CN108424383B - 姜黄素烟酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种姜黄素烟酸酯的制备方法，以烟酸和姜黄素为反应物，以4‑二甲胺基吡啶为催化剂，加入脱水剂和反应溶剂，反应得到姜黄素烟酸酯。本发明以姜黄提取物姜黄素为起始原料，利用高效催化剂DMAP催化酰化反应的优点，在脱水剂DCC或EDC存在下催化酯化，与烟酸反应，一步酯化制得姜黄素烟酸酯，总收率89.4%。该路线反应条件温和、后处理简便、收率较高，适合工业化生产。

Description

姜黄素烟酸酯的制备方法
技术领域
本发明涉及一种姜黄素烟酸酯的制备方法，特别涉及姜黄素烟酸酯的绿色合成方法。
背景技术
姜黄素是一种从植物姜黄中提取的天然化合物，其多种药理作用已被公认，目前己被广泛应用于生物医药领域，具有治疗老年人常发的血脂、衰老、炎症等多方面药理作用。烟酸是一种人体必需的水溶性维生素，具有抗氧化、扩张血管、降血脂等药理活性{参考文献：刘磊,王静等.DDC/DMAP催化合成老年性降脂药姜黄素烟酸单酯[J].中国老年学杂志,2015,8(35):4148-4149.}。
姜黄素烟酸酯不仅具有烟酸与姜黄素的降血脂作用，同时也减少了烟酸中游离羧基对胃肠道的刺激，姜黄素中的酚羟基酯化后，稳定性增加。此外，由于引入水溶性较好的烟酰基，使姜黄素烟酸酯的水溶性加大，生物利用度得以提高。烟酸姜黄素酯预防性给药能抑制高脂喂养所致的ApoE-/-小鼠动脉硬化斑块的形成，调节肝脏脂质代谢{参考文献：姚海伦,廖瑞芳,覃丽.烟酸姜黄素酯对动脉粥样硬化小鼠脂质调节和炎症反应的初步研究[D].湖南：南华大学学报，2014:1-2；郑自通,廖端芳,庹勤慧.烟酸联合姜黄素对高脂血症大鼠的降脂作用及机制研究[D].湖南：南华大学学报，2012:2-3.}。
现有技术中姜黄素烟酸酯的合成方法有：以姜黄素起始原料，与氯化亚砜和烟酸制备的烟酸酰氯反应{参考文献：(1)廖端芳,郑兴,庹勤慧等.含烟酸姜黄素酯衍生物及其制造方法和用途：CN200910042665.[P].2009-02-13.(2)王华森,怀其勇.姜黄素衍生物的合成及抑菌活性研究[J].天然产物研究与开发,2013,25(02):237-240.(3)何黎琴,王效山,罗丹.姜黄素烟酸酯的合成[J].化学世界,2011,(03):175-177.(4)ZHANG Xue-jing,ZHU Jie,XIONG Xiao-yun,et al.Synthesis of Resveratrol and ResveratrolTrinicotinate[J].Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences[J].2004,13(1):10-13.}。或者在四氢呋喃溶剂中氧化银反应{参考文献：江明星,陈彦.姜黄素提取及其修饰产物的活性研究[J].安徽：安徽大学学报，2011:29-30}。但是这些反应存在环境污染，试剂价格昂贵，收率较低(一般在70％以下)的问题，不利于工业化生产。
发明内容
本发明解决的技术问题是，合成姜黄素烟酸酯的反应存在环境污染，试剂价格昂贵，收率较低的问题，不利于工业化生产。
本发明的技术方案是，提供一种姜黄素烟酸酯的制备方法，以烟酸和姜黄素为反应物，以4-二甲胺基吡啶为催化剂，加入脱水剂和反应溶剂，反应得到姜黄素烟酸酯。
优选地，所述脱水剂为N,N’-二环己基碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺盐酸盐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或几种。优选N,N’-二环己基碳二亚胺及其盐酸盐。
优选地，所述脱水剂与姜黄素的摩尔比为1-3:1。
优选地，所述催化剂的添加量占姜黄素质量的1-3％。
优选地，催化剂和反应物在所述反应溶剂中可溶，可使用卤代烷烃类溶剂、醇类溶剂等，优选溶解度较高的卤代烷烃类溶剂。
优选地，所述反应溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
优选地，反应时间为10-30小时，反应时间过长会产生副产物影响分离。
优选地，反应时间12-20小时。
优选地，反应温度为5-45℃。该反应在常温下即可进行，且具有较高的收率，温度过高会产生副反应。
优选地，烟酸和姜黄素的摩尔比为2-2.5:1。
优选地，每摩尔烟酸加入1-5L反应溶剂。
优选地，反应温度为10-25℃。
本发明的姜黄素烟酸酯的合成路线如下：
Figure BDA0001610395990000021
4-二甲氨基吡啶(DMAP)是一种新型高效催化剂，在醇、酚、胺的酰化及酚交换等有机反应中获得广泛应用。与传统的酰化催化剂相比较，DMAP催化酰化反应具有反应速度快、反应温度低、收率高等优点。在N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)存在下，DMAP可催化有位阻的酸和醇(或酚)的酚化反应。
本发明的有益效果是，以姜黄提取物姜黄素为起始原料，利用高效催化剂DMAP催化酰化反应的优点，在脱水剂DCC存在下催化酯化，与烟酸反应，一步酯化制得姜黄素烟酸酯，总收率89.4％。该路线反应条件温和、后处理简便、收率较高，适合工业化生产。
具体实施方式
实施例1
1材料
姜黄素(工业级，湖北百科药业股份有限公司)；烟酸(工业级，金坛市茂盛精细化工厂)；BJ25-C型电动搅拌机(上海昨非实验室设备有限公司)；370型傅立叶变换红外光谱仪(美国iNcolet公司)；ANCE-50型超导傅立叶变换核磁共振谱仪(瑞士Bruker)；QP-2010型质谱仪(日本岛津株式会社)。
2合成方法
2.1姜黄素烟酸酯(1)
将烟酸(270g，2.2mol)和二氯甲烷(2000ml)置于5L反应瓶中，搅拌，溶解，加入DCC(453g，2.2mol)，加入姜黄素(2)(368g，1.0mol)和DMAP(7.2g，0.06mol)，控温25℃，避光搅拌16h，析出大量白色结晶，过滤得滤渣二环己基脲，适量二氯甲烷洗涤，合并洗滤液，依次用5％碳酸钠(500ml)洗涤，水(500ml)洗至中性，无水硫酸钠干燥，减压回收溶剂后得黄色固体目标物粗品(549g)，产率为95.0％(以姜黄素计)。
2.2精制
将粗品(549g)置于5L反应瓶中，加入甲醇3500ml，搅拌，加热回流，待全部溶解后，稍冷，加入中性氧化铝(100g)，继续回流1h，趁热过滤，滤液浓缩至约2000ml，冷却至0℃以下，析出结晶，过滤，干燥得黄色固体(1)516.6g，产率94.1％(以姜黄素计)。总收率89.4％，mp：224℃～226℃(文献报道值：225～226℃)。IR(KBr，ν/cm-1)：1741(C＝O)，1630(C＝O)，2929，2861(CH，CH2)，3015(Ar-H)；LC-MS(m/s)：579.3(M++H)。1H-NMR(500MHz，DMSO)δ：3.89(s，6H，OCH3)，5.81(s，2H，CH2)，6.59(m，2H，CH＝CH)，7.12(m，3H，C6H3)，7.30(t，3H，C6H3)，7.47～7.48(t，2H，Pyr-H)，7.68(m，2H，CH＝CH)，8.48(d，2H，Pyr-H)，8.86(d，2H，Pyr-H)，9.40(s，2H，Pyr-H)。
2.3二环己基脲的回收:
将二环己基脲(448.5，2.0mol)加入二氯甲烷(1600ml)中，维持40℃士2℃，缓慢滴加苯磺酰氯430g，滴毕，继续搅拌3h，冷却至0-5℃，缓慢滴加5％氢氧化钠溶液，调pH＝7，分出有机层，水(800ml)洗涤二次，无水硫酸钠干燥5h，过滤，滤液蒸馏回收二氯甲烷后，改用真空蒸馏并收集155℃-159℃/mmHg馏分，得DCC(216.5g，收率88.0％)。mp：33℃-35℃。
3结果
3.1酯化反应
3.1.1催化剂对收率的影响
固定姜黄素、DCC、DMAP、烟酸、二氯甲烷用量，反应温度为25℃，反应时间为16h，考察催化剂对收率的影响，结果见表1。
表1催化剂对收率的影响
Figure BDA0001610395990000041
从上表可知，反应中只用DCC的酯化产率为25.2％，反应不完全，浓硫酸室温下不反应。因此选择最佳催化剂为DCC-DMAP。
3.1.2反应时间对收率的影响
固定姜黄素、DCC、DMAP、烟酸、二氯甲烷用量，反应温度为25℃，考察反应时间对收率的影响，结果见表2
表2反应时间对收率的影响
Figure BDA0001610395990000042
酯化反应是脱水反应，有位阻的化合物对反应速度有很大的影响，加入高效催化剂DMAP，对反应速度有较大的促进作用。从上表可知。随着反应时间的增加，姜黄素烟酸酯的收率逐步增加，反应时间过长，产生副反应。因此选择最佳反应时间为16h。
3.1.3反应温度对收率的影响
固定姜黄素、DCC、DMAP、烟酸、二氯甲烷用量，反应时间为16h，考察反应温度对收率的影响，结果见表3.
表3反应温度对收率的影响
Figure BDA0001610395990000043
从上表可知，在室温时反应收率较高，反应温度为45℃时，姜黄素烟酸酯的收率降低，杂质明显增加。反应温度为0℃时，酯化反应不完全，收率降低。因此选择最佳反应温度为25℃。
3.1.4催化剂用量对收率的影响
高效催化剂DMAP用量为姜黄素的1.96％，脱水剂DCC和姜黄素摩尔比为2.2:1，其他条件相同时，收率最佳，质量最好。DCC-DMAP能在室温下催化酯化反应完全，收率较高，并且DCC吸水后生成不溶于二氯甲烷的二环己基脲，而姜黄素烟酸酯溶于二氯甲烷，经过滤即可分离，后处理简单。
3.1.5产品结构表征
经IR、LC/MS(m/s)、1H-NMR确证符合姜黄素烟酸酯结构特征。
4讨论
在疾病治疗过程中，药物体内分布浓度对药物的安全和毒副作用起着至关重要的作用。姜黄素溶解性差、生物利用度低、在碱性条件下不稳定，通过结构修饰才能更好地发挥药理作用。在高效催化剂DCC/DMAP存在的条件下，姜黄素和烟酸酯化生成姜黄素烟酸酯，有利于增加药物溶解性，提高生物利用度，增强药物治疗作用。在实验中考察了催化剂选择和用量、反应温度、反应时间等因素，得出了最佳的合成工艺。本文实验结果显示，选用二氯甲烷作溶剂，DMAP作催化剂，DCC作脱水剂，加快DCC转化为二环己基脲，促进酯化反应，操作简单，条件温和，收率达89.4％。在酯化反应过程中，生成的废渣二环己基脲以固态形式析出，过滤，经与苯磺酰氯反应重新生成DCC，实现回收套用。

Claims (4)

1.一种姜黄素烟酸酯的制备方法，其特征在于，以烟酸和姜黄素为反应物，以4-二甲胺基吡啶为催化剂，加入脱水剂和反应溶剂，反应得到姜黄素烟酸酯粗品；
反应时间为16-30小时；反应温度为10-45℃；
所述脱水剂为N ,N’-二环己基碳二亚胺、N ,N '-二环己基碳二亚胺盐酸盐、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺、1-（3-二甲氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐中的一种或几种；
投料摩尔比为烟酸：脱水剂：姜黄素：DMAP=2.2：2.2：1.0：0.06；
将姜黄素烟酸酯粗品置于5L反应瓶中，加入甲醇3500ml，搅拌，加热回流，待全部溶解后，加入中性氧化铝，继续回流1h，趁热过滤，滤液浓缩至2000ml，冷却至0℃以下，析出结晶，过滤，干燥得精制姜黄素烟酸酯。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，催化剂和反应物在所述反应溶剂中可溶。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为二氯甲烷和/或三氯甲烷。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，每摩尔烟酸加入1-5L反应溶剂。
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