CN109956899A - 一种高含量维生素b6的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高含量维生素B6的制备方法。该方法用4‑甲基‑5‑烷氧基噁唑与2,2‑二取代基‑4,7‑二氢‑1,3‑二噁庚英于酸酐存在下，经Diels‑Alder加成反应、芳构化反应、酯化反应，“一锅法”制备1,5‑二氢‑3,3‑二取代基‑8‑甲基‑9‑烷基羰基氧基吡啶并[3,4‑e]‑1,3‑二氧七环，然后经脱保护基制备维生素B6。本发明的方法有利于保证原料4‑甲基‑5‑烷氧基噁唑、2,2‑二取代基‑4,7‑二氢‑1,3‑二噁庚英的稳定性，反应彻底，选择性高，为高含量药用维生素B6的制备提供了保障。
Description
技术领域
本发明涉及一种高含量维生素B6的制备方法，属于医药生物化工技术领域。
背景技术
维生素B6(Vitamin B6，简称VB6)在自然界中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三种形式存在。在一定条件下，三者在体内可相互转化。工业上合成的一般为吡哆醇盐酸盐。维生素B6是人体必需的维生素之一，在动物生长过程中起关键作用，因此被广泛用于医药、食品、饲料添加剂及化妆品工业等领域。
目前，工业上通常采用化学合成法生产维生素B6，中国专利文件CN101402600A和CN102329048A使用4-甲基-5-乙氧基噁唑和2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英经过Diels-Alder加成反应、脱乙醇芳构化、水解脱正丁醛来完成。其中脱乙醇芳构化要求反应体系酸度相对较高，导致Diels-Alder加成产物重排生成吡咯类和双分子脱水副产物，使产品着色较重，导致脱色困难，即使多次吸附，也难以彻底除去其中的吡咯类和双分子脱水副产物，导致维生素B6含量难以达到药用标准。为此，本发明旨在研发一种高含量的维生素B6的制备方法，能够有利于药用维生素B6的工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供一种高含量维生素B6的制备方法。所得产品维生素B6外标法测定含量可达99.9％，满足药用标准的要求。
术语说明：
本说明书中，在化学名称后缀的括号及括号内的罗马数字标号，表示与同样标号的结构式对应的化合物。例如：1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)，具有式Ⅴ所示的结构，也称为化合物Ⅴ。
本发明的技术方案如下:
一种高含量维生素B6的制备方法，包括步骤：
(1)使4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)与2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)于酸酐(Ⅳ)存在下，“一锅法”制备1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基；
(2)使1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)于醇溶剂中、在盐酸存在下，经脱保护基反应，盐酸成盐，制备维生素B6(Ⅰ)。
根据本发明优选的，所述4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)为4-甲基-5-甲氧基噁唑或4-甲基-5-乙氧基噁唑；所述2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)为2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英或2-异丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英；所述酸酐(Ⅳ)为乙酸酐或丙酸酐；
根据本发明优选的，所述4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)、2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)、酸酐(Ⅳ)的摩尔比为1:(1～10):(1～3)。进一步优选，所述4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)、2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)、酸酐(Ⅳ)的摩尔比为1:(3～5):(1～2)；最优选，所述4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)、2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)、酸酐(Ⅳ)的摩尔比为1:4:(1.1～1.5)。
根据本发明优选的，步骤(1)的反应温度为100～180℃，进一步优选，所述反应温度为130～155℃。步骤(1)的反应时间5-20小时；进一步优选，反应时间6-12小时。
根据本发明优选的，步骤(1)的反应压力为0.1-0.5MPa。进一步优选反应压力为0.2-0.4MPa。
根据本发明优选的，步骤(2)中所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其任意比例的混合物；所述醇溶剂与1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)的质量比为(2-10):1；进一步优选，该质量比为(5-7):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所用盐酸的质量浓度为15-35％；所述盐酸以HCl计与1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)的摩尔比为(1～4):1。进一步优选，所述盐酸以HCl计与1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)的摩尔比为(2～2.5):1。
根据本发明优选的，步骤(2)中，所述的脱保护基反应温度为45～100℃，进一步优选，所述的脱保护基反应是在溶剂中的回流反应；反应温度为醇溶剂的回流温度，最优选乙醇溶剂的回流温度为75～80℃；所述脱保护基反应时间为2-10小时，进一步优选，所述的脱保护基反应时间为5-7小时。
根据本发明优选的，步骤(1)的产物后处理采用现有技术即可；优选的，所述的后处理方法如下：反应结束，降温至50-60℃，减压蒸馏回收低沸副产物和过量的原料，于高真空2-3mmHg条件下、160-180℃蒸馏收集产品(反应条件可记为160-180℃/2-3mmHg)，得到1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)纯品。
根据本发明优选的，步骤(2)的产物后处理采用现有技术即可。优选的，所述的后处理方法如下：向回收醛、蒸出醇溶剂的剩余物(维生素B6粗品)中加入乙醇，维生素B6粗品与乙醇的质量体积比为0.7～1.0g/mL，水浴70℃，加活性炭脱色，保温20～40min，再降温至15～20℃结晶20～40min，抽滤，干燥后得到维生素B6产品。
本发明的方法，反应式如下：
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。
优选的，所述1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)为1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ1)或1,5-二氢-3-异丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ2)，结构式如下：
本发明的技术特点及优良效果：
1、本发明利用4-甲基-5-烷氧基噁唑与2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英、酸酐为原料，经Diels-Alder加成反应、芳构化反应、酯化反应“一锅法”制备1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环，然后经脱保护基、盐酸成盐制备维生素B6。本发明所采用的特定工艺路线有利于保证原料4-甲基-5-烷氧基噁唑、2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英和和中间体的稳定性，反应彻底，选择性高，避免了吡咯类副产物的生成，重金属残留低，有利于制备高含量药用维生素B6。
2、本发明严格控制2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英和乙酸酐的用量，优选其摩尔比，通过促使4-甲基-5-乙氧基噁唑完全反应进而提高化合物Ⅴ的收率。另一方面，通过严控盐酸用量、反应温度等条件促使脱保护完全彻底；且严格控制彻底蒸出醛从而提高维生素B6的收率和纯度。
3、本发明的方法工艺简便，一锅反应制备化合物Ⅴ，需要分离纯化的中间产物减少为只有化合物Ⅴ一个中间产物，从而实现废水量少，避免了多次重结晶和脱色操作，产品收率高，有利于维生素B6的绿色工业化生产。本发明的所得产品维生素B6含量高，晶型好，所得产品外标法测定维生素B6含量可达99.9％，满足药用标准的要求。
具体实施方式
以下所述的实施例对本发明的技术方案进行了详细完整的说明，但是本发明不仅限于以下实施例。基于本发明的实施例，任何本领域技术人员结合本技术方案衍生出的任何不具备创造性的方案和实施例，均属于本发明的保护范围。
原料4-甲基-5-烷氧基噁唑与2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英为市购产品(也可按现有文献方法制备)。终产品纯度通过高效液相色谱检测，标示为HPLC纯度。实施例中的“％”均为质量百分比，有特别说明的除外。
实施例1：1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ1)的制备
向干燥的500mL高压釜内加入63.5克(0.5摩尔)4-甲基-5-乙氧基噁唑，285.0克(2.0摩尔)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英，60克(0.6摩尔)乙酸酐，氮气置换三次，升温至内温135-145℃，搅拌反应8小时，此时反应压力为0.2-0.3MPa。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的乙醇、乙酸、少量乙酸酐和过量的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(经精馏分离乙醇、乙酸后，可以直接使用)，于高真空下160-180℃/2-3mmHg蒸馏收集产品，得到129.2克1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(V1)，收率97.5％，HPLC纯度为99.9％。
实施例2：1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ1)的制备
向干燥的500mL高压釜内加入56.5克(0.5摩尔)4-甲基-5-甲氧基噁唑，285.0克(2.0摩尔)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英，71.5克(0.7摩尔)乙酸酐，氮气置换三次，升温至内温130-135℃，搅拌反应12小时，此时反应压力为0.3-0.4MPa。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的甲醇、乙酸、少量乙酸酐和过量的2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(经精馏分离甲醇、乙酸后，可以直接使用)，于高真空下(160-180℃/2-3mmHg)蒸馏收集产品，得到129.0克1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(V1)，收率97.4％，HPLC纯度为99.9％。
实施例3：1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ1)的制备
向干燥的500mL高压釜内加入63.5克(0.5摩尔)4-甲基-5-乙氧基噁唑，142.5克(1.0摩尔)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英，60.0克(0.6摩尔)乙酸酐，氮气置换三次，升温至内温135-145℃，搅拌反应9小时，此时反应压力为0.2-0.3MPa。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的乙醇、乙酸、少量乙酸酐、未反应的4-甲基-5-乙氧基噁唑、2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(经精馏分离乙醇、乙酸后，可以直接使用)，于高真空下160-180℃/2-3mmHg蒸馏收集产品，得到86.8克1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(V1)，收率95.5％(以实际消耗的4-甲基-5-乙氧基噁唑计算)，HPLC纯度为99.9％。
实施例4：1,5-二氢-3-异丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ2)的制备
向干燥的500mL高压釜内加入63.5克(0.5摩尔)4-甲基-5-乙氧基噁唑，285.0克(2.0摩尔)2-异丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英，60克(0.6摩尔)乙酸酐，氮气置换三次，升温至内温140-145℃，搅拌反应8小时，此时反应压力为0.2-0.3MPa。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的乙醇、乙酸、少量乙酸酐和过量的2-异丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(经精馏分离乙醇、乙酸后，可以直接使用)，于高真空下(160-180℃/2-3mmHg)蒸馏收集产品，得到129.5克1,5-二氢-3-异丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(V2)，收率97.7％，HPLC纯度为99.9％。
实施例5：1,5-二氢-3-异丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ2)的制备
向干燥的500mL高压釜内加入56.5克(0.5摩尔)4-甲基-5-甲氧基噁唑，285.0克(2.0摩尔)2-异丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英，60克(0.6摩尔)乙酸酐，氮气置换三次，升温至内温150-155℃，搅拌反应6小时，此时反应压力为0.3-0.4MPa。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的甲醇、乙酸、少量乙酸酐和过量的2-异丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(经精馏分离甲醇、乙酸后，可以直接使用)，于高真空下160-180℃/2-3mmHg蒸馏收集产品，得到128.7克1,5-二氢-3-异丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(V2)，收率97.1％，HPLC纯度为99.9％。
实施例6：维生素B6的制备
向500毫升四口烧瓶中加入180克乙醇，26.5克(0.1摩尔)1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(由实施例1制备的化合物V1)，30.0克30％的浓盐酸(0.25摩尔)，回流反应5小时，同时蒸出脱保护所生成的正丁醛(收集，可用于原料的制备)，脱保护反应完成后，稍冷却，40℃以下减压蒸馏至干，彻底蒸出正丁醛。再向剩余物中加入40克乙醇，0.1克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却至17～18℃结晶，抽滤，滤饼干燥后得到19.7克维生素B6产品，收率95.9％，HPLC纯度为99.9％，外标法测定含量为99.8％。
1HNMR(D2O)δ：
2.60(s,3H),4.71(s,2H),4.91(s,2H),8.12(s,1H)
实施例7：维生素B6的制备
向500毫升四口烧瓶中加入180克乙醇，26.5克(0.1摩尔)1,5-二氢-3-异丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(由实施例4制备的V2)，30.0克25％的浓盐酸(0.2摩尔)，回流反应6小时，同时蒸出脱保护所生成的异丁醛(收集，可用于原料的制备)，脱保护反应完成后，稍冷却，40℃以下减压蒸馏至干，彻底蒸出异丁醛。再向剩余物中加入40克乙醇，0.1克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却至15～16℃结晶，抽滤，滤饼干燥后得到19.9克维生素B6产品，收率96.8％，HPLC纯度为99.9％，外标法测定含量为99.9％。
对比例1：Ⅴ1的制备
向干燥的500mL高压釜内加入63.5克(0.5摩尔)4-甲基-5-乙氧基噁唑，265.0克(2.0摩尔)2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英，41.0克(0.4摩尔)乙酸酐，氮气置换三次，升温至内温135-145℃，搅拌反应9小时，此时反应压力为0.2-0.3MPa。降温至50-60℃，减压蒸馏回收副产的乙醇、乙酸、未反应的4-甲基-5-乙氧基噁唑、2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(经精馏分离乙醇、乙酸后，可以直接使用)，于高真空下160-180℃/2-3mmHg蒸馏收集产品，得到89.5克1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(V1)，收率67.5％，HPLC纯度为98.3％。
对比例2：维生素B6的制备
向500毫升四口烧瓶中加入180克乙醇，26.5克(0.1摩尔)1,5-二氢-3-正丙基-8-甲基-9-甲基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(由实施例1制备的化合物V1)，6.0克30％的浓盐酸(0.05摩尔)，回流反应3小时，同时蒸出脱保护所生成的正丁醛(收集，可用于原料的制备)，脱保护反应完成后，稍冷却，40℃以下减压蒸馏出140克乙醇，向剩余物中加入0.1克活性炭，70℃脱色30分钟，过滤，滤液冷却至17～18℃结晶，抽滤，滤饼干燥后得到14.9克维生素B6产品，收率72.5％，HPLC纯度为99.9％，外标法测定含量为99.6％。
从提高收率的方面考虑，本发明优选的实施方式是以上实施例4与实施例7的组合。
Claims (10)
1.一种高含量维生素B6的制备方法，包括步骤：
(1)使4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)与2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)于酸酐(Ⅳ)存在下，“一锅法”制备1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)；
其中，R1、R2、R3、R4各自独立地选自氢、甲基、乙基、异丙基、正丙基、正丁基或叔丁基；
(2)使1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)于醇溶剂中、在盐酸存在下，经脱保护基反应，盐酸成盐，制备维生素B6(Ⅰ)。
2.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，所述4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)为4-甲基-5-甲氧基噁唑或4-甲基-5-乙氧基噁唑；所述2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)为2-正丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英或2-异丙基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英；所述酸酐(Ⅳ)为乙酸酐或丙酸酐。
3.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，所述4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)、2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)、酸酐(Ⅳ)的摩尔比为1:(1～10):(1～3)；优选，所述4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)、2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)、酸酐(Ⅳ)的摩尔比为1:(3～5):(1～2)；最优选，所述4-甲基-5-烷氧基噁唑(Ⅱ)、2,2-二取代基-4,7-二氢-1,3-二噁庚英(Ⅲ)、酸酐(Ⅳ)的摩尔比为1:4:(1.1～1.5)。
4.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应温度为100～180℃；优选的，所述反应温度为130～155℃。
5.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，步骤(1)的反应压力为0.1-0.5MPa；优选反应压力为0.2-0.4MPa。
6.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或其任意比例的混合物；优选的，所述醇溶剂与1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)的质量比为(2-10):1；最优选，该质量比为(5-7):1。
7.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述盐酸以HCl计与1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)的摩尔比为(1～4):1；优选的，所述盐酸以HCl计与1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)的摩尔比为(2～2.5):1。
8.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的脱保护基反应温度为45～100℃；优选的，所述的脱保护基反应是在溶剂中的回流反应。
9.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，步骤(1)的产物后处理采方法如下：反应结束，降温至50-60℃，减压蒸馏回收低沸副产物和过量的原料，于高真空2-3mmHg条件下、160-180℃蒸馏收集产品，得到1,5-二氢-3,3-二取代基-8-甲基-9-烷基羰基氧基吡啶并[3,4-e]-1,3-二氧七环(Ⅴ)纯品。
10.如权利要求1所述的高含量维生素B6的制备方法，其特征在于，步骤(2)的产物后处理方法如下：向回收醛、蒸出醇溶剂的维生素B6粗品中加入乙醇，维生素B6粗品与乙醇的质量体积比为0.7～1.0g/mL，水浴70℃，加活性炭脱色，保温20～40min，再降温至15～20℃结晶20～40min，抽滤，干燥后得到维生素B6纯品。
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