CN105085362B - 高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法,采用缩合物L‑1经过酸水解,碱水解,脱色,过滤,抽提,浓缩,钙化,干燥,连续的一锅法方式制备结晶型阿托伐他汀钙,不经过中间体的分离,也不需要对产品进行重结晶,直接得到的结晶型阿托伐他汀钙产品纯度高,且收率高,工艺简便,适宜于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法。
背景技术
阿托伐他汀钙是美国华纳-兰伯特研制的降血脂药物,英文名称AtorvastatinCalcium,中文化学名为:[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯胺基)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙盐(2:1)三水化合物,主要用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症,还用于冠心病和脑中风的预防。1997年获FDA批准,率先在英国、美国上市,为第三代他汀类降血脂新药,21世纪进入中国,商品名为“立普妥”。
化学结构式:
中国专利CN101560177公开的方法采用C1-C10的有机酸,酒石酸,草酸,苯甲酸,水杨酸及其中任意两种混合物脱除丙酮保护基,并且将脱保护基产物进行分离后,在醇溶剂和氢氧化钾体系下水解得到钾盐,钾盐与硝酸钙或氯化钙反应得到阿托伐他汀钙粗品。该工艺过程需要分离中间体且得到的产物是粗品,过程复杂,操作周期长,成本高。
CN102344401的方法采用甲醇和四氢呋喃做溶剂,L-1脱保护基,酸水解和碱水解连续进行,钙盐用乙酸丙酯或乙酸丁酯,乙酸乙酯抽提可制得无定型阿托伐他汀钙。
CN1543468A和CN1561341A公开的方法采用L-1悬浮于80%的乙酸水溶液中进行酸水解。
上述的专利中酸水解使用的溶剂有的毒性大,有的难于回收,并且中间体需要进行分离,产品需要纯化,操作周期长。
WO97/03959中,公开了阿托伐他汀钙的晶型1,根据此公开的实施例,晶型1可以采用两种方式制备,其一是以晶型1为晶种而得到,其二是在40℃下阿托伐他汀钙的非晶型和结晶型在甲醇/水(3/17)的混合溶剂中搅拌17h而得到。
阿托伐他汀钙的制备过程可产生多种杂质,包括未反应完全的原料,包含在原料中的杂质,反应的付产物或降解物,制备过程中杂质必须控制在极小量,才能满足API的要求,因此,开发一种简便的可获得高质量阿托伐他汀钙的工艺是十分必要的。
发明内容
针对上述技术问题,本发明提供一种高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法,具体的技术方法为:
高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法,包括以下步骤:
(1)缩合物L-1在有机溶剂中、酸性条件水解脱去丙酮叉保护基,再碱性条件水解得到阿托伐他汀钠盐溶液;
酸水解反应温度40-60℃,最佳反应温度45-55℃,反应时间0.5-5h,最佳反应时间为1-2h;
碱水解反应温度40-60℃,最佳反应温度45-55℃,反应时间0.5-3h,最佳反应时间为0.5-1h;
缩合物L-1的结构式为:
R为C1-C10烷基;
有机溶剂为乙醇、95%乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种混合物;
缩合物L-1与有机溶剂配比为,缩合物L-1:溶剂=1kg:10-40L,最佳配比为1kg:10-20L;
酸性条件脱去丙酮叉保护基,所采用的酸为盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液中的一种,H+离子浓度为0.5-10mol/L,优选H+离子浓度为1-2mol/L盐酸溶液;
碱性条件下水解酯键,所采用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液中的一种,HO-离子浓度为0.5-10mol/L,优选HO-离子浓度为1-2mol/L氢氧化钠溶液;
(2)加入去离子水,用酸调节阿托伐他汀钠盐溶液的pH为8.0~10.5,再加入活性炭脱色,活性炭的用量为缩合物L-1重量的2%-8%,优选3%-5%,搅拌0.5h-3h,然后过滤,滤液用有机溶剂抽提得到阿托伐他汀钠盐水溶液;
抽提用的有机溶剂为正己烷,正庚烷,石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚中一种或多种混合物;
(3)阿托伐他汀钠盐水溶液加入水溶性钙盐溶液进行钙化,钙化过程中加入阿托伐他汀钙结晶I型的晶种,搅拌结晶后过滤,洗涤,鼓风干燥或减压干燥得到高质量的结晶型阿托伐他汀钙;干燥温度为50-70℃;滴加入钙盐水溶性溶液的反应温度为30-55℃,优选35-45℃,搅拌2-17h,晶种加入量为缩合物L-1重量的1-5%;
水溶性钙盐溶液为氯化钙溶液、醋酸钙溶液、硝酸钙溶液,优选醋酸钙溶液,水溶性钙盐溶液浓度为2%-40%w/v,优选3%-20%w/v。
本发明提供的高纯度结晶型阿托伐他汀钙的制备方法,采用缩合物L-1在有机溶剂中一锅法反应,不经过中间体的分离,也不需要对产品进行重结晶,直接得到的结晶型阿托伐他汀钙产品纯度高,且收率高,工艺简便,适宜于工业化生产。
具体实施方式
结合实施例说明本发明的具体技术实施方式。
实施例1
50gL-1与1600ml乙醇加入反应瓶中,加热升温至内温40℃,滴加入2mol/L盐酸溶液95ml,酸水解反应2h;然后滴加入2mol/L氢氧化钠溶液120ml,碱水解反应1h,加入去离子水,搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节pH至8.0,加入1.5g活性炭,搅拌1h,过滤,滤液加入甲基叔丁基醚抽提两次,水相浓缩,加入200ml水,过滤后升温至42℃,滴加入3.2%醋酸钙溶液500ml,然后加入0.5g晶种搅拌10h,过滤,用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品,70℃鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品42.6g,收率92.3%,HPLC纯度99.46%。
实施例2
50gL-1与1000ml95%乙醇加入反应瓶中,加热升温至内温45℃,加入1.65mol/L盐酸溶液58ml,酸水解反应3h;然后加入2mol/L氢氧化钠溶液90ml,碱水解反应2h,加入去离子水350ml,搅拌下用1.65mol/L盐酸溶液调节pH至8.5,加入2.5g活性炭,搅拌1h,过滤,滤液加入正己烷抽提两次,浓缩,加入560ml水,过滤后升温至42℃,滴加入3.2%醋酸钙溶液500ml,然后加入0.5g晶种的乙醇和水混悬液,乙醇与水体积比:1/5;搅拌4h,过滤,用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品,60℃鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品41.7g,收率:90.34%,HPLC纯度:99.67%。
实施例3
50gL-1与1000ml乙醇加入反应瓶中,加热升温至内温40℃,加入2mol/L盐酸溶液190ml,酸水解反应2h;然后加入2mol/L氢氧化钠溶液250ml,碱水解反应1h,加入去离子水,搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节PH至8.5,加入1g活性炭,搅拌1h,过滤,滤液加入甲基叔丁基醚抽提两次,浓缩,加入200ml水,过滤后升温至42℃,滴加入3.2%醋酸钙溶液500ml,然后加入0.5g晶种搅拌10h,过滤,用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品,50℃减压干燥得阿托伐他汀钙成品40.1g,收率:86.8%,HPLC纯度:99.51%。
实施例4
50gL-1与1000ml95%乙醇加入反应瓶中,加热升温至内温55℃,加入2mol/L盐酸溶液190ml,酸水解反应2h;然后加入2mol/LNaOH溶液250ml,碱水解反应1.5h,加入去离子水,搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节pH至10.0,加入1.0g活性炭,搅拌1h,过滤,滤液加入正已烷提两次,每次250ml,水相浓缩,加入200ml水,过滤后升温至38℃,滴加入20%醋酸钙溶液100ml,然后加入阿托伐他汀钙晶种0.5g搅拌17h,过滤,用去离子水洗涤,70℃鼓风干燥干燥得阿托伐他汀钙成品43.0g,收率:93.2%,HPLC纯度:99.36%。
实施例5
操作过程同实施例2,只是将1000ml95%乙醇替换为500ml甲醇,0.5g晶种悬浮于40ml甲醇和水中,甲醇和水的体积比:1/6,60℃干燥得阿托伐他汀钙成品43.1g,收率:93.4%,HPLC纯度:99.38%。
实施例6
50gL-1与500ml甲醇,500ml95%乙醇加入反应瓶中,加热升温至内温50℃,加入2mol/L盐酸溶液190ml,酸水解反应2h;然后加入2N氢氧化钠溶液250ml,碱水解反应1h,加入去离子水,搅拌下用2N盐酸溶液调节pH至8.8,加入1.5g活性炭,搅拌1h,过滤,滤液加入正己烷抽提两次,每次250ml,萃取液经过滤后浓缩,再升温至42℃,滴加入3.2%醋酸钙溶液500ml,然后加入0.5g晶种搅拌3h,过滤,用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品,50℃鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品42.0g,收率:91.1%,HPLC纯度:99.46%。
实施例7
50gL-1与2000ml异丙醇加入反应瓶中,加热升温至内温60℃,加入2mol/L盐酸溶液190ml,酸水解反应2h;然后加入2mol/L氢氧化钠溶液250ml,碱水解反应1h,加入去离子水,搅拌下用2mol/L盐酸溶液调节PH至8.4,加入4.0g活性炭,搅拌1h,过滤,滤液加入正己烷抽提两次,每次250ml,萃取液经过滤后浓缩,再升温至42℃,滴加入3.2%醋酸钙溶液500ml,然后加入2.0g晶种搅拌3h,过滤,用去离子水淋洗得阿托伐他汀钙湿品,70℃鼓风干燥得阿托伐他汀钙成品41.6g,收率:90.2%,HPLC纯度:99.35%。
Claims (4)
1.结晶型阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)缩合物L-1在有机溶剂中、酸性条件水解脱去丙酮叉保护基,再碱性条件水解得到阿托伐他汀钠盐溶液;
酸水解反应温度40-60℃,反应时间0.5-5h;
碱水解反应温度40-60℃,反应时间0.5-3h;
缩合物L-1的结构式为:
R为C1-C10烷基;
有机溶剂为乙醇、95%乙醇、甲醇、异丙醇中的一种或几种混合物;
缩合物L-1与有机溶剂配比为,缩合物L-1∶溶剂=1kg∶10-40L;
(2)加入去离子水,用酸调节阿托伐他汀钠盐溶液的pH为8.0~10.5,再加入活性炭脱色,活性炭的用量为缩合物L-1重量的2%-8%,搅拌0.5h-3h,然后过滤,滤液用有机溶剂抽提得到阿托伐他汀钠盐水溶液;
(3)阿托伐他汀钠盐水溶液加入水溶性钙盐溶液进行钙化,钙化过程中加入阿托伐他汀钙结晶I型的晶种,搅拌结晶后过滤,洗涤,鼓风干燥或减压干燥得到高质量的结晶型阿托伐他汀钙;干燥温度为50-70℃;
滴加入钙盐水溶性溶液的反应温度为30-55℃,搅拌2-17h,晶种加入量为缩合物L-1重量的1-5%。
2.根据权利要求1所述的结晶型阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,所述的步骤(1)酸性条件脱去丙酮叉保护基,所采用的酸为盐酸溶液、硝酸溶液、硫酸溶液、醋酸溶液中的一种,H+离子浓度为0.5-10mol/L;
碱性条件下水解酯键,所采用的碱为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化钙溶液中的一种,HO-离子浓度为0.5-10mol/L。
3.根据权利要求1所述的结晶型阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,所述的步骤(2)抽提用的有机溶剂为正己烷,正庚烷,石油醚、乙酸乙酯、乙酸丁酯、甲基叔丁基醚中一种或多种混合物。
4.根据权利要求1所述的结晶型阿托伐他汀钙的制备方法,其特征在于,所述的步骤(3)中水溶性钙盐溶液为氯化钙溶液、醋酸钙溶液、硝酸钙溶液,水溶性钙盐溶液浓度为2%-40%w/v。
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