JP2011506438A - 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型の環状尿素阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2007年12月11日に出願された米国仮出願番号第61/007,060,の権利を主張する。上記出願の教示全体が、参照により本出願に組み込まれる。
本発明は、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1型(11β−HSD1)の阻害剤、その医薬組成物及びそれを使用する方法に関する。
コルチゾール(ヒドロコルチゾン)などの糖質コルチコイドは、脂質代謝、機能及び分布を調節し、炭水化物、タンパク質及び脂質代謝において役割を果たすステロイドホルモンである。糖質コルチコイドはまた、発生、神経生物学、炎症、血圧、代謝及びプログラム細胞死に対して生理学的効果を有することが知られている。コルチゾール及び他のコルチコステロイドは、糖質コルチコイド受容体(GR)及び鉱質コルチコイド受容体(MR)(これらは、核ホルモン受容体スーパーファミリーの一員であり、インビボでコルチゾール機能を媒介することが示されている)の両方に結合する。これらの受容体は、DNA結合亜鉛フィンガードメイン及び転写活性ドメインを介して、転写を直接調整する。
今や、式Iの化合物又はその薬学的に許容しうる塩が11β−HSD1の有効な阻害剤であることが見出された。式I及びその構成要素を、本明細書において、以下のとおり定義する:すなわち、
式I:
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、(a)水素、あるいは(b)フッ素、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ及びH2NC(=O)より独立して選択される3個までの基で場合により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され;
Aは、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリルアミノ(ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている);ヘテロアリールアミノ(ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);アリールアミノ(ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);及びシクロアルキルアミノ(ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合、あるいは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレニルオキシ(ここで、OはR2に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルより独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C5)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、かつ、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、スピロシクロアルキル;ヘテロシクリル(同様に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより独立して選択され;
Qは、O又はNR5であり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;
ただし、
(a)QがOであり、(b)Aが、場合により置換されているC1−C5アルキルであり;(c)R3が、場合により置換されているC1−C6アルキルである場合;(d)E−R2は、2個の基で置換されているフェニルではない;
(ここで、2個の基は、オキサジノン環の結合点に対して、フェニルのメタ及びパラ位置にあり、2個の基は、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、及びジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシより独立して選択され;
ただし、
(a)QがNR5であり;(b)AがC1−C5アルキルであり、(c)R3が、メチル又はビニルである場合、(d)E−R2は、メチル又はフェニルではない]で示される化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
[式中の意味は、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、(a)水素、あるいは(b)フッ素、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ及びH2NC(=O)より独立して選択される3個までの基で場合により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され;
Aは、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリルアミノ(ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている);ヘテロアリールアミノ(ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);アリールアミノ(ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);及びシクロアルキルアミノ(ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状(C1−C6)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合、あるいは(b)(C1−C3)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、OはR2に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルより独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、かつ、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル(同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより独立して選択され;
Qは、O又はNR5であり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルである]で示される化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
Qが、NR5であり;R3が、ヘテロアリールで置換され、かつ、1個以上の更なる基で場合により置換されているメトキシメチルである場合、E−R2は、場合により置換されているヘテロアリール又はフェニルであることはできない。
(a)QがOであり、(b)Aが、場合により置換されているC1−C5アルキルであり、(c)R3が、場合により置換されているC1−C6アルキルである場合、(d)E−R2は、2個の基で置換されているフェニルではない(ここで、2個の基は、オキサジノン環の結合点に対して、フェニルのメタ及びパラ位置にあり、2個の基は、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、及びジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシより独立して選択される)。
(a)QがOであり;(b)Aが、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルであり;(c)R3が、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルである場合、(d)E−R2は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、スルホニル、又はアミノでそれぞれ場合により置換されている、シクロアルキル、アリール、アルキルではない。
R3は、i)オキソ及びii)−OR4(ここで、R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル;ヒドロキシアルキル;及びアルコキシアルキルである)で置換されているメチル以外であり;R3は、フッ素又はC1−C2アルコキシで場合により置換されているC1−C4アルキル以外であり;E−R2は、i)オキソ及びii)ヒドロキシ;ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキルで置換されているメチル以外であり;E−R2は、ハロゲン又はC1−C2アルコキシでそれぞれ場合により置換されているC1−C4アルキル又はフェニルメチル以外である。
E−R2又はR3は、両方とも、アミノ、チオ、又はアルコキシ基で場合により置換されているC1−C6アルキルではない。
(a)Aが、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであり;(b)R3が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであるか;あるいはオキソで置換されているアルコキシアルキルである場合、(c)(i)E−R2は、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルではなく;(ii)E−R2は、非置換シクロアルキル又は非置換アリールではなく、(iii)Eはアルコキシではなく、R2は、オキソで置換されているアルキルではなく、(iv)E−R2は、C1−C4アルコキシ又はハロゲンでそれぞれ場合により置換されているフェニル又はフェニルメチルではない。
(a)QはNR5である場合;(b)Aは、i)オキソならびにii)アルキルアミノで置換されているメチル、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ及びシクロアルキルアミノではない。
Aが、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホキシドで場合により置換されているアルキル;あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はオキソで置換されているアルケニルである場合;R3及びE−R2は、両方とも、以下:オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホキシド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルで場合により置換されているアルキル;あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はオキソで置換されているアルケニルより選択することはできない。
(a)QがNR5であり;(b)AがC1−C5アルキルであり、(c)R3が、メチル又はビニルである場合、(d)E−R2は、メチル又はフェニルではない。
上記の構造式I中の変数についての特定の値は、以下の意味を有している:
R3は、第1の特定の実施態様について記載したとおりであり;E、R2、Y、n、Q、R1a、R1b、及びAについての意味及び特定の数値は、上記のとおりである。
[式中、A、R1a、R1b、R3、Q、Y及びnについての意味及び特定の数値は、上記式Iについて定義したとおりであり、mは、0、1、2、3又は4であり、置換基Xは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルより独立して選択される]で示される化合物である。
[式中、
R1aは、メチル又はエチルであり;
R1bは、メチル又は水素であり;
Aは、メチル、エチル、イソプロピル又はt−ブチルであり;
nはOであり;
Eは、結合又はCH2であり;
R2は、ハロ又はメチルでそれぞれ場合により置換されている、フェニル、チエニル又はピリジルであり;
R3は、HO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O− オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、又はオキソより独立して選択される2個までの基でそれぞれ場合により置換されているメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、i−ペンチル、ビニル又はアリルである]の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
[式中、
R1aはメチルであり;
R1bは、水素又はメチルであり;
Aは、メチル又はt−ブチルであり;
nはOであり;
Eは結合であり;
R2は、フェニル又は4−フルオロフェニルであり;
R3は、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、H2NCOCH2CH2−、MeSO2NHCH2CH2−又はMeSO2NHCH2CH2CH2−である]の化合物;あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである。
用語「アルキル」は、単独であるいは「アルコキシアルキル」又は「アルキルアミン」などのより大きな部分の一部として使用されて、1〜10個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖状炭化水素基を意味し、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、i−ペンチル、n−ヘキシル、n−ヘプチル、n−オクチル、n−ノニル、n−デシルなどが含まれる。
式Iの化合物はいくつかの過程により調製することができる。下記の議論において、A、E、Q、R1a、R1b、R2、R3、Y及びnは、他に示さない限り、上記の意味を有する。下記の式Iの最終生成物及び合成中間体が、所望の反応を妨げうる潜在的な反応性官能基、例えばアミノ、ヒドロキシル、チオール及びカルボン酸基を含む場合、中間体の保護形態を用いることが有利であり得る。保護基の選択、導入及びその後の除去の方法は当業者に周知である(T.W. Greene and P. G. M. Wuts "Protective Groups in Organic Synthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York 1999)。そのような保護基の操作は下記の議論中で仮定され、明示的には記載されない。一般に、反応スキーム中の試薬は、等モル量で使用されるが、特定の場合においては、反応を完全に進行させるため、ある試薬を過剰量使用することが望ましいかもしれない。これは、過剰な試薬が蒸発又は抽出により容易に除去され得る場合に特に当てはまる。反応混合物中でHClの中和に用いられる塩基は、一般に、わずかに過剰から実質的に過剰(1.05〜5当量)で使用される。
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本発明の化合物は、高圧液体クロマトグラフィー(分取HPLC)により精製することができる。他に示さない限り、分取HPLCとは、Gilson 215システムで行う、0.01%TFAを含む水/アセトニトリル勾配で溶離するC−18カラムの分取逆相HPLCのことをいう。
方法1(30〜90)
3−((2S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン
方法1
塩化メチレン(20mL)と飽和NaHCO3水溶液(20mL)中の(S)−1,2,2−トリメチルプロピルアミン(626mg、6.2mmol)の溶液に、トリホスゲン(607mg、2.05mmol)を0℃で加えた。混合物を15分間撹拌した。有機相を分離し、乾燥させ、濃縮して、(S)−3−イソシアナート−2,2−ジメチル−ブタン(845mg、90%)を得た。
1000-mLフラスコに、無水CeCl3(50g、0.2mol)及びTHF(360mL)を入れた。混合物を室温で3.5時間激しく撹拌した。次に、懸濁液を−78℃に冷却し、アリルマグネシウムブロミド(THF中1.0M、188.2mL、188mmol)の溶液を加えた。−78℃で2時間撹拌した後、THF(269mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(22.6g、120mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を、一晩撹拌しながら室温にゆっくり温めるにまかせた。次に、反応物を飽和NaHCO3水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出して、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、残留物を、ヘキサン類/EtOAcで溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(23.8g、87%)を油状物として得た。
THF(10mL)中の1−クロロ−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−3−オール(500mg、2.19mmol)、(S)−3−イソシアナート−2,2−ジメチル−ブタン(845mg、5.58mmol)、及びDBU(681mg、5.9mmol)の混合物を、25時間加熱還流した。混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl水溶液で洗浄した。水相をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をカラムにより精製して、6−アリル−3−((2S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(80mg、粗生成物)を得た。
乾燥CH2Cl2(5mL)中の6−アリル−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(80mg、粗生成物)の溶液を、混合物が青色に変化するまでオゾンを用いて−78℃で処理した。次に、系を、過剰のオゾンを移動するために酸素でフラッシュした。NaBH4(47mg、1.25mmol)を、室温で少量ずつ混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した、混合物を水でクエンチし、層を分離した。水層をCH2Cl2(2×6mL)で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、3−((2S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(5mg、収率:4%)を得た。
工程1
アセトニトリル(100mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(5.0g、0.027mol)とK2CO3(7.45g、0.054mol)の溶液に、(S)−3,3−ジメチルブタン−2−アミン(3.24g、0.032mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、(S)−3−(3,3−ジメチルブタン−2−イルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(6.40g、94%)を得た。
CH2Cl2(100mL)中の(S)−3−(3,3−ジメチルブタン−2−イルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(2.00g、7.97mmol)及びK2CO3(3.30g、23.9mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(2.25g、23.9mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、(S)−メチル 3,3−ジメチルブタン−2−イル(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)カルバマート(2.0g、81%)を得た。
THF(60mL)中の(S)−メチル 3,3−ジメチルブタン−2−イル(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)カルバマート(4.5g、0.015mol)の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(1M、30mL、0.03mol)をN2下、−78℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、メチル(S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル(3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシヘキサ−5−エニル)カルバマート(4.80g、92%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
乾燥THF(25mL)中の(S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル(3−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシヘキサ−5−エニル)カルバマート(2.2g、6.27mmol)の溶液に、NaH(752mg、18.80mmol)をN2下、0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、6−アリル−3−((2S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オンの2つの異性体を得た。
乾燥CH2Cl2(10mL)中の(R)−6−アリル−3−((2S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン[異性体1](450mg、1.41mmol)の溶液を、混合物が青色に変化するまでO3を用いて−78℃で処理した。NaBH4(157mg、4.23mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濃縮し、残留物を分取TLCにより、続いて分取HPLCにより精製して、(S)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン[異性体1](265mg、58%)を得た。
(R)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
3−((2S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
異性体1:(R)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン.
3−((R)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンアミド
アセトン(10mL)中の(R)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン(150mg、0.45mmol)の溶液に、Jones試薬(2.5mol/L、0.5mL)を0℃で加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、3−((R)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン酸(50mg、32%)を得た。
3−((R)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパン酸(50mg、0.144mmol)、EDCI(55mg、0.28mmol)、HOBt(38mg、0.28mmol)、及びDIEA(90mg、0.07mmol)を、氷浴下でCH2Cl2(10mL)に溶解した。混合物を、NH3雰囲気下で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、3−((R)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロパンアミド(15mg、30%)を得た。
N−(2−((S)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)エチル)メタンスルホンアミド
CH2Cl2(5mL)中の(S)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−6−(2−ヒドロキシエチル)−1,3−オキサジナン−2−オン(220mg、0.68mmol)とトリエチルアミン(206mg、2.04mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(233mg、2.04mmol)を0℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応物をH2Oでクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗2−((S)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)エチルメタンスルホナート(280mg、粗生成物)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
DMF(5mL)中の2−((S)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)エチルメタンスルホナート(273mg、0.68mmol)の溶液に、NaN3(133mg、2.04mmol)を加え、混合物一晩を還流した。反応物をH2Oでクエンチし、混合物のpHを1N NaOH水溶液で>9に調整した。混合物をEtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、(S)−6−(2−アジドエチル)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(219mg、93%)を得た。
THF(5mL)とH2O(0.25mL)中の(S)−6−(2−アジドエチル)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(219mg、0.63mmol)の溶液に、PPh3(198mg、0.76mmol)を加え、混合物を2時間還流した。溶液を濃縮し、残留物を分取TLCにより精製して、(R)−6−(2−アミノエチル)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(144mg、71%)を得た。
CH2Cl2(5mL)中の(R)−6−(2−アミノエチル)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−1,3−オキサジナン−2−オン(144mg、0.45mmol)とトリエチルアミン(136mg、1.35mmol)の溶液に、メタンスルホニルクロリド(153mg、1.35mmol)を0℃で加え、反応混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応物をH2Oでクエンチした。混合物をEtOAcで抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物,を得、それを分取TLCにより精製して、N−(2−((S)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)エチル)メタンスルホンアミド(121mg、67%)を得た。
N−(3−((R)−3−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−6−(4−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサジナン−6−イル)プロピル)メタンスルホンアミド
(S)−1−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン
アセトニトリル(100mL)中の3−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(5.0g、0.027mol)とK2CO3(7.45g、0.054mol)の溶液に、(S)−3,3−ジメチルブタン−2−アミン(3.24g、0.032mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、(S)−3−(3,3−ジメチルブタン−2−イルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(6.40g、94%)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
CH2Cl2(20mL)中の(S)−3−(3,3−ジメチルブタン−2−イルアミノ)−1−(4−フルオロフェニル)プロパン−1−オン(2.00g、7.97mmol)とトリエチルアミン(2.41g、23.9mmol)の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル(4.25g、19.5mmol)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を10%クエン酸、水及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、(S)−tert−ブチル 3,3−ジメチルブタン−2−イル(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)カルバマート(1.50g、54%)を得た。
乾燥THF(20mL)中の(S)−tert−ブチル 3,3−ジメチルブタン−2−イル(3−(4−フルオロフェニル)−3−オキソプロピル)カルバマート(1.50g、4.27mmol)の溶液に、Ti(Oi−Prl)4(2.46g、8.55mmol)及び(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(1.03g、8.55mmol)をN2下で加え、混合物を一晩還流した。反応が終了した後、溶液をブライン20mLに注いで、濾過した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(E)−3−((R)−tert−ブチルスルフィニルイミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバマート(800mg、42%)を得た。
THF(10mL)中のtert−ブチル(E)−3−((R)−tert−ブチルスルフィニルイミノ)−3−(4−フルオロフェニル)プロピル((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)カルバマート(800mg、1.76mmol)の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(1M、6mL、5.29mmol)をN2下、−78℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、tert−ブチル(S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル((R)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エニル)カルバマート(870mg、粗生成物)を得、それを更に精製しないで次の工程のために使用した。
HCl/ジオキサン(4M、10mL)中のtert−ブチル(S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル((R)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エニル)カルバマート(870mg、1.75mmol)の溶液を、0℃で一晩撹拌した。溶液を濃縮して、(R)−N1−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−1,3−ジアミン(600mg、粗生成物)を得、それを次の工程のために使用した。
CH2Cl2(10mL)中の(R)−N1−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−3−(4−フルオロフェニル)ヘキサ−5−エン−1,3−ジアミン(600mg、2.05mmol)とトリエチルアミン(1.04g、10.25mmol)の溶液に、トリホスゲン(203mg、0.68mmol)を0℃で加え、混合物を2時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(R)−4−アリル−1−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(285mg、44%)を得た。
CH2Cl2(5mL)中の(R)−4−アリル−1−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−4−(4−フルオロフェニル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(285mg、0.90mmol)の溶液を、混合物が青色に変化するまでO3を用いて処理した。次に、NaBH4を加え、混合物を、反応が終了するまで室温で撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、(S)−1−((S)−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−4−(4−フルオロフェニル)−4−(2−ヒドロキシエチル)テトラヒドロピリミジン−2(1H)−オン(120mg、42%)を得た。
3−tert−ブチル−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
アセトニトリル(100mL)中の3−クロロ−1−フェニルプロパン−1−オン(5.0g、0.03mol)とK2CO3(12.4g、0.09mol)の溶液に、2−メチルプロパン−2−アミン(4.38g、0.06mol)を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を濃縮して、3−(tert−ブチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン(5.89g、96%)を得た。
CH2Cl2(100mL)中の3−(tert−ブチルアミノ)−1−フェニルプロパン−1−オン(5.80g、0.028mol)及びK2CO3(7.73g、0.056mol)の溶液に、クロロギ酸メチル(7.98g、0.085mol)を0℃で滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過した。濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをクロマトグラフィーにより精製して、tert−ブチル(3−オキソ−3−フェニルプロピル)カルバミン酸メチル(5.09g、69%)を得た。
THF(200mL)中のtert−ブチル(3−オキソ−3−フェニルプロピル)カルバミン酸メチル(2.0g、7.6mmol)の溶液に、アリルマグネシウムブロミド(1M、23mL、23mmol)をN2下、−78℃で滴下した。添加が完了した後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、tert−ブチル(3−ヒドロキシ−3−フェニルヘキサ−5−エニル)カルバミン酸メチル(1.05g、46%)を得た。
乾燥THF(10mL)中のtert−ブチル(3−ヒドロキシ−3−フェニルヘキサ−5−エニル)カルバミン酸メチル(600mg、1.97mmol)の溶液に、NaH(236mg、5.91mmol)をN2下、0℃で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより精製して、6−アリル−3−tert−ブチル−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(325mg、61%)を得た。
乾燥THF(10mL)中の6−アリル−3−tert−ブチル−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(400mg、1.46mmol)の溶液に、1M BH3/THF(4.5mL、4.40mmol)をN2下、0℃で滴下した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を0℃に再び冷却して、水(0.1mL)、3M NaOH水溶液(0.1mL)、及び30% H2O2(0.3mL)を順次加えた。混合物を室温でさらに2時間撹拌した後、1N HCl水溶液(1.5mL)を加えた。混合物をEtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得、それを分取TLCにより、続いて分取キラルHPLCにより精製して、3−tert−ブチル−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンの2つの異性体を得た。
3−tert−ブチル−6−(4−フルオロフェニル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−1,3−オキサジナン−2−オン
3−((2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
CH3OH(150mL)中の(S)−2−アミノプロパン酸(30g、0.34mol)の溶液に、SOCl2(42mL、0.58mol)を0℃で加えた。形成された混合物を一晩撹拌した。混合物を濃縮して、(S)−メチル 2−アミノプロパノアート(30g、86%)を得た。
CH2Cl2(300mL)中の(S)−メチル 2−アミノプロパノアート(30g、0.29mol)とEt3N(88g、0.88mol)の溶液に、(Boc)2O(125g、0.58mol)を0℃で加えた。形成された混合物を一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液をクエン酸水溶液で洗浄した。有機相を濃縮して、(S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(58g、100%)を得た。
THF中の(S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロパノアート(10g、0.0493mol)の溶液に、メチルマグネシウムブロミド(100mL、3mol/L)を0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。反応物を、少量のブラインを加えることによりクエンチした。混合物をEtOAcで希釈し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、(S)−tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルカルバマート(10g、100%)を得た。
20% TFA/CH2Cl2(30mL)中の(S)−tert−ブチル 3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イルカルバマート(5g、24.6mmol)の混合物を、0℃で1時間撹拌した。混合物を濃縮して、(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(2.5g、100%)を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。
CH2Cl2(50mL)中の(S)−3−アミノ−2−メチルブタン−2−オール(4g、38.8mmol)とイミダゾール(5.20g、77.7mmol)の溶液に、TBSCl(8.7g、57.7mmol)を0℃で加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物をブラインで洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、(S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン−2−アミン(8.4g、100%)を得、それを精製しないで次の工程のために使用した。
CH3CN(100mL)中の(S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン−2−アミン(6g、27.6mmol)、1−クロロ−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(4.83g、23mmol)とK2CO3(15g、100mmol)の混合物を撹拌し、一晩加熱還流した。固体を濾過し、濾液を濃縮して、粗生成物を得、それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、1−((S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン−2−イルアミノ)−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(300mg、3%)を得た。
CH2Cl2(5mL)中の1−((S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン−2−イルアミノ)−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(550mg、1.41mmol)とEt3N(1.4g、14.1mmol)の溶液に、トリホスゲン(138mg、0.46mmol)を0℃で加えた。形成された混合物を一晩加熱還流した。混合物を水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それをTLCにより精製して、6−アリル−3−((2S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(100mg、17%)を得た。
THF(5mL)中の6−アリル−3−((2S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン(300mg、0.72mmol)の溶液に、BH3 THF(2.2mL、1mol/L)を窒素雰囲気下、0℃で加えた。形成された混合物を2時間撹拌した。反応物を水でクエンチした。次に、NaOH水溶液(1mol/L、4.4mL)及びH2O2(30%、2.2mL)を、上記の混合物に加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を濃縮して、粗生成物を得、それを分取HPLCにより精製して、3−((2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−(3−ヒドロキシプロピル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オンの2つの異性体を得た。
6−アリル−3−((2S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン
CH2Cl2(5mL)中の1−((S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン−2−イルアミノ)−3−フェニルヘキサ−5−エン−3−オール(550mg、1.41mmol)とEt3N(1.4g、14.1mmol)の溶液に、トリホスゲン(138mg、0.46mmol)を0℃で加えた。形成された混合物を一晩加熱還流した。混合物を水で洗浄した。有機相を分離し、濃縮して、粗生成物を得、それをTLCにより精製して、2つの異性体を得た。
20% TFA/DCM(2mL)中の6−アリル−3−((S)−3−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(80mg、0.19mmol)の混合物を、0℃で30分間撹拌した。混合物を濃縮して、粗6−アリル−3−((S)−3−ヒドロキシ−3−メチルブタン−2−イル)−6−フェニル−1,3−オキサジナン−2−オン異性体1(50mg、86%)を得た。
本発明の化合物による11β−HSD1のミクロソーム調製の阻害を、主として既述されているとおり測定した(K. Solly, S. S. Mundt, H.J. Zokian, G.J. Ding, A. Hermanowski-Vosatka, B. Strulovici, and W. Zheng, High-Throughput Screening of 11-Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1 in Scintillation Proximity Assay Format. Assay Drug Dev Technol 3 (2005) 377-384)。全反応を、96ウェルの透明フレキシブルPET Microbetaプレート(PerkinElmer)中で室温にて実施した。基質溶液49μl(50mM HEPES(pH7.4)、100mM KCl、5mM NaCl、2mM MgCl2、2mM NADPH及び160nM[3H]コルチゾン(1Ci/mmol))を分与することによりアッセイを開始し、0.1mMから出発する半対数(half-log)増加量(8点)で予め希釈したDMSO中の試験化合物1μL中で混合した。10分間のプレインキュベーション後、ヒト11β−HSD1を過剰発現するCHO細胞から単離したミクロソームを含む酵素溶液50μl(10〜20μg/ml総タンパク質)を添加し、プレートを室温で90分間インキュベートした。Superblock緩衝液(Bio-rad)中の10μM 18β−グリシルレチン酸、5mg/mlプロテインA被覆YSi SPAビーズ(GE Healthcare)及び3.3μg/ml抗コルチゾール抗体(East Coast Biologics)を含むSPAビーズ懸濁液50μlを加えて反応を停止させた。プレートを室温で120分間振とうし、[3H]コルチゾールに対応するSPAシグナルを、Microbetaプレートリーダーで測定した。
本発明の化合物による11β−HSD1の阻害を、以下のとおり全細胞において測定した。アッセイ用細胞を、以下の2つの供給源から得た:すなわち、Zen-Bio, Incからの完全に分化したヒト大網脂肪細胞;及びLonza Group Ltd.からのヒト大網前駆脂肪細胞である。Zen-Bio Inc.からの分化前の大網脂肪細胞は、96ウェルプレート中の状態で購入し、脂肪前駆細胞からの分化から少なくとも2週間後にアッセイにおいて使用した。Zen-Bioは、脂肪生成ホルモン及び脂質生成ホルモン(ヒトインスリン、デキサメタゾン、イソブチルメチルキサンチン及びPPAR−γアゴニスト)を用いた培地の補充により脂肪前駆細胞の分化を誘導した。細胞を、完全脂肪細胞培地(DMEM/Hams’F-12(1:1、v/v)、HEPES(pH7.4)、ウシ胎児血清、ペニシリン、ストレプトマイシン及びアンホテリシンB、Zen-Bio, Inc.により供給)中、37℃、5%CO2で維持した。
Claims (68)
- 式I:
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、(a)水素、あるいは(b)フッ素、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ及びH2NC(=O)より独立して選択される3個までの基で場合により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され;
Aは、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリルアミノ(ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている);ヘテロアリールアミノ(ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);アリールアミノ(ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);及びシクロアルキルアミノ(ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合、あるいは(b)(C1−C3)アルキレン又は(C1−C2)アルキレニルオキシ(ここで、OはR2に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル、(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノスルホニル、ジ(C3−C6)シクロアルキルアミノスルホニル、シアノ(C1−C6)アルキル、アミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキル、{(C3−C6)シクロアルキル}{(C1−C6)アルキル}アミノカルボニル(C1−C6)アルキル及びジ(C3−C6)シクロアルキルアミノカルボニル(C1−C6)アルキルより独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C5)シクロアルキル(C1−C4)アルキル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルコキシ、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、かつ、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、スピロシクロアルキル;ヘテロシクリル(同様に、アルキル、ハロアルキル、ハロゲン又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより独立して選択され;
Qは、O又はNR5であり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルであり;
ただし、
(a)QがOであり、(b)Aが、場合により置換されているC1−C5アルキルであり;(c)R3が、場合により置換されているC1−C6アルキルである場合;(d)E−R2は、2個の基で置換されているフェニルではない;
(ここで、2個の基は、オキサジノン環の結合点に対して、フェニルのメタ及びパラ位置にあり、2個の基は、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、及びジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシより独立して選択され;
ただし、
(a)QがNR5であり;(b)AがC1−C5アルキルであり、(c)R3が、メチル又はビニルである場合、(d)E−R2は、メチル又はフェニルではない]で示される化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。 - R1a及びR1bが、それぞれ独立して、(a)水素、あるいは(b)フッ素、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ及びH2NC(=O)より独立して選択される3個までの基で場合により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され;
Aが、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリルアミノ(ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている);ヘテロアリールアミノ(ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);アリールアミノ(ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);及びシクロアルキルアミノ(ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
Yが、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nが、0、1又は2であり;
Eが、(a)結合、あるいは(b)(C1−C3)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、OはR2に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R2が、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルより独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R3が、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、かつ、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル(同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R4が、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより独立して選択され;
Qが、O又はNR5であり;
R5が、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。 - Aが、フッ素、シアノ、R4;R4O−;(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリルアミノ(ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている);ヘテロアリールアミノ(ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);アリールアミノ(ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);及びシクロアルキルアミノ(ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
R3が、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル;(C1−C3)アルコキシ(C2−C3)アルキル及び(C2−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、ここで、それぞれが、シアノ、R4、−OH;R4O2C−、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル(同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている、請求項1又は2に記載の化合物。 - (a)QがOであり;(b)Aが、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルであり;(c)R3が、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルである場合、(d)E−R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、スルホニル、又はアミノでそれぞれ場合により置換されている、シクロアルキル、アリール、アルキルではなく;
(a)Aが、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであり;(b)R3が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであるか;あるいはオキソで置換されているアルコキシアルキルである場合、(c)(i)E−R2が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルではなく;(ii)E−R2が、非置換シクロアルキル又は非置換アリールではなく、(iii)Eがアルコキシではなく、R2が、オキソで置換されているアルキルではなく、(iv)E−R2が、C1−C4アルコキシ又はハロゲンでそれぞれ場合により置換されているフェニル又はフェニルメチルではなく;
Aが、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホキシドで場合により置換されているアルキル;あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はオキソで置換されているアルケニルである場合;R3及びE−R2が、両方とも、以下:オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホキシド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルで場合により置換されているアルキル;あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はオキソで置換されているアルケニルより選択することができない、請求項1、2又は3に記載の化合物。 - Aが、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ(C1−C6)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ(C1−C4)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、Aが、モノ(C1−C2)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキル又はジ(C1−C2)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、2−ピリミジニル−アミノ(C1−C6)アルキル;2−ピリジル−アミノ(C1−C6)アルキル;モノ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル又はジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル(ここで、ピリミジニル及びピリジルはそれぞれ、メチル又はエチルで場合により置換されている)である、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、ハロゲンで場合により置換されている(C1−C6)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、(C1−C4)アルキルスルホニル(C1−C4)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ(C1−C4)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、(C1−C4)アルコキシアルキルアミノ(C1−C4)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- Aが、モノ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキル又はジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1a及びR1bが、H又は(C1−C6)アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1a及びR1bが、H、メチル、又はエチルである、請求項14に記載の化合物。
- R1aがMeであり、R1bがHである、請求項15に記載の化合物。
- R2が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているシクロアルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R2が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル又は場合により置換されているピリジルである、請求項17に記載の化合物。
- R2が、場合により置換されているフェニルである、請求項18に記載の化合物。
- Eが結合である、請求項19に記載の化合物。
- R2がフルオロフェニルである、請求項20に記載の化合物。
- R3がヒドロキシ(C2−C5)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3がジヒドロキシ(C3−C5)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3がω−H2NCO(C1−C3)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3がMeS(=O)2NH(C2−C4)アルキルである、請求項1又は2に記載の化合物。
- R1aが、メチル又はエチルであり;
R1bが、メチル又は水素であり;
Aが、メチル、エチル、イソプロピル又はt−ブチルであり;
nが0であり;
Eが、結合又はCH2であり;
R2が、ハロ又はメチルでそれぞれ場合により置換されている、フェニル、チエニル又はピリジルであり;
R3が、HO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O− オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、又はオキソより独立して選択される2個までの基でそれぞれ場合により置換されている、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、i−ペンチル、ビニル又はアリルである、請求項1又は2に記載の化合物。 - R1aがメチルであり;
R1bが、水素又はメチルであり;
Aが、メチル又はt−ブチルであり;
nが0であり;
Eが結合であり;
R2が、フェニル又は4−フルオロフェニルであり;
R3が、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、H2NCOCH2CH2−、MeSO2NHCH2CH2−又はMeSO2NHCH2CH2CH2−である、請求項1又は2に記載の化合物。 - 式Ib:
[式中、
mは0、1、2、3又は4であり、
Xは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルより独立して選択される]により表される、請求項1又は2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー。 - Qが、NR5であり;R3が、ヘテロアリールで置換され、かつ、1個以上の更なる基で場合により置換されているメトキシメチルである場合、E−R2が、場合により置換されているヘテロアリール又はフェニルであることができず;
R3が、i)オキソ及びii)−OR4(ここで、R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル)で置換されているメチル;ヒドロキシアルキル;及びアルコキシアルキル以外であり;R3が、フッ素又はC1−C2アルコキシで場合により置換されているC1−C4アルキル以外であり;E−R2が、i)オキソ及びii)ヒドロキシで置換されているメチル;ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキル以外であり;E−R2が、ハロゲン又はC1−C2アルコキシでそれぞれ場合により置換されているC1−C4アルキル又はフェニルメチル以外であり;
E−R2又はR3が、両方とも、アミノ、チオ、又はアルコキシ基で場合により置換されているC1−C6アルキルではなく;
(a)Aが、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであり;(b)R3が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであるか;あるいはオキソで置換されているアルコキシアルキルである場合、(c)(i)E−R2が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルではなく;(ii)E−R2が、非置換シクロアルキル又は非置換アリールではなく、(iii)Eがアルコキシではなく、R2が、オキソで置換されているアルキルではなく、(iv)E−R2が、C1−C4アルコキシ又はハロゲンでそれぞれ場合により置換されているフェニル又はフェニルメチルではなく;
(a)QはNR5である場合;(b)Aが、i)オキソならびにii)アルキルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アリールアミノ及びシクロアルキルアミノで置換されているメチルではなく;
Aが、オキソ、カルボキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、スルホキシドで場合により置換されているアルキル;あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はオキソで置換されているアルケニルである場合;R3及びE−R2が、両方とも、以下:オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、スルホキシド、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキルで場合により置換されているアルキル;あるいはアルキル、ヒドロキシアルキル、又はオキソで置換されているアルケニルより選択することができない、請求項1又は2に記載の化合物。 - (a)QがOであり;(b)Aが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルであり;(c)R3が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルである場合、(d)E−R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、スルホニル、又はアミノでそれぞれ場合により置換されている、アルキル、アリール、シクロアルキルではない、請求項1又は2に記載の化合物。
- i)請求項1又は2に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー;及びii)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- R3が、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル;(C1−C3)アルコキシ(C2−C3)アルキル及び(C2−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、ここで、それぞれが、シアノ、R4、−OH;R4O2C−、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル(同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている、請求項32に記載の医薬組成物。
- (a)Aが、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであり;(b)R3が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであるか;あるいはオキソで置換されているアルコキシアルキルである場合、(c)(i)E−R2が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルではなく;(ii)E−R2が、非置換シクロアルキル又は非置換アリールではなく、(iii)Eがアルコキシではなく、R2が、オキソで置換されているアルキルではなく、(iv)E−R2が、C1−C4アルコキシ又はハロゲンでそれぞれ場合により置換されているフェニル又はフェニルメチルではない、請求項33に記載の医薬組成物。
- (a)QがOであり;(b)Aが、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルであり;(c)R3が、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルである場合、(d)E−R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、スルホニル、又はアミノでそれぞれ場合により置換されている、シクロアルキル、アリール、アルキルではない、請求項33に記載の医薬組成物。
- i)請求項5〜31のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマー;及びii)薬学的に許容しうる担体又は希釈剤を含む医薬組成物。
- Qが、NR5であり;R3が、ヘテロアリールで置換され、かつ、1個以上の更なる基で場合により置換されているメトキシメチルである場合、E−R2が、場合により置換されているヘテロアリール又はフェニルであることができず;
R3が、i)オキソ及びii)−OR4(ここで、R4は、水素、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル)で置換されているメチル;ヒドロキシアルキル;及びアルコキシアルキル以外であり;R3が、フッ素又はC1−C2アルコキシで場合により置換されているC1−C4アルキル以外であり;E−R2が、i)オキソ及びii)ヒドロキシで置換されているメチル;ハロアルコキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキシ、アルコキシアルキル以外であり;E−R2が、ハロゲン又はC1−C2アルコキシでそれぞれ場合により置換されているC1−C4アルキル又はフェニルメチル以外であり;
E−R2又はR3が、両方とも、アミノ、チオ、又はアルコキシ基で場合により置換されているC1−C6アルキルではなく;
(a)Aが、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであり;(b)R3が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルであるか;あるいはオキソで置換されているアルコキシアルキルである場合、(c)(i)E−R2が、ヒドロキシ又はアルコキシで場合により置換されているアルキルではなく;(ii)E−R2が、非置換シクロアルキル又は非置換アリールではなく、(iii)Eがアルコキシではなく、R2が、オキソで置換されているアルキルではなく、(iv)E−R2が、C1−C4アルコキシ又はハロゲンでそれぞれ場合により置換されているフェニル又はフェニルメチルではない、請求項32又は36のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - (a)QがOであり;(b)Aが、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されているアルキル、アルケニル、アルキニルであり;(c)R3が、アルキル、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、フッ素、スルホニル、及びアミノで場合により置換されている、アルキル、アルケニル、アルキニルである場合、(d)E−R2が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アルコキシ、オキソ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、メルカプト、ハロゲン、スルホニル、又はアミノでそれぞれ場合により置換されている、アルキル、アリール、シクロアルキルではない、請求項32又は36のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 有効量の式(I):
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、(a)水素、あるいは(b)フッ素、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ及びH2NC(=O)より独立して選択される3個までの基で場合により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され;
Aは、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリルアミノ(ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている);ヘテロアリールアミノ(ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);アリールアミノ(ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);及びシクロアルキルアミノ(ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合、あるいは(b)(C1−C3)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、OはR2に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルより独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、かつ、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル(同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより独立して選択され;
Qは、O又はNR5であり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルである]で示される化合物、あるいは、その薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーを被検者に投与する工程を含む、11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を有する被検者の処置方法。 - 有効量の請求項1に記載の化合物を被検者に投与する工程を含む、11β−HSD1の活性又は発現に関連する疾患を有する被検者の処置方法。
- そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の式(I):
[式中、
R1a及びR1bは、それぞれ独立して、(a)水素、あるいは(b)フッ素、ヒドロキシ、(C1−C3)アルコキシ及びH2NC(=O)より独立して選択される3個までの基で場合により置換されている(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、又は(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され;
Aは、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリルアミノ(ここで、ヘテロシクリル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている);ヘテロアリールアミノ(ここで、ヘテロアリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);アリールアミノ(ここで、アリール部分は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソにより場合により置換されている);及びシクロアルキルアミノ(ここで、シクロアルキル部分は、アルキル、ハロアルキル又はオキソにより場合により置換されている)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されている直鎖又は分岐鎖状(C1−C8)アルキル、(C2−C8)アルケニル又は(C2−C8)アルキニルであり;
Yは、(C1−C6)アルキル又はハロ(C1−C6)アルキルであり;
nは、0、1又は2であり;
Eは、(a)結合、あるいは(b)(C1−C3)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ(ここで、OはR2に結合しており、そのそれぞれが、メチル、エチル、トリフルオロメチル又はオキソより独立して選択される1〜4個の基で場合により置換されている)であり;
R2は、(C1−C6)アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり、かつ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクロスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル アミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルより独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R3は、(C1−C6)アルキル、(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル及び(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルより選択され、かつ、フッ素、シアノ、オキソ、R4、R4O−、(R4)2N−、R4O2C−、R4S、R4S(=O)−、R4S(=O)2−、R4C(=O)NR4−、(R4)2NC(=O)−、(R4)2NC(=O)O−、(R4)2NC(=O)NR4−、R4OC(=O)NR4−、(R4)2NC(=NCN)NR4−、(R4O)2P(=O)O−、(R4O)2P(=O)NR4−、R4OS(=O)2NR4−、(R4)2NS(=O)2O−、(R4)2NS(=O)2NR4−、R4S(=O)2NR4−、R4S(=O)2NHC(=O)−、R4S(=O)2NHC(=O)O−、R4S(=O)2NHC(=O)NR4−、R4OS(=O)2NHC(=O)−、R4OS(=O)2NHC(=O)O−、R4OS(=O)2NHC(=O)NR4−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)O−、(R4)2NS(=O)2NHC(=O)NR4−、R4C(=O)NHS(=O)2−、R4C(=O)NHS(=O)2O−、R4C(=O)NHS(=O)2NR4−、R4OC(=O)NHS(=O)2−、R4OC(=O)NHS(=O)2O−、R4OC(=O)NHS(=O)2NR4−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2O−、(R4)2NC(=O)NHS(=O)2NR4−、ヘテロシクリル(同様に、アルキル、ハロアルキル又はオキソで場合により置換されていてもよい)、ヘテロアリール(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)、アリールアミノ(同様に、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド及びN,N−ジアルキル置換アミドで場合により置換されていてもよい)及びヘテロアリールアミノ(同様に、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、ジアルキルアミノ、ニトロ、シアノ、CO2H、CONH2、N−モノアルキル置換アミド、N,N−ジアルキル置換アミド、又はオキソで場合により置換されていてもよい)より独立して選択される4個までの基で場合により置換されており;
R4は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル及び(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキルより独立して選択され;
Qは、O又はNR5であり;
R5は、H、(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルキル、又はヒドロキシ(C1−C6)アルキルである]で示される化合物、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーを投与する工程を含む、11β−HSD1活性の阻害方法。 - そのような処置を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項1に記載の化合物を投与する工程を含む、11β−HSD1活性の阻害方法。
- Qが、NR5であり;R3が、ヘテロアリールで置換され、かつ、1個以上の更なる基で場合により置換されているメトキシメチルである場合、E−R2が、場合により置換されているヘテロアリール又はフェニルであることができない、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- Aが、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル又は(C1−C2)アルコキシ(C1−C6)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- Aが、(C1−C4)アルキルカルボニルアミノ(C1−C4)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- Aが、モノ(C1−C2)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキル又はジ(C1−C2)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- Aが、2−ピリミジニル−アミノ(C1−C6)アルキル;2−ピリジル−アミノ(C1−C6)アルキル;モノ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル又はジ(C1−C2)アルキルアミノ(C1−C4)アルキル(ここで、ピリミジニル及びピリジルは、メチル又はエチルでそれぞれ場合により置換されている)
である、請求項39、40、41又は42に記載の方法。 - Aが、ハロゲンで場合により置換されている(C1−C6)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- Aが、(C1−C4)アルキルスルホニル(C1−C4)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- Aが、(C1−C4)アルキルスルホニルアミノ(C1−C4)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- Aが、(C1−C4)アルコキシアルキルアミノ(C1−C4)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- Aが、モノ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキル又はジ(C1−C4)アルキルアミノカルボニル(C1−C4)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- R1a及びR1bが、H又は(C1−C6)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- R1a及びR1bが、H、メチル、又はエチルである、請求項53に記載の方法。
- R1aがMeであり、R1bがHである、請求項54に記載の方法。
- R2が、場合により置換されているアリール、場合により置換されているヘテロアリール又は場合により置換されているシクロアルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- R2が、場合により置換されているフェニル、場合により置換されているチエニル又は場合により置換されているピリジルである、請求項56に記載の方法。
- R2が、場合により置換されているフェニルである、請求項57に記載の方法。
- Eが結合である、請求項58に記載の方法。
- R2がフルオロフェニルである、請求項59に記載の方法。
- R3がヒドロキシ(C2−C5)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- R3がジヒドロキシ(C3−C5)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- R3がω−H2NCO(C1−C3)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- R3がMeS(=O)2NH(C2−C4)アルキルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
- R1aが、メチル又はエチルであり;
R1bが、メチル又は水素であり;
Aが、メチル、エチル、イソプロピル又はt−ブチルであり;
nが0であり;
Eが、結合又はCH2であり;
R2が、ハロ又はメチルでそれぞれ場合により置換されている、フェニル、チエニル又はピリジルであり;
R3が、HO−、MeO−、H2N−、MeC(=O)NH−、MeS(=O)2NH−、H2NC(=O)、MeNHC(=O)−、HO2C−、(HO)2P(=O)O−、H2NS(=O)2O−、H2NS(=O)2NH−、MeNHC(=O)NH−、MeNHC(=O)O− オキソ、シアノ、HO2C−、HOCH2CH2NH−、4−モルホリノ、HOCH2C(=O)NH−、H2NCH2C(=O)NH−、EtNHC(=O)NH、MeOC(=O)NH−、MeNHC(=NC≡N)NH−、又はオキソより独立して選択される2個までの基でそれぞれ場合により置換されている、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、i−ペンチル、ビニル又はアリルである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。 - R1aがメチルであり;
R1bが、水素又はメチルであり;
Aが、メチル又はt−ブチルであり;
nが0であり;
Eが結合であり;
R2が、フェニル又は4−フルオロフェニルであり;
R3が、2−ヒドロキシエチル、3−ヒドロキシプロピル、2,3−ジヒドロキシプロピル、H2NCOCH2CH2−、MeSO2NHCH2CH2−又はMeSO2NHCH2CH2CH2−である、請求項39、40、41又は42に記載の方法。 - 化合物が、式Ib:
[式中、
mは0、1、2、3又は4であり、
Xは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシ、カルボキシ、(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルキル、(C3−C6)シクロアルキル、ヒドロキシ(C3−C6)シクロアルキル、(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C2−C6)アルケニル、ハロ(C2−C6)アルケニル、ヒドロキシ(C2−C6)アルケニル、(C2−C6)アルキニル、(C3−C6)シクロアルキル(C2−C4)アルキニル、ハロ(C1−C6)アルキル、ハロ(C3−C6)シクロアルキル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキル、(C1−C6)アルコキシ、(C3−C6)シクロアルコキシ、(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C3−C6)シクロアルコキシ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルコキシ、(C1−C6)アルキルチオ、(C3−C6)シクロアルキルチオ、(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、ハロ(C1−C6)アルキルチオ、ハロ(C3−C6)シクロアルキルチオ、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルキルチオ、(C1−C6)アルカンスルフィニル、(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルフィニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルフィニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルフィニル、(C1−C6)アルカンスルホニル、(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、ハロ(C1−C6)アルカンスルホニル、ハロ(C3−C6)シクロアルカンスルホニル、ハロ(C4−C7)シクロアルキルアルカンスルホニル、(C1−C6)アルキルアミノ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシカルボニル、H2NCO、H2NSO2、(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノカルボニル、(C1−C3)アルコキシ(C1−C3)アルキルアミノカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ジ(C1−C6)アルキルアミノスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ、(C1−C6)アルキルカルボニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1−C6)アルキルスルホニルアミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルコキシカルボニル(C1−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ハロ(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、ヒドロキシ(C1−C6)アルコキシ、ヘテロアリール、オキソ、アミノ(C1−C6)アルキル、(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキル、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ、ジ(C1−C6)アルキルアミノ(C2−C6)アルコキシ及び(C1−C6)アルキルカルボニルより独立して選択される]により表されるか、あるいはその薬学的に許容しうる塩、鏡像異性体又はジアステレオマーである、請求項39、40、41又は42に記載の方法。
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