CN101781246B - 一种合成阿立哌唑的改进方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种合成阿立哌唑的改进方法，根据本发明的改进方法，阿立哌唑分为醚化反应和缩合反应两步合成，在醚化反应中通过喹诺酮化合物和至少6倍摩尔当量的1，4-二卤代丁烷反应，用非极性溶剂将阿立哌唑醚化物析出，同时回收1，4-二卤代丁烷循环利用；缩合反应中以可共沸的酮/水混合物为溶剂，在碱金属碘化物和碱性化合物存在条件下阿立哌唑醚化物与哌嗪化合物或其盐回流反应，反应结束后加入适量的水，降温析晶，过滤、干燥得到阿立派唑。改进后的合成方法收率高、纯度高、步骤简单、成本低、适合工业化生产。
Description
技术领域：
本发明涉及一种合成阿立哌唑的方法，具体涉及一种合成阿立哌唑的改进方法。
背景技术：
阿立哌唑(式I)的化学名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是新一代抗精神分裂症药物，由日本大塚制药株式会社开发，2002年在国外上市并用于临床，国产阿立哌唑已在我国上市。2007年美国FDA批准了其用作重度抑郁症的辅助治疗药物。
国内近期关于阿立哌唑的合成方法研究很多，暴茜等人[阿立哌唑的合成方法研究进展，合成化学，2008年第16卷第2期，123-126]对阿立哌唑的合成方法进行了总结，从该文章中可以知道合成阿立哌唑的方法很多，但是阿立哌唑的总收率较低，一般在60％-70％，而且在合成过程中易发生副反应，特别是第一步反应中易生成二取代物，难以与主产物分离，影响后续反应。日本大塚的中国专利ZL200410002064.1中说明书给出了以水为溶剂的缩合反应，虽然单步收率较高，但这个反应在后处理上仍需经过回流、蒸馏、冷却、洗涤、减压干燥等重结晶处理过程，才能得到较纯的阿立哌唑。
为了提高阿立哌唑的收率，简化处理步骤、节约成本、适合工业化生产，本申请人针对阿立哌唑的合成方法进行改进，改进后的方法无需重结晶、总收率高、纯度高。
发明内容：
本发明提供了一种操作简单、总收率高、纯度高、成本低、适于工业化生产的阿立哌唑的改进合成方法。
本发明的技术解决方案：
一种式(III)化合物与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪或其盐在碱金属碘化物和碱性化合物存在条件下以可共沸的酮/水混合物为溶剂进行缩合反应制备阿立哌唑的方法。
其中可共沸的酮/水混合物优选为丁酮/水；式(III)化合物是通过7-羟基-3，4-二氢喹诺酮与至少6倍摩尔当量的式(II)化合物在醇碱反应体系下进行醚化反应制得，反应完全后，蒸出醇、水洗去碱后有机相加入非极性溶剂，析出产物(III)，过滤后滤液蒸出非极性溶剂，余液为式(II)化合物；碱金属碘化物优选为碘化钠或碘化钾；碱性化合物优选为无机碱化合物。
醚化反应中式(III)化合物优选为7-羟基-3，4-二氢喹诺酮的9倍摩尔当量；非极性溶剂优选为烷烃、环烷烃或其混合物，更优选为石油醚；式(II)、(III)化合物中X1、X2优选为共同为溴。
其中X1或X2单独或共同为氟、氯、溴、碘
本发明与现有技术相比存在以下有益效果：
1)缩合反应中以可共沸的酮/水混合物为溶剂，形成了均相反应体系，加大了反应物的充分接触，提高了反应收率，而且后处理简单，只需在反应后加入适量的水，降温析晶，过滤就能得到纯度较高的阿立哌唑；
2)醚化反应中通过加大1，4-二卤代丁烷的量降低了二取代物生成，在后处理过程中引入非极性溶剂，不但简化了后处理步骤，而且能简单方便的回收1，4-二取代丁烷反应物，再次投入反应，大大降低了生产成本；
3)整个反应操作简单且两步反应总收率高、纯度高。
具体实施方式：
实施例1：
醚化反应：在4 L95％乙醇中加入500g 734-喹诺酮、5.95Kg 1，4-二溴丁烷、505g碳酸钾，回流反应3小时，蒸去乙醇后，加入6L水，充分搅拌后静置分层，取有机相。然后向有机相中加入8L石油醚，搅拌、冷却、抽滤、干燥后得839g阿立哌唑醚化物，收率91.80％，纯度(HPLC)：92.61％。滤液蒸去石油醚，剩余液即为1，4-二溴丁烷，回收率为95％，可以直接投入下批反应。同时回收石油醚，投入下批次后处理中。
缩合反应：在7.50L丁酮和1L水中投入醚化反应中所得的阿立哌唑醚化物、753g 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、169g碘化钠、505g碳酸钾，加热回流3-6小时，反应完全后加入3L水，缓慢降温析晶、抽滤，水洗至滤液为中性，再用少量的丁酮淋洗、干燥得1.142Kg阿立哌唑，收率：97.7％(按纯的醚化物计算)，纯度(HPLC)：99.23％，熔点139-141℃。
两步反应总收率为83.03％。
实施例2：利用回收的1，4-二溴丁烷直接投入反应
醚化反应：在4L 95％乙醇中加入500g 734-喹诺酮、5.95Kg 1，4-二溴丁烷(回收)、505g碳酸钾，回流反应3小时，蒸去乙醇后，加入6L水，充分搅拌后静置分层，取有机相。然后向有机相中加入8L石油醚(回收)，搅拌、冷却、抽滤、干燥后得817g阿立哌唑醚化物，收率89.4％，纯度(HPLC)：90.23％。滤液蒸去石油醚，剩余液即为1，4-二溴丁烷，回收率为95％，可以再次投入下批反应。
缩合反应：在7.5L丁酮和1L水中投入醚化反应中所得的阿立哌唑醚化物、733g 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐、164g碘化钠、492g碳酸钾，加热回流3-6小时，反应完全后加入3L水，缓慢降温析晶、抽滤，水洗至滤液为中性，再用少量的丁酮淋洗、干燥得1.072Kg阿立哌唑，收率：96.6％(按纯的醚化物计算)，纯度(HPLC)：99.18％，熔点139-141℃。
两步反应总收率为78％。
在以下条件下通过高效液相色谱法(HPLC)进行测定阿立哌唑的纯度：
柱：Agilent HC-C8(5μm，4.6×250mm)
填充剂：辛烷基硅烷键合硅胶；
流动相：乙腈-0.03mol/L醋酸铵溶液-三乙胺＝60/40/0.2；
流速：1ml/min；
检测波长：254nm UV；
记录：色谱图至主成分峰保留时间的2.5倍；保留时间tR＝11.753。
Claims (4)
1.一种式(III)化合物与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪或其盐在碘化钠和碳酸钾存在条件下进行缩合反应制备阿立哌唑的方法，其特征在于缩合反应中以可共沸的丁酮/水混合物为溶剂
2.根据权利要求1所述的制备阿立哌唑的方法，其特征在于所述的式(III)化合物是通过7-羟基-3，4-二氢喹诺酮与9倍摩尔当量的式(II)化合物在醇碱反应体系下进行醚化反应制得，反应完全后，蒸出醇、水洗去碱后有机相加入非极性溶剂，析出产物(III)，过滤后滤液蒸出非极性溶剂，余液为式(II)化合物
3.根据权利要求2所述的制备阿立哌唑的方法，其特征在于非极性溶剂为烷烃、环烷烃或其混合物。
4.根据权利要求3所述的制备阿立哌唑的方法，其特征在于非极性溶剂为石油醚。
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