CN113024624B - 一种去氧胆酸的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种去氧胆酸的合成方法，该方法包括将胆酸经过酯化得到化合物I，经过氧化得到化合物我II，上保护得到化合物III，溴化得到化合物IV，还原得到化合物V，经消除得到化合物VI，还原氢化得到化合物VII，酯水解得到去氧胆酸。反应式如下：其中上述式III,VI，V，VI，VII中R1选自苯甲酰基或对甲苯磺酰基；R2选自甲基、乙基或叔丁基。该合成方法克服了现有技术反应步骤长，使用试剂昂贵，难纯化收率低等缺陷，提供了一种反应迅速，易纯化，收率高，适用于商业化大生产的新方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，尤其涉及一种药物去氧胆酸的工业化合成方法。
背景技术
去氧胆酸注射液DeoxycholicAcid是2015年4月29日由美国食品药品监督管理局(FDA)批准全球首个局部溶脂药。使其成为同类产品中首个获批用于美容目的的注射针剂。
去氧胆酸(化合物II)(CAS：83-44-3)，结构式如下：
现有的去氧胆酸的合成路线主要有：
1)化合物专利WO 2008157635报道了去氧胆酸的合成方法，
该专利中方法化合物I经过11步反应，步骤长，收率低，使用了昂贵的催化剂PtO，成本高，不适合工业上进行产业化。
因此，本领域仍需要开发步骤短，操作简单、产物易于纯化、化学收率高的合成新方法。
发明内容
本发明目的是提供一种去氧胆酸的合成方法，该合成方法是一种反应步骤短，反应条件温和，易纯化的合成新方法，克服了现有技术反应时间长，收率低成本高等缺陷。
本发明提供的一种去氧胆酸的合成方法，包括以下步骤：
a)将化合物胆酸经酯化得到化合物I；
b)化合物I经氧化得到化合物II；
c)化合物II的羟基上保护得到化合物III，
d)化合物III经溴化得到化合物IV，
e)化合物IV经还原得到化合物V，
f)化合物V经消除还原得到化合物VI，
g)化合物VI经氢化还原得到化合物VII，
h)化合物VII经酯水解得到去氧胆酸，
合成路线如下所示：
其中上述式III,VI，V，VI，VII中R1选自苯甲酰基或对甲苯磺酰基；R2选自甲基、乙基或叔丁基。
其中，各步实施条件优选如下：
步骤a)，将化合物胆酸用甲醇和硫酸加热酯化得到化合物I；
步骤b)，将化合物I在丙酮中用N-溴代琥珀酰亚胺(以下简称NBS)处理得到化合物II；步骤c)，将化合物II在吡啶中用苯甲酰氯或对甲苯磺酰氯处理化合物II，再用乙酸酐和4-二甲氨基吡啶(以下简称DMAP)处理得到化合物III；
步骤d)，将化合物III在溴素和乙酸条件下反应得到化合物IV；
步骤e)，化合物IV在乙醇中经硼氢化钠还原得到化合物V；
步骤f)，化合物V在乙酸中经锌粉还原得到化合物VI；
步骤g)，化合物VI在甲醇中经Pd/C还原得到化合物VII；
步骤h)，在甲醇水中经氢氧化钠水解得到目标产物去氧胆酸。
本发明还提供新的中间体化合物，选自化合物III,化合物IV，化合物V，化合物VI,化合物VII，结构式如下所示：
上述各式中，其中R选自苯甲酰基或对甲苯磺酰基。
本发明的有益的技术效果在于：本发明所提供的方法反应时间短，后处理简单，反应条件温和，所提供的合成路线总收率高，不仅适合实验室小规模制备，也适合大规模工业化生产。
具体实施例
以下将结合实施例对本发明的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：化合物I的制备
向3L三口瓶中加入200g(490mmol，1.0eq)胆酸，1600ml甲醇，硫酸4.8g(49mmol，1.6eq)在40～50℃搅拌18小时，HPLC检测原料反应完全，反应液浓缩至干得白色固体，500ml水打浆2小时，过滤烘干得194.6g白色固体，收率94.1％。M+1＝423.3,M+1-36＝387.3。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(s,1H),3.93(s,1H),3.76(s,3H),3.65(s,3H),3.47–3.42(m,1H),2.58–1.17(m,24H),1.08(d,3H),0.98(s,3H),0.77(s,3H)
实施例2：化合物II的制备
向500mL三口瓶中加入30g(71mmol，1.0eq)化合物I，300ml丙酮，NBS 18.95g(107mmol，1.5eq)在20～30℃搅拌12小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系浓缩，加入500ml乙酸乙酯水洗，减压浓缩蒸去乙酸乙酯，加入乙腈结晶，过滤，滤饼烘干后得24.02g收率80.5％。M+1＝421.3,M+1-18＝403.3。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(s,1H),3.65(s,3H),3.58(s,1H),1.18(s,3H),0.96(d,3H),0.65(s,3H)。
实施例3：化合物III的制备
向2L三口瓶中加入200g(476mmol，1.0eq)化合物II，1L二氯甲烷，苯甲酰氯83.6g(594mmol，1.25eq)，吡啶50.8g(642mmol，1.35eq)在20～30℃搅拌18小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系水洗分液，加入乙酸酐60.7(594mmol，1.25eq)，DMAP 78.4g(642mmol，1.35eq)在20～30℃搅拌18小时，HPLC检测原料反应完全，反应体系水洗分液，浓缩部分溶剂，降温结晶过滤，滤饼烘干后得142.02g收率52.7％。M+1＝567.3,M+23＝589.3。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.3-8.3(5H),3.65(s,3H),3.57(s,1H),1.07(s,3H),0.85(d,3H),0.55(s,3H)。
实施例4：化合物IV的制备
向500mL三口瓶中加入14.1g(25mmol，1.0eq)化合物III，100ml乙酸，溴素5.96g(37mmol，1.5eq)在60～70℃搅拌6小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系浓缩，加入500ml二氯甲烷水洗，干燥，结晶，过滤，滤饼烘干后得13.1g收率81.6％。M+1＝645.2,M+23＝667.2。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.2-8.2(5H),3.71(s,3H),3.56(s,1H),1.09(s,3H),0.88(d,3H),0.59(s,3H)。
实施例5：化合物V的制备
向500mL三口瓶中加入5g(7.7mmol，1.0eq)化合物IV，50ml四氢呋喃，硼氢化钠0.59g(15.5mmol，2.0eq)在10～15℃搅拌3小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系加入10ml甲醇，2ml盐酸，浓缩，加入100ml二氯甲烷水洗，干燥，结晶，过滤，滤饼烘干后得4.32g收率86.2％。M+1＝647.3,M+23＝669.3。1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ7.3-8.4(5H),3.72(s,3H),3.59(s,1H),1.11(s,3H),0.90(d,3H),0.61(s,3H)。
实施例6：化合物VI的制备
向500mL三口瓶中加入20g(31mmol，1.0eq)化合物V，200ml乙酸，锌粉16.2g(247mmol，8.0eq)在40～50℃搅拌3小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系过滤，浓缩，加入100ml二氯甲烷水洗，干燥，结晶，过滤，滤饼烘干后得13.4g收率78.9％。M+1＝551.3,M+39＝589.3。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.1-8.2(5H),5.7(d,2H)3.68(s,3H),3.57(s,1H),1.01(s,3H),0.89(d,3H),0.57(s,3H)
实施例7：化合物VII的制备
向250mL氢化瓶中加入10g(18mmol，1.0eq)化合物VI，100ml甲醇，10％Pd/C1.0g在40～50℃,40～50Psi氢气压力下搅拌3小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系过滤，浓缩，加入50ml二氯甲烷水洗，干燥，结晶，过滤，滤饼烘干后得9.3g收率92.5％。M+1＝553.4,M+39＝575.4。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.2-8.2(5H),,3.69(s,3H),3.58(s,1H),0.98(s,3H),0.88(d,3H),0.55(s,3H)
实施例8：去氧胆酸的制备
向500mL三口瓶中加入15g(27mmol，1.0eq)化合物VII，150ml水，45ml甲醇，氢氧化钠1.4g(35mmol，1.3eq)在40～50℃搅拌6小时。HPLC检测原料反应完全，反应体系加入盐酸10ml过滤，水打浆，加入100ml丙酮结晶，过滤，滤饼烘干后得8.9g收率83.6％。M+1＝393.3,M+1-36＝357.3；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.44(s,1H),4.18(s,1H),3.76(s,1H),0.82-2.24(m),0.57(s,3H)。
Claims (4)
1.一种去氧胆酸的合成方法，包括以下步骤 ：
a) 将化合物胆酸经过酯化得到化合物I；
b) 化合物I经氧化得到化合物II；
c) 化合物II的羟基上保护得到化合物III；
d) 化合物III经溴化得到化合物IV；
e) 化合物IV经还原得到化合物V；
f) 化合物V经消除还原得到化合物VI；
g) 化合物VI经氢化还原得到化合物VII；
h）化合物VII经酯水解得到去氧胆酸；
其中，步骤a）中所述化合物胆酸用甲醇和硫酸加热酯化得到所述化合物I；步骤c）中在吡啶中用苯甲酰氯或对甲苯磺酰氯处理所述化合物II，再用乙酸酐和4-二甲氨基吡啶处理得到所述化合物III；步骤e)中，化合物IV在乙醇中经硼氢化钠还原得到化合物V；步骤f)中，化合物V在乙酸中经锌粉还原得到化合物VI；步骤g)中，化合物VI在甲醇中经Pd/C还原得到化合物VII；步骤h)中，在甲醇水中经氢氧化钠水解得到目标产物去氧胆酸；
合成路线如下所示：
，
其中上述式III, VI，V，VI，VII中R1选自苯甲酰基或对甲苯磺酰基；R2选自甲基。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤b)中，化合物I在丙酮中用N-溴代琥珀酰亚胺处理得到化合物II。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述步骤d)中，化合物III在溴素和乙酸条件下反应得到化合物IV。
4.中间体化合物，选自化合物III，化合物IV，化合物V，化合物VI或化合物VII，结构式如下所示：
上述各式中，其中R1选自苯甲酰基或对甲基苯甲酰基；R2选自甲基。
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