湿潤ＴＨＦ又はＨ２ガス中のＰＰｈ３及びパラジウム触媒を使用して還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XIXのスルホン酸エステル中間体は、好ましくはＮ−保護された式XVIIIのアルコール中間体を、ＲＣＳＯ２Ｃｌ又は（ＲＣＳＯ２）２Ｏと反応させることにより調製する。加えて、式XIXのスルホン酸エステル中間体を、式VIのアミンと反応させて、式IIのジアミン中間体を得ることができる：
Figure 0005490014
式XVIIIのアミノアルコール中間体は、式XXIのアリルアミンをヒドロホウ素化することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式II（式中、Ｒ１ｂは水素である）のジアミン中間体は、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨなどの還元剤の存在下、好ましくは保護された式XIVのジアミンを、式XXIIのメチルケトン又はアルデヒドと反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E. W. and Reitz, A. B. "Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
第２の過程において、式Ｉの化合物は、式XXIII（式中、Ｒｄは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルなどのアルキル又はアリールアルキル基である）のアミノカルバマート（Ｑ＝ＮＲ５）又はヒドロキシカルバマート（Ｑ＝Ｏ）を、水素化ナトリウムなどの強塩基で処理することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXIII（式中、ＱはＮＲ５であり、Ｒ５はＨである）のアミノカルバマートは、式XXIV（式中Ｒｄは、メチル、ｔ−ブチル又はベンジルなどのアルキル又はアリールアルキル基である）のイミノカルバマートを、式XXV（式中、ＭはＬｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ及びＭｇＩである）の有機金属試薬と反応させ、続いてｔ−ブチルスルフィニル基を除去することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXIVのイミノカルバマートは、式XXVIのケトカルバマートを、２−メチルプロパン−２−スルフィンアミドと反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXVIのケトカルバマートは、式XXVIIのアミノケトンを、式XVIII（式中、Ｒｅは、塩化物、スクシニルオキシ、イミダゾリル又はｔ−ブトキシカルボキシカルボニルなどの脱離基である）の中間体と反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXVII（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンは、式XXIXのα，β−不飽和ケトンを、式VIのアミンと反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXVII（式中、ｎ＝０である）のアミノケトンはまた、式XXX（式中、Ｒｆは低級アルキル、特にメチルである）のβ−ジアルキルアミノケトンを、式VIのアミンと反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXIIのβ−ジアルキルアミノケトンは、同様に、式ＲｆＮＨＲｆのジアルキルアミンを用い、式XXIXのα，β−不飽和ケトンより誘導する。
式XXIIIのヒドロキシカルバマート（Ｑ＝Ｏ）は、式XXVIのケトンを、式XXV（式中、Ｍ＝ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉである）の有機金属と反応させることにより調製することができる。
Figure 0005490014
式XXIIIのヒドロキシカルバマート（Ｑ＝Ｏ）はまた、式XXXIのアミノアルコールを、式XXVIIIのアシル化剤と反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXIのアミノアルコールは、式XXVの有機金属試薬を、式XXIXのアミノケトンに加えることにより調製することができる。
Figure 0005490014
式XXXI（式中、ｎ＝Ｏである）の中間体は、Smith, M. B. and March, J. "March's Advanced Organic Chemistry" p 505, 5th Edition, Wiley, New York, NY, 2001に記載のとおり、式XXXIIのオキセタンを、式VIのアミンと反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXIのアミノアルコール中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などの水素化物試薬を使用し、ＴＨＦ又はＤＭＥなどの不活性エーテル溶媒中、２０℃〜１００℃で、１時間〜４８時間、式XXXIIIのアミドを還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXIIIの中間体は、ＥＤＣなどの標準的なペプチドカップリング試薬を使用し、ＨＯＢｔ及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンの存在下、ＣＨ２Ｃｌ２などの不活性溶媒中、０〜３０℃で、１時間〜２４時間、式XXXIVのβ−ヒドロキシ酸を、式VIのアミンとカップリングさせることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXIII（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方とも水素である）の中間体は、ＢＨ３．ＴＨＦ溶液、ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ又はＬｉＡｌＨ４などの水素化物試薬を使用し、ＴＨＦ又はＤＭＥなどの不活性エーテル溶媒中、２０℃〜１００℃で、１時間〜４８時間、式XXXVのアミド中間体を還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXVのアミド中間体は、ＨＯＢｔの存在下でＥＤＣを用いるなどの標準的なペプチドカップリング条件を使用し、式XXXVIのアミノ−アルコール中間体を、式XVのカルボン酸と反応させることにより調製することができる
：
Figure 0005490014
式XXXVI（式中、ｎ＝Ｏである）のアミノ−アルコール中間体は、式XXXVIIのエポキシドを、シアン化物イオンと反応させ、続いて触媒の存在下で水素ガスを用い、又はＬｉＡｌＨ４などの水素化物源を用いて、得られた式XXXVIIIのヒドロキシニトリルを還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XIVのエポキシド化合物は、同様に、例えば、Aube, J. "Epoxidation and Related Processes" Chapter 3.2 in Volume 1 of "Comprehensive Organic Synthesis" Edited by B. M. Trost, I. Fleming and Stuart L. Schreiber, Pergamon Press, New York, 1992に記載されているとおりの多くの方法で調製することができる。
式XXXVIIIのヒドロキシニトリル中間体は、式XXXIXのケトンを、ＴＨＦなどの不活性無水溶媒中、低温で、アセトニトリルをＮ−ＢｕＬｉ又はＬＤＡで処理することにより形成したアセトニトリルアニオンで処理することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXVI（式中、ｎは０である）のアミノ−アルコール中間体は、式XL（式中、ＲＡは、例えば、メチル、トリフルオロメチル又はｐ−メチルフェニルである）のスルホン酸エステル中間体を、アンモニアで処理することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXVIのアミノ−アルコール中間体は、式XLのスルホン酸エステル中間体を、アジ化ナトリウムで処理して、式XLIのアジド中間体を得て、続いて湿潤ＴＨＦ中のＰＰｈ３を用いるシュタウディンガー還元又は接触水素化に付することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XLのスルホン酸エステル中間体は、スルホニル塩化物ＲＡＳＯ２Ｃｌを用い、式XLIIのジオール中間体より調製することができる：
Figure 0005490014
式XLIIのジオール中間体は、式XLIIIのアリルアルコールをヒドロホウ素化することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XLIのジオール中間体は、式XLIVのホモアリルアルコールをオゾン分解及び還元することにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XXXI（式中、Ｒ１ｂは水素である）のアミノアルコール中間体は、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨなどの還元剤の存在下、式XXXVIのアミノアルコールを、式XXIIのメチルケトン又はアルデヒドと反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
アルデヒド及びケトンの還元的アミノ化の方法は、Baxter, E. W. and Reitz, A. B. Organic Reactions" Volume 59, Ed. Overman, L. E., Wiley Interscience, 2002に記載されている。
式XXXIのアミノアルコールは、式XLのスルホン酸エステル又は式XLVのハロゲン化物を、式VIのアミンで求核置換することにより調製することができる：
Figure 0005490014
第３の過程において、式Ｉ（式中、Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、両方とも水素である）の化合物は、ＮａＨ又はＫ２ＣＯ３などの塩基の存在下、式XLVIの化合物を、式XLVII（式中、Ｒ９は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ２Ｍｅ、ＯＳＯ２ＣＦ３又はＯＳＯ２Ｐｈなどの脱離基である）の化合物と反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XLVIの化合物は、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２、トルエン又はＭｅＣＮなどの不活性溶媒中、通常それぞれトリエチルアミン又はＮａＨＣＯ３などの有機又は無機塩基の存在下、−１０℃〜１２０℃で、式XIV及びXXXVIの化合物を、式III（式中、Ｚ１及びＺ２は、塩化物、１−イミダゾリル又はアリールオキシドなどの脱離基である）の種々の試薬で処理することにより調製することができる：
Figure 0005490014
第４の過程において、式Ｉの化合物（式中、ＱはＯであり、ｎは０である）は、塩基の存在下、式XLV（式中、Ｈａｌは、塩素又は臭素である）のハロ化合物を、式XLVIIIのイソシアン酸エステルと反応させることにより調製することができる：
Figure 0005490014
式XLVのハロ化合物は、式XLIXのβ−ハロケトンを、式XXV（式中、Ｍは、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒ、ＭｇＩ又はＬｉなどの基を含む金属である）の有機金属試薬と反応させることにより調製することができる。反応は、場合により、無水三塩化セリウムの存在下で実施する：
Figure 0005490014
第５の過程において、式Ｉの化合物は、別の式Ｉの化合物より調製することができる。例えば：
（１）Ｒ２が臭素又はヨウ素で置換されているアリール又はヘテロアリールである式Ｉの化合物を、パラジウム触媒の存在下、Ｃｕ（Ｉ）ＣＮ又はＺＮ（ＣＮ）２と反応させて、Ｒ２が、シアノで置換されているアリール又はヘテロアリールである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２）Ａ又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、ジョーンズ試薬を使用して、Ａ又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式Ｉの化合物に酸化することができる。
（３）Ａ又はＲ３がω−カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、ＥＤＣなどの標準的なペプチドカップリング試薬を使用して、アンモニア又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンとカップリングさせて、Ａ又はＲ３がω−Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はω−｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキルＮＨＣ（＝Ｏ）｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（４）Ａ又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、そのメタンスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩に変換し、アジ化ナトリウムで処理し、還元して、Ａ又がＲ３はω−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（５）Ａ又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、無水酢酸又は塩化アセチルと反応させて、Ａ又はＲ３が｛アセチルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（６）Ａ又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、塩化メタンスルホニルと反応させて、Ａ又はＲ３が｛メタンスルホニルアミノ｝（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（７）Ａ又はＲ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである式Ｉの化合物をヒドロホウ素化して、Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得る。アルケンが（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル基の末端である場合、主要生成物は一般に第一級ω−ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル ｉであり、副生成物（minor product）は第二級アルコール iiである。
Figure 0005490014
（８）Ａ又はＲ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである式Ｉの化合物を、四酸化オスミウム及びＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドと反応させて、Ａ又はＲ３が近接ジヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（９）Ａ又はＲ３が（Ｃ２−Ｃ６）アルケニルである式Ｉの化合物をオゾン、続いてＮａＢＨ４と反応させて、Ａ又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１０）Ａ又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルイソシアナートと反応させて、Ａ又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１１）Ａ又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、クロロギ酸（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させて、Ａ又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１２）Ａ又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、クロロスルホニルイソシアナート又はスルファミドと反応させて、Ａ又はＲ３がアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１３）Ａ又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルファモイルクロリドと反応させて、Ａ又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１４）Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、クロロスルホニルイソシアナートと反応させて、Ａ又はＲ３がアミノスルホニルオキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１５）Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、クロロギ酸ｐ−ニトロフェニル、クロロギ酸ペンタフルオロフェニル又はカルボニルジイミダゾール、続いてアンモニア、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンと反応させて、Ａ又はＲ３がアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１６）Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、ＰＯＣｌ３と反応させて、Ａ又はＲ３が（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１７）ＱがＮＲ５でありＲ５がＨである式Ｉの化合物を、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させて、Ｒ５が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１８）Ａ又はＲ３がω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式Ｉの化合物を、ピリジンの存在下、ＴＦＡＡと反応させて、Ａ又はＲ３がω−シアノ（Ｃ１−Ｃ５）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（１９）Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ハロゲン化（Ｃ１−Ｃ６）アルキルと反応させて、Ａ又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２０）Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ハロゲン化（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルと反応させ、続いてヒドロホウ素化して、Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２１）Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、水素化ナトリウムなどの強塩基の存在下、ハロゲン化（Ｃ３−Ｃ６）アルケニルと反応させ、続いてオゾン及びＮａＢＨ４で処理して、Ａ又はＲ３がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ５）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２２）Ａ又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、そのメタンスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩に変換し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミン又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミンで処理して、Ａ又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２３）Ａ又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を無水トリフルオロ酢酸と反応させ、続いてＢＨ３．ＴＨＦで還元して、Ａ又はＲ３が２，２，２−トリフルオロエチルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２４）Ａ又はＲ３がアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、２−フルオロピリジンと反応させて、Ａ又はＲ３が２−ピリジルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２５）Ａ又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物をそのメタンスルホン酸塩又はトリフルオロメタンスルホン酸塩に変換し、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオールで処理し、続いてｍ−ＣＰＢＡで酸化して、Ａ又はＲ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２６）Ａ又はＲ３がω−ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を、酸の存在下、イソブチレンで処理して、Ａ又はＲ３がω−ｔ−ブトキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである式Ｉの化合物を得ることができる。
（２７）ＡがＣＯ２Ｍｅ又はＣＨ２ＣＯ２Ｍｅである式Ｉの化合物を、ＭｅＭｇＢｒで処理して、ＡがＣＭｅ２ＯＨ又はＣＨ２ＣＭｅ２ＯＨである式Ｉの化合物を得ることができる。
精製方法
本発明の化合物は、高圧液体クロマトグラフィー（分取ＨＰＬＣ）により精製することができる。他に示さない限り、分取ＨＰＬＣとは、Gilson 215システムで行う、０．０１％ＴＦＡを含む水／アセトニトリル勾配で溶離するＣ−１８カラムの分取逆相ＨＰＬＣのことをいう。
ＬＣ−ＭＳ方法
方法１（３０〜９０）
Figure 0005490014
方法２（１０〜８０）
Figure 0005490014
実施例１
３−（（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン
方法１
Figure 0005490014
工程１
塩化メチレン（２０mL）と飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０mL）中の（Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピルアミン（６２６mg、６．２mmol）の溶液に、トリホスゲン（６０７mg、２．０５mmol）を０℃で加えた。混合物を１５分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、（Ｓ）−３−イソシアナート−２，２−ジメチル−ブタン（８４５mg、９０％）を得た。
Figure 0005490014
工程２
１０００-mLフラスコに、無水ＣｅＣｌ３（５０ｇ、０．２mol）及びＴＨＦ（３６０mL）を入れた。混合物を室温で３．５時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−７８℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中１．０M、１８８．２mL、１８８mmol）の溶液を加えた。−７８℃で２時間撹拌した後、ＴＨＦ（２６９mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２２．６ｇ、１２０mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を、一晩撹拌しながら室温にゆっくり温めるにまかせた。次に、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（２３．８ｇ、８７％）を油状物として得た。
Figure 0005490014
工程３
ＴＨＦ（１０mL）中の１−クロロ−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−３−オール（５００mg、２．１９mmol）、（Ｓ）−３−イソシアナート−２，２−ジメチル−ブタン（８４５mg、５．５８mmol）、及びＤＢＵ（６８１mg、５．９mmol）の混合物を、２５時間加熱還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１N ＨＣｌ水溶液で洗浄した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムにより精製して、６−アリル−３−（（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８０mg、粗生成物）を得た。
工程４
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の６−アリル−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（８０mg、粗生成物）の溶液を、混合物が青色に変化するまでオゾンを用いて−７８℃で処理した。次に、系を、過剰のオゾンを移動するために酸素でフラッシュした。ＮａＢＨ４（４７mg、１．２５mmol）を、室温で少量ずつ混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した、混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×６mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５mg、収率：４％）を得た。
方法２
Figure 0005490014
工程１
アセトニトリル（１００mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（５．０ｇ、０．０２７mol）とＫ２ＣＯ３（７．４５ｇ、０．０５４mol）の溶液に、（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（３．２４ｇ、０．０３２mol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（６．４０ｇ、９４％）を得た。
Figure 0005490014
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．００ｇ、７．９７mmol）及びＫ２ＣＯ３（３．３０ｇ、２３．９mmol）の溶液に、クロロギ酸メチル（２．２５ｇ、２３．９mmol）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−メチル ３，３−ジメチルブタン−２−イル（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバマート（２．０ｇ、８１％）を得た。
Figure 0005490014
工程３
ＴＨＦ（６０mL）中の（Ｓ）−メチル ３，３−ジメチルブタン−２−イル（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバマート（４．５ｇ、０．０１５mol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１M、３０mL、０．０３mol）をＮ２下、−７８℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシヘキサ−５−エニル）カルバマート（４．８０ｇ、９２％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
工程４
乾燥ＴＨＦ（２５mL）中の（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル（３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシヘキサ−５−エニル）カルバマート（２．２ｇ、６．２７mmol）の溶液に、ＮａＨ（７５２mg、１８．８０mmol）をＮ２下、０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、６−アリル−３−（（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
異性体１：（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（４５０mg、２０％）：
Figure 0005490014
異性体２：（Ｓ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（５００mg、２５％）：
Figure 0005490014
工程５
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン［異性体１］（４５０mg、１．４１mmol）の溶液を、混合物が青色に変化するまでＯ３を用いて−７８℃で処理した。ＮａＢＨ４（１５７mg、４．２３mmol）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより、続いて分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン［異性体１］（２６５mg、５８％）を得た。
Figure 0005490014
（Ｓ）−６−アリル−３−（（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン［異性体２］（５００mg、１．５７mmol）を、すぐ上で記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン［異性体２］（３００mg、５９％）に変換した。
Figure 0005490014
実施例２
（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005490014
乾燥ＴＨＦ（５mL）中の（Ｒ）−６−アリル−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（９０mg、０．２８mmol）の溶液に、１M ＢＨ３．ＴＨＦ（０．５６mL、０．５６４mmol）を０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に冷却して、水（１mL）、３M ＮａＯＨ水溶液（０．５mL）及び３０％ Ｈ２Ｏ２（０．５mL）を連続して加えた。混合物を室温で２〜３時間撹拌し、次に水（６mL）で希釈した。ｐＨを、０．５N ＨＣｌで６〜７に調整した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（８mL）及びブライン（８mL）洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２mg、２％）を得た。
Figure 0005490014
実施例３
３−（（２Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005490014
実施例２に記載されたものと同様の手順に従って、６−アリル−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。２つの異性体を単離した：
異性体１：（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン．
Figure 0005490014
異性体２：（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン．
Figure 0005490014
実施例４
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド
Figure 0005490014
工程１
アセトン（１０mL）中の（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１５０mg、０．４５mmol）の溶液に、Jones試薬（２．５mol／Ｌ、０．５mL）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（５０mg、３２％）を得た。
工程２
３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパン酸（５０mg、０．１４４mmol）、ＥＤＣＩ（５５mg、０．２８mmol）、ＨＯＢｔ（３８mg、０．２８mmol）、及びＤＩＥＡ（９０mg、０．０７mmol）を、氷浴下でＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）に溶解した。混合物を、ＮＨ３雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロパンアミド（１５mg、３０％）を得た。
Figure 0005490014
実施例５
Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル）メタンスルホンアミド
Figure 0005490014
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（２−ヒドロキシエチル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２２０mg、０．６８mmol）とトリエチルアミン（２０６mg、２．０４mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２３３mg、２．０４mmol）を０℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）エチルメタンスルホナート（２８０mg、粗生成物）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
工程２
ＤＭＦ（５mL）中の２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）エチルメタンスルホナート（２７３mg、０．６８mmol）の溶液に、ＮａＮ３（１３３mg、２．０４mmol）を加え、混合物一晩を還流した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、混合物のｐＨを１N ＮａＯＨ水溶液で＞９に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｓ）−６−（２−アジドエチル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２１９mg、９３％）を得た。
Figure 0005490014
工程３
ＴＨＦ（５mL）とＨ２Ｏ（０．２５mL）中の（Ｓ）−６−（２−アジドエチル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（２１９mg、０．６３mmol）の溶液に、ＰＰｈ３（１９８mg、０．７６mmol）を加え、混合物を２時間還流した。溶液を濃縮し、残留物を分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１４４mg、７１％）を得た。
Figure 0005490014
工程４
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｒ）−６−（２−アミノエチル）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−１，３−オキサジナン−２−オン（１４４mg、０．４５mmol）とトリエチルアミン（１３６mg、１．３５mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１５３mg、１．３５mmol）を０℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物，を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、Ｎ−（２−（（Ｓ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）エチル）メタンスルホンアミド（１２１mg、６７％）を得た。
Figure 0005490014
実施例６
Ｎ−（３−（（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−１，３−オキサジナン−６−イル）プロピル）メタンスルホンアミド
Figure 0005490014
実施例６に記載されたものと同様の手順に従って、（Ｒ）−３−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オンから、標記化合物を調製した。
Figure 0005490014
実施例７
（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Figure 0005490014
工程１
アセトニトリル（１００mL）中の３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（５．０ｇ、０．０２７mol）とＫ２ＣＯ３（７．４５ｇ、０．０５４mol）の溶液に、（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−アミン（３．２４ｇ、０．０３２mol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（６．４０ｇ、９４％）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
Figure 0005490014
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（２０mL）中の（Ｓ）−３−（３，３−ジメチルブタン−２−イルアミノ）−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オン（２．００ｇ、７．９７mmol）とトリエチルアミン（２．４１ｇ、２３．９mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（４．２５ｇ、１９．５mmol）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を１０％クエン酸、水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）−tert−ブチル ３，３−ジメチルブタン−２−イル（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバマート（１．５０ｇ、５４％）を得た。
Figure 0005490014
工程３
乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ３，３−ジメチルブタン−２−イル（３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソプロピル）カルバマート（１．５０ｇ、４．２７mmol）の溶液に、Ｔｉ（Ｏｉ−Ｐｒｌ）４（２．４６ｇ、８．５５mmol）及び（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（１．０３ｇ、８．５５mmol）をＮ２下で加え、混合物を一晩還流した。反応が終了した後、溶液をブライン２０mLに注いで、濾過した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル（Ｅ）−３−（（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニルイミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバマート（８００mg、４２％）を得た。
Figure 0005490014
工程４
ＴＨＦ（１０mL）中のtert−ブチル（Ｅ）−３−（（Ｒ）−tert−ブチルスルフィニルイミノ）−３−（４−フルオロフェニル）プロピル（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）カルバマート（８００mg、１．７６mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１M、６mL、５．２９mmol）をＮ２下、−７８℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エニル）カルバマート（８７０mg、粗生成物）を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
工程５
ＨＣｌ／ジオキサン（４M、１０mL）中のtert−ブチル（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル（（Ｒ）−３−（（Ｒ）−１，１−ジメチルエチルスルフィンアミド）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エニル）カルバマート（８７０mg、１．７５mmol）の溶液を、０℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、（Ｒ）−Ｎ１−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−１，３−ジアミン（６００mg、粗生成物）を得、それを次の工程のために使用した。
工程６
ＣＨ２Ｃｌ２（１０mL）中の（Ｒ）−Ｎ１−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−３−（４−フルオロフェニル）ヘキサ−５−エン−１，３−ジアミン（６００mg、２．０５mmol）とトリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．２５mmol）の溶液に、トリホスゲン（２０３mg、０．６８mmol）を０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−４−アリル−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２８５mg、４４％）を得た。
Figure 0005490014
工程７
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の（Ｒ）−４−アリル−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２８５mg、０．９０mmol）の溶液を、混合物が青色に変化するまでＯ３を用いて処理した。次に、ＮａＢＨ４を加え、混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｓ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２０mg、４２％）を得た。
Figure 0005490014
実施例８
３−tert−ブチル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005490014
工程１
アセトニトリル（１００mL）中の３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オン（５．０ｇ、０．０３mol）とＫ２ＣＯ３（１２．４ｇ、０．０９mol）の溶液に、２−メチルプロパン−２−アミン（４．３８ｇ、０．０６mol）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、３−（tert−ブチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（５．８９ｇ、９６％）を得た。
Figure 0005490014
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の３−（tert−ブチルアミノ）−１−フェニルプロパン−１−オン（５．８０ｇ、０．０２８mol）及びＫ２ＣＯ３（７．７３ｇ、０．０５６mol）の溶液に、クロロギ酸メチル（７．９８ｇ、０．０８５mol）を０℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミン酸メチル（５．０９ｇ、６９％）を得た。
Figure 0005490014
工程３
ＴＨＦ（２００mL）中のtert−ブチル（３−オキソ−３−フェニルプロピル）カルバミン酸メチル（２．０ｇ、７．６mmol）の溶液に、アリルマグネシウムブロミド（１M、２３mL、２３mmol）をＮ２下、−７８℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、tert−ブチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルヘキサ−５−エニル）カルバミン酸メチル（１．０５ｇ、４６％）を得た。
Figure 0005490014
工程４
乾燥ＴＨＦ（１０mL）中のtert−ブチル（３−ヒドロキシ−３−フェニルヘキサ−５−エニル）カルバミン酸メチル（６００mg、１．９７mmol）の溶液に、ＮａＨ（２３６mg、５．９１mmol）をＮ２下、０℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、６−アリル−３−tert−ブチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３２５mg、６１％）を得た。
Figure 0005490014
工程４
乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の６−アリル−３−tert−ブチル−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（４００mg、１．４６mmol）の溶液に、１M ＢＨ３／ＴＨＦ（４．５mL、４．４０mmol）をＮ２下、０℃で滴下した。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を０℃に再び冷却して、水（０．１mL）、３M ＮａＯＨ水溶液（０．１mL）、及び３０％ Ｈ２Ｏ２（０．３mL）を順次加えた。混合物を室温でさらに２時間撹拌した後、１N ＨＣｌ水溶液（１．５mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより、続いて分取キラルＨＰＬＣにより精製して、３−tert−ブチル−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
Figure 0005490014
実施例９
３−tert−ブチル−６−（４−フルオロフェニル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005490014
実施例８に記載されたものと同様の手順に従って、３−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）プロパン−１−オンから、標記化合物を調製した。２つの異性体を単離した。
Figure 0005490014
実施例１０
３−（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005490014
工程１
ＣＨ３ＯＨ（１５０mL）中の（Ｓ）−２−アミノプロパン酸（３０ｇ、０．３４mol）の溶液に、ＳＯＣｌ２（４２mL、０．５８mol）を０℃で加えた。形成された混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮して、（Ｓ）−メチル ２−アミノプロパノアート（３０ｇ、８６％）を得た。
Figure 0005490014
工程２
ＣＨ２Ｃｌ２（３００mL）中の（Ｓ）−メチル ２−アミノプロパノアート（３０ｇ、０．２９mol）とＥｔ３Ｎ（８８ｇ、０．８８mol）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１２５ｇ、０．５８mol）を０℃で加えた。形成された混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をクエン酸水溶液で洗浄した。有機相を濃縮して、（Ｓ）−メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（５８ｇ、１００％）を得た。
Figure 0005490014
工程３
ＴＨＦ中の（Ｓ）−メチル ２−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）プロパノアート（１０ｇ、０．０４９３mol）の溶液に、メチルマグネシウムブロミド（１００mL、３mol／Ｌ）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、少量のブラインを加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、（Ｓ）−tert−ブチル ３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（１０ｇ、１００％）を得た。
Figure 0005490014
工程４
２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（３０mL）中の（Ｓ）−tert−ブチル ３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イルカルバマート（５ｇ、２４．６mmol）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮して、（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（２．５ｇ、１００％）を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。
Figure 0005490014
工程５
ＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）中の（Ｓ）−３−アミノ−２−メチルブタン−２−オール（４ｇ、３８．８mmol）とイミダゾール（５．２０ｇ、７７．７mmol）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（８．７ｇ、５７．７mmol）を０℃で加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物をブラインで洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−アミン（８．４ｇ、１００％）を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。
Figure 0005490014
工程６
ＣＨ３ＣＮ（１００mL）中の（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−アミン（６ｇ、２７．６mmol）、１−クロロ−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（４．８３ｇ、２３mmol）とＫ２ＣＯ３（１５ｇ、１００mmol）の混合物を撹拌し、一晩加熱還流した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（３００mg、３％）を得た。
Figure 0005490014
工程７
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の１−（（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（５５０mg、１．４１mmol）とＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４．１mmol）の溶液に、トリホスゲン（１３８mg、０．４６mmol）を０℃で加えた。形成された混合物を一晩加熱還流した。混合物を水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それをＴＬＣにより精製して、６−アリル−３−（（２Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（１００mg、１７％）を得た。
Figure 0005490014
工程８
ＴＨＦ（５mL）中の６−アリル−３−（（２Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン（３００mg、０．７２mmol）の溶液に、ＢＨ３ ＴＨＦ（２．２mL、１mol/L）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成された混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、ＮａＯＨ水溶液（１mol/L、４．４mL）及びＨ２Ｏ２（３０％、２．２mL）を、上記の混合物に加えた。得られた混合物を１．５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＨＰＬＣにより精製して、３−（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−（３−ヒドロキシプロピル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オンの２つの異性体を得た。
Figure 0005490014
実施例１１
Figure 0005490014
ＴＨＦ（３mL）中の（Ｒ）−４−アリル−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１００mg、０．３１mmol）の溶液に、ＢＨ３ ＴＨＦ（１mL、１mol/L）を窒素雰囲気下、０℃で加えた。形成された混合物を２時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。ＮａＯＨ水溶液（３mol/L、０．２mL）及びＨ２Ｏ２（３０％、０．２mL）を加え、得られた混合物を１．５時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取ＴＬＣにより精製して、（Ｒ）−１−（（Ｓ）−３，３−ジメチルブタン−２−イル）−４−（４−フルオロフェニル）−４−（３−ヒドロキシプロピル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１２mg、１２％）を得た。
Figure 0005490014
実施例１２
６−アリル−３−（（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン
Figure 0005490014
工程１
ＣＨ２Ｃｌ２（５mL）中の１−（（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イルアミノ）−３−フェニルヘキサ−５−エン−３−オール（５５０mg、１．４１mmol）とＥｔ３Ｎ（１．４ｇ、１４．１mmol）の溶液に、トリホスゲン（１３８mg、０．４６mmol）を０℃で加えた。形成された混合物を一晩加熱還流した。混合物を水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それをＴＬＣにより精製して、２つの異性体を得た。
６−アリル−３−（（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５０mg、８．６％）。
Figure 0005490014
６−アリル−３−（（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２（５５mg、９％）。
Figure 0005490014
工程２
２０％ ＴＦＡ／ＤＣＭ（２mL）中の６−アリル−３−（（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（８０mg、０．１９mmol）の混合物を、０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮して、粗６−アリル−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体１（５０mg、８６％）を得た。
Figure 0005490014
６−アリル−３−（（Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２は、上述されたものと同様の手順に従って、６−アリル−３−（（Ｓ）−３−（tert−ブチルジメチルシリルオキシ）−３−メチルブタン−２−イル）−６−フェニル−１，３−オキサジナン−２−オン異性体２から調製した。
Figure 0005490014
生物学的試験例１
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１のミクロソーム調製の阻害を、主として既述されているとおり測定した（K. Solly, S. S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384）。全反応を、９６ウェルの透明フレキシブルＰＥＴ Microbetaプレート（PerkinElmer）中で室温にて実施した。基質溶液４９μl（５０mM ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、１００mM ＫＣｌ、５mM ＮａＣｌ、２mM ＭｇＣｌ２、２mM ＮＡＤＰＨ及び１６０nM［３Ｈ］コルチゾン（１Ci／mmol））を分与することによりアッセイを開始し、０．１mMから出発する半対数（half-log）増加量（８点）で予め希釈したＤＭＳＯ中の試験化合物１μL中で混合した。１０分間のプレインキュベーション後、ヒト１１β−ＨＳＤ１を過剰発現するＣＨＯ細胞から単離したミクロソームを含む酵素溶液５０μl（１０〜２０μg／ml総タンパク質）を添加し、プレートを室温で９０分間インキュベートした。Superblock緩衝液（Bio-rad）中の１０μM １８β−グリシルレチン酸、５mg／mlプロテインＡ被覆ＹＳｉ ＳＰＡビーズ（GE Healthcare）及び３．３μg／ml抗コルチゾール抗体（East Coast Biologics）を含むＳＰＡビーズ懸濁液５０μlを加えて反応を停止させた。プレートを室温で１２０分間振とうし、［３Ｈ］コルチゾールに対応するＳＰＡシグナルを、Microbetaプレートリーダーで測定した。
生物学的試験例２
本発明の化合物による１１β−ＨＳＤ１の阻害を、以下のとおり全細胞において測定した。アッセイ用細胞を、以下の２つの供給源から得た：すなわち、Zen-Bio, Incからの完全に分化したヒト大網脂肪細胞；及びLonza Group Ltd.からのヒト大網前駆脂肪細胞である。Zen-Bio Inc.からの分化前の大網脂肪細胞は、９６ウェルプレート中の状態で購入し、脂肪前駆細胞からの分化から少なくとも２週間後にアッセイにおいて使用した。Zen-Bioは、脂肪生成ホルモン及び脂質生成ホルモン（ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びＰＰＡＲ−γアゴニスト）を用いた培地の補充により脂肪前駆細胞の分化を誘導した。細胞を、完全脂肪細胞培地（DMEM/Hams’F-12（１：１、ｖ／ｖ）、ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアンホテリシンＢ、Zen-Bio, Inc.により供給）中、３７℃、５％ＣＯ２で維持した。
脂肪前駆細胞をLonza Group Ltd.から購入し、３７℃、５％ ＣＯ２で、ウシ胎児血清、ペニシリン、及びストレプトマイシン（Lonzaにより供給）を補充した脂肪前駆細胞成長培地−２中の培養物に入れた。インスリン、デキサメタゾン、インドメタシン、及びイソブチル−メチルキサンチン（Lonzaにより供給）を脂肪前駆細胞成長培地−２に加えることにより、脂肪前駆細胞を分化させた。細胞を分化因子に７日間曝露すると、この時点で細胞は分化し、アッセイの準備が整った。アッセイを行う１日前に、分化した大網脂肪細胞を無血清及び無フェノールレッド培地に移し、一晩インキュベートした。アッセイは、総容量２００μLで実施した。エタノール中の［３Ｈ］コルチゾン（５０Ci／mmol、ARC, Inc.）を加える少なくとも１時間前に、細胞を、０．１％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ及び種々の濃度の試験化合物を含む無血清、無フェノールレッド培地でプレインキュベートして、最終コルチゾン濃度１００nMを得た。細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２で３〜４時間インキュベートした。放射性基質を用いずに陰性対照をインキュベートし、インキュベーション終了時に同量の［３Ｈ］コルチゾンを入れた。［３Ｈ］コルチゾールの形成を、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）での各上清２５μLの分析によりモニターした（Solly, K.; Mundt, S. S.;Zokian, H.J.;Ding, G. J.; Hermanowski-Vosatka, A.; Strulovici, B.; Zheng, W. Assay Drug Dev. Technol. 2005, 3, 377-384）。本発明の多くの化合物が、このアッセイにおいて著しい活性を示した。
Figure 0005490014
Figure 0005490014
Figure 0005490014
本発明の化合物は、コルチゾールレベルの減少が疾患状態の処置に有効である障害又は疾患の改善又は処置に有用である。したがって、本発明の化合物は、真性糖尿病、肥満、代謝症候群の症状、耐糖能障害、高血糖症、高血圧症、高脂血症、インスリン抵抗性、心血管疾患、脂質異常症、アテローム性動脈硬化症、脂肪異栄養症、骨粗鬆症、緑内障、クッシング症候群、アジソン病、糖質コルチコイド療法に関連する内臓脂肪型肥満、うつ病、不安、アルツハイマー病、認知症、認知低下（加齢性認知低下が含まれる）、多嚢胞性卵巣症候群、不妊症及び性機能亢進症の治療又は予防に使用することができる。本発明化合物は、アルコール性肝疾患と関連する偽クッシング症候群の治療剤として使用することができる。加えて、本化合物は、免疫系のＢ細胞及びＴ細胞の機能を調節するので、結核、ハンセン病、及び乾癬などの疾患を処置するために使用することができる。化合物はまた、特に糖尿病患者における創傷治癒を促進するために使用することができる。
１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患又は障害には、脂質障害、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高ＬＤＬレベル、血管再狭窄、膵炎、腹部肥満、神経変性疾患、網膜症、腎症、ニューロパシー、糖尿病、冠状動脈性心疾患、卒中、末梢血管疾患、クッシング症候群、高インスリン血症、ウイルス疾患、及びＸ症候群からなる群より選択されるものが含まれる。１１β−ＨＳＤ１活性に関連する更なる疾患は、アルコール性肝疾患に関連する偽クッシング症候群である。
開示した化合物は、単独で（すなわち、単独療法として）、あるいは上記適応症のいずれかの処置に有効な別の薬剤と併用して使用することができる。
本発明の医薬組成物は、代替的にあるいは式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物に加えて、式Ｉ、Ｉａ又はＩｂの化合物の薬学的に許容しうる塩、あるいはそのような化合物又は塩のプロドラッグ又は薬学的に活性な代謝産物及び１個以上のその薬学的に許容しうる担体を含んでもよい。代替的には、本発明の医薬組成物は、式Ｉ、Ｉａ、又はＩｂの化合物又はその薬学的な塩を、医薬組成物中の唯一の薬学的に活性な因子として含むことができる。開示した１１β−ＨＳＤ１阻害剤は、単独で、あるいは糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧症、肥満、癌又は緑内障の処置のための１個以上の更なる薬剤との併用療法において使用することができる。
本発明の組成物は、１１β−ＨＳＤ１阻害剤である。この組成物は、１１β−ＨＳＤ１に対する平均阻害定数（ＩＣ５０）が約１，０００nM未満；好ましくは約１００nM未満；；より好ましくは約５０nM未満；更にいっそう好ましくは約５nM未満；最も好ましくは約１nM未満である化合物を含む。
本発明には、それを必要とする被検者に、有効量の式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物、又は鏡像異性体、ジアステレオマー、もしくはその薬学的に許容しうる塩あるいはその組成物を投与する工程を含む、それを必要とする被検者の１１β−ＨＳＤ１媒介障害の処置又は改善方法を含まれる。本明細書で使用されるように、「処置する」又は「処置」には、治療的及び予防的処置の両方が含まれる。治療的処置には、疾患又は容態に関連する症状を軽減し、ならびに／あるいはその疾患又は容態を有する被検者の寿命を延長することが含まれる。予防的処置には、疾患又は容態を発症するリスクのある被検者の疾患又は容態の発生を遅延させるか、あるいはその後、疾患又は容態を発症するリスクのある被検者の疾患又は症状を発症する可能性を減少することが含まれる。
本発明の実施態様には、糖尿病、脂質異常症、心血管疾患、高血圧症、肥満、癌又は緑内障の処置のための１つ以上の更なる薬剤との併用療法における１１β−ＨＳＤ１を阻害する式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物又はその組成物の投与が含まれる。糖尿病を処置するための薬剤には、インスリン、例えば、ヒューマリン（登録商標）（EIi Lilly）、ランタス（登録商標）（Sanofi Aventis）、ノボリン（Novo Nordisk）、及びエクスベラ（Exubera）（登録商標）（Pfizer）；ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、アバンディア（Avandia）（登録商標）（マレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）、及びアクトス（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly）；スルホニル尿素、例えば、アマリール（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、ダイアベータ（Diabeta）（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、ミクロナーゼ（Micronase）（登録商標）／グリナーゼ（Glynase）（登録商標）（グリブリド、Pfizer）、及びグルコトロール（Glucotrol）（登録商標）／グルコトロールＸＬ（登録商標）及び（グリピジド、Pfizer）；メグリチニド（meglitinides）、例えば、プランジン（登録商標）／ノボノーム（NovoNorm）（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、スターリックス（Starlix）（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）、及びグルファスト（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）；ビグアニド、例えば、グルコファージ（Glucophase）（登録商標）／グルコファージXR（登録商標）（メルホルミン ＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）及びGlumetza（メルホルミン ＨＣｌ、Depomed）；チアゾリジンジオン；アミリンアナログ；ＧＬＰ−１アナログ；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト；グリコゲンシンターゼキナーゼ−３β阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤、及びα−グルコシダーゼ阻害剤、例えば、プレコース（Precose）（登録商標）／グルコバイ（登録商標）／プランダーゼ（Prandase）（登録商標）／グルコール（Glucor）（登録商標）（アカルボース、Bayer）及びグリセット（Glyset）（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）が含まれる。脂質異常症及び心血管疾患の処置のための薬剤には、スタチン、フィブラート、及びエゼチミブ（ezetimbe）が含まれる。高血圧症の処置のための薬剤には、α−遮断薬、β−遮断薬、カルシウムチャネル遮断薬、利尿薬、アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、デュアルＡＣＥ（dual ACE）、及び中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンギオテンシン−受容体遮断薬（ＡＲＢｓ）、アルドステロンシンターゼ阻害剤、アルドステロン−受容体アンタゴニスト、又はエンドセリン受容体アンタゴニストが含まれる。肥満の処置のための薬剤には、オルリスタット、フェンテルミン、シブトラミン、及びリモナバンが含まれる。
本発明の実施態様には、１つ以上の他の１１β−ＨＳＤ１阻害剤（そのような阻害剤もまた、式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物、又は異なるクラス／属の化合物のいずれであっても）を用いた、あるいはアバンダメット(Avandamet)（登録商標）(メトホルミン ＨＣｌ及びマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ); アバンダリル(Avandaryl)（登録商標）(グリメピリド及びマレイン酸ロシグリタゾン、GSK); メタグリプ(Metaglip)（登録商標）(グリピジド及びメトホルミン ＨＣｌ、Bristol Myers Squibb);及びグルコバンス(Glucovance)（登録商標）(グリブリド及びメトホルミン ＨＣｌ、Bristol Myers Squibb)などの併用製品を用いた併用療法において、１１β−ＨＳＤ１を阻害する式Ｉ、ＩａもしくはＩｂの化合物又はその組成物を投与することが含まれる。
本発明の化合物は、多種多様な経口及び非経口投薬形態で調製かつ投与することができる。したがって、本発明の化合物を、注射、すなわち、静脈内、筋肉内、皮内、皮下、十二指腸内、又は腹腔内注射により投与することができる。加えて、本発明の化合物は、鼻腔内に又は経皮により投与することができる。以下の投薬形態が、活性成分として、本発明の化合物又は対応する薬学的に許容しうる化合物の塩のいずれかを含みうることが当業者には明白であろう。
本発明の化合物から医薬組成物を調製するために、薬学的に許容しうる担体は、固体又は液体のいずれかであることができる。固体形態の製剤には、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散性顆粒剤が含まれる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又はカプセル化物質としても作用しうる１つ以上の物質であることができる。粉末では、担体は、微粉化活性成分との混合物中に存在する微粉化固体である。
錠剤では、活性成分を、必要な結合特性を有する担体と適切な割合で混合し、所望の形状及び大きさに圧縮する。
粉末及び錠剤は、好ましくは、約１〜約７０％の活性成分を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、及びカカオバターなどである。錠剤、粉末剤、カシェ剤、トローチ剤、速溶解性ストリップ（fast-melt strip）、カプセル剤、及び丸剤を、経口投与に適切な活性成分を含む固体投薬形態として使用することができる。
坐剤調製のために、脂肪酸グリセリド又はカカオバターの混合物などの低融点ワックスを最初に溶融し、活性成分を撹拌などによりその中で均一に分散させる。次に、溶融した均一な混合物を、好都合な大きさの鋳型に注ぎ、冷却し、それにより凝固させる。
液体形態の製剤には、溶液、懸濁液、滞留浣腸、及びエマルション、例えば、水又はプロピレングリコール水溶液が含まれる。非経口注射のために、液体製剤をポリエチレングリコール水溶液中に配合することができる。
経口投与に適切な水溶液は、活性成分を水に溶解し、所望であれば、適切な着色剤、香味料、安定剤、増粘剤を加えることにより調製することができる。経口投与のための水性懸濁液は、微粉化活性成分を、粘性材料、例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、及び他の周知の懸濁剤と共に水中に分散させることにより調製することができる。
医薬組成物は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態においては、組成物を、適切な量の活性成分を含む単位用量に再分割する。単位投薬形態は、パッケージ製剤（パッケージは、例えば、バイアル又はアンプル中の個別の量の錠剤、粉末剤、及びカプセル剤を含む）であることができる。また、単位投薬形態は、錠剤、カシェ剤、カプセル剤、又はトローチ剤自体であり得るか、これらのいずれかの適切な量のパッケージ形態であることができる。
単位用量製剤中の活性成分の量は、約０．１mg〜約１０００．０mg、好ましくは約０．１mg〜約１００mgに変更又は調整しうる。しかし、投薬量は、患者の要件、処置を受ける容態の重篤度、及び使用される化合物に応じて変更しうる。特定の状況についての適切な投薬量の決定は、当技術分野の技術の範囲内である。また、医薬組成物は、所望であれば、他の適合可能な治療剤を含みうる。
治療処置において、あるいは１１β−ＨＳＤ１の阻害剤として、又は細胞中のコルチゾール産生の阻害剤としての使用方法として、活性成分は、好ましくは、上記開示のとおり、固体投薬形態にて約０．１mg〜約１００mg／１日用量の量（ここで、用量は、１日に１回又は１回を超えて投与する）で経口投与する。
本明細書中で言及した全ての刊行物、特許、及び特許出願は、個別の刊行物又は特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられるように示されるのと同一の範囲まで、参照により本明細書に組み入れられる。本明細書に記載の実施例及び実施態様は例示のみを目的とすると理解され、本発明を、添付の特許請求の範囲の適切な範囲又は公正な意味から逸脱することなく、修正、変更、及び変化させることができることが認識されるであろう。

Claims (32)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005490014
    ［式中、
    Ｒ１ａ及びＲ１ｂは、それぞれ独立して、（ａ）水素、あるいは（ｂ）フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びＨ２ＮＣ（＝Ｏ）より独立して選択される３個までの基で場合により置換されている、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
    Ａは、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されている、直鎖又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
    Ｙは、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    ｎは、０であり；
    Ｅは、（ａ）結合、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキレン又は（Ｃ１−Ｃ２）アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ２に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
    Ｒ２は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、これらは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、｛（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル｝｛（Ｃ１−Ｃ６）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及びジ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
    Ｒ３は、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ５）シクロアルキル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ、又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され、かつ、これらは、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（同様に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
    Ｒ４は、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより独立して選択され；
    Ｑは、Ｏ又はＮＲ５であり；
    Ｒ５は、Ｈ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    ただし、
    （ａ）ＱがＯであり、（ｂ）Ａが、場合により置換されているＣ１−Ｃ５アルキルであり；（ｃ）Ｒ３が、場合により置換されているＣ１−Ｃ６アルキルである場合；（ｄ）Ｅ−Ｒ２は、２個の基で置換されているフェニルではない；
    （ここで、２個の基は、オキサジノン環の結合点に対して、フェニルのメタ及びパラ位置にあり、２個の基は、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、及びジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシより独立して選択され；
    ただし、
    （ａ）ＱがＮＲ５であり；（ｂ）ＡがＣ１−Ｃ５アルキルであり、（ｃ）Ｒ３が、メチル又はビニルである場合、（ｄ）Ｅ−Ｒ２は、メチル又はフェニルではない］で示される化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
  2. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、それぞれ独立して、（ａ）水素、あるいは（ｂ）フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ及びＨ２ＮＣ（＝Ｏ）より独立して選択される３個までの基で場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル又は（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され；
    Ａが、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されている、直鎖又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
    Ｙが、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又はハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルであり；
    ｎが、０であり；
    Ｅが、（ａ）結合、あるいは（ｂ）（Ｃ１−Ｃ３）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（ここで、ＯはＲ２に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
    Ｒ２が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、これらは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルより独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル及び（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され、かつ、これらは、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ４、Ｒ４Ｏ−、（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル（同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
    Ｒ４が、Ｈ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル及び（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルより独立して選択され；
    Ｑが、Ｏ又はＮＲ５であり；
    Ｒ５が、Ｈ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
  3. Ａが、フッ素、シアノ、Ｒ４；Ｒ４Ｏ−；（Ｒ４）２Ｎ−、Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されている、直鎖又は分岐鎖状（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル又は（Ｃ２−Ｃ８）アルキニルであり；
    Ｒ３が、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル；（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル及び（Ｃ２−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルより選択され、ここで、それぞれが、シアノ、Ｒ４、−ＯＨ；Ｒ４Ｏ２Ｃ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ４−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４Ｏ）２Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４Ｓ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ４ＯＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ４−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｒ４ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、（Ｒ４）２ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ）２ＮＲ４−、ヘテロシクリル（同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯＮＨ２、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されている、請求項１又は２に記載の化合物。
  4. Ａが、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル又は（Ｃ１−Ｃ２）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  5. Ａが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  6. Ａが、モノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  7. Ａが、２−ピリミジニル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；２−ピリジル−アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル；モノ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル（ここで、ピリミジニル及びピリジルはそれぞれ、メチル又はエチルで場合により置換されている）である、請求項１又は２に記載の化合物。
  8. Ａが、ハロゲンで場合により置換されている（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  9. Ａが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  10. Ａが、（Ｃ１−Ｃ４）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  11. Ａが、（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシアルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  12. Ａが、モノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキル又はジ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルアミノカルボニル（Ｃ１−Ｃ４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  13. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ６）アルキルである、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ１ａ及びＲ１ｂが、Ｈ、メチル、又はエチルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ１ａがＭｅであり、Ｒ１ｂがＨである、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ２が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているシクロアルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  17. Ｒ２が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル又は場合により置換されているピリジルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ２が、場合により置換されているフェニルである、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｅが結合である、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ２がフルオロフェニルである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ｒ３がヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ５）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  22. Ｒ３がジヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ５）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  23. Ｒ３がω−Ｈ２ＮＣＯ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  24. Ｒ３がＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ（Ｃ２−Ｃ４）アルキルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  25. Ｒ１ａが、メチル又はエチルであり；
    Ｒ１ｂが、メチル又は水素であり；
    Ａが、メチル、エチル、イソプロピル又はｔ−ブチルであり；
    ｎが０であり；
    Ｅが、結合又はＣＨ２であり；
    Ｒ２が、ハロ又はメチルでそれぞれ場合により置換されている、フェニル、チエニル又はピリジルであり；
    Ｒ３が、ＨＯ−、ＭｅＯ−、Ｈ２Ｎ−、ＭｅＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、Ｈ２ＮＣ（＝Ｏ）、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）−、ＨＯ２Ｃ−、（ＨＯ）２Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２Ｏ−、Ｈ２ＮＳ（＝Ｏ）２ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−オキソ、シアノ、ＨＯ２Ｃ−、ＨＯＣＨ２ＣＨ２ＮＨ−、４−モルホリノ、ＨＯＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、Ｈ２ＮＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＥtＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＨ、ＭｅＯＣ（＝Ｏ）ＮＨ−、ＭｅＮＨＣ（＝ＮＣ≡Ｎ）ＮＨ−、又はオキソより独立して選択される２個までの基でそれぞれ場合により置換されている、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｉ−ペンチル、ビニル又はアリルである、請求項１又は２に記載の化合物。
  26. Ｒ１ａがメチルであり；
    Ｒ１ｂが、水素又はメチルであり；
    Ａが、メチル又はｔ−ブチルであり；
    ｎが０であり；
    Ｅが結合であり；
    Ｒ２が、フェニル又は４−フルオロフェニルであり；
    Ｒ３が、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、Ｈ２ＮＣＯＣＨ２ＣＨ２−、ＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２−又はＭｅＳＯ２ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である、請求項１又は２に記載の化合物。
  27. 化合物が、式Ｉａ：
    Figure 0005490014
    により表される、請求項１又は２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
  28. 化合物が、式Ｉｂ：
    Figure 0005490014
    ［式中、
    ｍは０、１、２、３又は４であり、
    Ｘは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ハロ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル、（Ｃ２−Ｃ６）アルキニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル（Ｃ２−Ｃ４）アルキニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルチオ、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ３−Ｃ６）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ４−Ｃ７）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル、Ｈ２ＮＣＯ、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ１−Ｃ３）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニル（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ハロ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ、ジ（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ６）アルコキシ及び（Ｃ１−Ｃ６）アルキルカルボニルより独立して選択される］により表される、請求項１又は２に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
  29. Ｒ １ａ 及びＲ １ｂ は、それぞれ独立して、（ａ）水素、あるいは（ｂ）フッ素、ヒドロキシ、（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルコキシ及びＨ ２ ＮＣ（＝Ｏ）より独立して選択される３個までの基で場合により置換されている、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルキニル、又は（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキルより選択され；
    Ａは、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ ４ 、Ｒ ４ Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ Ｎ−、Ｒ ４ Ｏ ２ Ｃ−、Ｒ ４ Ｓ、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ −、Ｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、Ｒ ４ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ Ｏ） ２ Ｐ（＝Ｏ）Ｏ、（Ｒ ４ Ｏ） ２ Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、Ｒ ４ ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、Ｒ ４ ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ ４ ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ ４ ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、Ｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −、Ｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｏ−、Ｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、Ｒ ４ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −、Ｒ ４ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｏ−、Ｒ ４ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、ヘテロシクリルアミノ（ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）；ヘテロアリールアミノ（ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯＮＨ ２ 、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；アリールアミノ（ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯＮＨ ２ 、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている）；及びシクロアルキルアミノ（ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されている、直鎖又は分岐鎖状（Ｃ １ −Ｃ ８ ）アルキル、（Ｃ ２ −Ｃ ８ ）アルケニル又は（Ｃ ２ −Ｃ ８ ）アルキニルであり；
    Ｙは、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル又はハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルであり；
    ｎは、０であり；
    Ｅは、（ａ）結合、あるいは（ｂ）（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキレン又は（Ｃ １ −Ｃ ２ ）アルキレニルオキシ（ここで、ＯはＲ ２ に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される１〜４個の基で場合により置換されている）であり；
    Ｒ ２ は、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、これらは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル、ヒドロキシ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル、（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルキル、（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルケニル、ハロ（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルケニル、ヒドロキシ（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルキニル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル（Ｃ ２ −Ｃ ４ ）アルキニル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル、ハロ（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルコキシ、（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルコキシ、ハロ（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルコキシ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルチオ、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルチオ、（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルキルチオ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルチオ、ハロ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルチオ、ハロ（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルキルチオ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカンスルフィニル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルカンスルフィニル、（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルカンスルフィニル、ハロ（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルカンスルフィニル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカンスルホニル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルカンスルホニル、（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルカンスルホニル、ハロ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルカンスルホニル、ハロ（Ｃ ４ −Ｃ ７ ）シクロアルキルアルカンスルホニル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、ジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル、Ｈ ２ ＮＣＯ、Ｈ ２ ＮＳＯ ２ 、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノカルボニル、ジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノカルボニル、（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノスルホニル、ジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルカルボニルアミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルスルホニルアミノ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルスルホニルアミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシカルボニル（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、アミノ（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルコキシ、ジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルコキシ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルカルボニル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルカルボニル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルアミノカルボニル、｛（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル｝｛（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル｝アミノカルボニル、ジ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルアミノカルボニル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルアミノスルホニル、｛（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル｝｛（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル｝アミノスルホニル、ジ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、アミノカルボニル（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノカルボニル（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノカルボニル（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、｛（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキル｝｛（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル｝アミノカルボニル（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル及びジ（Ｃ ３ −Ｃ ６ ）シクロアルキルアミノカルボニル（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルより独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
    Ｒ ３ は、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルケニル、（Ｃ ２ −Ｃ ６ ）アルキニル、（Ｃ ３ −Ｃ ５ ）シクロアルキル（Ｃ １ −Ｃ ４ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルコキシ、又は（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ３ ）アルキルより選択され、かつ、これらは、フッ素、シアノ、オキソ、Ｒ ４ 、Ｒ ４ Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ Ｎ−、Ｒ ４ Ｏ ２ Ｃ−、Ｒ ４ Ｓ、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ）−、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ −、Ｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、Ｒ ４ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝ＮＣＮ）ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ Ｏ） ２ Ｐ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ ４ Ｏ） ２ Ｐ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、Ｒ ４ ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ ４ Ｓ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、Ｒ ４ ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）−、Ｒ ４ ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、Ｒ ４ ＯＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＳ（＝Ｏ） ２ ＮＨＣ（＝Ｏ）ＮＲ ４ −、Ｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −、Ｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｏ−、Ｒ ４ Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、Ｒ ４ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −、Ｒ ４ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｏ−、Ｒ ４ ＯＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ −、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ Ｏ−、（Ｒ ４ ） ２ ＮＣ（＝Ｏ）ＮＨＳ（＝Ｏ） ２ ＮＲ ４ −、スピロシクロアルキル；ヘテロシクリル（同様に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで場合により置換されていてもよい）、ヘテロアリール（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯＮＨ ２ 、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）、アリールアミノ（同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯＮＨ ２ 、Ｎ−モノアルキル置換アミド及びＮ，Ｎ−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい）及びヘテロアリールアミノ（同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯＮＨ ２ 、Ｎ−モノアルキル置換アミド、Ｎ，Ｎ−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい）より独立して選択される４個までの基で場合により置換されており；
    Ｒ ４ は、Ｈ、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、アミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ジ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルアミノ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、ヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル及び（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルコキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルより独立して選択され；
    Ｑは、Ｏ又はＮＲ ５ であり；
    Ｒ ５ は、Ｈ、ハロ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキル、又はヒドロキシ（Ｃ １ −Ｃ ６ ）アルキルである請求項１記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。
  30. ｉ）請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー；及びii）薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物
  31. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーを含む、１１β−ＨＳＤ１の活性又は発現に関連する疾患を有する被検者の処置に使用するための医薬組成物。
  32. 請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーを含む、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害に使用するための医薬組成物。
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