CN102584692A - 盐酸吡哆醇的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸吡哆醇的制备方法，其中，该制备方法包括：(1)在芳构化条件下，将式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸接触，得到含有II所示的芳构化产物的混合物，(2)向步骤(1)反应后的混合物中加入盐酸，在水解条件下进行水解反应，结晶分离得到式III所示的盐酸吡哆醇，其中，R1为C1-C4的烷基，R2为氢或C1-C4的烷基。本发明的制备方法通过在芳构化条件下，将式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸接触，显著提高了式I所示的化合物的芳构化转化率，从而提高了盐酸吡哆醇的收率。该方法制备的盐酸吡哆醇的收率可以达到87％以上。
Description
技术领域
本发明涉及一种盐酸吡哆醇的制备方法。
背景技术
维生素B6发现于20世纪30年代，属于水溶性维生素，是易于相互转换的三种吡啶衍生物——吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺的总称。吡哆醇盐酸盐是维生素B6的主要商品形式，被广泛用于医药、食品、饲料等领域。目前，以4-甲基-5-烷氧基噁唑(AOZ)、2-烷基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英(DOE)为原料合成式(III)所示的盐酸吡哆醇的方法为工业上普遍采用。该工艺经Diels-Alder反应、芳构化反应、水解反应、精制几步得到盐酸吡哆醇，化学反应方程式如下式所示：
其中R1为C1-C4的烷基，R2为氢或C1-C4的烷基。
在上述各步反应中，由式(I)所示的化合物到式(II)所示的芳构化产物的芳构化重排是整个制备过程的关键步骤之一，其反应选择性高低和进行程度决定盐酸吡哆醇制备的产率和产品质量，目前已有大量文献报导。
周后元等在前人研究的基础上经过探索，提出了以乙醇/水/盐酸为反应介质的芳构化体系(中国医药工业杂志，1994年，25(9)：385-389)。芳构化操作采取前期在室温下进行，后期升高温度来促进芳构化反应的方式，减少了芳构过程前期副产物的产生。乙醇/水/盐酸芳构体系的优点是反应条件温和，工业上易于实现。但另一方面，该体系的缺陷也是显而易见的。一是催化剂盐酸的酸性过强，在使用中，尤其是在前期芳构化产物尚未析出时，反应混合物呈均一体系，此时过强的酸度导致式(I)所示的化合物破坏。二是尽管上述文献中也提及缓和的芳构化条件能够减少副产物生成，但实际上在乙醇/水/盐酸芳构化体系在室温下进行芳构时仍有相当量的副产物生成。另外，由于体系中乙醇的存在，使芳构化反应不能进行彻底(芳构化反应中消去低级醇)。芳构化反应结束后回收溶剂的过程导致芳构化产物的部分热破坏，降低了产率。
CN1732175A公开了在水溶性有机溶剂/水/脂肪酸体系中，进行部分芳构化，然后通过加入沉淀剂使芳构化产物析出的方式促进芳构化进行完全，再经过滤得到芳构化产物或其盐酸盐，水解后得盐酸吡哆醇。该方法可提高一次产品的产量，但比传统生产工艺多了沉淀、分离芳构化产物过程，母液不易处理，操作烦琐，并且不利于最终产物产率的提高。
CN1882592A公开了在基本无水的有机酸存在下，一定温度下使式(I)所示的化合物重排为芳构化产物的方法，重排产生的醇通过减压的方式除去。该方法在体系基本无水的条件下进行芳构化，减少了吡咯类副产物的生成。但由于无水条件下有机酸的催化能力减弱，使芳构化反应很难进行完全，反而造成产率的降低。
以上各方法虽然都能不同程度地提高盐酸吡哆醇的产率，但盐酸吡哆醇的产率仍然较低，寻找一种操作简单、产率高的盐酸吡哆醇的制备方法，仍然是本领域中亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种操作简单、产率高的盐酸吡哆醇的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明的发明人经过深入研究发现，在盐酸吡哆醇的制备过程中，通过在芳构化条件下，将式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸接触，使式I所示的化合物的芳构化反应过程缓和且彻底地进行。这可能是由于芳构化反应在非水溶性溶剂和水的两相界面发生，生成的式II所示的芳构化产物因在芳构化反应体系的油水两相中均有较小的溶解度而析出，大大推动了芳构化反应不断进行，使得芳构化反应进行的更彻底。从而完成了本发明。
本发明提供了一种盐酸吡哆醇的制备方法，其中，该制备方法包括：
(1)在芳构化条件下，将式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸接触，得到含有II所示的芳构化产物的混合物，
(2)向步骤(1)反应后的混合物中加入盐酸，在水解条件下进行水解反应，结晶分离得到式III所示的盐酸吡哆醇，
其中，R1为C1-C4的烷基，R2为氢或C1-C4的烷基。
本发明的盐酸吡哆醇的制备方法通过在芳构化条件下，将式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸接触，显著提高了式I所示的化合物的芳构化 转化率，从而提高了盐酸吡哆醇的收率，该方法制备的盐酸吡哆醇的收率可以达到87％以上。并且该方法中所使用的非水溶性溶剂与水形成独立的两相，可以通过分层的方式容易地分离，避免了传统芳构化反应后溶剂蒸馏回收过程产生的破坏芳构化产物的现象，简化了操作，改善了目标产物质量。
具体实施方式
根据本发明的盐酸吡哆醇的制备方法，其中，该制备方法包括：
(1)在芳构化条件下，将式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸接触，得到含有II所示的芳构化产物的混合物，
(2)向步骤(1)反应后的混合物中加入盐酸，在水解条件下进行水解反应，结晶分离得到式III所示的盐酸吡哆醇，
其中，R1可以为C1-C4的烷基，优选为选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基中的任意一种，R2可以为氢或C1-C4的烷基，优选为氢或选自甲基、乙基、丙基、异丙基和丁基中的任意一种。
在本发明中，作为本领域中合成盐酸吡哆醇的原料使用的式I所示的化合物可由4-甲基-5-烷氧基噁唑和4，7-二氢-1，3-二氧庚英或2-烷基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英通过Diels-Alder反应获得。其中，4-甲基-5-烷氧基噁唑中烷氧基的碳原子数为1-4，例如可以为4-甲基-5-甲氧基噁唑、4-甲基-5-乙氧基噁 唑、4-甲基-5-丙氧基噁唑和4-甲基-5-丁氧基噁唑等；2-烷基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英中的烷基的碳原子数为1-4，例如可以为2-甲基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英、2-乙基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英、2-丙基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英和2-丁基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英等。
根据本发明的制备方法，只要能够溶解式I所示的化合物并可以实现式I所示的化合物的芳构化反应在非水溶性溶剂和水的两相界面发生，即可实现本发明的目的，对于非水溶性溶剂没有特别的要求。为了进一步促进式I所示的化合物的芳构化反应的进行，在优选的情况下，式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸催化剂的摩尔比可以为1∶3-10∶30-50∶0.05-0.5，优选为1∶6-8∶35-45∶0.15-0.3。
根据本发明的制备方法，所述非水溶性溶剂可以为不与水相溶且可以溶解式I所示的化合物各种非水溶性有机溶剂，在优选的情况下，所述非水溶性溶剂可以为C6-C10的烷烃、石油醚、甲苯、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳中的至少一种。其中，所述C6-C10的烷烃可以为正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷中的至少一种。
根据本发明的制备方法，所述酸可以使用本领域中能够促进式I所示的加成物进行芳构化反应的各种酸，可以为用于式I所示的化合物的芳构化反应的催化剂的各种有机酸和无机酸。在优选的情况下，为了在本发明的芳构化反应体系进一步促进式I所示的化合物进行芳构化反应，所述酸可以为C1-C4的烷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕檬酸、氨基磺酸、盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种。其中，所述C1-C4的烷酸可以为甲酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。所述酸催化剂优选为盐酸和/或乙酸。
根据本发明的制备方法，所述芳构化条件包括：芳构化温度为10-80℃，芳构化时间为4-18小时。在优选的情况下，所述芳构化条件包括第一芳构化反应条件和第二芳构化反应条件，所述第一芳构化反应条件包括：反应温 度可以为10-40℃，优选为20-30℃，反应时间可以为3-12小时，优选为6-10小时；所述第二芳构化反应条件包括：反应温度可以为50-80℃，优选为60-70℃，反应时间可以为1-6小时，优选为2-4小时。通过使式I所示的化合物的芳构化反应在上述条件下进行，能够进一步提高式I所示的化合物向式II所示的芳构化产物转化的效果，并进一步提高盐酸吡哆醇的产率。
根据本发明的制备方法，在步骤(2)中，盐酸的加入量只要能够保证步骤(1)中生成的式II所示的芳构化产物最终全部形成盐酸吡哆醇就没有特别的限定。在优选的情况下，步骤(2)中盐酸的用量使得加入盐酸后的混合物的pH值为0-2，优选为1.5-2。步骤(2)中盐酸的用量在上述范围内时，能够使得步骤(1)中生成的式II所示的芳构化产物最终全部形成盐酸吡哆醇。对于所述盐酸的浓度没有特殊要求，只要能够实现上述过程，可以根据需要进行适当选择，在优选的情况下，所述盐酸的浓度可以为3-10mol/L。为了进一步提高式II所示的芳构化产物向盐酸吡哆醇转化效果，在进一步优选的情况下，在20-40℃的条件下加入盐酸。
根据本发明的制备方法，在优选的情况下，加入盐酸后，使反应体系通过静置分层，通过简单的分离方式如采用分液漏斗等的方法将非水溶性溶剂分离回收以再次利用。由于本发明的反应体系中非水溶性溶剂和水的形成独立的两相，因此，可以通过简单的分层即可将非水溶性溶剂回收并再次利用，避免了现有技术中芳构化反应后蒸馏回收溶剂过程产生的破坏芳构化产物的现象，改善了目标产物的质量并提高了目标产物的收率。
根据本发明的制备方法，为了进一步提高式II所示的芳构化产物向盐酸吡哆醇转化效果，在优选的情况下，步骤(2)中所述水解条件包括：反应温度可以为60-90℃，反应时间可以为0.5-1小时。
根据本发明的制备方法，在步骤(2)中的水解反应后，可以通过常规的结晶方法分离得到盐酸吡哆醇晶体。对反应生成的盐酸吡哆醇进行结晶， 例如将水解后的混合物进行蒸发结晶，然后通过加入浓度为90-100体积％的乙醇，使生成的盐酸吡哆醇析出，此时乙醇的用量与式I所示的化合物的摩尔比可以为3-10。
在本发明的制备方法中，除了上述步骤以外，还可以包括在反应后对溶剂、副产物的处理以及对旨在提高目标产物纯度的操作等。例如，本发明的制备方法还可以包括在反应结束后，对式II所示的芳构化产物向盐酸吡哆醇转化过程中产生的副产物R2CHO的回收处理，例如通过减压蒸馏的方式来回收副产物R2CHO，此时蒸馏的压力可以为30-50kPa；对作为溶剂的水的处理，例如在减压下进行浓缩蒸水，此时蒸馏的压力可以为0-30kPa；对作为溶剂的水的处理，例如在减压下进行浓缩蒸水，此时蒸馏的压力可以为0-30kPa。
下面通过制备例和实施例对本发明的盐酸吡哆醇的制备方法进行更详细的说明。
在以下的制备例中，所使用的4-甲基-5-乙氧基噁唑是以丙氨酸、草酸、乙醇等为原料，按照CN86101512公开方法制备得到的；4-甲基-5-丁氧基噁唑是以丙氨酸、草酸、丁醇等为原料，按CN86101512公开方法制备得到的；2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英购自常州市东方医药原料有限公司；2-异丙基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英是按照《湖北化工》2000年，17(5)：18记载的方法制备得到的。
制备例1
3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯的制备
在装有回流装置的三口烧瓶中，加入50g 4-甲基-5-乙氧基噁唑和750g 2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英，升温至150℃，于150±1℃保温反应15小 时，可通过气相色谱(GC)跟踪反应进程。反应结束，于1.0～2.0kPa真空下蒸馏回收未反应的2-正丙基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英。回收完毕后，经液相色谱(HPLC)分析得到3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯99.7g。
制备例2
在装有回流装置的三口烧瓶中，加入61g 4-甲基-5-丁氧基噁唑和750g 2-异丙基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英，升温至150℃，于150±1℃保温反应15小时。反应结束，于1.0～2.0kPa真空下蒸馏回收未反应的2-异丙基-4，7-二氢-1，3-二氧庚英。回收完毕后，经液相色谱(HPLC)分析得到3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯110.2g。
实施例1
本实施例用于说明本发明的盐酸吡哆醇的制备方法。
将65g制备例1中制得的3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯溶于100ml石油醚中，搅拌溶解。于室温25℃下加入150ml水和2.2g醋酸，然后在30±1℃搅拌反应8小时。再升温至60-70℃搅拌反应4小时。经高效液相色谱(HPLC)分析确认，反应液中3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯完全转化为式II中R2为正丙基的化合物。反应结束后，冷却至20-40℃，搅拌下滴加3mol/L的盐酸至pH为1.5-2.0。静置，分去上层油层，下层水层升温至80-90℃，搅拌0.5小时，在压力为30-50kPa减压蒸出作为副产物产生的正丁醛。蒸馏正丁醛结束后，将压力调整至0-30kPa，开始蒸水。至烧瓶内物料近干，基本无出液时，停止蒸馏，加入体积浓度为95％的乙醇80ml，在60-70℃下搅拌0.5h后，冷却至10℃，过滤，用30ml体积 浓度为95％的乙醇淋洗，抽干得维生素B6粗品。经水重结晶，干燥后得43.8g盐酸吡哆醇纯品，经检测质量符合中国药典2005版标准，收率以3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为88.2％。
对比例1
以制备例1中制得的3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯为原料，按照CN1732175A中实施例1中方案a的方法制备盐酸吡哆醇，经水重结晶，收率以3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 -3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为83.7％。
对比例2
以制备例1中制得的3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯为原料，按照文献(中国医药工业杂志，1994年，25(9)：385-389)方法，即按照其实验部分中芳构化反应、水解反应以及维生素B6的精制步骤制备盐酸吡哆醇，经水重结晶，收率以3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为82.4％。
实施例2
本实施例用于说明本发明的盐酸吡哆醇的制备方法。
将65g制备例1中制得的3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯溶于100ml环己烷中，搅拌溶解，在室温25℃下加入150ml水和7.5ml浓度为3mol/L的盐酸，然后在20-25℃下搅拌反应6小时，再升温至60-70℃搅拌反应2小时。经高效液相色谱(HPLC) 分析确认，反应液中3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯完全转化为式II中R2为正丙基的化合物。反应结束后，冷却至20-40℃，搅拌下滴加3mol/L的盐酸，至pH为1.5-2.0。静置分层，并分离上层油层，将分离的油层回收并再次利用。下层水层升温至80-90℃，搅拌0.5小时，在压力为30-50kPa下减压回收副产物正丁醛。蒸馏正丁醛结束后，将压力调整至0-30kPa，开始蒸水。至烧瓶内物料近干，基本无出液时，停止蒸馏，加入体积浓度为95％的乙醇80ml，在60-70℃下搅拌0.5h后，冷却至10℃，过滤，用30ml体积浓度为95％的乙醇淋洗产物，抽干得盐酸吡哆醇粗品。经水重结晶，干燥得43.1g盐酸吡哆醇，质量符合中国药典2005版标准，收率以3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为86.8％。
实施例3
本实施例用于说明本发明的盐酸吡哆醇的制备方法。
将134.5g制备例1中制得的3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯溶于200ml石油醚中，在室温25℃下加入300ml水和15ml浓度为3mol/L的盐酸，然后在20-25℃下搅拌反应6小时。经高效液相色谱(HPLC)分析确认，反应液中3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯完全转化为式II中R2为正丙基的化合物。反应结束后，冷却至20-40℃，搅拌下滴加3mol/L的盐酸，至水层pH为1.5-2。静置分层，并分离上层油层，将分离的油层回收并再次利用。下层水层升温至80-90℃，搅拌0.5小时，在压力为30-50kPa，减压回收副产物正丁醛。蒸馏正丁醛结束后，将压力调整至0-30kPa，开始蒸水。至烧瓶内物料近干，基本无出液时，停止蒸馏，加入体积浓度为体积浓度为95％的乙醇170ml，在60-70℃下搅拌0.5h后，冷却至10℃，过滤， 用50ml体积浓度为体积浓度为95％的乙醇淋洗产物，抽干得盐酸吡哆醇粗品。经水重结晶，干燥得85.3g盐酸吡哆醇，质量符合中国药典2005版标准，收率以3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为83.0％。
实施例4
本实施例用于说明本发明的盐酸吡哆醇的制备方法。
将68.4g制备例1中制得的3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯溶于100ml甲苯中，搅拌溶解，在室温25℃下加入200ml水和7.5ml浓度为3mol/L的盐酸，然后在20-25℃搅拌反应6小时，再升温至60-70℃搅拌反应2小时。经高效液相色谱(HPLC)分析确认，反应液中3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯完全转化为式II中R2为正丙基的化合物。反应结束后，冷却至20-40℃，搅拌下滴加3mol/L的盐酸，至水层pH为1.5-2。静置分层，并分离上层油层，将分离的油层回收并再次利用。下层水层升温至80-90℃，搅拌0.5小时，在压力为30-50kPa减压回收副产物正丁醛。蒸馏正丁醛结束后，将压力调整至0-30kPa，开始蒸水。至烧瓶内物料近干，基本无出液时，停止蒸馏，加入体积浓度为95％的乙醇80ml，在60-70℃下搅拌0.5h后，冷却至10℃，过滤，用30ml体积浓度为95％的乙醇淋洗，抽干，得盐酸吡哆醇粗品。经水重结晶，干燥得43.7g盐酸吡哆醇，质量符合中国药典2005版标准，收率以3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为83.6％。
实施例5
本实施例用于说明本发明的盐酸吡哆醇的制备方法。
将65g制备例1中制得的3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯溶于80ml 1，2-二氯乙烷中，搅拌溶解。于室温25℃下加入150ml水和7.5ml浓度为3mol/L的盐酸，然后在20-25℃搅拌反应6小时，再升温至60-70℃搅拌反应2小时。经高效液相色谱(HPLC)分析确认，反应液中3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯完全转化为式II中R2为正丙基的化合物。反应结束后，冷却至20-40℃，搅拌下滴加3mol/L的盐酸，至水层pH为1.5-2结束。静置，分去下层油层，经处理后套用至下批。上层水层升温至80-90℃，搅拌0.5小时，在压力为30-50kPa减压回收副产物正丁醛。蒸馏正丁醛结束后，将压力调整至0-30kPa，开始蒸水。至烧瓶内物料近干，基本无出液时，停止蒸馏，加入体积浓度为95％的乙醇80ml，在60-70℃下搅拌0.5h后，冷却至10℃，过滤，用30ml体积浓度为95％的乙醇淋洗，抽干，得盐酸吡哆醇粗品。经水重结晶，干燥得42.1g盐酸吡哆醇纯品，质量符合中国药典2005版标准，收率以3-正丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-乙氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为84.7％。
实施例6
本实施例用于说明本发明的盐酸吡哆醇的制备方法。
将74.2g制备例2中制得的3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 -3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯溶于100ml石油醚中，搅拌溶解。于室温25℃下加入200ml水和2.5g醋酸，然后在30±1℃搅拌反应10小时，再升温至60-70℃搅拌反应3小时。经高效液相色谱(HPLC)分析确认，反应液中3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯完全转化为式II中R2为异丙基的化合物。反应结束后，冷 却至20-40℃，搅拌下滴加3mol/L的盐酸，至水层pH为1.5-2结束。静置，分去上层油层，经处理后套用至下批。下层水层升温至80-90℃，搅拌0.5小时，在压力为30-50kPa减压回收副产物异丁醛。蒸馏异丁醛结束后，将压力调整至0-30kPa，开始蒸水。至烧瓶内物料近干，基本无出液时，停止蒸馏，加入体积浓度为95％的乙醇80ml，在60-70℃下搅拌0.5h后，冷却至10℃，过滤，用30ml体积浓度为95％的乙醇淋洗，抽干得盐酸吡哆醇粗品。经水重结晶，得44.3g干燥盐酸吡哆醇纯品，质量符合中国药典2005版标准，收率以3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为86.3％。
实施例7
本实施例用于说明本发明的盐酸吡哆醇的制备方法。
将74.2g制备例2中制得的3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯溶于100ml石油醚中，搅拌溶解。于室温25℃下加入150ml水和12.5ml浓度为3mol/L的盐酸，然后在20-25℃搅拌反应8小时，再升温至60-70℃搅拌反应4小时。经高效液相色谱(HPLC)分析确认，反应液中3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯完全转化为式II中R2为异丙基的化合物。反应结束后，冷却至20-40℃，搅拌下滴加3mol/L的盐酸，至水层pH为1.5-2结束。静置，分去上层油层，经处理后套用至下批。下层水层升温至80-90℃，搅拌1小时，在压力为30-50kPa减压回收副产物异丁醛。蒸馏异丁醛结束后，将压力调整至0-30kPa，开始蒸水。至烧瓶内物料近干，基本无出液时，停止蒸馏，加入体积浓度为95％的乙醇80ml，在60-70℃下搅拌0.5h后，冷却至10℃，过滤，用30ml体积浓度为95％的乙醇淋洗，抽干得盐酸吡哆醇粗品。经水重结晶，得42.3g干燥盐酸吡哆醇纯品，质量符 合中国药典2005版标准，收率以3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为82.4％。
实施例8
本实施例用于说明本发明的盐酸吡哆醇的制备方法。
将74.2g制备例2中制得的3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯溶于100ml 1，2-二氯乙烷中，搅拌溶解。于室温25℃下加入150ml水和2.5g醋酸，然后在30±1℃搅拌反应6小时，再升温至60-70℃搅拌反应2小时。经高效液相色谱(HPLC)分析确认，反应液中3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯完全转化为式II中R2为异丙基的化合物。反应结束后，冷却至20-40℃，搅拌下滴加3mol/L的盐酸，至水层pH为1.5-2结束。静置，分去上层油层，经处理后套用至下批。下层水层升温至80-90℃，搅拌0.5小时，在压力为30-50kPa减压回收副产物异丁醛。蒸馏异丁醛结束后，将压力调整至0-30kPa，开始蒸水。至烧瓶内物料近干，基本无出液时，停止蒸馏，加入体积浓度为95％的乙醇80ml，搅拌冷却至10℃，过滤，用30ml体积浓度为95％的乙醇淋洗，抽干，干燥得盐酸吡哆醇粗品。经水重结晶，得45g干燥盐酸吡哆醇成品，质量符合中国药典2005版标准，收率以3-异丙基-1，5-二氢-[1，3]-二氧杂 
-3-甲基-4-丁氧基-7-氧杂-2-氮杂双环[2.2.1]-2-庚烯计为87.7％。
Claims (10)
1.一种盐酸吡哆醇的制备方法，其特征在于，该制备方法包括：
(1)在芳构化条件下，将式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸接触，得到含有II所示的芳构化产物的混合物，
(2)向步骤(1)反应后的混合物中加入盐酸，在水解条件下进行水解反应，结晶分离得到式III所示的盐酸吡哆醇，
其中，R1为C1-C4的烷基，R2为氢或C1-C4的烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，芳构化条件包括：芳构化温度为10-80℃，芳构化时间为4-18小时。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述芳构化条件包括第一芳构化反应条件和第二芳构化反应条件，所述第一芳构化反应条件包括：反应温度为10-40℃，反应时间为3-12小时；所述第二芳构化反应条件包括：反应温度为50-80℃，反应时间为1-6小时；优选情况下，所述第一芳构化反应条件包括：反应温度为20-30℃，反应时间为6-10小时；所述第二芳构化反应条件包括：反应温度为60-70℃，反应时间为2-4小时。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，式I所示的化合物、非水溶性溶剂、水和酸的摩尔比为1∶3-10∶30-50∶0.05-0.5，优选为1∶6-8∶35-45∶0.15-0.3。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其中，所述非水溶性溶剂为C6-C10的烷烃、石油醚、甲苯、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷和四氯化碳中的至少一种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述C6-C10的烷烃为正己烷、环己烷、庚烷、辛烷、壬烷和癸烷中的至少一种。
7.根据权利要求1或4所述的制备方法，其中，所述酸为C1-C4的烷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、棕檬酸、氨基磺酸、盐酸、硫酸和磷酸中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其中，所述C1-C4的烷酸为甲酸、乙酸、丙酸和丁酸中的至少一种。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中盐酸的用量使得加入盐酸后的混合物的pH值为0-2，优选为1.5-2。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(2)中所述水解条件包括：反应温度为60-90℃，反应时间为0.5-1小时。
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