JP5199121B2 - Ｃｅｔｐ阻害剤 - Google Patents

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Description

本発明は、コレステロールエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）を阻害し、従って、ＨＤＬ−Ｃの上昇、ＬＤＬ−Ｃの低下並びにアテローム性動脈硬化症の治療及び予防において有用性を有する化学的化合物のクラスに関する。
アテローム性動脈硬化症及びその臨床的な帰結である冠動脈心疾患（ＣＨＤ）、発作及び末梢血管疾患は、先進国の福祉システムに対して、実に大きな負担となっている。アメリカのみで、約１，３００万人の患者がＣＨＤを有すると診断されており、毎年、１５０万人を超える死が、ＣＨＤを原因とする。さらに、肥満及び糖尿病の広がりが増大し続けるにつれて、この被害規模は、次の四半世紀にわたって増大すると予測されている。
哺乳動物では、循環しているリポタンパク質特性の変動がアテローム性動脈硬化症とＣＨＤのリスクと相関していることが、長年にわたって認められている。冠動脈現象の低下におけるＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、特にスタチンの臨床的な成功は、そのレベルがアテローム性動脈硬化症に対する増加したリスクと直接相関している循環低密度リポタンパク質コレステロール（ＬＤＬ−Ｃ）の低下に基づいている。より最近になって、疫学的研究が、高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）レベル及びアテローム性動脈硬化症との逆相関を示しており、低血清ＨＤＬ−ＣレベルがＣＨＤに対する増加したリスクと関連するという結論に至っている。
リポタンパク質レベルの代謝的調節は、多くの要素が関与する複雑で、動的なプロセスである。ヒトでの１つの重要な代謝的調節は、ＨＤＬからａｐｏＢ含有リポタンパク質、特にＶＬＤＬへのコレステリルエステルの移動を触媒する血漿糖タンパク質であるコレステリルエステル転送タンパク質（ＣＥＴＰ）である（Ｈｅｓｌｅｒ，Ｃ．Ｂ．，ｅｔ． ａｌ．（１９８７）Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｐｌａｓｍａ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ． Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６２（５），２２７５−２２８２）を参照されたい。）。生理学的条件下において、正味の反応は、ＣＥＴＰがアポＢリポタンパク質からトリグリセリドをＨＤＬへ運搬し、コレステロールエステルをＨＤＬからアポＢリポタンパク質へ輸送するヘテロ交換である。
ヒトでは、ＣＥＴＰは、コレステロールが末梢組織から肝臓へ戻されるプロセスである逆コレステロール輸送において役割を果たしている。興味深いことに、高いＨＤＬレベルを有する動物を含む多くの動物はＣＥＴＰを有しておらず、げっ歯類など、冠動脈心疾患に対して抵抗性があることが知られている（Ｇｕｙａｒｄ−Ｄａｎｇｒｅｍｏｎｔ，Ｖ．，ｅｔ． ａｌ．，（１９９８）Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎｄ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｐｌａｓｍａ ｆｒｏｍ １４ ｖｅｒｔｅｂｒａｔｅ ｓｐｅｃｉｅｓ． Ｒｅｌａｔｉｏｎ ｔｏ ａｔｈｅｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ，Ｃｏｍｐ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１２０（３），５１７−５２５を参照されたい。）。公知のヒト無発現突然変異の少数に対する研究など、冠動脈心疾患のリスクに関して、ＣＥＴＰ活性の自然の変動の効果を相関づける多数の疫学的研究が行われてきた（Ｈｉｒａｎｏ，Ｋ．−Ｉ，Ｙａｍａｓｈｉｔａ，Ｓ． ａｎｄ Ｍａｔｓｕｚａｗａ，Ｙ．（２０００） Ｐｒｏｓ ａｎｄ ｃｏｎｓ ｏｆ ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ １１（６），５８９−５９６）。これらの研究は、血漿ＨＤＬ−Ｃ濃度とＣＥＴＰ活性（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ． （２０００）Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｌｉｐｉｄｏｌ．１１（４），３８９−３９６参照）との逆相関を明確に示しており（Ｉｎａｚｕ，Ａ．，ｅｔ． ａｌ． （２０００） Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ａｎｄ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，Ｃｕｒｒ． Ｏｐｉｎ． Ｌｉｐｉｄｏｌ． １１（４），３８９−３９６参照）、ＣＥＴＰ脂質転送活性の薬理学的阻害は、ＨＤＬ−Ｃのレベルを増加させる一方でＬＤＬのレベルを低下させることによってヒトに対して有益であり得る仮説を導いた。
シンバスタチン（ＺＯＣＯＲ（Ｒ））などのスタチンが示す著しい治療的な進歩にも関わらず、スタチンは、アテローム性動脈硬化症及びその後のアテローム性動脈硬化疾患現象の治療及び予防において、約１／３のリスク低下を達成するにすぎない。現在のところ、ＨＤＬ−Ｃの循環レベルを好ましく上昇させる薬理学的治療はほとんど利用できない。ある種のスタチン及び幾つかのフィブラートは、穏やかなＨＤＬ−Ｃの増加をもたらす。臨床的に文献に公表されているＨＤＬ−Ｃを上昇させるための最も効果的な療法を提供するナイアシンは、１つには紅潮などの副作用のために、患者の服薬遵守の問題を有している。ＨＤＬコレステロールレベルを安全且つ効果的に上昇させる因子は、既存の療法に対して相補的である機序を通じて、循環脂質特性を顕著に改善させることができる薬理学的療法の手段を提供することによって、重要であるが、未だ満たされていない医学的な要望に応えることができる。
ＣＥＴＰを阻害する化学的化合物の新しいクラスは、幾つかの製薬会社において研究されており、又は臨床試験中である。現在、ＣＥＴＰ阻害剤は、市販されていない。トルセトラピブの臨床試験は、予後研究において、トルセトラピブを服用していた患者で死亡率が増加したために中止された。１つ又はそれ以上の医薬化合物が安全で、有効であると認めることができるように、新しい化合物が必要とされている。本明細書に記載されている新規化合物は、極めて強力なＣＥＴＰ阻害剤である。
発明の要旨
式Ｉを有する化合物（医薬として許容される本化合物の塩を含む。）は、以下に記載されている用途を有するＣＥＴＰ阻害剤である。
Figure 0005199121
 （Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−及び−（ＣＲＲ１）−からなる群から選択され；
Ｘは、−Ｏ−、−ＮＨ−及び−Ｎ（Ｃ１−Ｃ５アルキル）−からなる群から選択され；
Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−及び−Ｃ（＝Ｎ−Ｒ９）−（Ｒ９は、Ｈ、−ＣＮ及びＣ１−Ｃ５アルキル（このＣ１−Ｃ５アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）からなる群から選択される。）からなる群から選択され；
Ｒ及びＲ１は、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル及びハロゲンからなる群から選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
Ｂ及びＲ２は、各々、Ａ１及びＡ２からなる群から選択され、Ａ１は、構造：
Figure 0005199121
 を有し；
場合によって置換されていないＡ１のフェニル環の＝ＣＨ−基の１つは、Ａ１がピリジン環を含むように、＝Ｎ−によって、場合によって置換され得；
式Ｉの化合物が１つの基Ａ１及び１つの基Ａ２を含むように、Ｂ及びＲ２の一方はＡ１であり並びにＢ及びＲ２の他方はＡ２であり；
Ａ３は、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑＮＲ７Ｒ８であり；
Ａ２は、
（ａ）フェニル及びナフチルから選択される芳香環；
（ｂ）１から２個の二重結合を場合によって含む５から７員の非芳香族シクロアルキル環に縮合されたフェニル環；
（ｃ）Ｎ、Ｓ、Ｏ及び−Ｎ（Ｏ）−から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有し、並びに１から３個の二重結合及びカルボニル基も場合によって含む５から６員の複素環；
（ｄ）Ｏ、Ｎ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を有し、並びに１から２個の二重結合を場合によって有する５から６員の複素環に縮合されているフェニル環を含むベンゾ複素環；並びに
（ｅ）１から３個の二重結合を場合によって有するＣ３−Ｃ８シクロアルキル環；
からなる群から選択され；
Ａ２は、Ｒａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
各Ｒａは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４ 、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒａが結合されている環への前記複素環の付着点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒａが、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒａは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニルから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
ｐは、０から４の整数であり；
ｑは、０又は１であり；
ｐは、０、１又は２であり；
ｙは、１又は２であり；
Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−Ｃ５アルキルから選択され、全ての事例における−Ｃ１−Ｃ５アルキルは、場合によって、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、１から２個の二重結合を場合によって含む−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、１から２個の二重結合を場合によって含む−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４からなる群から選択され、
全ての事例で、−Ｃ１−Ｃ６アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに−ＣＯ２Ｈ、１から１１個のハロゲンで場合によって置換された−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｒ４ 、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ−、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環、−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル及びフェニル基は、（ａ）（ｉ）ハロゲン、（ｉｉ）１から５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び（ｉｉｉ）１から５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基、並びに（ｂ）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ−から独立に選択される１から２個の基で場合によって置換された−Ｃ１−Ｃ５アルキル、及びＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から３個のヘテロ原子を含み、及び場合によって１から５個のハロゲンを含む５員から７員の複素環で場合によって置換されており；−Ｃ１−Ｃ６アルキル上の置換基としての全ての使用において、前記５員から７員の複素環は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、前記−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
Ｒ７又はＲ８が、１から２個の二重結合を場合によって含む−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである場合には、１から２個の二重結合を場合によって含む前記−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルは、ハロゲン、１から５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び１から５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基、並びに（ｂ）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４ 、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１個の基でも場合によって、場合によって置換されており；
並びにＲ７又はＲ８が、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル又は１から２個の二重結合を場合によって含む−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルである場合には、前記フェニル又は１から２個の二重結合を場合によって含むシクロアルキルは、（ａ）ハロゲン、１から５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び１から５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基、並びに（ｂ）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４ 、−ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＨ２ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＣＮ、−ＮＯ２及び−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１−Ｃ３アルキルから選択される１個の基で場合によって、場合によって置換されており；
あるいは、Ｒ７及びＲ８は連結されて、Ｒ７及びＲ８が接続されているＮに加えて、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｘから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を場合によって有する５員から７員の単環式複素環を形成し、又は５から１６個の原子を有し、並びにＲ７及びＲ８が接続されているＮに加えて、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ）ｘから独立に選択される１から５個のヘテロ原子を場合によって有する二環式若しくは三環式複素環を形成し、前記複素環は、飽和、部分不飽和又は芳香族であり、前記複素環は、（ａ）ハロゲン、１から５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ１−Ｃ３−アルキル及び１から５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基、並びに（ｂ）−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、−ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｈ及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキルから選択される場合によって１個の基で場合によって置換されており；並びに
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルからなる群から各々独立に選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）
式Ｉの化合物及び以降の化合物において、別段の記載がなければ、アルキル、アルケニル及びアルキニル基は、直鎖又は分岐の何れかであり得る。
発明の詳細な説明
本発明の化合物の多くは、以下に記載されている式Ｉａに従う構造又は医薬として許容されるその塩を有する。
定義
「Ａｃ」は、ＣＨ３Ｃ（＝Ｏ）−である。
「アルキル」は、炭素鎖に他の定義が与えられていなければ、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る飽和炭素鎖を意味する。アルコキシ及びアルカノイルなどの接頭語「アルク」を有する他の基は、炭素鎖に他の定義が与えられていなければ、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニルなどが含まれる。
「アルキレン」基は、一官能性ではなく二官能性であるアルキル基である。例えば、メチルはアルキル基であり、メチレン（−ＣＨ２−）は、対応するアルキレン基である。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルケニルの例には、ビニル、アリル、イソプロペニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、１−プロペニル、２−ブテニル、２−メチル−２−ブテニルなどが含まれる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖若しくは分岐又はこれらの組み合わせであり得る炭素鎖を意味する。アルキニルの例には、エチニル、プロパルギル、３−メチル−１−ペンチニル、２−ヘプチニルなどが含まれる。
「シクロアルキル」は、別段の記載がなければ（例えば、シクロアルキルは、１つ又はそれ以上の二重結合を有すると定義され得る。）、３から８個の炭素原子を有する飽和炭素環式環を意味する。本用語は、アリール基に縮合されたシクロアルキル環も含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。「シクロアルケニル」は、１つ又はそれ以上の二重結合を有する非芳香族炭素環式環を意味する。
「アリール」（及び「アリーレン」）は、構造中の置換基又は基を記載するために使用された場合、環が芳香族であり、及び唯一の炭素環原子を含有する単環式又は二環式化合物を意味する。「アリール」という用語は、シクロアルキル又は複素環に縮合されているアリール基も表すことができる。好ましい「アリール」は、フェニル及びナフチルである。フェニルは、一般的には、最も好ましいアリール基である。
「ＥＤＣ」は、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドである。
「ヘテロシクリル」、「複素環」及び「複素環式」は、別段の記載がなければ、Ｎ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含有する完全に又は部分的に飽和の環又は芳香族５員ないし６員環を意味する。
「ベンゾ複素環」は、各々がＯ、Ｎ又はＳである１から２個のへテロ原子を有する５員ないし６員の複素環に縮合されたフェニル環を表し、前記複素環は飽和又は不飽和であり得る。例には、インドール、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン及びキノリンが含まれる。
「ＤＩＰＥＡ」は、ジイソプロピルエチルアミンである。
「ハロゲン」という用語には、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素が含まれる。
「ＨＯＢＴ」は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
「ＩＰＡＣ」は、酢酸イソプロピルである。
「Ｍｅ」は、メチルを表す。
「Ｗｅｉｎｒｅｂ」アミンは、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンである。
医薬組成物におけるような「組成物」という用語は、活性成分を含む産物、及び担体を構成する不活性成分、並びに、前記成分の何れかの２つ又はそれ以上の組み合わせ、錯化若しくは凝集から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の解離から、又は前記成分の１つ若しくはそれ以上の反応若しくは相互作用の他の種類から、直接若しくは間接的に得られる全ての産物を包含するものとする。従って、本発明の医薬組成物は、本発明の化合物と医薬として許容される担体とを混合することによって作製される全ての組成物を包含する。
置換基「テトラゾール」は、２Ｈ−テトラゾール−５−イル置換基及びその互変異性体を意味する。
光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体−互変異性体
式Ｉの化合物は、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する場合があり得、従って、ラセミ化合物及びラセミ混合物、単一の鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個別のジアステレオマーとして存在することが可能である。本発明は、式Ｉの化合物の全てのこのような異性体形態及び化合物の全ての混合物を包含するものとする。構造が、立体化学表示とともに示されている場合、鏡像異性体、ジアステレオマー（ジアステレオマーが可能である場合）並びに鏡像異性体及び／又はジアステレオマーの混合物（ラセミ混合物を含む。）などの他の立体化学構造も、個別に及び集合的に含まれる。
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、オレフィン二重結合を含有し得、別段の記載がなければ、Ｅ及びＺ幾何異性体の両方を含むものとする。
本明細書に記載されている化合物の幾つかは、互変異性体として存在し得る。例は、ケト−エノール互変異性体として知られるケトン及びそのエノール形態である。各互変異性体及びその混合物は、式Ｉの化合物とともに包含される。
１つ又はそれ以上の不斉中心を有する式Ｉの化合物は、本分野で周知の方法によって、ジアステレオマー、鏡像異性体などに分割され得る。
あるいは、キラル中心を有する鏡像異性体及び他の化合物は、既知の立体配置を有する光学的に純粋な出発材料及び／又は試薬を用いた立体特異的な合成によって合成され得る。
本明細書中のビフェニル及びビアリール化合物の幾つかは、ＮＭＲスペクトル中のアトロプ異性体（回転異性体）の混合物として観察されている。各アトロプ異性体及びその混合物は、本発明の化合物とともに包含される。
塩
「医薬として許容される塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。固体形態の塩は、２以上の結晶構造で存在し得、水和物の形態でもあり得る。医薬として許容される無毒の有機塩基から誘導される塩には、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの、一級、二級及び三級アミン、天然に存在する置換されたアミンを含む置換されたアミン、環状アミン並びに塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。
本発明の化合物が塩基性である場合には、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から調製され得る。このような酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
本明細書において使用される、式Ｉの化合物という表記は、医薬として許容される塩も含むものであることが理解される。
代謝物−プロドラッグ
代謝物自体が特許請求の範囲に記載されている発明の範囲に属する場合、治療的に活性な代謝物も、本発明の化合物である。プロドラッグ（患者に投与されるにつれて、又は患者に投与された後に、特許請求の範囲に記載されている化合物に転化される化合物。）も、本発明の化合物である。
用途
本発明の化合物は、ＣＥＴＰの強力な阻害剤である。従って、本発明の化合物は、ＣＥＴＰの阻害剤によって治療される疾病及び症状を治療する上で有用である。
本発明の一態様は、治療を必要としている患者に、本発明の化合物の治療的有効量を投与することによってＣＥＴＰを阻害することにより治療若しくは予防され得る疾病若しくは症状を治療し、又はその発症のリスクを低下させる方法を提供する。患者は、ヒト又は哺乳動物であり、最も多くの場合、ヒトである。「治療的有効量」は、特定の疾病の治療において、所望の臨床的結果を得る上で有効である化合物の量である。
本発明の化合物で治療され得る疾病若しくは症状、又は本発明の化合物で治療された結果として、患者が発症の低下したリスクを有し得る疾病若しくは症状には、以下のものが含まれる。アテローム性動脈硬化症、末梢血管疾患、脂肪代謝異常、高βリポタンパク質血症、低αリポタンパク質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、家族性高コレステロール血症、心血管疾患、狭心症、虚血、心虚血、卒中、心筋梗塞、再灌流傷害、血管形成術による再狭窄、高血圧、糖尿病の血管合併症、肥満、内毒素血症及びメタボリックシンドローム。
本発明の化合物は、ＨＤＬ−Ｃを上昇させる上で、及び／又はＨＤＬ−Ｃ／ＬＤＬ−Ｃの比を増加させる上で特に有効である。本発明の化合物は、ＬＤＬ−Ｃを低下させる上でも有効である。ＨＤＬ−Ｃ及びＬＤＬ−Ｃのこれらの変化は、アテローム性動脈硬化症を治療し、アテローム性動脈硬化症の発症を低下若しくは逆転し、アテローム性動脈硬化症を発症するリスクを低下し、又はアテローム性動脈硬化症を予防する上で有益であり得る。
投与及び用量範囲
哺乳動物、特にヒトに本発明の化合物の有効投薬量を与えるために、あらゆる適切な投与経路を使用し得る。例えば、経口、直腸、局所、非経口、眼、経肺、経鼻などを使用し得る。剤形には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、溶液、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどが含まれる。好ましくは、式Ｉの化合物は、経口投与される。
使用される活性成分の有効投薬量は、使用される具体的な化合物、投与の様式、治療される症状及び治療される症状の重度に応じて変動し得る。このような投薬量は、当業者によって容易に確認され得る。
式Ｉの化合物が適応症である疾病を治療する場合、好ましくは単回一日投薬として、又は１日２から６回の分割用量で、又は徐放形態で与えられる、動物又はヒト体重のｋｇ当り約０．０１ｍｇから約１００ｍｇの一日投薬量で本発明の化合物が投与されると、一般に、満足な結果が得られる。７０ｋｇの成人のヒトの場合には、合計一日用量は、一般に、約０．５ｍｇから約５００ｍｇである。特に強力な化合物については、ヒト成人に対する投薬量は、最小０．１ｍｇであり得る。この投薬計画は、最適な治療的応答を与えるために、この範囲内に又はこの範囲の外側にさえ調整され得る。
経口投与は、通常、錠剤を用いて実施される。錠剤中の用量の例は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ及び５００ｍｇである。他の経口形態も、同じ投薬量を有することができる（例えば、カプセル）。
医薬組成物
本発明の別の態様は、式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物組成物は、活性成分としての式Ｉの化合物又は医薬として許容される塩、並びに医薬として許容される担体を含み、その他の治療成分を場合によって含む。「医薬として許容される塩」という用語は、無機塩基又は酸及び有機塩基又は酸を含む、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製される塩を表す。プロドラッグが投与されるのであれば、医薬組成物は、プロドラッグ又は医薬として許容されるその塩も含み得る。医薬組成物は、他の治療成分なしに、式Ｉの化合物及び医薬として許容される担体からも実質的になり得る。
組成物には、経口、直腸、局所、非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）、眼（眼用）、経肺（経鼻又は口内吸入）又は経鼻投与に適した組成物が含まれるが、与えられた症例において最も適切な経路は、治療されている症状の性質及び重度並びに活性成分の性質に依存する。組成物は、単位剤形として都合よく与えることができ、薬学の分野で周知の方法の何れによっても調製することができる。
実際に使用する場合には、式Ｉの化合物は、慣用の医薬配合技術に従って、医薬担体との緊密に混合された活性成分として配合することが可能である。担体は、投与に対して所望される調製の形式（例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。））に応じて、様々な形態を採り得る。経口剤形用の組成物を調製する場合、例えば、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物のケースでは、例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤など；又は、例えば、粉末、硬及び軟カプセル並びに錠剤など経口固体調製物のケースでは、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体など、通常の医薬媒体の何れかを使用することができ、液体調製物に比べて固体経口調製物が好ましい。
投与が容易なので、錠剤及びカプセルは、最も有利な経口投薬単位形態であり、この場合には、固体の医薬担体が明らかに使用される。所望であれば、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によってコートし得る。このような組成物及び調製物は、活性化合物の少なくとも０．１％を含有すべきである。もちろん、これらの組成物中の活性化合物のパーセントは変動し得、都合よく、単位の重量の約２％から約６０％の間であり得る。このような治療的に有用な組成物中の活性化合物の量は、有効投薬量が得られるような量である。活性化合物は、例えば、液体点鼻薬又はスプレーとして鼻内にも投与することができる。
錠剤、丸薬、カプセルなどは、トラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ又はゼラチンなどの結合剤；リン酸二カルシウムなどの賦形剤；コーンスターチ、芋デンプン、アルギン酸などの崩壊剤；ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤及びスクロース、ラクトース又はサッカリンなどの甘味剤も含有し得る。投薬単位形態がカプセルである場合、投薬単位形態は、上記種類の材料の他に、脂肪状油などの液体担体を含有し得る。
様々な他の材料が、コーティングとして、又は投薬単位の物理的形態を修飾するために存在し得る。例えば、錠剤は、シェラック、糖又は両方で被覆され得る。活性成分の他に、シロップ又はエリキシルは、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチル及びプロピルパラベン、色素、サクランボ又はミカンの香りなどの着香剤を含有し得る。
式Ｉの化合物は、非経口的にも投与され得る。これらの活性化合物の溶液又は懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤とともに適切に混合された水の中に調製することができる。分散液は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中にも調製することができる。通常の保存及び使用条件下において、これらの調製物は、微生物の増殖を抑えるために防腐剤を含有する。
注射用途に適した医薬形態には、無菌の水溶液又は分散液及び無菌の注射可能溶液又は分散液の即時調製用無菌粉末が含まれる。全てのケースで、前記形態は無菌でなければならず、容易に注射できる程度まで液体状でなければならない。前記形態は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、細菌及び真菌などの微生物の汚染作用に対して防腐されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、これらの適切な混合物及び植物油を含有する溶媒又は分散媒とすることができる。
併用療法
本発明の化合物（例えば、式Ｉ及びＩａ−Ｉｊ）は、式Ｉの化合物が有用である疾病又は症状の治療又は軽減においても有用であり得る他の薬物と組み合わせて使用され得る。このような他の薬物は、このような他の薬物に対して一般に使用される経路及び量で、式Ｉの化合物と同時に又は順次に投与され得る。式Ｉの化合物が１つ又はそれ以上の他の薬物とともに同時に使用される場合には、このような他の薬物及び式Ｉの化合物を含有する単位剤形の医薬組成物が好ましい。しかしながら、組み合わせ療法には、式Ｉの化合物及び１つ又はそれ以上の他の薬物が、異なるスケジュールで投与される療法も含まれる。
経口製剤が使用される場合には、薬物は単一の組み合わせ錠剤若しくは他の経口剤形へ組み合わされることができ、薬物は又は別個の錠剤若しくは他の経口剤形として一緒に包装され得る。１つ又はそれ以上の他の活性成分と組み合わせて使用される場合には、本発明の化合物及び他の活性成分は、各々が単独に使用される場合に比べて、より低い用量で使用され得る。従って、本発明の医薬組成物には、式Ｉの化合物の他に、１つ又はそれ以上の他の活性成分を含有する医薬組成物が含まれる。
本発明の化合物（例えば、式Ｉ）と組み合わせて投与され得る、及び別個に又は同一の医薬組成物中で投与され得る他の活性成分の例には、（１）ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤（一般的には、ロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトロバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、ピタバスタチン及びその他のスタチンなどのスタチンである。）、（２）胆汁酸捕捉剤（コレスチラミン）、コレスチポール、架橋されたデキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体、Ｃｏｌｅｓｔｉｄ（Ｒ）、ＬｏＣｈｏｌｅｓｔ（Ｒ））、（３）ニコチニルアルコール、ニコチンアミド及びニコチン酸又はその塩などのナイアシン及び関連化合物、（４）ゲムフィブロジル及びフェノフィブリン酸誘導体（フィブラート）（クロフィブラート、フェノフィブラート、ベンザフィブラート、シプロフィブラート及びエトフィブラート）などのＰＰＡＲαアゴニスト、（５）スタノールエステル、β−シトステロール、チクエシドなどのステロールグリコシド；及びエゼチミブなどのアゼチジノンなどのコレステロール吸収阻害剤、（６）アバシミブ及びメリナミドなど、並びに選択的ＡＣＡＴ−１及びＡＣＡＴ−２阻害剤及び二重阻害剤などのアシルＣｏＡコレステロールアシル転移酵素（ＡＣＡＴ）阻害剤、（７）プロブコールなどのフェノール系抗酸化剤、（８）ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質（ＭＴＰ）／ＡｐｏＢ分泌阻害剤、（９）ビタミンＣ及びＥ並びにβカロテンなどの抗酸化性ビタミン、（１０）甲状腺模倣物質、（１１）ＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導物質、（１２）血小板凝集阻害剤、例えば、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト及びアスピリン、（１３）ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとしても知られる。）、（１４）葉酸又は医薬として許容されるその塩若しくはエステル（ナトリウム塩及びメチルグルカミン塩など）、（１５）ＦＸＲ及びＬＸＲリガンド（阻害剤及びアゴニストの両方を含む。）、（１６）ＡＢＣＡ１遺伝子発現を強化する因子及び（１７）回腸胆汁酸輸送体など患者の脂質特性を改善する他の化合物が含まれるが、これらに限定されない。
患者の脂質特性を改善させるのに（すなわち、ＨＤＬ−Ｃを上昇させること及びＬＤＬ−Ｃを低下させること）使用するための本発明の化合物とともに使用することができる治療用化合物の好ましいクラスには、スタチン及びコレステロール吸収阻害剤の一方又は両方を含む。特に好ましいのは、シンバスタチン、エゼチミブ又はシンバスタチンとエゼチミブの両方との、本発明の化合物の組み合わせである。ロバスタチン、ロスバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン及びＺＤ−４５２２など、シンバスタチン以外のスタチンとの本発明の化合物の組み合わせも好ましい。
最後に、本発明の化合物は、糖尿病、高血圧及び肥満などの他の疾病を治療するのに有用な化合物並びに他の抗アテローム性動脈硬化症化合物とともに使用することができる。このような組み合わせは、糖尿病、肥満、アテローム性動脈硬化症及び脂質代謝異常又はメタボリックシンドロームに付随する疾病の２以上のこのような疾病の１つ又はそれ以上を治療するために使用され得る。組み合わせは、これらの疾病を治療する上での相乗活性を示し得、組み合わせなければ治療効果を示さない場合があり得る用量など、活性成分の低下した用量を投与できる可能性が生じる。
本発明の化合物と組み合わせて投与され得る他の活性成分の例には、以下のものなど、主に抗糖尿病化合物である化合物が含まれるが、これらに限定されない。
（ａ）グリタゾン及び非グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、ネトグリタゾン、Ｔ−１３１、ＬＹ−３００５１２及びＬＹ−８１８）など、ＰＰＡＲγアゴニスト及び部分的アゴニスト；
（ｂ）メトフォルミン及びフェンフォルミンなどのビグアニド；
（ｃ）タンパク質チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（ｄ）ビルダグリプチン、シタグリプチン及びサキサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰ−ＩＶ）阻害剤；
（ｅ）例えば、インシュリン・リスプロ、インシュリン・グラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液及び吸入インシュリン製剤などのインシュリン又はインシュリン模倣物；
（ｆ）トルブタミド、グリピジド、グリメプリド、アセトヘキサミド、クロロプロパミド、グリベンクラミド及び関連材料などのスルホニル尿素；
（ｇ）α−グリコシダーゼ阻害剤（アカルボース、アジポシン；カミグリボース；エミグリタート；ミグリトール；ボグリボース；プラジマイシン−Ｑ及びサルボスタチンなど）；
（ｈ）ムラグリタザール、テサグリタザール、ファルグリタザール及びナベグリタザールなどのＰＰＡＲα／γ二重アゴニスト；
（ｉ）ＧＷ５０１５１６及びＷＯ９７／２８１４９に開示されているものなどのＰＰＡＲδアゴニスト
（ｊ）グルカゴン受容体アンタゴニスト；
（ｋ）ＧＬＰ−１；ＧＬＰ−１誘導体；ＧＬＰ−１類縁体（例えば、エキセナチド（Ｂｙｅｔｔａ）などのエキセンディンなど）；及び非ペプチド性ＧＬＰ−１受容体アゴニスト；
（ｌ）ＧＩＰ−１；並びに
（ｍ）メグリチニド（例えば、ナテグリニド及びラペグリニド）などの、非スルホニル尿素インシュリン分泌促進物質）。
本発明と組み合わせて使用され得るこれらの他の活性成分には、５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤、ニューロペプチドＹ５（ＮＰＹ５）阻害剤、メラノコルチン４受容体（Ｍｃ４ｒ）アゴニスト、カンナビノイド受容体１（ＣＢ−１）アンタゴニスト／逆アゴニスト及びβ３アドレナリン受容体アゴニストなどの抗肥満化合物も含まれる。これらは、この節の後半で、さらに詳しく列記されている。
これらの他の活性成分には、アスピリン、非ステロイド系抗炎症薬、グルココルチコイド、アズルフィジン及びエトリコキシブ、セレコキシブ、ロフェコキシブ及びＢｅｘｔｒａなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤などの炎症症状を治療するために使用される活性成分も含まれる。
降圧化合物も、本発明の化合物との組み合わせ治療において、有利に使用され得る。本発明の化合物とともに使用され得る降圧化合物の例には、（１）ロサルタンなどのアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト；（２）エネラプリル及びカプトプリルなどのアンギオテンシン変換酵素阻害剤（ＡＣＥ阻害剤）；（３）ニフェジピン及びジルチアゼムなどのカルシウムチャンネル遮断薬；並びに（４）エンドセリンアンタゴニストが含まれる。
（１）成長ホルモン分泌促進物質及び成長ホルモン分泌促進物質受容体アゴニスト／アンタゴニスト（ＮＮ７０３、ヘキサレリン及びＭＫ−０６７７など）；（２）タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；（３）カンナビノイド受容体リガンド（リモナバント（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＡＭＴ−２５１及びＳＲ−１４７７８及びＳＲ１４１７１６Ａ（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ＳＶＬ−３１９（Ｓｏｌｖａｙ）、ＢＡＹ６５−２５２０（Ｂａｙｅｒ）などのカンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニスト又は逆アゴニストなど）；（４）抗肥満セロトニン作用薬（フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン及びシブトラミンなど）；（５）β３−アドレナリン受容体アゴニスト（ＡＤ９６７７／ＴＡＫ６７７（Ｄａｉｎｉｐｐｏｎ／Ｔａｋｅｄａ）、ＣＬ−３１６，２４３、ＳＢ４１８７９０、ＢＲＬ−３７３４４、Ｌ−７９６５６８、ＢＭＳ−１９６０８５、ＢＲＬ−３５１３５Ａ、ＣＧＰ１２１７７Ａ、ＢＴＡ−２４３、Ｔｒｅｃａｄｒｉｎｅ、Ｚｅｎｅｃａ Ｄ７１１４及びＳＲ５９１１９Ａ；（６）膵臓リパーゼ阻害剤（オルリスタット（Ｘｅｎｉｃａｌ（Ｒ））、ＴｒｉｔｏｎＷＲ１３３９、ＲＨＣ８０２６７、リプスタチン、テトラヒドロリプスタチン、テアサポニン及びジエチルウンベリフェリルホスファート；（７）ニューロペプチドＹ１アンタゴニスト（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（８）ニューロペプチドＹ５アンタゴニスト（ＧＷ−５６９１８０Ａ、ＧＷ−５９４８８４Ａ、ＧＷ−５８７０８１Ｘ、ＧＷ−５４８１１８Ｘ、ＦＲ２２６９２８、ＦＲ２４０６６２、ＦＲ２５２３８４、１２２９Ｕ９１、ＧＩ−２６４８７９Ａ、ＣＧＰ７１６８３Ａ、ＬＹ−３７７８９７、ＰＤ−１６０１７０、ＳＲ−１２０５６２Ａ、ＳＲ−１２０８１９Ａ及びＪＣＦ−１０４など）；（９）メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体アンタゴニスト；（１０）メラニン凝集ホルモン１受容体（ＭＣＨ１Ｒ）アンタゴニストＴ−２２６２９６（Ｔａｋｅｄａ）；（１１）メラニン凝集ホルモン２受容体（ＭＣＨ２Ｒ）アゴニスト／アンタゴニスト；（１２）オレキシン−１受容体アンタゴニスト（ＳＢ−３３４８６７−Ａなど）；（１３）メラノコルチンアゴニスト（ＭｅｌａｎｏｔａｎＩＩなど）；（１４）他のＭｃ４ｒ（メラノコルチン４受容体）アゴニスト（ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）、ＭＥ−１０１４２及びＭＥ−１０１４５（Ｍｅｌａｃｕｒｅ）、ＣＨＩＲ８６０３６（Ｃｈｉｒｏｎ）など）；ＰＴ−１４１及びＰＴ−１４（Ｐａｌａｔｉｎ）；（１５）５ＨＴ−２アゴニスト；（１６）５ＨＴ２Ｃ（セロトニン受容体２Ｃ）アゴニスト（ＢＶＴ９３３、ＤＰＣＡ３７２１５、ＷＡＹ１６１５０３及びＲ−１０６５など）；（１７）ガラニンアンタゴニスト；（１８）ＣＣＫアゴニスト；（１９）ＣＣＫ−Ａ（コレシストキニン−Ａ）アゴニスト（ＡＲ−Ｒ１５８４９、ＧＩ１８１７７１、ＪＭＶ−１８０、Ａ−７１３７８、Ａ−７１６２３及びＳＲ１４６１３１など）；（２０）ＧＬＰ−１アゴニスト；（２１）コルチコトロピン放出ホルモンアゴニスト；（２２）ヒスタミン受容体−３（Ｈ３）調節物質；（２３）ヒスタミン受容体３（Ｈ３）アンタゴニスト／逆アゴニスト（ヒオペラミド、３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルＮ−（４−ペンテニル）カルバマート、クロベンプロピット、ヨードフェンプロピット、イモプロキシファン及びＧＴ２３９４（Ｇｌｉａｔｅｃｈ）；（２４）β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素−１阻害剤（１１β−ＨＳＤ−１阻害剤）（ＢＶＴ３４９８及びＢＶＴ２７３３など）、（２５）ＰＤＥ（ホスホジエステラーゼ）阻害剤（テオフィリン、ペントキシフィリン、ザプリナスト、シルデナフィル、アムリノン、ミルリノン、シロスタミド、ロリプラム及びシロミラストなど）；（２６）ホスホジエステラーゼ−３Ｂ（ＰＤＥ３Ｂ）阻害剤；（２７）ＮＥ（ノルエピネフリン）輸送体阻害剤（ＧＷ３２０６５９、デスピラミン、タルスプラム及びノミフェンシンなど）；（２８）グレリン受容体アンタゴニスト；（２９）レプチン（組換えヒトレプチン（ＰＥＧ−ＯＢ、Ｈｏｆｆｍａｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ）及び組換えメチオニルヒトレプチン（Ａｍｇｅｎ）；（３０）レプチン誘導体；（３１）ＢＲＳ３（ボンベシン受容体サブタイプ３）アゴニスト（［Ｄ−Ｐｈｅ６，β−Ａｌａ１１、Ｐｈｅ１３，Ｎｌｅ１４］Ｂｎ（６−１４）及び［Ｄ−Ｐｈｅ６，Ｐｈｅｌ３］Ｂｎ（６−１３）プロピルアミド；（３２）ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子（ＧＩ−１８１７７１（Ｇｌａｘｏ−ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＳＲ１４６１３１（Ｓａｎｏｆｉ Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）、ブタビンダイド（ｂｕｔａｂｉｎｄｉｄｅ）、ＰＤ１７０，２９２及びＰＤ１４９１６４（Ｐｆｉｚｅｒ）など）；（３３）ＣＮＴＦ誘導体（アキソキン（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）など）；（３４）モノアミン再取り込み阻害剤（シブトラミンなど）；（３５）ＵＣＰ−１（脱共役タンパク質−１、２又は３）活性化因子（フィタン酸、４−［（Ｅ）−２−（５，６，７，８−テトラヒドロ−５，５，８，８−テトラメチル−２−ナフタレニル）−１−プロペニル］安息香酸（ＴＴＮＰＢ）及びレチノイン酸など）；（３６）甲状腺ホルモンβアゴニスト（ＫＢ−２６１１（ＫａｒｏＢｉｏＢＭＳ）など）；（３７）ＦＡＳ（脂肪酸合成酵素）阻害剤（Ｃｅｒｕｌｅｎｉｎ及びＣ７５など）；（３８）ＤＧＡＴ１（ジアシルグリセロールアシル転移酵素１）阻害剤；（３９）ＤＧＡＴ２（ジアシルグリセロールアシル転移酵素２）阻害剤；（４０）ＡＣＣ２（アセチル−ＣｏＡカルボキシラーゼ−２）阻害剤；（４１）グルココルチコイドアンタゴニスト；（４２）アシル−エストロゲン（オレオイルエストロンなど）；（４３）ジカルボキシラート輸送体阻害剤；（４４）ペプチドＹＹ、ＰＹＹ３−３６、ペプチドＹＹ類縁体、誘導体及び断片（ＢＩＭ−４３０７３Ｄ、ＢＩＭ−４３００４Ｃなど）、（４５）ニューロペプチドＹ２（ＮＰＹ２）受容体アゴニスト（ＮＰＹ３−３６、Ｎアセチル［Ｌｅｕ（２８，３１）］ＮＰＹ２４−３６、ＴＡＳＰ−Ｖ及びシクロ−（２８／３２）−Ａｃ−［Ｌｙｓ２８−Ｇｌｕ３２］−（２５−３６）−ｐＮＰＹ；（４６）ニューロペプチドＹ４（ＮＰＹ４）アゴニスト（膵臓ペプチド（ＰＰ）など）；（４７）ニューロペプチドＹ１（ＮＰＹ１）アンタゴニスト（ＢＩＢＰ３２２６、Ｊ−１１５８１４、ＢＩＢＯ３３０４、ＬＹ−３５７８９７、ＣＰ−６７１９０６及びＧＩ−２６４８７９Ａなど）；（４８）オピオイドアンタゴニスト（ナルメフェン（Ｒｅｖｅｘ（Ｒ））、３−メトキシナルトレキソン、ナロキソン及びナルトレキソンなど）；（４９）グルコース輸送体阻害剤；（５０）リン酸輸送体阻害剤；（５１）５−ＨＴ（セロトニン）阻害剤；（５２）β−遮断剤；（５３）ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト（ＮＫ−１アンタゴニスト）；（５４）クロベンゾレックス；（５５）クロフォレックス；（５６）クロミノレックス；（５７）クロルテルミン；（５８）シクレキセドリン（ｃｙｃｌｅｘｅｄｒｉｎｅ）；（５９）デキストロアンフェタミン；（６０）ジフェメトキシジン、（６１）Ｎ−エチルアンフェタミン；（６２）フェンブトラザート；（６３）フェニソレックス；（６４）フェンプロポレックス；（６５）フルドレックス；（６６）フルミノレックス；（６７）フルフリルメチルアンフェタミン；（６８）レバンフェタミン；（６９）レボファセトペラン；（７０）メフェノレックス；（７１）メタンフェプラモン；（７２）メタンフェタミン；（７３）ノルシュードエフェドリン；（７４）ペントレックス；（７５）フェンジメトラジン；（７６）フェンメトラジン；（７７）ピシロレックス；（７８）フィトファルム５７；（７９）ゾニサミド、（８０）アミノレックス；（８１）アムフェクロラール；（８２）アンフェタミン；（８３）ベンゾフェタミン及び（８４）クロルフェンテルミンなどの抗肥満化合物は、本発明の化合物と組み合わせて投与され得る。
本発明の化合物を使用する上記組み合わせ療法は、メタボリックシンドロームの治療においても有用であり得る。広く使用されている１つの定義によれば、メタボリックシンドロームを有する患者は、以下の５つの症候の群：（１）異常な肥満；（２）高トリグリセリド血症；（３）低い高密度リポタンパク質コレステロール（ＨＤＬ）；（４）高血圧及び（５）患者が糖尿病も有する場合に、２型糖尿病を特徴とする範囲であり得る上昇した空腹時グルコースから選択される３つ又はそれ以上の症候を有することを特徴とする。これらの症候の各々は、最近発表された「Ｔｈｉｒｄ Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ Ｐｒｏｇｒａｍ Ｅｘｐｅｒｔ Ｐａｎｅｌ ｏｎ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｉｇｈ Ｂｌｏｏｄ Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ｉｎ Ａｄｕｌｔｓ（Ａｄｕｌｔ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ Ｐａｎｅｌ ＥＬＬ又はＡＴＰ Ｗ），Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，２００１，ＮＩＨ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｏ．０１−３６７０」において臨床的に定義されている。メタボリックシンドロームを有する患者は、アテローム性動脈硬化症及び冠動脈心疾患を含む上記の大血管性及び小血管性合併症を発症する増加したリスクを有する。上記組み合わせは、メタボリックシンドロームの２以上の症候（例えば、２つの症候、３つの症候、４つの症候又は症候の５つ全て）を同時に改善し得る。
ＣＴＥＰアッセイ
ＣＥＴＰ阻害剤である化合物を同定するためにＩＣ５０を測定するためのインビトロ連続アッセイが、ＢＯＤＩＰＹ（Ｒ）−ＣＥをコレステリルエステル脂質ドナーとして使用する、Ｅｐｐｓらによって記載された方法の修飾に基づいて行われた。「Ｅｐｐｓ Ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｍｅａｓｕｒｉｎｇ ｔｈｅ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｙｌ ｅｓｔｅｒ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ（ｌｉｐｉｄ ｔｒａｎｓｆｅｒ ｐｒｏｔｅｉｎ），Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ．７７，５１−６３」を参照されたい。
本アッセイで使用される粒子は、以下の源から作製した。ＤＯＰＣ（ジオレオイルホスファチジルコリン）、ＢＯＤＩＰＹ（Ｒ）−ＣＥ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ＰｒｏｂｅｓＣ−３９２７）、トリオレイン（トリグリセリド）及びアポＨＤＬを含有する合成ドナーＨＤＬ粒子は、本質的に、Ｅｐｐｓらによって記載されているように、プローブ音波処理によって作製されたが、バックグラウンド蛍光を低下させるために、非拡散性消光物質分子であるダブシルジセチルアミドを添加した。ダブシルジセチルアミドは、ジイソプロピルアミン触媒の存在下で一晩、９５℃で、ＤＭＦ中のジセチルアミンとともに、ダブシルｎ−スクシンイミドを加熱することによって作製された。ヒト血液からの固有のリポタンパク質を、アクセプター粒子として使用した。１．０６３ｇ／ｍＬ未満の密度を有する粒子を、超遠心によって集めた。これらの粒子には、ＶＬＤＬ、ＩＤＬ及びＬＤＬが含まれる。粒子濃度は、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，ＵＳＡ）によって測定されたタンパク質濃度で表した。粒子は、使用まで、４℃で保存した。
アッセイは、Ｄｙｎｅｘ Ｍｉｃｒｏｆｌｕｏｒ２Ｕ底黒色９６ウェルプレート（Ｃａｔ＃７２０５）中で行った。ＣＥＴＰ、１×ＣＥＴＰ緩衝液（５０ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４、１００ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ）及びアクセプター粒子の最終濃度の半分を含有するアッセイカクテルを調製し、アッセイカクテルの１００μＬを、プレートの各ウェルに添加した。ＤＭＳＯ中の試験化合物を、３μＬの容量で添加した。プレート震盪器の上でプレートを混合した後、２５℃で１時間温置した。ドナー粒子を含有する第二のアッセイカクテル、残りのアクセプター粒子及び１×ＣＥＴＰ緩衝液を調製した。第二のアッセイカクテル４７μＬを反応ウェルに添加して、アッセイを開始した。１５０μＬの最終容量中、２５℃でアッセイを行った。材料の最終濃度は、化合物を検査する場合、５ｎｇ／μＬドナー粒子、３０ｎｇ／μＬアクセプター粒子（それぞれ、タンパク質含量によって表される。）、１×ＣＥＴＰ緩衝液、０．８ｎＭ組換えヒトＣＥＴＰ（ＣＨＯ細胞中で発現、部分的に精製されている。）及び最大２％のＤＭＳＯであった。続いて、４５秒毎に、Ｅｘ＝４８０ｎｍ、Ｅｍ＝５１１ｎｍで試料を読み取り、４９５ｎｍのカットオフフィルターを備え、中間の光増倍管設定、較正オン及び６読み取り／ウェルであり、２５℃で４５分の速度論操作に対して設定された蛍光プレートリーダー（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ ＧｅｍｉｎｉＸＳ）中で、アッセイを行った。
曲線の擬似線形部分（多くの場合、０から５００又は１０００秒）に対して初期速度を取得し、相対蛍光単位／秒で表すことによって、データを評価した。阻害剤を加えた試料の速度を、阻害されていない（ＤＭＳＯのみ）の陽性対照と比較することによって、パーセント阻害を得た。パーセント阻害と阻害剤濃度の対数のプロット、Ｓ字状４パラメータ方程式へのフィッティングを使用して、ＩＣ５０を求めた。
実施例
以下のスキーム及び実施例は、本発明をより十分に把握及び理解するために提供されている。既知の方法を用いて、又は下記で示されるとおりに、出発物質を製造する。
実施例は、いかなる意味においても、本発明を限定するものと解釈すべきでない。本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲によって定義される。本発明の化合物は、上記アッセイを用いて測定された場合、５０μＭ未満のＩＣ５０値を有する。化合物は、好ましくは、５ｎＭから１０μＭの範囲、より好ましくは５ｎＭから１μＭの範囲、更に好ましくは５ｎＭから２００ｎＭの範囲、更により好ましくは５０ｎＭから１００ｎＭの範囲のＩＣ５０値を有する。
Figure 0005199121
本発明で使用される中間体１−２、１−３及び１−４は、購入し、又はスキーム１に示されているとおりに調製することができる。好ましくはハロゲンがヨード又はブロモである適切に置換された２−ハロアニリン１−１を、高温にて、ＤＭＦ中のＣｕＣＮで処理し、対応する２−シアノアニリン１−２を得る。或いは、パラジウム（ＩＩ）塩の存在下又は特定の銅錯体若しくはニッケル錯体の存在下において、１−１をＫＣＮ及びＣｕＩで処理することによりニトリルを調製することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．８６７（２００１）及びその参考文献を参照されたい。）。ジヨードメンタン中の、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチルなどと１−２を処理することにより、ヨウ素１−３を調製する（参照：例えば、Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５５、２５４３、（１９９０）及び本明細書の引用文献）。或いは、亜硝酸イソアミル、亜硝酸ｎ−ペンチル、亜硝酸ｔ−ブチル、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸などを使用して、まずジアゾニウムを形成し、続いてヨウ化銅、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどのヨウ化物塩の存在下で加熱することにより、ヨウ素を調製することが可能である。イソプロパノール及び水中の水酸化カリウムを使用して、ヨード−ニトリル１−３の加水分解を行い、ヨード酸１−４を得る。エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの中の、ボラン、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素リチウムなどで更に還元し、２−ヨードアルコール１−５を得る。ジクロロメタンなどの溶媒中におけるトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素などの試薬を使用し、中間体１−５をベンジルブロミド１−６に転化することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．５１８−５１９（２００１）及びその参考文献）。
Figure 0005199121
本発明の中間体２−４は、スキーム２に示されているとおりに調製することができる。グリニャール試薬又は有機リチウムなどの他の有機金属試薬で、購入可能な又は既知の方法により調製可能なアミノ酸２−１のＮ−カルバモイル−（Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル）アミドを処理し、対応するケトン２−２を得る。アルコール溶媒又はＴＨＦなどの中の水素化ホウ素ナトリウム若しくは水素化ホウ素化亜鉛、又はＴＨＦ中のフェニルジメチルシランなどの他の還元試薬でケトンを還元し、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒及びＴＨＦ、ジオキサン、ジメトキシエタンなどの中のＫＯＨなどの塩基での処理において、オキサゾリジノン２−４に環化することができるアルコール２−３を得る。
Figure 0005199121
本発明の中間体３−１は、スキーム３に示されているとおりに調製することができる。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中のヘキサメチルジシラザンナトリウム又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、スキーム１に示されているように調製されたベンジルブロミド１−６で、スキーム２で示すとおり調製されたオキサゾリジノン２−４をアルキル化して、生成物３−１を得ることが可能である。
Figure 0005199121
本発明の化合物４−２は、スキーム４に示されているとおりに調製することができる。スキーム３に示されているとおりに調製される化合物３−１を、高温にて、ＤＭＦ中のＣｕＣＮで処理し、対応する二トリル４−１を得ることが可能である。或いは、パラジウム（ＩＩ）塩の存在下又は特定の銅錯体若しくはニッケル錯体の存在下において、ＫＣＮ及びＣｕＩで３−１を処理することによりニトリルを調製することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．８６７（２００１）及びその参考文献を参照されたい。）。高温にて、ＰｔＯ２及びギ酸でニトリル４−１を処理し、アルデヒド４−２を生成することができる。ニトリルをアルデヒドに転化する別に方法に対しては、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１２０４−１２０５（２００１）及びその参考文献を参照されたい。
Figure 0005199121
スキーム４に示されているとおりに調製されたアルデヒド４−２は、スキーム５に示されているように、アルコール５−１へ転化することができる。Ｒ４＝Ｈの場合、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどのアルコール溶媒中におけるＮａＢＨ４でアルデヒド４−２を処理する。アルデヒドを第一級アルコールに還元する別の方法に対しては、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１１９７−１２０３（２００１）及びその参考文献を参照されたい。Ｒ４≠Ｈ（アルキル、アリールなど）の場合、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦなどの溶媒中におけるグリニャール試薬又は有機リチウムでアルデヒド４−２を処理する。グリニャール又は有機リチウム及び有機亜鉛などの他の試薬のアルデヒドへの添加については、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１２０５−１２１３（２００１）及びその参考文献を参照されたい。ジクロロメタンなどの溶媒中におけるトリフェニルホスフィン及び四臭化炭素などの試薬を使用し、アルコール５−１をブロミド５−２に転換することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．５１８−５１９（２００１）及びその参考文献を参照）。
Figure 0005199121
アミン６−１及び６−２は、スキーム６に示されているとおりに調製できる。酸添加剤を用い又は酸添加剤を用いず、ＭｅＯＨ、塩化メチレン、ジクロロエタンなどの溶媒中におけるＮａＢＨ３ＣＮ又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下で、スキーム４に示されているとおりに調製されるアルデヒド４−２をアミン（Ｒ４ＮＨ２又はＲ４Ｒ５ＮＨ）で処理し、アミン６−１を生成することができる（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１１８７−１１８９（２００１）及びその参考文献を参照）。Ｒ５＝Ｈの場合、第二の反応を実行し、化合物６−２を生成することができる。従って、Ｒ５＝Ｈの場合、酸添加剤を用い又は酸添加剤を用いず、ＭｅＯＨ、塩化メチレン、ジクロロエタンなどの溶媒中におけるＮａＢＨ３ＣＮ又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下で、６−１をアルデヒド又はケトンで処理してアミン６−２を生成する。或いは、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中におけるハロゲン化アルキル、好ましくは臭化アルキル又はヨウ化アルキルで６−１（Ｒ５＝Ｈ）を処理し、６−２を取得し得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．４９９−５０１（２００１）及びその参考文献を参照）。
Figure 0005199121
アミン７−１及び７−２は、スキーム７に示すとおり調製することができる。ＤＩＰＥＡ、Ｅｔ３Ｎなどの第三級塩基を用い又は用いず、室温又は高温にて、アセトニトリルなどの溶媒中におけるアミン（Ｒ５ＮＨ２又はＲ５Ｒ６ＮＨ）でスキーム５に示されているとおりに調製されたブロミド５−２を処理し、アミン７−１を生成することが可能である（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．４９９−５０１（２００１）及びその参考文献を参照）。Ｒ６＝Ｈの場合、第二の反応を実行し、化合物７−２を生成することができる。こうして、Ｒ６＝Ｈの場合、酸添加剤を用い又は酸添加剤を用いず、ＭｅＯＨ、塩化メチレン、ジクロロエタンなどの溶媒中におけるＮａＢＨ３ＣＮ又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下で、アルデヒド又はケトン７−１をで処理し、アミン７−２を生成する（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１１８７−１１８９（２００１）及びその参考文献を参照）。或いは、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中におけるハロゲン化アルキル、好ましくは臭化アルキル又はヨウ化アルキルで７−１（Ｒ６＝Ｈ）を処理し、７−２を取得し得る（Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．４９９−５０１（２００１）及びその参考文献を参照されたい。）。
Figure 0005199121
本発明の化合物は、スキーム８に従って調製することができる。購入可能な又は既知の方法により調製可能な適切に置換された臭化ベンジルを発煙硝酸で処理し、適切に置換されたニトロベンゼン８−１を得た。テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中におけるナトリウムヘキサメチルジシリアジド又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、スキーム２に示されているとおりに調製されるオキサゾリジノン２−４をニトロベンゼン８−１でアルキル化し、ニトロベンゼン８−２を得ることができる。水素雰囲気下において、８−２のニトロ基を酸化白金で還元し、アミン８−３を得ることが可能である。アミンへのニトロ基の還元に対する別の方法を「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１５５２、１５５８（２００１）及びその参考文献に見出すことができる。酸添加剤を用い又は酸添加剤を用いず、ＭｅＯＨ、塩化メチレン、ジクロロエタンなどの溶媒中におけるＮａＢＨ３ＣＮ又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなどの還元試薬の存在下で、アミン８−３をアルデヒドで処理し、アミン８−４を生成することができる。第二の反応を実行し、化合物８−５を生成することができる。或いは、アセトニトリル、ＴＨＦなどの溶媒中におけるハロゲン化アルキル又はクロロギ酸アルキル、好ましくは臭化アルキルないしヨウ化アルキルでアミン８−４を処理し、８−５を取得し得る。
Figure 0005199121
本発明の化合物は、スキーム９に従って調製することができる。塩化メチレンなどの溶媒中の塩化オキザリル及び適切なアミンで、既知の方法により調製され又は市販購入される酸９−１を処理し、アミド９−２を得ることができる。エタノール、メタノールなどのアルコール溶媒中における水素化ホウ素ナトリウムなどの標準条件下において、アミド９−２の還元によりアミン９−３を得る。アミドの還元の別の方法に対しては、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．１５４９（２００１）及びその参考文献を参照されたい。
Figure 0005199121
本発明の化合物１０−６は、スキーム１０に従って調製することができる。ナトリウムエトキシド及びエタノールなどの存在下においてトリエチルホスホノアセテートと反応させ、続いてパラジウム担持炭素触媒及びギ酸アンモニウムと反応させることにより、既知の方法に従って調製され又は市販購入されるケトン１０−１を酸１０−２に転化することが可能である。ベンジルエステル１０−３への転化により、水素圧下において、パラジウム担持炭素触媒を使用し脱保護化されるトランス異性体を分離し、トランス酸１０−４を得ることが可能である。アミン１０−６への転化を前記のスキーム９どおり実行する。
Figure 0005199121
本発明の化合物１１−５は、スキーム１１に示されているとおりに調製することができる。トルエン、ＴＨＦなどの溶媒中における炭酸カリウムなどの弱塩基の存在下において、スキーム１０に記載されているとりに調製されるアミン１０−６をアルデヒド１１−１で処理し、アルデヒド１１−２を得ることが可能である。メタノールなどの溶媒中の水素化ホウ素ナトリウムでアルデヒド１１−２を還元し、アルコール１１−３を得ることができる。トルエンなどの溶媒中における塩化チオニルで１１−３を処理し、クロリド１１−４を取得し、前記のスキーム３に記載されているとおりに、オキサゾリジノン２−４でアリキル化することができる。
Figure 0005199121
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が特許請求の範囲に記載されている本発明の中間体は、スキームＸに示されているとおりに調製することができる。１，４−ジアゾビシクロ[２．２．２]−オクタンをｎ−ブチルリチウムで処理し、続いてジメチルホルムアミド又はギ酸エチルで処理することにより生じる塩基などで、購入可能な又は既知の方法により調製可能な適切に置換されたフルオロピリジンＸ−１を金属化することにより、ピリジルアルデヒドＸ−２を得ることができる。トルエンなどの溶媒中の炭酸カリウムなどの塩基の存在下において、フッ化アリールＸ−２をアミンＸ−３と加熱し、ピリジルアミンＸ−４を得ることができる。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中における水素化ホウ素ナトリウムなどの試薬でアルデヒドＸ−４を還元し、ピリジルメチルアルコールＸ−５を得る。ＣＨ２Ｃｌ２などの中の塩化チオニルなどの試薬でＸ−５を処理し、ピリジルメチルクロリドＸ−６を得る。ＤＭＦ、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルなどの溶媒中におけるカリウムｔ−ブトキシド、ナトリウムヘキサメチルジシリアジド又は水素化ナトリウムなどの塩基を使用し、スキームＹに示されているとおりに調製されるオキサゾリジノンＸ−７をピリジルメチルクロリドＸ−６でアルキル化し、生成物Ｘ−８を取得することが可能である。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中のｍ−クロロ過安息香酸又は過酸化水素などの酸化剤でピリジンＸ−８を酸化し、ピリジンＮ−オキシドＸ−９を得る。ＣＨ２Ｃｌ２などの溶媒中のジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下において、Ｘ−９をトリホスゲンで処理し、塩化ピリジルＸ−１０を得る。Ｍｉｙａｕａ ｅｔ ａｌ．、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５、２４５７（１９９５）及びその引用文献並びにＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ． ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｊ．「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ｐｐ．８６８−８６９（２００１）及び引用文献に記載されているように、適切に置換されたアルキル−、アリール−又はヘテロアリール−ボロン酸、−ボロナートエステル又は−トリアルキルスズと塩化ピリジルＸ−１０とのパラジウム接触交差カップリングを適用し、スズキ若しくはスティル反応又はその変法により化合物Ｘ−１１を調製する。ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨなどの溶媒中における水酸化ナトリウム水溶液、水酸化カリウムなどの塩基でＸ−１１を処理し、カルボン酸Ｘ−１２を得る。
Figure 0005199121
一般的に、環系のフェニルへピペリジン環を結合する上記の方法は、ピロリジン及びモルホリンなどの環状アミンを含む他の第二級アミンに適用できる。
中間体１
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン）（中間体１７、４００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）をＮａＨ（油中６０％、１２８ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン（中間体１１、４６６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１８時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）間に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機抽出物を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し（ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを白い固体として得た。ＬＣＭＳ＝５９８．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．４Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．１６−４．０６（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体２
Figure 0005199121
２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
段階Ａ：２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＣｕＣＮ（１５０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃に加熱し、その温度で１４時間攪拌した。次いで、反応物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈して、２．５Ｍアンモニア水溶液１００ｍＬで洗浄した。有機層を塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、次いでシリカゲルのプラグを通してろ過した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。Ｒｆ＝０．２９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝４９７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｓ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｍ，１Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｂ：２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
８８％ギ酸水溶液（５．８６ｍＬ）中の２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（２４２．１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｔＯ２（５７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６０℃に加熱した。２時間後、追加のＰｔＯ２（５７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。更に２時間後、三度目のＰｔＯ２（５７ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物の加熱を６０℃で更に１８時間継続し、次いで反応物を室温まで冷却した。セライトを通したろ過により、触媒をＴＨＦ（５０ｍＬ）で除去した。ろ液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）、１：１飽和ＮａＨＣＯ３／塩水（２×５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。Ｒｆ＝０．２３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５００．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．７９−８．０２（ｍ，６Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１８（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体３
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（９９．３ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、過剰のＮａＢＨ４を添加した。反応物を３０分間攪拌し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈して、塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．５４（７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５０２．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．６２（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．０１−３．９９（ｍ，１Ｈ），０．７９（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（ブロモチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（ヒドロキシメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１０ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＣＢｒ４（２９２ｍｇ、０．８８０ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＰＰＨ３（２２０ｍｇ、０．８３８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を室温まで加温し、９０分が経過した後、この混合物をシリカゲル上に濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１０（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５６４．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．６３−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１３．８，１０．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１５．８Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体４
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（１−ブロモプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（１−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジエチルエーテル（５ｍＬ）中の２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２３０ｍｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液へ、ＥｔＭｇＢｒ溶液（２３０μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を５分間攪拌し、続いてＥｔＭｇＢｒ溶液（２３０μＬ、０．６９１ｍｍｏｌ）の二度目の添加を行った。５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈して、塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（１０−３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（１−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１４（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５１２．１（Ｍ＋１−１８）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ジアステレオマーが存在）δ７．８９−７．４５（ｍ，６Ｈ），５．６９−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．０４−４．９１（ｍ，１Ｈ），４．２７−４．１８（ｍ，１Ｈ），４．０３−３．９３（ｍ，１Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．８９−１．６６（ｍ，２Ｈ），１．００−０．９３（ｍ，３Ｈ），０．７９−０．７５（ｍ，３Ｈ）。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（１−ブロモプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（１−ヒドロキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１２．４ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ＣＢｒ４（３３３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）及びＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のＰＰｈ３（２５０ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温まで冷却した。７２時間後、反応物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（１−ブロモプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。ＬＣＭＳ＝５９４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８９−７．４６（ｍ，６Ｈ），５．８１−５．６９（ｍ，１Ｈ），５．２５−４．９７（ｍ，２Ｈ），４．３６−３．８３（ｍ，２Ｈ），２．４６−２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．１４（ｍ，１Ｈ），１．２９−１．０１（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．７８（ｍ，３Ｈ）。
中間体５
Figure 0005199121
メチルトランス−４−[（エチルアミノ）カルボニル]シクロヘキサンカルボキシラート
窒素雰囲気下において、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．５００ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）の攪拌した冷却（０℃）溶液を塩化オキザリルの溶液（ＣＨ２Ｃｌ２中２．０Ｍ、１．５８ｍＬ、３．１５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ一滴で滴下して処理した。反応物を０℃で２０分間攪拌し、室温まで加温し、更に２時間攪拌した。生成物を２０分間高真空下に置き、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中で溶解し、ジエチルアミン（ＴＨＦ中の２．０Ｍ溶液、１．３７ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３８０μＬ、２．７３ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で更に１８時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１ｍＬ）を添加し、生じた混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で再抽出し、合わせた抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過して、真空濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、メチルトランス−４−[（エチルアミノ）カルボニル]シクロヘキサンカルボキシラートを無色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２１４．２（Ｍ＋１）＋。
中間体６
Figure 0005199121
メチルトランス−４−[（エチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボキシラート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチルトランス−４−[（エチルアミノ）カルボニル]シクロヘキサンカルボキシラート（中間体５、４３０ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ４の攪拌溶液を酢酸（１．６ｍＬ）で処理し、Ｎ２雰囲気下で１６時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で反応停止し、１Ｎ ＮａＯＨ（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、メチルトランス−４−[（エチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボキシラートを透明の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２００．２（Ｍ＋）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ３．６７（ｓ，３Ｈ），２．６７−２．６４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．４９−２．４６（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１６−１．８６（ｍ，４Ｈ），１．４９−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．１２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｍ，２Ｈ）。
中間体７
Figure 0005199121
エチル{トランス−４−[（エチルアミノ）メチル]シキウロヘキシル}アセタート
段階Ａ：エチル{トランス−４−[（エチルアミノ）カルボニル]シクロヘキシル}アセタート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のトランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−シクロヘキサンカルボン酸（中間体６、８００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、塩化オキザリル（４．７ｍＬ、９．３５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＤＭＦを一滴添加した。３時間後、反応物を真空濃縮し、ＴＨＦ（４ｍＬ）中で再溶解して、０℃にて、ＴＨＦ（４ｍＬ）中のエチルアミンの攪拌溶液（２．０Ｍ、１．８７ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）へ滴下した。トリエチルアミン（５２１ｍＬ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で１時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及び塩水（各２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、エチル{トランス−４−[（エチルアミノ）カルボニル]シクロヘキシル}アセタートを白い固体として得た。ＬＣＭＳ＝２４２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ５．４０（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３３−３．２８（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０２（ｔｔ，Ｊ＝１２．２，３．４Ｈｚ，１Ｈ），１．９４−１．７８（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｑｄ，Ｊ＝１２．９，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｑｄ，Ｊ＝１２．８，３．２Ｈｚ，２Ｈ）。
段階Ｂ：エチル{トランス−４−[（エチルアミノ）メチル]シクロヘキシル}アセタート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のエチル{トランス−４−[（エチルアミノ）カルボニル]シクロヘキシル}アセタート（段階Ａ、７４０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）及び水素化ホウ素ナトリウム（５５８ｍｇ、１４．７４ｍｍｏｌ）の攪拌した懸濁液を加熱還流した。酢酸（８４５ｍＬ）を１時間にわたり滴下し、生じた混合物を更に２時間加熱還流した。反応物を氷浴中で冷却し、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）で慎重に反応停止した。１．５Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）を添加し、反応物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏ及び塩水（各２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（４ｍＬ）及中で再溶解し、４Ｎ ＨＣｌ（ＥｔＯＡｃ）（０．９ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で１４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、２Ｎ ＮａＯＨ、Ｈ２Ｏ及び塩水（各１５ｍＬ）で順次に洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で再抽出し、抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、エチル{トランス−４−[（エチルアミノ）メチル]シクロヘキシル}アセタートを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝２２８．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ４．１４（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．７８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．５２（ｍ，２Ｈ），１．４４−１．３６（ｍ，２Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．９７（ｍ，２Ｈ）。
中間体８
Figure 0005199121
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル
３５℃にて、アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（１５．１ｇ）及びジヨードメタン（２４ｍＬ）の溶液へ、亜硝酸ｔ−ブチル（２１ｍＬ）を滴下した。添加中、反応物を約３５℃で維持した。反応物を３０分間熟成し、次いで６０℃に３０分間加熱した。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈して、水で二回、飽和亜硫酸水素ナトリウム水溶液で二回、水、次いで塩水で洗浄した。溶液を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通してろ過し、次いで濃縮して、赤い油状物を得た。ヘキサン、３：１へキサン／ＣＨ２Ｃｌ２及び１：１へキサン／ＣＨ２Ｃｌ２で順次に溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより生成物を精製し、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリルを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体９
Figure 0005199121
２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸
１：１イソプロパノール：Ｈ２Ｏ溶液（６０ｍＬ）中の２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンゾニトリル（中間体８、４ｇ、０．０１３５ｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水酸化カリウム（３．７８ｇ、０．０６７３ｍｏｌ）を添加した。反応物を１４時間加熱還流し、次いでＨ２Ｏ（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、６Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０ｍＬ）で更に抽出し、合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮して、２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ＝３１７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．２７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）。
中間体１０
Figure 0005199121
[２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル]メタノール
Ｎ２下で０℃にて、ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）安息香酸（中間体９、２．９７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ボラン−ＴＨＦ（ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液、９４ｍＬ、９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９０分間加熱還流し、次いで、更なる気体発生がなくなるまで、６Ｎ ＨＣｌで慎重に反応停止した。反応物をＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、真空濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより粗製物質を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、[２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル]メタノールを白い固体を得た。ＬＣＭＳ＝２８５．０（Ｍ−１７）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｓ，２Ｈ）。
中間体１１
Figure 0005199121
２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼン
Ｎ２下で０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の[２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）フェニル]メタノール]（中間体１０、１．１３ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、四臭化炭素（１．８６ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（１．４７ｇ、５．６ｍｍｏｌ）を順次に添加した。反応物を室温で４８時間攪拌した。第二当量の四臭化炭素（１．２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン（０．９８ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を更に１４時間攪拌した。溶媒を真空で除去し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、２−（ブロモメチル）−１−ヨード−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを透明の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｓ，２Ｈ）。
中間体１２
Figure 0005199121
メチルトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボキシラート
０℃にて、ＣＨ２Ｃｌ２（５．８ｍＬ）中のメチルトランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキサンカルボキシラート（１００ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ）を含有したフラスコへ、デス−マーチンペリオジナン（４９３ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間にわたって、反応物を室温まで加温し、次いでＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｋ２ＣＯ３溶液（３×４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチルトランス−４−ホルミルシクロヘキサンカルボキシラートを得た。Ｒｆ＝０．８７（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．６３（ｓ，１Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．５１−２．０５（ｍ，６Ｈ），１．６３−１．２６（ｍ，４Ｈ）。
中間体１３
Figure 0005199121
トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
段階Ａ：４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
３リットルの丸底フラスコへ、エチル（４−オキソシクロヘキシル）アセタート（１００ｇ、０．５８８ｍｏｌ）及びエタノール（４００ｍＬ）を投入した。水酸化ナトリウム（２５．８ｇ、０．６４５ｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１時間攪拌した。次に、トリエチルホスホノアセタート（１２８ｍＬ、０．６４５ｍｏｌ）を添加し、次いで反応物を０℃に冷却した。ＥｔＯＨ中のＮａＯＥｔ溶液（２１％溶液、２４２ｍＬ）を反応物に１時間にわたって滴下した。反応物を室温まで加温し、１時間攪拌した。ＨＯＡｃ（８４ｍＬ）を添加し、続いてギ酸アンモニウム（７４ｇ）及び５％Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を添加した。反応物を６０℃に６時間加熱し、次いで室温まで冷却した。固体をろ別し、ろ液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）中で取り出し、１Ｎ ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）及び塩水（５００ｍＬ）で洗浄した。有機層を油状物に濃縮し、トルエン（２Ｌ）と共沸した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製した（１％ＨＯＡｃを含有する０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。こうして、４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸をシス異性体及びトランス異性体の混合物として得た。
段階Ｂ：ベンジルトランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシラート
４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸（シス異性体及びトランス異性体の混合物）９６ｇ（０．４４８ｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中で溶解した。この溶液へ、塩化オキザリル（７６ｍＬ、０．８８５ｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで濃縮した。ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を残留物に添加し、溶媒を分離した。その工程を繰り返した。次に、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）中で溶解し、Ｅｔ３Ｎ（９４ｍＬ、０．６７２ｍｏｌ）を添加した。溶液を１０℃に冷却し、ベンジルアルコール（５６ｍＬ、０．５３７ｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温まで加温し、室温で１２時間攪拌した。次に、溶媒を除去し、トルエン（１Ｌ）を添加した。溶媒の容量を５００ｍＬに減らし、固体をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）、ベンジルトランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシラート
を得た。
段階Ｃ：トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸
ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）中のベンジルトランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボキシラート（５２．４ｇ、０．１７２ｍｏｌ）の溶液へ、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を添加した。反応物を４０ｐｓｉにて１時間水素化し、次いで触媒をろ過により除去した。ろ液を濃縮し、トランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．０４（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８７（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．４６（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０２（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１４
Figure 0005199121
エチル（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）アセタート
段階Ａ：エチル[トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル]アセタート
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のトランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキサンカルボン酸（３８５．６ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＢＨ３（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２．７ｍＬ、２．７０ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を慎重に添加することにより、反応物を反応停止した。混合物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で抽出し、有機層を水及び塩水（各２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エチル[トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル]アセタートを得た。Ｒｆ＝０．２６（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７２−１．８２（ｍ，５Ｈ），１．４５（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６−１．０５（ｍ，４Ｈ）。
段階Ｂ：エチル（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）アセタート
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）中のエチル[トランス−４−（ヒドロキシメチル）シクロヘキシル]アセタート（１０２．８ｍｇ、０．５１４ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、デス−マーチンペリオジナンを添加した。反応物を室温まで加温し、数時間攪拌した。次いで、反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ及び塩水（各１５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エチル（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）アセタートを得た。Ｒｆ＝０．５７（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．６１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．２２（ｍ，３Ｈ），１．９８−２．０１（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｑｄ，Ｊ＝１３．０，３．４Ｈｚ，２Ｈ）。
中間体１５
Figure 0005199121
２−フルオロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド
−７８℃でＴＨＦ（７ｍＬ）を含有したフラスコへ、ｓ−ＢｕＬｉ（シクロヘキサン中１．４Ｍ溶液１０ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）を添加した。この−７８℃の溶液へ、ヘプタン（７ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）ベンゼン（２．０ｇ、１１．２３ｍｍｏｌ）の溶液を２０分間にわたり添加した。反応物を−７８℃で１時間攪拌し、次いでＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。次に、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、反応物を室温まで加温し、１０分間攪拌した。混合物をヘキサン（７５ｍＬ）で抽出し、有機層を水及び塩水（各２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し、２−フルオロ−４−メチル−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドを得た。Ｒｆ＝０．４４（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ１０．３１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１６
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−３−[２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン
発煙硝酸（５ｍＬ）を０℃に冷却し、３−（トリフルオロメトキシ）ベンジルブロミド（１ｍＬ、６．１６ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、反応物を氷水（１００ｍＬ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を水、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水（各７５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを得た。Ｒｆ＝０．５４（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｍ，１Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ）。
段階Ｂ：（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＤＭＡ（２５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８４０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨＭＤＳ（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液２．６８ｍＬ、２．６８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で５分間攪拌し、次いでカニューレにより、２−（ブロモメチル）−１−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（９６７ｍｇ、３．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）中で添加した。１５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で抽出し、有機層を水及び塩水（各４０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１０（１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５３３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｄ，Ｊ＝１７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｍ，１Ｈ），０．８１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｃ：（４Ｓ，５Ｒ）−３−[２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−ニトロ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１．０７ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＰｔＯ２（１００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物をＨ２雰囲気下（バルーン）に置き、激しく攪拌した。１時間後、触媒をろ過により除去し、ろ液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（５−４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−３−[２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．４５（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５０３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，２Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｂｓ，２Ｈ），４．０９（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０４（ｍ，１Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
中間体１７
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
段階Ａ：１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−ニトロプロパン−１−オール
０℃にて、無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）及びニトロエタン（１．１３ｇ、１．０８ｍＬ、１５．１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を１０％ＮａＯＨ水溶液（ｍ／ｖ）（１．７３ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ）で処理し、１時間攪拌して、２％酢酸水溶液（ｍ／ｖ）（１３．０ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで水（５０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、１．５：１のトレオ−及びエリトロ−１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−ニトロプロパン−１−オールの混合物を無色の油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）トレオ−ジアステレオマー：δ７．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７７（ｄｑ，Ｊ＝８．４，６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ），エリトロ−ジアステレオマー：δ７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄｑ，Ｊ＝３．２．６．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｂ：２−アミノ−１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]プロパン−１−オール
１５ｐｓｉのＨ２下において、３０％（ｖ／ｖ）ＨＣＯ２Ｈ水溶液（０．７５ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の１．５：１のトレオ−及びエリトロ−１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−２−ニトロプロパン−１−オールの混合物（５０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）の溶液中におけるラネーニッケル（５０ｍｇ）の懸濁液を室温で一晩攪拌した。反応混合物をセライトのパッドを通してろ過し、ろ液を真空濃縮して、ＭｅＯＨを除去した。水性スラリーを２８％ＮＨ４ＯＨ水溶液でｐＨ９−１０に調節し、水（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、トレオ−及びエリトロ−２−アミノ−１−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]プロパン−１−オールの混合物を無色の固体として得た。算出されたＬＣＭＳ＝２８８．０８、観察されたＬＣＭＳ＝２８８．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）トレオ−ジアステレオマー：δ７．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．３５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．２５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），０．８６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），エリトロ−ジアステレオマー：δ７．７９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），４．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．００（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．５９（ｂｒ ｓ，３Ｈ），１．０６（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｃ：５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
Ｎ２下で０℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−アミノ−１−（４−メチルフェニル）エタノール（３９．１ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ジイソプロピルエチルアミン（１０６ｍｇ、１４２Ｌ、０．８１７ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２０．２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を順次に添加した。反応物を０℃で１時間攪拌し、次いで約５ｍＬの容量に真空濃縮した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中の０−７０％ＥｔＯＡｃの勾配）、トレオ−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１７．５ｍｇ）及びエリトロ−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１４．４ｍｇ）を無色の固体として得た。トレオ−ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．６３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、算出されたＬＣＭＳ＝３１４．０６、観察されたＬＣＭＳ＝３１４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ ｓ，２Ｈ），６．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８６（ｂｒ ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（ＡＳカラム、２０×２５０ｍｍ、ヘプタン中の２０％ｉ−ＰｒＯＨ）を使用し、この化合物をその鏡像異性体の（４Ｒ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び（４Ｓ，５Ｓ）−５−[３，５−ビストリフルオロメチル]フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに分離した。エリトロ−ジアステレオマー：Ｒｆ＝０．３８（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝３１４．０６、観察されたＬＣＭＳ＝３１４．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，６００ＭＨｚ）δ７．９０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７９（ｂｒ ｓ，２Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４（ｂｒ ，ｓ，１Ｈ），４．３１（ｂｒ ｐｅｎｔｅｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），０．８４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）。キラルＨＰＬＣ（ＡＳカラム、２０×２５０ｍｍ、ヘプタン中の１５％ｉ−ＰｒＯＨ）を使用し、この化合物をそ二つの鏡像異性体の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン及び（４Ｒ，５Ｓ）−５−[３，５−ビストリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンに分離した。
（実施例１）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[（ジエチルアミノ）メチル]−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロエタン（３００μＬ）中の２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１４．５ｍｇ、０．０２９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＨＮＥｔ２（４．６μＬ、０．０４３６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（９．２ｍｇ、０．０４３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１８時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[（ジエチルアミノ）メチル]−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．５７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５５７．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｓ，２Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．０５−４．０３（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，１Ｈ），２．７５−２．５６（ｍ，４Ｈ），１．０４（ｂｓ，６Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
（実施例７）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−{[シクロブチル（エチル）アミノ]メチル}−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロエタン（３００μＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[（シクロブチルアミノ）メチル]−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（３．６ｍｇ、６．５０×１０−３ｍｍｏｌ）の溶液へ、アセトアルデヒド（４０μＬ、０．７０９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（過剰）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−{[シクロブチル（エチル）アミノ]メチル}−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．６９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．５４−７．５２（ｍ，３Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９９（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６５（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１８−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．３９（ｍ，２Ｈ），１．９８−１．９２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例８）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−[（プロピルアミノ）メチル]−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＴＦＡ塩）
ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２７ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｎ−ＰｒＮＨ２・ＨＣｌ（５．５ｍｇ、０．０５７５ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２０．８μＬ、０．１２０ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を８０℃で１６時加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、逆相クロマトグラフィーにより精製した（Ｃ−１８、０．１％ＴＦＡを伴う１０−９５％ＭｅＣＮ／水）。所望の生成物を含有する画分を凍結乾燥させ、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−[（プロピルアミノ）メチル]−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オン（ＴＦＡ塩）を得た。ＬＣＭＳ＝５４３．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７２（ｓ，２Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，２Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），５．８７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｄ，Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），４．３５−４．２８（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｍ，２Ｈ），３．０１（ｂｓ，２Ｈ），１．７５−１．６０（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｍ，３Ｈ），０．９０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
Figure 0005199121
（実施例１１）
Figure 0005199121
エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
ＭｅＣＮ（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５０．４ｍｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）の溶液へ、トランス−４−[（エチルアミノ）メチル]シクロヘキサンカルボキシラート（２０ｍｇ、０．０８９４ｍｍｏｌ）及びｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（２４０μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを得た。Ｒｆ＝０．４２（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝７１１．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．５３（ｍ，２Ｈ），２．４７（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３８−１．３２（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９７−０．７９（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
（実施例１３）
Figure 0005199121
（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（５１ｍｇ、０．０７１８ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Ｍ ＫＯＨ（５００μＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで水（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１００μＬ）を添加した。更に１時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（１％ＡｃＯＨを伴う５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、トルエンで生成物を凍結乾燥させ、（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンジル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸を得た。Ｒｆ＝０．１３（１％ＡｃＯＨを伴う５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６８３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．６１−７．５３（ｍ，２Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４４（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．７２−３．６１（ｍ，２Ｈ），２．５４−２．５３（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，４Ｈ），１．８２−１．７６（ｍ，４Ｈ），１．７２−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．３９−１．３８（ｍ，１Ｈ），１．０４（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９９−０．７８（ｍ，４Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
（実施例１６）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−（１−ピロリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＭｅＣＮ（２００μＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（１−ブロモプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６７．１ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピロリジン（１ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１６時攪拌し、次いで逆相クロマトグラフィーにより精製した（Ｃ−１８、０．１％ＴＨＦを伴う１０−９５％ＭｅＣＮ／水）。生じた溶液をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、１Ｍ ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄して、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で抽出し、塩水（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残留物へ、ＣＤＣｌ３２００μＬを添加し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）で希釈して混合物を生じ、１Ｍ ＮａＯＨ溶液（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮して、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−（１−ピロリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．１４（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５８３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，ジアステレオマーが存在）δ７．９４（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｓ，２Ｈ），７．６７−７．４８（ｍ，３Ｈ），５．７０−５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０８−４．９６（ｍ，１Ｈ），４．６４−３．３４（ｍ，１Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．４８−３．３９（ｍ，１Ｈ），２．５４−２．３５（ｍ，５Ｈ），２．０１−１．９１（ｍ，１Ｈ），１．７６−１．７２（ｍ，４Ｈ），０．７９−０．７７（ｍ，３Ｈ），０．７２−０．６６（ｍ，３Ｈ）。
キラルＨＰＬＣにより（ＩＡカラム、２％ｉ−ＰｒＯＨ／ヘプタン）、この化合物の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−（１−ピロリジン−１−イルプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オンを二つのジアステレオマーに分離した。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
（実施例２０）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−{１−[エチル（シロプロピル）アミノ]プロピル}−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロエタン（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[１−[（イソプロピルアミノ）プロピル]−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２８．５ｍｇ、０．０５００ｍｍｏｌ）の溶液へ、アセトアルデヒド（２ｍＬ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（過剰）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出して、水及び塩水（各５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより精製し（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−{１−[エチル（シロプロピル）アミノ]プロピル}−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．５３（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５９９．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９０（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．５６−７．４９（ｍ，３Ｈ），５．７８−５．７４（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．７１（ｍ，１Ｈ），４．０７−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．９０−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５２（ｍ，２Ｈ），２．００−１．９６（ｍ，１Ｈ），１．７９−１．７２（ｍ，１Ｈ），１．２６−０．６９（ｍ，１５Ｈ）。
（実施例２１）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロエタン（１．６ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−３−[２−アミノ−５−（トリフルロオメトキシ）ベンジル]−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（８０ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）の溶液へ、アセトアルデヒド（９μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌し、３０分後、アセトアルデヒド（４．５μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、追加のアセトアルデヒド（４．５μＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を添加した。更に１時間後、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液及び塩水（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（１０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．６６（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝５３１．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．１０（ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．５９（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８１（ｓ，１Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．１３（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．７８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
（実施例３１）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[[４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）ブチル]（エチル）アミノ]−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ジクロロエタン（２ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（６８．２ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）の溶液へ、４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）ブタナール（１１９ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１３６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で７２時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）で反応停止して、水及び塩水（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[[４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）ブチル]（エチル）アミノ]−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．６２（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝７０１．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８５（ｓ，２Ｈ），７．２３−７．１９（ｍ，３Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１１−４．０１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１１．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０６−３．００（ｍ，４Ｈ），１．７１−１．４１（ｍ，６Ｈ），１．１２（ｓ，３Ｈ），１．０５−１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．７７（ｓ，３Ｈ），０．７４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
Figure 0005199121
（実施例３８）
Figure 0005199121
メチル[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]イソブチルカルバマート
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（イソブチルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２５．６ｍｇ、０．０５０２ｍｍｏｌ）の溶液へ、クロロギ酸メチル（７．７μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（７０μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２４時間攪拌し、次いでクロロギ酸メチル（７．７μＬ、０．１００）及びＥｔＮ（ｉ−Ｐｒ）２（７０μＬ、０．４０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を９６時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、塩水及び１Ｎ ＨＣｌ（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、メチル[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]イソブチルカルバマートを得た。Ｒｆ＝０．２９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１７．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８９−７．８７（ｍ，１Ｈ），７．７８−７．７６（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．７３−５．７１（ｍ，１Ｈ），５．０１−４．７５（ｍ，２Ｈ），４．０７−３．０６（ｍ，３Ｈ），１．８３−１．７５（ｍ，１Ｈ），１．２７−１．２１（ｍ，３Ｈ），０．９９−０．９１（ｍ，６Ｈ），０．７０−０．６８（ｍ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
（実施例５９）
Figure 0005199121
Ｎ−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミド
ピリジン（３００μＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（イソブチルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（９．２ｍｇ、０．０１６５ｍｍｏｌ）の溶液へ、塩化メタンスルホニル（１００μＬ、１．２９ｍｍｏｌ）及び過剰の４−ジメチルアミノピリジンを添加した。反応物を６５℃で４時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｎ−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−Ｎ−イソブチルメタンスルホンアミドを得た。Ｒｆ＝０．２５（６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６３７．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．３４−２．４６（ｍ，３Ｈ），５．７９−５．７６（ｍ，１Ｈ），４．９０−４．５８（ｍ，２Ｈ），４．１９−４．１４（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３２（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｍ，３Ｈ），１．２５（ｍ，１Ｈ），０．９３−０．８７（ｍ，６Ｈ），０．７０−０．６６（ｍ，３Ｈ）。
（実施例６０）
Figure 0005199121
Ｎ−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−Ｎ’−エチル−Ｎ−イソブチル尿素
ＴＨＦ（３５０μＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（イソブチルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１９．９ｍｇ、０．０３５７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３５．７μＬ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で攪拌し、５分後、エチルイソシアナート（２．８μＬ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３５．７μＬ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエチルイソシアナート（２．８μＬ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３５．７μＬ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を添加し、続いて続いてエチルイソシアナート（２．８μＬ、０．０３５７ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈して、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｎ−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−Ｎ’−エチル−Ｎ−イソブチル尿素を得た。Ｒｆ＝０．３５（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６３０．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７６（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９５（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．７６（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，１Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６９−３，６０（ｍ，２Ｈ），３．２３−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例６１）
Figure 0005199121
Ｎ−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−Ｎ−イソブチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素
ＴＨＦ（４００μＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（イソブチルアミノ）−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２１．８ｍｇ、０．０３９１ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中のＮａＨＭＤＳの１Ｍ溶液（３９．１μＬ、０．０３９１ｍｍｏｌ）、続いてエーテル（７０μＬ）中のジメチルアミノカルボニルクロリドの溶液（３．５８μＬ、０．０３９１ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１０分間攪拌した後、ＮａＨＭＤＳ（１８．５μＬ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を添加し、続いてエーテル（４０μＬ）中のジメチルアミノカルボニルクロリドの溶液（１．７９μＬ、０．０１８５ｍｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈して、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、Ｎ−[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]−Ｎ−イソブチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチル尿素を得た。Ｒｆ＝０．３３（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６３０．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．７５（ｓ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８５−４．８２（ｍ，１Ｈ），４．２７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，１Ｈ），３．６４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｓ，３Ｈ），２．８９（ｓ，３Ｈ），１．８８−１．８６（ｍ，１Ｈ），１．３６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．８５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．７５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例６２）
Figure 0005199121
５−[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]ペンタナール
ＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[[４−（５，５−ジメチル−１，３−ジオキサン−２−イル）ブチル]（エチル）アミノ]−５（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン]（２０ｍｇ、０．０２８６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ｐ−トルエンスルホン酸（過剰）を添加した。反応物を室温で１６時間攪拌し、次いで還流させ、２４時間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水（各１０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２Ｓ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、５−[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]ペンタナールを得た。Ｒｆ＝０．２４（３５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６１５．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ９．７２（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７９（ｓ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，３Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７３（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８５（ｍ，４Ｈ），２．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６１−１．３７（ｍ，４Ｈ），０．９８（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．６７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例６３）
Figure 0005199121
５−[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]ペンタン酸
ＴＨＦ（２０μＬ）及びｔ−ＢｕＯＨ（６０μＬ）中の５−[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]ペンタナール（６．８ｍｇ、０．０１１ｍｍｏｌ）の溶液へ、２−メチル−２−ブテン（２０μＬ）、続いて水（２５μＬ）中のＮａＣｌＯ２（３．０ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（３．５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）及び水（２ｍＬ）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で酸性化し、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（ＥｔＯＡｃ）、５−[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]ペンタン酸を得た。Ｒｆ＝０．２０（ＥｔＯＡｃ）。ＬＣＭＳ＝６３１．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．１８−７．１５（ｍ，３Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７５（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｓ，１Ｈ），２．９７（ｍ，４Ｈ），２．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．４０−１．２３（ｍ，５Ｈ），１．００（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例６４）
Figure 0005199121
（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（２９ｍｇ、０．０４０７ｍｍｏｌ）の溶液へ、４Ｍ ＫＯＨ（１００μＬ）を添加した。反応物を室温で３０分間攪拌し、４Ｍ ＫＯＨ（１００μＬ）を添加した。更に３０分後、４Ｍ ＫＯＨ（１００μＬ）を添加した。３０分後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で反応停止し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、塩水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。ＰＴＬＣにより残留物を精製し（ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ）、（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸を得た。Ｒｆ＝０．９４（ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨ）。ＬＣＭＳ＝６８５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．２０−７．１２（ｍ，３Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝１６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０４−４．００（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．８１−０．８８（ｍ，１５Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
Figure 0005199121
（実施例６８）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[{[トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル]メチル}（プロピル）アミノ]−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（プロピル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸（８．８ｍｇ、０．０１２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＴＨＦ中のＢＨ３の１Ｍ溶液（７５μＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間攪拌し、次いで水（５ｍＬ）で反応停止して、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、塩水（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより残留物を精製し（１０−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−[{[トランス−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル]メチル}（プロピル）アミノ]−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。Ｒｆ＝０．０９（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。ＬＣＭＳ＝６８５．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７２（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５８（ｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，１Ｈ），３．６６−３．６４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７３（ｍ，４Ｈ），１．７７−０．８１（ｍ，１７Ｈ），０．６４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例６９）
Figure 0005199121
（トランス）−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス]（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
段階Ａ：３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド
Ｎ２下で−７８℃にて、無水Ｅｔ２Ｏ（５５ｍＬ）中の１，４−ジアゾビシクロ[２．２．２]−オクタン（１．２３ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ、６．８６ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を−２０℃に温め、１時間攪拌んした。反応物を−７８℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（５．５ｍＬ）中の３−フルオロピリジン（１．０７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより滴下した。反応物を−６０℃に温め、１時間攪拌し、その後、黄色の沈殿物が現れた。ＤＭＦ（８０３ｍｇ、８４７μＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を−２０℃に４時間にわたって徐々に温めた。水（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔ２Ｏ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配）、３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（１５２．３ｍｇ、１１％）を得た。Ｒｆ＝０．２３（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝１２６．０、観察されたＬＣＭＳ＝１２５．９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｍ，１Ｈ），７．５７−７．５３（ｍ，２Ｈ）。
段階Ｂ：エチル（トランス−４−{[エチル（２−ホルミルピリジン−３−イル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
３−フルオロピリジン−２−カルバルデヒド（１２２．７ｍｇ、０．９８１ｍｍｏｌ）、エチル{トランス−４−[（エチルアミノ）エチル]シクロヘキシル}アセタート（２０２．７ｍｇ、０．８９２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３６９．７ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）及び無水トルエン（１３ｍＬ）の混合物をＮ２下で一晩加熱還流した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ）（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配）、エチル（トランス−４−{[エチル（２−ホルミルピリジン−３−イル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを黄色の油状物として得た。Ｒｆ＝０．７９（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝３３３．２、観察されたＬＣＭＳ＝３３３．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１０．１３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｄ，Ｊ＝４．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．１，８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０５（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．７１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４１（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８２（ｍ，４Ｈ）。
段階Ｃ：エチル[トランス−４−（{エチル[２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタート
室温にて、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[エチル（２−ホルミルピリジン−３−イル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（１３６．９ｍｇ、０．４１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（６２．３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、次いで水で希釈して、大部分のＥｔＯＨを真空除去した。生じた水性スラリーをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、エチル[トランス−４−（{エチル[２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝３３５．２、観察されたＬＣＭＳ＝３３５．３（Ｍ＋１）＋。
段階Ｄ：エチル（トランス−４−{[[２−（シクロメチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
室温にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル[トランス−４−（{エチル[２−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタート（１３２．２ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、塩化チオニル（４７０ｍｇ、２８８μＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩攪拌し、次いでピリジン（４２５μＬ）で反応停止し、水で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、エチル（トランス−４−{[[２−（シクロメチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄｄ，Ｊ＝１．４，８．１Ｈｚ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，Ｊ＝３．７，８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．８１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．１４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６７（ｍ，５Ｈ），１．４２−１．２９（ｍ，１Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，４Ｈ）。
段階Ｅ：エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
Ｎ２下で室温にて、無水ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（１８０．２ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、カリウムｔ−ブトキシド（５５．３ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で５分間攪拌した。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（クロロメチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（１４５．０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ）の溶液をカニューレにより添加し、反応物を室温で３時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配）、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを得た。Ｒｆ＝０．７７（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６３０．３、観察されたＬＣＭＳ＝６３０．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．３，４．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１．３，８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．３６−４．３０（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９６−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．７３−１．６７（ｍ，３Ｈ），１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９３−０．７７（ｍ，４Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｆ：（トランス）−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
室温にて、ＥｔＯＨ（０．８ｍＬ）及び水（０．６ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（８．０ｍｇ、０．０１２７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水酸化カリウム水溶液（４Ｎ、１００μＬ）を添加した。更に数的のＥｔＯＨを添加し、形成された僅かな沈殿物を再溶解した。７時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌ（５ｍＬ）で酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。７．５Ｎ ＫＯＨ水溶液を用いてｐＨを４−５に調節し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、１２％ＡｃＯＨ、ヘキサン中０−５０％ＥｔＯＡｃの勾配）、（トランス）−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸を得た。Ｒｆ＝０．２２（１％ＡｃＯＨ、１：２のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６０２．３、観察されたＬＣＭＳ＝６０２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．７９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．３４−４．２８（ｍ，１Ｈ），２．９９−２．８９（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．７５（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｓ，２Ｈ），０．９７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９１−０．８５（ｍ，４Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例７０）
Figure 0005199121
（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
段階Ａ：エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−１−オキシドピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
Ｎ２下で０℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（１５２．９ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の溶液へ、３−クロロ過安息香酸（７７％、１２０ｍｇ、０．４８６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１５分後、反応物を室温で５時間攪拌した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２ＳＯ３（１０ｍＬ）及び飽和Ｋ２ＣＯ３（２×２０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−１−オキシドピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを得た。算出されたＬＣＭＳ＝６４６．３、観察されたＬＣＭＳ＝６４６．３（Ｍ＋１）＋。
段階Ｂ：エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
Ｎ２下で−２０℃にて、無水ＣＨ２Ｃｌ２（９ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−１−オキシドピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（１５６．６ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トリホスゲン（３６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１２３ｍｇ、１７０μＬ、１．２１ｍｏｌ）を順次に添加した。反応物を室温で６時間攪拌した。追加のトリホスゲン（３６０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（１２３ｍｇ、１７０μＬ、１．２１ｍｏｌ）を順次に添加し、反応物を室温で一晩攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、２５×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−６０％ＥｔＯＡｃの勾配）、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを得た。Ｒｆ＝０．３２（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６６４．２、観察されたＬＣＭＳ＝６６４．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．８３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．４７−４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８１−２．７４（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．６８（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．２４（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８１（ｍ，４Ｈ），０．７３（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｃ：エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
密閉管内において、１Ｎ炭酸カリウム水溶液及びＴＨＦ中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−クロロピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート、シクロプロピルボロン酸及び１，１’−ビス（ジ−ｔ−ブチルホスフィノフェロセン）パラジウムジクロリドの混合物を８５℃で一晩加熱した。反応物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、ヘキサン中０−３０％ＥｔＯＡｃの勾配）、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを得た。Ｒｆ＝０．４４（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６７０．３、観察されたＬＣＭＳ＝６７０．４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．９２（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｄｄ，Ｊ＝６．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１３．０Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．３６−１．３０（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，４Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｄ：（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
室温にて、ＥｔＯＨ（０．９ｍＬ）及び水（０．３５ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イロプロペニルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（７．３ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水酸化カリウム水溶液（４Ｎ、１００μＬ）を添加した。８時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、塩水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、１％ＡｃＯＨ、ヘキサン中０−６５％ＥｔＯＡｃの勾配）、（トランス）−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸を得た。Ｒｆ＝０．５９（１％ＡｃＯＨ、１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６４２．３、観察されたＬＣＭＳ＝６４２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．４０（ｓ，２Ｈ），５．８５（ｓ，１Ｈ），５．７５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），５．２５（ｓ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４３−４．３５（ｍ，２Ｈ），２．９８−２．９０（ｍ，２Ｈ），２．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．４，１２．９Ｈｚ，１Ｈ），２．２０（ｂｒ ｓ，５Ｈ），１．８０−１．６４（ｍ，５Ｈ），１．３５−１．２４（ｍ，１Ｈ），０．９９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９５−０．８３（ｍ，４Ｈ），０．７２（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例７１）
Figure 0005199121
（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
段階Ａ：エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中におけるエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（１９．０ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）の溶液中の１０％パラジウム担持炭素（２．０ｍｇ）の懸濁液をＨ２（ダブルバルーン圧）下で４時間攪拌した。反応混合物をセライトのプラグを通してろ過し、ろ液を真空濃縮して、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを無色の油状物として得た。算出されたＬＣＭＳ＝６７２．３、観察されたＬＣＭＳ＝６７２．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．４１−４．３５（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓ，２Ｈ），２．７９−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１０Ｈ），０．９８−０．８６（ｍ，７Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｂ：（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロピルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
室温にて、ＥｔＯＨ（２．８ｍＬ）及び水（０．６５ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−６−イソプロペニルピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（７．３ｍｇ、０．０１０９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水酸化カリウム水溶液（４Ｎ，２００μＬ）を添加した。８時間後、反応物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、次いで塩水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空濃縮して、粗生成物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し（Ｓｉ、１２×１６０ｍｍ、１％ＡｃＯＨ、ヘキサン中０−６５％ＥｔＯＡｃの勾配）、（トランス）−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）ピリジン−３−イル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸を得た。Ｒｆ＝０．４４（１％ＡｃＯＨ、１：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）。算出されたＬＣＭＳ＝６４４．３、観察されたＬＣＭＳ＝６４４．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．４２−４．３６（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９８（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．８３（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７２（ｍ，２Ｈ），２．１６（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．８３−１．６５（ｍ，５Ｈ），１．３３−１．２６（ｍ，７Ｈ），０．９６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），０．９４−０．８６（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例７０に記載の方法と同様の方法を使用し、実施例７０の段階Ｂに記載の塩化アリール及び対応するアルキルボロン酸から次の化合物を合成した。
Figure 0005199121
（実施例７３）
Figure 0005199121
（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
段階Ａ：エチル[トランス−４−（{エチル[２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタート
トルエン（４ｍＬ）中のエチル{トランス−４−[（エチルアミノ）メチル]シクロヘキシル}アセタート（中間体７、１３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２１５ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の攪拌した混合物を１４時間加熱還流した。反応物をＨ２Ｏ及びＫＨＳＯ４（各１０ｍＬ）で洗浄し、水層をトルエン（１０ｍＬ）で再抽出した。合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮して、エチル[トランス−４−（{エチル[２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタートを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝４００．２（Ｍ＋１）＋。
段階Ｂ：エチル[トランス−４−（{エチル[２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタート
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中のエチル[トランス−４−（{エチル[２−ホルミル−４−（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタート（段階Ａ、１５３ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、水素化ホウ素ナトリウム（７．３ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間攪拌し、真空濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中で再溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ及び塩水（各１０ｍＬ）で洗浄して、乾燥させ、（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、エチル[トランス−４−（{エチル[２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタートを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝４０２．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．５６−７．５４（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２６（ｍ，１Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１０−３．０２（ｍ，２Ｈ），２．９１−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８４−１．７０（ｍ，４Ｈ），１．５７−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．３９−１．３１（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０８−１．０４（ｍ，３Ｈ），１．０１−０．９３（ｍ，３Ｈ）。
段階Ｃ：エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
０℃にて、トルエン（３００μＬ）中の塩化チオニル（１２．３μＬ、０．１６９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、トルエン（１ｍＬ）中のエチル[トランス−４−（{エチル[２−（ヒドロキシメチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタート（段階Ｂ、６０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。反応物を室温で１．５時間攪拌した。ピリジン（２７ｍＬ）を添加し、反応物をトルエン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間に分配した。水層をトルエン（１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。残留物をＤＭＦ（１ｍＬ）中で再溶解し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１７、５６ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２３．５ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を順次に添加した。反応物を７２時間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）及びキラルＨＰＬＣ（１．５％ＩＰＡ／ヘプタン、ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラム）により残留物を精製し、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを透明のガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６９７．３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，２Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．２７（ｍ，１Ｈ），５．７８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７４−４．６９（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，２Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．６８（ｍ，４Ｈ），１．６６−１．５０（ｍ，１Ｈ），１．４６−１．３９（ｍ，１Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．０７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．０３−０．８５（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）
段階Ｄ：（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（段階Ｃ、２９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、４Ｍ ＫＯＨ（４００μＬ）を添加した。反応物を９０分間攪拌し、クエン酸水溶液で中和して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。分取シリカゲルクロクロマトグラフィーにより残留物を精製し（２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨで溶出）、（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメチル）フェニル]（エチル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸を透明のガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝６６９．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９１（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，２Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７９（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．０２−３．９９（ｍ，１Ｈ），３．０５−２．９５（ｍ，２Ｈ），２．９３−２．８４（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８２−１．７５（ｍ，４Ｈ），１．７４−１．６８（ｍ，１Ｈ），１．４３−１．３７（ｍ，１Ｈ），１．０１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），０．９０−０．８８（ｍ，４Ｈ），０．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例７４）
Figure 0005199121
（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メトキシカルボニル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
段階Ａ：エチル[トランス−４−（{[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタート
トルエン（８ｍＬ）中の（４Ｓ，５Ｒ）−３−[２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（中間体１６、８２０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びエチル（トランス−４−ホルミルシクロヘキシル）アセタート（中間体１４、２７０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を３時間加熱還流した。反応物を真空濃縮し、ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中で再溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（１０３ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で１４時間攪拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５Ｌ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、エチル[トランス−４−（{[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタートを黄色のゴム状物として得た。ＬＣＭＳ＝６８５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．７４（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０２（ｍ，４Ｈ），３．０５−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９６−１．９０（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．６２（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．３９（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１２−１．０３（ｍ，３Ｈ），０．８０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｂ：エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エメトキシカルボニル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中のエチル[トランス−４−（{[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]アミノ}メチル）シクロヘキシル]アセタート（段階Ａ、５０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、クロロギ酸メチル（５０μＬ）、続いてジイソプロピルエチルアミン（１０２μＬ、０．５８５ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を４０℃で２４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水、１Ｎ ＨＣｌ及び塩水（各１５ｍＬ）で順次に洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（０−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配）、キラルＨＰＬＣ（４％ＩＰＡ／ヘキサン、ＡＤカラム）により残留物を精製し、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エメトキシカルボニル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタートを透明のガラス状物として得た。ＬＣＭＳ＝７４３．２（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．９０−７．８５（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２７−７．１７（ｍ，３Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．００−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１２（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），４．１０−４．０２（ｍ，１Ｈ），３．９８−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８０−３．５８（ｍ，３Ｈ），３．１４−３．００（ｍ，１Ｈ），２．１７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．８７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．４１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．１３−０．９４（ｍ，４Ｈ），０．６９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
段階Ｃ：（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メトキシカルボニル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メトキシカルボニル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）アセタート（段階Ｃ、２８ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液へ、４Ｍ ＫＯＨ（４００μＬ）を添加した。反応物を２．５時間攪拌し、クエン酸水溶液で中和して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で再抽出し、合わせた有機層を塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。分取シリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し（２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ＋１％ＡｃＯＨで溶出）、（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メトキシカルボニル）アミノ]メチル}シクロヘキシル）酢酸を白い固体として得た。ＬＣＭＳ＝７１５．１（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ７．９２−７．８８（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），５．７３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０２−４．７４（ｍ，１Ｈ），４．１６−３．６１（ｍ，６Ｈ），３．１０−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），１．９２−１．７２（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．４４（ｍ，２Ｈ），１．１８−０．９８（ｍ，４Ｈ），０．７１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
同様の方法で、次の化合物を合成した：
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121
（実施例８５）
Figure 0005199121
エチル[トランス−４−（{[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル}アミノ}カルボニル]シクロヘキシル]アセタート
０℃にて、無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のトランス−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−シクロヘキサンカルボン酸（１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を塩化オキザリル（１．０２ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）、続いて触媒のＤＭＦ（５０μＬ）で滴下して処理した。反応物を室温で２時間攪拌し、真空濃縮して、残留物をＴＨＦ（２５ｍＬ）中で再溶解した。生じた溶液を０℃に冷却し、（４Ｓ，５Ｒ）−３−[２−アミノ−５−（トリフルオロメトキシ）ベンジル]−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（２．５８ｇ、５．１４ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７１６ｍＬ、５．１４ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を室温で１時間攪拌し、水で反応停止して、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍｌ）間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーにより残留物を精製し、エチル[トランス−４−（{[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]アミノ}カルボニル）シクロヘキシル]アセタートをオフホワイトの固体として得た。ＬＣＭＳ＝６９８．９（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ８．９４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，２Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），５．７１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），４．１９−４．１２（ｍ，３Ｈ），４．０７（ｄ，Ｊ＝１５．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９３−１．８３（ｍ，３Ｈ），１．６７（ｑ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１９−１．１１（ｍ，２Ｈ），０．８８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
（実施例８６）
Figure 0005199121
エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）アセタート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル[トランス−４−（{[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]アミノ}カルボニル）シクロヘキシル]アセタート（５００ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％、３１．５ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ）で処理した。生じた混合物を０℃で３０分間攪拌した後、ヨードメタン（５８μＬ、０．９３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１４時間攪拌し、Ｈ２Ｏで反応停止した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー及びキラルＨＰＬＣ（ＣｈｉｒａｌＰａｋ ＩＡカラム、１０％ｉＰｒＯＨ／ヘプタン）により残留物を精製し、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）アセタートを透明の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝７１３．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２０（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ，１Ｈ），４．１４−４．０６（ｍ，２Ｈ），３．８９７（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），２．７０−２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．００−１．５２（ｍ，８Ｈ），１．２７−１．１９（ｍ，３Ｈ），１．１６−１．０８（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６８（ｍ，３Ｈ）。
（実施例８７）
Figure 0005199121
（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）酢酸
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）アセタート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液を４Ｍ ＫＯＨ（１ｍＬ）で滴下して処理した。反応物を室温で攪拌し、２．５時間後、１０％クエン酸で反応停止した。反応物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）間に分配し、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、真空濃縮した。逆相ＨＰＬＣにより残留物を精製し、所望の生成物を凍結乾燥させ、（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（メチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）酢酸を白い固体として得た。ＬＣＭＳ＝６８５．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１７−７．１５（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６（ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄ，Ｊ＝１６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｄ，Ｊ＝１５．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１（ｓ，３Ｈ），２．７３−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１２（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．５０（ｍ，８Ｈ），１．１８−１．１０（ｍ，１Ｈ），０．７６−０．６８（ｍ，３Ｈ）。
（実施例８８）
Figure 0005199121
エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）アセタート
実施例８６に記載どおり、エチル[トランス−４−（{[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]アミノ}カルボニル）シクロヘキシル]アセタート（６３７ｍｇ、０．９１３ｍｍｏｌ）を水素化ナトリウム（油中６０％、４０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１１０ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）で処理し、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）アセタートを黄色の油状物として得た。ＬＣＭＳ＝７２７．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１６（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１６．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２３−４．０５（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．００（ｍ，１Ｈ），２．６６−２．５８（ｍ，１Ｈ），２．２２−２．１８（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．５２（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．１２（ｍ，７Ｈ），０．８１−０．６６（ｍ，４Ｈ）。
（実施例８９）
Figure 0005199121
（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）酢酸
実施例８７にあるとおり、エチル（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）アセタート（１００ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）を４Ｍ ＫＯＨ（１ｍＬ）で処理し、（トランス−４−{[[２−（{（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イル}メチル）−４−（トリフルオロメトキシ）フェニル]（エチル）アミノ]カルボニル}シクロヘキシル）酢酸を白い固体として得た。ＬＣＭＳ＝６９９．０（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ，アトロプ異性体の混合物）：δ７．９２（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．１７（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．１１（ｍ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９３（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２５−４．１０（ｍ，２Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝１４．９Ｈｚ，１Ｈ），３．５４−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．０９−３．０１（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６１（ｍ，１Ｈ），２．２７−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１５−２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．５１（ｍ，６Ｈ），１．２６−１．２１（ｍ，１Ｈ），１．１７−１．１２（ｍ，３Ｈ），０．８３−０．６７（ｍ，４Ｈ）。
（実施例９０）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−ヨード−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（５００ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）、３，３−ジメチルピペリジン（１４２．５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）（４３ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６８５ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジオキサン（５ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉した。反応混合物を１７０℃にて３０分間マイクロ波により照射した。反応粗製物をＳｉＯ２により精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−[２−（３，３−ジメチルピペリジン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ベンジル]−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５８２．１９、観察されたＬＣＭＳ＝５８３．４４（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）：δ７．８８（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，２Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．７６（ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，１Ｈ），４．５７（ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．８７（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．７１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．３８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），１．０６（ｓ，３Ｈ），０．９９（ｓ，３Ｈ），０．６７，０．６６（ｓ，３Ｈ）。
次の表の化合物を前記実施例のとおり調製した。
Figure 0005199121
Figure 0005199121
（実施例９６）
Figure 0005199121
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オン
（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−３−（２−ブロモ−５−ニトロベンジル）−４−メチル−１，３−オキサゾリジン−２−オン（４２ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、３−メチルピペリジン（１３ｍｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１．０ｍｇ、５％）、（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフタレン（２．６ｍｇ、７．５％）、炭酸セシウム（５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（１ｍＬ）をマイクロ波容器内で密閉した。反応混合物を１５０℃にて１時間マイクロ波により照射した。反応粗製物をＳｉＯ２により精製し、（４Ｓ，５Ｒ）−５−[３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル]−４−メチル−３−[２−（３−メチルピペリジン−１−イル）−５−ニトロベンジル]−１，３−オキサゾリジン−２−オンを得た。算出されたＬＣＭＳ＝５４６．１７、観察されたＬＣＭＳ＝５４６．２３（Ｍ＋１）＋。１Ｈ ＮＭＲシグナルは、アトロプ異性のため二重である。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．２２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，０．５Ｈ），８．１４（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，０．５Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ，０．５Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，０．５Ｈ），５．７６（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１Ｈ），４．８４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．８１（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．４０（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），４．３６（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，０．５Ｈ），３．８７−３．８３（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．５４（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，０．５Ｈ），２．３３（ｔ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ），１．１６−１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，０．５Ｈ），０．９４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１．５Ｈ），０．７０（ｓ，１．５Ｈ），０．６９（ｓ，１．５Ｈ）。
次の表の化合物を前記実施例のとおり調製した。
Figure 0005199121
Figure 0005199121
Figure 0005199121

Claims (5)

  1. 式Ｉを有する化合物又は医薬として許容されるその塩。
    Figure 0005199121
    ［Ｙは、−（ＣＲＲ １ ）−であり；
    Ｘは、−Ｏ−であり；
    Ｚは、−Ｃ（＝Ｏ）−であり；
    Ｒは、Ｈであり；
    Ｒ１は、Ｃ １ −Ｃ ２ アルキルからなる群から各々独立に選択され；
    Ｒ５は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｃ１−Ｃ５−アルキル及びハロゲンからなる群から選択され（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている。）；
    Ｂは、Ａ １ であり、Ｒ ２ は、Ａ ２ であり；
    Ａ１は、構造：
    Figure 0005199121
    を有し；
    Ａ３は、−（ＣＲ１０Ｒ１１）ｑＮＲ７Ｒ８であり；
    Ａ ２ は、フェニルであり、該フェニルは、Ｒａから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており；
    各Ｒａは、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＣＯ２Ｈ、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ １ −Ｃ ６ アルキル、−ＯＨ、−ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓ（Ｏ）ＸＣ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４、−ＮＲ３Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３Ｒ４ 、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、カルボニル基も場合によって含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒａが結合されている環への前記複素環の付着点は炭素原子であり；前記複素環は、ハロゲン、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から５個の置換基で場合によって置換されており、−Ｃ１−Ｃ３アルキル及び−ＯＣ１−Ｃ３アルキルは、１から７個のハロゲンで場合によって置換されており；
    Ｒａが、−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ２−Ｃ６アルケニル、−Ｃ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＯＣ１−Ｃ６アルキル、−ＯＣ２−Ｃ６アルケニル、−ＯＣ２−Ｃ６アルキニル、１から３個の二重結合を場合によって有する−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＣ１−Ｃ６アルキル、−ＮＲ３Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−Ｃ６アルキルからなる群から選択される化合物については、Ｒａは、１から１５個のハロゲンで場合によって置換されており、並びに（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−ＣＮ、（ｃ）−ＮＲ３Ｒ４、（ｄ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｅ）１から９個のハロゲンで場合によって置換され、及び−ＯＣ１−Ｃ２アルキル及びフェニルから独立に選択される１から２個の置換基で場合によって置換されたＯＣ１−Ｃ４アルキル、（ｆ）１から３個の二重結合を場合によって有し、及び１から１５個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ３−Ｃ８シクロアルキル、（ｇ）−ＣＯ２Ｈ、（ｈ）−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、（ｉ）１から９個のハロゲンで場合によって置換されている−ＣＯ２Ｃ１−Ｃ４アルキル及び（ｊ）ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されたフェニル、から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
    ｐは、０から４の整数であり；
    ｑは、０又は１であり；
    ｘは、０、１又は２であり；
    ｙは、１又は２であり；
    Ｒ３及びＲ４は、各々独立に、Ｈ、−Ｃ１−Ｃ５アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ１−Ｃ５アルキル及び−Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−Ｃ５アルキルから選択され、全ての事例における−Ｃ１−Ｃ５アルキルは、場合によって、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されており；
    Ｒ ７ 及びＲ ８ の１つは、場合によりＨであり、そしてＲ ７ 及びＲ ８ は、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １ −Ｃ ３ アルキル及び−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ ３ Ｒ ４ からなる群から各々独立に選択され、ここで、全ての事例で、−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキルは、１から３個のＦ原子で場合によって置換されており、並びに−ＣＯ ２ Ｈ、１から３個のＦ原子で場合によって置換された−ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル、−ＮＲ ３ Ｒ ４ 、 −ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含む５から６員の複素環、−Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキル及びフェニルから選択される１個の置換基で場合によって置換されており、前記Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキル及びフェニル基は、（ａ）（ｉ）フッ素、（ｉｉ）１から３個のフッ素原子で場合によって置換された−Ｃ １ −Ｃ ３ アルキル、及び（ｉｉｉ）１から３個のＦ原子で場合によって置換された−ＯＣ １ −Ｃ ３ アルキルから独立に選択される１から２個の置換基、並びに（ｂ）−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １ −Ｃ ３ アルキル及び−Ｃ １ −Ｃ ５ アルキル（この−Ｃ １ −Ｃ ５ アルキルは−ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ−から独立に選択される１から２個の基で場合によって置換されている。）、並びにＮ、Ｏ及びＳから独立に選択される１から２個のヘテロ原子を含み、及び場合によって１から５個のＦ原子を含む５員から６員の複素環、で場合によって置換されており；そして−Ｃ １ −Ｃ ６ アルキル上の置換基としての全ての使用において、前記５員から６員の複素環は、Ｆ、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ３ 及び−ＯＣＦ ３ から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されており；
    ここで、Ｒ ７ 又はＲ ８ が−Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキルである場合には、前記シクロアルキルは、（ａ）Ｆ、−ＣＨ ３ 及び−ＣＦ ３ から独立に選択される１から５個の置換基；並びに、（ｂ）−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 及び−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １ −Ｃ ３ アルキルから選択される１個の基、で場合によって置換されており；
    そしてここで、Ｒ ７ 又はＲ ８ が−Ｃ（＝Ｏ）フェニル又は−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ ３ −Ｃ ６ シクロアルキルである場合には、前記フェニル又はシクロアルキルは、（ａ）Ｆ、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３、 −ＯＣＨ ３ 及び−ＯＣＦ ３ から独立に選択される１から２個の置換基；並びに（ｂ）−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ ３ Ｒ ４ 、−ＣＮ、−ＮＯ ２ 及び−Ｓ（Ｏ） ２ Ｃ １ −Ｃ ３ アルキルから選択される１個の基、で場合によって置換されており；
    あるいは、Ｒ ７ 及びＲ ８ は連結されて、Ｒ ７ 及びＲ ８ が接続されているＮに加えて、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ） ｘ から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を場合によって有する５員から７員の単環式複素環を形成し、又は６から１２個の原子を有し、並びにＲ ７ 及びＲ ８ が接続されているＮに加えて、Ｎ、Ｏ及びＳ（Ｏ） ｘ から独立に選択される１から２個のヘテロ原子を場合によって有する二環式複素環を形成し、前記複素環は、（ａ）Ｆ、−ＣＨ ３ 、−ＣＦ ３ 、−ＯＣＨ ３ −及び−ＯＣＦ ３ から独立に選択される１から３個の置換基；並びに（ｂ）場合によって、−ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ、−ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキル、−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｈ及び−ＣＨ ２ ＣＨ ２ ＣＯ ２ Ｃ １ −Ｃ ４ アルキルから選択される１個の置換基、で場合によって置換され；そして
    Ｒ１０及びＲ１１は、Ｈ及び−Ｃ１−Ｃ５−アルキルからなる群から各々独立に選択される（−Ｃ１−Ｃ５−アルキルは、１から１１個のハロゲンで場合によって置換されている）］。
  2. Ａ ２ のフェニルが、Ｒａから独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換され；
    ｐが、０から２の整数であり、
    各Ｒａが、１から３個のハロゲンで場合によって置換された−Ｃ１−Ｃ３アルキル、１から３個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、−Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル並びにＮ、Ｓ及びＯから独立に選択される１から４個のヘテロ原子を有する５から６員の複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環は、場合によってカルボニル基も含み、及び１から３個の二重結合も場合によって含み、Ｒａが結合されている環への前記複素環の付着点は炭素原子であり、前記複素環及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルは、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＯＣＨ３、−ＣＦ３及び−ＯＣＦ３から独立に選択される１から３個の置換基で場合によって置換されている；
    請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  3. Ｒ３及びＲ４が、Ｈ及びＣ１−Ｃ３アルキルから各々独立に選択され；
    Ａ ２ が、ハロゲン、１から３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、及び１から３個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ３アルキルから独立に選択される１から３個の基で場合によって置換されており；
    ｐが、０から２の整数であり；並びに
    各Ｒａが、ハロゲン、１から３個のハロゲンで場合によって置換されたＣ１−Ｃ３アルキル、１から３個のハロゲンで場合によって置換された−ＯＣ１−Ｃ３アルキル、Ｃ２−Ｃ４アルケニル及びＣ３−Ｃ６シクロアルキルからなる群から選択される；
    請求項２に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  4. Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物又は医薬として許容されるその塩。
  5. 以下の化合物から選択される化合物又は医薬として許容されるその塩。
    Figure 0005199121
    （各化合物に対するＲ１、Ｒ２及びＲ３は、以下のように定義される。）
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    （Ｒ１は、
    Figure 0005199121
    からなる群から選択される。）；並びに
    Figure 0005199121
    （Ｒ１は、
    Figure 0005199121
    Figure 0005199121
    からなる群から選択される。）
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