CN102249998B - 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，以手性纯度99.5％以上的R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐为起始原料，弱碱游离得R-四氢罂粟碱，再与1，5-戊二醇二丙烯酸酯反应得(1R，1’R)-2，2’-(3，11-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉，经草酸盐精制，弱碱游离后与苯磺酸甲酯反应制得1R，1’R-苯磺酸阿曲库铵，最后经柱层分离得顺苯磺酸阿曲库铵。本发明所述制备方法收率可以达30％，产品纯度达98.6％以上，单个杂质0.3以下，且工艺简洁，收率稳定，产品质量好，具有工业应用前景。

Description

一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法

技术领域

本发明涉及化学合成领域，特别涉及一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法。

背景技术

苯磺酸阿曲库铵在临床麻醉作为一种经典的中时效非极化肌松药普遍应用。苯磺酸阿曲库铵架构复杂，含4个手性中心，其中2个手性碳，2个手性氮。理论上能产生16个异构体，由于结构对称，实际只有10个异构体。顺苯磺酸阿曲库铵为其中一种单一（1R，1’R,2R，2’R）异构体，它具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管系统的副作用小。

顺苯磺酸阿曲库铵化学名为：(1R,1’R,2R,2’R)-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧十三烷亚甲基)二(1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧-2-甲基-1-藜芦基异喹啉)二苯磺酸盐，其结构式如式（Ⅰ）所示：

顺苯磺酸阿曲库铵的制备最早由分离苯磺酸阿曲库铵制的。由于顺苯磺酸阿曲库铵仅占苯磺酸阿曲库铵15%左右，分离苯磺酸阿曲库制备顺苯磺酸阿曲库铵分离收率低，纯度差。

现有文献报道合成路线是以消旋四氢罂粟碱为起始物，经拆分得到R-四氢罂粟碱，再与1,5-戊二醇二丙烯酸酯反应得到（1R,1’R）-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧基）苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得顺苯磺酸阿曲库铵。

专利WO2010/128518A2中描述了一种顺苯磺酸阿曲库铵的工业化制备方法。其工艺概括为拆分消旋四氢罂粟碱得到手性纯度99.5%以上的R-四氢罂粟碱，和化合物1,5-戊二醇二丙烯酸酯在醋酸中反应后用甲苯和醋酐处理后，反应产物在丙酮中成草酸盐。烘干后在乙腈中用碳酸氢钠和苯磺酸甲酯反应获得1R,1’R-苯磺酸阿曲库铵。选用含甲醇和二氯甲烷和苯磺酸混合物作为柱层析洗脱溶剂。柱层析结束后，使用水或苯磺酸钠或氯化钠洗去洗脱液里的甲醇，浓缩后二氯甲烷滴入甲基叔丁基醚中获取顺苯磺酸阿曲库铵。

在该工艺中草酸盐未经纯化直接与苯磺酸甲酯进行反应，草酸盐中杂质留至柱层析，使柱层析难度增大，产品质量和收率都下降。使用离子色谱发现用氯化钠溶液洗去甲醇后产品中有大量的氯离子，工艺从R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐到（1R,1’R）-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧基）苄基]异喹啉草酸盐收率50%，到最终产品顺苯磺酸阿曲库铵收率只有5%。虽可获取顺苯磺酸阿曲库铵，但工业化成本大。

Derek A hill等在专利WO92/00965、US5453510和US5556987中描述了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。但其使用的中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐手性纯度不高，异构体亦会同R-四氢罂粟碱进行一些列类似反应产生杂质进入到产品中，该专利中没有明确地指出从产品中分离这些杂质的方法，所得到的顺苯磺酸阿曲库铵的质量差，且收率差。

ARAD.oded等在WO 2009/057086A1报道了一种不使用柱层析精制来获取顺苯磺酸阿曲库铵的方法，其方法为了增加产品的稳定性将苯磺酸根置换为四氟硼酸根，进行多次的重结晶后再用交换树脂将四氟硼酸根转换为苯磺酸根。虽然方法不使用柱层析步骤，但这种方法需要多次重结晶而耗费大，收率低，工业化难度大。

Ostrovsky等在WO2008/11721报道了使用反相柱高效液相分离顺苯磺酸阿曲库铵的方法。同上都有成本高且工业化程度不足的缺点。

WO2010/128518A2虽然提出了工业化生产方案，但收率远远低于理论值，且工艺不稳定。使用的后处理方案将会混入其它酸根而没有提出除去的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种顺苯磺酸阿曲库铵工业化合成方法，其工艺稳定，获得目的产物顺苯磺酸阿曲库铵收率和质量大幅提高，收率可以达30%，产品纯度达98.6%以上，单个杂质0.3以下。

为了实现上述发明目的，本发明提供的顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，包含以下步骤：

步骤1、式II化合物在水中溶解，经弱碱游离生成式III所示化合物；

步骤2、式III化合物在酸存在下与1,5-戊二醇二丙烯酸酯在65～75℃，反应生成式IV化合物，加入草酸和成盐溶剂制得式IV化合物的草酸盐粗品，将IV化合物的草酸盐粗品用水溶解，用提取溶剂提取后，在无水乙醇中重结晶，获得纯化的IV化合物的草酸盐；

步骤3、将纯化的式IV化合物的草酸盐加催化量的碳酸钠和苯磺酸甲酯在乙腈中反应，稀释，滴入结晶溶剂中，过滤获得式V化合物；

步骤4、式V化合物用二氯甲烷溶解，经硅胶柱分离，用洗脱溶剂洗脱，所述洗脱溶液为二氯甲烷、无水乙醇、苯磺酸的混合溶剂，用HPLC获得目标洗脱物，将目标洗脱物用二氯甲烷萃取，重结晶获得顺苯磺酸阿曲库铵；

如式I所示顺苯磺酸阿曲库铵由以下路线合成：

作为优选，所述弱碱为氨水、碳酸钠或碳酸氢钠。

作为优选，步骤2所述酸为冰醋酸，所述成盐溶剂为醇类，更优选为乙醇。

作为优选，步骤2所述提取溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或甲苯。

作为优选，步骤3所述反应温度为20～35℃。

在本发明的具体实施方式中，所述硅胶柱为pH值范围为3.5～5的硅胶，200～500目，倍量为12～20倍。

作为优选，所述洗脱溶剂中二氯甲烷体积分数66.7～87.5%，无水乙醇体积分数为12.5～33.3%，苯磺酸0.03～0.42g g/L。更优选地，所述混合溶剂中二氯甲烷体积分数78%，无水乙醇体积份数为22%，苯磺酸0.07g/L。

作为优选，所述结晶溶剂为醚类，更优选为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。

在本发明的具体实施方式中，顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法包含以下四个部分：

第一步，化合物（IV）的制备：

化合物(II)加入水中溶解，氨水游离，二氯甲烷提取后浓缩干获得R-四氢罂粟碱，加醋酸和化合物1,5-戊二醇二丙烯酸酯调温至70℃，搅拌反应14小时。加二氯甲烷溶剂稀释，倾倒入预热的无水乙醇中，加入草酸。冷却，适当搅拌后过滤得化合物（IV）的草酸盐粗品。

第二步，化合物（IV）草酸盐的精制：

将化合物（IV）的草酸盐粗品溶解在水中，二氯甲烷提取。再减压浓缩至油状物,加入成盐溶剂，冷却，适当搅拌结晶。过滤得化合物（IV）的草酸盐精品。

第三步，化合物（V）的制备：

化合物（IV）的草酸盐精品溶解在水中，氨水游离。二氯甲烷溶剂提取。在浓缩至油状，在温和条件下，加催化量的无机碱和苯磺酸甲酯在乙腈中反应14小时。反应结束后过滤、稀释，滴入结晶溶剂中获得化合物（V）。

第四步，柱分离：

使用硅胶柱分离，将化合物（V）用二氯甲烷或者洗脱溶剂溶解倒入层析柱中。用洗脱溶剂洗脱。将合格洗脱溶液浓缩至干得层析物，精制，获得顺苯磺酸阿曲库铵。

WO2010/128518A2工艺中草酸盐不经过纯化直接与苯磺酸甲酯进行下步反应，使草酸盐中杂质留至柱层析，使柱层难度增大，产品质量和收率都下降。且使用离子色谱发现用氯化钠溶液洗去甲醇后产品中有大量的氯离子，工艺从R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐到（1R,1’R）-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧基）苄基]异喹啉草酸盐收率50%，到最终产品顺苯磺酸阿曲库铵收率只有5%，虽可获取顺苯磺酸阿曲库铵，但工业化成本大。

与现有技术相比，本发明采用草酸盐在无水乙醇中重结晶提高纯度来提高整条工艺的收率，大幅提高了（1R,1’R）-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧基）苄基]异喹啉收率，中间体草酸盐精制后纯度达到99.5%以上；与苯磺酸甲酯反应后得到的手性混合物选用了独特的柱层析方法，柱层析洗脱溶剂选用二氯甲烷无水乙醇一定配比的混合溶液，层析物使用提取的方法来提高顺苯磺酸阿曲库铵的质量，起始原料到顺苯磺酸阿曲库铵收率可达30%，同时产品纯度达98.6%以上，单个杂质0.3以下。质量明显提高，大大降低了产品成本。

具体实施方式

本发明公开了一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。

实施例1、化合物（IV）的制备

在反应器中投入R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐（II）700g（S型小于0.5%）。加入1.8L水溶。用氨水调节pH至7～8。用3.6L二氯甲烷提取，高真空浓缩至干获得化合物（III），加入143ml化合物1,5-戊二醇二丙烯酸酯和38ml的冰醋酸外温70℃反应14小时。反应液（1R,1’R）-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧基）苄基]异喹啉（IV）HPLC纯度92.4%.在成盐反应器中45℃预热6L无水乙醇。用400ml二氯甲烷将反应液稀释洗出加到成盐反应罐中再加入180g草酸。保温反应2小时，关加热，室温搅拌20小时。过滤得（IV）草酸盐粗湿品。

实施例2、化合物（IV）草酸盐的精制：

用4L水溶解草酸盐粗湿品，用4L二氯甲烷提取，浓缩至小体积，加入乙醇继续减压浓缩，再放入6L无水乙醇，开冷却，搅拌20小时，过滤得（1R,1’R）-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧基）苄基]异喹啉草酸盐湿精品。湿重1.5kg，HPLC99.5%。

实施例3、化合物（V）的制备

用5L水溶解1.5kg湿精品，用氨水调节pH至7～8。用4L的二氯甲烷提取。有机层脱水后60℃以下浓缩至油状物。降温至30℃以下，投苯磺酸甲酯450ml,乙腈700ml，无水碳酸钠1.55g。外温28～30℃反应20小时。用2L二氯甲烷稀释，滴加到20L的无水乙醚中。过滤，真空干燥24小时得1R,1’R-苯磺酸阿曲库铵632g。3个手性异构体HPLC纯度和97.6%。

实施例4、柱层析

取玻璃层析柱截面Φ=15cm，高度h=1.5m.洗脱剂为含无水乙醇22%（V/V）的二氯甲烷混合溶剂,且每L洗脱剂含苯磺酸0.07g。使用11kg规格为300-400目pH为3.5～5.0酸性硅胶湿法填柱。用1.2L的二氯甲烷溶解1R,1’R-苯磺酸阿曲库铵加入柱中洗脱。用HPLC控制洗脱过程质量，收集合格洗脱液浓缩至干，用5L蒸馏水溶解洗出，脱色过滤。3L二氯甲烷提取。有机层脱水后，滴入苯磺酸酸化乙醚中，过滤，烘料24小时得到202g顺苯磺酸阿曲库铵精品。收率28.9%；HPLC 98.6%；单个最大杂质0.23%；比旋度-59°（乙醇）。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法，其特征在于，包含以下步骤： 

在反应器中投入R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐（II）700g，S型小于0.5%，加入1.8L水溶解，用氨水调节pH至7～8，用3.6L二氯甲烷提取，高真空浓缩至干获得化合物（III），加入143ml化合物1,5-戊二醇二丙烯酸酯和38ml的冰醋酸外温70℃反应14小时，反应液（1R,1’R）-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧基）苄基]异喹啉（IV）HPLC纯度92.4%，在成盐反应器中45℃预热6L无水乙醇，用400ml二氯甲烷将反应液稀释加到成盐反应罐中再加入180g草酸，保温反应2小时，关加热，室温搅拌20小时，过滤得（IV）草酸盐粗湿品； 

用4L水溶解草酸盐粗湿品，用4L二氯甲烷提取，浓缩至小体积，加入乙醇继续减压浓缩，再放入6L无水乙醇，开冷却，搅拌20小时，过滤得（1R,1’R）-2,2’-(3,11-二氧代-4,10-二氧杂-1,13-亚十三基)-双[1,2,3,4-四氢-6,7-二甲氧基-1-（3,4-二甲氧基）苄基]异喹啉草酸盐湿精品；湿重1.5kg，HPLC99.5%； 

用5L水溶解1.5kg湿精品，用氨水调节pH至7～8，用4L的二氯甲烷提取，有机层脱水后60℃以下浓缩至油状物，降温至30℃以下，投苯磺酸甲酯450ml,乙腈700ml，无水碳酸钠1.55g，外温28～30℃反应20小时，用2L二氯甲烷稀释，滴加到20L的无水乙醚中，过滤，真空干燥24小时得1R,1’R-苯磺酸阿曲库铵632g，3个手性异构体HPLC纯度和97.6%； 

取玻璃层析柱截面Φ=15cm，高度h=1.5m，洗脱剂为含无水乙醇22%（V/V）的二氯甲烷混合溶剂,且每L洗脱剂含苯磺酸0.07g，使用11kg规格为300-400目pH为3.5～5.0酸性硅胶湿法填柱，用1.2L的二氯甲烷溶解1R,1’R-苯磺酸阿曲库铵加入柱中洗脱，用HPLC控制洗脱过程质量，收集合格洗脱液浓缩至干，用5L蒸馏水溶解洗出，脱色过滤；3L二氯甲烷提取，有机层脱水后，滴入苯磺酸酸化乙醚中，过滤，烘料24小时得到202g顺苯磺酸阿曲库铵精品，收率28.9%；