JP4695139B2 - Cetp阻害薬 - Google Patents
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Description
Yは、−C(=O)−および−(CRR1)−から選択され;
Xは、−O−、−NH−、−N(C1〜C5アルキル)−および−(CRR6)−から選択され;
Zは、−C(=O)−、−S(O)2−および−C(=N−R9)−から選択され;R9は、H、−CNおよび1〜11個のハロゲンで置換されていても良い−C1〜C5アルキルからなる群から選択され;
各Rは、H、−C1〜C5アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され;−C1〜C5アルキルは1〜11個のハロゲンで置換されていても良いく;
Bは、A1およびA2からなる群から選択され;A1は下記構造:
R1およびR8は、それぞれ独立にH、−C1〜C5アルキル、ハロゲンおよび−(C(R)2)nA2から選択され;−C1〜C5アルキルは1〜11個のハロゲンで置換されていても良く;
R2は、H、−C1〜C5アルキル、ハロゲン、A1および−(C(R)2)nA2からなる群から選択され;−C1〜C5アルキルは1〜11個のハロゲンで置換されていても良く;
BおよびR2のうちの一つがA1であり;B、R1、R2およびR6のうちの一つがA2または−(C(R)2)nA2であることで、式Iの化合物が1個の基A1および1個の基A2を有しており
A3は、
(a)フェニルおよびナフチルから選択される芳香環;
(b)1〜2個の二重結合を有していても良い5〜7員の非芳香族シクロアルキル環に縮合したフェニル環;
(c)独立にN、S、Oおよび−N(O)−から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、1〜3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5〜6員複素環であって、A3が結合するフェニル環へのA3の結合箇所が炭素原子であるもの;
(d)独立にO、NおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有し、1〜2個の二重結合(縮合フェニル環の二重結合以外に)を有していても良い5〜6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環であって、A3が結合するフェニル環へのA3の結合箇所が炭素原子であるもの
からなる群から選択され;
A2は、
(a)フェニルおよびナフチルから選択される芳香環;
(b)1〜2個の二重結合を有していても良い5〜7員非芳香族シクロアルキル環に縮合したフェニル環;
(c)独立にN、S、Oおよび−N(O)−から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、1〜3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5〜6員複素環;
(d)独立にO、NおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有し、1〜2個の二重結合(縮合フェニル環の二重結合以外に)を有していても良い5〜6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;
(e)1〜3個の二重結合を有していても良い−C3〜C8シクロアルキル環
からなる群から選択され;
A3およびA2はそれぞれ、独立にRaから選択される1〜5置換基で置換されていても良く;
各Raは、−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1〜3個の二重結合を有していても良い−C3〜C8シクロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−OC2〜C6アルキニル、1〜3個の二重結合を有していても良い−OC3〜C8シクロアルキル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−C(=O)C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)H、−CO2H、−CO2C1〜C6アルキル、−C(=O)SC1〜C6アルキル、−OH、−NR3R4、−C(=O)NR3R4、−NR3C(=O)OC1〜C6アルキル、−NR3C(=O)NR3R4、−S(O)xC1〜C6アルキル、−S(O)yNR3R4、−NR3S(O)yNR3R4、ハロゲン、−CN、−NO2および独立にN、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員複素環からなる群から独立に選択され;前記複素環は、カルボニル基を有していても良く、さらに1〜3個の二重結合を有していても良く;Raが結合している環への前記複素環の結合箇所は炭素原子であり;前記複素環は、独立にハロゲン、−C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルから選択される1〜5個の置換基で置換されていても良く、、−C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルは1〜7個のハロゲンで置換されていても良く;
Raが−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、−C3〜C8シクロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−OC2〜C6アルキニル、1〜3個の二重結合を有していても良い−OC3〜C8シクロアルキル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−C(=O)C3〜C8シクロアルキル、−CO2C1〜C6アルキル、−C(=O)SC1〜C6アルキル、−NR3C(=O)OC1〜C6アルキルおよび−S(O)xC1〜C6アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Raは1〜15個のハロゲンで置換されていても良く、独立に(a)−OH、(b)−CN、(c)−NR3R4、(d)1〜3個の二重結合を有していても良く、1〜15個のハロゲンで置換されていても良い−C3〜C8シクロアルキル、(e)1〜9個のハロゲンで置換されていても良く、独立に−OC1〜C2アルキルおよびフェニルから選択される1〜2個の置換基で置換されていても良い−OC1〜C4アルキル、(f)1〜3個の二重結合を有していても良く、1〜15個のハロゲンで置換されていても良い−OC3〜C8シクロアルキル、(g)−CO2H、(h)−C(=O)CH3、(i)1〜9個のハロゲンで置換されていても良い−CO2C1〜C4アルキルおよび(j)独立にハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3および−OCF3から選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1〜3置換基で置換されていても良く;
ただし、BがA1であり、XおよびYが−CH2−であり、Zが−C(=O)−であり、R2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い−OC1〜C6アルキルである場合、Raがいずれも上記のように置換されていても良い−OH、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−OC2〜C6アルキニルおよび1〜3個の二重結合を有していても良い−OC3〜C8シクロアルキルから選択されるR2上の他のRa置換基が存在せず;
nは、0または1であり;
pは、0〜4の整数であり;
xは、0、1または2であり;
yは、1または2であり;
R3およびR4は、それぞれ独立にH、−C1〜C5アルキル、−C(=O)C1〜C5アルキルおよび−S(O)yC1〜C5アルキルから選択され;全ての場合で−C1〜C5アルキルは1〜11個のハロゲンで置換されていても良く;
R5は、H、−OH、−C1〜C5アルキルおよびハロゲンからなる群から選択され;−C1〜C5アルキルは1〜11個のハロゲンで置換されていても良い。
各Raは、−C1〜C5アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1〜3個の二重結合を有していても良い−C3〜C8シクロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−OC2〜C6アルキニル、1〜3個の二重結合を有していても良い−OC3〜C8シクロアルキル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−C(=O)C3〜C8シクロアルキル、−C(=O)H、−CO2H、−CO2C1〜C6アルキル、−C(=O)SC1〜C6アルキル、−NR3R4、−C(=O)NR3R4、−NR3C(=O)OC1〜C6アルキル、−NR3C(=O)NR3R4、−S(O)xC1〜C6アルキル、−S(O)yNR3R4、−NR3S(O)yNR3R4、ハロゲン、−CN、−NO2および独立にN、SおよびOから選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員複素環からなる群から独立に選択され、前記複素環はカルボニル基を有していても良く、1〜3個の二重結合を有していても良く、結合している環への前記複素環の結合点は炭素原子であり、前記複素環は独立にハロゲン、−C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルから選択される1〜5個の置換基で置換されていても良く、−C1〜C3アルキルおよび−OC1〜C3アルキルは1〜7個のハロゲンで置換されていても良く;
Raが−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、−C2〜C6アルキニル、1〜3個の二重結合を有していても良い−C3〜C8シクロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−OC2〜C6アルキニル、1〜3個の二重結合を有していても良い−OC3〜C8シクロアルキル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−C(=O)C3〜C8シクロアルキル、−CO2C1〜C6アルキル、−C(=O)SC1〜C6アルキル、−NR3C(=O)OC1〜C6アルキルおよび−S(O)xC1〜C6アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Raは1〜15個のハロゲンで置換されていても良く、独立に(a)−OH、(b)−CN、(c)−NR3R4、(d)1〜3個の二重結合を有していても良く、1〜15個のハロゲンで置換されていても良い−C3〜C8シクロアルキル、(e)1〜9個のハロゲンで置換されていても良く、独立に−OC1〜C2アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていても良い−OC1〜C4アルキル、(f)1〜3個の二重結合を有していても良く、1〜15個のハロゲンで置換されていても良い−OC3〜C8シクロアルキル、(g)−CO2H、(h)−C(=O)CH3および(i)1〜9個のハロゲンで置換されていても良い−CO2C1〜C4アルキルから選択される1〜3個の置換基で置換されていても良く;
ただし、BがA1であり、XおよびYが−CH2−であり、Zが−C(=O)−であり、R2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが1〜11個のハロゲンで置換されていても良い−OC1〜C6アルキルである場合、Raがいずれも上記のように置換されていても良い−OC1〜C6アルキル、−OC2〜C6アルケニル、−OC2〜C6アルキニルおよび1〜3個の二重結合を有していても良い−OC3〜C8シクロアルキルから選択されるR2上の他のRa置換基が存在しない。
A3は、1〜4個の置換基Raで置換されていても良いフェニルであり;Raは独立に−C1〜C5アルキル、−OC1〜C3アルキル、−CO2C1〜C3アルキル、−CO2H、ハロゲン、−NR3R4、−C(=O)C1〜C3アルキル、−C(=O)H、−C(=O)NR3R4、−SC1〜C3アルキル、−C2〜C3アルケニル、−CN、−NO2および1,2,4−オキサジオアゾリルから選択され;−C1〜C3アルキルおよび−C1〜C5アルキルはいずれの場合も、独立に1〜5個のハロゲンおよび1個の−OH基から選択される1〜6個の置換基で置換されていても良く;−C2〜C3アルケニルは1〜3個のハロゲンで置換されていても良い。
A2は、フェニル、シクロヘキシルおよび独立にO、N、Sおよび−N(O)−から選択される1〜2個のヘテロ原子を有し、1〜3個の二重結合を有していても良い複素環5〜6員環からなる群から選択され;A2は、独立に−C1〜C4アルキル、−OC1〜C3アルキル、−NO2、−CN、−S(0)xC1〜C3アルキル、−NHS(O)2C1〜C3アルキル、−NR3R4、−NR3C(=O)R4、−C2〜C3アルケニル、−C(=O)NR3R4、ハロゲンおよびピリジルから選択される1〜2個の置換基で置換されていても良く;C1〜C3アルキル、C1〜C4アルキルおよびC2〜C3アルケニルはいずれの場合も、1〜3個のハロゲンで置換されていても良く;ただし、式Iaの化合物に関して、BがA1であり、XおよびYが−CH2−であり、Zが−C(=O)−であり、R2がフェニルである場合、置換されていても良い−OC1〜C3アルキルから選択されるR2上のRa基の数は0または1である。
A1は下記のものである。
R8は、H、ハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3および−OCF3からなる群から選択される。
(a)フェニルおよびナフチルから選択される芳香環;
(b)独立にN、S、Oおよび−N(O)−から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、1〜3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5〜6員複素環(A3が結合しているフェニル環へのA3の結合箇所は炭素原子である。);および
(c)独立にO、Nおよび−S(O)x−から選択される1〜2個のヘテロ原子を有し、1〜2個の二重結合を有していても良い5〜6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環(A3が結合しているフェニル環へのA3の結合箇所は炭素原子である。)
からなる群から選択される。
(a)フェニルおよびナフチルから選択される芳香環;
(b)独立にN、S、Oおよび−N(O)−から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、1〜3個の二重結合およびカルボニル基を有していても良い5〜6員複素環;
(c)独立にO、NおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有し、1〜2個の二重結合を有していても良い5〜6員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;
(d)1〜3個の二重結合を有していても良い−C3〜C8シクロアルキル環
からなる群から選択される。
Raが−C1〜C6アルキル、−C2〜C6アルケニル、1〜3個の二重結合を有していても良い−C3〜C8シクロアルキル、−OC1〜C6アルキル、−C(=O)C1〜C6アルキル、−CO2C1〜C6アルキル、−NR3C(=O)OC1〜C6アルキルおよび−S(O)xC1〜C6アルキルからなる群から選択される化合物において、Raは1〜15個のハロゲンで置換されていても良く、(a)−OH、(b)−NR3R4、(c)1〜9個のハロゲンで置換されていても良く、独立に−OC1〜C2アルキルおよびフェニルから選択される1〜2個の置換基で置換されていても良い−OC1〜C4アルキルおよび(d)独立にハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3および−OCF3から選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1個の置換基で置換されていても良く;
ただし、BがA1であり、XおよびYが−CH2−であり、Zが−C(=O)−であり、R2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い−OC1〜C6アルキルである場合、Raが−OHまたは上記のように置換されていても良い−OC1〜C6アルキルであるR2上の他のRa置換基が存在しない。
(a)フェニル;
(b)独立にN、S、Oおよび−N(O)−から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員芳香族複素環(A3が結合しているフェニル環へのA3の結合箇所は炭素原子である。);および
(c)独立にO、Nおよび−S(O)xから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員芳香族複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環(A3が結合しているフェニル環へのA3の結合箇所は炭素原子である。)
からなる群から選択される。
(a)フェニル;
(b)独立にN、S、Oおよび−N(O)−から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、1〜3個の二重結合を有していても良い5〜6員複素環;
(c)独立にO、NおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;および
(d)−C5〜C6シクロアルキル環
から選択される。
Raが−C1〜C4アルキル、−C2〜C4アルケニル、−OC1〜C2アルキル、−C(=O)C1〜C2アルキル、−CO2C1〜C4アルキル、−NR3C(=O)OC1〜C4アルキルおよび−S(O)xC1〜C2アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Raのアルキル基は1〜5個のハロゲンで置換されていても良く、(a)−OH、(b)−NR3R4、(c)1〜3個のフッ素原子で置換されていても良く、1個のフェニル基で置換されていても良い−OCH3および(d)独立にハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3および−OCF3から選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1個の置換基で置換されていても良く;
ただし、BがA1であり、XおよびYが−CH2−であり、Zが−C(=O)−であり、R2が4位に置換基Raを有するフェニルであり、Raが上記のように置換されていても良い−OC1〜C6アルキルである場合、Raが−OHまたは上記のように置換されていても良い−OC1〜C6アルキルから選択されるR2上の他のRa置換基が存在しない。
Zは、−C(=O)−、−S(O)2−および−C(=N−R9)−からなる群から選択され、R9はH、−CNおよび1〜11個のハロゲンで置換されていても良いC1〜C5アルキルからなる群から選択され;
各Rは、Hおよび−CH3からなる群から独立に選択され;
Bは、A1およびA2からなる群から選択され、A1は下記構造:
R1は、H、−C1〜C5アルキルおよび−(C(R)2)nA2からなる群から選択され;−C1〜C5アルキルは1〜11個のハロゲンで置換されていてもく;
R2は、H、−C1〜C5アルキル、A1および−(C(R)2)nA2からなる群から選択され;−C1〜C5アルキルは1〜11個のハロゲンで置換されていても良く;
BおよびR2のうちの一つがA1であり;B、R1およびR2のうちの一つがA2または−(C(R)2)nA2であることから、式Ieの化合物は1個の基A1および1個の基A2を有し;
A2は、フェニル、シクロヘキシルおよびピリジルからなる群から選択され;A2は、独立にハロゲン、−C1〜C4アルキルおよび−CNから選択される1〜2個の置換基で置換されていても良く;−C1〜C4アルキルは1〜3個のハロゲンで置換されていても良く;
各Raは、−C1〜C3アルキルおよびハロゲンからなる群から独立に選択され;−C1〜C3アルキルは1〜3個のハロゲンで置換されていても良く;
各Rbは、Cl、F、−C1〜C4アルキルおよび−OC1〜C4アルキルからなる群から独立に選択され;−C1〜C4アルキルおよび−OC1〜C4アルキルは1〜5個のFで置換されていても良く;
nは、0または1であり;
pは、0〜2の整数であり;
qは、0〜3の整数である。
上記の化合物の小集合において、qは2または3である。
Rcは、ハロゲン、−CH3、−CF3および−CNからなる群から選択され;
tは0〜2の整数である。他の基は前記で定義の通りである。
Rcは、ハロゲン、−CH3、−CF3および−CNからなる群から選択され;
tは、0〜2の整数である。他の基は前記で定義の通りである。
「Ac」は、CH3C(=O)−であるアセチルである。
式Iの化合物は、少なくとも1個の不斉中心を有することができ、ラセミ体、ラセミ混合物、単独のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして得られる場合がある。本発明は、式Iの化合物のそのような全ての型の異性体およびそれら化合物の全ての混合物を含むものである。構造が立体化学的表現で示されている場合、エナンチオマー、ジアステレオ異性体(ジアステレオマーが可能である。)およびラセミ体を含むエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーの混合物など、他の立体化学構造も個別および集合的に含まれる。
「製薬上許容される塩」という用語は、無機もしくは有機塩基および無機もしくは有機酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第一マンガン塩、第二マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩などがある。特に好ましいものは、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウム塩およびナトリウム塩である。固体の形での塩は、複数種類の結晶構造で存在する場合があり、水和物の形である場合もある。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導される塩には、1級、2級および3級アミン類、天然置換アミン類などの置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例を挙げるとアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N′−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンの塩などがある。
治療上活性な代謝物は、それ自体が特許請求される発明の範囲に含まれるものであり、やはり本発明の化合物である。患者に投与されている間に、または患者に投与された後に、特許請求の化合物に変換される化合物であるプロドラッグも、本発明の化合物である。
本発明の化合物は、CETPの強力な阻害薬である。従ってその化合物は、CETPの阻害薬によって治療される疾患および状態を治療する上で有用である。
哺乳動物、特にヒトに有効量の本発明の化合物を与えるのには、いかなる好適な投与経路も使用可能である。例えば経口、直腸、局所、非経口、眼球、肺、経鼻などの経路を用いることができる。製剤には、錠剤、トローチ、分散液、懸濁液、液剤、カプセル、クリーム、軟膏、エアロゾルなどがある。好ましくは式Iの化合物は、経口投与される。
本発明の別の態様は、式Iの化合物と製薬上許容される担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明の医薬組成物は、有効成分としての式Iの化合物またはそれの製薬上許容される塩を含み、製薬上許容される担体および適宜に他の治療成分を含むこともできる。「製薬上許容される塩」という用語は、無機塩基もしくは酸および有機塩基もしくは酸などの製薬上許容される無毒性の塩基または酸から製造される塩を指す。医薬組成物は、プロドラッグまたはプロドラッグを投与する場合にはそれの製薬上許容される塩を含むこともできる。医薬組成物はまた、本質的に式Iの化合物および製薬上許容される担体からなり、他の治療成分を含まないものであることもできる。
本発明の化合物(例:式IおよびIa〜Ij)は、やはり式Iの化合物が有用な疾患もしくは状態の治療もしくは改善において有用であることができる他薬剤と併用することができる。そのような他薬剤は、その薬剤について通常使用される経路および量で、式Iの化合物と同時または順次に投与することができる。式Iの化合物を1以上の他薬剤と同時に用いる場合、そのような他薬剤および式Iの化合物を含む単位製剤の形での医薬組成物が好ましい。しかしながら前記併用療法は、式Iの化合物と1以上の他薬剤を、異なった投与計画で投与する療法も含むものである。
(a)グリタゾン類および非グリタゾン類(例:ピオグリタゾン(pioglitazone)、エングリタゾン(englitazone)、MCC−555、ロシグリタゾン(rosiglitazone)、バラグリタゾン(balaglitazone)、T−131、LY−300512およびLY−818)などのPPARγ作働薬および部分作働薬;
(b)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類;
(c)タンパク質チロシンホスファターゼ−1B(PTP−1B)阻害薬;
(d)ビルダグリプチン、シタグリプチンおよび・サクサグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼIV(DP−IV)阻害薬;
(e)例えばインシュリンリスプロ、インシュリングラルギン、インシュリン亜鉛懸濁液および吸入インスリン製剤などのインシュリンまたはインシュリン模倣薬;
(f)トルブタミド、グリピジド、グリメピリド、アセトへキサミド、クロルプロパミドおよび関連物などのスルホニル尿素類または関連物;
(g)α−グルコシダーゼ阻害薬(アカルボース、アジポシン(adiposine);カミグリボース;エミグリテート;ミグリトール;ボグリボース; プラジミシン−Q;およびサルボスタチンなど);
(h)ムラグリタザール(muraglitazar)、テサグリタザール(tesaglitazar)、ファルグリタザール(farglitazar)およびナベグリタザール(naveglitazar)などのPPARα/γ二重作働薬;
(i)GW501516ならびにWO97/28149に開示のものなどのPPARδ作働薬;
(j)グルカゴン受容体拮抗薬;
(k)GLP−1;GLP−1誘導体;エキセナチド(バイエッタ)のようなエキセンジン類などのGLP−1類縁体;および非ペプチジルGLP−1受容体作働薬;
(l)GIP−1;ならびに
(m)メグリチニド類(例:ナテグリニドおよびラペグリニド(rapeglinide))などの非スルホニル尿素系インシュリン分泌促進剤
などがあるが、これらに限定されるものではない。
CETP阻害薬である化合物を確認することを目的としたIC50値を測定するためのイン・ビトロ連続アッセイを、コレステリルエステル脂質ドナーとしてBODIPY(登録商標)−CEを用いるエップス(Epps)ら記載の方法の変法に基づいて行った(Epps et al.(1995) Method for measuring the activities of cholesteryl ester transfer protein (lipid transfer protein), Chem. Phys. Lipids. 77, 51-63参照。)。
2リットルフラスコに4−アミノ−3−ヨードベンゾトリフルオリド100g(0.348mol)、CuCN40gおよびDMF750mLを入れた。混合物を加熱して還流状態とし、それを1時間維持した。反応液を冷却し、濃水酸化アンモニウム300mLを含む水3リットルに投入した。混合物にCH2Cl2 1リットルを加えた。混合物をセライトで濾過した。層を分離し、水層をCH2Cl2で逆抽出した。有機抽出液を合わせ、溶媒を減圧下に除去した。残留物をエーテル1.5リットルに溶かし、得られた溶液を1N水酸化アンモニウム、重亜硫酸ナトリウム水溶液、1N HCl水溶液およびブラインで洗浄した。溶液を無水MgSO4で脱水し、MgSO4層を上に乗せたシリカゲル層で濾過した。その層をエーテル.5リットルで洗浄した。エーテル溶液を合わせ、濃縮して750mLとし、室温で放置した。2日後、得られた固体を回収し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥して、2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.68(s、1H)、7.58(d、J=8.5Hz、1H)、6.81(d、J=8.5Hz、1H)、4.80(brs、2H)。
2−アミノ−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(15.1g)およびジヨードメタン(24mL)のアセトニトリル(150mL)溶液に35℃で、亜硝酸t−ブチル(21mL)を滴下した。滴下中、反応液は30〜35℃に維持した。反応を30分間熟成させ、加熱して60℃として30分間経過させた。反応混合物を冷却し、エーテルで希釈し、水で2回、重亜硫酸ナトリウム水溶液で2回、水、次にブラインで洗浄した。溶液を無水MgSO4で脱水し、シリカゲル層で濾過し、濃縮して、赤色油状物100gを得た。ヘキサン、3:1ヘキサン/CH2Cl2および1:1ヘキサン/CH2Cl2で順次溶離を行うシリカゲルクロマトグラフィーによって生成物を精製して、2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリルを得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.10(d、J=8.5Hz、1H)、7.85(d、J=1.8Hz、1H)、7.52(dd、J=8.5、1.8Hz、1H)。
2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(2.0g、6.7mmol)および(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(1.6g、8.4mmol)のジメチルエチレングリコール(30.4mL)溶液に、2M Na2CO3(6.8mL)、エタノール(9.6mL)および水(10mL)を加えた。溶液を窒素で2分間脱気した。Pd(PPh3)4(774mg、0.67mmol)を加え、溶液を窒素で再度2分間脱気した。溶液を40mLマイクロ波管2本に等量ずつ分けた。各管を窒素で1分間脱気し、密閉し、マイクロ波リアクターに入れた。温度が150℃に達するまでワット数を200Wに設定し、それから温度を150℃に10分間保持した。管を冷却して室温とし、合わせ、H2O(50mL)に投入し、EtOAc(100mL)で抽出した。有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15%CH2Cl2/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボニトリルを明黄色油状物として得た。Rf=0.65(25%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.97(s、1H)、7.85(d、J=8.0Hz、1H)、7.63(d、J=8.0Hz、1H)、7.31(dd、J=8.5、2.0Hz、1H)、7.12(d、J=2.0Hz、1H)、6.97(d、J=8.5Hz、1H)、3.82(s、3H)、2.93(m、1H)、1.27(d、J=7.0Hz、6H)。
5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボニトリル(996.2mg、3.12mmol)をEt2O(33mL)に溶かし、冷却して0℃とした。LAH(1M Et2O溶液12.49mL、12.49mmol)を注射器によって滴下した。0℃で10分間攪拌後、反応液を昇温させて室温とし、室温で6時間攪拌した。H2O 1.5mL(激しいガス発生)をゆっくり滴下し、次に30%NaOH1.5mL、次にH2O3.0mL滴下することで反応停止した。得られたゼラチン状沈澱をCH2Cl220mLで5回洗浄し、有機洗浄液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0.1%Et3Nを含む2%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、1−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタンアミンを得た。Rf=0.30(10%MeOH/CH2Cl2)。LCMS=324.3(M+1)+.1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.77(s、1H)、7.55(d、J=6.8Hz、1H)、7.32(d、J=7.8Hz、1H)、7.25(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)、7.00(d、J=2.1Hz、1H)、6.92(d、J=8.4Hz、1H)、3.66〜3.74(m、5H)、2.91(m、1H)、1.26(d、J=6.9Hz、6H)。
段階A:[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)酢酸メチル
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)酢酸(510mg、1.77mmol)のベンゼン(10mL)溶液に、MeOH(1.5mL)と次に(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2Mヘキサン溶液1.06mL、2.12mmol)を加えた。10分後、HOAc数滴で反応停止した(黄色が消えるまで加えた。)。反応液を濃縮し、10%から80%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)酢酸メチルを得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.94(s、2H)、7.85(s、1H)、5.32(s、1H)、3.83(s、3H)、3.68(bs、1H)。
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](ヒドロキシ)酢酸メチル(300mg、0.993mmol)をCH2Cl2(10mL)に溶かした。溶液を冷却して0℃とし、CBr4(659mg、1.986mmol)を加え、次にPPh3(521mg、1.986mmol)を加えた。1時間後、反応液を昇温させて室温とし、室温で1時間攪拌した。反応液をCH2Cl2を用いて短いシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を5%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](ブロモ)酢酸メチルを得た。Rf=0.24(5%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.02(s、2H)、7.87(s、1H)、5.41(s、1H)、3.83(s、3H)。
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル](ブロモ)酢酸メチル(237.7mg、0.651mmol)の入ったフラスコに、1−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メテナミン(102.1mg、0.316mmol)のCH2Cl2(4mL)溶液を加えた。反応液を室温で5時間攪拌し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機溶液を水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(5%から15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)酢酸メチルを得た。Rf=0.33(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=608.4(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.76〜7.79(m、3H)、7.62(s、1H)、7.56(d、J=7.8Hz、1H)、7.31(d、J=7.8Hz、1H)、7.23(dd、J=8.2、1.9Hz、1H)、6.96(m、1H)、6.89(d、J=8.5Hz、1H)、4.30(m、1H)、3.54〜3.70(m、8H)、2.87(m、1H)、1.21〜1.23(m、6H)。
[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)酢酸メチル(13.2mg、0.0217mmol)の溶液をEt2O(1.5mL)に溶かし、冷却して0℃とした。LAH(1M LAH溶液108.5mL、0.1085mmol)を注射器によって滴下した。反応液を昇温させて室温とし、室温で1時間攪拌した。H2O(100μL)と次に1N NaOH(100μL)、次にH2O(300μL)を加えることで反応停止した。ゼラチン状沈澱をCH2Cl2で数回洗浄した。有機洗浄液を、2%MeOH/CH2Cl2を用いてシリカゲル層で濾過し、濾液を濃縮した。25%EtOAc/ヘキサンを用いるPTLCによって残留物を精製して、2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エタノールを得た。Rf=0.27(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=580.4(M+1)+。1H NMR(CD2Cl2、500MHz)δ7.79(s、1H)、7.75(s、2H)、7.63〜7.68(m、1H)、7.55(d、J=7.8Hz、1H)、7.31(d、J=7.8Hz、1H)、7.23(m、1H)、6.94(m、1H)、6.89(m、1H)、3.43〜3.76(m、9H)、2.86(m、1H)、1.90(bs、1H)、1.20(d、J=6.8Hz、6H)。
ホスゲン(20%トルエン溶液21μL、約0.0535mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液に、2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エタノール(3.1mg、0.00535mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液、次にDIPEA(19μL、0.107mmol)を加えた。5分間攪拌後、反応液を水(1mL)に投入し、混合物をEtOAc(20mL)で抽出した。有機抽出液をH2O、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各5mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をPTLCによって精製して、4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.27(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=606.3(M+1)+。1H NMR(CD2Cl2、500MHz)(いくつかのピークが二重になっているのが認められ、1:1の比でアトロプ異性体が存在していた。)δ7.84(s、1H)、7.19〜7.60(m、6H)、6.80〜6.87(m、2H)、3.84〜4.68(m、5H)、3.68および3.64(2本の1重線、3H)、2.82(m、1H)、1.17〜1.21(m、6H)。
段階A:2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]オキシラン
乾燥フラスコに、NaH(60%NaH1.09g、27.27mmol)を入れた。DMSO(90mL)を加え、次にトリメチルスルホキソニウムヨージド(7.0g、31.82mmol)を加えた。反応液を5分間攪拌し、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.5mL、9.09mmol)をDMSO(15mL)溶液として加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、氷/水(300mL)に投入した。混合物をペンタンで抽出した(150mLで3回)。ペンタン抽出液を合わせ、10%Et2O/ペンタンを用いて短いシリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、残留物を10%Et2O/ペンタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]オキシランを得た。Rf=0.42(10%Et2O/ペンタン)。1H NMR(CDCl3、500MHz)7.82(s、1H)、7.74(s、2H)、3.99(dd、J=3.9、2.5Hz、1H)、3.23(dd、J=5.2、4.1Hz、1H)、2.79(dd、J=5.5、2.5Hz、1H)。
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エタノール(31.9mg、0.0551mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に0℃で、DIPEA(67μL、0.386mmol)、次にトリホスゲン(8.2mg、0.0276mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間攪拌した。反応液を飽和NaHCO3(15mL)に投入し、混合物をEtOAc(50mL)で抽出した。有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(20%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.32(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=606.3(M+1)+。1H NMR(CD2Cl2、500MHz)(アトロプ異性体が1:1比で存在、一部のピークが二重)δ7.90(s、1H)、7.77(s、2H)、7.57〜7.62(m、2H)、7.37(d、J=8.0Hz、1H)、7.27(m、1H)、6.98(s、1H)、6.93(dd、7=8.4、3.2Hz、1H)、5.42〜5.53(m、1H)、4.15〜4.59(m、2H)、3.72および3.73(2本の一重線、3H)、3.05〜3.65(m、2H)、2.88(m、1H)、1.19〜1.23(m、6H)。
段階A:2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル]アミノ)−1−ピリジン−2−イルエタノール
1−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メテナミン(300mg、0.929mmol)および2−オキシラン−2−イルピリジン(640mg)[DMSO中での2−ピリジンカルボキシアルデヒドのNaHおよびトリメチルスルホキソニウムヨージドとの反応によって製造]の2−プロパノール(9mL)溶液を5時間加熱還流し、冷却して室温とした。溶液を濃縮し、残留物を、0.5%Et3Nを含有する50%から100%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)−1−ピリジン−2−イルエタノールを得た。LCMSによる分析で、いくつかの少量不純物を含む所望の生成物を得た。その取得物を、それ以上精製や分析を行わずに次の反応で用いた。
2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)−1−ピリジン−2−イルエタノール(160mg、0.360mmol)の脱水CH2Cl2(10mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それに(PhCH2OCO)2O(103mg、0.360mmol)の脱水CH2Cl2(2mL)溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、25×160mm、0%から50%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル){[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.63(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=579.25;実測値=579.2(M+1)+。
ベンジル(2−ヒドロキシ−2−ピリジン−2−イルエチル){[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート(134.3mg、0.232mmol)の脱水THF(10mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにカリウムビス(トリメチルシリル)アミド溶液(0.5Mトルエン溶液464μL、0.232mmol)を滴下した。室温で1時間攪拌後、飽和NH4Cl(10mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、25×160mm、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−ピリジン−2−イル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.58(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=471.19;実測値=471.2(M+1)+。
5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボニトリル(727mg、2.28mmol)およびKOH(767mg、13.7mmol)のH2O(7.70mL)およびi−PrOH(11.55mL)溶液について、封管中でマイクロ波照射(300W、13℃℃、4時間)を行った。反応混合物を減圧下に濃縮して、i−PrOHを除去した。得られた水系スラリーを水(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL)で抽出した。有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボキシアミドを得た。水層を濃HClで酸性とし、EtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボン酸を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.01(s、1H)、7.71(d、J=7.8Hz、1H)、7.41(d、J=7.8Hz、1H)、7.14(d、J=8.1Hz、1H)、7.04(s、1H)、6.77(d、J=8.1、1H)、3.68(s、3H)、2.84(7重線、J=6.7Hz、1H)、1.19(d、J=6.1Hz、6H)。
5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボン酸および5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボキシアミド(3:1、96.8mg、0.286mmol)の脱水THF溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにボランのTHF溶液(1M、859μL、0.859mmol)を滴下した。反応液を室温で3時間攪拌し、水(10mL)で注意深く反応停止した。混合物をEtOAcで抽出し(20mLで3回)、合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、125×160mm、0%から30%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、[5′−イソプロピル−2−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタノールを無色油状物として得た。Rf=0.27(10%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.89(brs、1H)、7.62(dd、J=8.0、1.3Hz、1H)、7.36(d、J=8.0Hz、1H)、7.29(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、7.03(d、J=2.3Hz、1H)、6.96(d、J=8.5、1H)、4.51(m、2H)、3.74(s、3H)、2.93(7重線、J=7.0Hz、1H)、2.51(s、1H)、1.29(d、J=7.0Hz、6H)。
[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタノール(57.1mg、0.176mmol)の脱水CH2Cl2(1mL)溶液を0℃でN2下に攪拌しながら、それにCBr4(112mg、0.211mmol)およびPh3P(55mg、0.211mmol)をその順に加えた。溶液を室温で1時間攪拌し、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から20%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2−(ブロモメチル)−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニルを無色油状物として得た。Rf=0.95(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=387.05;実測値=387.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)87.83(brs、1H)、7.60(dd、J=8.0、1.3Hz、1H)、7.37(d、J=8.0Hz、1H)、7.29(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、7.14(d、J=2.3Hz、1H)、6.95(d、J=8.5、1H)、4.45(d、J=10.6Hz、1H)、4.33(d、J=10.6Hz、1H)、3.76(s、3H)、2.94(7重線、J=6.9Hz、1H)、1.29(d、J=6.9Hz、6H)。
4−メチルベンズアルデヒド(325mg、319μL、2.71mmol)およびニトロメタン(531μL、9.89mmol)の純粋EtOH(20mL)溶液を0℃で攪拌しながら、それを10%NaOH水溶液(重量/体積)(1.14mL、2.84mmol)で処理し、1時間攪拌し、2%酢酸水溶液(重量/体積)(8.54mL、2.84mmol)で処理した。反応液を室温で1時間攪拌し、水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し(50mLで2回)、合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、1−(4−メチルフェニル)−2−ニトロエタノールを無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.28(d、J=8.1Hz、2H)、7.21(d、J=8.1Hz、2H)、5.42(dt、J=9.6、3.3Hz、1H)、4.60(dd、J=13.3、9.7Hz、1H)、4.49(dd、J=13.3,3.1Hz、1H)、2.79(d、J=3.7、1H)、2.36(s、3H)。
1−(4−メチルフェニル)−2−ニトロエタノール(50mg、0.276mmol)の純粋EtOH(1mL)溶液に10%Pd/C(24mg)を懸濁させたものを、約0.10MPa(15psi)のH2下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮して、2−アミノ−1−(4−メチルフェニル)エタノールを油状物として得た。LCMS計算値=152.10;実測値=152(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.20(d、J=8.0Hz、2H)、7.13(d、J=8.0Hz、2H)、4.57(dd、J=7.9、3.9Hz、1H)、2.86(dd、J=12.7、3.9Hz、1H)、2.76(dd、J=12.7、7.9Hz、1H)、2.33(s、3H)。
2−アミノ−1−(4−メチルフェニル)エタノール(35.2mg、0.233mmol)の脱水CH2Cl2(22mL)溶液を0℃でN2下に攪拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン(181mg、244μL、1.40mmol)およびトリホスゲン(138mg、0.466mmol)をその順に加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、減圧下に濃縮して容量を約5mLとした。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から80%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.41(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=178.08;実測値=178.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.25(d、J=7.4Hz、2H)、7.19(d、J=7.4Hz、2H)、6.69(brs、1H)、5.55(t、7=7.8Hz、1H)、3.93(t、J=8.6Hz、1H)、3.52(t、J=8.1Hz、1H)、2.35(s、3H)。
5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(37.7mg、0.0973mmol)の脱水THF(1mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それに水素化ナトリウム(60%鉱油中分散品6.4mg、0.161mmol)を加えた。反応液を30分間攪拌し、2−(ブロモメチル)−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル(19.0mg、0.107mmol)の脱水THF(2mL)溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で3日間攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から80%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−(4−メチルフェニル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを無色油状物として得た。Rf=0.37(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=484.21;実測値=484.2(M+1)+。1H NMR(ベンゼン−d6、500MHz、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.76(s、0.5H)、7.65(s、0.5H)、7.31(d、J=7.7Hz、1H)、7.08(dd、J=8.4、2.4Hz、1H)、7.05(brd、J=7.8Hz、1H)、6.95〜6.86(m、5H)、6.58(t、J=7.7Hz、1H)、4.74(t、J=8.0Hz、0.5H)、4.70(t、J=8.0Hz、0.5H)、4.50(d、J=15.7Hz、0.5H)、4.42(d、J=15.7Hz、0.5H)、4.25(d、J=15.7Hz、0.5H)、4.11(d、J=15.7Hz、0.5H)、3.26(s、1.5H)、3.21(s、1.5H)、2.81(t、J=8.6Hz、0.5H)、2.76(7重線、J=7.0Hz、1H)、2.68(t、J=8.6Hz、0.5H)、2.55(t、J=8.6Hz、0.5H)、2.53(t、J=8.6Hz、0.5H)、2.04(s、3H)、1.20(t、J=7.0Hz、3H)、1.19(t、J=7.0Hz、3H)。
3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(1.00g、4.13mmol)およびニトロエタン(1.13g、1.08mL、15.1mmol)の純粋EtOH(20mL)溶液を0℃で攪拌しながら、それを10%NaOH水溶液(重量/体積)(1.73mL、4.34mmol)で処理し、1時間攪拌し、2%酢酸水溶液(重量/体積)(13.0mL、4.32mmol)で処理した。反応液を室温で1時間攪拌し、水(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出し(50mLで2回)、合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3(50mL)およびブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、トレオ−およびエリトロ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ニトロプロパン−1−オールの1.5:1混合物を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)トレオ−ジアステレオ異性体:δ7.88(brs、1H)、7.86(brs、2H)、5.22(d、J=8.4Hz、1H)、4.77(dq、J=8.4、6.9Hz、1H)、3.03(brs、1H)、1.42(d、J=6.9Hz、3H)、エリトロ−ジアステレオ異性体:δ7.90(brs、1H)、7.86(brs、2H)、5.59(d、J=3.2Hz、1H)、4.72(dq、J=3.2、6.9Hz、1H)、3.03(brs、1H)、1.50(d、J=6.9Hz、3H)。
トレオ−およびエリトロ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ニトロプロパン−1−オール(50mg、0.158mmol)の1.5:1混合物の30%(体積比)HCO2H水溶液(0.75mL)およびMeOH(10mL)溶液にラネーニッケル(50mg)を懸濁させた液を、約0.10MPa(15psi)のH2下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮してMeOHを除去した。水系スラリーを28%NH4OH水溶液でpH9〜10に調節し、水(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、トレオ−およびエリトロ−2−アミノ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オールの混合物を無色固体として得た。LCMS計算値=288.08;実測値=288.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)トレオ−ジアステレオ異性体:δ7.79(brs、3H)、4.35(brs、1H)、3.25(brs、1H)、2.59(brs、3H)、0.86(d、J=6.1Hz、3H)、エリトロ−ジアステレオ異性体:δ7.79(brs、3H)、4.71(brs、1H)、3.00(brs、1H)、2.59(brs、3H)、1.06(d、J=5.0Hz、3H)。
2−アミノ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]プロパン−1−オール(39.1mg、0.136mmol)の脱水CH2Cl2(10mL)溶液を0℃でN2下に攪拌しながら、それにジイソプロピルエチルアミン(106mg、142μL、0.817mmol)およびトリホスゲン(20.2mg、0.068mmol)をその順で加えた。反応液を0℃で1時間攪拌し、減圧下に濃縮して容量を約5mLとした。混合物を水(50mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、トレオ−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(17.5mg)およびエリトロ−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(14.4mg)を無色固体として得た。トレオ−ジアステレオ異性体:Rf=0.63(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=314.06;実測値=314.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz)87.90(brs、1H)、7.83(brs、2H)、6.71(brs、1H)、5.17(d、J=7.0Hz、1H)、3.86(広い5重線、J=6.2Hz、1H)、1.48(d、J=6.2Hz、1H)。キラルHPLC(ASカラム、20×250mm、20%i−PrOH/ヘプタン)を用いて、この化合物をそれのエナンチオマーである(4R,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4S,5S)−5−[3,5−ビストリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンに分離した。エリトロ−ジアステレオ異性体:Rf=0.38(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=314.06;実測値=314.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz)δ7.90(brs、1H)、7.79(brs、2H)、5.83(d、J=8.0Hz、1H)、5.34(brs、1H)、4.31(広い5重線、J=7.0Hz、1H)、0.84(d、J=6.6Hz、1H)。キラルHPLC(ASカラム、20×250mm、15%i−PrOH/ヘプタン)を用いて、この化合物をそれの2つのエナンチオマー(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4R,5S)−5−[3,5−ビストリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンに分離した。
この中間体は、下記に示した3段階経路によってキラル原料CBZ−L−アラニンから直接製造することができる。化合物(4R,5S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンは、CBZ−D−アラニンを原料とする類似の経路によって製造することができる。
Ace−C8カラム250×4.6mm A:MeCN;B:0.1%H3PO4/H2O;
勾配:0分での5A:95Bから9分での95A:5Bまで;13分まで95A:5Bに保持;13分から15分で5A:95Bに戻す。
エリトロ−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(50mg、0.129mmol)の脱水THF(1mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液172μL、0.172mmol)を加えた。反応液を15分間攪拌し、2−(ブロモメチル)−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル(27.0mg、0.0861mmol)の脱水THF(2mL)溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で3日間攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、エリトロ−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを無色油状物として得た。Rf=0.64(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=620.18;実測値=620.2(M+1)+。1H NMR(ベンゼン−d6、600MHz、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.94(s、0.5H)、7.72(s、0.5H)、7.64(s、0.5H)、7.63(s、0.5H)、7.39〜7.34(m、3H)、7.12〜7.04(m、2H)、6.95(d、J=2.1Hz、0.5H)、6.86(d、J=1.7Hz、0.5H)、6.64(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.56(d、J=8.5Hz、0.5H)、4.99(d、J=15.9Hz、0.5H)、4.93(d、J=15.9Hz、0.5H)、4.73(d、J=7.9Hz、0.5H)、4.61(d、J=7.9Hz、0.5H)、3.88(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.82(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.35(s、1.5H)、3.24(s、1.5H)、3.05(7重線、J=6.9Hz、0.5H)、3.01(7重線、J=6.9Hz、0.5H)、2.75(m、1H)、1.19(dd、J=6.9、2.7Hz、3H)、1.17(dd、J=10.9、6.9Hz、3H)、−0.18(d、J=6.4Hz、1.5H)、−0.33(t、J=6.4Hz、1.5H)。キラルHPLC(ADカラム、20×250mm、3%i−PrOH/ヘプタン)を用いて、この化合物をそれの2個のエナンチオマー(4R,5S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−イソプロピル−2<I>−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンに分離した。
段階A:tert−ブチル{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エタノール(実施例6段階B、325.0mg、0.561mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、BOC2O(122mg、0.561mmol)およびDIPEA(98μL、0.561mmol)を加えた。反応液を室温で攪拌した。5時間後、追加のBOC2O(50mg、0.229mmol)およびDIPEA(50μL、0.287mmol)を加えた。反応液を室温で48時間攪拌した。反応液を濃縮して約2mLとし、ヘキサン(8mL)で希釈し、10%から20%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}{[5′−イソプロピル2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.38(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=580.3(M+1−BOC)+。1H NMR(CD2Cl2、500MHz)δ7.78(s、1H)、7.54〜7.67(m、4H)、7.23〜7.33(m、2H)、6.90〜6.95(m、2H)、3.15〜4.82(m、9H)、2.87(m、1H)、1.19〜1.43(m、15H)。
tert−ブチル{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシエチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート(350.1mg、0.516mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、DIPEA(450μL、2.58mmol)を加えた。溶液を冷却して0℃とし、MsCl(100μL、1.29mmol)を加えた。0℃で45分間攪拌した後、反応液をEtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3(25mL)、ブライン(25mL)、1N HCl(25mL)およびブライン(25mLで2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を25%EtOAc/ヘキサンを用いて短いシリカゲル層に通し、濃縮した。生成物であるメタンスルホン酸1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−((tert−ブトキシカルボニル){[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エチルを、それ以上特性決定せずに次の反応に直接用いた。Rf=0.33(25%EtOAc/ヘキサン)。
前の反応からのメタンスルホン酸1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−((tert−ブトキシカルボニル){[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エチルをDMPU(15mL)に溶かし、NaN3(140mg、2.15mmol)で処理した。反応液を室温で15時間攪拌し、EtOAc(75mL)で希釈した。溶液をH2O(40mLで5回)およびブライン(40mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を20%EtOAc/ヘキサンで精製して、tert−ブチル{2−アジド−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.52(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=605.3(M+1−BOC)+。1H NMR(C6D6、500MHz、70℃)δ7.80(s、1H)、7.67(s、1H)、7.48(s、2H)、7.36(d、J=7.8Hz、1H)、7.01〜7.11(m、2H)、6.89(m、1H)、6.64(d、J=8.6Hz、1H)、4.22〜4.69(m、3H)、3.28(s、3H)、2.61〜3.16(m、3H)、1.34(s、9H)、1.13〜1.18(m、6H)。
tert−ブチル{2−アジド−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート(300mg、0.426mmol)のEtOAc(15mL)溶液に、10%Pd/C(100mg)を加えた。反応液をH2下に置き、室温で5時間攪拌した。この時点で反応は完了し、2種類の生成物tert−ブチル{2−アミノ−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートおよびtert−ブチル[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エチル]カーバメートの混合物を得た。触媒を濾去し、濾液を濃縮して、生成物混合物を得た。LCMS=679.3(M+1)+。それらの生成物を、それ以上の精製や特性決定を行わずに次の反応で用いた。
tert−ブチル{2−アミノ−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートおよびtert−ブチル[1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エチル]カーバメートの混合物283.5mg(0.418mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、TFA(1.5mL)を加えた。反応液を室温で5時間攪拌し、1N NaOH(50mL)に投入した。混合物をCH2Cl2で抽出し(50mLで3回)、有機抽出液を合わせ、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。5%から10%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}エタン−1,2−ジアミンを得た。Rf=0.46(10%MeOH/CH2Cl2)。LCMS=579.2(M+1)+。1H NMR(CD2Cl2、500MHz)δ7.83(s、2H)、7.77(s、2H)、7.55(d、J=7.8Hz、1H)、7.31(d、J=8.1Hz、1H)、7.24(dd、J=8.4、2.3Hz、1H)、6.99(d、J=2.0Hz、1H)、6.92(d、J=8.5Hz、1H)、4.06(m、1H)、3.59〜3.76(m、2H)、3.69(s、3H)、2.88(m、1H)、2.67(dd、J=11.9、4.3Hz、1H)、2.51(m、1H)、1.22(d、J=6.9Hz、6H)。
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}エタン−1,2−ジアミン(125.2mg、0.217mmol)のCH2Cl2(30mL)溶液を冷却して0℃とし、DIPEA(227μL、1.30mmol)を加えた。次に、トリホスゲン(32.2mg、0.109mmol)を加えた。反応液を0℃で45分間攪拌し、飽和NaHCO3(20mL)に投入した。混合物をEtOAc(100mL)で抽出し、有機層をブライン(25mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物を40%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.22(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=605.2(M+1)。1H NMR(CDCl3、500MHz)(アトロプ異性体が1:1比で存在;一部のピークが二重で観察される)δ7.83(s、1H)、7.78(s、2H)、7.55〜7.62(m、2H)、7.32(d、J=7.8Hz、1H)、7.22(m、1H)、6.94(s、1H)、6.88(d、J=8.3Hz、1H)、5.33および5.24(2本の一重線、1H)、4.80〜4.88(m、1H)、4.00〜4.61(m、2H)、3.72および3.70(2本の一重線、3H)、3.55〜3.59(m、1H)、2.83〜2.93(m、2H)、1.17〜1.23(m、6H)。
段階A:tert−ブチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]カーバメート
(2R)−2−アミノ−2−フェニルエタノール(400mg、2.91mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、BOC2O(636mg、2.91mmol)およびDIPEA(507μL、2.91mmol)を加えた。反応液を室温で18時間攪拌し、EtOAc(75mL)で希釈し、H2O、ブライン、1N HCl、ブライン、飽和NaHCO3およびブライン(各25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。50%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、tert−ブチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]カーバメートを得た。Rf=0.23(40%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(CDCl3、600MHz)δ7.27〜7.37(m、5H)、5.27(bs、1H)、4.78(bs、1H)、3.83(bs、2H)、2.46(bs、1H)、1.44(bs、9H)。
tert−ブチル[(1R)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]カーバメート(200mg、0.844mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液に0℃で、デス−マーチンペルヨージナン(447mg、1.05mmol)を加えた。反応液を0℃で15分間、次に室温で30分間攪拌した。反応液をEtOAc(75mL)で希釈し、10%K2CO3で急速に洗浄した(30mLで2回)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。50%EtOAc/ヘキサンを用いて短いシリカゲルカラムで残留物を精製することで、tert−ブチル[(1R)−2−オキソ−1−フェニルエチル]カーバメートを得た。1H NMR(CDCl3、600MHz)(主要および少量配座異性体が認められる)。主要配座異性体のデータを示す。)δ9.53(s、1H)、7.29〜7.40(m、5H)、5.80(bs、1H)、5.31(m、1H)、1.42(s、9H)。この取得物を、直接次の反応で用いた。
tert−ブチル[(1R)−2−オキソ−1−フェニルエチル]カーバメート(113.8mg、0.484mmol)のMeOH(7mL)溶液に、1−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メテナミン(98mg、0.303mmol)、次にNaCNBH3(30mg、0.477mmol)およびHOAc(2滴)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌し、EtOAc(75mL)で希釈し、1N NaOH(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。5%から25%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、tert−ブチル[(1R)−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)−1−フェニルエチル]カーバメートを得た。Rf=0.30(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=543.4(M+1)+。
少量不純物を含むtert−ブチル[(1R)−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)−1−フェニルエチル]カーバメート(150mg、0.277mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液に、TFA(1mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌し、1N NaOH(25mL)に投入した。混合物をCH2Cl2で抽出した(25mLで3回)。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。0%から10%MeOH/CH2Cl2を用いるフラッシュクロマトグラフィーによって取得残留物を精製することで、(1R)−N2−{[5−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1−フェニルエタン−1,2−ジアミンを得た。Rf=0.27(10%MeOH/CH2Cl2)。LCMS=443.4(M+1)+。
(1R)−N2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(96.0mg、0.22mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液を冷却して0℃とし、DIPEA(230μL、1.32mmol)を加え、次にトリホスゲン(32.6mg、0.11mmol)を加えた。45分後、反応液を飽和NaHCO3(25mL)に投入した。混合物をEtOAc(75mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。10%から60%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、(4R)−1−{[5′−イソプロピル−2′ ̄メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−フェニルイミダゾリジン−2−オンを得た。少量エナンチオマーを、ADキラルカラムおよび15%IPA/ヘプタンを用いるキラルHPLCによって除去して、エナンチオマー的に純粋な生成物を得た。Rf=0.16(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=469.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)(アトロプ異性体が1:1比で存在、一部のピークが二重で観察される)δ7.65(m、1H)、7.54(d、J=7.7Hz、1H)、7.21〜7.36(m、7H)、6.87〜6.94(m、2H)、4.65〜4.77(m、2H)、4.10〜4.49(m、2H)、3.71および3.72(2本の一重線、3H)、3.49〜3.53(m、1H)、2.94〜2.97(m、1H)、2.87(m、1H)、1.19〜1.24(m、6H)。
段階A:1−(4−クロロフェニル)−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エタノール
1−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタンアミン(300mg、1.1mmol)および2−(4−クロロフェニル)オキシラン(143μL、1.2mmol)のイソプロピルアルコール(10.5mL)溶液を24時間加熱還流した。反応液を濃縮し、5%から80%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1−(4−クロロフェニル)−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エタノールを得た。Rf=0.37(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=478.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.70(s、1H)、7.55(d、J=7.5Hz、1H)、7.33〜7.19(m、6H)、6.97(s、1H)、6.90(d、J=8.5Hz、1H)、4.52(m、1H)、3.77〜3.62(m、5H)、2.89(m、1H)、2.71(m、1H)、2.51(m、1H)、1.24(d、J=7.0Hz、6H)。
1−(4−クロロフェニル)−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)エタノール(40mg、0.08mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、ジベンジルジカーボネート(24mg、0.08mmol)を加えた。反応液を室温で24時間攪拌し、H2O(15mL)に投入した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。5%から60%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ベンジル[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.20(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=612.2(M+1)+。1H NMR(C6D6、600MHz、広くおよび/または二重になったピーク;回転異性体および/またはアトロプ異性体が存在)δ7.98〜6.45(m、15H)、5.00〜3.46(m、6H)、3.20〜2.96(m、5H)、2.72(m、1H)、1.20〜1.15(m、6H)。
ベンジル[2−(4−クロロフェニル)−2−ヒドロキシエチル]{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート(44mg、0.07mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液を冷却して0℃とし、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(63μL、0.36mmol)を加え、次にメタンスルホニルクロライド(14μL、0.18mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、飽和NaHCO3(15mL)に投入した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、短いシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物をDMPU(6mL)に再度溶かし、アジ化ナトリウム(12mg、0.18mmol)を加えた。反応液を室温で24時間攪拌し、H2O(15mL)に投入した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層をH2O(15mLで2回)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、ベンジル[2−アジド−2−(4−クロロフェニル)エチル]{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル]−イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.66(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=637.3(M+1)+。1H NMR(C6D6、600MHz、ピークが二重;回転異性体および/またはアトロプ異性体が存在)δ8.03〜6.52(m、15H)、5.00〜5.08(m、2H)、4.76〜4.12(m、3H)、3.28〜2.86(m、5H)、2.77(m、1H)、1.23〜1.18(m、6H)。
ベンジル[2−アジド−2−(4−クロロフェニル)エチル]{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート(30mg、0.05mmol)のTHF(1mL)溶液に、PtO2(8mg)を加え、反応液を室温で水素下に1時間攪拌した。100%EtOAcを用いるセライト層での濾過によって触媒を除去し、濾液を濃縮して、粗ベンジル[2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)エチル]{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.66(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=611.3(M+1)+。
ベンジル[2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)エチル]{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート(30mg、0.05mmol)のTHF(2mL)溶液に、カリウムビス(トリメチルシリル)アミド(0.5Mトルエン溶液295μL、0.147mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、飽和NH4Cl(15mL)で反応停止した。得られた混合物をEtOAc(25mL)で抽出し、有機層をH2O(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。5%から60%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、4−(4−クロロフェニル)−1−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}イミダゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.46(5%MeOH/CH2Cl2)。LCMS=503.1(M+1)+。1H NMR(C6D6、600MHz、アトロプ異性体が認められる;ピークの重なり)δ7.90〜7.03(m、6H)、6.89〜6.20(m、4H)、4.69〜3.88(m、3H)、3.16(s、3H)、2.88〜2.30(m、3H)、1.18〜1.13(m、6H)。
(4R)−1−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−フェニルイミダゾリジン−2−オン(12.6mg、0.0269mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、MeI(10μL、0.162mmol)、次にKHMDS(0.5Mトルエン溶液162μL、0.081mmol)を加えた。反応液を室温で10分間攪拌し、水(10mL)に投入した。混合物をEtOAc(30mL)で抽出し、有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。50%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、(4R)−1−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−3−メチル−4−フェニルイミダゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.26(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=483.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体が認められた;ピークの重なり)δ7.68〜7.53(m、2H)、7.21〜7.36(m、7H)、6.87〜6.94(m、2H)、4.08〜4.56(m、3H)、3.72および3.71(2本の一重線、3H)、3.34〜3.38(m、1H)、2.77〜2.89(m、2H)、2.67および2.63(2本の一重線、3H)、1.18〜1.26(m、6H)。
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}エタン−1,2−ジアミン(8.0mg、0.014mmol)およびスルファミド(2.0mg、0.021mmol)のピリジン(300μL)溶液を、封管中にて加熱して120℃とした。3時間後、反応液を冷却して室温とし、EtOAc25mLで希釈した。有機溶液を1N HCl(5mLで2回)およびブライン(5mLで1回)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25%EtOAc/ヘキサンを用いるPTLCによって残留物を精製することで、4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキサイドを得た。Rf=0.29(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=641.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz;アトロプ異性体が存在)δ7.58〜7.85(m、5H)、7.35〜6.86(m、4H)、4.82〜4.94(m、2H)、3.54〜4.42(m、6H)、2.71〜2.91(m、2H)、1.11〜1.26(m、6H)。
段階A:[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタノール
5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボニトリル(実施例3)1.08gのn−PrOH(25mL)溶液に、KOH0.97gを加えた。混合物を加熱還流し、この温度で36時間攪拌し、次に冷却し、濃縮して透明油状物を得た。この油状物を水15mLとEt2O10mLとの間で分配した。水相をEt2O10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの95%ヘキサン−5%の5%ギ酸/アセトン混合物、次に10CVかけて5%から100%のアセトン/ヘキサン混合物の直線勾配で溶離を行うバイオテージ(Biotage)ホライズン(Horizon)40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。得られた白色固体を9:1ベンゼン−MeOH10mLに溶かし、過剰のTMSCH2N2を加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、トリフルオロ酢酸で反応停止し、濃縮した。残留物をEt2O15mLに溶かし、冷却して0℃とした。1M LiAlH4のEt2O溶液(5.4mL)を滴下漏斗を用いて滴下した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で2時間攪拌し、再度冷却して0℃とし、水0.2mL、15%NaOH水溶液0.2mLおよび水0.5mLを滴下することで反応停止した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し(固体を大量のEt2Oで洗浄)、濃縮した。1CVの4%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて4%から100%のEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)307.2(M−17)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.85(s、1H)、7.60(d、J=8Hz、1H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、7.25(dd、J=2Hz、9Hz、1H)、6.99(d、J=2.5Hz、1H)、6.93(d、J=8.5Hz、1H)、4.49(m、2H)、3.74(s、3H)、2.90(7重線、J=7Hz、1H)、1.25(d、J=7Hz、6H)。
[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタノール0.725gのCH2Cl2(10mL)溶液に、デス−マーチンペルヨージナン1.14gを加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し、濃縮した。1CVの1%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて1%から100%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)323.2(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ9.81(s、1H)、8.28(s、1H)、7.88(dd、J=1.5Hz、8Hz、1H)、7.54(d、J=8Hz、1H)、7.33(dd、J=2Hz、8Hz、1H)、7.16(d、J=2.5Hz、1H)、6.95(d、J=8.5Hz、1H)、3.74(s、3H)、2.95(7重線、J=7Hz、1H)、1.29(d、J=7Hz、6H)。
5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボアルデヒド0.679gのCH2Cl2(1.5mL)溶液に、ZnI2約5mg、次にシアン化トリメチルシリル0.23gを加えた。混合物を室温で3時間攪拌し、次に水15mLとEt2O 10mLとの間で分配した。水相をEt2O 10mLで2回抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をEt2O 15mLに溶かし、冷却して0℃とした。1M LiAlH4のEt2O溶液(4.2mL)を滴下漏斗によって滴下した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で終夜攪拌し、再度冷却して0℃とし、水0.15mL、15%NaOH水溶液0.15mLおよび水0.4mLを滴下することで反応停止した。添加が完了したら冷却浴を外し、混合物を室温で30分間攪拌し、濾過し(固体を多量のEt2Oで洗浄)、濃縮して標題化合物を得て、それをそれ以上精製せずに用いた。質量スペクトラム(ESI)354.2(M+1)。一部の1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.88(s、1H)、7.55(見かけのt、J=7.5Hz、1H)、7.22〜7.28(m、2H)、6.99、6.95(d、J=2.5Hz、1H)、6.92、6.90(sm、1H)、4.52(m、1H)、3.70(s、3H)、2.90(7重線、J=7Hz、1H)、2.81(m、1H)、2.60〜2.70(m、2H)、1.23〜1.28(m、6H)。
2−アミノ−1−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]エタノール0.44のCH2Cl2(15mL)溶液に0℃で、ジイソプロピルエチルアミン0.241g、次にトリホスゲン0.185gを加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、EtOAc30mLおよび飽和NaHCO320mLで希釈した。相を分離し、有機相をブライン20mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。1CVの5%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて5%から100%のEtOAc/ヘキサン直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)380.2(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.90、7.86(s、1H)、7.66(d、J=8Hz、1H)、7.35(d、J=8Hz、1H)、7.27(dd、J=2.5Hz、8.5HzIH)、7.03(d、J=2.5Hz、0.5H)、6.87〜6.93(m、1.5H)、5.65、5.50(t、J=8Hz、1H)、5.23,5.09(s、1H)、3.75(s、1.5H)、3.69(s、1.5H)、3.68、3.51(t、J=9Hz、1H)、3.31、3.19(t、J=8.5Hz、0.5H)、2.90(7重線、J=7Hz、1H)、1.25、1.24(d、J=7Hz、6H)。
5−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン44mgのDMF(1mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム10mgを加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、臭化ベンジル24mgを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAc15mLおよび水5mLで希釈した。相を分離し、有機相を水およびブライン各5mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を1CVのヘキサン、次に10CVかけて0から50%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)470.1(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):57.86,7.76(s、1H)、7.62(d、J=8Hz、1H)、7.14〜7.40(m、7H)、7.01、6.77(d、J=2.5Hz、1H)、6.87、6.83(d、J=8.5Hz、1H)、5.45、5.53(m、1H)、4.30〜4.53(m、2H)、3.73、3.55(s、3H)、3.48、3.30(m、1H)、3.10、2.96(t、J=8.5Hz、1H)、2.89、2.82(7重線、J=7Hz、1H)、1.24、1.16(m、6H)。
実施例50に記載の手順に従って、5−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン43mgおよび3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド43mgから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)606.1(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.58〜7.88(m、5H)、7.34(d、J=8Hz、1H)、7.23(m、1H)、7.02、6.79(d、J=2Hz、1H)、6.88、6.85(d、J=8.5Hz、1H)、5.45、5.42(m、1H)、4.52〜4.64(m、1.5H)、4.36(d、J=15.5Hz、0.5H)、3.74、3.57(s、3H)、3.49、3.34(m、1H)、3.09、2.99(t、J=8.5Hz、1H)、2.89、2.81(7重線、J=7Hz、1H)、1.24、1.12(m、6H)。
実施例50に記載の手順に従って、5−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、エナンチオマーA43mgおよび3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド43mgから標題化合物を得た。0.5mL/分にて5%イソプロパノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAS4.6×250mmでの分析HPLC:tR=9.9分。
実施例50に記載の手順に従って、5−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン、エナンチオマーB44mgおよび3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド43mgから標題化合物を得た。0.5mL/分にて5%イソプロパノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAS4.6×250mmでの分析HPLC:tR=11.0分。
粉砕LaCl3(26mg、0.104mmol)の脱水THF(7.8mL)懸濁液をN2下に冷却して−78℃とし、15分間攪拌した。n−BuLi溶液(1.6Mヘキサン溶液、195μL、0.312mmol)を加え、攪拌を15分間続けた。反応液を昇温させて0℃とし、30分間攪拌した。シアン化トリメチルシリル(31mg、42μL、0.312mmol)を加え、反応液を0℃で30分間攪拌し、30分間かけて昇温させて室温とした。アセチルトリメチルシラン(Cunico, R. F., Kuan, C. -P., J. Org. Chem., 1985, 50, 5410-5413)(121mg、1.04mmol)および4−フルオロベンズアルデヒド(142mg、1.14mmol)の脱水THF(19mL)溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で2時間攪拌した。その後、1N HCl(24mL)を加え、反応液を1時間攪拌した。Et2O(25mL)を加え、有機層を分離し、H2Oで洗浄した(25mLで2回)。合わせた水層をEt2Oで抽出した(50mLで3回)。合わせた有機抽出液を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、25×160mm、0%から50%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、1−(4−フルオロフェニル)−1−ヒドロキシアセトンを無色固体として得た。Rf=0.31(20%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.29(m、2H)、7.08〜7.04(m、2H)、5.06(d、J=3.6Hz、1H)、4.35(t、J=6.5Hz、1H)、2.05(s、3H)。
NaCNBH3(19mg、0.306mmol)を、{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミン(67mg、0.204mmol)および1−(3,5−ジクロロフェニル)−1−ヒドロキシアセトン(45mg、0.204mmol)のMeOH溶液に室温で加え、次に酢酸(2滴)を加えた。反応液を室温で5時間攪拌した。反応混合物をEtOAc(20mL)、H2O(20mL)およびブライン(5mL)で希釈した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から50%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2種類の可能なジアステレオ異性体であるエリトロ−1−(4−フルオロフェニル)−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)プロパン−1−オール(68.4mg)およびトレオ−1−(4−フルオロフェニル)−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)プロパン−1−オール(48.9mg)を無色油状物として得た。エリトロ−ジアステレオ異性体:Rf=0.40(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=476.22;実測値=476.2(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.72(s、1H)、7.60(d、J=7.8Hz、1H)、7.36(m、1H)、7.27(dd、J=8.5、2.3Hz、1H)、7.19(m、2H)、7.04〜6.92(m、4H)、4.63〜4.56(m、1H)、3.85〜3.65(m、7H)、2.92(m、1H)、2.72(m、1H)、1.26(t、J=8.0Hz、6H)、0.64(t、J=5.4Hz、3H)。トレオ−ジアステレオ異性体:Rf=0.20(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=476.22;実測値=476.2(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.73(d、7=9.0Hz、1H)、7.58(d、J=7.9Hz、1H)、7.32(m、1H)、7.24(m、3H)、7.07〜6.97(m、3H)、6.92(d、J=8.5Hz、1H)、4.05(d、J=7.9Hz、1H)、3.82〜3.70(m、5H)、3.59(d、J=13Hz、1H)、3.51(d、J=13Hz、1H)、2.90(m、1H)、2.51(m、1H)、1.25(m、6H)、0.73(d、J=6.4Hz、3H)。
実施例7段階3の場合と同様。Rf=0.38(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=502.20;実測値=502.2(M+1)+。1H NMR(500MHz、ベンゼン−d6、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.96(s、0.5H)、7.75(s、0.5H)、7.35(d、J=7.7Hz、1H)、7.10〜7.06(m、2H)、6.94(d、J=2.1Hz、0.5H)、6.88(d、J=2.1Hz、0.5H)、6.69〜6.62(m、4.5H)、6.55(d、J=8.4Hz、0.5H)、4.95(d、J=15.9Hz、0.5H)、4.86(d、J=15.8Hz、0.5H)、4.80(d、J=7.9Hz、0.5H)、4.70(d、J=7.8Hz、0.5H)、4.04(d、J=15.8Hz、0.5H)、3.93(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.36(s、1.5H)、3.22(s、1.5H)、3.14(m、0.5H)、3.05(m、0.5H)、2.79〜2.71(m、1H)、1.18(m、6H)、0.02(d、J=6.5Hz、1.5H)、−0.04(d、J=6.5Hz、1.5H)。キラルHPLC(ADカラム、20×250mm、3%EtOH/ヘプタン)を用いて、この化合物をそれの2種類のエナンチオマーである(4R,5S)−5−(4−フルオロフェニル)−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4S,5R)−5−(4−フルオロフェニル)−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンに分離した。
4−フェニルピロリジン−2−オン(Winans, C. F., Adkins, H., J. Am. Chem. Soc, 1933, 55, 4167-4176)(17mg、0.103mmol)の脱水THF(1mL)溶液を室温でN2下にて攪拌しながら、それにナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1M THF溶液114μL、0.114mmol)を加えた。反応液を5分間攪拌し、2−(ブロモメチル)−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル(20mg、0.0516mmol)の脱水THF(2mL)溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で3日間攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から90%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、1−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−フェニルピロリジン−2−オンを無色油状物として得た。Rf=0.11(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=468.22;実測値=468.2(M+1)+。1H NMR(600MHz、ベンゼン−d6、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.79(s、0.5H)、7.73(s、0.5H)、7.33(d、J=7.7Hz、1H)、7.08〜7.04(m、4H)、6.99(m、1H)、6.92(s、0.5H)、6.88(s、0.5H)、6.76(dd、J=16.0、7.4Hz、2H)、6.60(dd、J=8.5、3.1Hz、1H)、4.58(d、J=15.4Hz、1H)、4.38(t、J=13.9Hz、1H)、3.29(s、1.5H)、3.26(s、1.5H)、2.85〜2.73(m、3H)、2.63〜2.57(m、1H)、2.38〜2.28(m、1H)、2.21〜2.11(m、1H)、1.20〜1.16(m、6H)。
4−(3,4−ジフルオロフェニル)ピロリジン−2−オン(文献(Marivet, M. C, Bourguignon, J. -J.; Lugnier, C, Mann, A., Stoclet, J. -C, Wermuth, C. -G. J. Med. Chem., 1989, 32, 1450-1457)と同様の方法によって製造)を原料として、実施例64と同様の方法によって製造した。LCMS計算値=504.20;実測値=504.2(M+1)+。
水素化ナトリウム(オイル中60%品、167mg、4.18mmol)のTHF(5mL)懸濁液を攪拌したものを、N2雰囲気下に0℃で、THF(1mL)に溶かした5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(500mg、1.67mmol)によって処理した。反応液を20分間攪拌し、2−(ブロモメチル)−1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(610mg、1.67mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下した。反応液を室温で18時間攪拌した。H2O(1mL)で反応停止し、EtOAc(80mL)とH2O(25mL)との間で分配した。水相をEtOAcで再度抽出し(20mLで2回)、合わせた有機抽出液をブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.55(515%EtOAc/ヘキサン)。LCMS584(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.05(d、J=8.2Hz、1H)、7.95(brs、1H)、7.85(brs、2H)、7.51(brs、1H)、7.32(m、1H)、5.72(t、J=8.0Hz、1H)、4.74(d、J=15.5Hz、1H)、4.64(d、J=15.3Hz)、4.14(t、J=7.1Hz、1H)、3.47(dd、7=7.1,1.6Hz)。
段階A:(4S)−4−ベンジル−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]1,3−オキサゾリジン−2−オン
水素化ナトリウム(オイル中60%品、27mg、0.68mmol)のTHF(3mL)懸濁液を攪拌したものを、N2雰囲気下にて0℃で(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(49mg、0.27mmol)のTHF(1mL)溶液で処理した。反応を20分間攪拌し、2−(ブロモメチル)−1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(100mg、0.27mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下した。反応液を室温で18時間攪拌した。H2O(1mL)で反応停止し、EtOAc(80mL)とH2O(25mL)との間で分配した。水相をEtOAcで再度抽出し(20mLで2回)、合わせた有機抽出液をブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から30%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S)−4−ベンジル−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.45(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS462(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.04(d、J=8.2Hz、1H)、7.54(brs、1H)、7.33〜7.27(m、5H)、7.11〜7.10(m、2H)、7.32(m、1H)、4.80(d、J=16.0Hz、1H)、4.49(d、J=16.1Hz)、4.28(t、J=8.7Hz、1H)、4.25(t、J=9.1,4.8Hz、1H)、3.94(m、1H)、3.16(dd、J=13.5、4.8Hz、1H)、2.73(dd、J=9.1,4.4Hz、1H)。
(4S)−4−ベンジル−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]1,3−オキサゾリジン−2−オン(63mg、0.137mmol)、2−メトキシ−5−イソプロピルフェニルボロン酸(52mg、0.274mmol)、K2CO3(47mg、0.34mmol)およびPd(OAc)2(9.2mg、0.0137mmol)のアセトン:H2O(5:1)(6mL)懸濁液を攪拌しながら、1時間加熱還流した。反応混合物を減圧下に濃縮し、H2O(15mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(30mLで3回)。合わせた有機抽出液をブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S)−4−ベンジル−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.35(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS484(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)(アトロプ異性体が存在;1H NMRにおいて一部のピークが二重に観察される)δ7.72(brs、1H)、7.65(brs、1H)、7.42(m、1H)、7.32〜7.22(m、3H)、7.08(d、J=2.3Hz、1H)、6.90〜6.84(m、3H)、4.80(d、J=15.8Hz、1H)、4.35(d、J=15.8Hz)、4.28(t、J=8.7Hz、1H)、3.96〜3.92(m、3H)、3.78(s、3H)、3.62〜3.52(m、1H)、2.94〜2.86(m、1H)、2.82(dd、J=9.4、3.9Hz、1H)、2.42(dd、J=9.6、3.9Hz)、1.26(s、3H)、1.10(s、3H)。
2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例2;4g;0.0135mol)の1:1イソプロパノール:H2O溶液(60mL)中溶液を攪拌しながら、それに水酸化カリウム(3.78g;0.0673mol)を加えた。反応液を14時間加熱還流し、H2O(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配した。水層をEtOAc(50mL)で抽出し、6N HClでpH5の酸性とした。水層をさらにEtOAcで抽出し(50mLで4回)、合わせた抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して、2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)安息香酸を黄色固体として得た。LCMS=317.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ8.27(d、J=1.6Hz、1H)、8.25(d、J=8.2Hz、1H)、7.47(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)。
0℃でN2下に2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)安息香酸(2.97g;9.4mmol)のTHF(300mL)溶液を攪拌しながら、それにボラン−THF(1.0M THF溶液;94mL;94mmol)を加えた。反応液を90分間加熱還流し、ガス発生がなくなるまで6N HClで注意深く反応停止した。反応液をH2O(250mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(250mLで3回)。合わせた抽出液をブライン(300mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールを白色固体として得た。LCMS=285.0(M−17)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.97(d、J=8.3Hz、1H)、7.79(s、1H)、7.28(d、J=8.4Hz、1H)、4.75(s、2H)。別途手順は次の通りである。2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(実施例80、段階A、9g)のTHF(100mL)および水(10mL)溶液に0℃で、NaBH4(0.5g)を加えた。反応液を30分間攪拌した。その反応混合物に、希HCl水溶液を加えた(注意深く)。混合物をエーテルで抽出し、エーテル層を水と次にブラインで洗浄した。エーテル層を無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。取得物について、1:3CH2Cl2/ヘキサン、次に1:1CH2Cl2/ヘキサン、次に100%CH2Cl2の段階勾配を用いてSiO2でクロマトグラフィー精製して、[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノールを白色固体として得た。
[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(1.13g;3.74mmol)のCH2Cl2(25mL)溶液を0℃でN2下に攪拌しながら、それに四臭化炭素(1.86g;5.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.47g;5.6mmol)をその順で加えた。反応液を室温で48時間攪拌した。第2の当量の四臭化炭素(1.2g;3.74mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.98g;3.74mmol)を加え、反応液をさらに14時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2−(ブロモエチル)−1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを透明油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ8.02(d、J=8.2Hz、1H)、7.73(d、J=1.8Hz、1H)、7.26(dd、J=8.3、1.8Hz、1H)、4.64(s、2H)。
実施例13に記載の手順に従って、2−アミノ−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エタノール5.46gから、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンをオフホワイト固体として得た。LCMS=300.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.94(s、1H)、7.89(s、2H)、5.81〜5.77(m、1H)、5.29(s、1H)、4.17〜4.12(m、1H)、3.59〜3.55(m、1H)。
5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(60mg;0.103mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(27mg;0.129mmol)、酢酸パラジウム(7mg;0.0103mmol)および炭酸カリウム(36mg;0.257mmol)の5:1アセトン/水(6mL)中混合物を1時間加熱還流した。アセトンを減圧下に除去し、残留物をH2O(10mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。合わせた抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=624.2(M+1)+。1H NMR(ベンゼン−d6、500MHz、アトロプ異性体の1:1混合物):δ7.60(s、1.5H)、7.45(s、0.5H)、7.31〜7.25(m、3H)、6.98〜6.94(m、1H)、6.87〜6.82(m、1H)、6.43〜6.37(m、1H)、4.54(d、J=15.6Hz、0.5H)、4.40〜4.36(m、1H)、4.47(d、J=15.6Hz、0.5H)、3.96(d、J=15.5Hz、0.5H)、3.80(d、J=15.8Hz、0.5H)、3.24〜3.15(m、1H)、3.02(s、3H)、2.62〜2.58(m、0.5H)、2.53〜2.48(m、0.5H)、2.12〜2.07(m、0.5H)、2.04〜2.00(m、0.5H)1.22〜1.11(m、6H)。
水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品;1.3g;0.0325mol)THF(60mL)懸濁液を0℃でN2下に攪拌しながら、それに(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例17)(4.077g;0.013mol)のTHF(50mL)溶液を滴下した。ガス発生が認められた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌してから、2−(ブロモメチル)−1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(4.754g;0.013mol)のTHF(20mL)溶液を加えた。反応液を昇温させて室温とし、14時間攪拌した。H2O(15mL)で注意深く反応停止し、EtOAc(250mL)とH2O(75mL)との間で分配した。水層をEtOAcで抽出した(100mLで3回)。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から20%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン6.4g(82.5%)を白色固体として得た。LCMS=598.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ8.03(d、J=8.2Hz、1H)、7.90(s、1H)、7.79(s、2H)、7.58(s、1H)、7.30(dd、J=8.2Hz、J=2.0Hz、1H)、5.76(d、J=8Hz、1H)、4.88(d、J=15.8Hz、1H)、4.37(d、J=15.8Hz、1H)、4.09〜4.02(m、1H)、0.8(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(4.29g;7.19mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(実施例78)(4.57g;21.57mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.0g;0.86mmol)および炭酸ナトリウム(6.35g)のC6H6/EtOH/H2O(120mL/17mL/51mL)中混合物を攪拌しながら、N2下に14時間加熱還流した(100℃)。反応液をEtOAc(200mL)とH2O(100mL)との間で分配した。水相をEtOAcで抽出した(200mLで3回)。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを黄色固体として得た。黄色の不純物を除去するため、2.7gをEtOH 165mLに溶かし、脱色用活性炭275mg(活性炭、ダルコ(Darco)、G−60、100メッシュ粉末、アルドリッチ(Aldrich))を加えた。混合物を室温で40分間攪拌し、濾過し、減圧下に濃縮した。ヘキサン約25mLでの磨砕によって、標題化合物2.46gを白色固体として得た。1H NMRでは微量の不純物が示され、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/ヘキサン勾配)によって除去した。アセトニトリルからの凍結乾燥によって、残留溶媒を除去した。LCMS=638.3(M+1)+。1H NMR(ベンゼン−d6、500MHz、アトロプ異性体の1:1混合物):δ7.82(s、0.5H)、7.60(s、0.5H)、7.57(s、1H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、7.27(d、J=9.9Hz、2H)、7.02〜6.98(m、1H)、6.89(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.82(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.45(d、J=12.1Hz、0.5H)、6.35(d、J=11.9Hz、0.5H)、4.94(d、J=16.0Hz、0.5H)、4.87(d、J=15.8Hz、0.5H)、4.54(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.50(d、J=7.8Hz、0.5H)、3.74〜3.66(m、1H)、3.23〜3.15(m、1H)、3.12(s、1.5H)、2.99(s、1.5H)、2.97〜2.92(m、0.5H)、2.89〜2.84(m、0.5H)、1.21〜1.09(m、6H)、−0.27(d、J=6.7Hz、1.5H)、−0.40(d、J=6.7Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(50mg;0.084mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(実施例78、22mg;0.105mmol)、酢酸パラジウム(6mg;0.0103mmol)および炭酸カリウム(29mg;0.257mmol)の5:1アセトン/水(6mL)中混合物を1時間加熱還流した。アセトンを減圧下に除去し、残留物をH2O(10mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(10mLで3回)。合わせた抽出液をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。この生成物は、実施例372に記載の方法によって製造することもできる。
段階A:(4S,5S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
((45,5S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン)(46.2mg、0.148mmol)を乾燥フラスコに入れ、DMA(3mL)を加えた。NaHMDS(1M THF溶液296μL、0.296mmol)を加え、反応液を5分間攪拌した。この時点で、2′−(ブロモメチル)−5−イソプロピル−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イルメチルエーテル(80.0mg、0.207mmol)をDMA(2mL)溶液でカニューレによって加えた。30分後、飽和NH4Cl(2mL)で反応停止した。混合物をEtOAc(40mL)で希釈した。有機層を水(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.27(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=620.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz;アトロプ異性体が存在)δ6.90〜7.88(m、9H)、4.04〜5.05(m、3H)、3.25〜3.74(m、4H)、2.88(m、1H)、1.19〜1.24(m、6H)、0.99〜1.07(m、3H)。
(4S,5S)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(147.7mg、0.239mmol)のEtOH(7.5mL)溶液に、H2O(1.5mL)およびKOH(150mg、2.67mmol)を加えた。溶液を加熱して75℃として30時間経過させ、冷却して室温とした。EtOAc(75mL)を加え、有機層をH2O(15mL)およびブライン(15mLで2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(1S,2S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)プロパン−1−オールを得た。Rf=0.44(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=594.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ6.93〜7.78(m、9H)、3.51〜4.20(m、6H)、2.91(m、1H)、2.49(m、1H)、1.22〜1.26(m、6H)、0.79〜0.81(m、3H)。
(1S,2S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−({[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}アミノ)プロパン−1−オール(135.5mg、0.228mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に、BOC2O(49.7mg、0.228mmol)を加えた。反応液を室温で2日間攪拌した。この間に、2回追加のBOC2O(各25mg)を加えた。2日後、反応液を濃縮し、残留物を20%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル{(1S,2S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.41(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=594.2(M+1−BOC)+。
乾燥フラスコにTHF(1mL)、ジエチルアゾジカルボキシレート(DEAD)(11μL、0.0698mmol)およびジフェニルホスホリルアジド(DPPA)(15μL、0.0698mmol)を入れた。tert−ブチル{(1S,2S)−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート(20.7mg、0.0698mmol)をTHF(1mL)溶液でカニューレによって加えた。次に、Ph3P(18.3mg、0.0698mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、追加のDEAD(11μL、0.0698mmol)、DPPA(15μL、0.0698mmol)およびh3P(18.3mg、0.0698mmol)を加えた。さらに30分後、反応液をEtOAc(40mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、tert−ブチル{(1S,2S)−2−アジド−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチルエチル}{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメートを得た。Rf=0.60(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=619.3(M+1−BOC)+。
tert−ブチル{(1S,2R)−2−アジド−2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチルエチル}{[5−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}カーバメート(21.7mg、0.030mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、TFA(200μL)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、CH2Cl2(25mL)で希釈した。CH2Cl2溶液を1N NaOH(15mL)で洗浄し、水相をCH2Cl2(25mL)で再度抽出した。有機抽出液を合わせ、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。15%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、(1R,2S)−1−アジド−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}プロパン−2−アミンを得た。Rf=0.45(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=619.2(M+1)+。
(1R,2S)−1−アジド−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}プロパン−2−アミン(17.8mg、0.0288mmol)のTHF(3mL)溶液に、PtO2(12mg、0.053mmol)を加えた。反応液を水素風船雰囲気下に置き、室温で3時間攪拌した。触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。残留物を0%から10%MeOH/CH2Cl2を用いて短いシリカゲル層に通して、(1R,2S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}プロパン−1,2−ジアミンを得た。LCMS=619.2(M+1)+。
(1R,25)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}プロパン−1,2−ジアミン(8.0mg、0.0135mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液を冷却して0℃とし、DIPEA(14μL、0.081mmol)と次にトリホスゲン(2mg、0.00657mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、次にEtOAc(30mL)で希釈した。反応液を飽和NaHCO3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。40%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、(4R,5S)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−メチルイミダゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.24(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=619.2(M+1)+。1H NMR(CD2Cl2、600MHz;アトロプ異性体が存在)δ6.91〜7.84(m、9H)、3.84〜4.94(m、4H)、3.64〜3.80(m、4H)、2.88(m、1H)、1.18〜1.26(m、6H)、0.27〜0.42(m、3H)。
ガラス製反応管に、(1R,2S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}プロパン−1,2−ジアミン(15.9mg、0.0269mmol)、スルファミド(4mg、0.0403mmol)およびピリジン(600μL)を入れた。管にN2を流し、密閉し、120℃で2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(40mL)で希釈し、H2O、1N HClおよびブラインで洗浄した(各10mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。25%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製することで、(3S,4R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−3−メチル−1,2,5−チアジアゾリジン1,1−ジオキサイドを得た。Rf=0.27(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=655.2(M+1)+。1H NMR(C6D6、500MHz;アトロプ異性体が存在)δ6.51〜8.19(m、9H)、3.64〜4.53(m、4H)、3.00〜3.18(m、4H)、2.73(m、1H)、1.13〜1.20(m、6H)、−0.03〜0.09(m、3H)。
段階A:2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン−2−オール
2′−フルオロ−4′−メトキシアセトフェノン(4.45g、26.5mmol)のTHF(50mL)溶液に0℃で、2.4M MeMgBr溶液(11.6mmol、27.8mmol)を加えた。混合物を0℃で、次に室温で4時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。有機層を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。EtOAc:ヘキサン=2:8を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、得られたアルコールを油状物として取得した。
段階Aからの2−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパン−2−オール(3.89g、21.14mmol)の塩化メチレン(50mL)溶液に0℃で、MsCl(1.95mL、25.4mmol)およびトリエチルアミン(6.52mL、46.5mmol)を加えた。溶液を0℃で攪拌し、室温で2時間攪拌した。溶液を塩化メチレン(100mL)で希釈し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。EtOAc:ヘキサン=1:9を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.25(t、J=9.0Hz、1H)、6.68(dd、J=8.5、2.5Hz、1H)、6.63(dd、J=13、2.5Hz、1H)、5.20(d、J=17.0Hz、2H)、3.82(s、3H)、2.18(s、3H)。
ナトリウムビス(トリメチルシリル)−アミドの1.0Mテトラヒドロフラン溶液(714mL、0.714m)を、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド(255g、0.714m)のTHF(2.50リットル)懸濁液を氷浴で冷却したものに加えた。得られた黄色懸濁液を氷浴温度で30分間攪拌し、冷却して−78℃とした。合計量の2−フルオロ−4−メトキシアセトフェノン(100g、0.595m)のTHF(200mL)溶液を滴下し、−78℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を昇温させて室温として1時間経過させ、酢酸(約80mL)で反応停止したところ、黄色からオフホワイトへの色の変化が認められ、30分間攪拌した(pH約7)(わずかに発熱が認められた。)。混合物を濃縮してスラッシュを得て、それを7:2ヘキサン:酢酸エチルで希釈し、終夜放置した。固体を濾過によって除去し、濾液を濃縮して黄色油状物を得た。溶離液として9:1ヘキサン:エチルを用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を得た。
2−フルオロ−1−イソプロペニル−4−メトキシベンゼン(実施例76、1.96g、11.81mmol)のMeOH(30mL)溶液に、触媒量のPd/Cとともに1気圧の水素を入れた。混合物を室温で1時間攪拌した。混合物をセライトで濾過した。濾液を硫酸銀(3.68g、11.81mmol)およびヨウ素(3.00g、11.81mmol)のMeOH(10mL)中混合物に加えた。溶液の色が明黄色となるまで、混合物を室温で3時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。溶離液としてEtOAc/ヘキサン5:95を用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.61(d、J=8.0Hz、1H、6.56(d、J=12.5Hz、1H)、3.90(s、3H)、3.18(m、1H)、1.28(m、6H)。
1−フルオロ−4−ヨード−2−イソプロピル−5−メトキシベンゼン(実施例77、2.61g、8.88mmol)のTHF溶液に−78℃で、n−BuLi(4.26mL、10.65mmol、2.5M)を滴下した。溶液を−78℃で30分間攪拌した。ホウ酸トリメチル(2.98mL、26.6mmol)を加えた。溶液を−78℃で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウムで−78℃にて反応停止し、混合物を昇温させて室温とした。有機層を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。次の段階には十分な純度の固体として、標題化合物を得た。シリカゲルを用いてさらに精製すると、生成物の分解が生じた。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.74(d、J=10.0Hz、1H)、6.62(d、J=12.5Hz、1H)、5.65(brs、2H)、3.92(s、3H)、3.20(m、1H)、1.22(m、6H)。
THF(24リットル)を、100リットル円柱形容器に室温で加えた。これに、CeCl32.75kgを加えた。得られたスラリーを室温で1.5時間熟成させた。サンプルを顕微鏡下で調べて、所望の形の変化が起こっていることを確認した。スラリーを冷却して9℃とし、MeMgClを加えた。添加速度を調節して、内部温度を19℃以下に維持した。混合物を冷却して−11℃とし、内部温度を0℃以下に維持しながら、アセトフェノン1の溶液(4.0kgをTHFで10リットルに希釈したもの)を滴下した。反応混合物を0℃以下の温度で1時間熟成させた。内部温度を15℃以下に維持しながら3N HCl 5.7リットルを滴下することで反応停止した。反応停止した反応混合物を5〜10℃で1.5時間熟成させ、ソルカ・フロック層で濾過した。
2のTHF溶液についてエタノール(体積約18リットル)への溶媒交換を行い、HCl 1.9リットルを加え、次に10%Pd/C(50%水)190gを加えた。HPLC分析に基づいて反応が完了するまで、混合物を40℃で約0.10MPa(15psi)の水素下に置いた。混合物を冷却して室温とした。フィルター助剤としてソルカ−フロックを用いる濾過によって触媒を除去した。アニソール生成物のエタノール溶液について、アセトニトリルに溶媒交換して、次の段階に供した。
アニソール3をアセトニトリルで希釈する(1.72リットル、MeCN4mL/mMolの3)。この混合物を昇温させて35℃とし、NBS(1.1当量、84g)を1回の固体添加で加える。反応は2〜4時間で完了する。溶液を濃縮して総量を400mLとし、トルエン1Lで希釈する。溶液をチオ硫酸ナトリウムおよび水で洗浄して、副生成物のコハク酸イミドを除去する。有機層を濃縮し、溶媒をトルエンに切り換える。
75リットルガラス製反応容器に、臭化アリール4(7.6mol)1.87kgを入れ、それは29.1重量%の4のトルエン溶液6.4kgとして加えた。この溶液をTHF 5.6リットルで希釈した。容器を窒素で流し、ホウ酸トリイソプロピル(1.35当量、2.35リットル、10.3mol)を加えた。混合物を冷却して<−70℃とした。1.6M n−BuLiのヘキサン溶液5.9リットル(9.5mol)を、温度を<−55℃に維持しながら4時間かけてゆっくり加えた。n−BuLi添加完了から30分後に、LC分析によって反応は完了した。反応液を昇温させて−35℃とし、3.0M H2SO4溶液(5.6リットル)で反応停止した。反応停止後の水相は酸性(pH約2)のはずである。MTBE(7.5リットル)を混合物に加えて、有機層を希釈した。混合物を攪拌し(15分)、水層を分離除去した。有機層を別の3.0M H2SO4溶液5.6リットルで洗浄した(15分間)。層を再度分離した後、有機MTBE/トルエン層を1M KOHで2回抽出した(最初に15.1リットル、次に7.6リットル)。その2回のKOH抽出液を合わせ、2−プロパノール(6.4リットル)で希釈し、冷却して15℃とした。温度を15〜20℃に維持しながら、3.0M硫酸(約7.6リットル)を用いて溶液を徐々にpH約2の酸性とした。得られたスラリーを1時間攪拌し、濾過した。フィルターケーキを水で洗浄し(6リットルで2回)、空気流下に1日間乾燥させた。濾過固体を真空下に50℃で乾燥機に2〜3日間入れて、ジアリール不純物を分解し、固体を乾燥させた。得られたオフホワイト結晶固体を単離して、ボロン酸5 1.59kgを得た。
段階A:1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−クロロベンゼン
2−ブロモ−5−クロロ−トルエン(2.00g、9.75mmol)、NBS(2.08g、11.7mmol)および触媒量のAIBNの四塩化炭素(50mL)中混合物を、還流条件下に4時間攪拌した。TLC(EtOAc:ヘキサン=5:95)では原料がないことが示された。混合物を濾過し、濾液を濃縮した。EtOAc:ヘキサン=5:95を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.53(d、J=9.0Hz、1H)、7.47(d、J=2.5Hz、1H)、7.18(dd、J=8.5、2.5Hz、1H)、4.60(s、2H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(0.050g、0.16mmol)のTHF(1mL)溶液に0℃で、NaH(7.6mg、0.19mmol、60%)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。段階Aからの標題化合物(0.059g、0.21mmol)を加えた。混合物全体を0℃で1時間攪拌し、昇温させて室温として4時間経過させた。飽和塩化アンモニウムで反応停止した。有機層を酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=2:8を用いる分取TLC精製後に、標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.92(s、1H)、7.82(s、2H)、7.55(d、J=8.5Hz、1H)、7.43(d、J=2.5Hz、1H)、7.23(dd、J=8.5、2.5Hz、1H)、5.77(d、J=8.0Hz、1H)、4.86(d、J=16.0Hz、1H)、4.36(d、J=16.0Hz、1H)、4.11(m、1H)、0.82(d、J=6.5Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−ブロモ−5−クロロベンジル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(44mg、0.085mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(実施例78、23mg、0.11mmol)、炭酸カリウム(25mg、0.18mmol)および触媒量のPdOAcのアセトン/水4:1混合液中の混合物を、1時間加熱還流した。アセトンを除去し、水を加えた。有機層を塩化メチレンで抽出した(15mLで3回)。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。分取逆相HPLC後に、標題化合物を固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.90(s、1H)、7.73(s、2H)、7.49(m、1H)、7.40(m、1H)、7.20(m、1H)、7.00(m、1H)、6.68(dd、J=12.0、3.0Hz、1H)、5.63(d、J=8.0Hz、1/2H)、5.44(d、J=8.0Hz、1/2H)、4.85(d、J=10.0Hz、1/2H)、4.82(d、J=10.0Hz、1/2H)、4.03(d、J=16.0Hz、1/2H)、3.84(m、11/2H)、3.80(s、3H)、3.20(m、1H)、1.20(m、6H)、0.56(d、J=6.5Hz、3/2H)、0.38(d、J=6.5H、3/2H)。LC−MS(M+1):604.3,4.61分。
段階A:2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド
2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル(実施例2、42g)のCH2Cl2(300mL)溶液に−78℃で、DIBALのCH2Cl2溶液(175mL、1M)を30分間かけて加えた。沈澱が生成した。反応液を昇温させて0℃とした。追加のDIBAL溶液25mLを30分間かけて滴下した。反応液を2N HCl水溶液200mLに投入し、エーテルで希釈し、1時間攪拌した。TLC分析では、イミンがなお存在することを示しており、追加の2N水溶液100mLを加え、反応液を終夜攪拌した。TLC分析によってなおもイミンが存在しており、2N水溶液HCl 200mLを加え、混合物を2時間攪拌した。層を分離し、水層をエーテルで逆抽出した。エーテル抽出液を合わせ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。生成物を、95:5ヘキサン/EtOAcを溶離液とするシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを白色固体として得た。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ10.00(s、1H)、8.12(s、1H)、8.11(d、J=8Hz、1H)、7.53(dd、J=2Hz、8Hz、1H)。
2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド0.2gのEtOH(3mL)溶液に0℃で、ニトロメタン0.13mL、次に2.5N NaOH溶液0.28mLを加えた。混合物を0℃で3時間攪拌し、0.33N AcOH水溶液2.1mLを加えることで中和した。混合物を水10mLとEtOAc 10mLとの間で分配した。水相をEtOAc5mLで2回抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をMeOH4mLに溶かし、88%ギ酸水溶液0.5mLを加えた。ラネーニッケルスラリー約200mgを加え、混合物にH2を流し、H2風船下に4時間攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物を10%NH4OH水溶液10mLとEtOAc20mLとの間で分配した。水相をEtOAc10mLで2回抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をCH2Cl22mLに溶かした。その溶液に、ジイソプロピルエチルアミン0.114mL、トリホスゲン0.065gを加えた。混合物を0℃で30分間攪拌し、EtOAc10mLおよび飽和NaHCO310mLで希釈した。水相をEtOAc10mLで2回抽出した。合わせた有機をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの4%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて4%から100%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)350.0(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.00(d、J=8Hz、1H)、7.74(brs、1H)、7.33(brd、J=8Hz、1H)、5.80(dd、J=7Hz、9Hz、1H)、5.05〜5.50(br、1H)、4.28(t、J=9Hz、1.5H)、3.36(dd、J=7Hz、9Hz、1H)。
5−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン65mg、(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸45mgおよび炭酸カリウム66mgのアセトン(6mL)および水(1.5mL)溶液に、酢酸パラジウム約5mgを加えた。混合物を加熱還流し、その温度で1.5時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレータで除去し、残留物をEtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの10%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて10%から100%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。スペクトルデータは実施例49に示してある。
実施例80に記載の手順に従、ニトロエタンを用いて、2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド0.2gから、所望の生成物0.102gを得て、それを1CVの10%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて10%から100%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによってシスおよびトランスジアステレオマーに分離した。
トランス−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン0.036g、(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸0.024gおよび炭酸カリウム0.04gのアセトン(2mL)および水(0.5mL)溶液に、酢酸パラジウム約2mgを加えた。混合物を加熱還流し、その温度で1.5時間攪拌した。アセトンをロータリーエバポレータによって除去し、残留物をEtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの10%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて10%から100%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)394.2(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.80、7.78(s、1H)、7.64、7.63(d、J=8Hz、1H)、7.35(d、J=7.5Hz、1H)、7.27、7.26(d、J=8Hz1H)、7.00、6.95(d、J=2.5Hz、1H)、6.93,6.92(d、J=8Hz、1H)、5.87、5.81(s、1H)、5.16、5.10(d、J=5Hz、1H)、3.70〜3.78(m、3.5H)、3.49(m、0.5H)、2.89(m、1H)、1.24(m、6H)、0.90、0.70(d、J=6.5Hz、3H)。
実施例91に記載の手順に従って、シス−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン0.046gから所望の生成物を得た。質量スペクトラム(ESI)394.2(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.89、7.88(s、1H)、7.65、7.64(d、J=7.5Hz、1H)、7.34、7.32(d、J=8Hz、1H)、7.26(d、J=8.5Hz、1H)、6.98、6.86(d、J=2.5Hz、1H)、6.91、6.89(d、J=8Hz、1H)、5.83,5.75(s、1H)、5.69、5.61(d、J=8Hz、1H)、3.75(s、1.8H)、3.58〜3.70(m、2H)、3.32(m、0.6H)、2.88(m、1H)、1.23(m、6H)、0.89、0.71(d、J=6.5Hz、3H)。
トランス−5−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン30mgのDMF(1mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム8mgを加えた。混合物を室温で10分間攪拌し、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド32mgを加えた。混合物を室温で終夜攪拌し、EtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。相を分離し、水相をEtOAc5mLで抽出した。合わせた有機層をブライン5mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、1CVの4%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて4%から100%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)620.2(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.53〜7.80(m、5H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、7.21〜7.29(m、1H)、7.00、6.76(d、J=2.5Hz、1H)、6.91、6.86(d、J=8.5Hz、0.4H)、5.15、5.10(d、J=4.5Hz、1H)、4.80、4.74(d、J=16Hz、1H)、4.25、4.21(d、16Hz、1H)、3.76(s、2H)、3.49(s、1H)、3.43(m、0.4H)、3.18(m、0.5H)、2.77〜2.98(m、1H)、1.24(m、3H)、1.16(m、3H)、0.78、0.61(d、J=6.5Hz、3H)。
実施例93に記載の手順に従って、シス−5−[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン40mgおよび3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド42mgから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)620.2(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.82〜7.94(m、2H)、7.62〜7.74(m、3H)、7.39、7.37(d、J=8Hz、1H)、7.25、7.17(brd、J=8.5Hz、1H)、7.00、6.78(s、1H)、6.87、6.84(d、J=8.5Hz、1H)、5.59、5.56(d、J=4.5Hz、1H)、4.96(d、J=16Hz、1H)、4.22、4.11(d、J=16Hz、1H)、3.76(s、2H)、3.58(s、1H)、3.40(m、0.4H)、2.85〜3.00(m、1H)、2.78(m、0.5H)、1.23(d、J=7Hz、3H)、1.06(m、3H)、0.88、0.69(d、J=6.5Hz、3H)。
段階A:(4S)−4−ベンジル−3−{(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパノイル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
(45)−4−ベンジル−3−{(2R,3S)−3−ヒドロキシ−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパノイル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン0.65gの3:1テトラヒドロフラン−水(6mL)溶液に0℃で、水酸化リチウム0.102gの水(1.5mL)溶液を加え、次に30%過酸化水素水溶液0.554mLを加えた。溶液を0℃で1時間攪拌したところ、その時点でLC/MS分析によって原料がないことが示された。1.5M亜硫酸ナトリウム溶液(3.7mL)を冷溶液に加え、それを次に分液漏斗に投入し、CH2Cl210mLで2回抽出し、合わせたCH2Cl2抽出液を3:1水−飽和NaHCO3水溶液20mLで逆抽出した。合わせた水層を6N HClで酸性とし(pH<1)、EtOAc10mLで4回抽出した。合わせたEtOAc抽出液をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物をトルエン10mLに溶かした。ジフェニルホスホリルアジド(0.315mL)およびトリエチルアミン0.24mLを加え、混合物を100℃で終夜攪拌し、冷却し、濃縮した。残留物を、1CVの5%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて5%から100%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン40Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)372.1(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.02(d、J=8Hz、1H)、7.61(d、J=1.5Hz、1H)、7.32(dd、J=2Hz、8Hz、1H)、6.16(s、1H)、5.39(d、J=4Hz、1H)、3.76(dq、J=6Hz、4.5Hz、1H)、1.62(d、J=6Hz、3H)。0.75mL/分にて4%エタノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAD4.6×250mmでの分析HPLC(R,Rの場合にtR=21.56分;S,Sの場合にtR=18.00分)は、98%eeを示した。
(4R,5R)−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン95mgのDMF(1mL)溶液に0℃で、水素化ナトリウム20mgを加えた。混合物を0℃で10分間攪拌した。次に、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド94mgを加えた。混合物を0℃で10分間攪拌し、EtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。相を分離し、水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機相をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの2%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて2%から100%へのEtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Mカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)598.1(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.00(d、J=8.5Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.58(brs、3H)、7.34(dd、J=1.5Hz、8Hz、1H)、5.36(d、J=4Hz、1H)、4.89(d、J=16Hz、1H)、4.31(d、J=16Hz、1H)、4.48(dq、J=6Hz、4Hz、1H)、1.55(d、J=6.5Hz、3H)。
実施例81に記載の手順に従って、(4R,5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン41mgおよび(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸17mgから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)620.4(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.53〜7.80(m、5H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、7.21〜7.29(m、1H)、7.00、6.76(d、J=2.5Hz、1H)、6.91、6.86(d、J=8.5Hz、0.4H)、5.15、5.10(d、J=4.5Hz、1H)、4.80、4.74(d、J=16Hz、1H)、4.25、4.21(d、16Hz、1H)、3.76(s、2H)、3.49(s、1H)、3.43(m、0.4H)、3.18(m、0.5H)、2.77〜2.98(m、1H)、1.24(m、3H)、1.16(m、3H)、0.78、0.61(d、J=6.5Hz、3Hz)。
実施例81に記載の手順に従って、(4R,5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン38.5mgおよび(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(実施例78)18mgから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)638.3(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.55〜7.80(m、5H)、7.29(d、J=8Hz、1H)、7.00、6.77(d、J=8.5Hz、1H)、6.68、6.63(d、J=12Hz、1H)、5.08、5.04(d、J=5Hz、1H)、4.81,4.75(d、J=16Hz、1H)、4.26、4.23(d、15.5Hz、1H)、3.75(s、2H)、3.50(s、1H)、3.43(m、0.5H)、3.12〜3.24(m、1.5H)、1.24、1.22(d、J=5Hz、3H)、1.17、1.06(d、J=7Hz、3H)、0.84、0.70(d、J=6Hz、3H)。
段階A:(4R)−4−ベンジル−3−{(2S,3R)−3−ヒドロキシ−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパノイル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン
実施例95段階Bに記載の手順に従って、(4R)−4−ベンジル−3−{(2S,3R)−3−ヒドロキシ−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−2−メチルプロパノイル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン0.214g、水酸化リチウム0.034g、30%過酸化水素水溶液0.16mL、ジフェニルホスホリルアジド0.1mLおよびトリエチルアミン0.072mLから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)372.1(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.02(d、J=8Hz、1H)、7.61(d、J=1.5Hz、1H)、7.32(dd、J=2Hz、8Hz、1H)、6.16(s、1H)、5.39(d、J=4Hz、1H)、3.76(dq、J=6Hz、4.5Hz、1H)、1.62(d、J=6Hz、3H)。0.75mL/分にて4%エタノール/ヘプタンで溶離を行うキラルパックAD4.6×250mmでの分析HPLC(R,Rの場合にtR=21.56分;S,Sの場合にtR=18.00分)は、99%eeを示した。
実施例96に記載の手順に従って、(4S,5S)−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン0.108g、水素化ナトリウム23mgおよび3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジルブロマイド107mgから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)598.1(M+1)。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ8.00(d、J=8.5Hz、1H)、7.77(s、1H)、7.58(brs、3H)、7.34(dd、J=1.5Hz、8Hz、1H)、5.36(d、J=4Hz、1H)、4.89(d、J=16Hz、1H)、4.31(d、J=16Hz、1H)、4.48(dq、J=6Hz、4Hz、1H)、1.55(d、J=6.5Hz、3H)。
実施例81に記載の手順に従って、(4S,5S)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン40mgおよび(5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸17mgから、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)620.4(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.53〜7.80(m、5H)、7.33(d、J=8Hz、1H)、7.21〜7.29(m、1H)、7.00、6.76(d、J=2.5Hz、1H)、6.91、6.86(d、J=8.5Hz、0.4H)、5.15、5.10(d、1=4.5Hz、1H)、4.80、4.74(d、J=16Hz、1H)、4.25、4.21(d、16Hz、1H)、3.76(s、2H)、3.49(s、1H)、3.43(m、0.4H)、3.18(m、0.5H)、2.77〜2.98(m、1H)、1.24(m、3H)、1.16(m、3H)、0.78、0.61(d、J=6.5Hz、3Hz)。
実施例81に記載の手順に従って、(4R,5R)−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン240mgおよび(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(実施例78)171mgから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)412.3(M+1)。1H NMRシグナルが、アトロプ異性化のために二重になっている。1H NMR(500MHz、CDCl3):δ7.79、7.77(s、1H)、7.64、7.62(dd、J=2.5Hz、8Hz、1H)、7.32、7.31(d、J=8Hz、1H)、7.00、6.95(d、J=8.5Hz、1H)、6.70、6.67(d、J=12Hz、1H)、6.47、6.43(s、1H)、5.08、5.04(d、J=5Hz、0.1H)、3.68〜3.80(m、3.5H)、3.53(m、0.5H)、3.21(m、1H)、1.19〜1.30(m、6H)、0.95、0.77(d、J=6Hz、3H)。
(1R,2S)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−N2−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}プロパン−1,2−ジアミン(25.1mg、0.0424mmol)のジクロロエタン(1.5mL)溶液に、トリエチルアミン(15μL、0.105mmol)およびジフェニルシアノカーボンイミダート(13mg、0.053mmol)を加えた。反応液を60℃で終夜加熱し、冷却して室温とし、濾過し、シリカゲルカラムに直接乗せて、10%から40%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、((4R,5S)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−メチルイミダゾリジン−2−イリデン)シアナミドを得た。Rf=0.20(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=643.3(M+1)+。1H NMR(C6D6、500MHz;アトロプ異性体が存在、一部のピークが二重)δ6.53〜8.83(m、10H)、3.61〜4.91(m、3H)、3.28〜2.70(m、5H)、1.14〜1.25(m、6H)、−0.39〜−0.26(m、3H)。
段階A:ベンジル[(1S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]カーバメート
ベンジル{(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カーバメート(1.96g、7.36mmol)のTHF(9.4mL)溶液に−15℃で、i−プロピルマグネシウムクロライド(2M Et2O溶液3.6mL、7.2mmol)を加えた。反応液を−15℃で15分間攪拌し、3,5−ジフルオロフェニルマグネシウムブロマイド(0.5M THF溶液29.44mL、14.72mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、24時間攪拌した。反応液を飽和NH4Cl(100mL)に投入し、EtOAcで抽出した(100mLで3回)。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し(各100mL)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、ベンジル[(1S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]カーバメートを得た。Rf=0.34(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=342.3(M+Na)+。
ベンジル[(1S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−1−メチル−2−オキソエチル]カーバメート(1.35g、4.23mmol)のTHF(75mL)溶液に−78℃で、L−セレクトリド(1M THF溶液6.35mL、6.35mmol)を加えた。−78℃で1時間攪拌後、反応液を1N HCl(50mL)に投入した。混合物をEtOAcで抽出した(100mLで2回)。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し(各50mL)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、ベンジル[(1S,2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カーバメート(主要生成物)を得た。LCMS=322.3(M+1)+。
[(1S,2S)−2−(3,5−ジフルオロフェニル)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カーバメート(900mg、2.80mmol)のTHF(28.6mL)溶液にMeOH(14.3mL)および7.5N KOH(7.2mL)を加えた。反応液を室温で4時間攪拌し、EtOAcで抽出した(75mLで2回)。有機抽出液を水およびブラインで洗浄し(各50mL)、Na2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(10%から75%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5S)−5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.07(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=214.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ6.89〜6.93(m、2H)、6.82(m、1H)、6.24(bs、1H)、5.01(d、J=6.8Hz、1H)、3.79(m、1H)、1.42(d、J=6.2Hz、3H)。
6−クロロ−5−フルオロピリジン−3−オール(307.8mg、2.08mmol)の水(11mL)溶液に、Na2CO3(441mg、4.16mmol)およびI2(549mg、2.08mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を1N HClでpH3の酸性とし、EtOAc(100mL)で希釈し、NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した(各50mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、6−クロロ−5−フルオロ−2−ヨードピリジン−3−オールを得た。LCMS=273.9(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.11(d、J=8.5Hz、1H)、5.47(d、J=1.4Hz、1H)。
管中に、2−ブロモ−6−ヨード ̄3−メトキシピリジン(700mg、2.236mmol)、イソプロペニルボロン酸(212mg、2.460mmol)、DME(7.5mL)、EtOH(2.8mL)および1M Na2CO3水溶液(5.6mL)を入れた。混合物をN2で脱気した。次に、Pd(PPh3)4(206mg、0.179mmol)を加え、混合物を再度N2で脱気した。管を密閉し、80℃で16時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(100mL)で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各50mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、2−ブロモ−6−イソプロペニル−3−メトキシピリジンを得た。Rf=0.38(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=230.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.36(d、J=8.5Hz、1H)、7.07(d、J=9.4Hz、1H)、5.81(s、1H)、5.21(s、1H)、3.92(s、3H)、2.16(s、3H)。
2−ヨードピリジン−3−オール(45.3mg、0.205mmol)のDMF(3mL)溶液に、Cs2CO3(334mg、1.030mmol)およびMeI(25μL、0.410mmol)を加えた。1時間後、反応液を水(10mL)に投入し、EtOAc(20mL)で希釈し、水(10mLで3回)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮して、2−ヨード−3−メトキシピリジンを得た。LCMS=236.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.00(dd、J=1.4、4.6Hz、1H)、7.20(dd、J=4.6、8.0Hz、1H)、7.00(dd、1.4、8.3Hz、1H)、3.90(s、3H)。
2−ブロモピリジン−3−オール(1.00g、5.80mmol)の水(30mL)溶液に、Na2CO3(1.23g、11.60mmol)およびI2(1.53g、5.80mmol)を加えた。1時間後、1N HCl(20mL)で反応停止し、EtOAcで抽出し(100mLで2回)、NaHSO3水溶液およびブラインで洗浄した(各50mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20%から40%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、2−ブロモ−6−ヨードピリジン−3−オールを得た。Rf=0.44(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=301.9(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.56(d、J=8.3Hz、1H)、6.99(d、J=8.3Hz、1H)、5.65(s、1H)。
2−ブロモ−5−ホルミルチアゾール(100.6mg、0.524mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃で、MeMgBr(3M Et2O溶液175μL、0.524mmol)を加えた。30分後、追加のMeMgBr(3M Et2O溶液50μL、0.150mmol)を加えた。さらに30分後、飽和NH4Cl(20mL)に投入することで反応停止した。混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した(各25mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(0%から80%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、1−(2−ブロモ−1,3−チアゾール−5−イル)エタノールを得た。Rf=0.13(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=210.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.40(s、1H)、5.12(q、J=6.4Hz、1H)、1.59(d、J=6.4Hz、3H)。
段階A:4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール
1,3−チアゾール−4−イルメタノール(311.4mg、2.7mmol)のCH2Cl2(15mL)溶液に、Et3N(1.9mL、13.6mmol)を加えた。溶液を冷却して−78℃とし、TBSOTf(776μL、3.38mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。次に、反応をEtOAc(75mL)で希釈し、飽和NaHCO3、ブライン、1N HClおよびブラインで洗浄した(各20mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾールを得た。Rf=0.28(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=230.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz)δ8.77(d、J=2.0Hz、1H)、7.25(m、1H)、4.93(d、J=1.1Hz、2H)、0.95(s、9H)、0.12(s、6H)。
4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール(106.4mg、0.465mmol)のTHF(5mL)溶液に−78℃で、n−BuLi溶液(1.6Mヘキサン溶液465μL、0.744mmol)を滴下した。反応液を−78℃で30分間攪拌し、ヨウ素(295mg、1.16mmol)のTHF(5mL)溶液をカニューレによって加えた。反応液を昇温させて室温として15分間経過させ、NaHSO3水溶液(20mL)に投入することで反応停止した。混合物をEtOAc(60mL)で抽出し、有機層をブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各20mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−2−ヨード−1,3−チアゾールを得た。Rf=0.55(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=356.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz)δ7.16(s、1H)、4.86(s、2H)、0.93(s、9H)、0.10(s、6H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(975mg、1.633mmol)のDMSO(16mL)溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(1.24g、4.899mmol)、塩化メチレンとの[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(133mg、0.1633mmol)およびKOAc(320mg、3.266mmol)を加えた。混合物をN2で脱気し、80℃で16時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各80mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、シリカ層で濾過し、濃縮した。逆相クロマトグラフィー(C−18、0.1%TFAA含有10%から95%MeCN/水)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。LCMS=598.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.98(d、J=7.8Hz、1H)、7.88(s、1H)、7.78(s、2H)、7.67(s、1H)、7.57(d、J=7.8Hz、1H)、5.68(d、J=7.5Hz、1H)、5.01(d、J=15.6Hz、1H)、4.76(d、J=15.5Hz、1H)、3.98〜3.93(m、1H)、1.35(d、J=6.9Hz、12H)、0.77(d、J=6.7Hz、3H)。
管中に(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(52.5mg、0.0879mmol)、3−イソプロピルベンゼンボロン酸(17.3mg、0.106mmol)、DME(370μL)、EtOH(120μL)および1M Na2CO3水溶液(264μL、0.264mmol)を入れた。混合物をN2で脱気した。次に、Pd(PPh3)4(10.2mg、8.8×10−3mmol)を加え、混合物をN2で再度脱気した。管を密閉し、100℃で2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3′−イソプロピル−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.29(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=590.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.85(s、1H)、7.72(s、1H)、7.68(s、2H)、7.64(d、J=8.0Hz、1H)、7.44(d、J=8.0Hz、1H)、7.39(t、J=7.6Hz、1H)、7.29(d、J=7.8Hz、1H)、7.15(bs、1H)、7.11(bd、J=7.5Hz、1H)、5.46(d、J=8.0Hz、1H)、4.91(d、J=15.7Hz、1H)、4.21(d、J=15.8Hz、1H)、3.69(m、1H)、2.96(m、1H)、1.26〜1.28(m、6H)、0.38(d、J=6.4Hz、3H)。
管中に、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[3′−クロロ−4′−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例146)(30.2mg、0.0504mmol)、イソプロペニルボロン酸(27mg、0.31mmol)、1,1−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロライド(5.5mg、8.4×10−3mmol)、THF(350μL)および1M K2CO3水溶液(350μL)を入れた。管を窒素で脱気し、密閉し、100℃で5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−3′−イソプロペニル−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.29(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=606.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.86(s、1H)、7.70(s、3H)、7.64(d、J=8.0Hz、1H)、7.42(d、J=8.0Hz、1H)、7.23(dd、J=7.8、2.0Hz、1H)、7.12〜7.17(m、2H)、5.54(d、J=8.0Hz、1H)、5.28(s、1H)、5.26(s、1H)、4.90(d、J=15.8Hz、1H)、4.18(d、J=15.8Hz、1H)、3.78(m、1H)、2.16(s、3H)、0.47(d、J=6.7Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−{5−(トリフルオロメチル)−2−[1−(トリイソプロピルシリル)−1H−ピロール−3−イル]ベンジル}−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例149)(22.6mg、0.0326mmol)のTHF(2mL)溶液に0℃で、TBAF(1M THF溶液65μL、0.065mmol)を加えた。30分後、飽和NH4Cl(5mL)で反応停止した。混合物をEtOAc(35mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(25%から60%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−(1H−ピロール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.11(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=537.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz)δ8.49(s、1H)、7.85(s、1H)、7.71(s、2H)、7.64(s、1H)、7.58(d、J=8.1Hz、1H)、7.51(d、J=8.0Hz、1H)、6.88〜6.91(m、2H)、6.33(d、J=1.6Hz、1H)、5.53(d、J=8.0Hz、1H)、5.02(d、J=15.7Hz、1H)、4.46(d、J=15.6Hz、1H)、3.80(m、1H)、0.49(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−(1H−ピロール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(6.8mg、0.0127mmol)(実施例120)のDMSO(300μL)溶液に、粉末KOH(3.6mg、0.0643mmol)を加えた。15分間攪拌後、2−ヨードプロパン(3.2μL、0.032mmol)を加えた。室温で1.5時間攪拌後、水(5mL)を加え、混合物を最初にCH2Cl2で(15mLで2回)、次にEtOAcで(15mLで2回)抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC(25%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(1−イソプロピル−1H−ピロール−3−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.33(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=579.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.85(s、1H)、7.71(s、2H)、7.61(s、1H)、7.56(d、J=8.0Hz、1H)、7.50(d、J=8.0Hz、1H)、6.83(t、J=2.1Hz、1H)、6.79(t、J=2.5Hz、1H)、6.24(t、J=2.3Hz、1H)、5.49(d、J=8.0Hz、1H)、5.04(d、J=15.5Hz、1H)、4.48(d、J=15.6Hz、1H)、4.27(m、1H)、3.76(m、1H)、1.48(d、J=6.6Hz、6H)、0.49(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例143)(159.4mg、0.276mmol)のHOAc(5mL)溶液に、HNO3(1.5mL)を加えた。45分後、追加のHNO3(1.5mL)を加えた。45分後、氷水(30mL)に投入することで反応停止した。混合物をEtOAc(75mL)で抽出し、有機層を1N NaOH、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各25mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(8%から40%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−5′−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.11(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=623.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、回転異性体が存在)δ8.34(m、1H)、8.10(m、1H)、7.85(d、J=6.9Hz、1H)、7.61〜7.71(m、4H)、7.40(m、1H)、7.11(m、1H)、5.66(d、J=8.0Hz)、5.28(d、J=8.2Hz)、4.89〜4.94(m、1H)、3.74〜4.09(m、5H)、0.61(d、J=6.6Hz)、0.47(d、J=6.5Hz)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−5′−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例122)(48.2mg、0.077mmol)のEtOAc(4mL)溶液にPtO2(12mg)を加え、反応液を水素雰囲気(風船)下に置き、高攪拌した。45分後、触媒を100%EtOAcを用いるシリカゲル層での濾過によって除去した。濾液を濃縮して、(4S,5R)−3−{[5′−アミノ−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.20(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=593.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、回転異性体が存在)δ7.85(s、1H)、7.60〜7.70(m、4H)、7.36(d、J=7.8Hz、1H)、6.74〜6.84(m、2H)、6.56(s、1H)、5.45〜5.54(m、1H)、4.82〜4.87(m、1H)、3.64〜4.17(m、2H)、3.70(s、3H)、0.43〜0.53(m、3H)。
N2で脱気しておいた(4S,5R)−3−{[5′−アミノ−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例123)(40mg、0.0676mmol)のCHCl3(1mL)溶液に、メチルジスルフィド(10μL、0.101mmol)および亜硝酸t−ブチル(16μL、0.135mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、2時間加熱還流した。反応液を冷却して室温とし、ヘキサン(3mL)で希釈した。溶液をシリカゲルカラムに直接乗せ、25%EtOAc/ヘキサンで溶離した。所望の生成物を含む分画を合わせ、5%から25%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって再度精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−5′−(メチルチオ)−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.52(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=624.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz、回転異性体が存在)δ6.94〜7.85(m、9H)、5.58(d、J=8.1Hz)5.25(d、J=7.8Hz)、4.94(d、J=15.8Hz)、4.85(d、J=15.7Hz)、3.65〜4.12(m、5H)、2.47(s)、2.44(s)、0.54(d、J=6.6Hz)、0.40(d、J=6.6Hz)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−5′−(メチルチオ)−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例124)(32.5mg、0.0522mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に−60℃で、m−CPBA(14.6mg、純度77%、0.0652mmol)を加えた。反応液を徐々に昇温させて−20℃とし、EtOAc(35mL)で希釈し、NaHSO3水溶液、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(20%から100%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−5′−(メチルスルフィニル)−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.10(75%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=640.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz)δ7.10〜7.86(m、9H)、4.87〜5.59(m、2H)、3.56〜4.14(m、5H)、2.79(s)、2.75(s)、2.73(s)、0.61(d、J=6.5Hz)、0.57(d、J=6.4Hz)、0.46(d、J=6.4Hz)、0.43(d、J=6.5Hz)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−5′−(メチルチオ)−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例124)(7.8mg、0.013mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に0℃で、m−CPBA(14mg、純度77%、0.063mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、EtOAc(35mL)で希釈し、NaHSO3水溶液、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC(50%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−5′−(メチルスルホニル)−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.11(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=656.2(M+H)+。1H NMR(CDCl3、600MHz、回転異性体が存在)δ7.99〜8.02(m、1H)、7.84〜7.86(m、1H)、7.75〜7.78(m、1H)、7.58〜7.72(m、4H)、7.38〜7.42(m、1H)、7.15〜7.18(m、1H)、5.55(d、J=8.0Hz)、5.26(d、J=8.1Hz)、4.91〜4.97(m、1H)、3.63〜4.03(m、5H)、3.12(s)、3.10(s)、0.62(d、J=6.6Hz)、0.48(d、J=6.6Hz)。
段階A:2−ブロモ−6−イソプロペニルピリジン
管中に、2,6−ジブロモピリジン(100mg、0.422mmol)、イソプロペニルボロン酸(40mg、0.464mmol)、DME(1.5mL)、EtOH(500μL)および1M Na2CO3水溶液(1mL、1.0mmol)を入れた。混合物をN2で脱気した。次に、Pd(PPh3)4(37mg、0.032mmol)を加え、混合物を再度N2で脱気した。管を密閉し、100℃で1時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、2−ブロモ−6−イソプロペニルピリジンを得た。Rf=0.45(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=200.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.49(t、J=7.8Hz、1H)、7.39(d、J=7.8Hz、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、1H)、5.93(s、1H)、5.32(m、1H)、2.17(s、3H)。
管中に、2−ブロモ−6−イソプロペニルピリジン(17.5mg、0.0878mmol)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(26.2mg、0.0439mmol)、DME(190μL)、EtOH(62μL)および1M Na2CO3水溶液(100μL、0.1mmol)を入れた。混合物をN2で脱気した。次に、Pd(PPh3)4(9mg、7.8×10−3mmol)を加え、混合物をN2で再度脱気した。管を密閉し、100℃で2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%から25%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(6−イソプロペニルピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.15(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=589.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.81〜7.85(m、2H)、7.74(s、1H)、7.69〜7.69(m、3H)、7.58(d、J=8.0Hz、1H)、7.53(d、J=7.7Hz、1H)、7.34(d、J=7.6Hz、1H)、5.94(s、1H)、5.48(d、J=7.7Hz、1H)、5.36(s、1H)、5.06(d、J=16.0Hz、1H)、4.47(d、J=16.1Hz、1H)、3.91(m、1H)、2.23(s、3H)、0.50(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(3−メトキシ−6−メチルピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例174)(7.6mg、0.0128mmol)のCH2Cl2(1.3mL)溶液に0℃で、m−CPBA(5.8mg、純度77%、0.0256mmol)を加えた。反応液を室温で1時間攪拌し、で希釈しCH2Cl2(10mL)、NaHSO3水溶液、飽和K2CO3およびブラインで洗浄した(各5mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC(50%Et2O/CH2Cl2)によって残留物を精製することで、標題化合物を得た。Rf=0.23(50%Et2O/CH2Cl2)。LCMS=609.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.85(s、1H)、7.78(d、J=1.1Hz、1H)、7.70(s、2H)、7.62(s、1H)、7.53(d、J=7.8Hz、1H)、7.32(d、J=8.9Hz、1H)、7.04(d、J=9.2Hz、1H)、5.74(d、J=8.3Hz、1H)、4.88(d、J=14.8Hz、1H)、4.11〜3.96(m、1H)、3.88(d、J=14.9Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.49(s、3H)、0.65(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(6−イソプロペニル−3−ニトロピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例177)(19.3mg、0.0305mmol)のEtOH(300μL)溶液に、10%Pd/C(5mg)を加えた。反応液をH2雰囲気(風船)下に置き、高攪拌した。90分後、混合物をPTLCプレートに乗せ、精製して(30%EtOAc/ヘキサン、2回展開)、(4S,5R)−3−[2−(3−アミノ−6−イソプロピルピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.63(30%EtOAc/ヘキサン、2回展開)。LCMS=606.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.84(s、1H)、7.78(s、1H)、7.72(d、J=8.0Hz、1H)、7.69(s、2H)、7.55(d、J=8.0Hz、1H)、7.09〜7.05(m、2H)、5.53〜5.52(m、1H)、4.92(d、J=5.5Hz、1H)、4.15〜4.10(m、1H)、3.89〜3.78(m、1H)、3.48(s、2H)、3.00〜2.95(m、1H)、1.26〜1.23(m、6H)、0.44(d、J=5.1Hz、3H)。
CuCl2(9.3mg)および亜硝酸t−ブチル(6.6μL、0.0559mmol)のMeCN(300μL)溶液に、(4S,5R)−3−[2−(3−アミノ−6−イソプロピルピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例129)(16.9mg、0.0279mmol)のMeCN(300μL)溶液をカニューレで加えた。反応液を60℃で1時間加熱し、冷却して室温とし、EtOAc(20mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各8mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC(30%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(3−クロロ−6−イソプロピルピリジン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.56(30%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=625.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.85(s、1H)、7.78(d、J=8.3Hz、1H)、7.73〜7.71(m、2H)、7.68(s、2H)、7.53(d、J=7.8Hz、1H)、7.24(d、J=8.2Hz、1H)、5.55(d、J=7.7Hz、1H)、5.05(d、J=15.4Hz、1H)、3.97(d、J=15.4Hz、1H)、3.88〜3.82(m、1H)、3.17〜3.08(m、1H)、1.30〜1.32(m、6H)、0.53(d、J=6.7Hz、3H)。
段階A:4−ブロモ−2−イソプロペニル−1,3−チアゾール
管中に、2,4−ジブロモチアゾール(100mg、0.411mmol)、イソプロペニルボロン酸(39mg、0.452mmol)、DME(1.625mL)、EtOH(563μL)および1M Na2CO3水溶液(1.03mL、1.03mmol)を入れた。混合物をN2で脱気した。次に、Pd(PPh3)4(24mg、0.0206mmol)を加え、混合物を再度N2で脱気した。管を密閉し、100℃で2時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、4−ブロモ−2−イソプロペニル−1,3−チアゾールを得た。NMRは、除去されない不純物が存在していることを示していた。Rf=0.53(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=206.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.13(s、1H)、5.87(s、1H)、5.33(d、J=1.3Hz、1H)、2.21(s、3H)。
管中に、4−ブロモ−2−イソプロペニル−1,3−チアゾール(20mg、0.097mmol)、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(29.4mg、0.0492mmol)、THF(340μL)、1M K2CO3水溶液(340μL)および1,1−ビス(ジ−t−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロライド(3.2mg、4.9×10−3mmol)を入れた。混合物をN2で脱気した。管を密閉し、100℃で1.5時間加熱した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(50mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%から25%EtOAc/ヘキサン)および次にPTLC(90%CH2Cl2/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(2−イソプロペニル−1,3−チアゾール−4−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.16(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=595.1(M+1)+。1H NMR(CD2Cl2、500MHz)δ7.90(s、1H)、7.64〜7.76(m、5H)、7.38(s、1H)、5.89(s、1H)、5.60(d、J=8.1Hz、1H)、5.37(d、J=1.2Hz、1H)、4.99(d、J=16.0Hz、1H)、4.66(d、J=16.0Hz、1H)、3.94(m、1H)、2.25(s、3H)、0.59(d、J=6.4Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[4−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例178)(54.0mg、0.0774mmol)のTHF(10mL)溶液に0℃で、TBAF(1M THF溶液194μL、0.194mmol)を加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、飽和NH4Cl(15mL)に投入することで反応停止した。混合物をEtOAc(60mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(60%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.11(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=585.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.85(s、1H)、7.81(d、J=8.0Hz、1H)、7.70〜7.73(m、4H)、7.36(s、1H)、5.52(d、J=8.0Hz、1H)、5.39(d、J=15.3Hz、1H)、4.81(s、2H)、4.55(d、J=15.3Hz、1H)、3.87(m、1H)、0.69(d、J=6.7Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[4−(ヒドロキシメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例132)(40.9mg、0.070mmol)のCH2Cl2(5mL)溶液に0℃で、DMP(59.4mg、0.140mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、45分間攪拌した。次に、反応液をEtOAc(40mL)で希釈し、1N NaOH(15mLで2回)およびブライン(15mLで2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(50%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、2−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボアルデヒドを得た。Rf=0.24(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=583.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ10.09(s、1H)、8.33(s、1H)、7.87(s、2H)、7.82(d、J=8.2Hz、1H)、7.79(s、2H)、7.72、(d、J=8.1Hz、1H)、5.70(d、J=8.0Hz、1H)、5.13(d、J=16.0Hz、1H)、4.83(d、J=16.0Hz、1H)、4.23(m、1H)、0.75(d、J=6.6Hz、3H)。
2−[2−({(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−4−カルボアルデヒド(実施例133)(43.9mg、0.075mmol)のEt2O(7.5mL)溶液に−40℃で、MeMgBr(3M Et2O溶液30μL、0.10mmol)を加えた。TLCによって反応を綿密にモニタリングし、原料のアルデヒドがほぼ消費されるまで、追加のMeMgBrを滴下した。この時点で、それを飽和NH4Cl(15mL)に投入することで反応停止した。混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%から50%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[4−(1−ヒドロキシエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.17(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=599.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.70〜7.86(m、6H)、7.31〜7.32(m、1H)、5.53〜5.55(m、1H)、5.35〜5.41(m、1H)、5.06(m、1H)、4.57〜4.62(m、1H)、3.88(m、1H)、1.61〜1.63(m、3H)、0.69(d、J=6.7Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[4−(1−ヒドロキシエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例134)(31.0mg、0.052mmol)のCH2Cl2(6mL)溶液に0℃で、DMP(55mg、0.130mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、45分間攪拌した。次に、反応液をEtOAc(40mL)で希釈し、1N NaOH(15mLで2回)およびブライン(15mLで2回)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(40%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−3−[2−(4−アセチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.26(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=597.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz)δ8.27(s、1H)、7.89(s、1H)、7.77−7.82(m、4H)、7.71(d、J=7.9Hz、1H)、5.68(d、J=7.9Hz、1H)、5.22(d、J=16.3Hz、1H)、4.85(d、J=16.4Hz、1H)、4.08(m、1H)、2.70(s、3H)、0.71(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−3−[2−(4−アセチル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例135)(38.1mg、0.064mmol)のTHF/ヘプタン(1:1、8mL)溶液に−40℃で、MeMgBr(3M Et2O溶液21μL、0.07mmol)を加えた。温度を−40℃〜−20℃に維持し、反応をTLCによって綿密にモニタリングした。原料ケトンがほぼ全量消費されるまで、追加のMeMgBrを滴下した。この時点で、それを飽和NH4Cl(15mL)に投入することで反応停止した。混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(10%から60%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.20(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=613(M+1)+。1H NMR(CD2Cl2、500MHz)δ7.90(s、1H)、7.85(d、J=8.0Hz、1H)、7.77(s、3H)、7.71(d、J=8.3Hz、1H)、7.32(s、1H)、5.59(d、J=8.0Hz、1H)、5.28(d、J=15.8Hz、1H)、4.74(d、J=15.8Hz、1H)、3.89(m、1H)、3.01(bs、1H)、1.63(s、3H)、1.62(s、3H)、0.64(d、J=6.5Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例136)(9.5mg、0.015mmol)のトルエン(4mL)溶液に、p−トルエンスルホン酸・1水和物(20mg、0.105mmol)を加えた。反応液を加熱して80℃として30分間経過させ、冷却して室温とし、EtOAcで希釈し(35mL)、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(4−イソプロペニル−1,3−チアゾール−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.55(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=595.1(M+1)+。1H NMR(CD2Cl2、500MHz)δ7.91(s、1H)、7.78〜7.83(m、4H)、7.68(d、J=8.5Hz、1H)、7.33(s、1H)、5.95(d、J=0.9Hz、1H)、5.66(d、J=8.0Hz、1H)、5.24(m、1H)、5.07(d、J=16.4Hz、1H)、5.00(d、J=16.3Hz、1H)、4.03(m、1H)、2.17(s、3H)、0.63(d、J=6.4Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−3′−イソプロペニル−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例119)(18.8mg、0.031mmol)のEtOH(4.5mL)溶液に、10%Pd/C(15mg)を加えた。反応液をH2雰囲気(風船)下に置き、高攪拌した。45分後、触媒を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残留物を15%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。75%CH2Cl2/ヘキサンを用いるPTLCによってさらに精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−3′−イソプロピル−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.35(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=608.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.86(s、1H)、7.71(s、1H)、7.70(s、2H)、7.64(d、J=8.0Hz、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、1H)、7.15(m、1H)、7.08〜7.12(m、2H)、5.52(d、J=8.0Hz、1H)、4.89(d、J=15.7Hz、1H)、4.18(d、J=15.8Hz、1H)、3.76(m、1H)、3.28(m、1H)、1.25〜1.29(m、6H)、0.42(d、J=6.4Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[5−(1−ヒドロキシエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例154)(13.2mg、0.0221mmol)のTHF(1mL)溶液に0℃で、NaHMDS(1M THF溶液26.5μL、0.0265mmol)と次にMeI(1滴)を加えた。1.5時間後、追加のNaHMDS(1M THF溶液15μL、0.015mmol)およびMeI(1滴)を反応液に加えた。反応液を昇温させて室温として20分間経過させ、飽和NH4Cl(10mL)に投入することで反応停止した。混合物をEtOAc(35mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄し(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(15%から75%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−[5−(1−メトキシエチル)−1,3−チアゾール−2−イル]−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.37(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=613.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.87(s、1H)、7.74〜7.82(m、5H)、7.67(d、J=8.0Hz、1H)、6.63〜5.66(m、1H)、5.08〜5.14(m、1H)、4.83〜4.88(m、1H)、4.64〜4.68(m、1H)、4.01〜4.08(m、1H)、3.34(m、3H)、1.60(d、J=6.4Hz、3H)、0.69(d、J=6.7Hz、3H)。
(4S,5R)−3−[2−(1−ベンゾチエン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例150)(14.5mg、0.024mmol)のCH2Cl2(2mL)溶液に、m−CPBA(16mg、純度77%、0.071mmol)を加えた。反応液を室温で3時間攪拌し、EtOAc(40mL)で希釈し、NaHSO3水溶液(15mL)、飽和NaHCO3(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。PTLC(25%EtOAc/ヘキサン、2回溶離)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチエン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−(1−オキシド−1−ベンゾチエン−2−イル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン2.2mg(15%)を得た。141のデータ:Rf=0.09(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=636.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.96(d、J=8.0Hz、1H)、7.83(s、1H)、7.68〜7.77(m、5H)、7.63(m、1H)、7.57(m、1H)、7.50(d、J=7.6Hz、1H)、7.28(s、1H)、5.75(d、J=8.0Hz、1H)、5.21(d、J=15.8Hz、1H)、4.21(d、J=15.8Hz、1H)、4.01(m、1H)、0.70(d、J=6.7Hz、3H)。140のデータ:Rf=0.06(25%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=620.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.15〜7.95(m、11H)、5.72〜5.75(m、1H)、5.36(d、J=15.6Hz)、5.07(d、J=15.8Hz)、4.41(d、J=16.0Hz)、4.22(d、J=15.8Hz)、3.88〜4.08(m、1H)、0.68(d、J=6.6Hz)、0.61(d、J=6.6Hz)。
段階A:2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
発煙硝酸(5mL)を冷却して0℃とし、3−(トリフルオロメトキシ)ベンジルブロマイド(1mL、6.16mmol)を加えた。15分後、反応液を氷水(100mL)に投入し、EtOAc(200mL)で抽出した。有機層を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各75mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(0%から15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを得た。Rf=0.54(15%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.14(d、J=8.9Hz、1H)、7.43(m、1H)、7.31(m、1H)、4.82(s、2H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(840mg、2.68mmol)のDMA(25mL)溶液に、NaHMDS(1M THF溶液2.68mL、2.68mmol)を加えた。反応液を室温で5分間攪拌し、2−(ブロモメチル)−1−ニトロ−4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼン(967mg、3.22mmol)をDMA(5mL)溶液でカニューレによって加えた。15分後、反応液を飽和NH4Cl(50mL)に投入した。混合物をEtOAc(150mL)で抽出し、有機層を水およびブラインで洗浄した(各40mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(5%から25%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.10(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=533.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.16(d、J=8.9Hz、1H)、7.92(s、1H)、7.80(s、2H)、7.44(s、1H)、7.33(d、J=8.9Hz、1H)、5.78(d、J=7.8Hz、1H)、4.94(d、J=17.0Hz、1H)、4.79(d、J=16.9Hz、1H)、4.25(m、1H)、0.81(d、J=6.7Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−3−[2−ニトロ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.07g、2.01mmol)のEtOAc(30mL)溶液に、PtO2(100mg、0.44mmol)を加えた。反応液をH2雰囲気(風船)下に置き、高攪拌した。1時間後、触媒を濾過によって除去し、濾液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(5%から40%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−3−[2−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.45(40%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=503.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、600MHz)δ7.89(s、1H)、7.75(s、2H)、7.03(dd、J=8.7、2.0Hz、1H)、6.90(d、J=2.1Hz、1H)、6.67(d、J=8.7Hz、1H)、5.67(d、J=8.5Hz、1H)、4.73(d、J=15.4Hz、1H)、4.35(bs、2H)、4.09(d、J=15.4Hz、1H)、4.04(m、1H)、0.78(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−3−[2−アミノ−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(582mg、1.16mmol)のCHCl3(35mL)溶液に、亜硝酸t−ブチル(275μL、2.32mmol)を加えた。10分後、I2(736mg、2.9mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌し、加熱して65℃として2時間経過させた。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(150mL)で希釈し、NaHSO3水溶液、水、ブライン、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した(各50mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2%から15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.30(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=614.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.89〜7.91(m、2H)、7.79(s、2H)、7.23(m、1H)、6.95(m、1H)、5.75(d、J=8.0Hz、1H)、4.81(d、J=15.8Hz、1H)、4.32(d、J=15.8Hz、1H)、4.07(m、1H)、0.78(d、J=6.6Hz、3H)。
マイクロ波管中に、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメトキシ)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(41.6mg、0.0679mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(18mg、0.085mmol)、DME(305μL)、EtOH(100μL)および1M Na2CO3水溶液(140μL、0.140mmol)を入れた。混合物をN2で脱気し.次に、Pd(PPh3)4(4mg、3.4×10−3mmol)を加え、混合物をN2で再度脱気した。管を密閉し、150℃および200Wで10分間にわたりマイクロ波照射した。反応液を冷却して室温とし、EtOAc(40mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄した(各15mL)。有機層をNa2SO4で脱水し、濾過し、濃縮した。シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー(2%から15%EtOAc/ヘキサン)によって残留物を精製することで、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメトキシ)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.24(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS=654.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、回転異性体が存在)δ7.85(s、1H)、7.69(s、2H)、7.21〜7.30(m、4H)、6.95〜7.00(m、1H)、6.65〜6.68(m、1H)、5.59(d、J=8.0Hz)、5.41(d、J=8.0Hz)、4.74〜4.81(m、1H)、3.75〜4.09(m、5H)、3.19(m、1H)、1.16〜1.27(m、6H)、0.51(d、J=6.7Hz)、0.36(d、J=6.6Hz)。
[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メタノール(実施例69)(3.09g、10.2mmol)、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(4.34g、20.5mmol)、(Ph3P)4Pd(1.42g、1.23mmol)およびNa2CO3(9.11g、85.9mmol)のベンゼン/EtOH/H2O(7:1:3、250mL)中混合物をN2下に24時間加熱還流した。冷却して室温とした後、水相を分離し、CH2Cl2で抽出した(50mLで3回)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをしフラッシュクロマトグラフィー(Si、65×200mm、0%から20%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタノールを得た。Rf=0.50(20%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.86(s、1H)、7.59(d、J=6.7Hz、1H)、7.30(d、J=7.9Hz、1H)、6.99(d、J=8.6Hz、1H)、6.68(d、J=12.0Hz、1H)、4.52(brs、1H)、4.46(brs、1H)、3.73(s、3H)、3.25〜3.17(m、1H)、1.82(brs、1H)、1.24(d、J=6.8Hz、6H)。
四臭化炭素(3.93g、11.8mmol)および4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタノール(3.38g、9.87mmol)の脱水CH2Cl2(56mL)溶液を0℃でN2下に攪拌しながら、それにトリフェニルホスフィン(3.11g、11.8mmol)の脱水CH2Cl2(7mL)溶液をカニューレによって加えた。反応液を昇温させて室温とした。2時間後、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、65×200mm、0%から20%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニルを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.83(s、1H)、7.61(d、J=8.0Hz、1H)、7.35(d、J=8.0Hz、1H)、7.15(d、J=8.6Hz、1H)、6.72(d、J=12.0Hz、1H)、4.43(brd、J=10.0Hz、1H)、4.30(brd、J=10.2Hz、1H)、3.76(s、3H)、3.30〜3.22(m、1H)、1.29(d、J=6.9Hz、6H)。
段階A:ベンジル2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチルカーバメート
N−カルボベンジルオキシ−2−メチルアラニン(0.64g、2.69mmol)の脱水CH2Cl2溶液を0℃でN2下に攪拌しながら、それにN−メチルモルホリン(682mg、741μL、6.74mmol)およびクロルギ酸イソブチル(460mg、441μL、3.37mmol)をその順で加えた。得られた濁った混合物を0℃で90分間攪拌した。N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(316mg、3.24mmol)を少量ずつ加え、混合物を昇温させて室温とし、3時間攪拌した。混合物を1N HCl(30mL)に投入し、CH2Cl2で抽出した(40mLで3回)。合わせた抽出液を1N HCl(30mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、40×160mm、0%から80%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル{2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カーバメートを得た。Rf=0.47(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=303.1;実測値=303.2(M+Na)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.37〜7.29(m、5H)、5.82(s、1H)、5.09(s、2H)、3.60(s、3H)、3.18(s、3H)、1.60(s、6H)。
ベンジル{2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1,1−ジメチル−2−オキソエチル}カーバメート(198.5mg、0.708mmol)の脱水THF(7.1mL)溶液を−78℃でN2下に攪拌しながら、それに水素化アルミニウムジイソブチル(1.77mL、1Mトルエン溶液、0.708mmol)を加えた。反応液を−78℃で4時間攪拌した。MeOH(100μL)および1N HCl(250μL)を加え、反応液を昇温させて室温とした。混合物をEt2O(50mL)で希釈し、1N HCl(50mLで2回)、50%飽和NaHCO3(50mL)および水(50mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、ベンジル(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カーバメートを得た。Rf=0.40(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=244.1;実測値=244.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.43(s、1H)、7.38〜7.30(m、5H)、5.34(s、1H)、5.09(s、2H)、1.37(s、6H)。
1−ヨード−3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(608mg、317μL、1.79mmol)の脱水THF(1mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにエチルマグネシウムブロマイド(1.63mL、1M THF溶液、1.63mmol)を滴下し、反応液を30分間攪拌した。得られた溶液を、ベンジル(1,1−ジメチル−2−オキソエチル)カーバメート(163.5mg、0.739mmol)の脱水THF(1mL)溶液を−20℃で攪拌したものに加え、反応液を3時間かけて昇温させて室温とした。飽和NH4Cl(10mL)および水(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、25×160mm、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル{2−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル}カーバメートを得た。Rf=0.40(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=436.1;実測値=436.0(M+1)+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ7.80(s、1H)、7.77(s、2H)、7.39〜7.33(m、5H)、5.12〜5.08(m、2H)、1.36(s、1H)、4.90(d、J=4.4Hz、1H)、4.81(s、1H)、1.36(s、3H)、1.23(s、3H)。
2−(ジメチルアミノ)エタノール(471mg、531mL、5.28mmol)の脱水ヘキサン(3.3mL)溶液を冷却して−5℃とし、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、6.60mL、10.6mmol)をN2下に滴下した。0℃で30分後、溶液を冷却して−78℃とし、4−クロロピリジン(相当するHCl塩(264mg、1.76mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を飽和K2CO3(10mL)で洗浄し、CH2Cl2で逆抽出し(20mLで2回)、有機層を合わせ、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮することで得たもの)のヘキサン(3.3mL)溶液を、カニューレによって滴下した。溶液は暗赤色となり、−78℃で1時間後に、求電子剤の溶液(イソプロピルマグネシウムクロライド(2M THF、1.29mL、2.59mmol)をベンジル{(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カーバメート(702mg、2.64mmol)の脱水THF(3.5mL)溶液に−15℃でN2下にて加え、15分間攪拌することで調製)を、カニューレによって加えた。反応液を終夜にて徐々に昇温させて室温とした。水(25mL)および飽和NH4Cl(50mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、40×160mm、0%から30%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル[(1S)−2−(4−クロロピリジン−2−イル)−1−メチル−2−オキソエチル]カーバメートを得た。Rf=0.46(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=319.1;実測値=319.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.58(d、J=5.0Hz、1H)、8.04(s、1H)、7.47(dd、J=5.2、2.0Hz、1H)、7.35〜7.30(m、5H)、5.78(s、1H)、5.72(m、1H)、5.11(m、2H)、1.47(d、J=7.0Hz、3H)。
2−ブロモチアゾール(462mg、251μL、2.82mmol)の脱水THF(13mL)溶液を−78℃でN2下に攪拌しながら、それにn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、1.76mL、2.83mmol)を滴下し、反応液を−78℃で45分間攪拌した。別個に、ベンジル{(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カーバメート(500mg、1.88mmol)の脱水THF(4mL)溶液を−15℃でN2下に攪拌しながら、それにイソプロピルマグネシウムクロライド(2M THF溶液、0.94mL、1.99mmol)を加えた。この溶液を−15℃で15分間攪拌し、上記の2−リチオチアゾール溶液に−78℃で滴下した。反応液を終夜にて昇温させて室温とし、飽和NH4Cl(20mL)および水(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(30mLで3回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、25×160mm、0%から50%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル[(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−(1,3−チアゾール−2−イル)エチル]カーバメートを得た。Rf=0.28(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=291.1;実測値=291.3(M+1)+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ8.03(s、1H)、7.70(d、J=3.1Hz、1H)、7.34〜7.29(m、5H)、5.79(d、J=6.6Hz、1H)、5.53〜5.49(m、1H)、5.14〜5.08(m、2H)、1.55(d、J=6.4Hz、3H)。
ベンジル{(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カーバメート(64mg、0.24mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液をN2下に冷却して−20℃とし、イソプロピルマグネシウムクロライド(2.0M THF溶液120μL)を滴下した。混合物を−20℃で20分間攪拌した。別のフラスコ中で、エチルマグネシウムブロマイド(2.0M Et2O溶液480μL)を、4−ヨード−1−メチル−1−H−イミダゾール(109mg、0.48mmol)の脱水CH2Cl2(1.5mL)溶液に室温で加えた。得られた混合物を20分間攪拌し、カニューレによって上記の溶液にゆっくり加えた。得られた溶液を終夜攪拌した。飽和NH4Clを、反応溶液に加えた。混合物を水で希釈し、水相をCH2Cl2で抽出した(25mLで2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物のフラッシュクロマトグラフィーによって、ベンジル[(1S)−1−メチル−2−(1−メチル−1H−イミダゾール−4−イル)−2−オキソエチル]カーバメートを得た。LCMS計算値=288.14;実測値=288.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.65(s、1H);7.47(s、1H);7.35〜7.28(m、5H);5.93(d、J=6.9Hz、1H);5.29〜5.25(m、1H);5.13(s、2H);3.73(s、3H);1.26(d、7=7.1Hz、3H)。
段階A:1−[(ベンジルオキシ)メチル]−1H−イミダゾール
クロロメチルエーテル(4.3mL、29mmol)およびイミダゾール(6g、58mmol)のアセトニトリル(200mL)中混合物を3.5時間加熱還流した。溶媒を減圧下に除去した。得られた油状残留物をCH2Cl2(300mL)と水(150mL)との間で分配した。有機抽出液を水で洗浄し(150mLで2回)、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、1−[(ベンジルオキシ)メチル]−1H−イミダゾールを得て、それをそれ以上精製せずに用いた。LCMS計算値=189.10;実測値=189.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.63(s、1H);7.40〜7.30(m、5H);7.16(t、J=6.5Hz、1H);7.09(t、J=10.6Hz、1H);5.34(s、2H);4.45(s、2H)。
1−[(ベンジルオキシ)メチル]−1H−イミダゾール(706mg、3.75mmol)のTHF(4mL)溶液に−78℃でN2下にて、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液2.3mL)を加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌した。ベンジル{(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カーバメート(200mg、0.75mmol)のTHF(2mL)溶液にN2下にて−15℃で、イソプロピルマグネシウムクロライド(2.0M THF溶液375μL)を加えた。得られた混合物を−15℃で15分間攪拌した。この混合物を、−78℃の上記溶液にカニューレによって加えた。混合物を−78℃で約3時間攪拌し、徐々に昇温させて室温とし、終夜攪拌した。混合物を飽和NH4Clで反応停止した。水層をCH2Cl2で抽出した(25mLで3回)。有機層を合わせ、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、未反応の原料であるベンジル{(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カーバメートを約30%不純物として含むベンジル((1S)−2−{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−1−メチル−2−オキソエチル)カーバメートを得た。その混合物を、それ以上精製せずに次の段階に用いた。LCMS計算値=394.18;実測値=394.2(M+1)+。
2−ブロモ−4,5−ジクロロイミダゾール(1g、4.6mmol)、ヨウ化メチル(346μL、5.56mmol)、炭酸カリウム(1.27g、9.2mmol)および臭化テトラブチルアンモニウム(148mg、0.46mmol)のアセトニトリル(2mL)中混合物を、70〜80℃で1.0時間高攪拌した。冷却して室温とした後、無機塩を濾去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を溶媒留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Si)によって精製して、2−ブロモ−4,5−ジクロロ−1−メチル−1H−イミダゾールを白色固体として得た。LCMS計算値=230.89;実測値=230.9(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ3.61(s、3H)。
18−クラウン−6(132mg、0.5mmol)のEt2O(8mL)溶液にN2下で、カリウムtert−ブトキサイド(616mg、5.5mmol)を加えた。混合物を攪拌しながら、4−ヨードピラゾール(1g、5mmol)を室温にて1回で導入した。反応液を冷却して0℃とし、溶ヨウ化メチル(342μL、5.5mmol)のEt2O(2mL)液を0℃で滴下した。得られた混合物を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。反応液を水で希釈し、Et2Oで抽出した(50mLで2回)。合わせた有機層をブライン(45mL)で洗浄し、無水Na2SO4で脱水し、減圧下に濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによって、4−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールを得た。LCMS計算値=208.96;実測値=209.0(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.52(s、1H);7.43(s、1H);3.95(s、3H)。
1−メチル−1H−ピラゾール−3−アミン(250mg、2.57mmol)を、亜硝酸tert−ブチル(336μL、2.83mmol)のヨウ化メチル(5mL)溶液とともに3時間加熱還流した。溶媒および揮発分を減圧下に除去し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Si)によって精製して、3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールを得た。LCMS計算値=208.96;実測値=209.0(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.21(d、J=2.1Hz、1H);6.42(d、J=2.2Hz、1H);3.94(s、3H)。
段階A:ベンジル[(1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメートおよびベンジル[(1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメート
ベンジル((1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−シアノ−1−メチルエチル)カーバメート(106.6mg、0.306mmol)、トリエチルアミン塩酸塩(211mg、1.53mmol)およびアジ化ナトリウム(99.4mg、1.56mmol)の脱水トルエン(6mL)中混合物を、N2下に20時間にわたり加熱還流し、室温で2日間経過させた。反応液を1N HCl(20mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをそれ以上精製せずに次に用いた。LCMS計算値=392.2;実測値=392.1(M+1)+。
粗ベンジル[(1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメートおよびベンジル[(1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−2−(2H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメートのCH2Cl2/MeOH(3:2、5mL)溶液に室温でN2下にて、(トリメチルシリル)ジアゾメタン(2Mヘキサン溶液、459μL、0.918mmol)を滴下した。15分後にガス発生が停止したところで、反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル[(1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメートおよびベンジル[(1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメートを位置異性体の2:1混合物として得た。LCMS計算値=406.2;実測値=406.2(M+1)+。
ベンジル[(1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメートおよびベンジル[(1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメート(位置異性体の2:1混合物、65.2mg、0.161mmol)のTHF(2mL)溶液を0℃で攪拌しながら、それにフッ化テトラブチルアンモニウム(1M THF溶液177μL、0.177mmol)を滴下した。反応液を0℃で2時間攪拌し、飽和NH4Cl(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(30mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から80%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(2−メチル−2H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメートおよびベンジル[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル)エチル]カーバメートを得た。2−メチル異性体(中間体20):LCMS計算値=292.1;実測値=292.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.33〜7.29(m、5H)、5.59(d、J=8.5Hz、1H)、5.09〜5.00(m、5H)、4.49(m、1H)、4.26(s、3H)、1.07(d、J=6.9Hz、3H)。1−メチル異性体(中間体19):LCMS計算値=292.1;実測値=292.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.33〜7.29(m、5H)、5.72(s、1H)、5.07(m、3H)、4.99(m、2H)、4.18(m、1H)、4.10(s、3H)、1.24(d、J=6.7Hz、3H)。
段階A:ベンジル[(1S)−1−メチル−2−オキソ−2−ピリジン−4−イルエチル]カーバメート
ベンジル{(1S)−2−[メトキシ(メチル)アミノ]−1−メチル−2−オキソエチル}カーバメート(実施例17、段階1)(879mg、3.30mmol)の脱水THF(4.2mL)溶液を−15℃でN2下に攪拌しながら、それにイソプロピルマグネシウムクロライド溶液(1.6mL、1M THF溶液、3.23mmol)を滴下した。反応液を−15℃で30分間攪拌し、4−ピリジルマグネシウムブロマイドの脱水THF懸濁液(4−ヨードピリジン(1.35g、6.60mmol)の脱水THF(45mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにエチルマグネシウムブロマイド(6mL、2M THF溶液、6.00mmol)を加え、30分間攪拌することで調製)をカニューレによって滴下した。反応液を昇温させて室温とし、5時間攪拌した。1N HCl(15mL)を加えて反応停止し、混合物を飽和NaHCO3で塩基性pHに調節した。混合物をEtOAc(50mLで2回)およびCH2Cl2(50mLで3回)で抽出した。EtOAcおよびCH2Cl2抽出液をブラインで別個に洗浄し、脱水し(Na2SO4)、合わせ、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、40×160mm、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル[(2R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピリジン−4−イルエチル]カーバメートを無色固体として得た。Rf=0.33(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=285.1;実測値=285.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.85(d、J=3.3Hz、2H)、7.76(d、J=5.5Hz、2H)、7.36〜7.32(m、5H)、5.70(d、J=6.8Hz、1H)、5.31〜5.25(m、1H)、5.13(s、2H)、1.43(s、3H)。
−78℃でN2下にベンジル[(2R)−1−メチル−2−オキソ−2−ピリジン−4−イルエチル]カーバメート(539.1mg、1.90mmol)の脱水EtOH(40mL)溶液に、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム(964mg、3.79mmol)を加えた。反応液を−78℃で2時間攪拌した。2%酢酸水溶液を加えて反応停止し、混合物を飽和NaHCO3(約50mL)で塩基性pHに調節した。混合物をEtOAcで抽出し(100mLで3回)、合わせた抽出液をブライン(50mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、40×160mm、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−ピリジン−4−イルエチル]カーバメートを無色固体として得た。Rf=0.49(EtOAc)。LCMS計算値=287.1;実測値=287.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.41(d、J=5.7Hz、2H)、7.36〜7.32(m、7H)、5.27(d、J=7.4Hz、1H)、5.10(s、2H)、4.89(s、1H)、4.02(brs、1H)、0.96(d、J=6.7Hz、3H)。
室温でN2下にて、ベンジル[(1S,2R)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−ピリジン−4−イルエチル]カーバメート(150mg、0.524mmol)の脱水THF(6mL)溶液に水素化ナトリウム(52.4mg、鉱油中60%分散品、1.31mmol)を加えた。室温で30分間攪拌後、2−(ブロモメチル)−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル(255mg、0.629mmol)の脱水THF(3mL)溶液をカニューレによって加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、25×160mm、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−ピリジン−4−イル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを無色油状物として得た。Rf=0.49(EtOAc)。LCMS計算値=503.2;実測値=503.3(M+1)+。1H NMR(600MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ8.61(d、J=4.1Hz、2H)、7.68(s、0.5H)、7.61(s、1H)、7.60(s、0.5H)、7.33(dd、J=7.4、3.8、HzIH)、7.16(brs、2H)、6.97(dd、J=17.8、8.4Hz、1H)、6.67(dd、J=12.0、3.4Hz、1H)、5.44(d、J=8.2Hz、0.5H)、5.28(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.79(d、J=15.8Hz、0.5H)、4.76(d、J=15.8Hz、0.5H)、4.15〜4.09(m、1H)、3.88(d、J=15.8Hz、0.5H)、3.79〜3.70(m、0.5H)、3.74(s、3H)、3.23〜3.17(m、1H)、1.26〜1.16(m、6H)、0.52(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.38(d、J=6.5Hz、1.5H)。
段階A:ベンジル[(1S)−1−メチル−2−オキソエチル]カーバメート
オキサリルクロライド(790mg、543μL、6.23mmol)の脱水CH2Cl2(12.6mL)溶液を−78℃でN2下に攪拌しながら、それにジメチルスルホキシド(1.01g、918μL、12.9mmol)を滴下し、反応液を15分間攪拌した。ベンジル[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カーバメート(965mg、4.61mmol)の脱水CH2Cl2(12.6mL)溶液をカニューレによって滴下し、混合物を−78℃で30分間攪拌した。トリエチルアミン(1.34g、1.85mL、13.2mmol)を加え、反応液を昇温させて室温とし、2時間攪拌した。水(15mL)を加え、水相を分離し、CH2Cl2で抽出した(15mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、ベンジル[(1S)−1−メチル−2−オキソエチル]カーバメートを無色油状物として得た。Rf=0.75(50%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ9.58(s、1H)、7.39〜7.35(m、5H)、5.39(brs、1H)、5.15(s、2H)、4.33(m、1H)、1.40(d、J=7.1Hz、3H)。
ベンジル[(1S)−1−メチル−2−オキソエチル]カーバメート(0.853g、4.12mmol)の脱水トルエン(33mL)溶液を−78℃でN2下に攪拌しながら、それにシアン化ジエチルアルミニウム(4.53mL、1Mトルエン溶液、4.53mmol)を滴下した。混合物を−78℃で6時間攪拌し、終夜にて昇温させて室温とした。飽和NH4Cl(20mL)および水(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、40×160mm、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル[(1S)−2−シアノ−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カーバメートをジアステレオ異性体の3:1混合物として得た。Rf=0.63(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=257.1;実測値=257.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)主要ジアステレオ異性体:δ7.39〜7.31(m、5H)、5.11(m、2H)、4.60(brs、1H)、3.96(m、1H)、1.34(d、J=6.7Hz、3H)、少量ジアステレオ異性体:δ7.39〜7.31(m、5H)、5.14(m、2H)、4.50(brs、1H)、4.10(m、1H)、1.30(d、J=7.0Hz、3H)。
ベンジル[(1S)−2−シアノ−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]カーバメート(665mg、2.84mmol)の脱水CH2Cl2(13mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにtert−ブチルジメチルシリルクロライド(471mg、3.12mmol)およびイミダゾール(483mg、7.10mmol)をその順で加え、混合物を終夜攪拌した。水(30mL)を加え、混合物をEt2Oで抽出した(30mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、40×160mm、0%から15%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル((1S,2R)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−シアノ−1−メチルエチル)カーバメートおよびベンジル((1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−シアノ−1−メチルエチル)カーバメートを得た。(1S,2R)−ジアステレオ異性体:Rf=0.29(10%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=349.2;実測値=349.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.39〜7.33(m、5H)、5.16(d、J=12.1Hz、1H)、5.07(d、J=12.1Hz、1H)、4.89(brd、J=6.6Hz、1H)、4.68(brd、3.6Hz、1H)、3.92(m、1H)、1.31(d、J=6.7Hz、3H)、0.91(s、9H)、0.21(s、3H)、0.17(s、3H)。(1S,2S)−ジアステレオ異性体:Rf=0.24(10%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=349.2;実測値=349.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.38〜7.32(m、5H)、5.10(s、2H)、4.76(brd、J=6.9Hz、1H)、4.63(brs、1H)、4.00(m、1H)、1.31(d、J=6.8Hz、3H)、0.90(d、J=2.9Hz、9H)、0.17(s、3H)、0.08(s、3H)。
ベンジル((1S,2S)−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−2−シアノ−1−メチルエチル)カーバメート(115.6mg、0.287mmol)、ジエチルジチオホスフェート(1mL)および水(3滴)の混合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(40mL)とEtOAc(40mL)との間で分配した。水層を分離し、EtOAcで抽出した(40mLで2回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル((1S,2S)−3−アミノ−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−3−チオキソプロピル)カーバメートを無色油状物として得た。Rf=0.30(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=383.2;実測値=383.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ8.36(s、1H)、7.87(s、1H)、7.37〜7.29(m、5H)、5.13(m、2H)、4.85(d、J=8.2Hz、1H)、4.72(s、1H)、4.47(m、1H)、1.05(d、J=6.7Hz、3H)、0.96(s、9H)、0.08(s、3H)、0.07(s、3H)。
ベンジル((1S,2S)−3−アミノ−2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}−1−メチル−3−チオキソプロピル)カーバメート(96.8mg、0.253mmol)およびクロロアセトン(117mg、101μL、1.27mmol)の脱水EtOH(5mL)溶液をN2下に20時間加熱還流し、室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、ベンジル[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]カーバメートを得た。Rf=0.44(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=307.1;実測値=307.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.31(m、5H)、6.80(s、1H)、5.49(brs、1H)、5.06(m、3H)、4.26〜4.18(m、1H)、2.38(s、3H)、1.09(d、J=6.5Hz、3H)。
ベンジル[(1S,2S)−2−ヒドロキシ−1−メチル−2−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)エチル]カーバメート(53.4mg、0.174mmol)の7.5N KOH水溶液(1mL)、MeOH、(2mL)およびTHF(4mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を3N HClで酸性とし、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して生成物を得た。LCMS計算値=199.1;実測値=199.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ6.92(s、1H)、6.82(s、1H)、5.91(d、J=8.2Hz、1H)、4.39〜4.35(m、1H)、2.44(s、3H)、0.95(d、J=6.4Hz、3H)。
(4S,5S)−4−メチル−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(33.4mg、0.168mmol)の脱水THF(1mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それに水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、8.1mg、0.202mmol)を加えた。反応液を15分間攪拌し、2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル(81.0mg、0.202mmol)の脱水THF(2mL)溶液をカニューレによって加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、25×160mm、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)およびキラルHPLC(IAカラム、20×250mm、5%i−PrOH/ヘプタン)によって精製して、(4S,5S)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.18(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=523.2;実測値=523.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.68(s、0.5H)、7.63(s、0.5H)、7.59(d、J=8.0Hz、1H)、7.32(d、J=7.9Hz、1H)、6.99(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.95(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.88(s、1H)、6.68(d、J=5.0Hz、0.5H)、6.66(d、J=4.9Hz、0.5H)、5.70(d、J=8.3Hz、0.5H)、5.55(d、J=8.2Hz、0.5H)、4.72(d、J=15.9Hz、0.5H)、4.64(d、J=15.9Hz、0.5H)、4.20(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.95(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.91〜3.83(m、1H)、3.75(s、1.5H)、3.74(s、1.5H)、3.23〜3.15(m、1H)、2.40(s、3H)、1.26〜1.18(m、6H)、0.65(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.55(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例254)
(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−[3−(メチルチオ)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例208)(25mg、0.0457mmol)の脱水塩化メチレン(1.5mL)溶液にN2下にて0℃で、3−クロロ過安息香酸(77%、26mg、0.114mmol)のCH2Cl2(0.5mL)溶液を滴下した。添加後、混合物を昇温させて室温とし、2時間攪拌した。反応混合物を飽和Na2SO3(15mL)で反応停止した。水層をEt2Oで抽出した(20mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から60%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−[3−(メチルスルフィニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−[3−(メチルスルホニル)フェニル]−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。実施例253:LCMS計算値=564.19;実測値=564.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.73(s、0.5H);7.66〜7.52(m、4.5H);7.42(s、0.5H);7.40(s、0.5H);7.37(d、J=3.4Hz、0.5H);7.36(d、J=3.5Hz、0.5H);7.02(d、J=8.4Hz、0.5H);6.99(d、J=8.4Hz、0.5H);6.71(d、J=3.1Hz、0.5H);6.69(d、J=2.9Hz、0.5H);5.59(d、J=5.9Hz、0.5H);5.57(d、J=5.9Hz、0.5H);5.42(t、J=8.4Hz、1H);4.85(d、J=3.4Hz、0.5H);4.82(d、J=3.4Hz、0.5H);4.80(d、J=7.8Hz、0.5H);4.77(d、J=7.7Hz、0.5H);4.16(d、J=15.8Hz、0.5H);3.92(d、J=15.8Hz、0.5H);3.76(s、3H);3.85〜3.72(m、1H);3.26〜3.19(m、1H);2.73(d、J=4.7Hz、3H);1.30〜1.26(m、4.5H);1.20(d、J=6.9Hz、1.5H);0.55(d、J=6.7Hz、0.75H);0.52(d、J=6.7Hz、0.75H);0.41(d、J=4.0Hz、0.75H);0.39(d、J=4.1Hz、0.75H)。
実施例254:LCMS計算値=580.17;実測値=580.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.95(s、0.5H);7.94(s、0.5H);7.81(s、0.5H);7.80(s、0.5H);7.73(s、0.5H);7.65〜7.58(m、3H);7.57(s、0.5H);7.38(d、J=3.5Hz、0.5H);7.36(d、J=3.8Hz、0.5H);7.02(d、J=8.4Hz、0.5H);6.99(d、J=8.4Hz、0.5H);6.72(s、0.5H);6.69(s、0.5H);5.58(d、J=8.1Hz、0.5H);5.42(d、J=8.0Hz、0.5H);4.86(d、J=15.9Hz、0.5H);4.81(d、J=15.9Hz、0.5H);4.17(d、J=15.8Hz、0.5H);3.91(d、J=15.8Hz、0.5H);3.81〜3.75(m、1H);3.78(s、3H);3.27〜3.19(m、1H);3.07(s、3H);1.30〜1.26(m、4.5H);1.21(t、J=8.7Hz、1.5H);0.53(d、J=6.5Hz、1.5H);0.39(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3−(1,3−ジオキサン−2−イル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例210)(380mg、0.647mmol)のTHFおよび1N HCl(3:1)(4mL)溶液を室温で2時間攪拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、NaHCO3およびブラインで洗浄した。有機層を脱水し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィー(Si)によって精製して、3−((4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)ベンズアルデヒドを得た。LCMS計算値=530.19;実測値=530.4(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ10.03(s、1H);7.88(s、0.5H);7.87(s、0.5H);7.77〜7.52(m、5H);7.37(d、J=3.5Hz、0.5H);7.36(d、J=3.4Hz、0.5H);7.02(d、J=8.4Hz、0.5H);6.99(d、J=8.4Hz、0.5H);6.71(d、J=3.5Hz、0.5H);6.69(d、J=3.4Hz、0.5H);4.17(d、J=15.8Hz、0.5H);6.98(d、J=15.8Hz、0.5H);3.78(s、3H);3.85〜3.71(m、1H);3.26〜3.19(m、1H);1.30〜1.26(m、4.5H);1.19(d、J=6.9Hz、1.5H);0.53(d、J=6.6Hz、1.5H);0.40(d、J=6.6Hz、1.5H)。
3−((4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)ベンズアルデヒド(12mg、0.023mmol)の脱水EtOH(1mL)溶液に0℃でN2下にて、NaBH4(4.5mg、0.119mmol)を粉末として加えた。溶液を昇温させて室温とし、1時間攪拌した。混合物を2%HOAcで反応停止し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機抽出液を飽和NaHCO3(12mL)およびブライン(12mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−[3−(ヒドロキシ)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−[3−(ヒドロキシを得た。LCMS計算値=532.0;実測値=532.4(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.73(s、0.5H);7.67(s、0.5H);7.64(s、0.5H);7.62(s、0.5H);7.42〜7.32(m、3H);7.24(s、1H);7.15(s、0.5H);7.14(s、0.5H);7.01(d、J=8.4Hz、0.5H);6.98(d、J=8.5Hz、0.5H);6.71(s、0.5H);6.68(s、0.5H);5.51(d、J=8.1Hz、0.5H);5.37(d、J=8.0Hz、0.5H);4.81(d、J=15.9Hz、0.5H);4.74(d、J=16Hz、0.5H);4.73(s、2H);4.15(d、J=15.9Hz、1H);3.92(d、J=15.9Hz、1H);3.77(s、3.0H);3.79〜3.74(m、0.5H);3.74〜3.68(m、0.5H);3.25〜3.18(m、1H);1.29〜1.25(m、4.5H);1.19(d、J=6.9Hz、1.5H);0.53(d、J=6.4Hz、1.5H);0.40(d、J=6.4Hz、1.5H)。
3−((4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)ベンズアルデヒド(11mg、0.021mmol)のTHF(1mL)溶液に−78℃でN2下にて、メチルマグネシウムブロマイド(3.0M Et2O溶液30μL)を加えた。混合物を−78℃で2時間攪拌した。混合物を飽和NH4Cl(10mL)で反応停止した。水層をEtOAcで抽出した(10mLで3回)。合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si)によって精製して、(4S,5R)−3−{[4−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−[3−(1−ヒドロ)−キシエチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。LCMS計算値=546.22;実測値=546.4(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.74(s、0.5H);7.67(s、0.5H);7.64(s、0.5H);7.63(s、0.5H);7.36(m、3H);7.24(s、1H);7.15(s、0.5H);7.14(s、0.5H);7.01(d、J=8.5Hz、0.5H);6.99(d、J=8.5Hz、0.5H);6.71(s、0.5H);6.68(s、0.5H);5.52(d、J=8.0Hz、0.5H);5.36(d、J=7.9Hz、0.5H);4.92(q、J=6.4Hz、1H);4.83(d、J=15.7、0.5H);4.77(d、J=16.0、0.5H);4.16(d、J=15.5Hz、0.5H);3.92(d、J=15.5Hz、0.5H);3.77(d、J=7.1Hz、3H);3.81〜3.68(m、1H);3.25〜3.18(m、1H);1.64(brs、1H);1.49(d、J=6.4Hz、3H);1.30〜1.26(m、4.5H);1.19(d、J=6.9Hz、1.5H);0.53(d、7=6.5Hz、1.5H);0.40(d、J=6.5Hz、1.5H)。
3−((4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)ベンズアルデヒド(15mg、0.028mmol)の1,2−ジクロロエタン(1mL)溶液に、メチルアミン(2.0M THF溶液1mL)を加えた。得られた混合物を水素化ホウ素トリアセトキシナトリウム(34.8mg、0.16mmol)およびAcOH(0.05mL)で処理した。混合物をN2下に室温で5日間攪拌した。反応混合物を1N NaOHで反応停止し、水層をエーテルで抽出した(15mLで3回)。エーテル抽出液をブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Si)によって精製して、(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−{3−[(メチルアミノ)メチル]フェニル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。LCMS計算値=545.23;実測値=545.4(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.74(s、0.5H);7.67(s、0.5H);7.64(s、0.5H);7.62(s、0.5H);7.33(m、3H);7.20(s、1H);7.13(s、0.5H);7.12(s、0.5H);7.01(d、J=8.4Hz、0.5H);6.98(d、J=8.5Hz、0.5H);6.71(d、J=2.9Hz、0.5H);6.68(d、J=2.8Hz、0.5H);5.51(d、J=8.1Hz、0.5H);5.37(d、J=8.0Hz、0.5H);4.82(d、J=15.9Hz、0.5H);4.75(d、J=15.9Hz、0.5H);4.16(d、J=15.9Hz、0.5H);3.92(d、J=15.9Hz、0.5H);3.77(m、5.5H);3.70(t、J=6.6Hz、0.5H);3.25〜3.18(m、1H);2.45(s、3H);1.93(br、s、1H);1.27(m、4.5H);1.19(d、J=6.9Hz、1.5H);0.53(d、J=6.5Hz、1.5H);0.40(d、J=6.5Hz、1.5H)。
3−((4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)ベンズアルデヒド(15mg、0.028mmol)のEtOH(1mL)溶液に、ジメチルアミン(2.0M MeOH溶液140μL)およびチタンイソプロポキシド(79μL、0.28mmol)を加えた。得られた白色懸濁液を終夜攪拌した。水素化ホウ素ナトリウム(7.1mg、0.188mmol)を加え、混合物を終夜攪拌した。混合物を2Nアンモニア水溶液(2mL)に投入することで反応停止した。得られた無機沈澱を濾過し、塩化メチレンで洗浄した。合わせた濾液を塩化メチレンで抽出した(15mLで2回)。抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Si)によって精製して、(4S,5R)−5−{3−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。LCMS計算値=559.25;実測値=559.4(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.74(s、0.5H);7.67(s、0.5H);7.64(s、0.5H);7.62(s、0.5H);7.37〜7.29(m、3H);7.18(s、1H);7.16(s、0.5H);7.13(s、0.5H);7.01(d、J=8.4Hz、0.5H);6.99(d、J=8.5Hz、0.5H);6.71(d、J=3.0Hz、0.5H);6.68(d、J=2.9Hz、0.5H);5.52(d、J=8.1Hz、0.5H);5.37(d、J=8.0Hz、0.5H);4.82(d、J=15.9Hz、0.5H);4.77(d、J=16.0Hz、0.5H);4.15(d、J=16.0Hz、0.5H);3.91(d、J=15.9Hz、0.5H);3.76(s、3H);3.80〜3.73(m、0.5H);3.72〜3.68(m、0.5H);3.43(s、2H);3.25〜3.18(m、1H);2.23(s、6H);1.27(m、4.5H);1.19(d、J=6.9Hz、1.5H);0.53(d、J=6.5Hz、1.5H);0.39(d、J=6.6Hz、1.5H)。
(4S,5S)−5{1−[(ベンジルオキシ)メチル]−1H−イミダゾール−2−イル}−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例244)(16.9mg、0.028mmol)、20%水酸化パラジウム/炭素(8.3mg)および1N HCl(28μL)のMeOH(1mL)中混合物を水素下に(風船)終夜攪拌し、その後それをセライトで濾過し、減圧下に濃縮した。粗取得物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−(1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。LCMS計算値=492.18;実測値=492.2(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.71(s、0.5H);7.67(s、0.5H);7.65(s、0.5H);7.64(s、0.5H);7.37(d、J=3.2Hz、0.5H);7.35(d、J=3.3Hz、0.5H);7.09(d、2H);7.02(d、J=8.4Hz、0.5H);6.99(d、J=8.5Hz、0.5H);6.72(d、J=4.3Hz、0.5H);6.69(d、J=4.2Hz、0.5H);5.76(d、J=8.3Hz、0.5H);5.64(d、J=8.7Hz、0.5H);4.72(d、J=15.8Hz、0.5H);4.68(d、J=15.8Hz、0.5H);4.20(d、J=15.7Hz、0.5H);4.01(d、J=15.7Hz、0.5H);3.90(brs、1H);3.79〜3.72(m、4H);3.25〜3.18(m、IH);1.28〜1.22(m、6H);0.67(d、J=6.5Hz、1.5H);0.59(d、J=6.5Hz、1.5H)。
m−クロロ安息香酸(77%、47.9mg、0.214mmol)を、(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−ピリジン−4−イル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(53.7、0.107mmol)の脱水CH2Cl2(10.8mL)溶液に0℃で加えた。0℃で15分後、反応液を室温で3時間攪拌した。反応液をCH2Cl2(40mL)で希釈し、飽和Na2SO3(20mL)および飽和K2CO3(20mLで2回)で洗浄した。有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−(1−オキシドピリジン−4−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを油状物として得た。LCMS計算値=519.2;実測値=519.3(M+1)+。
(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−(1−オキシドピリジン−4−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(37.9mg、0.0732mmol)の脱水CH2Cl2(2mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにシアン化トリメチルシリル(39.9mg、54μL、0.402mmol)を加えた。反応液を15分間攪拌し、塩化ベンゾイル(20.5mg、17μL、0.146mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。50%飽和K2CO3(10mL)を加え、混合物をCH2Cl2(20mL)で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2で抽出した(10mLで2回)。合わせた有機抽出液を脱水し(K2CO3)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、生成物(11.6mg、30%)を無色油状物として得た。これを、キラルPLC(ADカラム、20×250mm、10%i−PrOH/ヘプタン)によってそれのエナンチオマーに分割して、4−((4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)ピリジン−2−カルボニトリルおよび4−((4R,5S)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル)ピリジン−2−カルボニトリルを得た。Rf=0.72(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=528.2;実測値=528.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ8.73(s、1H)、7.67〜7.59(m、2H)、7.55(d、J=3.3Hz、1H)、7.40(d、J=4.2Hz、1H)、7.35(dd、J=7.8、3.3Hz、1H)、6.99(d、J=8.4Hz、1H)、6.95(d、J=8.4Hz、1H)、6.69(d、J=3.1Hz、1H)、6.67(d、J=3.1Hz、1H)、5.47(d、J=8.1Hz、0.5H)、5.30(d、J=8.1Hz、0.5H)、4.81(t、J=15.1Hz、1H)、4.11(d、J=15.8Hz、0.5H)、3.89(d、J=15.8Hz、0.5H)、3.83〜3.73(m、1H)、3.76(s、3H)、3.24〜3.16(m、1H)、1.27〜1.17(m、6H)、0.54(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.39(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−(1−オキシドピリジン−4−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(53.7mg、0.104mmol)のオキシ塩化リン(4mL)溶液をN2下に2時間加熱還流した。反応混合物を冷却して室温とし、減圧下に濃縮し、EtOAc(20mL)および水(5mL)で希釈し、飽和NaHCO3(10mL)で洗浄した。水層をEtOAcで抽出した(20mLで2回)。合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、生成物を無色油状物として得た。これを、キラルHPLC(ADカラム、20×250mm、5%i−PrOH/ヘプタン)によってそれのエナンチオマーに分割して、(4S,5R)−5−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.17(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=537.2;実測値=537.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ8.40(brs、1H)、7.70(s、0.5H)、7.63(s、1.5H)、7.37(m、1H)、7.24(brs、1H)、7.10(brs、1H)、7.01(d、J=8.2Hz、0.5H)、6.98(d、J=8.2Hz、0.5H)、6.72〜6.68(m、1H)、5.44(d、J=8.1Hz、0.5H)、5.29(d、J=8.1Hz、0.5H)、4.81(t、J=16.9Hz、1H)、4.14(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.91(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.81〜3.71(m、1H)、3.76(s、3H)、3.27〜3.19(m、1H)、1.29〜1.19(m、6H)、0.58(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.44(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−(2−クロロピリジン−4−イル)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(20.9mg、0.0389mmol)、トリメチルボロキシン(14.7mg、16μL、0.116mmol)、Cs2CO3(38.0mg、0.117mmol)および(Ph3P)4Pd(9.0mg、0.00778mmol)の脱水1,4−ジオキサン(1mL)溶液を、終夜加熱還流した。反応混合物をセライト層で濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、生成物を無色油状物として得た。これを、キラルBDPLC(ADカラム、20×250mm、10%i−PrOH/ヘプタン)によってそれのエナンチオマーに分割して、(4S,5R)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2<I>−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンおよび(4R,5S)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−5−(2−メチルピリジン−4−イル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.22(50%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=517.2;実測値=517.1(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ8.48(d、J=4.9Hz、1H)、7.69(s、0.5H)、7.61(s、1H)、7.60(s、0.5H)、7.33(m、1H)、7.05(s、1H)、6.99〜6.93(m、2H)、6.69(d、J=3.2Hz、1H)、6.66(d、J=3.2Hz、1H)、5.40(d、J=8.1Hz、0.5H)、5.24(d、J=8.1Hz、0.5H)、4.79(d、J=15.9Hz、0.5H)、4.74(d、J=15.9Hz、0.5H)、4.13(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.89(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.78〜3.66(m、1H)、3.75(s、3H)、3.23〜3.17(m、1H)、2.56(s、3H)、1.25〜1.17(m、6H)、0.53(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.39(d、J=6.5Hz、1.5H)。
段階A:4−フルオロ−2′−(ヨードメチル)−5−イソプロピル−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−オール
[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタノール(71.5mg、0.209mmol)およびヨウ素(610mg、2.40mmol)のフェニルトリメチルシラン(877μL)溶液を、封管中終夜にて110℃で加熱した。反応液を冷却して室温とし、1N HCl(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を10%Na2S2O3(20mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から20%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、4−フルオロ−2′−(ヨードメチル)−5−イソプロピル−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−オールを得た。Rf=0.65(20%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.81(s、1H)、7.60(d、J=7.9Hz、1H)、7.34(d、J=7.9Hz、1H)、7.10(d、J=8.3Hz、1H)、6.69(d、J=11.1Hz、1H)、4.82(s、1H)、4.41(d、J=9.4Hz、1H)、4.23(d、J=9.3Hz、1H)、3.27〜3.19(m、1H)、1.27(brs、6H)。
4−フルオロ−2′−(ヨードメチル)−5−イソプロピル−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−オール(63.4mg、0.145mmol)および3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(60.8mg、66μL、0.723mmol)の脱水CH2Cl2(7.2mL)溶液に室温でN2下に、p−トルエンスルホン酸(2.8mg、0.0145mmol)を加え、反応液を3日間攪拌した。反応混合物を飽和NaHCO3(20mL)で希釈し、CH2Cl2で抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から20%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2−{[4−フルオロ−2′−(ヨードメチル)−5−イソプロピル−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]オキシ}テトラヒドロ−2H−ピランを得た。Rf=0.74(10%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.75(s、1H)、7.62(d、J=8.3Hz、0.5H)、7.59(d、J=8.3Hz、0.5H)、7.53(t、J=7.3Hz、0.5H)、7.41(s、0.5H)、7.32(d、J=7.9Hz、0.5H)、7.25(d、J=7.9Hz、0.5H)、7.15(t、J=9.4Hz、0.5H)、6.99(d、J=12.2Hz、0.5H)、6.94(d、J=12.2Hz、0.5H)、6.69(d、J=11.0Hz、0.5H)、5.37(s、0.5H)、5.23(s、0.5H)、5.13(s、1H)、4.45(d、J=9.6Hz、0.5H)、4.40(d、J=9.6Hz、0.5H)、4.31(d、J=9.6Hz、0.5H)、4.23(d、J=9.6Hz、0.5H)3.76(m、0.5H)、3.66〜3.54(m、1.5H)、3.29〜3.21(m、1H)、1.68〜1.44(m、4H)1.32〜1.26(m、6H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンの脱水DMF(1mL)溶液を攪拌しながら、それに水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、1.9mg、0.0485mmol)を加え、反応液を30分間攪拌し、2−{[4−フルオロ−2′−(ヨードメチル)−5−イソプロピル−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]オキシ}テトラヒドロ−2H−ピラン(16.9mg、0.324mmol)の脱水DMF(1mL)溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応液を飽和NH4Cl(10mL)および水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。粗生成物およびp−トルエンスルホン酸(0.6mg、0.00324mmol)のMeOH(5mL)溶液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から35%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−2′−ヒドロキシ−5′−イソプロピル−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.33(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=624.2;実測値=624.3(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.86(s、1H)、7.67(m、4H)、7.42(d、J=7.1Hz、0.5H)、7.41(d、J=7.1Hz、0.5H)、6.95(d、J=7.3Hz、0.5H)、6.94(d、J=7.3Hz、0.5H)、6.70(d、J=5.6Hz、0.5H)、6.68(d、J=5.6Hz、0.5H)、5.66(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.36(d、J=8.1Hz、0.5H)、4.93(d、J=15.8Hz、0.5H)、4.88(d、J=15.8Hz、0.5H)、4.18(d、J=15.8Hz、0.5H)、4.00(d、J=15.8Hz、0.5H)、3.87〜3.83(m、0.5H)、3.77〜3.71(m、0.5H)、3.22〜3.14(m、1H)、1.77(brs、1H)、1.27〜1.17(m、6H)、0.57(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.45(d、J=6.5Hz、1.5H)。
段階A:tert−ブチル{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メトキシ}ジメチルシラン
[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メタノール(1.00g、2.93mmol)の脱水CH2Cl2(13.4mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それにtert−ブチルジメチルシリルクロライド(0.48g、3.21mmol)およびイミダゾール(0.50g、7.30mmol)をその順で加え、反応液を終夜攪拌した。水(50mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(50mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、25×160mm、1%EtOAc/ヘキサン)によって精製して、tert−ブチル{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メトキシ}ジメチルシランを無色油状物として得た。Rf=0.16(1%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=457.2;実測値=457.2(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ7.94(s、1H)、7.57(d、J=7.8Hz、1H)、7.29(d、J=7.6Hz、1H)、7.00(d、J=8.6Hz、1H)、6.69(d、J=12.1Hz、1H)、4.63(brs、1H)、4.50(brs、1H)、3.75(s、3H)、3.29〜3.21(m、1H)、1.28(d、J=6.9Hz、6H)、0.93(s、9H)、0.03(s、6H)。
tert−ブチル{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メトキシ}ジメチルシラン(200mg、0.438mmol)の脱水THF(0.5mL)溶液を−78℃でN2下に攪拌しながら、それにn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、261μL、0.417mmol)を30〜45分間かけてシリンジポンプで滴下した。添加後、反応液を−78℃でさらに2時間攪拌して、紫色溶液を得た。ホウ酸トリメチル(43.4mg、47μL、0.417mmol)を滴下し、反応液を−78℃で3時間攪拌した。反応混合物を昇温させて0℃とし、酢酸(25.1mg、24μL、0.626mmol)を加え、直ちに30%過酸化水素水溶液(52μL、0.459mmol)を滴下した。反応液を室温で終夜攪拌し、水(10mL)で希釈し、Et2Oで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を50%飽和FeSO4(20mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、フラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から100%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2′−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−オールを得た。Rf=0.32(10%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=473.1;実測値=473.2(M+1)+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ7.95(s、1H)、7.56(d、J=7.8Hz、1H)、7.35(d、J=7.9Hz、1H)、6.53(d、J=7.8Hz、1H)、5.65(s、1H)、4.68(brs、1H)、4.54(brs、1H)、3.42(s、3H)、3.26〜3.20(m、1H)、1.25(d、J=6.9Hz、6H)、0.90(s、9H)、0.02(s、6H)。
2′−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−オール(76.8mg、0.163mmol)のTHF(2mL)溶液を0℃で攪拌しながら、それにフッ化tert−ブチルアンモニウム(1M THF溶液、179μL、0.179mmol)を滴下し、終夜にて反応液を昇温させて室温とした。飽和NH4Cl(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、4−フルオロ−2′−(ヒドロキシメチル)−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−オールを得た。Rf=0.26(20%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ7.85(s、1H)、7.63(d、J=7.9Hz、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、1H)、6.53(d、J=7.7Hz、1H)、4.50(brs、1H)、4.47(s、1H)、3.42(s、3H)、3.25〜3.19(m、1H)、1.24(brs、6H)。
四臭化炭素(130mg、0.392mmol)および4−フルオロ−2′−(ヒドロキシメチル)−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−オール(58.5mg、0.163mmol)の脱水CH2Cl2(2mL)溶液を0℃でN2下にて攪拌しながら、それにトリフェニルホスフィン(102.8mg、0.392mmol)の脱水CH2Cl2(2mL)溶液をカニューレによって加え、反応液を室温で終夜攪拌した。反応混合物を減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−オールを得た。Rf=0.55(20%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ7.84(s、1H)、7.61(d、J=7.9Hz、1H)、7.42(d、J=8.0Hz、1H)、6.69(d、J=7.8Hz、1H)、5.59(s、1H)、4.50(d、J=9.6Hz、1H)、4.39(d、J=9.7Hz、1H)、3.47(s、3H)、3.29〜3.23(m、1H)、1.27(d、J=6.9Hz、6H)。
p−トルエンスルホン酸(2.3mg、0.0123mmol)および2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−オール(52.0mg、0.123mmol)の脱水CH2Cl2(6.1mL)溶液を室温でN2下に攪拌しながら、それに3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(51.9mg、56μL、0.617mmol)を加え、反応液を終夜攪拌した。反応混合物をCH2Cl2(45mL)で希釈し、飽和NaHCO3(5mL)および30%飽和Na2SO3(5mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2−{[2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−イル]オキシ}テトラヒドロ−2H−ピランを得た。Rf=0.59(20%EtOAc/ヘキサン)。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ7.82(s、1H)、7.60(d、J=7.0Hz、1H)、7.41(d、J=8.0Hz、1H)、6.67(d、J=7.8Hz、1H)、5.77(s、1H)、4.97(dd、J=4.9、2.9Hz、1H)、4.49(d、J=9.8Hz、1H)、4.37(d、J=9.8Hz、1H)、3.89〜3.87(m、1H)、3.61〜3.49(m、1H)、3.46(s、3H)、3.27〜3.21(m、1H)、1.89〜1.83(m、1H)、1.78〜1.70(m、1H)1.64〜1.48(m、3H)、1.26(d、J=6.8Hz、6H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(57.7mg、0.184mmol)の脱水THF(2mL)溶液を室温で攪拌しながら、それに水素化ナトリウム(鉱油中60%分散品、14.7mg、0.368mmol)を加えた。30分後、2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−オール(62.0mg、0.123mmol)の脱水THF(2mL)溶液をカニューレによって加え、反応混合物を終夜攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュクロマトグラフィー(Si、12×160mm、0%から40%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−3′−ヒドロキシ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.25(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=654.2;実測値=654.2(M+1)+。1H NMR(500MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.86(m、1H)、7.73〜7.63(m、4H)7.44(m、1H)、6.55(d、J=7.6Hz、0.5H)、6.52(d、J=7.7Hz、0.5H)、5.71(brs、1H)、5.60(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.54(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.87(d、J=16.0Hz、0.5H)、4.72(d、J=16.1Hz、0.5H)、4.23(d、J=16.1Hz、0.5H)、3.98(d、J=15.9Hz、0.5H)、3.93〜3.85(m、0.5H)、3.77〜3.71(m、0.5H)、3.51(s、1.5H)、3.47(s、1.5H)、3.25〜3.17(m、1H)、1.26〜1.18(m、6H)、0.58(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.38(d、J=6.6Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−3′−ヒドロキシ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(22.6mg、0.0346mmol)の脱水CH2Cl2(1mL)溶液を−78℃で室温でN2下に攪拌しながら、それに三臭化ホウ素(17.4mg、6.6μL、0.0692mmol)を加え、反応液を8時間攪拌した。反応液を水(5mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをキラルHPLC(IAカラム、20×250mm、15%i−PrOH/ヘプタン)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−2′,3′−ジヒドロキシ−5′−イソプロピル−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを得た。Rf=0.24(20%EtOAc/ヘキサン)。LCMS計算値=640.2;実測値=640.2(M+1)+。1H NMR(600MHz、CDCl3、アトロプ異性体の1:1混合物)δ7.85(s、1H)、7.70〜7.62(m、4H)、7.41(m、1H)、6.52(s、0.5H)、6.51(s、0.5H)、6.20(brs、2H)、5.65(d、J=7.9Hz、0.5H)、5.38(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.00(d、J=15.5Hz、0.5H)、4.92(d、J=15.6Hz、0.5H)、4.15(d、J=15.5Hz、0.5H)、4.02(d、J=15.6Hz、0.5H)、3.88(t、J=6.7Hz、0.5H)、3.77(t、J=6.7Hz、0.5H)、3.19〜3.13(m、1H)、1.26〜1.17(m、6H)、0.59(d、J=6.1Hz、1.5H)、0.48(d、J=6.2Hz、1.5H)。
1−(2−フルオロ−3,4−ジメトキシフェニル)エタノン(J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2 1994, 547-555)(646mg、3.26mmol)のヘプタン(3.1mL)およびTHF(1.4mL)溶液を−20℃でN2下に攪拌しながら、それにメチルマグネシウムクロライド溶液(3M THF溶液、1.74mL、5.22mmol)を滴下した。反応を昇温させて室温とし、4時間攪拌した。50%飽和NH4Cl(20mL)を加え、混合物をEtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を脱水し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して、2−(2−フルオロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−オールを無色油状物として得た。LCMS計算値=197.1;実測値=197.1(M−OH)+。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ7.14(t、J=8.8Hz、1H)、6.61(dd、J=8.8、1.4Hz、1H)、3.86(s、3H)、3.83(s、3H)、2.56〜2.25(brs、1H)、1.58(s、6H)。
2−(2−フルオロ−3,4−ジメトキシフェニル)プロパン−2−オール(698mg、3.26mmol)の5N HCl(0.7mL)およびEtOH(5.6mL)溶液中の10%パラジウム/炭素(69.8mg)の懸濁液を、H2下に(約0.10MPa(15psi))終夜にて室温で攪拌した。混合物をセライト層で濾過し、EtOAc(約75mL)で洗浄した。濾液を50%飽和ブライン(10mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、2−フルオロ−1−イソプロピル−3,4−ジメトキシベンゼンを得た。1H NMR(500MHz、CDCl3)δ6.86(t、J=8.3Hz、1H)、6.63(dd、J=8.7、1.5Hz、1H)、3.89(s、3H)、3.84(s、3H)、3.19〜3.11(m、1H)、1.22(d、J=6.8Hz、6H)。
臭素(80.6mg、26μL、0.504mmol)を、2−フルオロ−1−イソプロピル−3,4−ジメトキシベンゼン(50.0mg、0.252mmol)および酢酸カリウム(49.5mg、0.504mmol)の酢酸(1mL)溶液に室温で加え、反応液を終夜攪拌した。反応液を水(10mL)および飽和Na2SO3(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(20mLで3回)。合わせた抽出液を飽和NaHCO3で洗浄し(10mLで2回)、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して、1−ブロモ−3−フルオロ−2−イソプロピル−4,5−ジメトキシベンゼンを得た。1H NMR(600MHz、CDCl3)δ6.86(d、J=2.0Hz、1H)、3.87(s、3H)、3.81(s、3H)、3.43〜3.34(m、1H)、1.31〜1.29(dd、J=7.1、1.4Hz、6H)。
段階A:2′−({5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボアルデヒド
5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例66、50mg;0.0858mmol)、5−ホルミル−2−メトキシフェニルボロン酸(46mg;0.257mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(12mg;0.0103mmol)および炭酸ナトリウム(74mg)のベンゼン/エタノール/水(2.8/0.4/1.2mL)中混合物を、60時間加熱還流した。反応液をEtOAc(30mL)で希釈し、H2O(10mL)およびブライン(10mL)の順で洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から50%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、2′−({5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボアルデヒドを黄色油状物として得た。LCMS=592.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物):δ9.98(s、1H)、7.99〜7.96(m、1H)、7.90(s、1H)、7.75(s、2H)、7.69〜7.64(m、2Hz)、7.53(s、1H)、7.41〜7.38(m、1H)、7.17〜7.14(m、1H)、5.37(t、J=8.2Hz、1H)、4.59(d、J=15.3Hz、1H)、4.37(d、J=15.6Hz、1H)、3.92(s、3H)、3.67〜3.64(m、1Hz)、3.19〜3.16(m、1H)。
2′−({5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル}メチル)−6−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル−3−カルボアルデヒド(段階A、50mg、0.0838mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液を0℃で攪拌しながら、それにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(22μL、0.1675mmol)を滴下した。反応液を室温で14時間攪拌した。0℃でH2Oによって反応停止し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、H2O(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[5′−(ジフルオロメチル)−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=594.2(M−19)+。1H NMR(ベンゼン−d6、500MHz、アトロプ異性体の混合物):δ7.64(s、1H)、7.38〜7.36(m、2H)、7.30〜7.26(m、2H)、7.14〜7.11(m、2H)、6.85(d、J=8Hz、1H)、6.45(d、J=8.5Hz、1H)、6.37〜6.13(m、1H)、4.46〜4.38(m、2H)、3.79〜3.76(m、1H)、3.21(s、3H)、2.36(t、J=8.7Hz、1H)、2.05(t、J=8.4Hz、1H)。
段階A:2−ヨード−1−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン
2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)アニリン(500mg、2.62mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を攪拌しながら、それに亜硝酸t−ブチル(467μL、3.93mmol)を加えた。反応液を5分間攪拌してから、ヨウ素(1.3g、5.24mmol)を加え、70℃で2時間加熱した。反応液を冷却し、CH2Cl2(10mL)で希釈し、飽和Na2S2O3(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)によって精製して、2−ヨード−1−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンを明黄色固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ8.05(d、J=2Hz、1H)、7.61(dd、J=8.7、1.8Hz、1H)、6.89(d、J=8.7Hz、1H)、3.97(s、3H)。
2−ヨード−1−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(段階A、200mg、0.662mmol)のTHF(1,5mL)溶液を−78℃で窒素雰囲気下に攪拌しながら、それにn−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液、456μL、0.729mmol)を滴下した。反応液を−78℃で30分間攪拌してから、ホウ酸トリイソプロピル(458μL、1.986mmol)を加えた。反応液を−78℃でさらに2時間攪拌し、飽和NH4Clで反応停止した。混合物をCH2Cl2で抽出し、有機相をNaHCO3(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸を得て、それを精製せずに用いた。
実施例291に記載の方法に従って、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例66、100mg;0.171mmol)を[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]ボロン酸(段階B、113mg;0.514mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg;0.0206mmol)および炭酸ナトリウム(148mg)で処理して、5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[2′−メトキシ−4,5′−ビス(トリフルオロメチル)−ビフェニル−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=612.1(M−19)+。1H NMR(ベンゼン−d6、500MHz、アトロプ異性体の混合物):δ7.61(s、1H)、7.40〜7.36(m、1H)、7.31(s、1H)、7.27〜7.23(m、4H)、6.74〜6.72(m、1H)、6.35(d、J=8.7Hz、1H)、4.42〜4.32(m、2H)、3.70(d、J=15.8Hz、1H)、3.14(s、3H)、2.28(t、J=8.7Hz、1H)、1.98(t、J=8.2Hz、1H)。
実施例66に記載の方法に従って、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(400mg、1.28mmol)をNaH(オイル中60%品、128mg、3.2mmol)および2−(ブロモメチル)−1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(実施例70、466mg、1,28mmol)で処理して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを白色固体として得た。LCMS=598.0(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ8.06(d、J=8.2Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.82(s、2H)、7.61(s、1H)、7.33(dd、J=8.2、1.4Hz、1H)、5.79(d、J=7.8Hz、1H)、4.91(d、J=16Hz、1H)、4.40(d、J=16Hz、1H)、4.16〜4.06(m、1H)、0.83(d、J=6.4Hz、3H)。
段階A:3,5−ジブロモ−2−メトキシチオフェン
2−メトキシチオフェン(1g、8.76mmol)のCH2Cl2(18mL)溶液を0℃で攪拌しながら、それにN−ブロモコハク酸イミド(3.12g、17.52mmol)をゆっくり加えた。反応液を昇温させて室温とし、14時間攪拌した。反応液を氷浴で冷却し、濾過した。濾液を飽和NaHCO3で洗浄した(25mLで2回)。水層を1N HClで中和し、CHCl3で抽出した(25mLで3回)。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)によって精製して、3,5−ジブロモ−2−メトキシチオフェンを淡ピンク油状物として得た。LCMS=272.9(M+)+。
3,5−ジブロモ−2−メトキシチオフェン(段階A、500mg、1.84mmol)のTHF(5mL)溶液を−78℃でN2雰囲気下にて攪拌しながら、それにn−ブチルリチウム(2.0Mペンタン溶液、0.97mL、1.93mmol)を加えた。反応液を−78℃で1時間攪拌してから、ヨウ化メチル(114μL、1.84mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、20時間攪拌した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をEtOAc(15mL)とH2O(15mL)との間で分配した。水層をエーテルで再度抽出し(15mLで2回)、合わせた有機層をH2O(15mL)およびブライン(15mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン)によって精製して、3−ブロモ−2−メトキシ−5−メチルチオフェンを黄色油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ6.44(s、1H)、3.95(s、3H)、2.41(s、3H)。
3−ブロモ−2−メトキシ−5−メチルチオフェン(段階B、296mg、1.43mmol)およびホウ酸トリイソプロピル(396μL、2.15mmol)のトルエン/THF(2.3/0.6mL)中混合物を攪拌しながら、N2雰囲気下に冷却して−70℃とした。n−ブチルリチウム(2.0Mペンタン溶液、1.07mL、2.15mmol)を1時間かけてシリンジポンプで滴下した。反応液を−70℃で40分間攪拌し、20℃で2N HCl(2mL)によって反応停止した。反応液をEtOAc(15mL)とH2O(15mL)との間で分配した。水層をEtOAc(10mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(15mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、(2−メトキシ−5−メチル−3−チエニル)ボロン酸を黄色油状物として得た。この取得物を、それ以上精製せずに用いた。
実施例291に記載の方法に従って、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体21,13mg;0.0219mmol)を(2−メトキシ−5−メチル−3−チエニル)ボロン酸(段階C、10.4mg;0.0657mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(3mg;0.0026mmol)および炭酸ナトリウム(20mg)で処理して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−(2−メトキシ−5−メチル−3−チエニル)−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを黄色ガラス状物として得た。LCMS=598.2(M+1)+。1H NMR(ベンゼン−d6、500MHz):δ7.75(s、1H)、7.57(s、1H)、7.31〜29(m、1H)、7.24(s、2H)、7.12〜7.10(m、1H)、6.14(s、1H)、4.96(d、J=16Hz、1H)、4.57(d、J=8Hz、1H)、3.99(d、J=15.8Hz、1H)、3.30(s、3H)、2.95〜2.92(m、1H)、2.05(s、3H)、−0.28(d、J=6.7Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体21、7.34g、12.29mol)、[4−フルオロ−2−メトキシ−5−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)フェニル]ボロン酸(5.5g、21.48mol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.7g;1.47mol)および炭酸ナトリウム(10g)のベンゼン/EtOH/H2O(203/29/86mL)中混合物を14時間加熱還流した。H2Oで反応停止し、EtOAc(250mL)とH2O(75mL)との間で分配した。水層をEtOAcで再度抽出した(200mLで3回)。合わせた抽出液をブライン(100mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−2′−メトキシ−5′−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−1,3−オキサゾリジン−2−オンを非晶質固体として得た。LCMS=682.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物):δ7.86(s、1H)、7.71(s、3H)、7.65〜7.61(m、1H)、7.37〜7.34(m、1H)、7.32〜7.28(m、1H)、6.75(dd、J=12.4、3.6Hz、1H)、5.58(d、J=8.1Hz、1H)、4.89(d、J=15.8Hz、1H)、4.08〜4.04(m、2H)、3.91〜3.76(m、7H)、1.73(d、J=10.5Hz、3H)、0.4(d、J=6.5Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−2′−メトキシ−5′−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−1,3−オキサゾリジン−2−オン(8g、0.0118mol)のアセトン(400mL)溶液を攪拌しながら、それにp−トルエンスルホン酸・1水和物(670mg、0.0035mol)を加えた。反応液を室温で14時間攪拌した。反応液をEtOAc(250mL)と飽和NaHCO3(250mL)との間で分配した。水層をEtOAcで再度抽出し(250mLで3回)、合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−3−{[5′−アセチル−4′−フルオロ−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを黄色固体として得た。LCMS=638.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物):δ7.87(s、1H)、7.81〜7.79(m、1H)、7.74(s、1H)、7.70(s、2H)、7.59(s、1H)、7.39(d、J=8Hz、1H)、6.80(d、J=12.8Hz、1H)、5.27(d、J=8.2Hz、1H)、4.97(d、J=15.3Hz、1H)、4.04(d、J=15.5Hz、1H)、3.94(s、3H)、3.72〜3.66(m、1H)、2.67〜2.64(m、3H)、0.62(d、J=6.4Hz、3H)。
(4S,5R)−3−{[5′−アセチル−4′−フルオロ−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(30mg、0.047mmol)のジエチルエーテル(2mL)溶液に室温で、メチルマグネシウムヨージド(29μL、0.085mmol)を滴下した。反応液を注意深く4時間加熱還流した。追加のメチルマグネシウムヨージド(63μL、0.19mmol)およびエーテル(1mL)を加え、反応液を3時間還流させた。飽和NH4Clで反応停止し、EtOAcで抽出した(25mLで3回)。合わせた抽出液をブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロペニル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=636.3(M+1)+。1H NMR(ベンゼン−d6、500MHz、アトロプ異性体の混合物):δ7.59(s、1H)、7.55(s、1H)、7.35(d、J=8Hz、1H)、7.30〜7.27(m、2H)、6.99〜6.96(m、2H)、6.45(d、J=12.9Hz、1H)、5.32(d、J=16.9Hz、1H)、5.16〜5.15(m、1H)、4.90(d、J=16.3Hz、1H)、4.48(d、J=7.7Hz、1H)、3.70(d、J=6.4Hz、1H)、3.16(s、3H)、2.85〜2.79(m、1H)、2.12(s、3H)、−0.025(d、J=6.5Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロペニル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例300、50mg、0.078mmol)のDMF(450μL)溶液を攪拌しながら、それに塩化リチウム(13.4mg、0.315mmol)を加えた。バイアルを密閉し、反応液を160℃で14時間加熱した。10%NaOH(10mL)を加え、得られた溶液をエーテルで抽出した(10mLで3回)。水層を3N HClでpH約3の酸性とし、エーテルで再度抽出した(25mLで3回)。合わせた有機抽出液をブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−2′−ヒドロキシ−5′−イソプロペニル−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=622.1(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物):δ7.90(s、1H)、7.76〜7.70(m、4H)、7.48〜7.45(m、1H)、7.11〜7.07(m、1H)、6.75(d、J=11.7Hz、1H)、5.71(d、J=7.8Hz、1H)、5.59〜5.56(m、1H)、5.25〜5.21(m、2H)、4.81(d、J=15.4Hz、1H)、4.04(d、J=15.6Hz、1H)、3.97〜3.92(m、1H)、2.13(s、3H)、0.58(d、J=6.6Hz、3H)。
水素化ナトリウム(オイル中60%品、37mg、0.926mmol)のTHF(1mL)懸濁液を攪拌しながら、N2雰囲気下で0℃にて、THF(1mL)に溶かした(S)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(33mg、0.185mmol)で処理した。反応液を20分間攪拌し、2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル(中間体10、50mg、0.124mmol)のTHF(1mL)溶液を滴下した。反応液を室温で60時間攪拌した。H2O(1mL)で反応停止し、EtOAc(25mL)とH2O(10mL)との間で分配した。水相をEtOAcで再度抽出し(15mLで3回)、合わせた有機抽出液をブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これをフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から25%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S)−4−ベンジル−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=502.3(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物)δ7.69〜7.64(m、1H)、7.58(s、1H)、7.39〜7.36(m、1H)、7.29〜7.24(m、3H)、7.06(d、J=8.5Hz、1H)、6.97〜6.91(m、2H)、6.73(d、J=11.7、1H)、4.79(d、J=15.8Hz、1H)、4.30(d、J=15.8Hz、1H)、4.08〜4.05(m、1H)、3.99〜3.97(m、1H)、3.76(s、3H)、3.65〜3.58(m、1H)、3.27〜3.17(m、1H)、2.81(dd、J=13.5、4.1Hz、1H)、2.45〜2.40(m、1H)、1.30〜1.4(m、6H)。
段階A:(2S)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロパン−1−オール
水素化リチウムアルミニウム(254mg、6.696mmol)のTHF(20mL)中混合物を1時間加熱還流し、氷浴で冷却した。(S)−4−メチルフェニルアラニン(500mg、2.79mmol)を少量ずつ加え、得られた混合物を14時間加熱還流した。H2O(1mL)、10%NaOH水溶液(10mL)およびH2O(2.5mL)をその順に加えることで、過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。混合物を濾過し、固体をTHFで洗浄した。濾液を減圧下に濃縮し、残留物をCHCl3(50mL)に溶かし、5%NaOH水溶液(25mL)、H2O(25mL)およびブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮して、(2S)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロパン−1−オールをオフホワイト固体として得た。1H NMR(CD3OD、500MHz)δ7.13〜7.09(m、4H)、3.52(dd、J=10.7、4.6Hz、1H)、3.36(dd、J=10.7、6.9Hz、1H)、3.04〜2.99(m、1H)、2.73(dd、J=13.5,6.2Hz、1H)、2.53(dd、J=13.5,7.7Hz、1H)、2.30(s、3H)。
(2S)−2−アミノ−3−(4−メチルフェニル)プロパン−1−オール(段階A、460mg、2.79mmol)のCH2Cl2(20mL)溶液を0℃で攪拌しながら、N2雰囲気下にてジイソプロピルエチルアミン(2.92mL、16.74mmol)およびトリホスゲン(414mg、1.39mmol)で処理した。反応液を0℃で3時間攪拌した。飽和NaHCO3(10mL)で反応停止し、EtOAcで抽出した(20mLで4回)。合わせた有機層をブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(MgSO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(0%から70%EtOAc/ヘキサン勾配)によって精製して、(4S)−4−(4−メチルベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを白色固体として得た。LCMS=192.2(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.17(d、J=8Hz、2H)、7.09(d、J=7.7Hz、2H)、5.39(brs、1H)、4.48(t、J=8.4Hz、1H)、4.37(dd、J=8.6、5.6Hz、1H)、4.11〜4.06(m、1H)、2.86(d、J=7.1Hz、2H)、2.36(s、3H)。
実施例305に記載の方法に従って、(4S)−4−(4−メチルベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン(段階B、14mg、0.074mmol)を水素化ナトリウム(オイル中60%品、6.2mg、0.154mmol)および2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル(中間体10、25mg、0.062mmol)で処理して、(4S)−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−(4−メチルベンジル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガム状物として得た。LCMS=516.4(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物)δ7.65〜7.60(m、1H)、7.53(s、1H)、7.35〜7.32(m、1H)、7.06〜7.20(m、2H)、6.82〜6.75(m、2H)、6.69(d、J=11.7Hz、1H)、4.67(d、J=15.8Hz、1H)、4.06(d、J=15.8Hz、1H)、4.04〜4.00(m、1H)、3.96〜3.93(m、1H)、3.73(s、3H)、3.55〜3.48(m、1H)、3.23〜3.15(m、1H)、2.63(dd、J=13.5、3.6Hz、1H)、2.35(d、J=13.5Hz、1H)、2.29(s、3H)、1.25〜1.13(m、6H)。
段階A:tert−ブチル[1(S)−ベンジル−2−オキソプロピル]カーバメート
N−(tert−ブトキシカルボニル)−N−メトキシ−N−メチル−L−フェニルアラニンアミド(500mg、1.62mmol)のTHF(3mL)溶液を−15℃で攪拌しながら、N2雰囲気下にメチルマグネシウムブロマイド(540μL、1.62mmol)で処理した。反応液を−15℃で15分間攪拌してから、メチルマグネシウムブロマイド(1.08mL、3.24mmol)を滴下した。反応液を室温で14時間攪拌し、1N HCl(5mL)で反応停止した。混合物をH2O(15mL)とEtOAc(20mL)との間で分配し、水層をEtOAcで再度抽出した(20mLで2回)。合わせた有機層をH2O(20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル[1(S)−1−ベンジル−2−オキソプロピル]カーバメートを白色固体として得た。LCMS=164.2(M−BOC)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.34〜7.26(m、3H)、7.18(d、J=7.1Hz、2H)、5.15(brs、1H)、4.59〜4.56(m、1H)、3.14〜2.99(m、2H)、2.16(s、3H)、1.44(s、9H)。
tert−ブチル[1(S)−1−ベンジル−2−オキソプロピル]カーバメート(段階A、150mg、0.57mmol)の脱水MeOH(5mL)溶液を−20℃で攪拌しながら、水素化ホウ素ナトリウム(44.2mg、1.169mmol)で処理した。反応液を−20℃で1時間攪拌し、H2O(1mL)で反応停止し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(25mL)に溶かし、H2O(15mL)およびブライン(15mL)の順で洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。粗生成物を、15%アセトン/ヘキサンで溶離を行う分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カーバメート(45mg)およびtert−ブチル[(1S,2S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カーバメートを白色固体として得た。tert−ブチル[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カーバメート:LCMS=166.2(M−BOC)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.34〜7.31(m、2H)、7.26〜7.23(m、3H)、4.81(brs、1H)、3.83(dq、J=6.4、2.7Hz、1H)、3.71〜3.69(m、1H)、2.90(d、J=7.3Hz、2H)、1.43(s、9H)、1.22(d、J=6.5Hz、3H)。tert−ブチル[(1S,2S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カーバメート:LCMS=166.2(M−BOC)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.34〜7.31(m、2H)、7.26〜7.23(m、3H)、4.58(brs、1H)、3.3.93〜3.85(m、2H)、2.90(dd、J=14.2、5Hz、1H)、2.82〜2.73(m、1H)、1.40(s、9H)、1.25(d、J=6.4Hz、3H)。
実施例305に記載の方法に従って、tert−ブチル[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カーバメート(段階B、39mg、0.148mmol)を水素化ナトリウム(オイル中60%品、12mg、0.309mmol)および2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル(中間体10、50mg、0.123mmol)で処理して、(4S,5S)−4−ベンジル−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=516.4(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物)δ7.68(d、J=11.5Hz、1H)、7.66〜7.63(m、1H)、7.39〜7.36(m、1H)、7.28〜7.23(m、3H)、7.07(d、J=8.5Hz、1H)、6.94(d、J=6.9Hz、2H)、6.73(d、J=4.8Hz、1H)、4.81(d、J=16Hz、1H)4.38(d、J=16.1Hz、1H)、4.28〜4.23(m、1H)、3.78(s、3H)、3.29〜3.17(m、2H)、2.81(dd、J=13.3,3.9Hz、1H)、2.38〜2.28(m、1H)、1.29〜1.13(m、6H)、0.98(d、J=6.2Hz、3H)。
実施例305に記載の方法に従って、tert−ブチル[(1S,2S)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カーバメート(実施例317、段階B、39mg、0.148mmol)を水素化ナトリウム(オイル中60%品、12mg、0.309mmol)および2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル(中間体10、50mg、0.123mmol)で処理して、(4S,5R)−4−ベンジル−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを透明ガラス状物として得た。LCMS=516.4(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz、アトロプ異性体の混合物)δ7.64〜7.59(m、2H)、7.33〜7.30(m、1H)、7.28〜7.21(m、2H)、7.16(s、1H)、7.00〜6.91(m、3H)、6.67(d、J=3Hz、1H)、4.70(d、J=2.7Hz、1H)、4.52〜4.47(m、1H)、3.95(d、J=15.8Hz、1H)、3.70(s、3H)、3.68〜3.62(m、1H)、3.24〜3.18(m、1H)、2.72〜2.53(m、2H)、1.28〜1.21(m、6H)、1.19(d、J=6.8Hz、3H)。
(R)−4−ベンジル−2−オキサゾリジノン(49mg、0.27mmol)および2−(ブロモメチル)−1−ヨード−4−(トリフルオロメチル)ベンゼン(100mg、0.27mmol)を原料とし、実施例67に記載の手順に従って標題化合物を製造して、標題化合物を無色油状物として得た。Rf=0.35(15%EtOAc/ヘキサン)。LCMS484(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)(アトロプ異性体が存在)δ7.72(brs、1H)、7.65(brs、1H)、7.42(m、1H)、7.32〜7.22(m、3H)、7.08(m、1H)、6.90〜6.84(m、3H)、4.81(d、J=15.8Hz、1H)、4.35(d、J=15.8Hz)、4.28(t、J=8.7Hz、1H)、3.96〜3.92(m、3H)、3.78(s、3H)、3.62〜3.52(m、1H)、2.94〜2.86(m、1H)、2.82(dd、J=9.4、3.9Hz、1H)、2.42(dd、J=9.6、3.9Hz)、1.26(s、3H)、1.10(s、3H)。
段階A:3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸エチル
NaH(オイル中60%懸濁液、168mg、4.96mmol)のTHF(3mL)懸濁液に、窒素雰囲気下にトリエチルホスホノアセテート溶液(0.5mL、2.52mmol)を0℃で加えた。反応液を0℃で30分間攪拌し、3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(609mg、2.52mmol)を加えた。反応液を昇温させて室温とし、さらに2時間攪拌し、減圧下に濃縮した。残留物をEtOAc(20mL)で希釈し、H2O、ブラインで洗浄し、MgSO4で脱水し、濃縮し、10%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。LCMS313(M+1)+。
3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アクリル酸エチル(170mg、0.54mmol)およびニトロメタン(736μL、10.29mmol)を水酸化テトラブチルアンモニウム溶液(1.0M MeOH溶液、1.5mL)で処理し、混合物を3時間加熱還流し、10%塩化アンモニウム水溶液(10mL)で希釈し、EtOAcで抽出した(30mLで4回)。合わせた有機抽出液を10%塩化アンモニウム(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、10%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ニトロペンタン酸メチルを無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.82(brs、1H)、7.64(brs、2H)、4.91(m、1H)、3.91(m、1H)、3.61(s、3H)、2.82(m、2H)、1.42(d、J=6.7Hz、3H)。
ラネーニッケル懸濁液(H2O中の50%(重量/体積)スラリー、200mg)を、3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−ニトロペンタン酸メチルの純粋EtOH(5mL)溶液に加え、得られた混合物を風船雰囲気のH2下に室温で終夜攪拌した。反応混合物をセライト層で濾過し、濾液を減圧下に濃縮してEtOHを除去した。残留物を、75%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、トレオ−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチルピロリジン−2−オンおよびエリトロ−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチルピロリジン−2−オンを白色固体として得た。エリトロ−ジアステレオマー:LCMS353(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.82(brs、1H)、7.64(brs、2H)、5.72(brs、1H)、3.85(m、1H)、3.31(dd、J=8.9、8.2Hz、1H)、2.61(dd、J=8.9、8.2Hz、1H)、1.34(d、J=6.1Hz、3H)。エリトロ−ジアステレオマー:LCMS353(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.82(brs、1H)、7.64(brs、2H)、5.76(brs、1H)、4.20(m、1H)、3.90(m、1H)、2.81(dd、J=8.5、8.2Hz、1H)、2.73(dd、J=8.5、8.2Hz、1H)、0.88(d、J=6.7Hz、3H)。
NaH(オイル中60%品、4.4mg、0.11mmol)のTHF(3mL)懸濁液を攪拌しながら、それにエリトロ−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−5−メチルピロリジン−2−オン(16mg、0.051mmol)のTHF(1mL)溶液を0℃で窒素雰囲下に加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌してから、2′−(ブロモメチル)−4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシ−4′−(トリフルオロメチル)ビフェニル(16mg、0.051mmol)を加えた。3時間後、反応液をEtOAc 15mLおよびH2O 5mLで希釈した。相を分離し、有機相をH2O、ブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、濃縮した。残留物を、10%EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。LCMS636(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)(アトロプ異性体が存在)1H NMRδ7.82(brs、1H)、7.80(brs、1H)、7.45〜7.36(m、3H)、7.32〜7.22(m、3H)、7.08(d、J=10.1Hz、1H)、6.60(m、1H)、5.05(m、1H)、4.01(d、J=15.5Hz)、3.78(s、3H)、3.71〜3.52(m、2H)、3.24(m、1H)、1.32〜1.20(m、6H)、0.56(d、J=6.4Hz、3H)。キラルHPLC(IAカラム、20×250mm、3%i−PrOH/ヘプタン)を用いて、この化合物を、それの2種類のエナンチオマーである(4R,5S)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル]−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−メチル−ピロリジン−2−オンおよび(4S,5R)−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−1−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル]−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−5−メチル−ピロリジン−2−オンに分離した。
段階A:[2,6−ジメチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミン
2,6−ジブロモ−4−トリフルオロメチルアニリン(1.00g、3.14mmol)、トリメチルボロキシン(1.16mL、1.04g、8.33mmol)、炭酸カリウム(1.15g、8.33mmol)および触媒量(10%)のPd(PPh3)4のDMF(5mL)中混合物を加熱して90℃として14時間経過させた。水(10mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(20mLで3回)。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン(1:9)を用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.28(s、1H)、7.22(s、1H)、3.88(brs、2H)、2.21(s、6H)。
段階Aからの標題化合物(0.27g、1.43mmol)、亜硝酸n−ペンチル(0.50g、2.86mmol)およびI2(0.72g、2.86mmol)のクロロホルム(10mL)中混合物を1時間還流させた。混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてヘキサンを用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を明黄色液体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.31(s、2H)、2.58(s、6H)。
段階Bからの標題化合物(0.26g、0.87mmol)、NBS(0.154g、0.87mmol)および触媒量のAIBNのCCl4中混合物を6時間還流させた。TLC(ヘキサン)で、原料と新たなスポットの混合物が示された。追加のAIBNを加えてから、反応液をさらに2時間還流させた。変化は認められなかった。反応混合物を冷却して室温とし、溶媒を除去した。溶離液としてヘキサンを用いる分取TLC精製後に、標題化合物を、原料を含む白色固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.54(s、1H)、7.42(s、1H)、4.67(s、2H)、2.60(s、3H)。
実施例xx段階xxからのオキソアザリドン(0.058g、0.186mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃で、NaHを加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。段階Cからのベンジルブロマイド(0.064g、0.169mmol)のTHF(5mL)溶液を注射器で加えた。混合物を室温で12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した(15mLで3回)。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:9を用いる分取TLCプレート後に標題化合物を得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.92(s、1H)、7.82(s、2H)、7.49(s、1H)、7.38(s、1H)、5.77(d、J=8Hz、1H)、4.93(d、J=16Hz、1H)、4.45(d、J=16Hz、1H)、4.05(m、1H)、2.60(s、3H)、0.81(d、J=6.5Hz、3H)。
段階Dからの標題化合物(0.07g、0.11mmol)、2−メトキシ−4−フルオロ−5−イソプロピルフェニルボロン酸(0.036g、0.17mmol)、炭酸ナトリウム(0.024g、0.23mmol)および触媒量のPd(PPh3)4の2:1:4EtOH/H2O/トルエン混合液中の混合物を、3時間加熱還流した。溶媒を除去し、水溶液を塩化メチレンで抽出した(20mLで3回)。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:9を用いる分取TLCプレート後に標題化合物を得た。標題化合物の2種類のジアステレオマーアトロプ異性体を、EtOH/n−ヘプタンを溶離液として用いるキラルODカラムによって分離した。異性体A(先に溶出):1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.89(s、1H)、7.75(s、2H)、7.52(s、2H)、6.85(d、J=8.5Hz、1H)、6.71(d、J=12Hz、1H)、5.63(d、J=8Hz、1H)、4.71(d、J=16Hz、1H)、3.93(m、1H)、3.87(d、J=16Hz、1H)、3.72(s、3H)、3.22(m、1H)、2.09(s、3H)、1.26(m、6H)、0.53(d、J=6.5Hz、3H);LC−MS(M+1):652.3。異性体B(遅く溶出):1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.89(s、1H)、7.73(s、2H)、7.53(s、2H)、6.90(d、J=8.5Hz、1H)、6.73(d、J=12Hz、1H)、5.60(d、J=8Hz、1H)、4.69(d、J=15.5Hz、1H)、3.88(m、1H)、3.86(d、J=15.5Hz、1H)、3.76(s、3H)、3.22(m、1H)、2.11(s、3H)、1.23(m、6H)、0.48(d、J=6.5Hz、3H);LC−MS(M+1):652.3。
段階A:[2−クロロ−6−メチル−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミン
2−ブロモ−6−クロロ−4−トリフルオロメチルアニリン(1.00g、3.64mmol)、トリメチルボロキシン(0.66mL、0.59g、4.47mmol)、炭酸カリウム(1.00g、7.30mmol)および触媒量(10%)のPd(PPh3)4のDMF(5mL)中混合物を、加熱して90℃として14時間経過させた。水(20mL)を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出した(50mLで3回)。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。EtOAc:ヘキサン(1:9)を溶離液として用いるフラッシュカラム後に、標題化合物を無色油状物として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):87.43(s、1H)、7.24(s、1H)、4.38(brs、2H)、2.22(s、3H)。
段階Aからの標題化合物(0.67g、3.20mmol)、亜硝酸n−ペンチル(0.75g、6.41mmol)およびI2(1.05g、4.17mmol)のクロロホルム(10mL)中混合物を1時間還流した。混合物を塩化メチレン(20mL)で希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてヘキサンを用いるフラッシュカラム後に、2−ヨード−3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルヨージドを得た。1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.60(s、2H)、4.65(s、2H)。
実施例xx段階xxからのオキソアザリドン(0.058g、0.186mmol)のTHF(5mL)溶液に0℃で、NaHを加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。段階Bからの2−ヨード−3−クロロ−4−トリフルオロメチルベンジルヨージド(0.226g、0.51mmol)のTHF(5mL)溶液を注射器によって加えた。混合物を室温で3時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止した。混合物を酢酸エチルで抽出した(20mLで3回)。合わせたEtOAc層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:9を用いるフラッシュカラム後に標題化合物を得た。LC−MS(M+1):432.0。
段階Cからの標題化合物(0.10g、0.16mmol)、2−メトキシ−4−フルオロ−5−イソプロピルフェニルボロン酸(0.067g、0.32mmol)、炭酸ナトリウム(0.034g、0.32mmol)および触媒量のPd(PPh3)4の2:1:4EtOH/H2O/トルエン混合液中の混合物を、4時間加熱還流した。溶媒を除去し、水溶液を塩化メチレンで抽出した(15mLで3回)。合わせた塩化メチレン層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。溶離液としてEtOAc:ヘキサン=1:9を用いる分取TLCプレート後に標題化合物を得た。i−PrOH/n−ヘプタンを溶離液として用いるキラルADカラムによって、標題化合物の2種類のジアステレオマーアトロプ異性体を分離した。異性体A(先に溶出):1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.91(s、1H)、7.75(s、3H)、7.61(s、1H)、6.92(d、J=8.5Hz、1H)、6.73(d、J=12Hz、1H)、5.64(d、J=8Hz、1H)、4.72(d、J=16Hz、1H)、3.95(d、J=16Hz、1H)、3.93(m、1H)、3.78(s、3H)、3.22(m、1H)、1.23(m、6H)、0.55(d、J=7Hz、3H);LC−MS(M+1):672.1。異性体B(遅く溶出):1H NMR(CDCl3、500MHz):δ7.89(s、1H)、7.75(s、1H)、7.73(s、2H)、7.62(s、1H)、6.98(d、J=8.5Hz、1H)、6.74(d、J=12Hz、1H)、5.61(d、J=8.5Hz、1H)、4.72(d、J=16Hz、1H)、3.91(d、J=16Hz、1H)、3.87(m、1H)、3.79(s、3H)、3.22(m、1H)、1.22(m、6H)、0.48(d、J=6.5Hz、3H);LC−MS(M+1):672.1。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(2.0g、6.39mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で、NaH(285mg、鉱油中60重量%、7.13mmol、1.1当量)を1回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で攪拌した。追加のTHF(50mL)を反応液に加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。2−ブロモ−5−フルオロベンジルブロマイド(1.712g、6.39mmol)のTHF(20mL)溶液を加えた。得られた混合物を冷却下に30分間攪拌し、昇温させて環境下とした。LC−MSによるモニタリングで、反応は3時間以内に完了した。飽和NH4Cl水溶液(80mL)で反応停止し。揮発分を減圧下に除去した。粗混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。得られた透明ゲルを、SiO2(バイオテージ40+Mカートリッジ、EtOAc/ヘキサン、勾配)によって精製した。標題化合物を透明油状物として得た。LC−MS:500.09(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)87.88(s、1H)、7.79(s、2H)、7.55(dd、J=8.8、5.2Hz、1H)、7.17(dd、J=8.7、4.5Hz、1H)、6.95(m、1H)、5.74(d、J=8.0Hz、1H)、4.83(d、J=15.8、1H)、4.54(d、J=16.0Hz、1H)、4.11(m、1H)、0.80(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−ブロモ−5−フルオロベンジル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.0g、2.0mmol)の1,4−ジオキサン(6mL)溶液に、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(509mg、2.4mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(82mg、5mol%)および水酸化カリウム水溶液(1.3mL、3M、2当量)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、150℃で40分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水で後処理した。揮発分を蒸発させた。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水した。得られた紫色残留物をSiO2(バイオテージ40+Mカートリッジ、EtOAc/ヘキサンで溶離、勾配;5%から25%)によって精製した。標題化合物を透明固体として得た。LC−MS:588.23(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の6:4混合物;δ7.85(s、1H)、7.69(s、2H)、7.16〜7.21(m、1.5H)、7.04〜7.13(m、1.5H)、6.96(dd、J=14.3、8.80Hz、1H)、6.65(d、J=10.0Hz、1H)、5.59(d、J=8.0Hz、0.6H)、5.43(d、J=8.0Hz、0.4H)、4.85(d、J=15.8Hz、0.6H)、4.82(d、J=15.8Hz、0.4H)、4.02(d、J=15.8Hz、0.6H)、3.85(m、0.6H)、3.76〜3.81(m、0.8H)、3.75(s、1.8H)、3.73(s、1.2H)、3.19(m、1H)、1.14〜1.26(m、6H)、0.56(d、J=6.6Hz、1.2H)、0.38(d、J=6.6Hz、1.8H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.0g、3.19mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で、NaH(153mg、鉱油中60重量%、3.83mmol、1.2当量)を1回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で30分間攪拌し、次に2−クロロ−4−フルオロベンジルクロライド(572mg、3.19mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、終夜にて昇温させて環境温度とした。反応は室温では進行せず、それを60℃油浴で20時間加熱した。少量サンプルから、反応が完了していることが示された。それをNH4Cl水溶液(50mL)で反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。その油状物をSiO2(バイオテージ40+Mカートリッジ、EtOAc/ヘキサンによって溶離、勾配;5%から40%)によって精製した。標題化合物を無色ガラス状物として得た。LC−MS:456.12(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.89(s、1H)、7.77(s、2H)、7.46(dd、J=8.7、6.0Hz、1H)、7.17(dd、J=8.4、2.5Hz、1H)、7.03(m、1H)、5.68(d、J=8.2Hz、1H)、4.83(d、J=15.6、1H)、4.36(d、J=15.3Hz、1H)、4.06(m、1H)、0.79(d、J=6.4Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(100mg、0.22mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(55.8mg、0.26mmol)、酢酸パラジウム(II)(10mg、20mol%)、水酸化カリウム水溶液溶液(147μL、3M、2当量)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(13.4mg、0.066mmol、10重量%ヘキサン溶液として30mol%)を加えた。得られた反応混合物をN2パージし、マイクロ波容器中で密閉した。容器について140℃で40分間マイクロ波照射を行った。LC−MSで、所望の生成物が形成されていることが示された。それを水(50mL)で反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して油状物を得た。シリカゲルで2回および逆相分取HPLCで1回精製した後に、標題化合物を得た。LC−MS:588.25(M+1)+。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.0g、3.19mmol)のTHF(40mL)溶液に0℃で、NaH(153mg、鉱油中60重量%、3.83mmol、1.2当量)を1回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で30分間攪拌し、次に塩化ベンジル(572mg、3.19mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で30分間攪拌し、昇温させて60℃として30時間経過させた。少量サンプルは、約10%の原料(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンが残っていることを示していた。反応液を冷却し、飽和NH4Cl(50mL)で反応停止した。揮発分を留去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。SiO2(バイオテージ40+M、EtOAc/ヘキサンで溶離、勾配;5%から40%)による精製により、標題化合物を無色ガラス状物として得た。LC−MS:456.11(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.87(s、1H)、7.77(s、2H)、7.22〜7.34(m、2H)、7.01〜7.09(m、1H)、5.62(d、J=8.2Hz、1H)、5.01(dd、J=14.8、2.0Hz、1H)、4.45(d、J=14.6Hz、1H)、3.91(m、1H)、0.81(d、J=6.4Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(327mg、0.72mmol)の1,4−ジオキサン(4mL)溶液に、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(228mg、1.08mmol)、酢酸パラジウム(II)(33mg、20mol%)、水酸化カリウム(588μL、3M、2.5当量)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(44mg、0.22mmol、10重量%ヘキサン溶液として30mol%)を加えた。得られた反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について、135℃で50分間にわたりマイクロ波照射を行った。LC−MSは、原料/生成物比率が約55:45であることを示していた。反応混合物を、反応条件に再度曝露した(50分間にわたり135℃でμw)。LC−MS追跡で、2回目の照射からは進行がないことが示された。追加の酢酸パラジウム(II)(33mg、20mol%)およびトリ−tert−ブチルホスフィン(44mg、0.22mmol、10重量%ヘキサン溶液として30mol%)を反応混合物に加えた。混合物を再度反応条件(135℃で1時間にわたりμw)に曝露した。やはり、LC−MSではほとんど進行していないことが示された。反応混合物をH2Oで反応停止した。揮発分を減圧下に除去した。得られた混合物をEtOAcで抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、減圧下に濃縮して黄色油状物を得た。油状物をDMSOに溶かし、10%から90%H2O(0.1%TFA、体積比)/MeCN(0.1%TFA、体積比)で溶離を行う逆相分取HPLC(カラム:クロマシル(Kromasil)、100−5C18、100×21.1mm)によって2回精製した。得られたガラス状物を、100%塩化メチレンによって分取TLCプレートで精製して、標題化合物を得た。LC−MS:588.21(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.83(s、1H)、7.67(s、1H)7.65(s、1H)、7.32〜7.41(m、1H)、7.09〜7.16(m、1H)、6.96〜7.06(m、1H)、6.64〜6.70(m、1H)、5.47(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.19(d、J=7.8Hz、0.5H)、4.96(d、J=14.9Hz、0.5H)、4.80(d、J=15.1Hz、0.5H)、4.31(d、J=15.1Hz、0.5H)、3.91(d、J=15.1Hz、0.5H)、3.78(s、1.5H)、3.75(s、1.5H)、3.62〜3.69(m、1H)、3.15〜3.26(m、1H)、1.14〜1.25(m、6H)、0.54(d、J=6.6Hz、1.5H)、0.33(d、J=6.4Hz、1.5H)。
2−ブロモ−5−ニトロ安息香酸メチル(10g、38.46mmol)をTHF(100mL)に溶かし、冷却して内部温度=−15〜−10℃とした。この混合物に、内部温度<0℃に維持しながら、水素化アルミニウムジイソブチル溶液(1.0Mトルエン溶液、57mL、57mmol)をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で1時間攪拌し、NH4Cl水溶液(150mL)で反応停止した。粗混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、濾過した。揮発分を減圧下に除去した。得られた残留物をEtOAcで抽出した(2回200mLで)。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水し、濾過し、溶媒留去して油状物を得た。得られた油状物をSiO2(バイオテージ65i、EtOAc/ヘキサン、勾配;10%から15%)によって精製した。標題化合物を黄色結晶固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.44(d、J=2.74Hz、1H)、8.02(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、7.72(d、J=8.7、1H)、4.83(s、3H)。
2−ブロモ−5−ニトロフェニル)メタノール(4.746g、20.45mmol)の脱水塩化メチレン(150mL)溶液に、トリフェニルホスフィン(6.43g、24.5mmol)および四臭化炭素(8.15g、24.5mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間、次に20℃で1時間攪拌した。TLCで、原料が完全に消費されたことが示された。揮発分を減圧下に除去した。得られた油状物をSiO2(バイオテージ40M、EtOAc/ヘキサンで溶離、勾配)によって精製して、標題化合物を無色固体として得た。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.33(d、J=2.74Hz、1H)、8.03(dd、J=8.7、2.5Hz.1H)、7.78(d、J=8.7、1H)、4.63(s、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(5.3g、16.95mmol)のTHF(100mL)溶液に0℃で、NaH(746mg、鉱油中60重量%、18.65mmol、1.1当量)を1回で加えた。得られた発泡混合物を氷浴で攪拌した。追加のTHF(100mL)を反応液に加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。1−ブロモ−2−(ブロモメチル)−4−ニトロベンゼン(5.0g、16.95mmol)のTHF(25mL)溶液を加えた。得られた混合物を冷却下に30分間攪拌し、昇温させて室温とした。反応は1.5時間以内に完結した。飽和NH4Cl水溶液(100mL)で反応停止した。粗混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。得られた透明ゲルを、SiO2(バイオテージ40Mカートリッジ、EtOAc/ヘキサン、勾配、25%から45%)によって精製した。標題化合物を結晶固体として得た。LC−MS:529.11(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ8.24(d、J=2.5Hz、1H)、8.07(dd、J=8.7、2.8Hz、1H)、7.91(s、1H)、7.79〜7.83(m、3H)、5.82(d、J=7.8Hz、1H)、4.82(d、J=16.2Hz、1H)、4.44(d、J=16.3、1H)、4.11〜4.20(m、1H)、0.84(d、J=6.6Hz、3H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−ブロモ−5−ニトロベンジル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(3.877g、7.35mmol)のトルエン(24mL):エタノール(12mL):水(6mL)混合液中溶液に、(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(2.337g、11.03mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(425mg、5mol%)および炭酸ナトリウム(1.56g、14.72mmol)を加えた。得られた混合物に窒素を吹き込み、90℃油浴で10時間加熱した。少量サンプルは、原料が完全に消費されていることを示した。ブラインで反応停止した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。得られたガラス状混合物をSiO2(バイオテージ40Sカートリッジ、EtOAc/ヘキサン、勾配)によって精製した。標題化合物を結晶固体として得た。LC−MS:615.26(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ8.31(s、1H)、8.20〜8.26(m、1H)、7.86(s、1H)、7.70(s、2H)、7.39〜7.43(m、1H)、6.96〜7.01(m、1H)、6.67〜6.72(m、1H)、5.64(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.48(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.90(d、J=16.3Hz、0.5H)、4.86(d、J=16.3Hz、0.5H)、4.10〜4.16(m、0.5H)、3.84〜3.94(m、1.5H)、3.77(s、1.5H)、3.75(s、1.5H)、3.15〜3.26(m、1H)、1.15〜1.29(m、6H)、0.57(d、J=6.6Hz、1.5H)、0.40(d、J=6.6Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−ニトロビフェニル−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(1.94g、3.16mmol)のメタノール(20mL)溶液を、20℃で1.5時間にわたってH2(約0.28MPa(40psi)、パール振盪器)で処理した。LCMSで、痕跡量の原料が存在することが示された。粗混合物をセライト(521)床で濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去して、ガラス状物を生成物として得た。LC−MS:585.32(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.83(s、1H)、7.67(s、2H)、6.93〜7.06(m、2H)、6.87(s、0.5H)、6.72〜6.82(m、1.5H)、5.57(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.36(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.77(d、J=5.5Hz、0.5H)、4.74(d、J=6.5Hz、0.5H)、3.95(d、J=15.5Hz、0.5H)、3.75〜3.86(m、1.5H)、3.73(s、3H)、3.12〜3.24(m、1H)、1.11〜1.29(m、6H)、0.47(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.29(d、J=6Hz、1.5H)。
(4S,5R)−3−[(4−アミノ−4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシビフェニル−2−イル)メチル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(526mg、0.90mmol)のブロモホルム(2.5mL)溶液に、亜硝酸tert−ブチル(186mg、1.80mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で20分間攪拌した。少量サンプルは、反応完結を示していた。反応粗取得物をシリカゲルで精製して、標題化合物を黄色ガラス状物として得た。LC−MS:650.09(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.85(s、1H)、7.69(s、2H)、7.60(s、0.5H)、7.48〜7.53(m、1.5H)、7.07〜7.11(m、1H)、6.93〜6.99(m、1H)、6.62〜6.67(m、1H)、5.59(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.39(d、J=7.0Hz、0.5H)、4.82(d、J=6.5Hz、0.5H)、4.75(d、J=6.5Hz、0.5H)、3.98(d、J=16.0Hz、0.5H)、3.76〜3.85(m、1.5H)、3.75(s、1.5H)、3.74(s、1.5H)、3.13〜3.23(m、1H)、1.13〜1.29(m、6H)、0.52(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.34(d、J=7.0Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(4−ブロモ−4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシビフェニル−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(100mg、0.15mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(10mg、0.19mmol)、[1,1−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(82mg、8mol%)、ビス(トリ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、13mol%)および水酸化カリウム水溶液(78μL、3M、1.5当量)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、150℃で30分間マイクロ波照射を行った。少量サンプルは、原料が完全に消費されていることを示していた。反応粗取得物を水で後処理した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。溶離液としてそれぞれ20%EtOAc/ヘキサンおよび5%EtOAc/塩化メチレンを用いる2回の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC−MS:610.26(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.84(s、1H)、7.65〜7.70(m、2H)、7.21(s、0.5H)、7.08〜7.14(m、1.5H)、6.95〜7.04(m、2H)、6.61〜6.67(m、1H)、5.52(d、J=8.5Hz、0.5H)、5.27(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.85(d、J=15.5Hz、0.5H)、4.81(d、J=15.5Hz、0.5H)、4.00(d、J=15.5Hz、0.5H)、3.69〜3.81(m、4.5H)、3.13〜3.24(m、1H)、1.90〜1.99(m、1H)、1.12〜1.30(m、6H)、0.98〜1.15(m、2H)、0.71〜0.77(m、2H)、0.48(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.29(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−3−[(4−アミノ−4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシビフェニル−2−イル)メチル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(200mg、0.34mmol)のメチルジスルフィド(2mL)溶液に、亜硝酸tert−ブチル(70mg、0.68mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で30分間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。溶離液としてそれぞれ20%EtOAc/ヘキサンおよび10%EtOAc/塩化メチレンを用いる2枚の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC−MS:616.21(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.84(s、1H)、7.67(s、2H)、7.35(s、0.5H)、7.22〜7.28(m、1.5H)、7.12〜7.19(m、1H)、6.94〜7.02(m、1H)、6.61〜6.68(m、1H)、5.55(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.31(d、J=9.5Hz、0.5H)、4.85(d、J=16.0Hz、0.5H)、4.83(d、J=15.5Hz、0.5H)、3.99(d、J=15.5Hz、0.5H)、3.69〜3.81(m、4.5H)、3.12〜3.24(m、1H)、2.54、(s、1.5H)、2.53(s、1.5H)、1.11〜1.27(m、6H)、0.50(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.31(d、J=7.0Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(メチルチオ)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(156mg、0.25mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、3−クロロ過安息香酸(175mg、1.01mmol)を加えた。得られた混合物を20℃で1時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。反応粗取得物を水と塩化メチレンとの間で分配した。有機層を分離し、Na2SO4で脱水した。溶離液としてそれぞれ50%EtOAc/ヘキサン、20%EtOAc/塩化メチレンおよび塩化メチレンを用いる3枚の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC−MS:648.29(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.99(s、0.5H)、7.92〜7.96(m、1.5H)、7.86(s、1H)、7.70(s、2H)、7.42〜7.46(m、1H)、6.96〜7.00(m、1H)、6.69(d、J=12Hz、1H)、5.64(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.45(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.93(d、J=6.0Hz、0.5H)、4.90(d、J=6.5Hz、0.5H)、4.09(d、J=16Hz、0.5H)、3.88(d、J=16Hz、0.5H)、3.80〜3.88(m、1H)、3.78(s、1.5H)、3.75(s、1.5H)、3.16〜3.25(m、1H)、3.14(s、1.5H)、3.13(s、1.5H)、1.22〜1.28(m、6H)、0.57(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.38(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(4−ブロモ−4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシビフェニル−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(100mg、0.15mmol)のN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)溶液に、シアン化銅(I)(17mg、0.19mmol)を加えた。得られた反応混合物をN2パージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について、150℃で30分間マイクロ波照射を行った。LC−MSは、原料のブロマイドのみが存在することを示していた。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(10mg、6mol%)を反応混合物に加えた。マイクロ波照射を150℃で30分間繰り返した。少量サンプルは、所望の生成物が生成し、全ての原料ブロマイドが消費されたことを示していた。反応粗取得物を水とヘキサンとの間で分配した。水相をジエチルエーテルで逆抽出した。合わせた抽出液をNa2SO4で脱水した。それぞれ20%EtOAc/ヘキサンおよび4%EtOAc/塩化メチレンで展開する2枚の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC−MS:595.03(M+H)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.86(s、1H)、7.61(s、0.5H)、7.67〜7.71(m、2.5H)、7.64〜7.68(m、1H)、7.32〜7.36(m、1H)、6.98(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.95(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.68(d、J=12Hz、1H)、5.62(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.46(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.85(d、J=16.0Hz、0.5H)、4.80(d、J=16.0Hz、0.5H)、4.06(d、J=16Hz、0.5H)、3.79〜3.86(m、1H)、3.70〜3.78(m、3.5H)、3.16〜3.24(m、1H)、3.75(s、1.5H)、3.16〜3.25(m、1H)、3.14(s、1.5H)、3.13(s、1.5H)、1.15〜1.27(m、6H)、0.54(d、J=7.0Hz、1.5H)、0.37(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(4−ブロモ−4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシビフェニル−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(82.5mg、0.13mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、トリメチルボロキシン(39mg、0.31mmol)、Pd(PPh3)4(15mg、10mol%)および炭酸カリウム(35mg、0.25mmol)を加えた。得られた反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その容器について130℃で15分間マイクロ波照射を行った。粗混合物をブラインで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水した。それぞれ20%EtOAc/ヘキサンおよび塩化メチレンによって展開を行う2枚の分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC−MS:584.08(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.84(s、1H)、7.65〜7.70(m、2H)、7.29(s、0.5)、7.18〜7.22(m、1.5H)、7.10〜7.15(m、1H)、7.01(d、J=8.0Hz、0.5H)、6.98(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.66(d、J=5.0Hz、0.5H)、6.64(d、J=5.5Hz、0.5H)、5.54(d、J=8.5Hz、0.5H)、5.31(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.82(d、J=15.5Hz、1H)、4.02(d、J=15Hz、0.5H)、3.71〜3.82(m、5H)、3.15〜3.24(m、1H)、2.42(s、1.5H)、2.41(s、1.5H)、1.13〜1.27(m、6H)、0.48(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.31(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(4−ブロモ−4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシビフェニル−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(38mg、0.059mmol)の1,4−ジオキサン(0.5mL)溶液に、(2−クロロ−5−イソプロピルフェニル)ボロン酸(10mg、0.12mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(2.4mg、5mol%)および水酸化カリウム水溶液(40μL、3M、2当量)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。その反応容器について140℃で20分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびEtOAcで後処理した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを20%EtOAc/ヘキサンで溶離する分取TLCプレートによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:610.04(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.84(s、1H)、7.64〜7.70(m、2H)、7.56(s、0.5)、7.45〜7.50(m、1.5H)、7.18〜7.23(m、1H)、7.02(d、J=9.0Hz、0.5H)、6.99(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.67(d、J=7.0Hz、0.5H)、6.64(d、J=5.5Hz、0.5H)、5.52(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.43(d、J=8.5Hz、1H)、5.26(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.13〜5.17(m、1H)、4.91(d、J=15.0Hz、0.5H)、4.86(d、J=15.5Hz、0.5H)、4.04(d、J=15.5Hz、0.5H)、3.83(d、J=15.5、0.5H)、3.70〜3.78(m、3H)、3.14〜3.25(m、1H)、2.18〜2.22(m、3H)、1.14〜1.29(m、6H)、0.50(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.31(d、J=6.5Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(4′−フルオロ−4−イソプロペニル−5′−イソプロピル−2′−メトキシビフェニル−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(15mg、0.025mmol)のメタノール(1mL)溶液について、20℃で終夜にてH2(風船雰囲気)処理を行った。粗混合物をシリンジフィルターで濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去し、20%EtOAc/ヘキサンによって展開を行う分取TLCプレートによって精製して標題化合物を得た。LC−MS:612(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.84(s、1H)、7.64〜7.68(m、2H)、7.30(s、0.5)、7.20〜7.27(m、1.5H)、7.13〜7.17(m、1H)、7.02(d、J=8.5Hz、0.5H)、6.99(d、J=8.0Hz、0.5H)、6.65(d、J=6.0Hz、0.5H)、6.63(d、J=6.0Hz、0.5H)、5.52(d、J=8.0Hz、0.5H)、5.25(d、J=8.0Hz、1H)、4.87(d、J=15.5Hz、0.5H)、4.82(d、J=15.5Hz、0.5H)、4.03(d、J=15.0Hz、0.5H)、3.81(d、J=15.0Hz、0.5H)、3.69〜3.77(m、4H)、3.14〜3.24(m、1H)、2.92〜3.02(m、1H)、1.14〜1.33(m、12H)、0.48(d、J=6.5Hz、1.5H)、0.30(d、J=7.0Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−ブロモ−5−ニトロベンジル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(614mg、1.17mmol)、無水塩化スズ(II)(1.314g、5.823mmol)およびエタノール(3mL)の混合物を20℃で36時間攪拌した。反応粗取得物を水で後処理した。得られた混合物をEtOAcで抽出し、Na2SO4で脱水した。SiO2精製(バイオテージ40+M、勾配、0%%から35%EtOAc/ヘキサン)後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC−MS:499.05(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)δ7.88(s、1H)、7.77(s、2H)、7.31(d、J=8.5、1H)、6.77(d、J=2.7、1H)、6.54(dd、J=8.5、2.7Hz、1H)、5.69(d、J=8.0Hz、1H)、4.77(d、J=15.3、1H)、4.29(d、J=15.3Hz、1H)、4.05〜4.12(m、1H)、0.79(d、J=6.4Hz、3H)。
(4S,5R)−3−(5−アミノ−2−ブロモベンジル)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(457mg、0.92mmol)のメチルジスルフィド(4mL)溶液に、亜硝酸tert−ブチル(182μL、d=0.867、1.38mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で1時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。25%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う分取TLCプレート後に、標題化合物をガラス状物として得た。LC−MS:529.71(M+1)+。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[2−ブロモ−5−(メチルチオ)ベンジル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(60mg、0.114mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、(2−クロロ−4−フルオロ−5−イソプロピルフェニル)ボロン酸(10mg、0.12mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(28mg、30mol%)および水酸化カリウム水溶液(95μL、3M、2当量)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について150℃で30分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびEtOAcで後処理した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを分取TLCプレートによって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:619.95(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ7.83〜7.88(m、1H)、7.72(s、1H)7.68(s、1H)、7.30〜7.35(m、1H)、7.24〜7.29(m、1H)、7.11〜7.19(m、2.5H)、7.04〜7.07(m、0.5H)、5.62(d、J=8.2Hz、0.5H)、5.24(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.87(d、J=15.3Hz、0.5H)、4.70(d、J=15.8Hz、0.5H)、3.79〜3.98(m、2H)、3.18(m、1H)、2.55(s、1.5H)、2.54(s、1.5H)、1.20〜1.29(m、6H)、0.53(d、J=6.4Hz、1.5H)、0.47(d、J=6.6Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−(2−ブロモ−5−ニトロベンジル)−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(950mg、1.80mmol)のトルエン(5.2mL):エタノール(2.6mL):水(1.3mL)混合液中の溶液に、(2−クロロ−5−イソプロピルフェニル)ボロン酸(325mg、1.64mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(188mg、10mol%)および炭酸ナトリウム(346mg、3.26mmol)を加えた。得られた混合物を80℃油浴で12時間加熱した。反応粗取得物を溶媒留去して乾固させた。得られた残留物を、水およびEtOAcの混合物によって取った。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得て、それをSiO2(バイオテージ40+Sカートリッジ、EtOAc/ヘキサン、勾配)によって精製して、標題化合物を得た。LC−MS:601.19(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の1:1混合物;δ8.31〜8.30(m、1H)、8.24〜8.28(m、1H)、7.85〜7.89(m、1H)、7.68〜7.76(m、2H)、7.42〜7.48(m、2H)、7.26〜7.30(m、1H)、7.04〜7.11(m、1H)、5.74(d、J=7.8Hz、0.5H)、5.58(d、J=8.0Hz、0.5H)、4.92(d、J=15.8Hz、0.5H)、4.76(d、J=16.2Hz、0.5H)、3.97〜4.04(m、1.5H)、3.82(dt、J=8.0、6.6Hz、0.5H)、2.89〜2.99(m、1H)1.22〜1.29(m、6H)、0.60(d、J=6.4Hz、1.5H)、0.52(d、J=6.6Hz、1.5H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(2′−クロロ−5′−イソプロピル−4−ニトロビフェニル−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(425mg、0.71mmol)のメタノール(10mL)溶液について、20℃で6時間にわたり、H2(約0.28MPa(40psi)、パール振盪器)処理を行った。粗混合物をセライト(521)床で濾過した。濾液を減圧下に溶媒留去してガラス状物を得た。20%EtOAc/ヘキサンによって展開を行う分取TLCプレート後に、標題化合物を得た。LC−MS:571.22(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の6:4混合物;δ7.82〜7.86(m、1H)、7.65〜7.71(m、2H)、7.34〜7.38(m、1H)、7.11〜7.17(m、2H)、7.02〜7.06(m、1H)、6.76〜6.82(m、1H)、6.68〜6.74(m、1H)、5.58(d、J=8.0Hz、0.4H)、5.51(d、J=8.2Hz、0.6H)、4.82(d、J=15.3Hz、0.6H)、4.70(d、J=15.6Hz、0.4H)、3.69〜4.00(m、4H)、2.84〜2.94(m、1H)、1.19〜1.28(m、6H)、0.45(d、J=6.6Hz、1.2H)、0.40(d、J=6.6Hz、1.8H)。
(4S,5R)−3−[(4−アミノ−2′−クロロ−5′−イソプロピルビフェニル−2−イル)メチル]−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(100mg、0.175mmol)のブロモホルム(0.5mL)および塩化メチレン(1mL)溶液に、亜硝酸t−ブチル(23μL、d=0.867、純度90%、0.193mmol)を加えた。得られた混合物を50℃で1時間攪拌した。少量サンプルは、反応の完結を示していた。反応粗取得物を、2枚の分取TLCプレートに乗せて塩化メチレンで溶離して、標題化合物を得た。LC−MS:635.80(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の6:4混合物;δ7.84〜7.88(m、1H)、7.67〜7.74(m、2H)、7.60〜7.63(m、1H)、7.51〜7.57(m、1H)、7.38〜7.42(m、1H)、7.19〜7.23(m、1H)、7.11〜7.16(m、1H)、7.09(d、J=2.3Hz、0.6H)、7.03(d、J=2.3Hz、0.4H)、5.66(d、J=8.0Hz、0.4H)、5.55(d、J=8.0Hz、0.6H)、4.86(d、J=15.6Hz、0.6H)、4.70(d、J=15.6Hz、0.4H)、3.77〜4.00(m、2H)、2.87〜2.95(m、1H)、1.20〜1.28(m、6H)、0.53(d、J=6.6Hz、1.2H)、0.45(d、J=6.4Hz、1.8H)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[(4−ブロモ−2′−クロロ−5′−イソプロピルビフェニル−2−イル)メチル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(27mg、0.043mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、シクロプロピルボロン酸(9mg、0.10mmol)、[1,1′−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(10.4mg、30mol%)および水酸化カリウム水溶液(42μL、3M、3当量)を加えた。反応混合物を窒素でパージし、マイクロ波容器中で密閉した。反応容器について、120℃で20分間マイクロ波照射を行った。粗混合物を水およびEtOAcで後処理した。合わせた有機抽出液をNa2SO4で脱水し、減圧下に濃縮して粗生成物を得た。これを、20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う分取TLCプレートによって精製して標題化合物を得た。LC−MS:595.99(M+1)+。1H NMR(CDCl3、500MHz)回転異性体の6:4混合物;δ7.82〜7.86(m、1H)、7.66〜7.72(m、2H)、7.36〜7.40(m、1H)、7.21〜7.23(m、0.5H)、7.11〜7.19(m、3H)、7.01〜7.08(m、1.5H)、5.58(d、J=8.0Hz、0.4H)、5.50(d、J=8.0Hz、0.6H)、4.88(d、J=15.1Hz、0.6H)、4.71(d、J=15.6Hz、0.4H)、3.76〜3.95(m、2H)、2.84〜2.95(m、1H)、1.92〜2.00(m、1H)、1.18〜1.29(m、6H)、1.00〜1.07(m、2H)、0.71〜0.82(m、2H)、0.47(d、J=6.6Hz、1.2H)、0.42(d、J=6.6Hz、1.8H)。
(4R,5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン80mgのベンゼン(2mL)、水(1mL)およびエタノール(0.5mL)溶液に、5−イソプロピル−2−(トリフルオロメトキシ)フェニルボロン酸100mg、2M炭酸ナトリウム水溶液0.15mLおよびPd(PPh3)421mgを加えた。還流冷却管を取り付け、混合物を加熱して100℃とした。混合物を100℃で24時間攪拌し、EtOAc10mLおよび水10mLで希釈した。相を分離し、水相をEtOAc10mLで抽出した。合わせた有機相をブライン10mLで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。残留物を、1CVの2%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて2%から100%EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Mカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。生成物を同じ条件を用いて再度精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)674.4(M+1)。
段階A:(4S)−4−ベンジル−3−ブチリル−1,3−オキサゾリジン−2−オン
S−ベンジル−オキサゾリジノンのTHF(15mL)溶液に−78℃で、n−BuLiを約1分間かけて加え、次にブチリルクロライドを加えた。混合物を−78℃で30分間攪拌し、約30分間かけて昇温させて室温とした。飽和NH4Cl水溶液3mLを加えることで、過剰の酸塩化物を処理し、溶媒の大半をロータリーエバポレータで除去した。残留物を飽和NH4Cl水溶液17mLおよびCH2Cl230mLで希釈した。相を分離し、水相をCH2Cl220mLで抽出した。合わせた有機抽出液を1N NaOH溶液20mLおよびブライン20mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、1CVの2%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて2%から100%EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン40Mカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。残留物を冷凍庫に終夜保存したところ、結晶化した。得られた固体をヘキサンで磨砕し、濾過し、高真空下に乾燥させた。質量スペクトラム(ESI)178.2(M−C3H7CO)。
実施例95段階Aに記載の手順に従って、5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボアルデヒド(実施例80段階A)および(4S)−4−ベンジル−3−ブチリル−1,3−オキサゾリジン−2−オンから標題化合物を製造した。質量スペクトラム(ESI)530.1(M−OH)。
実施例95段階Bに記載の手順に従って、(4S)−4−ベンジル−3−((2R)−2−{(S)−ヒドロキシ[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ブタノイル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンから標題化合物を製造した。質量スペクトラム(ESI)386.2(M+1)。
段階A:(4S)−4−ベンジル−3−(3−フェニルプロパノイル)−1,3−オキサゾリジン−2−オン
中間体27段階Aに記載の手順に従って、標題化合物をS−ベンジル−オキサゾリジノンおよびヒドロシンナモイルクロライドから製造した。質量スペクトラム(ESI)178.2(M−PhC2H4CO)。
実施例95段階Aに記載の手順に従って、標題化合物を5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボアルデヒド(実施例80、段階A)および(4S)−4−ベンジル−3−(3−フェニルプロパノイル)−1,3−オキサゾリジン−2−オンから製造した。質量スペクトラム(ESI)592.3(M−OH)。
に実施例95段階B記載の手順に従って、標題化合物を(4S)−4−ベンジル−3−{(2R,3S)−2−ベンジル−3−ヒドロキシ−3−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]プロパノイル}−1,3−オキサゾリジン−2−オンから製造した。質量スペクトラム(ESI)448.2(M+1)。
(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−{[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]メチル}−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(実施例73)製造の別途手順
実施例73の化合物は、下記に示した手順によって製造することができる。
水10.3リットルに固体K2CO34.71kgを加えることで、3M K2CO3溶液を調製する。冷却を行って、溶液を20〜25℃に維持する。THF(12リットル)、アリールクロライド2(2.69kg)および実施例78で製造したボロン酸1(2.74kg)を前記K2CO3に加え、次にTHF 1リットルで洗う。HPLC分析を用いて、1/2が1.00/1.00の比率であることを確認する。窒素ガスを70分間吹き込むことで溶液を脱気する。触媒である1,1−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセンパラジウム・ジクロライド(42g)を固体として加え、次に脱気したTHFで洗う(1.5リットル)。有機層は直ちに暗褐色となる。得られた二相混合物を、高攪拌しながら36℃〜40℃で熟成させる。HPLCで変換が完了したことがわかったら(15〜18時間)、混合物を冷却して室温とし、水層を除去する。有機層に、ヘプタン(25.6リットル)および水(25.6リットル)を加え、層を分離する。有機層を水(19リットル)で洗浄する。有機層を室温にてダルコ(Darco)KB−B 680gで60分間処理し、10%THF/ヘプタン洗浄(約15リットル)を用いてソルカ−フロックで濾過する。<0.5体積%のTHFが残るまで、約45〜50℃で溶媒をヘプタン(約35リットル)に交換する。追加のヘプタンを加えて、総容量を約45〜50リットルとする。シード床が形成されない場合は、以前の実験から得られた結晶で溶液をシード処理する。スラリーをゆっくり冷却して室温とし、次に−15℃とする。−15℃で1〜2時間熟成させた後、上清のLCで上清中の生成物約2g/リットルの損失が示されたら、スラリーを濾過し、生成物を冷ヘプタン(約25リットル)で洗浄して、化合物3を得る。
10℃に維持したビアリール3(3.4kg)のDMF(17リットル)溶液に、塩化チオニル(940mL)を加え、混合物を昇温させて室温とした。HPLCによって>99.8%変換が測定されるまで、混合物を熟成させた。水(3.4リットル)を加えた。シード結晶(1重量%)を加え、混合物をさらに30分間熟成させてから、追加の水5.1リットルを約1時間かけてゆっくり加えた。固体を濾過し、最初に1:1DMF:水20リットル、次に水20リットルで3回洗浄した。固体生成物4を、<0.1重量%の水が残るまで20℃で乾燥させた。
実施例17で製造したキラル中間体(4S,5R)−5−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンをDMFに溶かし(32.7リットル中2.8kg)、冷却して−15℃とする。2.0M NaHMDS(3.92リットル、1.05当量)を1.5時間かけて加え、次にビアリールクロライド4(2.8kg)のDMF溶液を加えた。混合物を昇温させて+12℃とし、変換が完了するまで熟成させた。温度を終始10℃〜20℃に維持しながら、5N HCl(3.4リットル)を加え、次に10%IPAC/ヘプタン16リットルおよび水34リットルを加えた。層を分離し、有機層を、1:1DMF:水14リットルで2回、次に水洗浄液14リットルで2回洗浄した。有機層について収量のアッセイを行い、シリカゲル2.4kgで濾過して、過剰のオキサゾリジノンを除去して<0.5%とした。シリカを5%IPAC/ヘプタンで洗浄した。合わせた有機溶液を蒸留してIPACを除去して<1%とした。得られた温ヘプタン溶液を、10重量%のシードが入った20℃のヘプタン溶液にゆっくり移し入れた。そのスラリーを冷却して−20℃とし、濾過した。フィルターケーキを冷ヘプタンで洗浄し、乾燥させて、最初に実施例73で製造した化合物を得た。
発煙硝酸2mLに0℃で、(4R,5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オンを少量ずつ加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、加熱して75℃として4時間経過させた。反応混合物を冷却し、水10mLおよびEtOAc10mLの混合物を高攪拌したものに滴下した。相を分離し、有機相を飽和NaHCO3およびブラインそれぞれ10mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、1CVの5%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて5%から100%EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)643(M+1)。
実施例81に記載の手順に従って、(4R,5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[2−ヨード−3−ニトロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−1−オン48mgおよび(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(実施例78)48mgから、2種類のアトロプ異性体を得て、それらを1CVの5%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて5%から100%EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって分離して、アトロプ異性体A[質量スペクトラム(ESI)683.4(M+1)]およびアトロプ異性体B[質量スペクトラム(ESI)683.3(M+1)]を得た。
(4R,5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−6−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン、アトロプ異性体A(実施例373)17mgのEtOAc(1mL)溶液に、PtO2(アダムズ触媒)5mgを加えた。反応混合物にH2を流し、H2風船下で2時間攪拌したところ、その時点でLC/MS分析によってほとんどがニトロソ生成物であることが示された。反応混合物をセライトで濾過し、多量のEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮し、再度終夜にわたって反応条件に曝露した。反応混合物をセライトで濾過し、多量のEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をCH2I20.5mLに溶かし、亜硝酸t−ブチル6μLを加えた。反応混合物を80℃で1.5時間攪拌した。反応混合物を、20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行う1000μMプレートでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)764.3(M+1)。
(4R,5R)−3−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−5−[2−ヨード−3−ニトロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−4−メチル−1,3−オキサゾリジン−2−オン(中間体30)70mgのEtOH(1mL)溶液に、SnCl2124mgを加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌し、追加のSnCl260mgを加え、混合物を加熱して80℃とし、終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl210mLと1N NaOH 10mLとの間で分配した。水相をCH2Cl210mLで2回抽出し、合わせた有機層を脱水し(Na2SO4)、濃縮した。実施例81に記載の手順に従って、前記還元からの残留物および(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(実施例78)70mgから、相当するビフェニル化合物をアトロプ異性体の混合物として得た。この混合物をCH2I20.5mLに溶かし、亜硝酸t−ブチル14μLを加えた。反応混合物を80℃で1.5時間攪拌し、冷却し、1000μM薄層クロマトグラフィープレート2枚に直接加え、20%EtOAc/ヘキサンで溶離を行って、ほぼ等量の標題化合物のアトロプ異性体AおよびBを得た。質量スペクトラム(ESI)764.2(M+1)。
実施例81に記載の手順に従って、2−ヨード−5−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(実施例80、段階A)200mgおよび(4−フルオロ−5−イソプロピル−2−メトキシフェニル)ボロン酸(実施例78)170mgから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)341.3(M+1)。
段階A:[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル][(4−メトキシベンジル)アミノ]アセトニトリル
4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−カルボアルデヒド(中間体31)203mgのCH2Cl2(2mL)溶液に、TMSCN100μLおよび次にZnI21mgを加えた。混合物を室温で30分間攪拌した。p−メトキシベンジルアミン(157μL)のMeOH(2mL)溶液を加え、混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物を、1CVの2%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて2%から100%EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Mカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)487.2(M+1)。
[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル][(4−メトキシベンジル)アミノ]アセトニトリル100mgのTHF(4mL)溶液に0℃で、1M LiAlH4のEt2O溶液620μLを加えた。冷却浴を外し、混合物を室温で45分間攪拌した。混合物を再度冷却して0℃とし、水24μL、15%NaOH水溶液24μLおよび水60μLを滴下することで注意深く反応停止した。固体を濾過し、多量のEt2Oで洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をCH2Cl22mLに溶かし、冷却して0℃とした。トリエチルアミン(55μL)、次にトリホスゲン(32mg)を加えた。混合物を0℃で45分間攪拌した。反応混合物をEtOAc10mLと水10mLとの間で分配した。水溶液をEtOAc10mLで抽出し、合わせた有機層をブライン10mLで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮した。残留物を、1CVの15%EtOAc/ヘキサン、次に10CVかけて15%から100%EtOAc/ヘキサンの直線勾配で溶離を行うバイオテージ・ホライズン25Sカラムでのフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)517.3(M+1)。
段階A:1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−3−(4−メトキシベンジル)イミダゾリジン−2−オン
5−[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−1−(4−メトキシベンジル)イミダゾリジン−2−オン(中間体32)19mgのDMF(1mL)溶液に0℃で、NaH(オイル中60%分散品)3mgを加えた。溶液を0℃で10分間攪拌し、3,5−ビストリフルオロメチルベンジルブロマイド8μLを加え、混合物を0℃で3時間攪拌した。反応混合物を、水1滴で反応停止し、濾過し、逆相HPLC[ウォーターズ(Waters)XTerraC8 19×50mmカラム、20mL/分にて、5.15分かけて90%水(0.1%TFA)から100%アセトニトリル(0.1%TFA)、1.45分間保持、次に0.5分間かけて90%水に戻す溶離]によって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)743.2(M+1)。
1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−4−[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−3−(4−メトキシベンジル)イミダゾリジン−2−オン15mgのTFA(0.5mL)溶液を、室温で終夜攪拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC[ウォーターズXTerraC8 19×25mmカラム、20mL/分にて、5.15分かけて90%水(0.1%TFA)から100%アセトニトリル(0.1%TFA)、1.45分間保持、次に0.5分間かけて90%水に戻す溶離]によって精製して、標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)623.4(M+1)。
段階A:1−ベンジル−4−[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−3−(4−メトキシベンジル)イミダゾリジン−2−オン
実施例379段階Aに記載の手順に従って、5−[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−1−(4−メトキシベンジル)イミダゾリジン−2−オン(中間体32)31mgおよび臭化ベンジル9μLから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)607.5(M+1)。
実施例379段階Bに記載の手順に従って、1−ベンジル−4−[4′−フルオロ−5′−イソプロピル−2′−メトキシ−4−(トリフルオロメチル)ビフェニル−2−イル]−3−(4−メトキシベンジル)イミダゾリジン−2−オン5mgから標題化合物を得た。質量スペクトラム(ESI)487.4(M+1)。
Claims (10)
- 下記式Iを有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
Yは、−(CRR1)−であり;
Xは、−O−、−NH−および−N(C1〜C 3 アルキル)からなる群から選択され;
Zは、−C(=O)−であり;
各Rは、Hおよび−C1〜C 2 アルキルからなる群から独立に選択され;
Bは、A1およびA2からなる群から選択され、A1は下記構造:
R 1 は、H、−C 1 〜C 3 アルキルおよび−(C(R) 2 ) n A 2 からなる群から選択され、−C 1 〜C 3 アルキルは1〜5個のハロゲンで置換されていても良く;
R2は、H、−C 1 〜C 3 アルキル、A 1 および−(C(R) 2 ) n A 2 からなる群から選択され、−C 1 〜C 3 アルキルは1〜5個のハロゲンで置換されていても良く;
BおよびR2のうちの一つがA1であり;ならびにB、R1 およびR2のうちの一つがA2または−(C(R)2)nA2であることで、式Iの化合物が1個の基A1および1個の基A2を有しており;
A3は、
(a)フェニル;
(b)独立にN、S、Oおよび−N(O)−から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員芳香族複素環であって、A 3 が結合するフェニル環へのA 3 の結合箇所が炭素原子であるもの;ならびに
(c)独立にO、Nおよび−S(O) x −から選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員芳香族複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環であって、A 3 が結合するフェニル環へのA 3 の結合箇所が炭素原子であるもの
からなる群から選択され;
A2は、
(a)フェニル;
(b)独立にN、S、Oおよび−N(O)−から選択される1〜4個のヘテロ原子を有し、ならびに1〜3個の二重結合を有していても良い5〜6員複素環;
(c)独立にO、NおよびSから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5員複素環に縮合したフェニル環を有するベンゾ複素環;ならびに
(d)−C 5 〜C 6 シクロアルキル環
からなる群から選択され;
A3およびA2はそれぞれ、独立にRaから選択される1〜4置換基で置換されていても良く;
各Raは、−C1〜C 4 アルキル、−C2〜C 4 アルケニル、シクロプロピル、−OC1〜C 2 アルキル、−C(=O)C1〜C 2 アルキル、−C(=O)H、−CO2C1〜C 4 アルキル、−OH、−NR3R4 、−NR3C(=O)OC1〜C 4 アルキル、−S(O)xC1〜C2アルキル、ハロゲン、−CN、−NO2 ならびに独立にN、SおよびOから選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員複素環からなる群から独立に選択され、R aが結合している環への前記複素環の結合箇所は炭素原子であり、前記複素環は、独立にハロゲンから選択される1〜5個の置換基で置換されていても良く;
ここで、Raが−C1〜C 4 アルキル、−C2〜C 4 アルケニル、−OC1〜C 2 アルキル、−C(=O)C1〜C 2 アルキル、−CO2C1〜C 4 アルキル、−NR3C(=O)OC1〜C 4 アルキルおよび−S(O)xC1〜C 2 アルキルからなる群から選択される化合物の場合、Ra のアルキル基は1〜5個のハロゲンで置換されていても良く、および(a)−OH、(b)−NR3R4、(c)1〜3個のフッ素原子で置換されていても良く、ならびに1個のフェニル基で置換されていても良い−OCH 3 および(d)独立にハロゲン、−CH3、−CF3、−OCH3および−OCF3から選択される1〜3個の基で置換されていても良いフェニルから選択される1個の置換基で置換されていても良く;
nは、0または1であり;
pは、0〜2の整数であり;
xは、0、1または2であり;
R3 、R4 およびR 5 は、それぞれ独立にHおよび−C1〜C 3 アルキルから選択される。]
ただし、次の化合物:
- 下記式Ia、IbおよびIdを有する化合物からなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- A3が、フェニル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジル、N−オキシド−ピリジル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾチエニル−S−オキシドおよびベンゾチエニル−S−ジオキシドからなる群から選択され;
A2が、フェニル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、ピロリル、ピラゾリル、1,2,4−トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾジオキソリル、ピリジル、N−オキシド−ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびテトラヒドロピラニルからなる群から選択される請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - A2およびA3がいずれもフェニルであり;および
Raが、1〜5個のフッ素原子で置換されていても良く、ならびに−OHおよび−OCH3から選択される1個の基で置換されていても良い−C1〜C4アルキル;1〜3個のフッ素原子で置換されていても良い−OC1〜C2アルキル;−C2〜C4アルケニル;1個の基−NR3R4で置換されている−C1〜C2アルキル;シクロプロピル;−C(=O)H;−OH;−NR3R4;−S(O)xC1〜C2アルキル;ハロゲン;−CNおよび−NO 2 からなる群から選択される
請求項1に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩。 - 下記式Iiを有する請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
R7は、Clおよび−CF3からなる群から選択され;
各Rbは、−C1〜C3アルキル、−OCH3およびFからなる群から独立に選択され;
R1は、Hおよび−C1〜C2アルキルからなる群から選択され;
Rcは、ハロゲン、−CH3 、−CF3および−CNからなる群から選択され;
qは、2または3であり;および
tは、0〜2の整数である。]。 - 下記式Ijを有する請求項4に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩
R7は、Clおよび−CF3からなる群から選択され;
各Rbは、−C1〜C3アルキル、−OCH3およびFからなる群から独立に選択され;
R1は、Hおよび−C1〜C2アルキルからなる群から選択され;
Rcは、ハロゲン、−CH3 、−CF3および−CNからなる群から選択され;
qは、2または3であり;および
tは、0〜2の整数である。]。 - 下記化合物からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 下記式(a)〜(c)を有する化合物からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
(a)
(b)
および(c)
- 下記化合物からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
- 下記式(a)から(k)を有する化合物からなる群から選択される化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
(a)
(b)
(c)
(d)
(e)
(f)
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(i)
(j)
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