CN110862344A - 一种1/20水维生素b6化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种1/20水维生素B6化合物及制法，该化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示在10.3°，14.4°，18.6°，20.3°，20.9°，23.2°，25.7°，28.1°，29.3°，33.4°，38.5°，43.9°处显示出特征衍射峰。本发明制备的1/20水维生素B6化合物具有稳定性好、纯度高的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。

Description

一种1/20水维生素B6化合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种1/20水维生素B6化合物及制法。
背景技术
维生素B6又称吡哆素，其包括吡哆醇、吡哆醛及吡哆胺，在体内以磷酸酯的形式存在，是一种水溶性维生素，化学名：6-甲基-5-羟基-3,4-吡啶二甲醇盐酸盐，分子式：C8H11NO3·HCl，分子量为205.64，结构式如下所示，
Figure BDA0002300021180000011
维生素B6是人体必需的维生素之一，对于人体各种生理功能的调节以及生长发育等有着至关重要的作用。维生素B6可维持体液中钠、钾的平衡、调节体液以及参与红细胞的制造，因此常被用于治疗人体内维生素B6缺乏及其他疾病的辅助治疗。
专利CN201310559909提供了一种维生素B6的制备方法，通过在惰性溶剂中，将4-甲基-5-乙氧基-2-羧基噁唑和2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英进行一步反应，从而得到制备维生素B6的关键中间体化合物。该发明的方法具有污染小，反应路线短等优点。
专利CN201210572781提供了一种一锅法制备维生素B6的新方法。该方法由维生素B6关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑与马来酸二甲酯或马来酸二乙酯进行Diels-Alder加成、芳构化一步形成吡啶环，再加氢、催化还原生成维生素B6。该发明采用一锅法中间产物不用分离直接反应，缩短了工艺流程周期，操作简单、环保、成本低，而且产品选择性高，收率高，纯度高，更适合于规模型工业化生产。
专利CN201410024855提供了一种简便的维生素B6的制备方法。该方法是以2-氨基丙酸酯盐酸盐和3-氰基丙醛为起始原料，先将3-氰基丙醛与甲醛在酸性催化剂作用下于30-100℃反应，生成5-甲酰基-6-氰基-1,3-二氧环庚烷；再经成环、水解反应合成维生素B6。本发明避免使用不易制备的4-甲基-5-烷氧基噁唑中间体，不需进行温度高的Diels-Alder加成反应，缩短了工艺流程周期，操作简单、环保、成本低，而且反应选择性高，产品纯度高，更加适合于规模化工业生产。
目前市场上的维生素B6原料主要为无水物，原料药稳定性较差，纯度低，工艺复杂，不便于工业化生产和储存。本发明人经过大量的试验，制得了一种不同于现有技术的含1/20水的维生素B6化合物，并通过试验发现1/20水的维生素B6化合物具有稳定性好、纯度高的优点，而且工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于开发和制备一种新的维生素B6化合物产品，克服目前市场上维生素B6原料药的稳定性差、纯度低等问题。为解决这些问题，本发明制备出了一种1/20水维生素B6化合物。
本发明提供了一种1/20水维生素B6化合物及制法。
本发明还提供了一种含有1/20水维生素B6化合物的药物组合物。
本发明的技术方案如下：
一种1/20水维生素B6化合物，分子式为C8H11NO3·HCl·1/20H2O，分子量为206.54，结构式如下所示，
Figure BDA0002300021180000021
本发明所述的1/20水维生素B6化合物，其用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在10.3°，14.4°，18.6°，20.3°，20.9°，23.2°，25.7°，28.1°，29.3°，33.4°，38.5°，43.9°处显示出特征衍射峰。
一种1/20水维生素B6化合物的制备方法，具体包括如下步骤：
(1)于高压釜中，加入5-乙氧基-4-甲基唑，2-异丙基-1,3-二氧杂-5-环庚烯，乙二醇二甲醚，在160～190℃，10atm下反应5～7h，冷却至室温。除掉溶剂，剩余物加入水，剧烈搅拌，滴加浓盐酸，升温至180℃，反应1～3h。降温至0℃，搅拌2h，析出固体，抽滤，真空干燥，得到维生素B6粗品；
Figure BDA0002300021180000022
(2)精制：将得到的粗品加入到纯化水中，加热搅拌至全溶。加入活性炭，保温搅拌，热滤掉活性炭，剩余溶液旋蒸至体积缩小2/3时，停止旋蒸，降温搅拌析晶。抽滤，真空干燥，得到维生素B6化合物。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中在180℃，10atm下反应6h。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)中滴加浓盐酸后反应2h。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中活性炭的加入量为0.1％(w/v)。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(2)中析晶温度为5℃。
作为本发明一优选实施方案，其步骤(1)、(2)中真空干燥温度为50℃。
一种药物组合物，其包含本发明所述的1/20水维生素B6化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明所述的药物组合物还含有乙醇、依地酸二钠。
本发明所述的药物组合物为维生素B6和乙醇、依地酸二钠制成的无菌注射液。规格包含1ml：50mg和2ml：0.1g。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1、本发明提供的维生素B6化合物纯度高，并具有较好的光稳定性。
2、本发明提供的维生素B6化合物制备方法工艺简单，收率高，重复性强，适合于工业化生产。
3、本发明提供的含有维生素B6化合物的药物组合物稳定性很好，从而提高了用药安全性和有效性，降低了不良反应的发生率。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明的维生素B6化合物的X射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例是对本发明的进一步说明，但绝不是对本发明范围的限制。下面参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。
实施例1 1/20水维生素B6化合物的制备
(1)于高压釜中，加入100g 5-乙氧基-4-甲基唑，111.84g 2-异丙基-1,3-二氧杂-5-环庚烯，500ml乙二醇二甲醚，在180℃，10atm下反应6h，冷却至室温。除掉溶剂，剩余物加入300ml水，剧烈搅拌，滴加66ml浓盐酸，升温至180℃，反应2h。降温至0℃，搅拌2h，析出固体，抽滤，50℃真空干燥，得到维生素B6粗品169.37g，收率82.9％；
(2)精制：将169g粗品加入到850ml纯化水中，加热搅拌至全溶。加入8.5g活性炭，保温搅拌30min，热滤掉活性炭，剩余溶液旋蒸至体积缩小2/3时，停止旋蒸，降温至5℃搅拌析晶。抽滤，50℃真空干燥，得到153.65g维生素B6，收率90.9％。
实施例2 1/20水维生素B6化合物的制备
(1)于高压釜中，加入100g 5-乙氧基-4-甲基唑，109.35g 2-异丙基-1,3-二氧杂-5-环庚烯，500ml乙二醇二甲醚，在160℃，10atm下反应7h，冷却至室温。除掉溶剂，剩余物加入300ml水，剧烈搅拌，滴加66ml浓盐酸，升温至180℃，反应1h。降温至0℃，搅拌2h，析出固体，抽滤，50℃真空干燥，得到维生素B6粗品163.65g，收率80.1％；
(2)精制：将163g粗品加入到850ml纯化水中，加热搅拌至全溶。加入17g活性炭，保温搅拌30min，热滤掉活性炭，剩余溶液旋蒸至体积缩小2/3时，停止旋蒸，降温至10℃搅拌析晶。抽滤，50℃真空干燥，得到143.76g维生素B6，收率88.2％。
实施例3 1/20水维生素B6化合物的制备
(1)于高压釜中，加入100g 5-乙氧基-4-甲基唑，110.27g 2-异丙基-1,3-二氧杂-5-环庚烯，500ml乙二醇二甲醚，在190℃，10atm下反应5h，冷却至室温。除掉溶剂，剩余物加入300ml水，剧烈搅拌，滴加66ml浓盐酸，升温至180℃，反应3h。降温至0℃，搅拌2h，析出固体，抽滤，50℃真空干燥，得到维生素B6粗品166.11g，收率81.3％；
(2)精制：将166g粗品加入到850ml纯化水中，加热搅拌至全溶。加入8.5g活性炭，保温搅拌30min，热滤掉活性炭，剩余溶液旋蒸至体积缩小2/3时，停止旋蒸，降温至0℃搅拌析晶。抽滤，50℃真空干燥，得到149.56g维生素B6，收率90.1％。
实施例4维生素B6药物组合物的制备
处方：(按1000支投料量计算)
Figure BDA0002300021180000041
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，将乙醇、维生素B6加入注射用水中。另取少量注射用水，将依地酸二钠溶解，加入上述溶液中。补加注射用水至全量，充分搅拌至药液均匀，循环过滤15min。药液检验(如有需要，用氢氧化钠溶液调节pH值)合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(3)灌装、封口并按要求检查装量。
(4)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。
(5)灯检、包装、检验、入库。
实施例5维生素B6药物组合物的制备
处方：(按1000支投料量计算)
Figure BDA0002300021180000051
制备过程：
(1)安瓿瓶处理：安瓿瓶经超声波清洗，注射用水精洗，高温干燥后使用。
(2)在配料罐中加入2/3总配量的注射用水，将乙醇、维生素B6加入注射用水中。另取少量注射用水，将依地酸二钠溶解，加入上述溶液中。补加注射用水至全量，充分搅拌至药液均匀，循环过滤15min。药液检验(如有需要，用氢氧化钠溶液调节pH值)合格后，经0.22μm精滤器过滤，药液可见异物合格后灌封。
(3)灌装、封口并按要求检查装量。
(4)流通蒸汽100℃灭菌30min，检漏。
(5)灯检、包装、检验、入库。
对比例1维生素B6化合物的制备
根据专利CN201210572781公开的一锅法制备维生素B6的新方法，由维生素B6关键中间体4-甲基-5-乙氧基噁唑与马来酸二甲酯或马来酸二乙酯进行Diels-Alder加成、芳构化一步形成吡啶环，再加氢、催化还原生成维生素B6，用乙醇重结晶制备维生素B6化合物。
试验例1纯度比较
本发明人对本发明实施例1～3和对比例1制备的维生素B6化合物进行了纯度检测，结果如下：
实施例 实施例1 实施例2 实施例3 对比例1
纯度(％) 99.8 99.5 99.7 98.6
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的维生素B6化合物纯度明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高维生素B6化合物纯度具有显著效果。
试验例2光稳定性试验
本发明人将本发明实施例1～3和对比例1制备的维生素B6化合物置于照度为4500lx±500lx的条件下30天，分别于0、10、20、30天进行检测，考察指标为性状、澄清度与颜色、含量和有关物质。结果如下：
Figure BDA0002300021180000061
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例1～3制备的维生素B6化合物光稳定性明显好于对比例1制备的样品，说明了本发明技术方案对提高维生素B6化合物热稳定性具有显著效果。
试验例3稳定性考察
本发明人将本发明实施例4～5和市售维生素B6注射液进行加速和长期稳定性考察试验。加速试验考察条件为温度40±2℃，相对湿度75％±5％，放置6个月，分别于0、1、2、3、6月取样；长期试验考察条件为温度25±2℃，相对湿度60％±5％，放置24个月，分别于0、3、6、9、12月取样。考察指标为性状、pH、颜色和有关物质。结果如下：
加速试验结果：
Figure BDA0002300021180000071
长期试验结果：
Figure BDA0002300021180000072
结论：由上表数据可明显看出，本发明实施例4～5制备的维生素B6药物组合物稳定性明显好于市售样品，说明了本发明技术方案对提高维生素B6药物组合物稳定性具有显著效果。
试验例4 1/20水维生素B6化合物的确认
为了充分验证本发明维生素B6化合物中的1/20水为结晶水，本发明人通过热重分析法、60℃热稳定性10天、冷冻真空干燥失重法三种方法，考察各实施例和对比例的水分结果，具体如下：
1、热重分析法
热重分析是样品在高温状态下分解前的失重，是验证结晶水或吸附水的重要方法，本发明人分别对各实施例和对比例制备的维生素B6化合物进行了热重分析，结果汇总如下：
实施例 热重法失重(％)
实施例1 0.46
实施例2 0.45
实施例3 0.46
对比例1 0.27
结果，实施例1～3制备的1/20水维生素B6化合物失重与含有的1/20个水的结果(理论值0.44％)基本一致，推断本发明实施例1～3制备的维生素B6化合物所含水为结晶水。
2、60℃热稳定性10天
将本发明实施例制备的1/20水维生素B6化合物和对比例1制备的维生素B6化合物分别置于60℃烘箱中10天，分别于0、10天用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0天(％) 10天(％)
实施例1 0.47 0.45
实施例2 0.48 0.46
实施例3 0.46 0.45
对比例1 0.29 0.07
结果，高温60℃放置10天，实施例1～3制备的1/20水维生素B6化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的维生素B6化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的维生素B6化合物所含水为结晶水，对比例1制备的维生素B6化合物所含水为吸附水。
3、冷冻真空干燥16小时
将本发明实施例1～3制备的1/20水维生素B6化合物和对比例1制备的维生素B6化合物分别置于-35℃冷冻干燥机中抽真空16小时，分别于0、16小时用卡尔费休法检测水分，结果如下：
实施例 0小时(％) 16小时(％)
实施例1 0.47 0.44
实施例2 0.48 0.46
实施例3 0.46 0.46
对比例1 0.29 0.08
结果，低温-35℃冷冻真空干燥16小时，实施例1～3制备的1/20水维生素B6化合物水分基本没有明显变化，对比例1制备的维生素B6化合物水分明显降低，推断本发明实施例1～3制备的维生素B6化合物所含水为结晶水，对比例1制备的维生素B6化合物所含水为吸附水。

Claims (9)

1.一种维生素B6化合物，其特征在于，所述的维生素B6化合物分子式为C8H11NO3·HCl·1/20H2O，分子量为206.54，结构式如式(I)所示，
Figure FDA0002300021170000011
2.根据权利要求1所述的维生素B6化合物，其特征在于该晶体化合物用粉末X射线衍射测定法测定，以2θ±0.2°衍射角表示的X射线粉末衍射图谱如图1所示，在10.3°，14.4°，18.6°，20.3°，20.9°，23.2°，25.7°，28.1°，29.3°，33.4°，38.5°，43.9°处显示出特征衍射峰。
3.根据权利要求1所述的维生素B6化合物，其特征在于，制备方法包括如下步骤：
(1)于高压釜中，加入5-乙氧基-4-甲基唑，2-异丙基-1,3-二氧杂-5-环庚烯，乙二醇二甲醚，在160～190℃，10atm下反应5～7h，冷却至室温，除掉溶剂，剩余物加入水，剧烈搅拌，滴加浓盐酸，升温至180℃，反应1～3h，降温至0℃，搅拌2h，析出固体，抽滤，真空干燥，得到维生素B6粗品；
Figure FDA0002300021170000012
(2)精制：将得到的粗品加入到纯化水中，加热搅拌至全溶，加入活性炭，保温搅拌，热滤掉活性炭，剩余溶液旋蒸至体积缩小2/3时，停止旋蒸，降温搅拌析晶，抽滤，真空干燥，得到维生素B6化合物。
4.根据权利要求3所述的维生素B6化合物，其特征在于步骤(1)中在180℃，10atm下反应6h。
5.根据权利要求3所述的维生素B6化合物，其特征在于步骤(1)中滴加浓盐酸后反应2h。
6.根据权利要求3所述的维生素B6化合物，其特征在于步骤(2)中活性炭的加入量为0.1％(w/v)。
7.根据权利要求3所述的维生素B6化合物，其特征在于步骤(2)析晶温度为5℃。
8.根据权利要求3所述的维生素B6化合物，其特征在于步骤(1)、(2)中真空干燥温度为50℃。
9.一种药物组合物，其特征在于包含权利要求1～8任一项所述的维生素B6化合物和药学上可接受的赋形剂。
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