CN107793330A - 一种安塞曲匹手性中间体的合成方法 - Google Patents

一种安塞曲匹手性中间体的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种合成安塞曲匹中间体(1R，2S)‑1‑(3，5‑双(三氟甲基)苯基)‑2‑Boc‑氨基‑丙醇的方法，其中包括：将1‑(3，5‑双(三氟甲基)苯基)‑2‑Boc‑氨基‑丙酮在一定的溶剂中一定的温度下，加入(R)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物进行还原反应。本发明的手性催化反应避免使用昂贵的金属钌催化剂，催化选择性高，反应条件温和，产物单一，得到的中间体光学纯度高并且产率较高，生产成本低，环境友好，更适合于工业化生产。

Description

一种安塞曲匹手性中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种安塞曲匹手性中间体的合成方法。
背景技术
心脑血管疾病已成为当今发达国家及我国城乡人口的主要死因之一，而动脉粥样硬化则是心脑血管疾病的主要病理基础，系统病因学研究表明动脉粥样硬化是一个病理发展过程，其中主要致病因素是高脂血症和脂蛋白代谢紊乱等。胆固醇酯转运蛋白(Cholesterol ester transfer protein，CETP)在血浆中促进血浆脂蛋白间的脂质交换与转运。CETP高表达的结果是使高密度脂蛋白的胆固醇酯量(HDL-C)下降，极低密度脂蛋白胆固醇酯及低密度脂蛋白胆固醇酯量(VLDL-C，LDL-C)上升，其变化趋势与动脉粥样硬化呈正相关关系，被认为是一个防治动脉粥样硬化的靶标。
安塞曲匹(Anacetrapib)是一种小分子唑烷酮类选择性CETP抑制剂，用于治疗动脉粥样硬化、冠心病等。以健康志愿者和高酯血脂患者为对象的临床研究表明，安塞曲匹(Anacetrapib)能安全、有效地调节冠心病以及冠心病高危患者的脂质水平，且对不良反应患者耐受。
安塞曲匹，英文名：Anacetrapib，化学命名为(4S，5R)-5-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[[2-(4-氟-2-甲基氧-5-丙-2-基苯基)-5-(三氟甲基)苯基]甲基]-4-甲基-1，3-恶唑烷-2-酮)，(CAS No：875446-37-0)，分子式：C30H25F10NO3，分子量：637.51，结构式如式Ⅰ所示。
式(Ⅱ)所示化合物(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇是安塞曲匹的合成工艺中一个重要中间体，
现已报导的合成方法基本都是将1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙酮式(Ⅲ)所示化合物的氧双键在还原条件下还原为羟基而得到(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇。
专利CN103923031A中报道了式(Ⅱ)化合物(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇的合成方法。反应式如下：
上述方法采用了催化剂钌金属配合物，价格昂贵，增加了生产成本，另外产物收率较低，不适用于工业生产。为了克服以上缺点，因而发展一种高选择性、高收率、廉价易得的催化剂是非常必要的。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是避免使用钌金属配合物催化剂，提供一种廉价易得的催化剂，本发明的制备方法催化选择性高，反应条件温和，产物单一，得到的安塞曲匹中间体光学纯度高并且产率较高，生产成本低，环境友好，更适合于工业化生产。
发明人通过深入的研究和探索，发现在制备安塞曲匹过程中联合使用硼烷二甲硫醚络合物和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷在手性还原反应中能大大缩短了反应时间和提高了反应收率及纯度。发明人还对其他影响反应的条件做了进一步的研究和验证，来达到本发明的目的。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
一种安塞曲匹中间体(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇，式Ⅱ所示化合物的合成方法，
其包括：1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙酮，式Ⅲ所示化合物在硼烷二甲硫醚络合物和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的联合催化作用下进行不对称还原反应，
上述的安塞曲匹中间体的合成方法具体步骤为：
惰性气体保护下，有机溶剂a中，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物，搅拌；升温至5～10℃，滴加含式Ⅲ化合物的有机溶剂a的溶液，滴毕于5～10℃搅拌反应1h；降温0～5℃，滴加醇b，搅拌；加入酸c，搅拌，静置分层，收集有机相；有机相依次用酸c、碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，减压浓缩至干得粗品；重结晶得到产物(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇。
其中，硼烷二甲硫醚络合物与(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔比为1～100:1，式Ⅲ所示化合物与(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔比为1～100:1，有机溶剂a与(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的体积质量比为1～1000:1，其中，体积以ml计，质量以g计。
所述的有机溶剂a选自石油醚、丙酮、三氯甲烷和正戊烷中的一种，优选丙酮或三氯甲烷。
所述的醇b为甲醇或乙醇，优选甲醇。
所述的酸c为盐酸，硫酸或冰醋酸，优选硫酸。
所述的重结晶步骤采用乙醇和水的体积比为6:1进行重结晶。
本发明与现有技术相比，具有如下的优点及有益效果：
(1)本发明避免使用钌催化剂在工业生产中的应用，采用廉价易得的催化剂，节省了生产成本，对环境友好。
(2)本发明采用选择性较高的联合催化剂，可较高选择性的得到目的产物，提高了产品的收率和纯度。
(3)反应条件温和，生产成本较现有工艺低，可创造更高的经济价值。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应该理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明的保护范围之内。
实施例1
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入石油醚300ml，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷3ml(0.01mol)、硼烷二甲硫醚络合物15ml(0.25mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的石油醚溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加甲醇，搅拌30min，加入1mol/L硫酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用1mol/L硫酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品62.3g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为97/3，将所得粗品用乙醇和水的体积比为6:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物61.5g，其e.e％大于99％，收率94.1％。
实施例2
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入丙酮300ml，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷6ml(0.02mol)、硼烷二甲硫醚络合物30ml(0.5mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的丙酮溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加乙醇，搅拌30min，加入1mol/L盐酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用1mol/L盐酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品63.2g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为99/1，将所得粗品用乙醇和水的体积比为6:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物62.1g，其e.e％大于99％，收率95.0％。
实施例3
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入三氯甲烷300ml，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷10ml(0.034mol)、硼烷二甲硫醚络合物30ml(0.5mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的三氯甲烷溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加甲醇，搅拌30min，加入1mol/L硫酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用1mol/L硫酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品63.5g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为98/2，将所得粗品用乙醇和水的体积比为6:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物62.2g，其e.e％大于99％，收率95.2％。
实施例4
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入正戊烷300ml，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷12ml(0.04mol)、硼烷二甲硫醚络合物45ml(0.75mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的正戊烷溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加甲醇，搅拌30min，加入冰醋酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用冰醋酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品62.7g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为98/2，将所得粗品用乙醇和水的体积比为6:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物61.8g，其e.e％大于99％，收率94.5％。
实施例5
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入三氯甲烷300ml，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷6ml(0.02mol)、硼烷二甲硫醚络合物30ml(0.5mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的三氯甲烷溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加甲醇，搅拌30min，加入1mol/L盐酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用1mol/L盐酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品63.5g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为99/1，将所得粗品用乙醇和水的体积比为6:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物62.0g，其e.e％大于99％，收率94.8％。
对比实施例1：
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入丙酮300ml，降温至-5～0℃，加入异丙醇铝6.94g(0.034mol)、硼烷二甲硫醚络合物30ml(0.5mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的丙酮溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加甲醇，搅拌30min，加入1mol/L硫酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用1mol/L硫酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品41.3g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为79/21，将所得粗品用乙醇和水的体积比为6:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物38.8g，其e.e％大于83％，收率59.4％。
对比实施例2：
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入甲苯300ml，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷10ml(0.034mol)、硼烷二甲硫醚络合物30ml(0.5mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的甲苯溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加乙醇，搅拌30min，加入1mol/L盐酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用1mol/L盐酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品54.7g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为96/4，将所得粗品用乙醇和水的体积比为6:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物51.2g，其e.e％大于99％，收率78.4％。
对比实施例3：
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入三氯甲烷300ml，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷10ml(0.034mol)、硼烷二甲硫醚络合物30ml(0.5mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的三氯甲烷溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加甲醇，搅拌30min，加入1mol/L硫酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用1mol/L硫酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品62.9g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为98/2，将所得粗品用丙酮和水的体积比为5:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物53.6g，其e.e％大于99％，收率82.1％。
对比实施例4：
制备(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇
氩气保护下，向反应瓶中加入乙酸乙酯300ml，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷10ml(0.034mol)、硼烷二甲硫醚络合物30ml(0.5mol)，搅拌30min；控制5～10℃滴加含式(Ⅲ)化合物65g(0.162mol)的乙酸乙酯溶液；滴毕于5～10℃搅拌反应1h，反应完全；降温至-5～0℃，滴加乙醇，搅拌30min，加入1mol/L盐酸，搅拌30min。静置分层，收集有机相；有机相依次用1mol/L盐酸、5％的碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤一次，所得有机相加入无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得粗品53.3g，经HPLC检测(R，S)/(R，R)构型比为97/3，将所得粗品用甲苯和水的体积比为10:1重结晶，得式(Ⅱ)化合物45.0g，其e.e％大于99％，收率69.0％。

Claims (9)

1.一种安塞曲匹中间体(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇，式Ⅱ所示化合物的合成方法，
其特征在于，将1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙酮式Ⅲ所示化合物在硼烷二甲硫醚络合物和(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的联合催化作用下进行不对称还原反应，
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括下列步骤：在惰性气体保护下，于有机溶剂a中，降温至-5～0℃，加入(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷、硼烷二甲硫醚络合物，搅拌；升温至5～10℃，滴加含式Ⅲ化合物的有机溶剂a的溶液，滴毕于5～10℃搅拌反应1h；降温0～5℃，滴加醇b，搅拌；加入酸c，搅拌，静置分层，收集有机相；有机相依次用酸c、碳酸氢钠溶液及纯化水分别洗涤后，加入干燥剂干燥，过滤，减压浓缩至干得粗品；重结晶得到产物(1R，2S)-1-(3，5-双(三氟甲基)苯基)-2-Boc-氨基-丙醇。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述硼烷二甲硫醚络合物与(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔比为1～100:1。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述式Ⅲ所示化合物与(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的摩尔比为1～100:1。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂a与(R)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷的体积质量比为1～1000:1，其中，体积以ml计，质量以g计。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂a选自石油醚、丙酮、三氯甲烷和正戊烷中的一种，优选丙酮或三氯甲烷。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述醇b为甲醇或乙醇，优选甲醇。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述酸c为盐酸，硫酸或冰醋酸，优选硫酸。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，重结晶步骤溶剂采用乙醇与水，所述乙醇与水的体积比为6:1。
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