CN103044361A - 一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 - Google Patents
一种（2r,3s）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。为了解决现有的完全采用易溶于水的溶剂作为反应溶剂且用大量水析晶所存在的技术问题。提供一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，该方法包括：在非极性溶剂中，使式（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷在碱性水溶液的作用下，进行环合反应，静置分层除去水相、析晶，得到（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷。本发明的方法具有合成路线短，工艺简化，且具有溶剂损耗小，生产成本低，采用溶剂析晶更易于烘干，最终产品摩尔收率达到96%以上，纯度达到99.5%以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于制备阿扎那韦的中间体，更具体的说，涉及一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，属于药物中间体合成技术领域。
背景技术
阿扎那韦（Atazanavir）是瑞士诺华公司1996-1997年开发的具有抗病毒活性的杂环氮杂己烷衍生物，1998年美国施贵宝公司研制开发了新氮杂肽类蛋白酶抑制剂硫酸阿扎那韦，该药于2003年6月在美国上市，主要与其他抗逆转录酶病毒药物联用治疗HIV病毒感染，由于它每日仅服用1次，比其他抗HIV病毒感染药物吸收迅速、血脂异常轻微，能降低HIV患者心血管风险性，而且与其他蛋白酶抑制剂相比，在服药期间不干扰正常的饮食，是目前治疗艾滋病的首选药物，其具有高选择性、高效性、耐受性好等特点。
目前阿扎那韦主要以化合物（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷[该化合物的全称为（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷，简称(2R,3S)BOC-E，该化合物的CAS号为98760-08-8）]为中间原料制备得到，而国内外合成该中间体(2R,3S)BOC-E的主要方法如下：
如美国专利（授权公告号：US6344572B1）公开了一种以1-卤-2-羟基-3-氨基-4-苯基丁烷衍生物为原料，经极性溶剂溶解后，滴加碱液进行环合反应，然后除去部分水，再将有机层滴入大量水中进行析晶，搅拌过夜后过滤，滤饼经常温真空干燥得到（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷，收率93%，纯度：99.8%。
又如欧洲专利申请（公开号：EP1215209A1）公开了一种以（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷为原料，溶解在可与水混溶的极性溶剂中，然后加碱液进行环合，环合反应结束后，滴加大量的水进行析晶，搅拌过夜过滤，滤饼在35℃下真空干燥，得到（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷。
上述文献中涉及的方法均是采用能够溶解于水的极性溶剂作为反应溶剂，且在析晶过程中需要使用大量的水来进行析晶，这些方法中所用的溶剂能够溶解于水中，不但增加了产品在水中的溶解性，降低了产品收率，同时还增加了废水处理，溶剂损耗量大；且在析晶过程中滴加大量的水进行析晶，从而使最后得到的产品中中含有较多水分，对产品的烘干要求较高，不易于烘干。
发明内容
本发明针对以上现有技术中存在的问题，提供一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，解决现有的完全采用易溶于水的溶剂作为反应溶剂而用大量水析晶使溶剂损耗大和产品不易烘干的技术问题。
本发明的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，该方法包括以下步骤：
在非极性溶剂中，使式Ⅰ化合物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷在碱性水溶液的作用下，进行环合反应，所述的环合反应的温度为0℃～40℃，反应结束后，静置分层除去水相，将有机相降温进行析晶，得到式Ⅱ化合物（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷；
上述式I中所述的X选自卤素。作为优选，所述的X选自氯、溴中的一种。
本发明的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的系统命名法的全称为（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷，本方法主要采用非极性溶剂作为反应溶剂，反应同样能够顺利进行，本发明选用的非极性溶剂不溶于水，更有利于溶剂的回收利用，从而大大减少了溶剂的损耗。现有技术中采用水作为析晶溶剂，产品在水中具有一定的溶解度，再加上采用丙酮等极性溶剂大大提高了产品在水中的溶解度，从而不利于提高产品的收率。而本发明采用非极性溶剂作为主要反应溶剂，不溶于水，产物溶解在非极性溶剂中，而在水中基本无残留，从而还能够保证产品的收率。另一方面，由于采用非极性溶剂作为主要反应溶剂，本发明在环合反应结束后，直接静置分层除去水相，然后通过将有机相降温析晶即可制得本发明的产物（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷。本发明不需要通过滴加大量的水进行析晶，简化了生产工艺，而且由于不采用水作为析晶溶剂，更有利于物料的烘干，低温下即可烘干，具有节能降耗、简化工艺的效果。
在上述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法中，作为优选，所述的非极性溶剂中混有极性溶剂，且所述的极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1：2～10。由于本发明的反应体系中非极性溶剂与碱性水溶液组成的非均相反应体系，通过加入极少量的极性溶剂，使环合反应在非极性溶剂、少量极性溶剂和碱性水溶液组成的反应体系中进行环合反应，能够提高环合反应的速度，而且还能够提高产品的纯度。作为进一步的优选，所述的极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1：4～8。上述所述的极性溶剂选自C1～C4的醇溶剂、C3～C4的酮溶剂中一种或几种混合。作为优选，所述的极性溶剂为丙酮与C1～C4的醇溶剂以任意比例混合的混合溶剂。能够提高物料的反应速度及转化率，能够保证最终产物的摩尔收率达到96%以上，且工业成本较低。作为最优选，所述的极性溶剂为丙酮与乙醇的混合溶剂，且所述的丙酮与乙醇的体积比为1：1。
在上述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法中，作为优选，所述的非极性溶剂选自低碳烷烃、低碳环烷烃中一种或几种。所述的低碳烷烃选自C6以下的烷烃；所述的环烷烃选自C6以下的环烷烃。采用上述非极性溶剂具有易于与水分层，沸点低，易挥发且更易烘干的优点。作为进一步的优选，所述的非极性溶剂选自石油醚、戊烷、已烷、环戊烷、环已烷中的一种或几种混合。
在上述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法中，所述的碱性水溶液中所用的碱为无机碱。既将无机碱加入水中配制成碱性水溶液。作为优选，所述的碱性水溶液中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。作为进一步的优选，所述的碱与式I化合物的摩尔比为1.0～2.0：1。
在上述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法中，作为优选，所述的环合反应的温度为15℃～25℃。
在上述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法中，所述的析晶的温度降温到10℃以下析晶即可。作为优选，所述的析晶的温度为-5℃～5℃。
在上述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法中，作为优选，所述的非极性溶剂的体积（mL）与式I化合物的重量（g）比为3～20：1。相当于1g式I化合物需加入非极性溶剂3～20mL。作为进一步的优选，所述的非极性溶剂的体积（mL）与式I化合物的重量（g）比为10～15：1。
本发明的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法的合成反应方程式如下：
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
1.本发明的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，采用非极性溶剂作为主要反应溶剂，不溶于水，大大减少了溶剂的损耗，且有利于溶剂的回收利用，降低生产成本，不需要采用大量的水作为析晶溶剂，具有合成路线短，简化了生产工艺，易于操作，使物料更易于烘干，常规烘箱在低温条件下即可烘干。
2.本发明的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，采用非极性溶剂（或混有少量极性溶剂）作为反应溶剂和析晶溶剂，通过静置分层去除水相后，产物在水中基本无残留，能够保证和提高产品的收率，摩尔收率达到96%以上，且产品纯度能够达到99.5%以上。
3.本发明的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，所有的原料易得，成本低，对环境污染少，更有利于工业化生产，且所用的原料（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷可以选用经生物发酵方法制成，进一步降低生产成本。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步具体的说明，但是本发明并不限于这些实施例。
实施例1
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂石油醚500mL，再加入极性溶剂125mL丙酮和125mL甲醇的混合溶剂，缓慢升温至20℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在15℃～25℃内，并在1小时内滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液200g（即将20g氢氧化钠溶解在水中配制成质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液200g），滴加完毕后，继续控制温度在25℃保温进行环合反应6h，反应结束后，静置分层，除去水相，将有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-5℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL石油醚洗涤，将得到的湿品放入烘箱内，控制温度在40℃的条件下烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷107.57g，摩尔收率为98.0%，产品纯度为99.8%。上述过滤回收的母液可以合并至一定量后回收溶剂石油醚，剩余物还可以析晶得相应的产物。
实施例2
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入到反应器中，然后，再投入非极性溶剂环己烷500mL，再加入极性溶剂125mL丙酮和125mL甲醇的混合溶剂，缓慢升温至30℃，搅拌溶清，然后，控制温度在25℃～30℃内，并在1小时内滴加质量浓度为25%的碳酸钠水溶液200g（即将50g碳酸钠溶解在水中配制成质量浓度为25%的碳酸钠水溶液200g），滴加完毕后，继续控制温度在40℃保温进行环合反应6h，反应结束后，静置分层，除去水相，将有机相用每次用300mL去离子水洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-5℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL环已烷洗涤，将得到的湿品放入烘箱内，控制温度在40℃的条件下烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷105.37g，摩尔收率为96.0%，产品纯度为99.6%。将母液进行减压浓缩回收环已烷。
实施例3
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂正己烷500mL和极性溶剂，所述的极性溶剂为丙酮125mL和乙醇125m的混合溶剂，缓慢升温至20℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在15℃～25℃内，并在1小时内滴加质量浓度为10%的氢氧化钾水溶液250g（即将25g氢氧化钾溶解在水中配制成质量浓度为10%的氢氧化钾水溶液250g），滴加完毕后，继续控制温度在30℃保温进行环合反应8h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-5℃进行析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL正已烷洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，控制温度在40℃的条件下进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷107.13g，摩尔收率为97.6%，产品的纯度为99.5%。上述过滤回收的母液可以进行减压浓缩回收正已烷后再次进行降温析晶得相应的产物。
实施例4
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂正戊烷1250mL和极性溶剂丙酮125mL，缓慢升温至15℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在15℃～20℃内，并在1小时内滴加质量浓度为15%的氢氧化钠水溶液133g（即将20g氢氧化钠溶解在水中配制成质量浓度为15%的氢氧化钠水溶液133g），滴加完毕后，继续控制温度在20℃进行保温环合反应7.0h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-0℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL正戊烷洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，在真空条件下，控制温度在35℃，进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷107.68g，摩尔收率为98.1%，产品的纯度为99.8%。过滤回收的母液合并后可进行减压浓缩回收正戊烷后再次进行降温析晶得相应的产物。
实施例5
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂正已烷和正戊烷的混合溶剂1875mL，且所述的正已烷与正戊烷的体积比为2：1，再加入极性溶剂丙酮135mL和丙醇100mL，然后，缓慢升温至15℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在15℃～20℃内，并在1小时内滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液167g（即将16.7g氢氧化钠溶解在水中配制成质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液167g），滴加完毕后，继续控制温度在18℃保温进行环合反应5.5h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-10℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL正戊烷和正已烷的混合溶剂洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，在真空条件下，控制温度在35℃，进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷105.7g，摩尔收率为96.3%，产品的纯度为99.75%。过滤回收的母液合并后可进行减压浓缩回收正已烷和正戊烷的混合溶剂后可再次进行降温析晶得相应的产物。
实施例6
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂环已烷1250mL，然后，缓慢升温至25℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在25℃～30℃内，并在1小时内滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液200g（即将20g氢氧化钠溶解在水中配制成质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液200g），滴加完毕后，继续控制温度在30℃进行保温环合反应10h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至5℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL环已烷洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，控制温度在35℃的条件下进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷107.9g，摩尔收率为98.3%，产品的纯度为99.7%。过滤回收的母液合并后可进行减压浓缩回收环已烷后可再次进行降温析晶得相应的产物。
实施例7
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂环已烷和石油醚的混合溶剂1000mL，且所述的环已烷与石油醚的体积比为2：1，然后，缓慢升温至30℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在30℃～35℃内，并在1小时内滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液200g（即将20g氢氧化钠溶解在水中配制成质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液200g），滴加完毕后，继续控制温度在30℃保温进行环合反应12h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至0℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL石油醚洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，控制温度在35℃的条件下进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷107.8g，摩尔收率为98.2%，产品的纯度为99.6%。母液合并后可进行减压浓缩回收溶剂环已烷和石油醚后可再次进行降温析晶。
实施例8
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂环已烷和石油醚的混合溶剂600mL，且所述的环已烷与石油醚的体积比为3：1，再加入极性溶剂正丁醇200mL，然后，缓慢升温至20℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在20℃～25℃内，并在1小时内滴加质量浓度为10%的氢氧化钾水溶液233g（即将23.4g氢氧化钾溶解在水中配制成质量浓度为10%的氢氧化钾水溶液233g），滴加完毕后，继续控制温度在25℃保温进行环合反应6.5h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-5℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL石油醚洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，控制温度在35℃的条件下进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷107.0g，摩尔收率为97.5%，产品的纯度为99.7%。过滤回收的母液合并后可进行减压浓缩回收溶剂环已烷和石油醚后可再次进行降温析晶得相应的产物。
实施例9
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再加入非极性溶剂已烷和石油醚的混合溶剂800mL，且所述的已烷与石油醚的体积比为1：4，再加入极性溶剂丁酮200mL，然后，缓慢升温至20℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在20℃～25℃内，并在1小时内滴加质量浓度为10%的氢氧化钾水溶液233g（即将23.4g氢氧化钾溶解在水中配制成质量浓度为10%的氢氧化钾水溶液233g），滴加完毕后，继续控制温度在20℃进行保温环合反应6.0h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-5℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL石油醚洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，在真空条件下，控制温度在35℃，进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷106.5g，摩尔收率为97.0%，产品的纯度为99.8%。过滤回收的母液合并后可进行减压浓缩回收溶剂已烷和石油醚后可再次进行降温析晶得相应的产物。
实施例10
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂石油醚的混合溶剂800mL，再加入极性溶剂丙酮100mL，然后，缓慢升温至15℃，搅拌至溶清，然后，控制温度在15℃～20℃内，并在1小时内滴加质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液200g（即将20g氢氧化钠溶解在水中配制成质量浓度为10%的氢氧化钠水溶液200g），滴加完毕后，继续控制温度在15℃保温进行环合反应6.0h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-5℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL石油醚洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，在真空条件下，控制温度在30℃，进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷107.4g，摩尔收率为97.8%，产品的纯度为99.8%。过滤回收的母液合并后可进行减压浓缩回收溶剂石油醚后可再次进行降温析晶得相应的产物。
实施例11
将（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷125.0g（417.36mmol）加入反应器中，然后，再投入非极性溶剂石油醚的混合溶剂375mL，再加入极性溶剂丙酮100mL和乙醇90mL，然后，控制温度在0℃～5℃内，并在1小时内滴加质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液100g（即将20g氢氧化钠溶解在水中配制成质量浓度为20%的氢氧化钠水溶液100g），滴加完毕后，继续控制温度在0℃进行保温环合反应10h，反应结束后，静置分层，除去水相，有机相每次用300mL去离子水洗涤，洗涤3次，然后，将有机相缓慢降温至-5℃进行搅拌析晶，析晶完全后，过滤，滤饼用50mL石油醚洗涤，将得到的固体湿品放入烘箱内，在真空条件下，控制温度在30℃，进行烘干，得最终产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷105.5g，摩尔收率为96.1%，产品的纯度为99.5%。过滤回收的母液合并后可进行减压浓缩回收溶剂石油醚后可再次进行降温析晶得相应的产物。
实施例12
将上述各实施例中所用的原料（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-氯-2-羟基-4-苯基丁烷替换成（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-溴-2-羟基-4-苯基丁烷，重复上述相应的实施例，上述各实施例均能够制备得到相应的产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷，这里不再赘述，最终得到的产物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1，2-环氧基-4-苯基丁烷的摩尔收率均能够达到96%以上，产品纯度均在95%以上。
本发明中所描述的具体实施例仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。
Claims (10)
1.一种（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：
在非极性溶剂中，使式Ⅰ化合物（2R,3S）-3-叔丁氧羰基氨基-1-卤-2-羟基-4-苯基丁烷在碱性水溶液的作用下，进行环合反应，所述的环合反应的温度为0℃～40℃，反应结束后，静置分层除去水相，将有机相降温进行析晶，得到式Ⅱ化合物（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷；
上述式I中所述的X选自卤素。
2.根据权利要求1所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的卤素选自氯、溴中的一种。
3.根据权利要求1所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂中混有极性溶剂，且所述的极性溶剂与非极性溶剂的体积比为1：2～10。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂选自石油醚、戊烷、已烷、环戊烷、环已烷中的一种或几种混合。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的碱性水溶液中所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠中的一种。
6.根据权利要求1-3任意一项所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的环合反应的温度为15℃～25℃。
7.根据权利要求1-3任意一项所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述析晶的温度为-5℃～5℃。
8.根据权利要求3所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂选自C1～C4的醇溶剂、C3～C4的酮溶剂中一种或几种混合。
9.根据权利要求8所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂为乙醇与丙酮的混合溶剂，且乙醇与丙酮的体积比为1：1。
10.根据权利要求1所述的（2R,3S）-环氧化氨基苯丁烷的制备方法，其特征在于，所述的非极性溶剂的体积与式I化合物的重量比为10～15：1。
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