CN102070469B - 一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法 - Google Patents

一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN102070469B
CN102070469B CN2010106181040A CN201010618104A CN102070469B CN 102070469 B CN102070469 B CN 102070469B CN 2010106181040 A CN2010106181040 A CN 2010106181040A CN 201010618104 A CN201010618104 A CN 201010618104A CN 102070469 B CN102070469 B CN 102070469B
Authority
CN
China
Prior art keywords
metoprolol
phosphoric acid
resolving agent
cyclic phosphoric
dextrorotation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN2010106181040A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102070469A (zh
Inventor
孙凤霞
王德彬
张炳烛
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Hebei University of Science and Technology
Original Assignee
Hebei University of Science and Technology
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hebei University of Science and Technology filed Critical Hebei University of Science and Technology
Priority to CN2010106181040A priority Critical patent/CN102070469B/zh
Publication of CN102070469A publication Critical patent/CN102070469A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102070469B publication Critical patent/CN102070469B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Abstract

本发明公开了一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法,属于消旋化合物拆分领域。以手性环磷酸为拆分剂制备光学纯美托洛尔,手性环磷酸拆分剂可以单独使用也可以混合使用。具体为消旋美托洛尔和手性环磷酸拆分剂在溶剂中形成非对映异构体盐,将溶解度较小的非对映异构体盐过滤,滤饼经解离后得到光学纯美托洛尔;滤液经解离后得到美托洛尔的另一异构体。本发明方法具有光活性美托洛尔光学纯度高、收率高、拆分试剂可回收利用、操作简单且适合工业化放大的特点。

Description

一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法
技术领域
本发明涉及一种消旋化合物的拆分方法,具体涉及一种拆分消旋美托洛尔制备其S-(-)和-R-(+)-美托洛尔异构体的新方法。
背景技术
为了能够安全准确地用药, 人们对手性药物的需求变得日益迫切。β-受体阻滞剂是临床上广泛应用的治疗高血压和心绞痛的一类重要药物,目前大多数β-受体阻滞剂以外消旋体形式上市。β-受体阻滞剂美托洛尔有两种光学异构体: R-(+)-美托洛尔和S-(-)-美托洛尔,它们表现出药动学和药效学上的极大差异。研究表明美托洛尔S-对映体的β受体亲和力为其R-对映体的25倍,在离体心脏中,其S-对映体阻断异丙肾上腺素激活的腺苷酸环化酶活性为其对映体的33倍,在代谢过程中也存在立体选择性,其S-对映体的首过效应较低。因此,开发和制备光学纯美托洛尔具有重要意义。
目前有关光活性美托洛尔的研究主要集中在分析型拆分方法,如手性液相法,毛细管电泳法,薄层色谱法,手性衍生法等,不适用于大量光活性美托洛尔的分离。有关光活性美托洛尔的不对称合成也由于合成过程中存在部分消旋而导致光学纯度不高的特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、光学纯度高、拆分效率高、操作简单易行,易实现工业化的拆分法制备光学纯美托洛尔的方法。
本发明所采用的技术方案如下:
一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法,其特征在于其包括下述步骤:
将以左旋环磷酸或右旋环磷酸为主体的拆分剂和消旋美托洛尔在溶剂中形成非对映异构体盐,过滤析出的晶体,洗涤,干燥,得到左旋环磷酸·S-(-)-美托洛尔复盐或右旋环磷酸·R-(+)-美托洛尔复盐,所述左旋环磷酸·S-(-)-美托洛尔复盐或右旋环磷酸·R-(+)-美托洛尔复盐经解离回收左旋环磷酸或右旋环磷酸,得到 S-(-)-美托洛尔或R-(+)-美托洛尔;滤液经调碱解离即得到R-(+)-美托洛尔或S-(-)-美托洛尔,R-(+)-美托洛尔或S-(-)-美托洛尔经消旋后重复上述过程制备S-(-)-美托洛尔或R-(+)-美托洛尔;
所述的左旋环磷酸拆分剂为:(-)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷、(-)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷或(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环。
所述的右旋环磷酸拆分剂为:(+)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷、(+)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷或(+)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环。
以左旋环磷酸为主体的拆分剂是指左旋环磷酸的使用量大于或等于拆分剂总摩尔数的一半,余量为环磷酸拆分剂的任何光活形式;以右旋环磷酸为主体的拆分剂是指右旋环磷酸的使用量大于或等于拆分剂总摩尔数的一半,余量为环磷酸拆分剂的任何光活形式。
手性环磷酸拆分剂可以单独使用,也可按任意比例混合使用;手性环磷酸拆分剂与消旋美托洛尔的摩尔比为(0.5~2):1,所述手性环磷酸为左旋环磷酸或右旋环磷酸。
所述手性环磷酸拆分剂和消旋美托洛尔形成非对映异构体盐的温度以及析晶抽滤的温度温度低于所述溶剂的沸点温度。
所述溶剂为常用溶剂或低极性溶剂中的一种或几种。
所述复盐的解离方法为下述两种方法中的任意一种:
(1)将复盐溶解在水中,加碱,调pH ≥8,继续搅拌,采用有机溶剂萃取或过滤,减压蒸除有机溶剂后将固体干燥或将滤饼干燥,得光活性美托洛尔;调水层或滤液pH为强酸环境,过滤,滤饼为拆分剂,干燥,回收拆分剂;
(2)将复盐溶解在水中,调pH为强酸环境,过滤,滤饼为拆分剂,回收拆分剂。将滤液调pH ≥8,继续搅拌,有机溶剂萃取或过滤,减压蒸除有机溶剂后将固体干燥或将滤饼干燥,得光活性美托洛尔。
所述的酸可为无机质子酸也可为有机酸,所述的碱可为无机碱也可为有机碱。
本发明的有益效果为:环磷酸拆分剂能以近于100% e.e.的选择性与消旋的美托洛尔迅速地形成非对映体的结晶,从而拆分得到光活的美托洛尔,收率达到90%以上,光学纯度达到了97%ee以上,拆分效率很高。此外,由于环磷酸拆分剂在水中几乎不溶,拆分剂损失小,可以回收循环使用,节约了生产成本。
附图说明
图1为消旋美托洛尔的液相色谱图;
图2为实施例3所得的S-(-)-美托洛尔的液相色谱图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明。
实施例1
(1)在2L甲基叔丁基醚中加入267.37g(1mol)消旋的美托洛尔和242.35g(1mol)(-)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,加热回流搅拌至溶液澄清,继续搅拌1h,逐渐有晶体析出,过滤,用200mL甲基叔丁基醚洗涤滤饼,干燥后得滤饼244.5g;
(2)将上述滤饼,溶解到500mL水中,用10%NaOH溶液调节pH=8,室温下搅拌1h,乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得到S-(-)-美托洛尔120.33g, 收率为90.2%,96%e.e。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(3)将步骤(1)中的滤液和洗液合并,蒸除有机溶剂,将得到的固体用500mL水溶解,用10%NaOH溶液调节pH=8,室温下搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得R-(+)-美托洛尔122.33g,收率为91.3%,92%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共230.83g,回收率为95.24%,将回收的拆分剂合并起来循环使用。
实施例2
(1)在2L乙醚/乙醇溶液里(体积比为9:1)加入267.37g(1mol)消旋的美托洛尔和276.5g(1mol)(+)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,加热回流搅拌至溶液澄清,继续搅拌1h,逐渐有晶体析出,过滤,用200mL乙醚洗涤滤饼,干燥后得滤饼250.5g;
(2)将上述滤饼,溶解到500mL水中,用10%KOH溶液调节pH=8,室温下搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得到R-(+)-美托洛尔122.33g, 收率为91.5%,96.4%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(3)将步骤(1)中的滤液和洗液合并,蒸除有机溶剂,500mL水溶解,10%KOH溶液调节pH=8,室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得S-(-)-美托洛尔120.43g,收率为90.1%,94.1%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共252.83g,回收率为91.44%,将回收的拆分剂合并起来循环使用。
实施例3
(1)在2L乙醚/甲醇溶液里(体积比为9:1)加入267.37g(1mol)消旋的美托洛尔和275.4g(1mol)组合环磷酸拆分剂,加热回流搅拌至溶液澄清,继续搅拌1h,逐渐有晶体析出,过滤,200mL乙醚洗涤滤饼,干燥后得滤饼257.82g;
所述组合环磷酸拆分剂为98% 的(-)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷和2%的为(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,两者摩尔比为98∶2;
(2)将上述滤饼,溶到500mL水中,加10%氨水溶液调节pH=8室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得到S-(-)-美托洛尔126.33g,水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂。用液相色谱法测定上述得到的S-(-)-美托洛尔收率和对映体过剩值,图1为消旋美托洛尔的液相色谱图,图2为上述S-(-)-美托洛尔的液相色谱图,色谱条件为:92%磷酸缓冲盐(pH=6.8):8%甲醇流动相,流速0.8ml/min,检测波长 220nm,手性AGP固定相,计算得收率为94.5%,99.2%e.e.;
(3)将步骤(1)中的滤液和洗液合并,蒸除有机溶剂,500mL水溶解,10%氨水溶液调节pH=8,室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得R-(+)-美托洛尔121.45g,收率为90.87%,93.23%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共255.43g,回收率为92.73%,将回收的拆分剂合并起来循环使用。
实施例4
(1)在2L正庚烷/乙醇溶液里(体积比为9:1)加入267.37g(1mol)消旋的美托洛尔,271.4g(1mol)组合环磷酸拆分剂加热回流搅拌至溶液澄清,搅拌1h,逐渐有晶体析出,过滤,200mL正庚烷洗涤滤饼,干燥后得滤饼263.99g;
所述组合环磷酸拆分剂为98%为(+)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷和2%的(±)- 4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,两者摩尔比为98∶2;
(2)将上述滤饼,溶到500mL水中,加甲胺溶液调节pH=8室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得到R-(+)-美托洛尔126.24g, 收率为94.43%,97.7%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(3)将步骤(1)中的滤液和洗液合并,蒸除有机溶剂,500mL水溶解,甲胺溶液调节pH=8,室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得S-(-)-美托洛尔120.46g,收率为90.11%,90.9%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共261.32g,回收率为96.29%,将回收的拆分剂合并起来循环使用。
实施例5
(1)在2L石油醚/叔丁醇溶液里(体积比为9:1)加入267.37g(1mol)消旋的美托洛尔,121.35g(0.5mol)组合环磷酸拆分剂加热回流搅拌至溶液澄清,搅拌1h,逐渐有晶体析出,过滤,200mL石油醚洗涤滤饼,干燥后得滤饼247.38g;
所述组合环磷酸拆分剂中的98%为(-)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,2%为(±)- 4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,两者摩尔比为98∶2;
(2)将上述滤饼,溶到500mL水中,加10%KOH溶液调节pH=8室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得到S-(-)-美托洛尔125.51g, 收率为93.88%,98.76%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(3)将步骤(1)中的滤液和洗液合并,蒸除有机溶剂,500mL水溶解,10%KOH溶液调节pH=8,室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得R-(+)-美托洛尔123.36g,收率为92.28%,93.11%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共112.56g,回收率为91%,将回收的拆分剂合并起来循环使用。
实施例6
(1)在2L石油醚/甲醇溶液里(体积比为10:1)加入267.37g(1mol)消旋的美托洛尔,260g(1mol)组合环磷酸拆分剂加热回流搅拌至溶液澄清,搅拌1h,逐渐有晶体析出,过滤,200mL乙醚洗涤滤饼,干燥后得滤饼;
所述组合环磷酸拆分剂中的60%为(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,40%为(-)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,两者摩尔比为60:40;
(2)将上述滤饼,溶到500mL水中,加10%NaOH溶液调节pH=8室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得到S-(-)-美托洛尔123.51g, 收率为92.41%,96.6%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(3)将步骤(1)中的滤液和洗液合并,蒸除有机溶剂,500mL水溶解,10%NaOH溶液调节pH=8,室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得R-(+)-美托洛尔125.65g,收率为93.99%,91.61%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共250.22 g,回收率为96.25%,将回收的拆分剂合并起来循环使用。
实施例7
(1)在2L正己烷/叔丁醇溶液里(体积比为9:1)加入267.37g(1mol)消旋的美托洛尔,483.86g(2mol)组合环磷酸拆分剂加热回流搅拌至溶液澄清,搅拌1h,逐渐有晶体析出,过滤,200mL正己烷洗涤滤饼,干燥后得滤饼247.38g;
所述组合环磷酸拆分剂为98% (-)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷和2%(+)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷,两者摩尔比为98∶2;
(2)将上述滤饼,溶到500mL水中,加10%KOH溶液调节pH=8室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,蒸除有机溶剂,得到S-(-)-美托洛尔125.8g,收率为94.1%,98.96%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(3)将步骤(1)中的滤液和洗液合并,蒸除有机溶剂,500mL水溶解,10%KOH溶液调节pH=8,室温搅拌1h,用乙酸乙酯萃取三次,每次用量100mL,干燥有机层,旋干,得R-(+)-美托洛尔123.06g,收率为91.88%,92.69%e.e.。水层调节pH至强酸性,逐渐有固体析出,过滤,回收环磷酸拆分剂;
(4)上述步骤(2)和(3)回收的拆分试剂共440.31g,回收率为91%,将回收的拆分剂合并起来循环使用。

Claims (7)

1.一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法,其特征在于其包括下述步骤:
将以左旋环磷酸或右旋环磷酸为主体的拆分剂和消旋美托洛尔在低极性溶剂中形成非对映异构体盐,过滤析出的晶体,洗涤,干燥后得到左旋环磷酸·S-(-)-美托洛尔复盐或右旋环磷酸·R-(+)-美托洛尔复盐,所述左旋环磷酸·S-(-)-美托洛尔复盐或右旋环磷酸·R-(+)-美托洛尔复盐经解离回收左旋环磷酸或右旋环磷酸,得到 S-(-)-美托洛尔或R-(+)-美托洛尔;滤液经调碱解离即得到R-(+)-美托洛尔或S-(-)-美托洛尔,R-(+)-美托洛尔或S-(-)-美托洛尔经消旋后重复上述过程制备S-(-)-美托洛尔或R-(+)-美托洛尔。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的左旋环磷酸拆分剂为:(-)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷、(-)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷或(-)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述的右旋环磷酸拆分剂为:(+)-4-苯基-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷、(+)-4-(2-氯苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环己烷或(+)-4-(2-甲氧基苯基)-2-羟基-5,5-二甲基-2-氧代-1,3,2-二氧磷杂环。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于以左旋环磷酸为主体的拆分剂是指左旋环磷酸的使用量大于或等于拆分剂总摩尔数的一半,余量为环磷酸拆分剂的任何光活形式;以右旋环磷酸为主体的拆分剂是指右旋环磷酸的使用量大于或等于拆分剂总摩尔数的一半,余量为环磷酸拆分剂的任何光活形式。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于手性环磷酸拆分剂单独使用或按任意比例混合使用;手性环磷酸拆分剂与消旋美托洛尔的摩尔比为(0.5~2):1,所述手性环磷酸为左旋环磷酸或右旋环磷酸。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述手性环磷酸拆分剂和消旋美托洛尔形成非对映异构体盐的温度以及析晶抽滤的温度低于所述溶剂的沸点温度。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于所述复盐的解离方法为下述两种方法中的任意一种:
(1)将复盐溶解在水中,加碱,调pH ≥8,继续搅拌,采用有机溶剂萃取或过滤,减压蒸除有机溶剂后将固体干燥或将滤饼干燥,得光活性美托洛尔;调水层或滤液pH为强酸环境,过滤,滤饼为拆分剂,干燥后回收拆分剂;
(2)将复盐溶解在水中,调pH为强酸环境,过滤,滤饼为拆分剂,回收拆分剂;
将滤液调pH ≥8,继续搅拌,有机溶剂萃取或过滤,减压蒸除有机溶剂后将固体干燥或将滤饼干燥,得光活性美托洛尔。
CN2010106181040A 2010-12-31 2010-12-31 一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法 Active CN102070469B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010106181040A CN102070469B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2010106181040A CN102070469B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102070469A CN102070469A (zh) 2011-05-25
CN102070469B true CN102070469B (zh) 2013-11-20

Family

ID=44029250

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2010106181040A Active CN102070469B (zh) 2010-12-31 2010-12-31 一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN102070469B (zh)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103980134B (zh) * 2014-05-30 2015-09-30 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种琥珀酸s-美托洛尔的制备方法
CN104876856B (zh) * 2015-05-05 2017-11-21 河北凯力昂生物科技有限公司 一种拆分法制备(r)‑(+)‑3‑氨基哌啶二盐酸盐的方法
CN107602464B (zh) * 2016-07-12 2020-02-18 宜昌人福药业有限责任公司 利用光学拆分制备双芳基喹啉类抗生素的方法
CN106349089B (zh) * 2016-07-30 2021-04-02 湖南理工学院 一种采用酒石酸酯-多元酸配合物萃取分离美托洛尔对映体的方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4259305A (en) * 1979-08-30 1981-03-31 Ethyl Corporation Substantially pure cyclic phosphonitrilic chloride trimer
CN101343236A (zh) * 2007-07-10 2009-01-14 上海三维制药有限公司 (S)3-羟基-α-N,N-二甲基苯乙胺的拆分方法
CN101792398B (zh) * 2010-03-09 2013-06-26 河北科技大学 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN102070469A (zh) 2011-05-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102249998B (zh) 一种制备顺苯磺酸阿曲库铵的方法
CN102070469B (zh) 一种拆分法制备光学纯美托洛尔的方法
CN102276536B (zh) 一种光学纯的(+)-安倍生坦和光学纯的(+)-达芦生坦的制备方法
CN104152525A (zh) 一种拆分制备光学纯r-1-苯乙胺的方法
CN104151169A (zh) 一种拆分制备光学纯s-1-苯乙胺的方法
CN105820113B (zh) 一种克唑替尼手性中间体的制备方法
CN102952130B (zh) 手性合成(s,s)-2,8-二氮杂双环壬烷的方法
CN102584692A (zh) 盐酸吡哆醇的制备方法
CN104529935B (zh) 2‑(3‑醛基‑4‑异丁氧基苯基)‑4‑甲基噻唑‑5‑甲酸乙酯的合成方法
CN104860872A (zh) 一种双-(3r,4r)-1-苄基-n,4-二甲基哌啶-3-胺l-二对甲基苯甲酰酒石酸盐的合成方法
CN105294401A (zh) 克唑替尼中间体(s)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙醇的制备方法
CN104710347B (zh) (r)‑1‑苄基‑3‑甲基‑1,2,3,6‑四氢哌啶的合成方法
CN101792398A (zh) 一种拆分法制备光学纯对羟基苯甘氨酸的方法
CN100497318C (zh) 2,4,6-三氯嘧啶的制备方法
CN102757390B (zh) 一种制备2-甲氧基-4-肼基-5-氟嘧啶的方法
CN101514163B (zh) 光学纯西布曲明及其衍生盐的制备工艺
CN103554010B (zh) 1-烷基-4-对氟苯基-2,6-哌啶二酮-3-甲酸酯合成工艺
CN104262169B (zh) R-2-四氢萘胺的制备
CN104151283B (zh) 一种催化合成12-芳基-8,9,10,12-四氢苯并[α]氧杂蒽-11-酮衍生物的方法
CN103724217A (zh) 一种d-酪氨酸的不对称合成方法
CN105289725A (zh) 一种金鸡纳碱多相催化剂的制备方法及其应用
CN102516114B (zh) 一种r-(-)-2-氨基-3-甲氧基-n-苄基丙酰胺-d-酒石酸盐及其制备方法
CN104447273B (zh) 一种佐匹克隆拆分剂d-(+)-苹果酸的回收方法
CN103102280A (zh) 光学纯1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法
CN105085234A (zh) 一种r-4-氯扁桃酸的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant