CN103923031A - 一种安塞曲匹的中间体的合成方法 - Google Patents

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陈海龙
施涯邻
吴毅武
贝荣丙
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Abstract

一种安塞曲匹的中间体的合成方法，以3,5-双（三氟甲基）溴苯（I-1）为原料，与消旋的Weinreb酰胺（I-2）格氏反应，得到Boc保护的酮（I-3）；化合物（I-3）经催化剂钌（Ⅱ）不对称还原，以e.e>99%得到产物（1R,2S）-1-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）；化合物（I-4）在碱性条件下，关环得安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体A。本方法简便、对环境友好、并适合于工业化生产，采用手性催化，可较高选择性的得到目标产物，提高了药物纯度；工艺路线更为简便，反应条件温和，生产成本较现有工艺低，可创造显著的经济价值。

Description

一种安塞曲匹的中间体的合成方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，特别涉及一种安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体的合成方法。
背景技术
动脉粥样硬化以及其临床后果：冠心病（CHD）、中风和周围性血管疾病，代表工业化世界的健康管理体系中真正巨大的负担。仅仅在美国，每年约1300万患者已经诊断患有CHD，并且每年约150万以上的人死于CHD。由于人口平均年龄的增加和肥胖症和糖尿病的流行继续增加，预计这种死亡人数将继续增加。
CETP的抑制为降低动脉粥样硬化发病率的比较有前途的新方法。抑制素通过降低LDL-胆固醇（“坏胆固醇”）在降低CHD发病率中重要，然而在增加HDL-胆固醇（“好胆固醇”）时相对来说不起作用。CETP抑制剂增加HDL-胆固醇，并且可以为在一般群体中降低CHD和动脉粥样硬化提供有效的新方法。CETP和抑制素的给药对动脉粥样硬化的治疗和预防尤其重要。
安塞曲匹（Anacetrapib）是由美国默克公司研发的口服有效的小分子唑烷酮类选择性CETP 抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹（Anacetrapib）能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。
安塞曲匹，英文名：Anacetrapib，化学命名为(4S,5R)-5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲氧基-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1,3-噁唑烷-2- 酮)，(CAS NO： 875446-37-0)，分子式：C30H25F10NO3，分子量：637.51，结构式如下：
专利WO2006014413报道了一条线性合成安塞曲匹（Anacetrapib）的路线，总收率低；除外报道安塞曲匹的合成方法以会聚型为主，反应过程如下合成路线，包括关键中间体A和中间体B的合成。                                        
      其中关键中间体A的合成多种方法见于文献报道。如WO2006014357中所述，合成路线如下式，其中片段A的合成以CBZ-L-丙氨酸（化合物1）为起始原料，与weinreb胺盐酸盐缩合得酰胺（化合物2），与3,5-双（三氟甲基）溴苯经格氏反应，得氨基酮（化合物3），再在异丙醇铝还原并环化得片断A：
该合成方法虽然简单，但其第三步还原环化步骤中，有外消旋恶唑酮产物生产，导致收率偏低。
如Takanori Ogawa等[1]，用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂，不对称催化Henry反应，以e.e>99%高选择性的得到反式产物，如图1所示。然后再参照如下合成路线：
从3,5-二碘代苯甲醛（化合物4）出发，与硝基乙烷经过不对称Henry反应得到反式产物（化合物5），锌粉还原、碱性条件下用三光气关环得恶唑酮（化合物6），然后三甲基三氟甲基硅烷取代得片段A。该合成方法存在以下缺点，催化剂没商业化、不易获得，而且在超低温度（-60℃）反应，收率较低，难以实现工业化。 
如Cameron J. Smith等[2]，以3,5-双（三氟甲基）苯甲醛（化合物7）为起始原料，与硝基乙烷经过Henry反应得到消旋产物（化合物8），雷尼镍氢化把硝基还原为氨基，再三光气关环得外消旋恶唑酮产物（化合物10），由柱层析分出顺式和反式两对对应映异构体（化合物11和12）。反应式如下：
综上所述，目前现有技术不易满足制备高纯度合成胆固醇酯转移蛋白(CETP) 抑制剂例如安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体A，故而需要发展一项新技术来克服上述缺点。
参考文献：
[1].Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 6196-6201.
[2]. J. Med. Chem. 2011, 54, 4880–4895.
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的上述缺点，提供一种简便、对环境友好、并适合于工业化生产的安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体A的方法。本发明的技术特点在于提供一种用催化剂钌（Ⅱ）不对称还原氨基酮，以高选择性的获得手性中心的羟氨的方法。
一种安塞曲匹的中间体的合成方法，该中间体为5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮（A），包括下列步骤：
以3,5-双（三氟甲基）溴苯（I-1）为原料，与消旋的Weinreb酰胺（I-2）（制备方法参照CN101212966）格氏反应，得到Boc保护的酮（I-3）；化合物（I-3）经催化剂钌（Ⅱ）不对称还原，以e.e>99%得到产物（1R,2S）-1-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）；化合物（I-4）在碱性条件下，关环得安塞曲匹（Anacetrapib）的中间体A。
上述安塞曲匹的中间体的合成方法的具体步骤为：
步骤a：将3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)溶于经无水无氧处理的溶剂a，冷却至-5~-15℃，缓慢滴加异丙基氯化镁溶液，滴加完毕，温至15~25℃过夜，检测反应完毕，冷却至-5~-15℃，用酸j淬灭反应，有机溶剂b萃取，洗涤、干燥剂干燥或甲苯共沸带水，减压浓缩得产物(I-3)，其中3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)的质量比为1.26~1.9：1.0，异丙基氯化镁与化合物3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)的物质的量比为1.5~2.0：1；
步骤b：称取酮(I-3)、催化量钌（Ⅱ）和碱g溶于溶剂a中，脱气除氧，环境温度下，搅拌、滴加质子供应剂h ，滴加完毕。加热至30~40℃，搅拌反应，TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩至原体积的1/2，再加入溶剂a体积1/2的溶剂c稀释，有机相依次用盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥，有机相过滤、减压蒸出溶剂，得产物，所得粗品用混合溶剂e重结晶，得化合物（I-4）。其中催化剂与酮(I-3)的质量比为10~10000：1，碱g与酮(I-3)的物质的量比为2~4：1，所用质子供应剂h与酮(I-3)的体积质量比为1~100：1，其中体积以ml计，质量以g计，溶剂a与酮(I-3)的体积质量比为5~20：1；
步骤c：取（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）溶于溶剂d中，冰水浴冷却，缓慢加入碱 i，加入速度应保持反应温度不超过25℃，同时剧烈搅拌，TLC监测反应完毕，酸 j 淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25℃，分出有机层，有机层用稀盐酸洗涤，减压浓缩，剩余物用混合溶剂 f 重结晶，得目标化合物A，即中间体A，其中碱 i 与化合物I-4的物质的量比为1.0~2.0：1，酸j的物质的量与碱i的物质的量相当；溶剂d与化合物I-4的体积质量比为5~20：1；
步骤a中，有机溶剂b为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲基叔丁醚或甲苯中的一种；优选选用甲基叔丁醚；
所述步骤a、b中，溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、甲苯中的一种；优先选用四氢呋喃或乙醚； 
所述步骤a、c中，淬灭所用的酸j为盐酸，其浓度为0.5N~6.0N。
所述步骤b中，有机溶剂c为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、庚烷中的一种；碱g为溶于有机溶剂的碱，包括有机碱，选自三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）、1,4-二氮杂二环2.2.2辛烷（DABCO）、吗啉中的一种，优先选用DABCO；质子供应剂h为甲酸、甲酸铵、异丙醇中的一种；其中优选甲酸或甲酸铵；
所述步骤b中，混合溶剂e为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的任意两种或两种以上，优选异丙醇和水混合物，其比例为1\1~10\1，优选5.2\1；
所述步骤c中，有机溶剂d为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇中的一种或多种混合，优选甲苯、异丙醇或甲苯与异丙醇混合溶剂；碱 i为无机碱，包括氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢中的一种，优先选用氢氧化钾；酸 j为盐酸、甲酸、乙酸中的一种，优选盐酸；
所述步骤c中，混合溶剂 f为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、正庚烷中任意的两种或两种以上，优选甲苯和正庚烷，其比例为1/10~1/100，优选2/98；
所述步骤a、b、c中干燥方法为用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥或甲苯共沸带水中的一种。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点及有益效果：
1、选用廉价易得的原料，成本较低，对环境友好；
2、采用手性催化，可较高选择性的得到目标产物，提高了药物纯度；
3. 工艺路线更为简便，反应条件温和，生产成本较现有工艺低，可创造显著的经济价值。
附图说明
图1为用负载于纳米碳管的钕/钠不对称催化剂进行不对称催化Henry反应的示意图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
下述实施例中，核磁共振由Bruker AMX-400型核磁共振仪测定，TMS为内标，化学位移单位为ppm；高效液相（HPLC）由Agilent 1100检测；TLC硅胶板GF254为青岛海洋化工厂生产，采用紫外灯显色；实施例中若未特别指出操作方法，所述减压浓缩指用旋转蒸发仪将制备化合物溶液中的溶剂蒸出；所述的干燥指用无水硫酸钠或硫酸镁，所述真空干燥指用真空干燥箱中真空干燥制备化合物。
实施例一
步骤a：
I-3的制备
称取Weinreb酰胺（I-2）（23.2g，0.1mol）和3,5-双(三氟甲基)溴苯(36.6g，0.125mol)溶于无水四氢呋喃100mL。氩气保护，冷却至-10℃，缓慢滴加2.0M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液125mL，滴加速度维持反应温度不超过-5℃。滴加完毕，溶液转置室温搅拌过夜。HPLC检测Weinreb酰胺小于0.5%时，冷却至-10℃。缓慢加入5 M 盐酸62mL淬灭反应，并维持温度在0-5℃。加入甲基叔丁醚60mL，两相混合物搅拌5分钟。温至室温，静置分层。有机层依次用50mL水、50mL饱和食盐水洗涤。减压旋蒸馏除有机溶剂至1/3，加入25mL甲苯带水干燥2次。剩余物不经过提纯直接投入下一步反应中。
结构确证：
ESI -MS： [M+H]+ =386.1
核磁共振数据：1H-NMR (CDCl3,400MHz)： δ(ppm)=8.60(s,1H, -NH), 8.12 (m, 2H), 7.84 (m,1H), 5.30 (q, 1H), 1.55 (d,3H, J=3.80Hz ),1.40(s, 9H) 。 
步骤b：
（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）的制备；
称取酮I-3(70.9g，0.184mol)， [[(1R,2R)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](全氟苯磺酰基)亚氨基](对伞花烃)氯化钌(654mg，0.919mmol)和三乙烯基二胺(DABCO)(61.8g，0.551mol)溶于570mL四氢呋喃中，用氩气脱气除氧。室温下，搅拌、滴加甲酸(35.2mL，0.919mol)。滴加完毕，加热至35℃，搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕（约18小时）。将反应液（约700mL）减压浓缩至350mL，再加入乙酸异丙酯350mL稀释。有机相依次用0.5M 盐酸500mL、饱和碳酸氢钠350mL、水150mL洗涤，最终有机相约670mL，无水硫酸钠干燥。过滤、减压蒸出溶剂，得粗品62g，为浅黄色固体。经HPLC检测（R,S）/(R,R)构型比为97/3，将所得粗品用异丙醇/水=5.2/1重结晶，得化合物（I-4）57.2g，其e.e%大于99%。收率80.2%。
结构确证：
ESI -MS： [M+H]+ =388.1
核磁共振数据：1H-NMR (CDCl3,400MHz)： δ(ppm)= 8.64(s,1H, -NH), 7.60 (m, H), 7.38(m,2H), 5.13(d,2H, J=4.20Hz), 4.24(q,1H), 1.43(s, 9H), 1.36(d, 3H, J=3.20Hz),。 
步骤C：
制备5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮 A
取（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）(46.5g，0.12mol)溶于470mL甲苯中，冰水浴冷却，缓慢加入固体氢氧化钾颗粒（11.3g，0.2mol），加入速度应保持反应温度不超过25℃，同时剧烈搅拌。TLC监测反应完毕，约3小时，加入200mL 1M 盐酸淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25℃。分出有机层，有机层用300mL 0.5N 盐酸洗涤，减压浓缩，所得粗产物为浅黄色油状物，用600mL(甲苯/庚烷=2/98)溶液重结晶，得标题化合物29.3g，即中间体A，为白色固体。收率 78%。
结构确证：
ESI -MS： [M+H]+ =314.1
核磁共振数据：1H-NMR (CDCl3,400MHz)： δ(ppm)= 7.92(brs，1H)，7.80(brs，2H)，5.82(d，J=8.0Hz，1H)，5.36(brs，1H)，4.32(br ，J=7.0Hz，1H)，0.82(d，J=6.6Hz，1H).
实施例二
步骤a：
I-3的制备
称取Weinreb酰胺（I-2）（60.4g，0.26mol）和3,5-双(三氟甲基)溴苯(90.6g，0.309mol)溶于无水四氢呋喃300mL。氩气保护下，冷却至-15℃，缓慢滴加2.0M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液232mL，滴加速度维持反应温度不超过-5℃。滴加完毕，溶液转置室温搅拌过夜。HPLC检测Weinreb酰胺小于0.5%时，冷却至-10℃。缓慢加入6 M 盐酸150mL淬灭反应，并维持温度在0~5℃。加入甲基叔丁醚200mL，两相混合物搅拌10分钟。温至室温，静置分层。有机层依次用150mL水、150mL饱和食盐水洗涤。减压旋蒸馏除有机溶剂至1/3，加入75mL甲苯带水干燥2次。剩余物不经过提纯直接投入下一步反应中。
结构确证数据同实施例一
步骤b：
（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）的制备；
称取酮I-3 (92.5g，0.24mol)， [[(1R,2R)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](全氟苯磺酰基)亚氨基](对伞花烃)氯化钌(341mg，0.48mmol)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(110g，0.72mol)溶于800mL无水四氢呋喃中，用氩气脱气除氧。室温下，搅拌、滴加甲酸铵(75.6g，1.2mol)的四氢呋喃溶液200mL。滴加完毕，加热至35℃，搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕（约20小时）。将反应液（约1.1L）减压浓缩至550mL，再加入乙酸异丙酯550mL稀释。有机相依次用0.5N 盐酸650mL、饱和碳酸氢钠450mL、水250mL洗涤，最终有机相约1000mL，无水硫酸镁干燥。过滤、减压蒸出溶剂，得粗品78g，为浅黄色固体。经HPLC检测（R,S）/(R,R)构型比为96/4，将所得粗品用异丙醇/水=5.2/1重结晶，得化合物（I-4）65g，其e.e%大于99%。收率70%。
结构确证数据同实施例一
 步骤C：
制备5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮 A
取（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）(58.1g，0.15mol)溶于500mL甲苯与120mL异丙醇中，冰水浴冷却，缓慢加入固体氢氧化钾颗粒（16.8g，0.3mol），加入速度应保持反应温度不超过25℃，同时剧烈搅拌。TLC监测反应完毕，约3.5小时，加入300mL 1M 盐酸淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25℃。分出有机层，有机层用300mL 0.5M 盐酸洗涤，减压浓缩，所得粗产物为浅黄色油状物，用720mL(甲苯/庚烷=1/98)溶液重结晶，得标题化合物37.7g，为白色固体。收率 80.2%。
结构确证数据同实施例一
实施例三
步骤a：
I-3的制备
称取Weinreb酰胺（I-2）（116.1g，0.5mol）和3,5-双(三氟甲基)溴苯(220g，0.75mol)溶于无水四氢呋喃1200mL。氩气保护，冷却至-10℃，缓慢滴加2.0M的异丙基氯化镁四氢呋喃溶液675mL，滴加速度应维持反应温度不超过-5℃。滴加完毕，溶液转置室温搅拌过夜。HPLC检测Weinreb酰胺小于0.5%时，冷却至-10℃。缓慢加入6 M 盐酸550mL淬灭反应，并维持温度在0-5℃。加入甲基叔丁醚540mL，两相混合物搅拌30分钟。温至室温，静置分层。有机层依次用400mL水、400mL饱和食盐水洗涤。减压旋蒸馏除有机溶剂至1/3，加入200mL甲苯带水干燥2次。剩余物不经过提纯直接投入下一步反应中。
结构确证数据同实施例一
步骤b：
（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）的制备；
称取酮I-3(38.5g，0.1mol)，[[(1R,2R)-(-)-2-氨基-1,2-二苯基乙基](全氟苯磺酰基)亚氨基](对伞花烃)氯化钌(654mg，0.919mmol)和三乙烯基二胺(DABCO)(44.8g，0.4mol)溶于480mL四氢呋喃中，用氩气脱气除氧。室温下，搅拌、滴加甲酸(35.2mL，0.919mol)。滴加完毕，加热至35℃，搅拌反应过夜，TLC监测反应完毕（约20小时）。将反应液（约550mL）减压浓缩至275mL，再加入乙酸异丙酯275mL稀释。有机相依次用0.5N 盐酸300mL、饱和碳酸氢钠250mL、水100mL洗涤，最终有机相约500mL，无水硫酸钠干燥。过滤、减压蒸出溶剂，得粗品32.1g，为浅黄色固体。经HPLC检测（R,S）/(R,R)构型比为98/2，将所得粗品用异丙醇/水=5.5/1重结晶，得化合物（I-4）28.5g，其e.e%大于99%。收率73.6%。
结构确证数据同实施例一
 步骤C：
制备5-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-4-甲基-1,3-唑烷-2-酮 A
取（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）(31g，0.08mol)溶于100mL甲基叔丁醚与50mL异丙醇中，冰水浴冷却，缓慢加入固体氢氧化钾颗粒（4.5g，0.08mol），加入速度应保持反应温度不超过25℃，同时剧烈搅拌。TLC监测反应完毕，约4小时，加入80mL 1M 盐酸淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25℃。分出有机层，有机层用100mL 0.5M 盐酸洗涤、100mL水洗涤，减压浓缩，所得粗产物为浅黄色油状物，用200mL(甲苯/庚烷=2/98)溶液重结晶，得标题化合物22g，为白色固体。收率87.8%。
结构确证数据同实施例一
实施例四
一种安塞曲匹的中间体的合成方法，该中间体为5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮（A），合成方法的具体步骤为：
步骤a：将3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)溶于经无水无氧处理的2-甲基四氢呋喃，冷却至-5℃，缓慢滴加异丙基氯化镁溶液，滴加完毕，温至15℃过夜，检测反应完毕，冷却至-5℃，用浓度为0.5N的盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，洗涤、干燥剂干燥或甲苯共沸带水，减压浓缩得产物(I-3)，其中3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)的质量比为1.26：1.0，异丙基氯化镁与化合物3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)的物质的量比为1.5：1；
步骤b：称取酮(I-3)、催化量钌（Ⅱ）和1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯（DBU）溶于2-甲基四氢呋喃中，脱气除氧，环境温度下，搅拌、滴加异丙醇 ，滴加完毕。加热至30℃，搅拌反应，TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩至原体积的1/2，再加入2-甲基四氢呋喃体积1/2的乙酸乙酯稀释，有机相依次用盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥，有机相过滤、减压蒸出溶剂，得产物，所得粗品用乙醇与水的溶液重结晶，得化合物（I-4）。其中催化剂与酮(I-3)的质量比为10：1，碱g与酮(I-3)的物质的量比为2：1，所用异丙醇与酮(I-3)的体积质量比为1：1，其中体积以ml计，质量以g计，2-甲基四氢呋喃与酮(I-3)的体积质量比为5：1；
步骤c：取（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）溶于甲苯中，冰水浴冷却，缓慢加入氢氧化钠，加入速度应保持反应温度不超过25℃，同时剧烈搅拌，TLC监测反应完毕，用浓度为0.5N的盐酸淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25℃，分出有机层，有机层用稀盐酸洗涤，减压浓缩，剩余物用异丙醇、己烷的混合液重结晶，得目标化合物A，即中间体A，其中氢氧化钠与化合物I-4的物质的量比为1.0：1，盐酸的物质的量与氢氧化钠的物质的量相当；甲苯与化合物I-4的体积质量比为5：1。
结构确证数据同实施例一
实施例五
一种安塞曲匹的中间体的合成方法，该中间体为5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮（A），其合成路线为：
上述安塞曲匹的中间体的合成方法的具体步骤为：
步骤a：将3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)溶于经无水无氧处理的乙醚，冷却至-15℃，缓慢滴加异丙基氯化镁溶液，滴加完毕，温至25℃过夜，检测反应完毕，冷却至-15℃，用浓度为6.0N的盐酸淬灭反应，有二氯甲烷萃取，洗涤、干燥剂干燥或甲苯共沸带水，减压浓缩得产物(I-3)，其中3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)的质量比为1.9：1.0，异丙基氯化镁与化合物3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)的物质的量比为2.0：1；
步骤b：称取酮(I-3)、催化量钌（Ⅱ）和吗啉溶于乙醚中，脱气除氧，环境温度下，搅拌、滴加甲酸铵，滴加完毕。加热至40℃，搅拌反应，TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩至原体积的1/2，再加入乙醚体积1/2的庚烷稀释，有机相依次用盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥，有机相过滤、减压蒸出溶剂，得产物，所得粗品用乙醇、异丙醇、水的混合物重结晶，得化合物（I-4）。其中催化剂与酮(I-3)的质量比为10000：1，吗啉与酮(I-3)的物质的量比为4：1，所用甲酸铵与酮(I-3)的体积质量比为100：1，其中体积以ml计，质量以g计，乙醚与化合物的体积质量比为20：1；
步骤c：取（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）溶于二氧六环中，冰水浴冷却，缓慢加入钠氢，加入速度应保持反应温度不超过25℃，同时剧烈搅拌，TLC监测反应完毕，用浓度为6.0N的盐酸 淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25℃，分出有机层，有机层用稀盐酸洗涤，减压浓缩，剩余物用体积比为1/100异丙醇、己烷的混合物重结晶，得目标化合物A，即中间体A，其中钠氢与化合物I-4的物质的量比为2.0：1，浓度为6.0N的盐酸的物质的量与碱i的物质的量相当；二氧六环与化合物I-4的体积质量比为20：1：
结构确证数据同实施例一。
以上对本发明实施例所提供的技术方案进行了详细介绍，本文中应用了具体个例对本发明实施例的原理以及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只适用于帮助理解本发明实施例的原理；同时，对于本领域的一般技术人员，依据本发明实施例，在具体实施方式以及应用范围上均会有改变之处，综上所述，本说明书内容不应理解为对本发明的限制。

Claims (10)

1.一种安塞曲匹的中间体的合成方法，该中间体为5-[3,5- 二( 三氟甲基) 苯基]-4-甲基-1,3- 唑烷-2- 酮（A）                                                ，其特征在于，包括下列步骤：以3,5-双（三氟甲基）溴苯（I-1）为原料，与消旋的Weinreb酰胺（I-2）格氏反应，得到Boc保护的酮（I-3）；化合物（I-3）经催化剂钌（Ⅱ）不对称还原，以e.e>99%得到产物（1R,2S）-1-(3,5-双（三氟甲基）苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）；化合物（I-4）在碱性条件下，关环得安塞曲匹的中间体A：
  。
2.根据权利要求1所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：
步骤a：将3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)溶于经无水无氧处理的溶剂a，冷却至-5~-15℃，缓慢滴加异丙基氯化镁溶液，滴加完毕，温至15~25℃过夜，检测反应完毕，冷却至-5~-15℃，用酸j淬灭反应，有机溶剂b萃取，洗涤、干燥剂干燥或甲苯共沸带水，减压浓缩得产物(I-3)，其中3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)与Weinreb酰胺(I-2)的质量比为1.26~1.9：1.0，异丙基氯化镁与化合物3,5-双(三氟甲基)溴苯(I-1)的物质的量比为1.5~2.0；
步骤b：称取酮(I-3)、催化量钌（Ⅱ）和碱g溶于溶剂a中，脱气除氧，环境温度下，搅拌、滴加质子供应剂h ，滴加完毕；加热至30~40℃，搅拌反应，TLC监测反应完毕，将反应液减压浓缩至原体积的1/2，再加入溶剂a的溶剂c稀释，有机相依次用盐酸、饱和碳酸氢钠、水洗涤，干燥；有机相过滤、减压蒸出溶剂，得粗品，所得粗品用混合溶剂e重结晶，得化合物（I-4），其中催化剂与酮(I-3)的质量比为10~10000：1，碱g与酮(I-3)的物质的量比为2~4：1，所用质子供应剂h与酮(I-3)的体积质量比为1~100：1，其中体积以ml计，质量以g计，溶剂a与酮(I-3)的体积质量比为5~20：1；
步骤c：取（1R,2S）-1-(3,5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇（I-4）溶于溶剂d中，冰水浴冷却，缓慢加入碱 i，加入速度应保持反应温度不超过25℃，同时剧烈搅拌，TLC监测反应完毕，酸 j 淬灭反应，并且维持反应内温度不超过25℃，分出有机层，有机层用稀盐酸洗涤，减压浓缩，剩余物用混合溶剂 f 重结晶，得目标化合物A，即中间体A，其中碱 i 与化合物I-4的物质的量比为1.0~2.0：1，酸j的物质的量与碱i的物质的量相当；溶剂d与化合物I-4的体积质量比为5~20：1。
3.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，步骤a中，有机溶剂b为选自乙酸乙酯、二氯甲烷、基叔丁醚或甲苯中的一种。
4.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤a、b中，溶剂a为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、甲苯中的一种。
5.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤a、c中，淬灭所用的酸j为盐酸，其浓度为0.5N~6.0N。
6.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，有机溶剂c为乙酸异丙酯、乙酸乙酯、庚烷中的一种；碱g为溶于有机溶剂的碱，包括有机碱，选自三乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,4-二氮杂二环2.2.2辛烷、吗啉中的一种；质子供应剂h为甲酸、甲酸铵、异丙醇中的一种。
7.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤b中，混合溶剂e为甲醇、乙醇、异丙醇、水中的任意两种或两种以上。
8.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，有机溶剂d为甲苯、四氢呋喃、二氧六环、异丙醇中的一种或多种混合；碱 i为无机碱，包括氢氧化钾、氢氧化钠、钠氢中的一种；酸 j为盐酸、甲酸、乙酸中的一种。
9.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在于，所述步骤c中，混合溶剂 f为甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇、己烷、正庚烷中任意的两种或两种以上。
10.根据权利要求2所述所述一种安塞曲匹的中间体的合成方法，其特征在 于，所述步骤a、b、c中干燥方法为用无水硫酸钠、无水硫酸镁干燥或甲苯共沸带水中的一种。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106749075A (zh) * 2016-11-24 2017-05-31 山东新华制药股份有限公司 阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法
CN107793330A (zh) * 2016-08-29 2018-03-13 鲁南制药集团股份有限公司 一种安塞曲匹手性中间体的合成方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102311401A (zh) * 2004-07-02 2012-01-11 默沙东公司 Cetp抑制剂

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102311401A (zh) * 2004-07-02 2012-01-11 默沙东公司 Cetp抑制剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARVIN VILLACREZ ET.AL: "《Enantioselective synthesis of anti-b-amido-a-hydroxy esters via asymmetric transfer hydrogenation coupled with dynamic kinetic resolution》", 《TETRAHEDRON LETTERS》, vol. 54, 27 July 2013 (2013-07-27), pages 5266 - 5268 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107793330A (zh) * 2016-08-29 2018-03-13 鲁南制药集团股份有限公司 一种安塞曲匹手性中间体的合成方法
CN107793330B (zh) * 2016-08-29 2020-03-17 鲁南制药集团股份有限公司 一种安塞曲匹手性中间体的合成方法
CN106749075A (zh) * 2016-11-24 2017-05-31 山东新华制药股份有限公司 阿那曲波的恶唑烷酮中间体的晶型及其制备方法

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